CN104098491B

CN104098491B - 一种乙酰半胱氨酸化合物及含有该化合物的吸入用乙酰半胱氨酸溶液

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Publication number: CN104098491B
Application number: CN201410340262.2A
Authority: CN
Inventors: 蒋银妹
Original assignee: 蒋银妹
Current assignee: Hunan Warner Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date: 2014-07-17
Filing date: 2014-07-17
Publication date: 2016-08-17
Anticipated expiration: 2034-07-17
Also published as: CN104098491A

Abstract

本发明属于医药技术领域，具体地说，涉及一种乙酰半胱氨酸化合物及含有该化合物的吸入用乙酰半胱氨酸溶液。所述的乙酰半胱氨酸化合物为水合物晶体，其分子式为C₅H₉NO₃S·H₂O。所述的乙酰半胱氨酸化合物使用Cu‑Kα射线测量得到的X‑射线粉末衍射谱图如图1所示。本发明的乙酰半胱氨酸新晶型化合物可显著改善其引湿性，而采用本发明的乙酰半胱氨酸新晶型化合物制得的吸入用乙酰半胱氨酸溶液，使用方便，针对病灶，起效快，疗效好。

Description

一种乙酰半胱氨酸化合物及含有该化合物的吸入用乙酰半胱氨酸溶液

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体地说，涉及一种乙酰半胱氨酸化合物及含有该化合物的吸入用乙酰半胱氨酸溶液。

背景技术

乙酰半胱氨酸，英文名称为Acetylcysteine，化学名称为N-乙酰基-3-巯基丙氨。分子式：C₅H₉NO₃S，分子量：163.20。化学结构式如下：

乙酰半胱氨酸为半胱氨酸衍生物，属粘痰溶解药，主要是通过分子中的巯基，使粘痰中的酸性糖蛋白多肽的二硫键(-S-S)断裂，脓痰中DNA裂解，无论对白色粘痰或粘液脓性痰，均能发挥强烈痰液溶解作用，从而使痰液粘稠度降低，易于咳出。

乙酰半胱氨酸是抗氧化剂，具有很强的清除自由基作用，有效保护al-抗胰蛋白酶(弹性蛋白酶的抑制剂)免受烟、尘诱发产生的次氯酸的氧化灭活作用，防止对肺弹性蛋白及中性粒细胞的损伤，并能增加肺泡上皮II型细胞分泌表面活性物质，从而增加肺泡弹性，因此对肺气肿也有明确的治疗作用。

乙酰半胱氨酸是还原型GSH的供体，本品在保持细胞内适当的谷胱甘肽(GSH)水平方面起重要作用，GSH对保持细胞功能和细胞形态的完整性是必需的，它可防止细胞免受体内外的氧自由基和各种细胞毒素的损害，因此乙酰半胱氨酸具有很强的解毒作用。能促进患者细胞内已耗竭的还原型GSH再生，或作为底物直接与对乙酰氨基酚的代谢产物N-乙酰-对苯醌亚胺结合，消除毒性代谢产物等对肝细胞的毒性，从而保护肝细胞功能，具有很好的解毒作用。此外，研究发现乙酰半胱氨酸在体内能与一氧化氮生成亚硝酰硫醇，后者的理化性质及生理作用比NO更接近于血管内皮松弛因子，因此乙酰半胱氨酸作为NO分子载体能发挥NO的生理效应。研究表明，乙酰半胱氨酸能激活鸟苷酸环化酶，使cGMP水平升高，从而发挥血管内皮松弛因子样作用，使收缩的微循环血管扩张，有效增加血液对组织氧输送和释放，纠正组织缺氧，防止肝细胞进一步坏死及多器官功能衰竭的发生，进而提高肝衰竭的存活率。

乙酰半胱氨酸的制剂在临床上应用比较广泛，目前国内外上市的剂型主要为片剂、胶囊、颗粒剂和喷雾用粉针剂，用于祛痰止咳。由于本品的酸性水溶液在室温时也并不稳定，较长时间的放置可分解，且酸性水溶液对人体刺激性大，既不能口服更不能注射给药。

