ES2280505T3 - Composicion farmaceutica que comprende gamma-butirobetaina. - Google Patents
Composicion farmaceutica que comprende gamma-butirobetaina. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2280505T3 ES2280505T3 ES02702955T ES02702955T ES2280505T3 ES 2280505 T3 ES2280505 T3 ES 2280505T3 ES 02702955 T ES02702955 T ES 02702955T ES 02702955 T ES02702955 T ES 02702955T ES 2280505 T3 ES2280505 T3 ES 2280505T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- gamma
- gbb
- thp
- butyrobetaine
- inhibitor
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/205—Amine addition salts of organic acids; Inner quaternary ammonium salts, e.g. betaine, carnitine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Utilización de gamma-butirobetaína como base libre o su sal farmacéuticamente aceptable para la producción de un medicamento para el tratamiento de la impotencia en mamíferos machos.
Description
Composición farmacéutica que comprende
gamma-butirobetaína.
La invención se refiere a una segunda
utilización médica de un agente farmacéutico conocido y a la
composición que comprende dicho agente, particularmente para tratar
la impotencia en mamíferos machos. La invención da a conocer nuevos
efectos de sustancias conocidas, mostrando en combinación un nivel
inesperado de actividad farmacológica. Particularmente, se da a
conocer una composición farmacológica que comprende como
ingredientes activos gamma-butirobetaína (GBB)
conjuntamente con
3-(2,2,2-trimetilhidracina)propionato (THP) o
un inhibidor de fosfodiesterasa tipo V.
La GBB (actinina), un intermediario en la
síntesis de la carnitina en el organismo de los mamíferos,
inicialmente fue caracterizada como una sustancia tóxica, que
inducía taquipnea, salivación y lacrimación, midriasis,
vasoconstricción y paro cardíaco diastólico (Linneweh W.Z Physiol.
Chem., 1929; 42:181). Investigaciones adicionales demostraron que
la toxicidad de la GBB es extremadamente baja (LD_{50} = 7.000
mg/kg subcutáneo) (Rotzsch W, Lorenz I, Strack E. Acta Biol. Med.
Ger., 1959; 3:28-36). Los efectos cardiovasculares
de la GBB fueron comparados a los de la acetilcolina (Hosein EA,
McLennan H. Pharmacological action of
gamma-butyrobetaine. Nature 1959; 183:328), pero
más tarde los datos fueron refutados por el propio autor, que de
hecho investigó los efectos de la GBB metiléster. Otros
investigadores mantuvieron que la GBB es farmacológicamente inerte
(Hosein EA, Proulx P. Isolation and probable functions of betaine
esters in brain metabolism, Nature 1960;187:321. Burgen ASV,
Hobiger F. Brit. J. Pharmacol. 1949; 4:229. Strack E, Foesterling K.
Z. Physiol. Chem. 1, 953; 295:377). Por el contrario, las
propiedades depuradoras de radicales (Akahira M, Hara A, Abiko Y.
Effect of MET-88, a
gamma-butyrobetaine hydroxylase inhibitor, on
myocardial derangements induced by hydrogen peroxide in the
isolated perfused rat heart. Fundam. Clin. Pharmacol. 1997;
11(4):356) y la actividad cardioprotectora (Kalvins I,
Veveris M. Patente de Latvia nº 11727) fueron más tarde demostradas
para la GBB. También se dio a conocer que una composición
farmacéutica que comprende GBB como principio activo es útil para
tratar la deficiencia de carnitina (Cavazza C. Pharmaceutical
composition comprising gamma-butyrobetaine.
Solicitud de patente Inglaterra GB 2.091.101 (1982)). No hay datos
relacionados con la influencia de la GBB sobre la potencia y la
actividad sexual de mamíferos.
El
3-(2,2,2-trimetilhidracina)propionato (THP)
es conocido también como un medicamento Mildronato o Quaterina
(patente UK 2105992). Interfiere con la biosíntesis de carnitina y,
por lo tanto, limita el transporte de ácidos grasos de cadena larga
a través de la membrana mitocondrial (Simkhovich BZ, Shutenko ZV,
Meirena DV et al.,
3-(2,2,2-trimethylhydrazinium)propionate
(THP), a novel \gamma-butyrobetaína inhibitor with
cardioprotective properties. Biochem. Pharmacol. 1988; 37:195). Por
lo tanto, ha encontrado aplicación como un corrector metabólico en
enfermedades isquémicas de diferentes orígenes y como citoprotector
en condiciones hipóxicas.
Una composición farmacéutica para el tratamiento
de enfermedades cardiovasculares, que contiene
3-(2,2,2-trimetilhidracina)propionato y
gamma-butirobetaína fue dado a conocer en la patente
de Latvia LV 11728.
Sin embargo, no hay datos en relación a la
influencia de
3-(2,2,2-trimetilhidracina)propionato (THP) o
las combinaciones del mismo con otras sustancias sobre la potencia
y actividad sexual en mamíferos.
