ES2751746T3 - Formulaciones farmacéuticas sólidas estables que contienen 2-(2-nitro-4-trifluorometilbenzoil)-1,3-ciclohexanodiona - Google Patents

Formulaciones farmacéuticas sólidas estables que contienen 2-(2-nitro-4-trifluorometilbenzoil)-1,3-ciclohexanodiona Download PDF

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Abstract

Una formulación farmacéutica sólida estable que contiene 2-(2-nitro-4-trifluorometilbenzoil)-1,3-ciclohexanodiona como un ingrediente farmacéuticamente activo, almidón pregelatinizado y ácido esteárico.

Description

DESCRIPCIÓN
Formulaciones farmacéuticas sólidas estables que contienen 2-(2-nitro-4-trifluorometilbenzoil)-1,3-ciclohexanodiona
Campo de la invención
La presente invención se refiere a formas farmacéuticas de fármacos muy estables que comprenden un compuesto susceptible a la degradación, en particular inducida por temperatura, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Más específicamente, la invención se refiere al inhibidor de la 4-hidroxifenilpiruvato dioxigenasa (HPPD) 2-(2-nitro-4-trifluorometilbenzoil)-1,3-ciclohexanodiona también conocido como nitisinona o NTBC.
Antecedentes de la invención
NTBC es un medicamento comercializado por Swedish Orphan Biovitrum International AB con la marca de producto Orfadin® y se usa para disminuir los efectos de la tirosinemia hereditaria tipo 1 (HT-1) en pacientes adultos y pediátricos. Ha sido aprobado por la FDA y la EMA en enero de 2002 y febrero de 2005, respectivamente.
La enfermedad HT-1 se debe a una deficiencia de la enzima final de la ruta catabólica de la tirosina, la fumarilacetatoacetato hidrolasa. La NTBC es un inhibidor competitivo de la 4-hidroxifenilpiruvato dioxigenasa (HPPD), una enzima que precede a la fumarilacetatoacetato hidrolasa. Al inhibir el catabolismo normal de la tirosina en pacientes con HT-1, la NTBC previene la acumulación de los compuestos intermedios tóxicos acetoacetato de maleilo y acetoacetato de fumarilo, que en pacientes con HT-1 se convierten en los metabolitos tóxicos succinilacetona y acetoacetato de succinilo, el primero inhibiendo la ruta de síntesis de porfirinas conduciendo a la acumulación de 5-aminolevulinato.
La utilidad de la NTBC en el tratamiento de otras enfermedades también se ha documentado. A continuación se presenta una lista no exhaustiva.
El documento WO2011106655 describe un método para aumentar las concentraciones plasmáticas de tirosina en un sujeto que padece albinismo oculocutáneo/ocular, comprendiendo el método administrar al sujeto una composición farmacéuticamente aceptable que comprende NTBC en el intervalo de entre aproximadamente 0,1 mg/kg/día a aproximadamente 10 mg/kg/día. El documento US8354451B2 describe nuevos métodos para combatir infecciones microbianas debidas a hongos o bacterias mediante la administración a un sujeto de una cantidad terapéuticamente activa de NTBC.
El documento WO2010054273 describe composiciones que contienen NTBC y métodos para el tratamiento y/o prevención del síndrome de piernas inquietas (RLS).
El documento EP1853241B1 reivindica el uso de NTBC en el tratamiento de una enfermedad neurodegenerativa, en particular la enfermedad de Parkinson.
Introne WJ, et al., describieron la utilidad de la nitisinona en el tratamiento de la alcaptonuria (Introne WJ, et al., Molec. Genet. Metab, 2011, 103, 4, 307).
