ES2315123A1 - Composiciones farmaceuticas estables de tetraciclinas en solucion, procedimiento para su obtencion y sus usos. - Google Patents
Composiciones farmaceuticas estables de tetraciclinas en solucion, procedimiento para su obtencion y sus usos. Download PDFInfo
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Abstract
Composiciones farmacéuticas estables de tetraciclinas en solución, procedimiento para su obtención y sus usos. La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas estables de tetraciclinas en solución, así como al procedimiento de su obtención y su utilización para la fabricación de un medicamento destinado a humanos o animales para la prevención y/o tratamiento de afecciones en las que las tetraciclinas se muestran efectivas. Las formulaciones de la presente invención utilizan como método de estabilización, la incorporación de agentes deshidratantes o mezclas de ellos en proporciones aceptables conjuntamente con otros excipientes farmacéuticos.
Description
Composiciones farmacéuticas estables de
tetraciclinas en solución, procedimiento para su obtención y sus
usos.
La presente invención se refiere al campo
farmacéutico de las tetraciclinas y, en particular, se refiere a
composiciones farmacéuticas estables de tetraciclinas en solución,
al procedimiento para la obtención de las mismas y a la utilización
de forma individual o colectiva para la fabricación de un
medicamento destinado a humanos o animales para la prevención y/o
tratamiento de afecciones, en las que las tetraciclinas se muestran
efectivas, mediante cualquiera de las vías aceptables de
administración de medicamentos.
Las tetraciclinas forman parte de una familia de
antibióticos utilizada desde hace tiempo, mayoritariamente en
formas de administración sólidas y en soluciones de preparación
extemporánea. La utilización en forma de solución de este tipo de
antibióticos ha sido estudiada por las ventajas y campos de
aplicación que permite, tales como la administración por vía
parenteral o tratamientos masivos para ser administrados a través de
agua de bebida. Esta aplicación tiene especial trascendencia en el
campo veterinario, donde son habituales tratamientos de estas
características por las ventajas que comporta desde un punto de
vista productivo, al poder administrar de forma directa en los
depósitos o mediante dosificación en línea el antibiótico, siendo
este un sistema que requiere una intervención mínima en mano de obra
y, por tanto, una reducción de los costes de producción.
Actualmente existen en el mercado diferentes
productos comerciales basados en tetraciclinas, especialmente
oxitetraciclina y doxiciclina, formulados en solución, tanto para
uso humano como para uso veterinario. Sin embargo, estudios
actuales amparados en técnicas analíticas perfeccionadas han
permitido dilucidar la aparición de productos de degradación
consustanciales a la formulación de tetraciclinas en solución. De
este modo, cuando la doxiciclina se halla en solución, mediante un
fenómeno de epimerización en el carbono 4 se forma la
4-epidoxiciclina, epímero con escasa o nula
actividad antimicrobiana. Este fenómeno no se produce cuando la
formulación se halla en formas sólidas. La aparición de este tipo
de impurezas, implica que el producto en solución sea rechazado por
algunos mercados exigentes.
Las tetraciclinas, preferentemente la
doxiciclina y la oxitetraciclina, presentan diversos mecanismos de
degradación, entre los que se encuentran la fotodegradación por
incidencia de radiación luminosa, fenómenos de oxidación,
hidrólisis y epimerización. Si bien las tres primeras son
relativamente fáciles de evitar con la utilización de medidas
físicas y/o químicas, la epimerización plantea más dificultades
puesto que cuando la tetraciclina se formula en solución, se
manifiesta el fenómeno descrito más arriba.
La aparición del 4-epímero es
progresiva desde la preparación de la formulación a una velocidad
mayor o menor de formación en función de los ingredientes presentes
en la misma, suponiendo una pérdida de actividad antimicrobiana del
preparado y marcando la vida del producto. En los productos
antimicrobianos una reducción de la actividad no sólo repercute en
un menor efecto terapéutico, sino que además puede conducir a la
aparición de resistencias cuando no se alcanzan niveles
terapéuticos de fármaco en el organismo diana.
La formación de epímeros supone una reducción de
la vida del producto, en tanto que éste se degrada de forma más
rápida, lo cual dificulta disponer de un producto con una vida en el
mercado aceptable, especialmente cuando se trata de exportar el
producto puesto que el tiempo que transcurre desde que se fabrica
hasta que llega a su destino final puede ser relevante.
Se ha observado como la reducción del contenido
en agua al máximo y la utilización de excipientes anhidros, como el
glicerol, propilenglicol, 2-pirrolidona,
n-metil-2-pirrolidona,
dimetilacetamida (DMA) y dimetilformamida (DMF) solos o mezclados
consiguen reducir este fenómeno, pero no lo evitan, simplemente
disminuyen su velocidad. No se dispone hasta el momento de una
explicación científica clara de los motivos exactos, puesto que la
reducción total del agua en la formulación debería reducir de forma
más importante o anular el fenómeno y, por lo tanto, tampoco de una
solución al problema planteado.
En las patentes WO2005046651, US4126680,
WO9427611, US3846548, US3957980, US3674859 se describen las
principales estrategias galénicas para la formulación de
tetraciclina, mayoritariamente encaminadas a la solubilización del
principio activo y estabilidad físico-química de la
solución, pero incidiendo poco o nada en el aspecto de la
estabilidad química del principio activo y en ninguna de ellas se
menciona de forma explícita la formación del
4-epímero o
4-6-epímero ni los componentes que
pueden solucionar este problema. En algunas de estas patentes se
reivindican procedimientos para la preparación de formulaciones
estables, pero no se hace referencia a los niveles de impurezas, ni
la caracterización de las mismas a evitar en la formulación.
Se han ensayado estrategias diversas para
solucionar el problema de la epimerización, basadas fundamentalmente
en reducir la velocidad de formación del epímero. Entre las
estrategias más utilizadas está la refrigeración de la solución,
que implica mantener el producto a temperaturas inferiores a 8ºC,
suponiendo un inconveniente cuando se trata de volúmenes
importantes de producto puesto que durante la vida del producto no
puede romperse la cadena de frío, además del sobrecoste e
inconvenientes implícitos al propio sistema de conservación.