为解决现有技术所存在的酸性乙酰半胱氨酸溶液刺激性大、而中性乙酰半胱氨酸溶液不稳定难以临床应用的技术问题，CN1711998A公开了一种稳定的、pH值近中性的多规格乙酰半胱氨酸溶液及其制备方法。其组分及配比(重量比)为：乙酰半胱氨酸100份，抗氧化剂0.3-3份，pH调节剂1-50份，其余为注射用水。该发明采用特殊的抗氧化剂及抗氧技术，并加入pH调节剂，使得乙酰半胱氨酸溶液稳定，pH值接近中性，对人体没有刺激性，可供口服、雾化吸入、静脉滴注或肌肉、皮下注射用。

然而乙酰半胱氨酸具有引湿性，若做成片剂、胶囊、颗粒剂及粉针剂，会因为它极具引湿性而引起结块、流动性下降、潮解、晶型改变等理化性质的变化，从而影响产品的溶出速率、稳定性、药效等内在品质。

近年来，随着晶体工程的发展，越来越多的药学工作者将目光投向了药物晶型的研究，对于一些因理化性质不尽如人意的药物来说，改变药物的晶型能够在一定程度上提高其溶解度、降低熔点、提高稳定性等，继而提高其生物利用度和改善制剂工艺。

但物质在结晶时由于受各种因素的影响，使分子内或分子键合方式发生改变，致使分子或原子在晶格空间排列不同，形成不同的晶体结构。药物多晶型现象是影响药品质量与临床疗效的重要因素之一，因此在药物质量控制中，晶型是其中的一个重要质控指标。药物的多晶型现象对产品的质量有着重要的影响。晶体结构不同的化合物，由于其分子排列有序性的差异，分别处于不同的能量状态，通常无定型的药物具有较大的位能，粒子间的结合强度较晶型小，总的单位表面自由能较大，粒子间表面易水化，从而造成与结晶性药物溶解度的差异。不同晶型的晶胞内分子在空间构型、构象与排列不同，使其溶解性存在显著差异，导致制剂在体内有不同的溶出速率，直接影响制剂在体内的吸收、分布、排泄和代谢，最终因其生物利用度不同而导致临床药效的差异。

本发明人在对乙酰半胱氨酸进行了大量的研究后，得到了一种新的晶型，该晶型可显著改善其引湿性，并且通过药效学试验惊喜地发现采用本发明的乙酰半胱氨酸化合物制得的吸入用乙酰半胱氨酸溶液具有更好的临床疗效。本发明的吸入用乙酰半胱氨酸溶液，使用方便，针对病灶，起效快，疗效好。

发明内容

本发明的目的在于提供一种乙酰半胱氨酸化合物，该化合物能显著改善其引湿性。

为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

一种乙酰半胱氨酸化合物，其中，所述的乙酰半胱氨酸化合物为水合物晶体，其分子式为C₅H₉NO₃S·H₂O。

所述的乙酰半胱氨酸化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图如图1所示。

同一种化合物，不同的固态内部分子排列方式，导致其晶格能不同，晶格能的大小差异反映了晶格对分子的束缚力的大小不同，这意味着化合物处于不同晶型时的物理性能也不同，如化合物处于不同晶型时的物理性能也不同，如化合物处于不同晶型时的溶解速率、稳定性、溶解度等也各有差异。据于此，发明人试图通过改变乙酰半胱氨酸化合物的固体内部分子排列的结构，从而改善乙酰半胱氨酸化合物的理化性能，以期得到一种理化性能更好的乙酰半胱氨酸化合物。

本发明人在对原料药进行了大量的试验后得到了一种不同于现有技术已有晶型的乙酰半胱氨酸化合物，并且通过引湿性试验发现本发明所提供的乙酰半胱氨酸化合物可显著改善其引湿性。

