ES2609085T3 - Composiciones farmacéuticas estables de tetraciclinas en solución, procedimiento para su obtención y sus usos - Google Patents
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Abstract
Composición farmacéutica en forma de solución que comprende: - por lo menos una tetraciclina seleccionada del grupo que consiste en clortetraciclina, minociclina, oxitetraciclina, doxiciclina, en una proporción entre el 2 y el 30 % en peso, - por lo menos un disolvente seleccionado del grupo que consiste en polietilenglicol 200, polietilenglicol 300, polietilenglicol 400, polipropilenglicol, 2-pirrolidona, propilenglicol, n-metil-2-pirrolidiona, glicerol, dimetilacetamida, dimetilformamida, etanol absoluto, alcohol isopropílico, alcohol butílico en una proporción entre el 20 y el 95% en peso, excepto agua, y - por lo menos un agente deshidratante en una proporción entre el 1 y el 20% en peso.
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DESCRIPCION
Composiciones farmaceuticas estables de tetraciclinas en solucion, procedimiento para su obtencion y sus usos Campo de la tecnica
La presente invencion se refiere al campo farmaceutico de las tetraciclinas y, en particular, se refiere a composiciones farmaceuticas estables de tetraciclinas en solucion, al procedimiento para la obtencion de las mismas y a la utilizacion de forma individual o colectiva para la fabricacion de un medicamento destinado a humanos o animales para la prevencion y/o tratamiento de afecciones, en las que las tetraciclinas se muestran efectivas, mediante cualquiera de las vfas aceptables de administracion de medicamentos.
Antecedentes de la invencion
Las tetraciclinas forman parte de una familia de antibioticos utilizada desde hace tiempo, mayoritariamente en formas de administracion solidas y en soluciones de preparacion extemporanea. La utilizacion en forma de solucion de este tipo de antibioticos ha sido estudiada por las ventajas y campos de aplicacion que permite, tales como la administracion por via parenteral o tratamientos masivos para ser administrados a traves de agua de bebida. Esta aplicacion tiene especial trascendencia en el campo veterinario, donde son habituales tratamientos de estas caracterfsticas por las ventajas que comporta desde un punto de vista productivo, al poder administrar de forma directa en los depositos o mediante dosificacion en lfnea el antibiotico, siendo este un sistema que requiere una intervencion minima en mano de obra y, por tanto, una reduccion de los costes de produccion.
Actualmente existen en el mercado diferentes productos comerciales basados en tetraciclinas, especialmente oxitetraciclina y doxiciclina, formulados en solucion, tanto para uso humano como para uso veterinario. Sin embargo, estudios actuales amparados en tecnicas analiticas perfeccionadas han permitido dilucidar la aparicion de productos de degradacion consustanciales a la formulacion de tetraciclinas en solucion. De este modo, cuando la doxiciclina se halla en solucion, mediante un fenomeno de epimerizacion en el carbono 4 se forma la 4-epidoxiciclina, epimero con escasa o nula actividad antimicrobiana. Este fenomeno no se produce cuando la formulacion se halla en formas solidas. La aparicion de este tipo de impurezas, implica que el producto en solucion sea rechazado por algunos mercados exigentes.
Las tetraciclinas, preferentemente la doxiciclina y la oxitetraciclina, presentan diversos mecanismos de degradacion, entre los que se encuentran la fotodegradacion por incidencia de radiacion luminosa, fenomenos de oxidacion, hidrolisis y epimerizacion. Si bien las tres primeras son relativamente faciles de evitar con la utilizacion de medidas fisicas y/o quimicas, la epimerizacion plantea mas dificultades puesto que cuando la tetraciclina se formula en solucion, se manifiesta el fenomeno descrito mas arriba.
La aparicion del 4-epimero es progresiva desde la preparacion de la formulacion a una velocidad mayor o menor de formacion en funcion de los ingredientes presentes en la misma, suponiendo una perdida de actividad antimicrobiana del preparado y marcando la vida del producto. En los productos antimicrobianos una reduccion de la actividad no solo repercute en un menor efecto terapeutico, sino que ademas puede conducir a la aparicion de resistencias cuando no se alcanzan niveles terapeuticos de farmaco en el organismo diana.
La formacion de epimeros supone una reduccion de la vida del producto, en tanto que este se degrada de forma mas rapida, lo cual dificulta disponer de un producto con una vida en el mercado aceptable, especialmente cuando se trata de exportar el producto puesto que el tiempo que transcurre desde que se fabrica hasta que llega a su destino final puede ser relevante.
Se ha observado como la reduccion del contenido en agua al maximo y la utilizacion de excipientes anhidros, como el glicerol, propilenglicol, 2-pirrolidona, n-metil-2-pirrolidona, dimetilacetamida (DMA) y dimetilformamida (DMF) solos o mezclados consiguen reducir este fenomeno, pero no lo evitan, simplemente disminuyen su velocidad. No se dispone hasta el momento de una explicacion cientifica clara de los motivos exactos, puesto que la reduccion total del agua en la formulacion deberia reducir de forma mas importante o anular el fenomeno y, por lo tanto, tampoco de una solucion al problema planteado.
En las patentes WO2005046651, US4126680, WO9427611, US3846548, US3957980, US3674859 se describen las principales estrategias galenicas para la formulacion de tetraciclina, mayoritariamente encaminadas a la solubilizacion del principio activo y estabilidad fisico-quimica de la solucion, pero incidiendo poco o nada en el aspecto de la estabilidad quimica del principio activo y en ninguna de ellas se menciona de forma explicita la formacion del 4-epimero o 4-6-epimero ni los componentes que pueden solucionar este problema. En algunas de estas patentes se reivindican procedimientos para la preparacion de formulaciones estables, pero no se hace referencia a los niveles de impurezas, ni la caracterizacion de las mismas a evitar en la formulacion.