Es bien sabido que uno de los problemas existentes de la formulación del fáramco (es decir, cápsulas de Orfadin®) es su estabilidad química. De hecho, aunque Orfadin® se debe almacenar en un refrigerador a una temperatura en el intervalo de 2°C a 8°C, su vida en anaquel es de solo 18 meses. Después de la primera apertura, la estabilidad en uso es un período único de 2 meses a una temperatura no superior a 25°C, después de lo cual debe descartarse. Será evidente que dichas condiciones de almacenamiento tienen un impacto en la cadena de distribución del medicamento, en términos de coste y también en términos de logística para el paciente. Por lo tanto, existe una necesidad urgente de formulaciones más estables, tanto desde el punto de vista de la cadena de suministro logística como desde el punto de vista de la observancia del paciente.
La utilidad de Orfadin® en el tratamiento de enfermedades en las que intervienen los productos de la acción de la HPPD (p. ej., HT-1) se ha descrito en particular en el documento EP0591275B1. La síntesis de NTBC también se describe en esta patente. Entre las formulaciones farmacéuticas adecuadas descritas en el presente documento, los autores de la invención han mencionado varias composiciones convencionales tales como comprimidos, pastillas, cápsulas duras o blandas, suspensiones acuosas u oleosas, emulsiones, polvos o gránulos dispersables, jarabes o elixires. También se describen formulaciones parenterales (por ejemplo, solución acuosa u oleosa estéril para administración intravenosa, subcutánea, intramuscular o intravascular), o formulaciones rectales tales como un supositorio. El documento EP0591275B1 describía 3 ejemplos específicos de formulaciones, dos de las cuales son comprimidos y una en forma de cápsulas. Estas últimas formas de dosificación contenían 2% de principio activo, 0,3% de un lubricante (es decir, estearato de magnesio), siendo el resto lactosa Ph.Eur presente como diluyente. Esas cápsulas se usaron luego para estudios in vivo.
El documento WO2015101794 presentado a nombre de Cycle Pharmaceuticals LTD describe la formulación de comprimidos de NTBC, dicha formulación al parecer confiere una mayor estabilidad con respecto a la formulación de cápsulas de Orfadin®. Los autores también mencionaron que uno de los principales inconvenientes del producto comercial actualmente disponible reside en problemas de estabilidad térmica, en particular formando un producto ciclado no deseado denominado 6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-xanteno-1,9-diona u oxotetrahidroxantona. Los autores identificaron además el estearato de magnesio lubricante (no presente en la formulación de cápsulas de Orfadin®) como un factor acelerador de inestabilidad de la NTBC. La solicitud sugería además no usar ningún ion metálico o almidón en la formulación. En particular, los autores describieron que el almidón promueve la formación de las impurezas cicladas no deseadas oxotetrahidroxantona. Esta solicitud de patente también sugería la formulación de comprimidos como la preferida. Como lubricante, se preferían ácidos grasos que contienen de 20 a 22 átomos de carbono, más preferiblemente la grasa de la composición consiste en dibehenato de glicerol (p. ej., Compritol®888). Se sugirió que este componente en asociación con la lactosa puede incluso mejorar la estabilidad de la formulación, evitando la formación del producto ciclado no deseado. El documento WO2012177214 presentado a nombre de Swedish Orphan Biovitrum International AB describe suspensiones líquidas orales de nitisinona que contienen tampón de ácido cítrico como estabilizante.
El documento WO2013181292 presentado a nombre de Biotie Therapies Inc., y ahora abandonado, describía formulaciones farmacéuticas de nitisinona que al parecer estaban estabilizadas para el almacenamiento a largo plazo. Entre una larga lista de estabilizantes hipotéticos, los autores de la invención sugieren ácidos dicarboxílicos y tricarboxílicos como los ácidos orgánicos particularmente preferidos, seleccionándose estos del grupo que consiste en ácidos cítrico, pirúvico, succínico, fumárico, málico, oxaloacético, c/s-aconítico, isocítrico y a-cetoglutárico. Se han llevado a cabo estudios de estabilidad de una formulación de comprimido obtenida de un procedimiento de granulación en húmedo para permitir la distribución uniforme de los diversos ingredientes en condiciones aceleradas. Los autores de la invención sugerían que la presencia de ácido cítrico permitía la estabilización de la formulación. Sin embargo, hasta la fecha, a pesar de los numerosos esfuerzos, ninguna formulación de NTBC satisface completamente los requisitos de estabilidad y/o el estándar de observancia por los pacientes. Por lo tanto, existe una necesidad médica insatisfecha de formulaciones estables a largo plazo.