Otra de las estrategias consiste en la
utilización de algunos disolventes que parece ser que mejoran la
estabilidad y retrasan la aparición de los productos de
degradación, como son la 2-pirrolidona,
n-metil-2-pirrolidona,
polipropilenglicol, propilenglicol y dimetil acetamida a los que
pueden incorporarse sales de cationes divalentes especialmente
calcio y magnesio, para formar complejos con el principio activo
supuestamente más estables.
La patente WO2005046651 revela un método para la
obtención de cápsulas líquidas de doxiciclina estables, sin
embargo, la estrategia galénica escogida consiste en la utilización
de disolventes de naturaleza lípídica, que por su naturaleza no
pueden ser solubles en el agua y, por tanto, no podrían utilizarse
en composiciones para ser administradas por esta vía. Asimismo
tampoco se hace mención de los fenómenos de epimerización,
principales vías de degradación de la doxiciclina en solución.
Es de interés en la industria farmacéutica
disponer de estrategias para la estabilización de soluciones de
tetraciclina preferentemente de doxiciclina por ser este un
antibiótico que por su naturaleza y características se utiliza
tanto en medicina humana como en veterinaria, siendo de especial
interés en esta última por la facilidad que supone la aplicación de
soluciones estables en tratamientos masivos para producciones
ganaderas o piscifactorías y por ser antibióticos de uso muy
extendido en este sector.
La presente invención tiene por objeto
solucionar el problema de la estabilidad química de las soluciones
de tetraciclina, preferentemente las soluciones de doxiciclina,
permitiendo la obtención de soluciones estables desde un punto de
vista químico en las que la aparición de fenómenos de epimerización,
preferentemente la formación de 4-epidoxiciclina y
otras impurezas queda enormemente reducido o prácticamente anulado
en periodos largos de almacenamiento del producto sin la necesidad
de mantener el producto en condiciones de refrigeración, lo que
permite almacenar el producto a temperatura ambiente durante
periodos de más de 3 años sin aparición de impurezas o con una
presencia mínima de las mismas.
La presente invención tiene por objeto
proporcionar composiciones farmacéuticas estables de tetraciclinas
en solución.
Además, la presente invención tiene por objeto
proporcionar un procedimiento de preparación de dichas composiciones
farmacéuticas estables de tetraciclinas en solución.
Aún otro objeto de la presente invención es la
utilización de forma individual o colectiva para la fabricación de
un medicamento destinado a humanos o animales para la prevención o
tratamiento de afecciones en las que las tetraciclinas se muestran
efectivas por cualquiera de las vías aceptables de administración de
medicamentos.
Un primer objeto de la presente invención se
refiere a composiciones farmacéuticas estables de tetraciclinas en
solución.
Para llevar a cabo el primer objeto de la
invención se utiliza un disolvente o mezcla de disolventes con la
finalidad de obtener soluciones estables de tetraciclinas,
preferentemente en las que la formación de epímeros y, más
preferentemente, la formación de 4-epidoxiciclina y
4-6-epidoxiciclina se ve reducida de
tal manera que permite disponer de un producto estable durante un
largo período de tiempo.
Tal y como se ha indicado en los antecedentes,
la reducción del contenido en agua al máximo y la utilización de
excipientes anhidros no evita el fenómeno de la epimerización, sólo
disminuye su velocidad. Sin embargo, al considerar la presencia de
moléculas de agua en la propia molécula de tetraciclina, una de las
sales de principio activo más utilizadas para la formulación de
soluciones a base de tetraciclinas es la forma de hiclato,
preferentemente el hiclato de doxiciclina. La forma hiclato es una
forma hemihidratada y, por tanto, con presencia de agua en la
especie química que compone el ingrediente activo, doxiciclina.
En efecto, el hiclato de doxiciclina contiene
agua en una proporción de 1 molécula de agua por cada 2 de
doxiciclina, siendo permitida una cantidad entre el 1,4% y el 2,8%
en peso según la Farmacopea Europea. Si bien, no ha podido ser
demostrada de una forma fehaciente, los autores de la presente
invención creen que la influencia de esta proporción de agua
contenida en el ingrediente activo sobre la estabilidad de las
formulaciones en solución, aún cuando estas se formulan a base de
disolventes anhidros, preferentemente en lo que se refiere a
fenómenos de epimerización, al parecer podría ejercer una
contribución en estos fenómenos, de tal manera que a pesar de
eliminar cualquier vestigio de agua en el excipientado, esta es
incorporada mediante el propio principio activo.
Con el objetivo de determinar si ejerce una
contribución en estos fenómenos, los autores de la presente
invención han eliminado el agua contenida en la molécula de la
forma hiclato de la tetraciclina a formular en solución,
preferentemente del hiclato de doxiciclina, utilizando agentes que
contribuyen a la eliminación de la misma, bien sea por
transformación o por neutralización de su actividad.
Sorprendentemente, estos agentes no sólo eliminan el agua contenida
en la molécula de la forma hiclato sino que también eliminan agua de
otras procedencias que pueden estar formando parte de la
formulación, como puede ser la humedad absorbida por los excipientes
o por el propio principio activo sin ser esta constitutiva de la
molécula.
Sorprendentemente, la estrategia seguida supone
un cambio en la dirección que se ha seguido hasta el momento en la
cual todas las estrategias de formulación de doxiciclina han ido
encaminadas a limitar o evitar el uso de agua en el excipientado,
pero no a eliminarla o capturarla del propio principio activo.
Una de las ventajas de la invención es que los
ingredientes utilizados para la captura o eliminación del agua
constituyente del principio activo pertenecen al grupo de
ingredientes autorizados para la formulación de productos
farmacéuticos y forman parte de los ingredientes autorizados para
formar parte de medicamentos destinados a animales productores de
alimentos, por las implicaciones en seguridad alimentaria que tiene
en este último caso. Los medicamentos que se administran a animales
productores de alimentos para el consumo humano están sujetos a una
normativa específica y restrictiva en lo que se refiere a su
composición. La utilización de ingredientes deshidratantes fuera de
esta normativa impediría la utilización del producto en el ámbito
ganadero al no poder obtener la correspondiente autorización
administrativa para su comercialización.
Con la presente invención se garantiza, por
tanto, además de solucionar el problema de la estabilidad de las
soluciones de tetraciclinas, la obtención de un producto con
garantías sanitarias suficientes tanto en medicina humana como en
veterinaria en lo que se refiere a la eficacia y seguridad del
mismo.