Se han ensayado estrategias diversas para solucionar el problema de la epimerizacion, basadas fundamentalmente en reducir la velocidad de formacion del epimero. Entre las estrategias mas utilizadas esta la refrigeracion de la
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solucion, que implica mantener el producto a temperatures inferiores a 8°C, suponiendo un inconveniente cuando se trata de volumenes importantes de producto puesto que durante la vida del producto no puede romperse la cadena de frfo, ademas del sobrecoste e inconvenientes implfcitos al propio sistema de conservacion.
Otra de las estrategias consiste en la utilizacion de algunos disolventes que parece ser que mejoran la estabilidad y retrasan la aparicion de los productos de degradacion, como son la 2-pirrolidona, n-metil-2-pirrolidona, polipropilenglicol, propilenglicol y dimetil acetamida a los que pueden incorporarse sales de cationes divalentes especialmente calcio y magnesio, para formar complejos con el principio activo supuestamente mas estables.
La patente WO2005046651 revela un metodo para la obtencion de capsulas lfquidas de doxiciclina estables, sin embargo, la estrategia galenica escogida consiste en la utilizacion de disolventes de naturaleza lfpfdica, que por su naturaleza no pueden ser solubles en el agua y, por tanto, no podrfan utilizarse en composiciones para ser administradas por esta via. Asimismo tampoco se hace mencion de los fenomenos de epimerizacion, principales vias de degradacion de la doxiciclina en solucion.
Es de interes en la industria farmaceutica disponer de estrategias para la estabilizacion de soluciones de tetraciclina preferentemente de doxiciclina por ser este un antibiotico que por su naturaleza y caracterfsticas se utiliza tanto en medicina humana como en veterinaria, siendo de especial interes en esta ultima por la facilidad que supone la aplicacion de soluciones estables en tratamientos masivos para producciones ganaderas o piscifactorfas y por ser antibioticos de uso muy extendido en este sector.
La presente invencion tiene por objeto solucionar el problema de la estabilidad qufmica de las soluciones de tetraciclina, preferentemente las soluciones de doxiciclina, permitiendo la obtencion de soluciones estables desde un punto de vista qufmico en las que la aparicion de fenomenos de epimerizacion, preferentemente la formacion de 4- epidoxiciclina y otras impurezas queda enormemente reducido o practicamente anulado en periodos largos de almacenamiento del producto sin la necesidad de mantener el producto en condiciones de refrigeracion, lo que permite almacenar el producto a temperatura ambiente durante periodos de mas de 3 anos sin aparicion de impurezas o con una presencia minima de las mismas.
Descripcion resumida de la invencion
La presente invencion tiene por objeto proporcionar composiciones farmaceuticas estables de tetraciclinas en solucion.
Ademas, la presente invencion tiene por objeto proporcionar un procedimiento de preparacion de dichas composiciones farmaceuticas estables de tetraciclinas en solucion.
Aun otro objeto de la presente invencion es la utilizacion de forma individual o colectiva para la fabricacion de un medicamento destinado a humanos o animales para la prevencion o tratamiento de afecciones en las que las tetraciclinas se muestran efectivas por cualquiera de las vias aceptables de administracion de medicamentos
Descripcion detallada de la invencion
Un primer objeto de la presente invencion se refiere a composiciones farmaceuticas estables de tetraciclinas en solucion.
Para llevar a cabo el primer objeto de la invencion se utiliza un disolvente o mezcla de disolventes con la finalidad de obtener soluciones estables de tetraciclinas, preferentemente en las que la formacion de epfmeros y, mas preferentemente, la formacion de 4-epidoxiciclina y 4-6-epidoxiciclina se ve reducida de tal manera que permite disponer de un producto estable durante un largo perfodo de tiempo.
Tal y como se ha indicado en los antecedentes, la reduccion del contenido en agua al maximo y la utilizacion de excipientes anhidros no evita el fenomeno de la epimerizacion, solo disminuye su velocidad. Sin embargo, al considerar la presencia de moleculas de agua en la propia molecula de tetraciclina, una de las sales de principio activo mas utilizadas para la formulacion de soluciones a base de tetraciclinas es la forma de hiclato, preferentemente el hiclato de doxiciclina. La forma hiclato es una forma hemihidratada y, por tanto, con presencia de agua en la especie qufmica que compone el ingrediente activo, doxiciclina.
En efecto, el hiclato de doxiciclina contiene agua en una proporcion de 1 molecula de agua por cada 2 de doxiciclina, siendo permitida una cantidad entre el 1,4 % y el 2,8 % en peso segun la Farmacopea Europea. Si bien, no ha podido ser demostrada de una forma fehaciente, los autores de la presente invencion creen que la influencia de esta proporcion de agua contenida en el ingrediente activo sobre la estabilidad de las formulaciones en solucion, aun cuando estas se formulan a base de disolventes anhidros, preferentemente en lo que se refiere a fenomenos de epimerizacion, al parecer podrfa ejercer una contribucion en estos fenomenos, de tal manera que a pesar de eliminar cualquier vestigio de agua en el excipientado, esta es incorporada mediante el propio principio activo.
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Con el objetivo de determinar si ejerce una contribucion en estos fenomenos, los autores de la presente invencion han eliminado el agua contenida en la molecula de la forma hiclato de la tetraciclina a formular en solucion, preferentemente del hiclato de doxiciclina, utilizando agentes que contribuyen a la eliminacion de la misma, bien sea por transformacion o por neutralizacion de su actividad. Sorprendentemente, estos agentes no solo eliminan el agua contenida en la molecula de la forma hiclato sino que tambien eliminan agua de otras procedencias que pueden estar formando parte de la formulacion, como puede ser la humedad absorbida por los excipientes o por el propio principio activo sin ser esta constitutiva de la molecula.
Sorprendentemente, la estrategia seguida supone un cambio en la direccion que se ha seguido hasta el momento en la cual todas las estrategias de formulacion de doxiciclina han ido encaminadas a limitar o evitar el uso de agua en el excipientado, pero no a eliminarla o capturarla del propio principio activo.