Descripción de la invención
La presente invención se refiere a una composición farmacéutica muy estable y duradera que comprende 2-(2-nitro-4-trifluorometilbenzoil)-1,3-ciclohexanodiona como principio activo, un estabilizante y al menos un excipiente.
Aunque sin pretender vincularse de ninguna manera con la teoría, se cree que la estabilidad mejorada de la formulación se debe a la presencia de ácido esteárico.
Ahora los autores de la invención han descubierto que la formulación de nitisinona con ácido esteárico como estabilizante, sorprendentemente da lugar a composiciones farmacéuticas muy estables incluso a temperatura ambiente durante un largo período de tiempo.
En una realización preferida, dicha formulación comprende almidón pregelatinizado o lactosa como excipiente o una mezcla de los mismos.
En una realización más preferida, dicha formulación está en forma de cápsulas de gelatina dura.
Aunque la utilidad del ácido esteárico como lubricante en la formulación de fármacos se conoce desde hace mucho tiempo, su uso como estabilizante de la nitisinona nunca se ha mencionado o sugerido. Además, contrariamente a lo sugerido en la técnica anterior, el almidón como diluyente no es incompatible con la integridad de la nitisinona si el ácido esteárico también está presente en la composición farmacéutica.
En una realización preferida de la presente invención, el almidón pregelatinizado se usa como diluyente, y el ácido esteárico como estabilizante.
En otra realización preferida de la presente invención, la lactosa se usa como diluyente y el ácido esteárico como estabilizante.
En una realización preferida adicional de la presente invención, se usa una mezcla de lactosa y almidón pregelatinizado como diluyente, y ácido esteárico como estabilizante. En dicha formulación, la relación almidón pregelatinizado/lactosa varía preferiblemente de 5/95 a 95/5.
En una realización todavía preferida de la presente invención, el porcentaje de cada ingrediente en p/p es el siguiente: de 2 a 5%, de 93 a 97% y de 0,5 a 5%, dichos porcentajes se refieren a nitisinona, diluyente (es decir, almidón pregelatinizado o lactosa) y ácido esteárico respectivamente.
En una realización más preferida de la presente invención, el ácido esteárico está presente en una concentración de hasta 1% en p/p ± 10%.
En una realización aún más preferida de la presente invención, el porcentaje de cada ingrediente en p/p es el siguiente: 3,57%, 95,34% y 1,09%, dichos porcentajes con respecto a la nitisinona, diluyente (es decir, almidón pregelatinizado o lactosa) y ácido esteárico respectivamente.
En una realización incluso más preferida de la presente invención, las formulaciones farmacéuticas objeto de la presente invención pueden tener cuatro concentraciones diferentes con respecto a la cantidad del principio activo nitisinona, siendo dichas concentraciones 2 mg, 5 mg, 10 mg y 20 mg.
La formulación farmacéutica de la presente invención es útil como medicamento debido a sus propiedades inhibidoras de la 4-hidroxifenilpiruvato dioxigenasa para el tratamiento de trastornos en los que dicha inhibición produce la mejora de la salud del paciente. En particular, se pueden tratar los pacientes que padecen HT-1, o albinismo oculocutáneo/ocular, o infecciones microbianas debido a hongos o bacterias, o síndrome de piernas inquietas, o enfermedad neurodegenerativa, en particular la enfermedad de Parkinson.
En una realización preferida de la presente invención, la formulación farmacéutica es para tratar pacientes que padecen HT-1.
En general, la formulación farmacéutica de la presente invención se administra en una "cantidad terapéuticamente efectiva". La cantidad de la formulación farmacéutica realmente administrada en general será determinada por un médico, a la luz de las circunstancias relevantes, que incluyen la afección que se va a tratar, cualquier otro fármaco potencial que el paciente esté tomando actualmente, la edad, el sexo, peso corporal y respuesta del paciente individual, la gravedad de los síntomas del paciente y similares.