Otra característica relevante de la invención es
que, además de garantizar una estabilidad adecuada del ingrediente
activo, la composición ha de permitir una correcta solubilización
del mismo. Son ampliamente conocidas y descritas las dificultades
de solubilización de las tetraciclinas y la doxiciclina en
particular. Deben ser utilizados excipientes y disolventes en
cantidad y proporciones adecuadas para permitir una solubilización
apropiada. Este hecho adquiere especial relevancia en las
formulaciones destinadas a tratamientos masivos para ser
administradas mediante disolución en el agua de bebida, como ocurre
frecuentemente en el ámbito veterinario. En este caso se utilizan
soluciones concentradas de tetraciclina, que pueden alcanzar hasta
un 25-30% en peso de principio activo, aunque lo
más habitual es entre un 10 y un 20% en peso, lo cual añade mayor
dificultad a la solubilización. Se requiere, por tanto, que los
excipientes destinados a la estabilización no interfieran en la
correcta solubilización del ingrediente activo y faciliten la
misma.
Las composiciones farmacéuticas estables de
tetraciclinas en solución, objeto de esta invención, consisten en
soluciones que comprenden,
- por lo menos una tetraciclina seleccionada
entre clortetraciclina, minociclina, oxitetraciclina, doxiciclina,
preferentemente oxitetraciclina y más preferentemente doxiciclina, o
mezclas de los mismos, en forma de base, hiclato, metansulfato,
clorhidrato, estolato, sulfato o una sal farmacéuticamente
aceptable, en una proporción del 2% al 30%, preferentemente entre
el 8% y 22%,
- por lo menos un disolvente principal
seleccionado entre polietilenglicol 200, polietilenglicol 300,
polietilenglicol 400, polipropilenglicol,
2-pirrolidona, propilenglicol,
n-metil-2-pirrolidiona,
glicerol, dimetilacetamida, dimetilformamida, etanol absoluto,
alcohol isopropílico, butilalcohol o mezclas de los mismos,
preferentemente propilenglicol, en una proporción del 20 al 95% y
preferentemente entre un 40 y un 90% y,
- por lo menos un agente deshidratante
seleccionado entre acetato de etilo, anhídrido acético y etanol
absoluto, o mezclas de los mismos, preferentemente acetato de etilo
y más preferentemente anhídrido acético, en una proporción del 1 al
20%.
En la presente invención, se entiende por agente
deshidratante cualquier ingrediente que ejerce una función de
eliminación o reducción del agua contenida en la formulación,
preferentemente la incorporada a través de los excipientes y, más
preferentemente la incorporada a través de los principios activos,
bien sea, como humedad o agua extrínseca, o bien, como agua
constitutiva de la entidad química que compone el principio
activo.
El acetato de etilo y el anhídrido acético son
compuestos que reaccionan con el agua para formar ácido acético, de
manera que reaccionan con el agua constitutiva del principio activo
eliminándola por completo del medio.
También es conocida la higroscopicidad del
etanol absoluto y su capacidad de combinarse con el agua de una
forma altamente estable, resultando una mezcla con entidad propia
constituida por un 95% de etanol y un 5% de agua, hasta el punto
que la separación física de estas dos sustancias así mezcladas no es
trivial por los métodos habituales de separación de alcoholes, como
la destilación, puesto que la mezcla se comporta como una única
sustancia y se requiere de la aplicación de técnicas más complejas
para su separación. Estas mezclas se conocen con el nombre de
azeótropos. Se prefiere el etanol absoluto por actuar a la vez como
codisolvente y agente deshidratante.
Además de los componentes básicos (tetraciclina,
disolvente y agente deshidratante), la presente composición puede
incluir uno o más entre codisolventes, agentes antioxidantes,
sustancias reguladoras de pH, agentes conservantes, agentes
modificadores de las características organolépticas, agentes
formadores de complejos, agentes quelantes, adyuvantes tecnológicos
y otros principios activos.
En una realización preferida, la composición
comprende, además, por lo menos un codisolvente consistente en un
alcohol anhidro seleccionado entre glicerol, butilalcohol, alcohol
isopropílico, etanol absoluto, alcohol bencílico o una mezcla de
los mismos, preferentemente butanol y más preferentemente etanol
absoluto por actuar éste además de codisolvente como agente
deshidratante o bien una mezcla de ellos en una proporción entre el
2 y el 40% en peso, preferentemente entre el 5 y el 20% en peso y
más preferentemente entre el 7 y el 15% en peso.
En otra realización, la composición comprende,
además, por lo menos un agente antioxidante seleccionado entre
EDTA, metabisulfito de sodio, sodioformaldehido sulfoxilato, citrato
de sodio, o una mezcla de los mismos, actuando algunos además como
agentes quelantes mejorando la estabilidad en el agua de bebida
cuando se utiliza el producto, especialmente en las aguas duras,
donde la estabilidad del principio activo se puede ver
comprometida.
En aún otra realización, la composición
comprende, además, por lo menos una sustancia reguladora del pH
seleccionada del grupo que consiste en ácido acético, trometamol,
ácido cítrico, citrato de sodio, L-arginina,
L-lisina, monoetanolamina, dietanolamina,
trietanolamina, ácido clorhídrico, ácido tartárico, ácido ascórbico
y ácido fosfórico o una mezcla de las mismas, por las mejoras que
incorpora en la utilización del producto. Preferentemente, la
sustancia reguladora del pH es ácido cítrico en una cantidad entre
el 2 y el 25% en peso en peso.
En otra realización adicional, la composición
comprende, además, por lo menos un agente conservante seleccionado
del grupo que consiste en alcohol bencílico, etanol absoluto,
propilparaben, fenol, clorocresol, cloruro de benzalconio,
butilparaben, metilparaben, ácido benzoico, feniletilalcohol,
benzoato sódico o mezclas de los mismos.
En aún otra realización preferida, la
composición comprende, además, por lo menos un agente modificador de
las características organolépticas seleccionado del grupo que
consiste en saborizantes, colorantes, aromatizantes o mezclas de
los mismos.