本发明的目的还在于提供所述的乙酰半胱氨酸化合物的制备方法。

本发明所述的乙酰半胱氨酸化合物的制备方法包括如下步骤：

1)将乙酰半胱氨酸溶于水中，得到乙酰半胱氨酸水溶液；

2)向步骤1)所得的乙酰半胱氨酸水溶液中加入活性炭，搅拌，抽滤，取滤液；

3)在搅拌下向步骤2)所得的滤液中流加混合溶剂A，形成浑浊溶液，其中所述的混合溶剂A为四氢呋喃和正丁醇以体积比2～5：1组成的混合溶剂；

4)将步骤3)所得的浑浊溶液置于超声场下，向其中流加混合溶剂B，加毕，有晶体析出，其中所述的混合溶剂B为乙醚和异丙醚以5～7：1组成的混合溶剂；

5)关闭超声场，静置养晶，真空干燥得到所述的乙酰半胱氨酸化合物。

本发明人经过反复的试验，以市售的乙酰半胱氨酸原料药为原料，不断改变结晶方法以及包括溶剂、反溶剂等结晶条件，通过重结晶最终得到了一种全新的乙酰半胱氨酸化合物，其X-RD谱图表明，本发明所提供的乙酰半胱氨酸化合物的固体内部分子排列结构与现有技术中的乙酰半胱氨酸不同，是一种新晶型结构。

上述制备方法中，其中，步骤1)中所述的乙酰半胱氨酸水溶液的浓度为1.2～2.6kg/L。

上述制备方法中，所述的混合溶剂A、混合溶剂B与水的体积比为5～10：12～18：1。

步骤3)中所述搅拌的速度为50～60r/min；步骤4)中所述超声场的频率为3.5～6.5kHz、强度为0.6W·cm^-2～4W·cm^-2的超声场；步骤3)中所述混合溶剂A的流加速度为13～20L/min；步骤4)中所述混合溶剂B的流加速度为6～12L/min。

本发明还同时提供一种吸入用乙酰半胱氨酸溶液，其中，所述的吸入用乙酰半胱氨酸溶液含有本发明所述的乙酰半胱氨酸化合物。

进一步的，所述的吸入用乙酰半胱氨酸溶液由乙酰半胱氨酸、乙二胺四乙酸二钠、氢氧化钠和注射用水制备而成。

更进一步的，所述的乙酰半胱氨酸与乙二胺四乙酸二钠的质量比为90～110:1，优选100:1。

本发明的乙酰半胱氨酸新晶型化合物可显著改善其引湿性，而采用本发明的乙酰半胱氨酸新晶型化合物制得的吸入用乙酰半胱氨酸溶液，使用方便，针对病灶，起效快，疗效好。

与现有技术相比，本发明具有如下优点：

(1)本发明所提供的乙酰半胱氨酸化合物能显著改善其引湿性；

(2)采用本发明的乙酰半胱氨酸化合物制得的吸入用乙酰半胱氨酸溶液具有较好的疗效。

附图说明

图1为本发明实施例1制得的乙酰半胱氨酸化合物的X-射线粉末衍射图谱；

图2为本发明实施例1制得的乙酰半胱氨酸化合物的热重分析图。

具体实施方式

以下为本发明的具体实施方式，所述的实施例是为了进一步描述本发明，而不是限制本发明。

【实施例1】乙酰半胱氨酸化合物的制备

1)将12kg乙酰半胱氨酸溶于10L水中，得到1.2kg/L的乙酰半胱氨酸水溶液；

2)向步骤1)所得的乙酰半胱氨酸水溶液中加入0.01％(w/v)活性炭，搅拌，抽滤，取滤液；

3)在速度为50r/min的搅拌下向步骤2)所得的滤液中以13L/min流加速度流加50L混合溶剂A，形成浑浊溶液，其中所述的混合溶剂A为四氢呋喃和正丁醇以体积比2：1组成的混合溶剂；

4)将步骤3)所得的浑浊溶液置于频率为3.5kHz、强度为0.6W·cm^-2的超声场下，向其中以6L/min的流加速度流加120L混合溶剂B，加毕，有晶体析出，其中所述的混合溶剂B为乙醚和异丙醚以5：1组成的混合溶剂；