Generalmente, una dosis efectiva será de 0,5 mg/kg/día a 2 mg/kg/día, preferiblemente de 1 mg/kg/día a 1,5 mg/kg/día. Dicha dosis diaria se puede dividir en dos dosis iguales y tomarse dos veces al día aproximadamente a la misma hora cada día.
En una realización preferida, la dosis diaria se divide en dos dosis iguales.
El ajuste de la dosis se realizará de acuerdo con el seguimiento del nivel de succinilacetona y alfa-fetoproteínas en orina, y los valores de las pruebas de función hepática.
Se apreciará que los pacientes con HT-1 siguen una dieta restringida en tirosina y fenilalanina, mientras que están en tratamiento con la formulación farmacéutica de la presente invención.
La expresión "% en p/p" se refiere al porcentaje de una sustancia presente en la formulación farmacéutica en peso (es decir, 1 g/100 g es equivalente al 1% en p/p).
La expresión "aproximadamente al mismo tiempo" significa ± 30 min antes o después del tiempo de administración habitual.
Las expresiones "muy estable" y/o "duraderamente estable" significan que la integridad química del principio activo es de al menos 95% después de un mes de almacenamiento de la forma farmacéutica del fármaco a 25°C y 60% de HR. En una realización, dicha integridad química es de al menos 96% después de un mes de almacenamiento de la forma farmacéutica del fármaco a 25°C y 60% de HR.
En otra realización, dicha integridad química es de al menos 97% después de un mes de almacenamiento de la forma farmacéutica del fármaco a 25°C y 60% de HR.
En una realización preferida, dicha integridad química es de al menos 98% después de un mes de almacenamiento de la forma farmacéutica del fármaco a 25°C y 60% de HR.
En una realización todavía preferida, dicha integridad química es de al menos el 99% después de un mes de almacenamiento de la forma farmacéutica del fármaco a 25°C y 60% de HR.
Otra realización de la invención contempla la integridad química de la forma farmacéutica del fármaco después de tres meses de almacenamiento a 25°C y 60% de HR.
En dicha realización, la integridad química de la forma farmacéutica del fármaco es de al menos 95% después de tres meses de almacenamiento de la forma farmacéutica del fármaco a 25°C y 60% de HR. En una realización preferida, la integridad química de la forma farmacéutica del fármaco es de al menos 96% después de tres meses de almacenamiento de la forma farmacéutica del fármaco a 25°C y 60% de HR.
En otra realización preferida, la integridad química de la forma farmacéutica del fármaco es de al menos 97% después de tres meses de almacenamiento de la forma farmacéutica del fármaco a 25°C y 60% de HR.
En una realización todavía preferida, la integridad química de la forma farmacéutica del fármaco es de al menos 98% después de tres meses de almacenamiento de la forma farmacéutica del fármaco a 25°C y 60% de HR.
En una realización aún más preferida, la integridad química de la forma farmacéutica del fármaco es de al menos 99% después de tres meses de almacenamiento de la forma farmacéutica del fármaco a 25°C y 60% de HR.
Otra realización de la invención contempla la integridad química de la forma farmacéutica del fármaco después de un mes de almacenamiento a 40°C y 75% de HR.
En dicha realización, la integridad química de la forma farmacéutica del fármaco es de al menos 95% después de un mes de almacenamiento de la forma farmacéutica del fármaco a 40°C y 75% de HR. En una realización preferida, la integridad química de la forma farmacéutica del fármaco es de al menos 96% después de un mes de almacenamiento de la forma farmacéutica del fármaco a 40°C y 75% de HR.
En otra realización preferida, la integridad química de la forma farmacéutica del fármaco es de al menos 97% después de un mes de almacenamiento de la forma farmacéutica del fármaco a 40°C y 75% de HR.
En una realización todavía preferida, la integridad química de la forma farmacéutica del fármaco es de al menos 98% después de un mes de almacenamiento de la forma farmacéutica del fármaco a 40°C y 75% de HR.