En aún otra realización preferida, la
composición comprende, además por lo menos, un agente formador de
complejos seleccionado del grupo que consiste en óxido de magnesio,
cloruro de magnesio, cloruro de calcio, una sal farmacéuticamente
aceptable de una sal divalente o mezclas de los mismos.
En aún otra realización preferida, la
composición comprende, además, por lo menos un agente quelante
seleccionado del grupo que consiste en EDTA, ácido cítrico, citrato
de sodio o mezclas de los mismos.
En aún otra realización preferida, la
composición comprende además, por lo menos, un adyuvante tecnológico
seleccionado del grupo que consiste en polivinilpirrolidona,
carboximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa o mezclas de los
mismos, con el fin de modificar la viscosidad, proporcionar un
efecto de liberación retardada, mejorar la estabilidad en agua,
etc.
La presente invención tiene aplicación también
en composiciones en las que además de la tetraciclina, ésta se
formula combinada con otros principios activos resultando
formulaciones con otras actividades además de la antimicrobiana, o
en la que también puede concurrir más de un antimicrobiano. Por lo
tanto, en una realización preferida la composición comprende,
además, por lo menos, otro principio activo seleccionado del grupo
consistente en una tetraciclina adicional, preferentemente
doxiciclina, un mucolítico, un expectorante, un antitusivo, un
antiinflamatorio, un antipirético, un broncodilatador, un
antihistamínico, un beta-bloqueante y un antibiótico
o mezclas de los mismos. En particular, los principios activos
preferidos son bromhexina, acetilcisteina, bronvanexina, ambroxol,
carbocisteina, guanifensina, extractos o derivados vegetales, tales
como hidrato de pinol, hedera helix, eucaliptus
globulus, bálsamo de Tolú, aspirina, ibuprofeno, paracetamol,
metamizol, flunixin meglumine, ketoprofeno, naproxeno, diclofenaco,
codeína, dextrometorfano, noscapina, dihidrocodeína, dimemorfano,
cloperastina, levodropizina, fominobeno, extracto de Drosera Sp,
tintura de Drosera rotundifolia, efedrina, clorfenamina, ebastina,
loratadina, cetirizina, teofilina, salbutamol, salmeterol,
terbutalina, clenbuterol, bambuterol, etamifilina, carazolol,
propranolol, atenolol, gentamicina, amoxicilina, tiamulina,
colistina, neomicina, lincomicina, enrofloxacina, ciprofloxacina,
norfloxacina, eritromicina, estreptomicina, florfenicol, ceftiofur,
ivermectina, closantel, levamisol y clorsulón. Más preferiblemente,
el otro principio activo es bromhexina o paracetamol.
A modo de ejemplo y sin intención de limitar la
invención, se describe a continuación uno de los posibles
procedimientos de preparación de la composición farmacéutica
estable, siendo válido cualquier método que suponga la
incorporación secuencial de los ingredientes y disolución de los
mismos mediante la aportación de energía, preferentemente
mecánica.
El procedimiento de preparación puede comprende
las siguientes etapas:
- a)
- Adición de los disolventes a utilizar en un reactor provisto de agitación y posterior agitación durante 5 minutos.
- b)
- Adición del principio activo y, opcionalmente, por lo menos un codisolvente manteniendo la agitación y ajustando la velocidad necesaria hasta la total disolución.
- c)
- Adición del agente deshidratante y, opcionalmente, por lo menos un codisolvente manteniendo el mecanismo de agitación.
- d)
- Adición del resto de ingredientes hasta la total disolución y homogenización.
La solución así preparada se envasa
preferentemente en envases opacos de polietileno de alta densidad
cerrados de forma hermética.
Cualquier envase mencionado en esta descripción
sólo es a título de ejemplo, siendo válidos para la presente
invención cualquier tipo de envase que la pueda contener.
Habitualmente durante la preparación no se
sobrepasan los 30ºC especialmente después de añadir la tetraciclina,
sin embargo y especialmente cuando la formulación sea una
combinación con otro u otros ingredientes activos podrán utilizarse
métodos de solubilización de los mismos, mediante energía térmica o
mecánica.
Preferentemente, con el fin de mejorar la
incorporación de ingredientes pueden prepararse mezclas previas de
los mismos en los codisolventes o en el disolvente en que sean más
solubles, para ser incorporadas una vez premezcladas al resto de la
formulación.
En una realización particular, el otro principio
activo a adicionar se selecciona entre paracetamol y bromhexina y
se adicionan previa disolución en el codisolvente o en una parte
suficiente del disolvente principal.
Cuando la preparación se destina a una
formulación para ser administrada por vía parenteral, se efectúan
las operaciones necesarias para mantener la ausencia de
microorganismos en el producto final, bien sea por preparación
aséptica con los ingredientes previamente esterilizados, mediante
filtración de la solución primaria, o mediante esterilización final
o cualquiera de los métodos farmacéuticamente aceptables para la
preparación de soluciones parenterales.
En cuanto a las vías de administración, la
composición farmacéutica estable de tetraciclinas en solución se
puede administrar por vía oral, parenteral, intranasal, rectal,
inhalatoria, transcutánea, tópica, ocular, intramuscular,
subcutánea, intravenosa, intradérmica, intratecal, intramamaria o
cualquier vía aceptable para la administración de fármacos en
medicina humana o en medicina veterinaria. Dicha administración se
puede hacer a través de agua, mediante disolución directa, mediante
la ayuda de sistemas automáticos de dosificación, sistemas de
dosificación en línea, mediante agentes mecánicos de agitación o con
cualquier método o sistema de dosificación aceptable.
La composición farmacéutica de la presente
invención se puede administrar a individuos de la especie humana,
porcina, bovina, equina, canina, felina, aves, roedores, reptiles,
aves de corral, aves ornamentales, animales marinos, animales de
agua dulce y peces ornamentales. Adicionalmente, se puede
administrar en producciones ganaderas, tratamiento de
piscifactorías de agua dulce o piscifactorias de agua salada.
Otro aspecto de la presente invención se refiere
a la utilización de dicha composición farmacéutica estable de
tetraciclinas en solución para la fabricación de un medicamento
destinado a la prevención y/o tratamiento de una patología
respiratoria, dermatológica, digestiva, circulatoria, articular,
tisular de cualquier etología donde los principios activos de la
formulación se muestren eficaces.