Una de las ventajas de la invencion es que los ingredientes utilizados para la captura o eliminacion del agua constituyente del principio activo pertenecen al grupo de ingredientes autorizados para la formulacion de productos farmaceuticos y forman parte de los ingredientes autorizados para formar parte de medicamentos destinados a animales productores de alimentos, por las implicaciones en seguridad alimentaria que tiene en este ultimo caso. Los medicamentos que se administran a animales productores de alimentos para el consumo humano estan sujetos a una normativa especffica y restrictiva en lo que se refiere a su composicion. La utilizacion de ingredientes deshidratantes fuera de esta normativa impedirfa la utilizacion del producto en el ambito ganadero al no poder obtener la correspondiente autorizacion administrativa para su comercializacion.
Con la presente invencion se garantiza, por tanto, ademas de solucionar el problema de la estabilidad de las soluciones de tetraciclinas, la obtencion de un producto con garantfas sanitarias suficientes tanto en medicina humana como en veterinaria en lo que se refiere a la eficacia y seguridad del mismo.
Otra caracterfstica relevante de la invencion es que, ademas de garantizar una estabilidad adecuada del ingrediente activo, la composicion ha de permitir una correcta solubilizacion del mismo. Son ampliamente conocidas y descritas las dificultades de solubilizacion de las tetraciclinas y la doxiciclina en particular. Deben ser utilizados excipientes y disolventes en cantidad y proporciones adecuadas para permitir una solubilizacion apropiada. Este hecho adquiere especial relevancia en las formulaciones destinadas a tratamientos masivos para ser administradas mediante disolucion en el agua de bebida, como ocurre frecuentemente en el ambito veterinario. En este caso se utilizan soluciones concentradas de tetraciclina, que pueden alcanzar hasta un 25-30 % en peso de principio activo, aunque lo mas habitual es entre un 10 y un 20% en peso, lo cual anade mayor dificultad a la solubilizacion. Se requiere, por tanto, que los excipientes destinados a la estabilizacion no interfieran en la correcta solubilizacion del ingrediente activo y faciliten la misma.
Las composiciones farmaceuticas estables de tetraciclinas en solucion, objeto de esta invencion, consisten en soluciones que comprenden,
- por lo menos una tetraciclina seleccionada entre clortetraciclina, minociclina, oxitetraciclina, doxiciclina, preferentemente oxitetraciclina y mas preferentemente doxiciclina, o mezclas de los mismos, en forma de base, hiclato, metansulfato, clorhidrato, estolato, sulfato o una sal farmaceuticamente aceptable, en una proporcion del 2% al 30 %, preferentemente entre el 8% y 22%,
- por lo menos un disolvente principal seleccionado entre polietilenglicol 200, polietilenglicol 300, polietilenglicol 400, polipropilenglicol, 2-pirrolidona, propilenglicol, n-metil-2-pirrolidiona, glicerol, dimetilacetamida, dimetilformamida, etanol absoluto, alcohol isopropflico, alcohol butflico o mezclas de los mismos, preferentemente propilenglicol, en una proporcion del 20 al 95 % y preferentemente entre un 40 y un 90% y,
- por lo menos un agente deshidratante seleccionado entre acetato de etilo, anhfdrido acetico y etanol absoluto, o mezclas de los mismos, preferentemente acetato de etilo y mas preferentemente anhfdrido acetico, en una proporcion del 1 al 20 %.
En la presente invencion, se entiende por agente deshidratante cualquier ingrediente que ejerce una funcion de eliminacion o reduccion del agua contenida en la formulacion, preferentemente la incorporada a traves de los excipientes y, mas preferentemente la incorporada a traves de los principios activos, bien sea, como humedad o agua extrfnseca, o bien, como agua constitutiva de la entidad qufmica que compone el principio activo.
El acetato de etilo y el anhfdrido acetico son compuestos que reaccionan con el agua para formar acido acetico, de manera que reaccionan con el agua constitutiva del principio activo eliminandola por completo del medio.
Tambien es conocida la higroscopicidad del etanol absoluto y su capacidad de combinarse con el agua de una forma altamente estable, resultando una mezcla con entidad propia constituida por un 95% de etanol y un 5% de agua, hasta el punto que la separacion ffsica de estas dos sustancias asf mezcladas no es trivial por los metodos habituales de separacion de alcoholes, como la destilacion, puesto que la mezcla se comporta como una unica sustancia y se requiere de la aplicacion de tecnicas mas complejas para su separacion. Estas mezclas se conocen con el nombre de azeotropos. Se prefiere el etanol absoluto por actuar a la vez como codisolvente y agente deshidratante.
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Ademas de los componentes basicos (tetraciclina, disolvente y agente deshidratante), la presente composicion puede incluir uno o mas entre codisolventes, agentes antioxidantes, sustancias reguladoras de pH, agentes conservantes, agentes modificadores de las caracterfsticas organolepticas, agentes formadores de complejos, agentes quelantes, adyuvantes tecnologicos y otros principios activos.
En una realizacion preferida, la composicion comprende, ademas, por lo menos un codisolvente consistente en un alcohol anhidro seleccionado entre glicerol, alcohol butflico, alcohol isopropflico, etanol absoluto, alcohol bencflico o una mezcla de los mismos, preferentemente butanol y mas preferentemente etanol absoluto por actuar este ademas de codisolvente como agente deshidratante o bien una mezcla de ellos en una proporcion entre el 2 y el 40 % en peso, preferentemente entre el 5 y el 20% en peso y mas preferentemente entre el 7 y el 15% en peso.
En otra realizacion, la composicion comprende, ademas, por lo menos un agente antioxidante seleccionado entre EDTA, metabisulfito de sodio, sulfoxilato formaldehido de sodio, citrato de sodio, o una mezcla de los mismos, actuando algunos ademas como agentes quelantes mejorando la estabilidad en el agua de bebida cuando se utiliza el producto, especialmente en las aguas duras, donde la estabilidad del principio activo se puede ver comprometida.