En una realización aún más preferida, la integridad química de la forma farmacéutica del fármaco es de al menos 99% después de un mes de almacenamiento de la forma farmacéutica del fármaco a 40°C y 75% de HR.
Otra realización de la invención contempla la integridad química de la forma farmacéutica del fármaco después de tres meses de almacenamiento a 40°C y 75% de HR.
En dicha realización, la integridad química de la forma farmacéutica del fármaco es de al menos 95% después de tres meses de almacenamiento de la forma farmacéutica del fármaco a 40°C y 75% de HR. En una realización preferida, la integridad química de la forma farmacéutica del fármaco es de al menos 96% después de tres meses de almacenamiento de la forma farmacéutica del fármaco a 40°C y 75% de HR.
En otra realización preferida, la integridad química de la forma farmacéutica del fármaco es de al menos 97% después de tres meses de almacenamiento de la forma farmacéutica del fármaco a 40°C y 75% de HR.
En una realización todavía preferida, la integridad química de la forma farmacéutica del fármaco es de al menos 98% después de tres meses de almacenamiento de la forma farmacéutica del fármaco a 40°C y 75% de HR.
En una realización aún más preferida, la integridad química de la forma farmacéutica del fármaco es de al menos 99% después de tres meses de almacenamiento de la forma farmacéutica del fármaco a 40°C y 75% de HR.
Se detectaron 3 impurezas en condiciones de almacenamiento forzadas y se han caracterizado químicamente como ácido 4-(trifluorometil)salicílico, 6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-xanteno-1,9-diona y 1,3-ciclohexanodiona. También se denominan Imp-1, Imp-2 e Imp-3. Dichas impurezas se habían descrito previamente en el documento WO2015101794. Se establece que los ensayos a 40°C y 75% de HR durante un corto período de tiempo, tal como seis meses, se consideran indicativos de estabilidad a 25°C (es decir, temperatura ambiente) durante un período de tiempo más largo (quince a dieciocho meses).
Descripción de los dibujos
Figura 1A: cantidad de Imp-2 de los ejemplos de viabilidad 1 a 3 a lo largo de un período de 3 meses en condiciones de estabilidad acelerada.
Figura 1B: cantidad de Imp-2 de los ejemplos de viabilidad 4 a 9 a lo largo de un período de 3 meses en condiciones de estabilidad acelerada.
Figura 2A: cantidad de impurezas totales de los ejemplos de viabilidad 1 a 3 a lo largo de un período de 3 meses en condiciones de estabilidad acelerada.
Figura 2B: cantidad de impurezas totales de los ejemplos de viabilidad 4 a 9 a lo largo de un período de 3 meses en condiciones de estabilidad acelerada.
Figura 3A: cantidad de Imp-2 de los ejemplos de viabilidad 1 a 3 a lo largo de un período de 3 meses en condiciones de estabilidad a largo plazo.
Figura 3B: cantidad de Imp-2 de los ejemplos de viabilidad 4 a 9 a lo largo de un período de 3 meses en condiciones de estabilidad a largo plazo.
Figura 4A: cantidad de impurezas totales de los ejemplos de viabilidad 1 a 3 a lo largo de un período de 3 meses en condiciones de estabilidad a largo plazo.
Figura 4B: cantidad de impurezas totales de los ejemplos de viabilidad 4 a 9 a lo largo de un período de 3 meses en condiciones de estabilidad a largo plazo.
Ejemplos
Se ensayaron nueve formulaciones farmacéuticas, como se describen en la Tabla 1, como se da en los ejemplos de viabilidad 1-9.
Tabla 1
Figure imgf000006_0001
Material utilizado:
Ingrediente farmacéutico activo
La nitisinona se obtuvo siguiendo el procedimiento descrito en el documento EP0805791B1. Su pureza química (es decir, 99,95%) se evaluó por HPLC a una longitud de onda de detección de 235 nm.