A modo ilustrativo y no limitativo, se
describen, a continuación, los siguientes ejemplos de composiciones
de la presente invención.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
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Ejemplo
1
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Ejemplo
2
Ejemplo
3
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Se estudió la estabilidad química de las
formulaciones de los ejemplos. El estudio de estabilidad se efectuó
en las instalaciones de análisis del Departamento de I+D de los
laboratorios Divasa-Farmavic, S.A.
Para el estudio se preparó un lote de
laboratorio siguiendo el patrón de formulación de las composiciones
de los ejemplos y se analizó su contenido en doxiciclina e
impurezas, mediante cromatografía líquida de alta resolución con
detector UV-VIS, utilizando un método previamente
validado para la determinación exacta y precisa tanto del principio
activo doxiciclina como de todas las impurezas, basado en el método
descrito por Yekkala y col., Chromatographia, 2003. La
identificación de los picos cromatográficos se efectuó mediante
comprobación de los tiempos de retención así como por comparación
de sus espectros UV-VIS mediante un barrido a
diferentes longitudes de onda utilizando un detector de diodos. Se
emplearon las siguientes soluciones de referencia preparadas en HCl
0,01 M: 5% de 4-epidoxiciclina, 35% de metaciclina y
20% de 6-epidoxiciclina. Las dos últimas soluciones
fueron sometidas a condiciones de estrés para la obtención de
epimetaciclina y 4,6 epidoxiciclina.
El sistema cromatográfico utilizado se basó en
una adaptación para el producto terminado de la técnica descrita en
la Farmacopea Europea, con el fin de separar correctamente las
diferentes impurezas.
En la técnica utilizada, el cromatograma típico
mostró los siguientes tiempos de retención. Doxiciclina (21,50
min), metaciclina (18,19 min), 4-epidoxiciclina
(6,99 min), 6-epidoxicicliona (15,39 min), 4,6
epidoxiciclina + epimetaciclina (10,86 min), el resto de picos se
consideraron impurezas desconocidas.
Las preparaciones se envasaron en recipientes de
polietileno de alta densidad herméticamente cerrados y almacenados
dentro de cámaras climáticas de temperatura y humedad reguladas, en
las siguientes condiciones:
- Condición a) a 25ºC 60% de Humedad relativa
- Condición b) a 40ºC 75% de Humedad relativa
- Condición c) refrigerador T< 8ºC
Las preparaciones almacenadas se analizaron
periódicamente siendo la última determinación a los 3 años a 25ºC y
8ºC y de 12 meses a 40ºC.
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Para el estudio se preparó también una muestra
de referencia, que no utiliza agentes deshidratantes, otras
formulaciones comerciales y una solución placebo sin doxiciclina con
el fin de disponer de controles positivos y negativos para la
comparación de resultados.
La Farmacopea Europea establece los límites para
la 6-epidoxiciclina y metaciclina en un máximo del
2% en peso y cualquier otra impureza no debe superar el 0,5% en
peso. La Farmacopea de Estados Unidos (USP), establece los límites
para todas las impurezas igual que la Farmacopea Europea, excepto
para la metaciclina, que no se establece un límite concreto.
Los resultados obtenidos evidencian una mínima
desaparición del pico de doxiciclina, indicativo de que no ha
habido degradación o transformación de la molécula durante el
periodo de estudio en las condiciones de almacenamiento. Se pone de
manifiesto también una escasa presencia de
4-epidoxiciclina al cabo de 3 años de
almacenamiento, respecto a las formulaciones utilizadas como
referencia, siendo evidente el pico correspondiente al epímero, así
como una reducción significativa del contenido en doxiciclina en las
muestras utilizadas como referencias positivas.
Las muestras almacenadas a mayor temperatura
tampoco evidencian la aparición significativa del epímero,
reforzando los resultados obtenidos en la condición a), puesto que
la temperatura actúa como un acelerador de las reacciones de
degradación intentando simular el paso del tiempo.
Aquellas muestras de formulaciones preparadas
sin el desecante y/o el alcohol, especialmente el alcohol etílico
absoluto, se han mostrado inestables a las pocas semanas desde su
preparación, empezando a detectar el 4-epímero de
forma creciente y significativa a lo largo del estudio.
Los cromatogramas correspondientes a las
formulaciones de referencia revelaron un pico aparente
correspondiente a 4-epidoxiciclina a lo largo del
almacenamiento, resultando en una compensación del pico de
4-epidoxiciclina por la pérdida de la forma activa.
El balance de masas, teniendo en cuenta todos los componentes,
excepto las impurezas desconocidas resultó en un 102,3%, implicando
que las impurezas desconocidas, probablemente no estén relacionadas
con la doxiciclina.
A continuación, se muestran los resultados
correspondientes a preparaciones que siguieron el patrón de
formulación 2A y 1B (6-EDOX =
6-epidoxiciclina; 4-EDOX =
4-epidoxiciclina; OTRAS IMP = metaciclina +
4,6-epidoxiciclina + epimetaciclina + impurezas
desconocidas).
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Los resultados del estudio efectuado permiten
evidenciar que:
- la incorporación de agentes deshidratantes en
las formulaciones que contienen principios activos en forma de
hiclato y son susceptibles de degradarse en presencia de agua mejora
la estabilidad de dichos principios activos en la formulación
final.
- la incorporación de agentes deshidratantes en
las formulaciones de doxiciclina en solución mejora la estabilidad
de las mismas evitando la aparición de impurezas y sustancias
relacionadas.
- la incorporación de agentes deshidratantes en
las formulaciones de doxiciclina en solución evita las reacciones
de epimerización y en concreto la formación de
4-epidoxiciclina.
Claims (34)
1. Composición farmacéutica en forma de solución
que comprende:
- por lo menos una tetraciclina en una
proporción entre un 2 y un 30% en peso,
- por lo menos un disolvente en una proporción
entre un 20 y un 95% en peso, y
- por lo menos un agente deshidratante en una
proporción entre un 1 y un 20% en peso.
2. Composición farmacéutica según la
reivindicación 1, caracterizada por el hecho de que dicha
tetraciclina se encuentra en una proporción entre 8 y el 22% en
peso.
3. Composición farmacéutica según la
reivindicación 1, caracterizada por el hecho de que dicho
disolvente se encuentra en una proporción entre un 40 y un 90% en
peso.