En aun otra realizacion, la composicion comprende, ademas, por lo menos una sustancia reguladora del pH seleccionada del grupo que consiste en acido acetico, trometamol, acido cftrico, citrato de sodio, L-arginina, L-lisina, monoetanolamina, dietanolamina, trietanolamina, acido clorhfdrico, acido tartarico, acido ascorbico y acido fosforico o una mezcla de las mismas, por las mejoras que incorpora en la utilizacion del producto. Preferentemente, la sustancia reguladora del pH es acido cftrico en una cantidad entre el 2 y el 25% en peso en peso.
En otra realizacion adicional, la composicion comprende, ademas, por lo menos un agente conservante seleccionado del grupo que consiste en alcohol bencflico, etanol absoluto, propilparaben, fenol, clorocresol, cloruro de benzalconio, butilparaben, metilparaben, acido benzoico, feniletilalcohol, benzoato sodico o mezclas de los mismos.
En aun otra realizacion preferida, la composicion comprende, ademas, por lo menos un agente modificador de las caracterfsticas organolepticas seleccionado del grupo que consiste en saborizantes, colorantes, aromatizantes o mezclas de los mismos.
En aun otra realizacion preferida, la composicion comprende, ademas por lo menos, un agente formador de complejos seleccionado del grupo que consiste en oxido de magnesio, cloruro de magnesio, cloruro de calcio, una sal farmaceuticamente aceptable de una sal divalente o mezclas de los mismos.
En aun otra realizacion preferida, la composicion comprende, ademas, por lo menos un agente quelante seleccionado del grupo que consiste en EDTA, acido cftrico, citrato de sodio o mezclas de los mismos.
En aun otra realizacion preferida, la composicion comprende ademas, por lo menos, un adyuvante tecnologico seleccionado del grupo que consiste en polivinilpirrolidona, carboximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa o mezclas de los mismos, con el fin de modificar la viscosidad, proporcionar un efecto de liberacion retardada, mejorar la estabilidad en agua, etc.
La presente invencion tiene aplicacion tambien en composiciones en las que ademas de la tetraciclina, esta se formula combinada con otros principios activos resultando formulaciones con otras actividades ademas de la antimicrobiana, o en la que tambien puede concurrir mas de un antimicrobiano. Por lo tanto, en una realizacion preferida la composicion comprende, ademas, por lo menos, otro principio activo seleccionado del grupo consistente en una tetraciclina adicional, preferentemente doxiciclina, un mucolftico, un expectorante, un antitusivo, un antiinflamatorio, un antipiretico, un broncodilatador, un antihistamfnico, un beta-bloqueante y un antibiotico o mezclas de los mismos. En particular, los principios activos preferidos son bromhexina, acetilcisteina, bronvanexina, ambroxol, carbocisteina, guanifensina, extractos o derivados vegetales, tales como hidrato de pinol, hedera helix, eucaliptus globulus, balsamo de Tolu, aspirina, ibuprofeno, paracetamol, metamizol, flunixin meglumine, ketoprofeno, naproxeno, diclofenaco, codefna, dextrometorfano, noscapina, dihidrocodefna, dimemorfano, cloperastina, levodropizina, fominobeno, extracto de Drosera Sp, tintura de Drosera rotundifolia, efedrina, clorfenamina, ebastina, loratadina, cetirizina, teofilina, salbutamol, salmeterol, terbutalina, clenbuterol, bambuterol, etamifilina, carazolol, propranolol, atenolol, gentamicina, amoxicilina, tiamulina, colistina, neomicina, lincomicina, enrofloxacina, ciprofloxacina, norfloxacina, eritromicina, estreptomicina, florfenicol, ceftiofur, ivermectina, closantel, levamisol y clorsulon. Mas preferiblemente, el otro principio activo es bromhexina o paracetamol.
Procedimiento de preparacion y utilizacion
A modo de ejemplo y sin intencion de limitar la invencion, se describe a continuacion uno de los posibles procedimientos de preparacion de la composicion farmaceutica estable, siendo valido cualquier metodo que suponga la incorporacion secuencial de los ingredientes y disolucion de los mismos mediante la aportacion de energfa, preferentemente mecanica.
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El procedimiento de preparacion puede comprende las siguientes etapas:
a) Adicion de por lo menos un disolvente en un reactor provisto de agitacion y la posterior agitacion durante 5 minutos.
b) Adicion del principio activo y, opcionalmente, por lo menos un codisolvente manteniendo la agitacion y ajustando la velocidad necesaria hasta la total disolucion.
c) Adicion del agente deshidratante y, opcionalmente, por lo menos un codisolvente manteniendo el mecanismo de agitacion.
d) Adicion del resto de ingredientes hasta la total disolucion y homogenizacion.
La solucion asf preparada se envasa preferentemente en envases opacos de polietileno de alta densidad cerrados de forma hermetica.
Cualquier envase mencionado en esta descripcion solo es a tftulo de ejemplo, siendo validos para la presente invencion cualquier tipo de envase que la pueda contener.
Habitualmente durante la preparacion no se sobrepasan los 30°C especialmente despues de anadir la tetraciclina, sin embargo y especialmente cuando la formulacion sea una combinacion con otro u otros ingredientes activos podran utilizarse metodos de solubilizacion de los mismos, mediante energfa termica o mecanica.
Preferentemente, con el fin de mejorar la incorporacion de ingredientes pueden prepararse mezclas previas de los mismos en los codisolventes o en el disolvente en que sean mas solubles, para ser incorporadas una vez premezcladas al resto de la formulacion.
En una realizacion particular, el otro principio activo a adicionar se selecciona entre paracetamol y bromhexina y se adicionan previa disolucion en el codisolvente o en una parte suficiente del disolvente principal.