Diluyente
Almidón pregelatinizado: (Starch 1500®; Colorcon, Fighenmann & Veronelli)
Lactosa monohidrato: (Lactopress® secado por atomización; DFE Pharma)
Fosfato de calcio dibásico anhidro (DI-CAFOS®, Budenheim)
Lubricante
Ácido esteárico (ácido esteárico 50, Carlo Erba)
Estearato de magnesio (calidad vegetal, Ligamed MF-3-V, Peter Greven Nederland)
Ejemplos de viabilidad
Formulaciones farmacéuticas
A continuación se describe el protocolo general para obtener las formulaciones farmacéuticas para la viabilidad ilustradas.
La nitisinona (2,5 mg) y el diluyente (269,75 mg) se mezclaron en Turbula® a 23 rpm durante 3 minutos. Después se añadió el lubricante (2,75 mg) y se continuó mezclando durante otro minuto a la misma velocidad de mezcla (es decir, 23 rpm). En los casos en que no se añadió lubricante, la cantidad de diluyente se ajustó a 272,5 mg, y la duración de la etapa de mezcla se ajustó a 4 minutos.
Después se llenaron cápsulas de gelatina dura de tamaño 2 mediante una máquina de llenado semiautomática Zuma OSZ/150 con 275 mg de mezcla que contenía 2,5 mg de nitisinona, 1% en p/p de lubricante (si está presente), siendo el resto material diluyente.
Condiciones de almacenamiento
Las cápsulas se almacenaron en tres condiciones atmosféricas diferentes (es decir, temperatura y humedad relativa (HR)) como se describe a continuación.
- Condición 1 (estudio de estabilidad refrigerado) 5°C/
- Condición 2 (estudio de estabilidad a largo plazo) 25°C/60% de HR
- Condición 3 (estudio de estabilidad acelerado) 40°C/75% de HR
Se desarrollaron métodos analíticos adecuados para evaluar completamente el perfil de impurezas de las formulaciones farmacéuticas en varios tiempos de medición como se describe a continuación.
Las formulaciones farmacéuticas de los ejemplos de viabilidad se obtuvieron utilizando el protocolo general descrito antes en este documento, seleccionando los ingredientes adecuados. Durante los estudios de viabilidad, se consideró la cantidad total de impurezas, y los resultados se representan en las figuras 1A, 1B, 2A, 2B, 3A, 3B, 4A y 4B.
Métodos analíticos
Fase de disolución (DP): CH3CN/H2O: 1/1
Columna: Sunfire C185jm , 250 x 4,6 mm
Flujo: 1 ml/min
Volumen de inyección: 10 |jl
Longitud de onda del detector: 235 nm
Temperatura de la columna: 35°C
Condiciones de elución para las impurezas 1 y 2 (es decir, Imp-1 e Imp-2)
Eluyente A: CH3CN
Eluyente B: CH3CO2NH40,02 M
Gradiente-1:
Figure imgf000007_0001
Tiempo de análisis: 35 mn, tiempo posterior: 11 min.
Condiciones de elución para la impureza 3 (es decir, Imp-3)
Eluyente C: CH3CN
Eluyente D: H3PO4 al 0,1%
Gradiente-2:
Figure imgf000007_0002
Tiempo de análisis: 25 min, tiempo posterior: 1 min
Método de disolución
Disolución de ensayo
Se disuelven 50 mg de nitisinona formulada para ser analizada en 2 ml de CH3CN en un matraz aforado de 50 ml. Dicha disolución se ajusta luego a 50 ml por adición de la cantidad requerida de DP.
Disolución de referencia A
Se disuelven 10 mg de nitisinona (patrón de referencia) y 15 mg de cada una de Imp-1 e Imp-2 en 2 ml de CH3CN en un matraz aforado de 100 ml. Dicha solución después se ajusta a 100 ml por adición de la cantidad requerida de DP. Después se diluye un ml de la disolución obtenida de este modo hasta 100 ml con 99 ml de DP.
La disolución de referencia contiene 0,10% de nitisinona y 0,15% de cada una de las impurezas.
