CN112569210A - 一种吸入用马昔腾坦溶液及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种吸入用马昔腾坦溶液及其制备方法，该吸入溶液包含活性成分马昔腾坦、稳定剂、等渗调节剂、pH值调节剂和溶剂；本发明吸入用马昔腾坦溶液单剂量规格为2ml，计量准确、疗效好；具有不含防腐剂，质量稳定，副反应少等优点。
Description
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及一种吸入用马昔腾坦溶液及其制备方法。
背景技术
肺动脉高压(pulmonary arterial hypertension，PAH)是一种病变累计肺动脉血管内皮细胞、肌层以及外膜而使肺动脉血流受限，导致肺血管阻力增加，肺动脉压进行性升高，并最终引起右心衰竭甚至死亡的一种恶性心血管疾病，其主要特征为肺动脉阻塞引起肺血管阻力(pulmonary vascular resistance，PVR)及肺动脉压力(pulmonary arterialpressure，PAP)渐进性升高，伴随不可逆的肺血管重构，患者症状严重可引起右心衰竭而死亡，预后较差，死亡率高。
目前全球肺动脉高压的市场未来会有持续的增长。基于中国的人口基数，加之整体老龄化的趋势(肺部疾病、心血管疾病等老年病占据肺动脉高压病因的相当比重)，再加之流行病学研究的逐步完善，患者的治疗率逐步提升，实际接受治疗的肺动脉高压的患者基数会有提高。
马昔腾坦(Macitentan)是一种内皮素受体对抗剂，它可以防止内皮素(ET-1)与ETA和ETB受体结合，在人类肺动脉平滑肌细胞中表现出高亲和力和持续占有率。2013年FDA批准用于治疗肺动脉高压(PAH)，该药物由美国爱可泰隆(Actelion)制药公司以商品名Opsumit上市。获批的适应证为用于PAH(WHO分级Ⅰ)治疗，以减缓疾病进展，包括延缓死亡、静脉或皮下注射前列环素类药物或PAH症状恶化(6分钟步行距离下降、PAH症状恶化以及需要其他PAH药物治疗)。
马昔腾坦化学名：N-[5-(4-溴苯基)-6-[2-[(5-溴代嘧啶-2-基)氧基]乙氧基]-嘧啶-4-基]-N`-丙基磺酰二胺，分子式：C19H20Br2N6O4S，分子量：588.27，结构式如下：
本发明的吸入溶液制剂，其可通过雾化吸入给药；具有高质量标准，吸收快、疗效高、生物利用度高无胃肠毒副作用及刺激性的特点，可将药物直接作用于病变部位，与其他口服和注射剂相比，雾化吸入溶液剂更适合低龄儿童及术后病人和老年人。目前国内外均无马昔腾坦吸入溶液上市。因此，本发明药物制剂的开发将可以满足临床用药的强烈的需求，填补国内马昔腾坦吸入溶液的空白。
发明内容
本发明目的在于提供一种不含抛射剂，借助雾化泵或压缩空气压力将药物释出的马昔腾坦吸入溶液剂，该溶液包含：活性成分马昔腾坦、稳定剂、等渗调节剂、pH值调节剂和溶剂。
进一步地，在本发明较佳实施例中，所述吸入用马昔腾坦溶液中马昔腾坦含量为2-15mg/ml，优选为5-10mg/ml。
进一步地，在本发明较佳实施例中，所述吸入用马昔腾坦溶液含有0.01-0.04％w/v的稳定剂，优选为0.02-0.03％w/v；所述稳定剂选自依地酸二钠、甘油、丙二醇、吐温80的一种或多种混合；更优选为吐温80。
进一步地，在本发明较佳实施例中，所述吸入用马昔腾坦溶液中等渗调节剂选自氯化钠、氯化钾、氯化镁、氯化钙中的一种或多种；优选为氯化钠。
进一步地，在本发明较佳实施例中，所述吸入用马昔腾坦溶液pH值为7.0-9.0，优选为8.0；pH调节剂选自柠檬酸、柠檬酸钠、稀盐酸、氢氧化钠、碳酸氢钠、乳酸、酒石酸、苹果酸的一种或多种，优选为柠檬酸和柠檬酸钠的组合。
进一步地，在本发明较佳实施例中，所述溶剂选用纯化水、注射用水或无菌注射用水。
申请人发现，通过调整溶液pH值，提高配液温度可提高马昔腾坦的溶解度，从而解决马昔腾坦溶解度低的问题。
本发明的目的还在于提供一种马昔腾坦吸入溶液的制备方法，所述制备流程简单，重现性好，产品稳定性好，易于大规模工业化生产。
具体包括以下步骤：
步骤一：向处方量60％-80％的溶剂中加入稳定剂溶解；
步骤二：用pH调节剂调节pH至7.0-9.0；
步骤三：加入处方量的马昔腾坦至步骤二的溶液中，搅拌使溶解；