将所得的乙酰半胱氨酸化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图如图1所示。

采用美国Perkin-Elmer公司PE Pyris Diamond TG热分析仪，热重分析实验表明(见图2)：该实施例制备的乙酰半胱氨酸化合物中含9.931％的水份，这与含1个结晶水(理论值为9.934％)的结果在误差范围之内。

【实施例2】乙酰半胱氨酸化合物的制备

1)将26kg乙酰半胱氨酸溶于10L水中，得到2.6kg/L的乙酰半胱氨酸水溶液；

3)在速度为60r/min的搅拌下向步骤2)所得的滤液中以20L/min流加速度流加100L混合溶剂A，形成浑浊溶液，其中所述的混合溶剂A为四氢呋喃和正丁醇以体积比5：1组成的混合溶剂；

4)将步骤3)所得的浑浊溶液置于频率为6.5kHz、强度为4W·cm^-2的超声场下，向其中以12L/min的流加速度流加180L混合溶剂B，加毕，有晶体析出，其中所述的混合溶剂B为乙醚和异丙醚以7：1组成的混合溶剂；

将所得的乙酰半胱氨酸化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图如图1所示；采用美国Perkin-Elmer公司PE Pyris Diamond TG热分析仪，所得到的热重分析图如图2所示。

【实施例3】乙酰半胱氨酸化合物的制备

1)将20kg乙酰半胱氨酸溶于10L水中，得到2.0kg/L的乙酰半胱氨酸水溶液；

3)在速度为55r/min的搅拌下向步骤2)所得的滤液中以16L/min流加速度流加80L混合溶剂A，形成浑浊溶液，其中所述的混合溶剂A为四氢呋喃和正丁醇以体积比4：1组成的混合溶剂；

4)将步骤3)所得的浑浊溶液置于频率为4.5kHz、强度为2W·cm^-2的超声场下，向其中以8L/min的流加速度流加150L混合溶剂B，加毕，有晶体析出，其中所述的混合溶剂B为乙醚和异丙醚以6：1组成的混合溶剂；

【实施例4】乙酰半胱氨酸化合物的制备

1)将15kg乙酰半胱氨酸溶于10L水中，得到1.5kg/L的乙酰半胱氨酸水溶液；

3)在速度为52r/min的搅拌下向步骤2)所得的滤液中以17L/min流加速度流加75L混合溶剂A，形成浑浊溶液，其中所述的混合溶剂A为四氢呋喃和正丁醇以体积比3.5：1组成的混合溶剂；

4)将步骤3)所得的浑浊溶液置于频率为5.0kHz、强度为3W·cm^-2的超声场下，向其中以10L/min的流加速度流加160L混合溶剂B，加毕，有晶体析出，其中所述的混合溶剂B为乙醚和异丙醚以6.5：1组成的混合溶剂；

【实施例5】乙酰半胱氨酸化合物的制备

1)将17kg乙酰半胱氨酸溶于10L水中，得到1.7kg/L的乙酰半胱氨酸水溶液；

3)在速度为58r/min的搅拌下向步骤2)所得的滤液中以18L/min流加速度流加68L混合溶剂A，形成浑浊溶液，其中所述的混合溶剂A为四氢呋喃和正丁醇以体积比2.8：1组成的混合溶剂；

4)将步骤3)所得的浑浊溶液置于频率为5.8kHz、强度为1.2W·cm^-2的超声场下，向其中以9L/min的流加速度流加140L混合溶剂B，加毕，有晶体析出，其中所述的混合溶剂B为乙醚和异丙醚以6.5：1组成的混合溶剂；