Cuando la preparacion se destina a una formulacion para ser administrada por via parenteral, se efectuan las operaciones necesarias para mantener la ausencia de microorganismos en el producto final, bien sea por preparacion aseptica con los ingredientes previamente esterilizados, mediante filtracion de la solucion primaria, o mediante esterilizacion final o cualquiera de los metodos farmaceuticamente aceptables para la preparacion de soluciones parenterales.
En cuanto a las vfas de administracion, la composicion farmaceutica estable de tetraciclinas en solucion se puede administrar por via oral, parenteral, intranasal, rectal, inhalatoria, transcutanea, topica, ocular, intramuscular, subcutanea, intravenosa, intradermica, intratecal, intramamaria o cualquier via aceptable para la administracion de farmacos en medicina humana o en medicina veterinaria. Dicha administracion se puede hacer a traves de agua, mediante disolucion directa, mediante la ayuda de sistemas automaticos de dosificacion, sistemas de dosificacion en lfnea, mediante agentes mecanicos de agitacion o con cualquier metodo o sistema de dosificacion aceptable.
La composicion farmaceutica de la presente invencion se puede administrar a individuos de la especie humana, porcina, bovina, equina, canina, felina, aves, roedores, reptiles, aves de corral, aves ornamentales, animales marinos, animales de agua dulce y peces ornamentales. Adicionalmente, se puede administrar en producciones ganaderas, tratamiento de piscifactorfas de agua dulce o piscifactorias de agua salada.
Otro aspecto de la presente invencion se refiere a la utilizacion de dicha composicion farmaceutica estable de tetraciclinas en solucion para la fabricacion de un medicamento destinado a la prevencion y/o tratamiento de una patologfa respiratoria, dermatologica, digestiva, circulatoria, articular, tisular de cualquier etologfa donde los principios activos de la formulacion se muestren eficaces.
A modo ilustrativo y no limitativo, se describen, a continuacion, los siguientes ejemplos de composiciones de la presente invencion.
Ejemplos de la composicion:
Ejemplo 1: Formulaciones de tetraciclina sin combinar
- Ingredientes
- A B C
- Hiclato de doxiciclina
- 11,350 g 11,350 g 22,700g
- N-metil-2-pirrolidona
- 5,000 g 0,005 g 8,000 g
- Polietilenglicol 300
- 5,000 g 0,001 g 4,000 g
- Etanol absoluto
- 7,000 g 10,000 g 6,000 g
- Anhfdrido acetico
- 4,000 g 0,001 g 1,000 g
- Acetato de etilo
- 1,000 g 0,001 g 0,001 g
- Sulfoxilato formaldehfdo de sodio
- 0,400 g 0,001 g 0,001 g
- MnO
- 0,800 g 0,001 g 0,001 g
- Propilenglicol
- c.s.p 100 ml c.s.p. 100 ml c.s.p. 100 ml
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Ejemplo 2: Soluciones de tetraciclina combinada con mucolfticos
- Ingredientes
- A B C
- Hiclato de doxiciclina
- 22,600 11,600 g 16,400 g
- Bromhexina.clorhidrato
- 1,000 g 0,000 g 1,000 g
- n-acetilcisteina
- 0,000 g 2,000 g 0,000 g
- Carbocistefna
- 0,000 g 1,000 g 0,000 g
- N-metil-2-pirrolidona
- 3,000 g 0,005 g 0,001 g
- N-N-dimetilacetamida
- 1,000 g 0,000 g 0,005 g
- Polietilenglicol 300
- 2,000 g 0,001 g 0,001 g
- Etanol absoluto
- 7,000 g 7,000 g 10,000 g
- Anhfdrido acetico
- 0,500 g 3,000 g 0,001 g
- Acetato de etilo
- 0,001 g 0,001 g 0,001 g
- Sulfoxilato formaldehfdo de sodio
- 0,400 g 0,001 g 0,001 g
- Acido Acetico
- 0,001 g 4,000 g 0,005 g
- Acido cftrico
- 8,000 g 6,000 g 10,000 g
- Propilenglicol
- c.s.p 100 ml c.s.p. 100 ml c.s.p. 100 ml
Ejemplo 3: Soluciones de tetraciclina combinada con antipireticos
- Ingredientes
- A B C
- Hiclato de doxiciclina
- 11,600 g 11,600 g 11,600 g
- Flunixin meglumine
- 5,000 g 0,000 g 0,000 g
- Aspirina
- 0,000 g 20,000 g 0,000 g
- Paracetamol
- 0,000 g 0,000 g 20,000 g
- N-metil-2-pirrolidona
- 5,000 g 0,005 g 2,000 g
- N-N-dimetilacetamida
- 3,000 g 20,000 g 0,001 g
- Polietilenglicol 300
- 25,000 g 0,001 g 5,000 g
- Etanol absoluto
- 9,000 g 10,000 g 15,000 g
- Acetato de etilo
- 0,000 g 0,001 g 0,001 g
- Sulfoxilato formaldehfdo de sodio
- 0,001 g 0,001 g 0,010 g
- Propilenglicol
- c.s.p 100 ml c.s.p. 100 ml c.s.p. 100 ml
Evaluacion de la estabilidad
Se estudio la estabilidad qufmica de las formulaciones de los ejemplos. El estudio de estabilidad se efectuo en las instalaciones de analisis del Departamento de I+D de los laboratorios Divasa-Farmavic, S.A.
Para el estudio se preparo un lote de laboratorio siguiendo el patron de formulacion de las composiciones de los ejemplos y se analizo su contenido en doxiciclina e impurezas, mediante cromatograffa lfquida de alta resolucion con detector UV-VIS, utilizando un metodo previamente validado para la determinacion exacta y precisa tanto del principio activo doxiciclina como de todas las impurezas, basado en el metodo descrito por Yekkala y col., Chromatographia, 2003. La identificacion de los picos cromatograficos se efectuo mediante comprobacion de los tiempos de retencion asf como por comparacion de sus espectros UV-VIS mediante un barrido a diferentes longitudes de onda utilizando un detector de diodos. Se emplearon las siguientes soluciones de referencia preparadas en HCl 0,01 M: 5% de 4-epidoxiciclina, 35% de metaciclina y 20 % de 6-epidoxiciclina. Las dos ultimas soluciones fueron sometidas a condiciones de estres para la obtencion de epimetaciclina y 4,6 epidoxiciclina.