步骤四：加入处方量渗透压调节剂，搅拌使溶解；
步骤五：用0.45μm滤膜进行初滤，0.22μm滤膜进行精滤，均为无菌过滤，灌封于安瓿中。
在上述制备方法中，所述溶剂为纯化水、注射用水或无菌注射用水。
在上述制备方法中，所述步骤一中溶液配制水温控制在40-80℃。
在上述制备方法中，所述步骤二中pH值更优为8.0。
在上述制备方法中，以上溶液生产过程中优选需避光操作，从而克服马昔腾坦在溶液中对光敏感的问题，减少降解。
与现有技术相比，本发明技术方案具有如下有益效果：
1、本发明马昔腾坦吸入溶液单剂量规格为2ml，计量准确、疗效好；具有不含防腐剂，质量稳定，副反应少等优点。
2、本发明的制备方法解决了马昔腾坦溶解度不佳的技术问题，操作简单，易于工业化生产。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所用的原料、试剂材料等，如无特殊说明，均为市售购买产品。
实施例1：
处方组成：
| 名称 | 组成 |
| 马昔腾坦 | 10.0g |
| 吐温80 | 0.1g |
| 柠檬酸 | 0.03g |
| 柠檬酸钠 | 2g |
| 氯化钠 | 8.0g |
| 加水至 | 1000ml |
制备方法：
取注射用水800ml，控制水温45-55℃，加入吐温80搅拌溶解后，用柠檬酸-柠檬酸钠调节pH至8.0左右，加入马昔腾坦，搅拌溶解后。继续加入处方量的氯化钠，搅拌使溶解，定容至1000ml，将所得溶液通过无菌过滤器过滤，然后将过滤后药液灌装于2ml安瓿瓶中，即得吸入用马昔腾坦溶液。
以上溶液生产过程中需避光操作。
实施例2：
处方组成：
| 名称 | 组成 |
| 马昔腾坦 | 8.0g |
| 吐温80 | 0.08g |
| 柠檬酸 | 0.02g |
| 柠檬酸钠 | 1.8g |
| 氯化钠 | 8.0g |
| 加水至 | 1000ml |
制备方法：
取注射用水800ml，控制水温45-55℃，加入吐温80搅拌溶解后，用柠檬酸-柠檬酸钠调节pH至8.0左右，加入马昔腾坦，搅拌溶解后。继续加入处方量的氯化钠，搅拌使溶解，定容至1000ml，将所得溶液通过无菌过滤器过滤，然后将过滤后药液灌装于2ml安瓿瓶中，即得吸入用马昔腾坦溶液。
以上溶液生产过程中需避光操作。
实施例3：
处方组成：
| 名称 | 组成 |
| 马昔腾坦 | 5.0g |
| 吐温80 | 0.05g |
| 柠檬酸 | 0.02g |
| 柠檬酸钠 | 1.2g |
| 氯化钠 | 8.0g |
| 加水至 | 1000ml |
制备方法：
取注射用水800ml，控制水温45-55℃，加入吐温80搅拌溶解后，用柠檬酸-柠檬酸钠调节pH至8.0左右，加入马昔腾坦，搅拌溶解后。继续加入处方量的氯化钠，搅拌使溶解，定容至1000ml，将所得溶液通过无菌过滤器过滤，然后将过滤后药液灌装于2ml安瓿瓶中，即得吸入用马昔腾坦溶液。
以上溶液生产过程中需避光操作。
实施例4：
处方组成：
| 名称 | 组成 |
| 马昔腾坦 | 10.0g |
| 依地酸二钠 | 1.0g |
| 碳酸氢钠 | 0.03g |
| 氢氧化钠 | 适量 |
| 氯化钠 | 8.5g |
| 加水至 | 1000ml |
制备方法：
取注射用水800ml，控制水温40-50℃，加入依地酸二钠搅拌溶解后，将碳酸氢钠和适量氢氧化钠调节pH至8.5左右，加入马昔腾坦，搅拌溶解后。继续加入处方量的氯化钠，搅拌使溶解，定容至1000ml，将所得溶液通过无菌过滤器过滤，然后将过滤后药液灌装于2ml安瓿瓶中，即得吸入用马昔腾坦溶液。
以上溶液生产过程中需避光操作。
实施例5：
处方组成：
制备方法：
取注射用水800ml，控制水温40-50℃，加入处方量甘油搅拌溶解后，将碳酸氢钠和适量氢氧化钠调节pH至9.0，加入马昔腾坦，搅拌溶解后。继续加入处方量的氯化钠，搅拌使溶解，定容至1000ml，将所得溶液通过无菌过滤器过滤，然后将过滤后药液灌装于2ml安瓿瓶中，即得吸入用马昔腾坦溶液。
以上溶液生产过程中需避光操作。
实施例5：
处方组成：
| 名称 | 组成 |
| 马昔腾坦 | 10g |
| 甘油 | 0.8g |
| 碳酸氢钠 | 0.05g |
| 氢氧化钠 | 适量 |
| 氯化钠 | 9.0g |
| 加水至 | 1000ml |