【制剂实施例1】吸入用乙酰半胱氨酸溶液

处方：

制备方法：

1)准确量取注射用水5000mL，加热至100℃充氮除氧30分钟，冷却至45℃左右待用；

2)准确称取氢氧化钠100g，加入步骤1)中制备的充氮除氧注射用水1000ml，搅拌至溶解，得10％氢氧化钠溶液，待用；

3)准确称取乙二胺四乙酸二钠3g，加入步骤1)中制备的充氮除氧注射用水120ml，搅拌至溶解；

4)向步骤3)中加入步骤1)中制备的充氮除氧注射用水1500ml；

5)向步骤4)中加入实施例1制得的乙酰半胱氨酸300g，搅拌溶解，缓慢加入步骤2)中制备10％氢氧化钠溶液调pH值至6.0～7.0；

6)向步骤5)中补加步骤1)制备的注射用水至全量；

7)采用0.22μm滤芯过滤；

8)半成品检验，计算装量，全程充氮灌装；

9)灭菌：温度控制为115℃时间为30分钟；

10)成品检验，包装即得。

【制剂实施例2】吸入用乙酰半胱氨酸溶液

处方：

制备方法：

1)准确量取注射用水15000mL，加热至100℃充氮除氧30分钟，冷却至45℃左右待用；

2)准确称取氢氧化钠250g，加入步骤1)中制备的充氮除氧注射用水2500ml，搅拌至溶解，得10％氢氧化钠溶液，待用；

3)准确称取乙二胺四乙酸二钠钙10g，加入步骤1)中制备的充氮除氧注射用水500ml，搅拌至溶解；

4)向步骤3)中加入步骤1)中制备的充氮除氧注射用水5000ml；

5)向步骤4)中加入实施例2制得的乙酰半胱氨酸1000g，搅拌溶解，缓慢加入步骤2)中制备10％氢氧化钠溶液调pH值至6.0～7.0；

6)向步骤5)中补加步骤1)制备的注射用水至全量；

7)采用0.22μm滤芯过滤；

8)半成品检验，计算装量，全程充氮灌装；

9)灭菌：温度控制为115℃时间为30分钟；

10)成品检验包装即得。

试验例1

引湿性比较试验

药品的引湿性是指在一定温度及湿度条件下该物质吸收水分多少的特性。

取试验用(按照实施例1的方法连续制备3批样品，批号：120401、120402、120403和实施例2的方法连续制备3批样品，批号：120501、120502和120503)样品和对照用(按照CN102030693A中实施例1的方法连续制备3批样品，编号为对照1、对照2和对照3)样品适量，照《中国药典》(2010年版)二部附录XIX J药物引湿性试验指导原则进行试验。

具体测定方法如下：

1、取一定量供试品置一已精密称重(m₁)的具塞玻璃称量瓶(外径为50mm，高为15mm)中，精密称定(m₂)；

2、把称量瓶口置于适宜的25℃±1℃恒温干燥器(下部放置氯化铵或硫酸铵饱和溶液)或人工气候箱(设定温度为25℃±1℃)，相对湿度为(80％±2％)内；

3、放置24小时；

4、盖好称量瓶盖子，精密称重(m₃)。

增重百分率＝(m₃-m₂)/(m₂-m₁)×100％

5、引湿性特征描述与引湿增重的界定

极具引湿性：引湿增重不小于15％。

有引湿性：引湿增重小于15％且不小于2％。

略有引湿性：引湿增重小于2％且不小于0.2％。

潮解：吸收足量水分形成液体。

试验结果见表1：

表1、乙酰半胱氨酸的引湿性检查结果

样品	引湿性(％)
		120401	9.52
120402	9.49
		120403	9.51
120501	9.47
		120502	9.48
120503	9.46
		对照1	16.26
对照2	16.27
		对照3	16.29