El sistema cromatografico utilizado se baso en una adaptacion para el producto terminado de la tecnica descrita en la Farmacopea Europea, con el fin de separar correctamente las diferentes impurezas.
En la tecnica utilizada, el cromatograma tfpico mostro los siguientes tiempos de retencion. Doxiciclina (21,50 min), metaciclina (18,19 min), 4-epidoxiciclina (6,99 min), 6-epidoxicicliona (15,39 min), 4,6 epidoxiciclina + epimetaciclina (10,86 min), el resto de picos se consideraron impurezas desconocidas.
Las preparaciones se envasaron en recipientes de polietileno de alta densidad hermeticamente cerrados y almacenados dentro de camaras climaticas de temperatura y humedad reguladas, en las siguientes condiciones: Condicion a) a 25°C 60% de Humedad relativa Condicion b) a 40 °C 75% de Humedad relativa Condicion c) refrigerador T< 8°C
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Las preparaciones almacenadas se analizaron periodicamente siendo la ultima determinacion a los 3 anos a 25°C y 8°C y de 12 meses a 40°C.
Para el estudio se preparo tambien una muestra de referencia, que no utiliza agentes deshidratantes, otras formulaciones comerciales y una solucion placebo sin doxiciclina con el fin de disponer de controles positivos y negativos para la comparacion de resultados.
La Farmacopea Europea establece los lfmites para la 6-epidoxiciclina y metaciclina en un maximo del 2% en peso y cualquier otra impureza no debe superar el 0,5% en peso. La Farmacopea de Estados Unidos (USP), establece los lfmites para todas las impurezas igual que la Farmacopea Europea, excepto para la metaciclina, que no se establece un lfmite concreto.
Los resultados obtenidos evidencian una minima desaparicion del pico de doxiciclina, indicativo de que no ha habido degradacion o transformacion de la molecula durante el periodo de estudio en las condiciones de almacenamiento. Se pone de manifiesto tambien una escasa presencia de 4-epidoxiciclina al cabo de 3 anos de almacenamiento, respecto a las formulaciones utilizadas como referencia, siendo evidente el pico correspondiente al epfmero, asf como una reduccion significativa del contenido en doxiciclina en las muestras utilizadas como referencias positivas.
Las muestras almacenadas a mayor temperatura tampoco evidencian la aparicion significativa del epfmero, reforzando los resultados obtenidos en la condicion a), puesto que la temperatura actua como un acelerador de las reacciones de degradacion intentando simular el paso del tiempo.
Aquellas muestras de formulaciones preparadas sin el desecante y/o el alcohol, especialmente el alcohol etflico absoluto, se han mostrado inestables a las pocas semanas desde su preparacion, empezando a detectar el 4- epfmero de forma creciente y significativa a lo largo del estudio.
Los cromatogramas correspondientes a las formulaciones de referencia revelaron un pico aparente correspondiente a 4-epidoxiciclina a lo largo del almacenamiento, resultando en una compensacion del pico de 4-epidoxiciclina por la perdida de la forma activa. El balance de masas, teniendo en cuenta todos los componentes, excepto las impurezas desconocidas resulto en un 102,3 %, implicando que las impurezas desconocidas, probablemente no esten relacionadas con la doxiciclina.
A continuacion, se muestran los resultados correspondientes a preparaciones que siguieron el patron de formulacion 2A y 1B (6-EDOX = 6-epidoxiciclina; 4-EDOX = 4-epidoxiciclina; OTRAS IMP = metaciclina + 4,6-epidoxiciclina + epimetaciclina + impurezas desconocidas).
Tabla 1: Resultados de la formulacion del ejemplo 2-A Condiciones: refrigerador______________________
- Tiempo (meses)
- Contenido Doxiciclina (mg/ml) % respecto inicial 4-EDOX mg/ml
- 0
- 201,89 100,00 0.000
- 1
- 200,79 99,45 0,000
- 2
- 204,63 101,36 0,000
- 3
- 206,77 102,42 0,000
- 6
- 204,70 101,39 0,000
- 12
- 205,67 101,87 0,000
- 24
- 201,96 100,04 0,005
- 36
- 200,507 99,32 0,041
Tabla 2: Resultados de la formulacion del ejemplo 2-A Condiciones: 25°C - 60% HR
- Tiempo (meses)
- Contenido Doxiciclina (mg/ml) % respecto inicial 4-EDOX mg/ml
- 0
- 201,89 100,00 0,000
- 1
- 203,02 100,56 0,000
- 2
- 206,42 102,25 0,027
- 3
- 209,04 103,54 0,259
- 6
- 205,32 101,70 0,516
- 12
- 203,41 100,75 0,823
- 24
- 202,46 99,74 1,115
- 36
- 194,72 96,45 3,433
Tabla 3: Resultados de la formulacion del ejemplo 2-A Condiciones: 40oC - 75% HR
- Tiempo (meses)
- Contenido Doxiciclina (mg/ml) % respecto inicial 4-EDOX (mg/ml)
- 0
- 201,89 100,00 0,000
- 1
- 204,56 101,32 0,633
- 2
- 202,98 100,54 1,354
- 3
- 203,62 100,86 2,749
- 6
- 196,31 97,24 3,932
- 12
- 195,93 97,05 4,874
5 Tabla 4: Resultados de la formulacion del ejemplo 1-B
Condiciones: refrigerador <8°C
- Tiempo (meses)
- Contenido Doxiciclina (mg/ml) % respecto inicial 4-EDOX (mg/ml)
- 0
- 101,42 100,00 0,000
- 8
- 101,86 100,43 0,032
- 15
- 100,04 99,63 0,118
- 24
- 101,14 99,72 0,322
- 36
- 100,61 99,20 0,524
10 Tabla 5: Resultados de la formulacion del ejemplo 1-B Condiciones: 25°C - 65% HR
- Tiempo (meses)
- Contenido Doxiciclina (mg/ml) % respecto inicial 4-EDOX (mg/ml)
- 0
- 101,42 100,00 0,000
- 8
- 101,12 99,70 , 0.319
- 15
- 100,19 98,79 0,755
- 24
- 99,02 97,63 0,902
- 36
- 96,79 95,44 2,175
Tabla 6: Resultados formulacion del ejemplo 1-B Condiciones: 45°C - 75% HR
- Tiempo (meses)
- Contenido Doxiciclina (mg/ml) % respecto inicial 4-EDOX (mg/ml)
- 0
- 101,42 100,00 0.000
- 6
- 98,28 96,90 2,633
5 Tabla 7: Resultados de la formulacion de referencia en condiciones: 25°C - 65% HR
- Tiempo (meses)
- Contenido Doxiciclina (mg/ml) % respecto inicial 4-EDOX (mg/ml)
- 0
- 100,12 100 0,000
- 15
- 88,83 88,72 10,941
Los resultados del estudio efectuado permiten evidenciar que:
- la incorporacion de agentes deshidratantes en las formulaciones que contienen principios activos en forma de hiclato y son susceptibles de degradarse en presencia de agua mejora la estabilidad de dichos principios activos en la formulacion final.