4. Composición farmacéutica según las
reivindicaciones 1 ó 2, caracterizada por el hecho de que
dicha tetraciclina se encuentra en forma de base, hiclato,
metansulfonato, clorhidrato, estolato, sulfato o una sal
farmacéuticamente aceptable.
5. Composición farmacéutica según cualquiera de
las reivindicaciones anteriores, caracterizada por el hecho
de que dicha tetraciclina se selecciona del grupo que consiste en
clortetraciclina, minociclina, oxitetraciclina, doxiciclina.
6. Composición farmacéutica según la
reivindicación 5, caracterizada por el hecho de que dicha
tetraciclina es doxiciclina.
7. Composición farmacéutica según cualquiera de
las reivindicaciones 1 ó 3, caracterizada por el hecho de
que dicho disolvente se selecciona del grupo que consiste en
polietilenglicol 200, polietilenglicol 300, polietilenglicol 400,
polipropilenglicol, 2-pirrolidona, propilenglicol,
n-metil-2-pirrolidiona,
glicerol, dimetilacetamida, dimetilformamida, etanol absoluto,
alcohol isopropílico, butilalcohol.
8. Composición farmacéutica según la
reivindicación 7, caracterizada por el hecho de que dicho
disolvente es propilenglicol.
9. Composición farmacéutica según cualquiera de
la reivindicación 1, caracterizada por el hecho de que dicho
agente deshidratante se selecciona del grupo que consiste en etanol
absoluto, acetato de etilo y anhídrido acético.
10. Composición farmacéutica según la
reivindicación 9, caracterizada por el hecho de que dicho
agente deshidratante es etanol absoluto.
11. Composición farmacéutica según cualquiera de
las reivindicaciones anteriores, caracterizada por el hecho
de que comprende, además, por lo menos un codisolvente seleccionado
del grupo que consiste en glicerol, butilalcohol, alcohol
isopropílico, etanol absoluto y alcohol bencílico.
12. Composición farmacéutica según la
reivindicación 11, caracterizada por el hecho de que dicho
codisolvente está en una proporción entre el 2 y el 40% en
peso.
13. Composición farmacéutica según la
reivindicación 12, caracterizada por el hecho de que dicho
codisolvente está en una proporción entre el 5 y el 20% en
peso.
14. Composición farmacéutica según la
reivindicación 12, caracterizada por el hecho de que dicho
codisolvente está en una proporción entre el 7 y el 15% en
peso.
15. Composición farmacéutica según cualquiera de
las reivindicaciones anteriores, caracterizada por el hecho
de que comprende, además, por lo menos una sustancia reguladora del
pH seleccionada del grupo que consiste en ácido acético,
trometamol, ácido cítrico, citrato de sodio,
L-arginina, L-lisina,
monoetanolamina, dietanolamina, trietanolamina, ácido clorhídrico,
ácido tartárico, ácido ascórbico y ácido fosfórico.
16. Composición farmacéutica según la
reivindicación 15, caracterizada por el hecho de que dicha
sustancia reguladora es ácido cítrico.
17. Composición farmacéutica según cualquiera de
las reivindicaciones anteriores, caracterizada por el hecho
de que comprende, además, por lo menos un agente antioxidante
seleccionado del grupo que consiste en EDTA, metabisulfito de sodio
y sodioformaldehido sulfoxilato.
18. Composición farmacéutica según cualquiera de
las reivindicaciones anteriores, caracterizada por el hecho
de que comprende, además, por lo menos un agente conservante
seleccionado del grupo que consiste en alcohol bencílico, etanol
absoluto, propilparaben, fenol, clorocresol, cloruro de benzalconio,
butiliparaben, metilparaben, ácido bezoico, feniletilalcohol y
benzoato sódico.
19. Composición farmacéutica según cualquiera de
las reivindicaciones anteriores, caracterizada por el hecho
de que comprende, además, por lo menos un agente modificador de las
características organolépticas seleccionado del grupo que consiste
en saborizantes, colorantes y aromatizantes.
20. Composición farmacéutica según cualquiera de
las reivindicaciones anteriores, caracterizada por el hecho
de que comprende, además, por lo menos un agente formador de
complejos seleccionado del grupo que consiste en óxido de magnesio,
cloruro de magnesio, cloruro de calcio y una sal farmacéuticamente
aceptable de un catión divalente.
21. Composición farmacéutica según cualquiera de
las reivindicaciones anteriores, caracterizada por el hecho
de que comprende, además, por lo menos un agente quelante
seleccionado del grupo que consiste en EDTA, ácido cítrico y
citrato de sodio.
22. Composición farmacéutica según cualquiera de
las reivindicaciones anteriores, caracterizada por el hecho
de que comprende, además, por lo menos un adyuvante tecnológico
seleccionado del grupo que consiste en polivinilpirrolidona,
carboximetilcelulosa e hidroxipropilcelulosa.
23. Composición farmacéutica según cualquiera de
las reivindicaciones anteriores, caracterizada por el hecho
de que comprende, además, por lo menos otro principio activo
seleccionado del grupo que consiste en un mucolítico, un
expectorante, un antitusivo, un antiinflamatorio, un antipirético,
un broncodilatador, un antihistamínico, un
beta-bloqueante y un antibiótico.
24. Composición farmacéutica según la
reivindicación 23, caracterizada por el hecho de que dicho
otro principio activo se selecciona del grupo que consiste en
bromhexina, acetilcisteina, bronvanexina, ambroxol, carbocisteina,
guanifensina, extractos o derivados vegetales, tales como hidrato de
pinol, hedera helix, eucaliptus globulus, bálsamo de
Tolú, aspirina, ibuprofeno, paracetamol, metamizol, flunixin
meglumine, ketoprofeno, naproxeno, diclofenaco, codeína,
dextrometorfano, noscapina, dihidrocodeína, dimemorfano,
cloperastina, levodropizina, fominobeno, extracto de Drosera Sp,
tintura de Drosera rotundifolia, efedrina, clorfenamina, ebastina,
loratadina, cetirizina, teofilina, salbutamol, salmeterol,
terbutalina, clenbuterol, bambuterol, etamifilina, carazolol,
propranolol, atenolol, gentamicina, amoxicilina, tiamulina,
colistina, neomicina, lincomicina, enrofloxacina, ciprofloxacina,
norfloxacina, eritromicina, estreptomicina, florfenicol, ceftiofur,
ivermectina, closantel, levamisol y clorsulón.