上述试验结果表明，本发明的乙酰半胱氨酸化合物与现有技术相比具有较低的引湿性。

对本发明其它实施例所制备的乙酰半胱氨酸化合物也进行了上述引湿性比较试验，其获得的结果相似。

试验例2

1、对象与方法

1.1研究对象

纳入标准：痰量多、黏稠及排痰困难的患者，如肺炎、支气管炎、慢性阻塞性肺疾病(COPD)等肺部疾病合并呼吸道分泌物增加、痰液黏稠者；均签署知情同意书。排除标准：①对乙酰半胱氨酸或多种药物有过敏史或属过敏体质者；②传染性非典型肺炎(SARS)；③支气管哮喘；④活动性胃溃疡；⑤有严重肝、肾、心及造血系统疾病者；⑥病情严重咳痰无力者或估计在2周内不能存活者；⑦需换用或联合应用抗生素者；⑧孕妇及哺乳期妇女；⑨正在接受其他研究药物治疗者；⑩依从性差者。病例来源：湖南某医院呼吸内科病房2012年9月至2013年8月间住院患者。共收集患者200例，男性115例，女性85例。

1.2试验分组

采用平行、多中心随机对照、双盲临床试验方案，随机分为两组。试验组(n＝100)：吸入用乙酰半胱氨酸溶液(本发明制剂实施例1制得)，雾化吸入，每日2次，疗程6d；对照组(n＝100)：吸入用乙酰半胱氨酸溶液(商品名富露施)，雾化吸入，每日2次，疗程6d。根据患者病情选用适宜的抗菌药物、支气管舒张药剂营养支持药物等，禁用除研究药物或对照药物外的其他化痰止咳药物。

1.3观察指标

1.3.1临床症状及判定标准

①咳嗽：无咳嗽(0分)；轻度咳嗽(1分)：间断，不影响正常生活和工作；中度咳嗽(2分)：介于轻度和重度咳嗽之间；重度咳嗽(3分)：昼夜咳嗽频繁或阵咳，严重影响工作和睡眠。②痰量：无痰(0分)；昼夜咳痰＜10mL；少量(1分)：昼夜咳痰10～50mL；中量(2分)：昼夜咳痰51～100mL；多量(3分)：昼夜咳痰100mL以上。③痰性状：无痰(0分)：不黏稠(2分)：肉眼观为浆液性或泡沫样痰；黏稠(4分)：肉眼观为黏液痰，用棉签上挑不起丝；很黏稠(6分)：肉眼观呈胶胨状，用棉签上挑呈丝状。

1.3.2实验室检查和辅助检查

①血常规：包括血红蛋白、红细胞、白细胞与分类和血小板，于治疗前和治疗结束后第1d各查1次；②尿常规：包括蛋白、红细胞、白细胞、尿糖、尿酮体和尿胆红素，于治疗前和治疗结束后第1d各查1次；③血生化：包括肝功能和肾功能，于治疗前和治疗结束后第1d各查1次；④胸部X线检查：于治疗前和治疗结束后第1d进行X线胸片检查。

1.4疗效及不良反应评价

1.4.1疗效评价

①临床控制：咳嗽和痰量均为0分(急性下呼吸道感染者，痊愈可作为参数指标)；②显效：咳嗽、痰量、痰性状3个指标积分下降≥5分；③进步：咳嗽、痰量、痰性状3个指标积分下降＜5分；④无效：咳嗽、痰量及痰性状无任何改善或有加重者。临床控制加显效合计为有效，据此计算有效率。

1.4.2不良反应评价

按肯定有关、很可能有关、可能有关、可能无关、肯定无关5级标准评价反应或化验值异常与所试药物的关系。前3项计为不良反应，据此计算不良反应发生率。

1.5统计学方法

根据新药试验的生物统计指导原则，对两组一般资料的比较分别按全分析集(FAS)和符合方案集(PP)进行统计分析，对药物疗效进行意向性分析(ITT)和PP分析集分析，对药物不良反应进行ITT分析。根据本临床试验的特点，凡是在试验中用过一次药物者均应纳入FAS集分析，若观察过程中主要指标有缺失值，则采用最接近一次观察的数据进行接转。

2、结果

2.1病例纳入与完成情况

试验组因不符合纳入标准剔除5例，因不良反应退出6例，因自动出院退出1例，实际完成88例。对照组因自动出院退出7例，因感染未控制须换用其他抗生素退出1例，自行退出2例，实际完成90例。