Disolución de referencia B
Se disuelven 15 mg de Imp-3 en un matraz aforado de 100 ml con DP hasta 100 ml. Después se diluye un ml de la disolución obtenida de este modo hasta 100 ml con 99 ml de DP.
La disolución de referencia contiene 0,15% de Imp-3.
Las formulaciones que contienen fosfato de calcio dibásico como diluyente (es decir, ejemplos de viabilidad 1-3) resultaron inestables, ya que permitieron rápidamente la formación de la impureza ciclada incluso después de un mes, ya sea a 40°C/75% de HR o también a 25°C/60% de HR, incluso en menor medida. Esto se destaca en las figuras 1A y 3A, respectivamente. Es interesante observar que las formulaciones que contienen fosfato de calcio dibásico son menos propensas a la formación de productos de degradación ciclados si no hay lubricante presente, demostrando el ácido esteárico incluso un efecto negativo con respecto a la formación de oxotetrahidroxantona (es decir, Figura 1A). Al buscar cualquier impureza que se forme durante las condiciones de almacenamiento, es evidente que ninguna de las formulaciones de los ejemplos de viabilidad 1-3 es adecuada, puesto que después de 3 meses se forma aproximadamente de 40 a 50% de impurezas a 40°C/75% de HR (es decir, Figura 2A), mientras que más de 10% de la nitisinona se degrada después de 3 meses a 25°C/60% de HR (Figura 4A).
La formulación que contiene lactosa (es decir, ejemplos de viabilidad 4-6) resultó extremadamente estable cuando también comprendía ácido esteárico. El estearato de magnesio tenía una influencia negativa cuando se considera la formación de oxotetrahidroxantona tanto en estudios de estabilidad acelerada como a largo plazo (es decir, Figura 1B y 3B, respectivamente). Esta tendencia también se puede observar cuando se consideran todas las impurezas formadas durante el almacenamiento, independientemente de las condiciones utilizadas (es decir, Figura 2B y 4B). Sorprendentemente, la presencia de ácido esteárico mejoró enormemente la estabilidad de la formulación de nitisinona/lactosa (ejemplo de viabilidad 6 frente a los ejemplos de viabilidad 4 y 5 en las tablas 1B, 2B, 3B y 4B).
Las formulaciones que contienen almidón pregelatinizado (es decir, ejemplos de viabilidad 7-9) resultaron extremadamente estables cuando también comprenden ácido esteárico, siendo muy limitada la formación de oxotetrahidroxantona. De hecho, sorprendentemente, la cantidad de oxotetrahidroxantona se redujo en más de 11 veces en experimentos de estabilidad acelerada (ejemplo de viabilidad 6 frente al ejemplo de viabilidad 5, Figura 1B). El nivel de cualquier otra impureza también se mantenía en un nivel extremadamente bajo, incluso en condiciones de estabilidad acelerada (es decir, 0,34% después de 3 meses a 40°C/75% HR).
Partiendo de formulaciones prometedoras de los ejemplos de viabilidad 6 y 9, se llevaron a cabo experimentos adicionales para identificar formulaciones con un perfil de estabilidad más mejorado. Las composiciones químicas ilustradas en los ejemplos 1-3, derivadas del ejemplo de viabilidad 9, mostraron un perfil de estabilidad extremadamente alto.
Ejemplos 1-3
Figure imgf000008_0001
Mezcla
Para lotes a gran escala, la nitisinona se pone en una bolsa de polietileno de baja densidad (LDPE) junto con el 25% de la cantidad total del diluyente y se mezcla durante 1 min a 10 rpm para obtener la "premezcla 1". Posteriormente, se añade otro 25% de la cantidad total del diluyente a la "premezcla 1" y se mezcla nuevamente en las mismas condiciones que antes para obtener la "premezcla 2". Esta última se transfiere a un mezclador bicónico junto con el 50% restante de la cantidad total del diluyente y después se añade ácido esteárico. La mezcla completa se mezcla luego durante 10 min ± 2 min.