25. Composición farmacéutica según la
reivindicación 24, caracterizada por el hecho de que dicho
otro principio activo es bromhexina.
26. Composición farmacéutica según la
reivindicación 24, caracterizada por el hecho de que dicho
otro principio activo es paracetamol.
27. Composición farmacéutica según cualquiera de
las reivindicaciones anteriores, caracterizada por el hecho
de que se administra vía oral, parenteral, intranasal, rectal,
inhalatoria, transcutánea, tópica, ocular, intramuscular,
subcutánea, intravenosa, intradérmica, intratecal, intramamaria.
28. Procedimiento para la obtención de una
composición farmacéutica, según cualquiera de las reivindicaciones
anteriores, caracterizado por el hecho de que comprende las
etapas de:
- a)
- Adición de por lo menos un disolvente en un reactor provisto de agitación y posterior agitación.
- b)
- Adición de un principio activo y, opcionalmente, por lo menos un codisolvente manteniendo la agitación y ajustando la velocidad necesaria hasta la total disolución.
- c)
- Adición de un agente deshidratante y, opcionalmente, por lo menos un codisolvente manteniendo el mecanismo de agitación.
- d)
- Adición del resto de ingredientes hasta la total disolución y homogenización
donde dicho disolvente, dicho
principio activo, dicho agente deshidratante y dicho codisolvente
son tal y como se han definido en las reivindicaciones
precedentes.
29. Procedimiento según la reivindicación 28,
caracterizado por el hecho de que dicho resto de ingredientes
se seleccionan del grupo que consiste en sustancia reguladora del
pH, agente antioxidante, agente conservante, agente modificador de
las características organolépticas, agente formador de complejos,
agente quelante, adyuvante tecnológico y otro principio activo.
30. Procedimiento según la reivindicación 29,
caracterizada por el hecho de que dicho otro principio activo
se selecciona entre paracetamol y bromhexina y se adicionan previa
disolución en el codisolvente o en una parte suficiente del
disolvente principal.
31. Utilización de una composición farmacéutica,
según cualquiera de las reivindicaciones 1-27, para
la fabricación de un medicamento destinado a la prevención y/o
tratamiento de una patología respiratoria, dermatológica,
digestiva, circulatoria, articular, tisular de cualquier etología,
donde los principios activos de la formulación se muestren
eficaces.
32. Utilización de una composición farmacéutica
según la reivindicación 31, caracterizada por el hecho de
que dicha administración va destinada a individuos de la especie
humana, porcina, bovina, equina, canina, felina, aves, roedores,
reptiles, aves de corral, aves ornamentales, animales marinos,
animales de agua dulce y peces ornamentales.
33. Utilización de una composición farmacéutica
según la reivindicación 31, caracterizada por el hecho de
que dicha administración va destinada a producciones ganaderas,
tratamiento de piscifactorias de agua dulce o piscifactorias de
agua salada.
34. Utilización de una composición farmacéutica
según cualquiera de las reivindicaciones 31-33,
caracterizada por el hecho de que dicha administración se
realiza mediante agua, disolución directa, ayuda de sistemas
automáticos de dosificación, sistemas de dosificación en línea,
agentes mecánicos de agitación o con cualquier método o sistema de
dosificación aceptable.
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Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2018034577A3 (es) * | 2017-05-22 | 2018-04-19 | Vitapro S.A. | Composición alimenticia medicada para camarones de mar o langostino indicada en el tratamiento de la necrosis hepatopancreática bacteriana (nhp-b) causada por candidatus hepatobacter penaei y las co-infecciones causada por vibrios patógenos |
CN110327294A (zh) * | 2019-07-19 | 2019-10-15 | 南京农业大学 | 含恩诺沙星和氟尼辛的复方长效注射液及其制备方法 |
Families Citing this family (36)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IL152486A0 (en) | 2002-10-25 | 2003-05-29 | Meir Eini | Alcohol-free cosmetic and pharmaceutical foam carrier |
US7700076B2 (en) | 2002-10-25 | 2010-04-20 | Foamix, Ltd. | Penetrating pharmaceutical foam |
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US20080138296A1 (en) | 2002-10-25 | 2008-06-12 | Foamix Ltd. | Foam prepared from nanoemulsions and uses |
US10117812B2 (en) | 2002-10-25 | 2018-11-06 | Foamix Pharmaceuticals Ltd. | Foamable composition combining a polar solvent and a hydrophobic carrier |
US7704518B2 (en) | 2003-08-04 | 2010-04-27 | Foamix, Ltd. | Foamable vehicle and pharmaceutical compositions thereof |
US9668972B2 (en) | 2002-10-25 | 2017-06-06 | Foamix Pharmaceuticals Ltd. | Nonsteroidal immunomodulating kit and composition and uses thereof |
US20080260655A1 (en) | 2006-11-14 | 2008-10-23 | Dov Tamarkin | Substantially non-aqueous foamable petrolatum based pharmaceutical and cosmetic compositions and their uses |
US8636982B2 (en) | 2007-08-07 | 2014-01-28 | Foamix Ltd. | Wax foamable vehicle and pharmaceutical compositions thereof |