2.2两组一般资料的比较

见表2～表4。两组间年龄构成和年龄均值的差异均无统计学意义；两组间试验前合并用药构成和试验期间合并用药构成的差异均无统计学意义；治疗前两组间咳嗽评分差异有统计学意义(P＜0.05，试验组评分为3级的比重较大)，痰量评分与痰性状评分差异均无统计学意义。

表2、两组年龄构成和年龄均值的比较

表3、两组试验前和试验期间合并用药的比较

表4、两组治疗前咳嗽、痰量、痰性状评分的比较

2.3疗效判定分析

见表5。在ITT人群中，试验组临床控制32例，显效46例，好转16例，无效1例，有效率为82.1％(78/95)；对照组临床控制29例，显效45例，好转22例，无效4例，有效率为74.0％(74/100)。在PP人群中，试验组临床控制31例，显效49例，好转8例，无效0例，有效率为90.9％(80/88)；对照组临床控制29例，显效43例，好转17例，无效1例，有效率为80.0％(72//90)。

表5、两组临床疗效的比较

2.4安全性评价

见表6。试验组发生不良事件共5人次，发生率5.3％(5/95)，对照组发生不良事件共15人次，发生率15.0％(15/100)，两组不良事件发生率的差异有统计学意义(P＜0.05)，对照组不良事件发生率高于试验组。两组不良事件主要是恶心、呕吐、支气管痉挛、呛咳、肝功异常等，其中肝功异常考虑与对照药可能无关。两组均无重大不良事件发生。其中试验组发生不良反应共4人次，发生率4.2％(4/95)，对照组发生不良反应共13人次，发生率13.0％(13/100)。两组不良反应发生率的差异无统计学意义。

表6、两组不良事件和不良反应发生率的比较

本试验例采用多中心随机、平行、对照试验的设计方案，对本发明的吸入用乙酰半胱氨酸溶液和市售的乙酰半胱氨酸注射剂进行了为期6d的有效性和安全性莞产。结果显示，用药前试验组和对照组在年龄、痰量、痰性状、合并用药等方面的差异均无统计学意义。用药后，两组临床症状包括咳嗽、痰量、痰性状均有逐渐好转、评分逐渐下降的趋势，试验组有效率82.1％(ITT)、90.9％(PP)，对照组有效率74.0％(ITT)、80.0％(PP)，两组之间临床疗效的差异有统计学意义(P＜0.05)，试验组疗效明显优于对照组。本试验还评估了乙酰半胱氨酸的安全性，结果显示使用本发明的乙酰半胱氨酸的患者无重大不良事件发生。试验组发生不良反应共4人次，发生率4.2％；对照组发生不良反应共13人次，发生率13.0％。两组不良反应主要表现为恶心、呕吐、支气管痉挛、呛咳。试验组不良反应的发生率明显低于对照组。

Claims

1.一种乙酰半胱氨酸一水合物晶体，其特征在于，所述的乙酰半胱氨酸一水合物晶体的分子式为C₅H₉NO₃S·H₂O，所述的乙酰半胱氨酸一水合物晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图如图1所示。

2.一种权利要求1所述的乙酰半胱氨酸一水合物晶体的制备方法，其特征在于，所述的制备方法包括如下步骤：

1)将乙酰半胱氨酸溶于水中，得到乙酰半胱氨酸水溶液；

5)关闭超声场，静置养晶，真空干燥得到所述的乙酰半胱氨酸一水合物晶体。

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中所述的乙酰半胱氨酸水溶液的浓度为1.2～2.6kg/L。

4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的混合溶剂A、混合溶剂B与水的体积比为5～10：12～18：1。

5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤3)中所述搅拌的速度为50～60r/min；步骤4)中所述超声场的频率为3.5～6.5kHz、强度为0.6W·cm^-2～4W·cm^-2的超声场；步骤3)中所述混合溶剂A的流加速度为13～20L/min；步骤4)中所述混合溶剂B的流加速度为6～12L/min。