- la incorporacion de agentes deshidratantes en las formulaciones de doxiciclina en solucion mejora la estabilidad de las mismas evitando la aparicion de impurezas y sustancias relacionadas.
- la incorporacion de agentes deshidratantes en las formulaciones de doxiciclina en solucion evita las reacciones de epimerizacion y en concreto la formacion de 4-epidoxiciclina.
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Claims (32)
- 51015202530354045505560651. Composicion farmaceutica en forma de solucion que comprende:- por lo menos una tetraciclina seleccionada del grupo que consiste en clortetraciclina, minociclina, oxitetraciclina, doxiciclina, en una proporcion entre el 2 y el 30 % en peso,- por lo menos un disolvente seleccionado del grupo que consiste en polietilenglicol 200, polietilenglicol 300, polietilenglicol 400, polipropilenglicol, 2-pirrolidona, propilenglicol, n-metil-2-pirrolidiona, glicerol, dimetilacetamida, dimetilformamida, etanol absoluto, alcohol isopropflico, alcohol butflico en una proporcion entre el 20 y el 95% en peso, excepto agua, y- por lo menos un agente deshidratante en una proporcion entre el 1 y el 20% en peso.
- 2. Composicion farmaceutica, segun la reivindicacion 1, caracterizada por el hecho de que dicha tetraciclina se encuentra en una proporcion entre el 8 y el 22% en peso.
- 3. Composicion farmaceutica, segun la reivindicacion 1, caracterizada por el hecho de que dicho disolvente se encuentra en una proporcion entre el 40 y el 90% en peso.
- 4. Composicion farmaceutica, segun la reivindicacion 1 o 2, caracterizada por el hecho de que dicha tetraciclina se encuentra en forma de base, hiclato, metansulfonato, clorhidrato, estolato, sulfato o una sal farmaceuticamente aceptable.
- 5. Composicion farmaceutica, segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada por el hecho de que dicha tetraciclina es doxiciclina.
- 6. Composicion farmaceutica, segun la reivindicacion 1 o 3, caracterizada por el hecho de que dicho disolvente es propilenglicol.
- 7. Composicion farmaceutica, segun la reivindicacion 1, caracterizada por el hecho de que dicho agente deshidratante se selecciona del grupo que consiste en etanol absoluto, acetato de etilo y anhfdrido acetico.
- 8. Composicion farmaceutica, segun la reivindicacion 7, caracterizada por el hecho de que dicho agente deshidratante es etanol absoluto.
- 9. Composicion farmaceutica, segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada por el hecho de que comprende, ademas, por lo menos un codisolvente seleccionado del grupo que consiste en glicerol, alcohol butflico, alcohol isopropflico, etanol absoluto y alcohol bencflico.
- 10. Composicion farmaceutica, segun la reivindicacion 9, caracterizada por el hecho de que dicho codisolvente esta en una proporcion entre el 2 y el 40% en peso.
- 11. Composicion farmaceutica, segun la reivindicacion 10, caracterizada por el hecho de que dicho codisolvente esta en una proporcion entre el 5 y el 20% en peso.
- 12. Composicion farmaceutica, segun la reivindicacion 10, caracterizada por el hecho de que dicho codisolvente esta en una proporcion entre el 7 y el 15% en peso.
- 13. Composicion farmaceutica, segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada por el hecho de que comprende, ademas, por lo menos una sustancia reguladora del pH seleccionada del grupo que consiste en acido acetico, trometamol, acido cftrico, citrato de sodio, L-arginina, L-lisina, monoetanolamina, dietanolamina, trietanolamina, acido clorhfdrico, acido tartarico, acido ascorbico y acido fosforico.
- 14. Composicion farmaceutica, segun la reivindicacion 13, caracterizada por el hecho de que dicha sustancia reguladora del pH es acido cftrico.
- 15. Composicion farmaceutica, segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada por el hecho de que comprende, ademas, por lo menos un agente antioxidante seleccionado del grupo que consiste en EDTA, metabisulfito de sodio y sulfoxilato formaldehido de sodio.
- 16. Composicion farmaceutica, segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada por el hecho de que comprende, ademas, por lo menos un agente conservante seleccionado del grupo que consiste en alcohol bencflico, etanol absoluto, propilparaben, fenol, clorocresol, cloruro de benzalconio, butiliparaben, metilparaben, acido bezoico, feniletil alcohol y benzoato sodico.