WO2009069006A2 (en) | 2007-11-30 | 2009-06-04 | Foamix Ltd. | Foam containing benzoyl peroxide |
WO2009090495A2 (en) | 2007-12-07 | 2009-07-23 | Foamix Ltd. | Oil and liquid silicone foamable carriers and formulations |
CA2737475A1 (en) * | 2008-09-19 | 2010-03-25 | Alacrity Biosciences, Inc. | Tetracycline stabilizing formulations |
WO2010125470A2 (en) | 2009-04-28 | 2010-11-04 | Foamix Ltd. | Foamable vehicle and pharmaceutical compositions comprising aprotic polar solvents and uses thereof |
CA2769677A1 (en) | 2009-07-29 | 2011-02-03 | Foamix Ltd. | Non surface active agent non polymeric agent hydro-alcoholic foamable compositions, breakable foams and their uses |
WO2011013009A2 (en) | 2009-07-29 | 2011-02-03 | Foamix Ltd. | Non surfactant hydro-alcoholic foamable compositions, breakable foams and their uses |
CN101658526B (zh) * | 2009-09-24 | 2010-12-29 | 陈建波 | 兽用复方恩诺沙星注射液及其制备方法 |
US9849142B2 (en) | 2009-10-02 | 2017-12-26 | Foamix Pharmaceuticals Ltd. | Methods for accelerated return of skin integrity and for the treatment of impetigo |
CN102686205A (zh) | 2009-10-02 | 2012-09-19 | 弗艾米克斯有限公司 | 局部四环素组合物 |
KR101799304B1 (ko) | 2010-05-12 | 2017-11-20 | 렘펙스 파머수티클스 인코퍼레이티드 | 테트라사이클린 조성물 |
CN101810569B (zh) * | 2010-05-22 | 2011-09-21 | 鼎正动物药业(天津)有限公司 | 一种恩诺沙星注射液及其制备方法 |
CN104784106A (zh) * | 2014-01-17 | 2015-07-22 | 南京瑞尔医药有限公司 | 一种盐酸班布特罗口服溶液的制备方法 |
CN104784108A (zh) * | 2014-01-17 | 2015-07-22 | 南京瑞尔医药有限公司 | 一种盐酸班布特罗口服溶液组合物 |
CN104098491B (zh) * | 2014-07-17 | 2016-08-17 | 蒋银妹 | 一种乙酰半胱氨酸化合物及含有该化合物的吸入用乙酰半胱氨酸溶液 |
CN104274474A (zh) * | 2014-09-12 | 2015-01-14 | 安徽天安动物药业有限公司 | 一种盐酸多西环素注射液及其制备方法 |
RU2017134566A (ru) | 2015-03-23 | 2019-04-05 | Байофармкс, Инк. | Фармацевтическая тетрациклиновая композиция для дерматологического применения |
CN105267142B (zh) * | 2015-10-15 | 2018-02-09 | 四川鼎尖动物药业有限责任公司 | 一种恩诺沙星注射液及其制备方法 |
CN105412031A (zh) * | 2015-12-07 | 2016-03-23 | 青岛正大海尔制药有限公司 | 氨溴索沙丁胺醇口腔崩解片 |
CN105395498A (zh) * | 2015-12-07 | 2016-03-16 | 青岛正大海尔制药有限公司 | 氨溴索沙丁胺醇口腔崩解片的制备方法 |
MX377365B (es) | 2016-09-08 | 2025-03-10 | Journey Medical Corp | Composiciones y métodos para tratar rosácea y acné. |
CN108158989B (zh) * | 2018-03-01 | 2020-08-28 | 河北爱尔海泰制药有限公司 | 一种盐酸氨溴索注射液组合物 |
US11202788B2 (en) | 2019-08-22 | 2021-12-21 | Nanopharmaceutics, Inc. | Topical doxycycline hydrogel with improved long-term stability |
CN110988215B (zh) * | 2019-12-31 | 2022-05-17 | 湖南九典制药股份有限公司 | 一种依巴斯汀中有关物质的检测方法 |
KR102480021B1 (ko) * | 2020-02-04 | 2022-12-21 | 주식회사 중앙바이오텍 | 축산 동물 호흡기 질환 예방 및 치료용 조성물 및 이를 이용한 치료 방법 |
CN112641729B (zh) * | 2020-12-24 | 2022-11-18 | 金河牧星(重庆)生物科技有限公司 | 一种高水溶性盐酸金霉素可溶性粉及其制备方法 |
CN116059164B (zh) * | 2023-04-06 | 2023-06-30 | 华南农业大学 | 一种盐酸多西环素溶液及其制备方法、配制方法 |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4081527A (en) * | 1976-12-07 | 1978-03-28 | Pfizer Inc. | Chlortetracycline compositions |
US4126680A (en) * | 1977-04-27 | 1978-11-21 | Pfizer Inc. | Tetracycline antibiotic compositions |
US4376118A (en) * | 1980-10-06 | 1983-03-08 | Miles Laboratories, Inc. | Stable nonaqueous solution of tetracycline salt |
WO1996001634A1 (en) * | 1994-07-09 | 1996-01-25 | Norbrook Laboratories Limited | Long-acting oxytetracycline composition |
US5753636A (en) * | 1993-05-26 | 1998-05-19 | Dornhofer; Winfried | Injection solution for intramuscular and subcutaneous administration to animals |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2005046651A1 (en) * | 2003-11-12 | 2005-05-26 | Ranbaxy Laboratories Limited | Liquid filled capsules of doxycycline |
-
2006
- 2006-09-25 ES ES200602416A patent/ES2315123B1/es active Active
-
2007
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- 2007-09-21 EP EP07116945.2A patent/EP1902706B1/en active Active
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4081527A (en) * | 1976-12-07 | 1978-03-28 | Pfizer Inc. | Chlortetracycline compositions |
US4126680A (en) * | 1977-04-27 | 1978-11-21 | Pfizer Inc. | Tetracycline antibiotic compositions |
US4376118A (en) * | 1980-10-06 | 1983-03-08 | Miles Laboratories, Inc. | Stable nonaqueous solution of tetracycline salt |
US5753636A (en) * | 1993-05-26 | 1998-05-19 | Dornhofer; Winfried | Injection solution for intramuscular and subcutaneous administration to animals |
WO1996001634A1 (en) * | 1994-07-09 | 1996-01-25 | Norbrook Laboratories Limited | Long-acting oxytetracycline composition |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2018034577A3 (es) * | 2017-05-22 | 2018-04-19 | Vitapro S.A. | Composición alimenticia medicada para camarones de mar o langostino indicada en el tratamiento de la necrosis hepatopancreática bacteriana (nhp-b) causada por candidatus hepatobacter penaei y las co-infecciones causada por vibrios patógenos |
CN110327294A (zh) * | 2019-07-19 | 2019-10-15 | 南京农业大学 | 含恩诺沙星和氟尼辛的复方长效注射液及其制备方法 |
CN110327294B (zh) * | 2019-07-19 | 2023-06-13 | 南京农业大学 | 含恩诺沙星和氟尼辛的复方长效注射液及其制备方法 |
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