制备方法：
取注射用水800ml，控制水温40-50℃，加入处方量甘油搅拌溶解后，将碳酸氢钠和适量氢氧化钠调节pH至9.0，加入马昔腾坦，搅拌溶解后。继续加入处方量的氯化钠，搅拌使溶解，定容至1000ml，将所得溶液通过无菌过滤器过滤，然后将过滤后药液灌装于2ml安瓿瓶中，即得吸入用马昔腾坦溶液。
以上溶液生产过程中需避光操作。
实施例6：
处方组成：
| 名称 | 组成 |
| 马昔腾坦 | 8g |
| 吐温80 | 0.05g |
| 丙二醇 | 1.0g |
| 碳酸氢钠 | 0.06g |
| 氢氧化钠 | 适量 |
| 氯化钠 | 9.0g |
| 加水至 | 1000ml |
制备方法：
取注射用水800ml，控制水温40-50℃，加入处方量吐温80和丙二醇搅拌溶解后，将碳酸氢钠和适量氢氧化钠调节pH至8.0，加入马昔腾坦，搅拌溶解后。继续加入处方量的氯化钠，搅拌使溶解，定容至1000ml，将所得溶液通过无菌过滤器过滤，然后将过滤后药液灌装于2ml安瓿瓶中，即得吸入用马昔腾坦溶液。
以上溶液生产过程中需避光操作。
试验例1：马昔腾坦吸入溶液的稳定性：
取实施例1中的马昔腾坦吸入溶液，于温度为40±2℃，湿度RH 25％±5％的恒温恒湿箱中放置，于0个月、1个月、2个月、3个月、6个月末分别取样，检测其性状、pH、含量及有关物质。检测结果如下表所示：
马昔腾坦吸入溶液加速试验数据
结果显示：实施例1中的马昔腾坦溶液在温度为40±2℃，湿度RH 25％±5％的恒温恒湿箱中放置6个月，性状、pH值、含量、有关物质测定均未见明显变化，说明其性质稳定。
本发明所述实施例均可达到与实施例1相似的稳定性试验结果，即根据本发明所述技术方案制备得到的马昔腾坦吸入溶液质量稳定。
上述虽然对本发明的具体实施方式进行了描述，但并非对本发明保护范围的限制，在本发明的技术方案的基础上，本领域技术人员不需要付出创造性劳动即可做出的各种修改或变形仍在本发明的保护范围以内。
Claims (10)
1.一种吸入用马昔腾坦溶液制剂，其特征在于：包含马昔腾坦、稳定剂、等渗调节剂、pH值调节剂和溶剂。
2.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于：所述马昔腾坦含量为2-15mg/ml，优选为5-10mg/ml。
3.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于：所述稳定剂含量为0.01-0.04％w/v，优选为0.02-0.03％w/v；所述稳定剂选自依地酸二钠、甘油、丙二醇、吐温80的一种或多种混合，更优选为吐温80。
4.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于：所述等渗调节剂选自氯化钠、氯化钾、氯化镁、氯化钙中的一种或多种；优选为氯化钠。
5.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于：所述溶液pH值为7.0-9.0，优选为8.0。
6.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于：所述pH调节剂选自柠檬酸、柠檬酸钠、稀盐酸、氢氧化钠、碳酸氢钠、乳酸、酒石酸、苹果酸的一种或多种，优选为柠檬酸和柠檬酸钠的组合。
7.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于：所述溶剂选自纯化水、注射用水或无菌注射用水。
8.根据权利要求1-7任一所述制剂的制备方法：其特征在于，包括如下步骤：
步骤一：向处方量60％-80％的溶剂中加入稳定剂溶解；
步骤二：用pH调节剂调节pH至7.0-9.0；
步骤三：加入处方量的马昔腾坦至步骤二的溶液中，搅拌使溶解；
步骤四：加入处方量渗透压调节剂，搅拌使溶解；
步骤五：用0.45μm滤膜进行初滤，0.22μm滤膜进行精滤，均为无菌过滤，灌封于安瓿中。
9.根据权利要求8所述制备方法：其特征在于，所述步骤一中溶液配制温度为40-80℃。
10.根据权利要求8所述制备方法：其特征在于，所述溶液制备过程中需避光操作。
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