- 17. Composicion farmaceutica, segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada por el hecho de que comprende, ademas, por lo menos un agente modificador de las caracterfsticas organolepticas seleccionado del grupo que consiste en saborizantes, colorantes y aromatizantes.115101520253035404550556065
- 18. Composicion farmaceutica, segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada por el hecho de que comprende, ademas, por lo menos un agente formador de complejos seleccionado del grupo que consiste en oxido de magnesio, cloruro de magnesio, cloruro de calcio y una sal farmaceuticamente aceptable de un cation divalente.
- 19. Composicion farmaceutica, segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada por el hecho de que comprende, ademas, por lo menos un agente quelante seleccionado del grupo que consiste en EDTA, acido cftrico y citrato de sodio.
- 20. Composicion farmaceutica, segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada por el hecho de que comprende, ademas, por lo menos un adyuvante tecnologico seleccionado del grupo que consiste en polivinilpirrolidona, carboximetilcelulosa e hidroxipropilcelulosa.
- 21. Composicion farmaceutica, segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada por el hecho de que comprende, ademas, por lo menos otro principio activo seleccionado del grupo que consiste en un mucolftico, un expectorante, un antitusivo, un antiinflamatorio, un antipiretico, un broncodilatador, un antihistamfnico, un beta- bloqueante y un antibiotico.
- 22. Composicion farmaceutica, segun la reivindicacion 21, caracterizada por el hecho de que dicho otro principio activo se selecciona del grupo que consiste en bromhexina, acetilcistefna, bronvanexina, ambroxol, carbocistefna, guanifensina, extractos o derivados vegetales, tales como hidrato de pinol, hedera helix, eucaliptus globulus, balsamo de Tolu, aspirina, ibuprofeno, paracetamol, metamizol, flunixin meglumine, ketoprofeno, naproxeno, diclofenaco, codefna, dextrometorfano, noscapina, dihidrocodefna, dimemorfano, cloperastina, levodropizina, fominobeno, extracto de Drosera Sp, tintura de Drosera rotundifolia, efedrina, clorfenamina, ebastina, loratadina, cetirizina, teofilina, salbutamol, salmeterol, terbutalina, clenbuterol, bambuterol, etamifilina, carazolol, propranolol, atenolol, gentamicina, amoxicilina, tiamulina, colistina, neomicina, lincomicina, enrofloxacina, ciprofloxacina, norfloxacina, eritromicina, estreptomicina, florfenicol, ceftiofur, ivermectina, closantel, levamisol y clorsulon.
- 23. Composicion farmaceutica, segun la reivindicacion 22, caracterizada por el hecho de que dicho otro principio activo es bromhexina.
- 24. Composicion farmaceutica, segun la reivindicacion 22, caracterizada por el hecho de que dicho otro principio activo es paracetamol.
- 25. Composicion farmaceutica, segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada por el hecho de que se administra via oral, parenteral, intranasal, rectal, inhalatoria, transcutanea, topica, ocular, intramuscular, subcutanea, intravenosa, intradermica, intratecal e intramamaria.
- 26. Procedimiento para la obtencion de una composicion farmaceutica, segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por el hecho de que comprende las etapas de:a) Adicion de por lo menos un disolvente en un reactor provisto de agitacion y la posterior agitacion.b) Adicion de un principio activo y, opcionalmente, por lo menos un codisolvente manteniendo la agitacion y ajustando la velocidad necesaria hasta la total disolucion.c) Adicion de un agente deshidratante y, opcionalmente, por lo menos un codisolvente manteniendo el mecanismo de agitacion.d) Adicion del resto de ingredientes hasta la total disolucion y homogenizacion,en el que dicho disolvente, dicho principio activo, dicho agente deshidratante y dicho codisolvente son tal y como se han definido en las reivindicaciones anteriores.
- 27. Procedimiento, segun la reivindicacion 26, caracterizado por el hecho de que dicho resto de ingredientes se seleccionan del grupo que consiste en sustancia reguladora del pH, agente antioxidante, agente conservante, agente modificador de las caracterfsticas organolepticas, agente formador de complejos, agente quelante, adyuvante tecnologico y otro principio activo.
- 28. Procedimiento, segun la reivindicacion 27, caracterizada por el hecho de que dicho otro principio activo se selecciona entre paracetamol y bromhexina y se adicionan despues de la disolucion en el codisolvente o en una parte suficiente del disolvente principal.
- 29. Utilizacion de una composicion farmaceutica, segun cualquiera de las reivindicaciones 1-25, para la fabricacion de un medicamento destinado a la prevencion y/o tratamiento de una patologfa respiratoria, dermatologica, digestiva, circulatoria, articular, tisular de cualquier etologfa, para la que los principios activos de la formulacion se muestren eficaces.
- 30. Utilizacion de una composicion farmaceutica, segun la reivindicacion 29, caracterizada por el hecho de que dicha administracion va destinada a individuos de la especie humana, porcina, bovina, equina, canina, felina y aves,12roedores, reptiles, aves de corral, aves ornamentales, animales marinos, animales de agua dulce y peces ornamentales.
- 31. Utilizacion de una composicion farmaceutica, segun la reivindicacion 29, caracterizada por el hecho de que dicha 5 administracion va destinada a producciones ganaderas, tratamiento de piscifactorias de agua dulce o piscifactoriasde agua salada.
- 32. Utilizacion de una composicion farmaceutica, segun cualquiera de las reivindicaciones 29-31, caracterizada por el hecho de que dicha administracion se realiza mediante agua, disolucion directa, ayuda de sistemas automaticos10 de dosificacion, sistemas de dosificacion en lfnea, agentes mecanicos de agitacion o con cualquier metodo o sistema de dosificacion aceptable.
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