Llenado de cápsulas
Se llenaron cápsulas de tamaño 2 (para las cápsulas de dosis de 10 mg y el tamaño 3 para las cápsulas de dosis de 2 y 5 mg) usando una máquina automática de llenado IN-CAP (Bonapace).
Ensayo de disolución
Dicho ensayo se llevó a cabo en un recipiente que contenía 900 ml de un tampón de pH 6,8 hecho con KH2PO4 y NaOH en agua desionizada.
Estabilidad
La estabilidad de las cápsulas de dosis de 10 mg (es decir, ejemplo 1) se analizó con el fin de evaluar completamente el perfil de impurezas de la formulación farmacéutica en varios tiempos de medición. El método analítico utilizado se describe a continuación.
Método analítico
Fase de disolución (DP): CH3CN/MeOH: 65/35
Columna: Phenomenex Synergi 4|jm™ Hydro-RP 80A 100x4,6mm Flujo: 1,5 ml/min
Volumen de inyección: 10 j l
Longitud de onda del detector: 255 nm y 310 nm
Temperatura de la columna: 30°C
Eluyente A: CH3CN
Eluyente B: Disolución tampón de acetato a pH 3
Gradiente:
Figure imgf000009_0003
Tabla 2
Figure imgf000009_0001
Tabla 3
Figure imgf000009_0002
Tabla 4
Figure imgf000010_0001
Como entenderá el experto a partir de los resultados descritos en las Tablas 2 a 4, dicha formulación es altamente estable a lo largo del tiempo, independientemente de las condiciones de almacenamiento. Además, la impureza habitual de 6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-xanteno-1,9-diona (es decir, Imp-2) está por debajo de 0,05%.

Claims (10)

REIVINDICACIONES
1. Una formulación farmacéutica sólida estable que contiene 2-(2-nitro-4-trifluorometilbenzoil)-1,3-ciclohexanodiona como un ingrediente farmacéuticamente activo, almidón pregelatinizado y ácido esteárico.
2. La formulación farmacéutica sólida estable según la reivindicación 1, en donde la cantidad de ácido esteárico representa de 0,5 a 5% en p/p de la cantidad total de los ingredientes.
3. La formulación farmacéutica sólida estable según la reivindicación 2, en donde la cantidad de ácido esteárico representa 1% en p/p ± 10% de la cantidad total de los ingredientes.
4. La formulación farmacéutica sólida estable según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde la integridad química de la 2-(2-nitro-4-trifluorometilbenzoil)-1,3-ciclohexanodiona es de al menos 95% después de tres meses de almacenamiento a 25°C, más preferiblemente de al menos 97% después de tres meses de almacenamiento a 25°C, incluso más preferiblemente de al menos 98% después de tres meses de almacenamiento a 25°C, todavía más preferiblemente de al menos 99% después de tres meses de almacenamiento a 25°C.
5. La formulación farmacéutica sólida estable según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde la cantidad de la impureza principal no supera 0,20% después de tres meses de almacenamiento a 40°C/75% de HR.
6. La formulación farmacéutica sólida estable según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en forma de una cápsula de gelatina, en donde la cantidad de 2-(2-nitro-4-trifluorometilbenzoil)-1,3-ciclohexanodiona es típicamente 2 mg, 5 mg, 10 mg o 20 mg.
7. La formulación farmacéutica sólida estable de acuerdo con la reivindicación 6, en donde la cápsula de gelatina es una cápsula de gelatina dura.
8. La formulación farmacéutica sólida estable según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para usar en el tratamiento de una enfermedad en donde la inhibición de la 4-hidroxifenilpiruvato dioxigenasa da como resultado la mejora de la salud del paciente.
9. La formulación farmacéutica sólida estable según la reivindicación 8, en donde la enfermedad que se va a tratar se elige del grupo que comprende albinismo oculocutáneo/ocular, infecciones microbianas, síndrome de piernas inquietas, alcaptonuria y tirosinemia hereditaria tipo 1.
10. La formulación farmacéutica sólida estable según la reivindicación 9, en donde la enfermedad que se va a tratar es la tirosinemia hereditaria tipo 1.
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