Los presentes autores han observado, de manera
inesperada, que la gamma-butirobetaína y/o THP
inducen un incremento sustancial y de larga duración de la
actividad sexual en animales de laboratorio. Además, la combinación
de ambas sustancias produce un incremento más prolongado y mayor de
la presión intracavernosa que el producido por cada una de las
sustancias constituyentes por separado. Además, la GBB o su
combinación con THP, ejerce una influencia positiva sobre la
presión intracavernosa, inducida por la estimulación refleja. De
esta manera, los presentes autores han descubierto, de manera
inesperada, que la GBB o su combinación con THP, son útiles para el
tratamiento de la impotencia en mamíferos machos. Esta actividad no
puede ser atribuida a los efectos conocidos de GBB y/o THP sobre la
renovación de los ácidos grasos u otros efectos fisiológicos
conocidos de dichas sustancias.
Los efectos farmacológicos de GBB, THP y de su
combinación sobre la actividad sexual de mamíferos fueron
investigados mediante un modelo basado en el comportamiento
copulatorio de ratas en estado de depresión fisiológica.
Se realizaron experimentos en ratas Wilstar
adultas de ambos sexos con un peso corporal inicial de entre 300 g
y 330 g. Durante el experimento, los animales se mantuvieron en
jaulas estándar en grupos de 6. La alimentación consistía en una
dieta estándar R70 (LABFOR, Lactamin AB, Suiza). La temperatura
ambiente se mantuvo entre 21ºC y 23ºC, la humedad relativa se
mantuvo a 65 \pm 10%, y ciclos de 12 horas de luz/oscuridad.
Durante la semana anterior al experimento se estableció que el
consumo medio de agua de las ratas era de entre 8,2% y 12% (media
de 10%) de su masa corporal.
Las ratas macho fueron distribuidas
aleatoriamente en 4 grupos, cada uno de 6 animales, y se les
suministró durante 6 semanas las soluciones acuosas siguientes:
Grupo 1 (Grupo de control): agua potable sin
aditivos;
Grupo 2 (Grupo GBB): agua potable suplementada
con gamma-butirobetaína (0,015% en peso), resultando
en un consumo diario medio de gamma-butirobetaína
de 15 mg/kg;
Grupo 3 (Grupo THP): agua potable suplementada
con THP (0,06% en peso), resultando en un consumo medio diario de
THP de 60 mg/kg;
Grupo 4 (Grupo GBB+THP): agua potable
suplementada con THP (0,06% en peso) y con
gamma-butirobetaína (0,015% en peso), resultando en
un consumo medio diario de THP de 60 mg/kg y un consumo medio diario
de gamma-butirobetaína de 15 mg/kg.
\vskip1.000000\baselineskip
La actividad copulatoria de las ratas macho fue
ensayada cuatro veces: después de una semana, después de cuatro
semanas, después de seis semanas y entre 48 horas y 50 horas después
de la interrupción del consumo de la sustancia, cuando todos los
animales recibían agua potable sin aditivos.
Los ensayos se realizaron entre las 10 am y las
12 am. Se colocaron 6 ratas macho de un grupo en una jaula (caja)
limpia y bien iluminada. Después de un periodo de adaptación de 5
minutos se colocaron 2 ratas hembras en la caja durante 10 minutos.
Por cada macho de rata se recogieron los datos siguientes:
1) Intensidad de copulación (número de cópulas
durante el periodo de exposición);
2) periodo de excitación, registrándose por
separado el tiempo de demora, es decir, el periodo hasta que la
rata macho muestra interés por la rata hembra, y el número de
intentos de aproximación/monta durante el periodo de
exposición;
3) Periodo postcoital (el comportamiento de las
ratas macho durante el periodo de 5 minutos después de sacar las
hembras de la jaula). El comportamiento postcoital se caracterizó
por las siguientes marcas: 0 - el animal es pasivo, se acuesta; 1 -
la rata está parada, acicalándose; 2 - la rata se mueve, en celo; 3
- el animal está activo, agresivo.
\vskip1.000000\baselineskip
Las hembras de rata utilizadas estaban en celo
inducido mediante la inyección de 0,2 ml de dipropionato de
estradiol 48 horas antes del ensayo.
No se observaron cambios sustanciales en el
consumo de agua atribuibles a las sustancias experimentales,
mientras que el comportamiento sexual de las ratas en los grupos
experimentales era sustancialmente diferente del comportamiento del
grupo de control.
Sólo una semana después del inicio del
experimento los animales que recibían GBB o GBB+THP mostraron un
interés y actividad sexual significativamente mayores en los
contactos sexuales, así como un periodo de agitación postcoital más
largo. La aplicación continuada de GBB resultó en un incremento de
la actividad sexual, que se refleja en una mayor intensidad de
copulación, mientras que el celo y la actividad general de los
animales se veía relativamente menos influenciada (Tablas 1 a
4).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La utilización conjunta de GBB y THP resultó en
un interés sexual y una actividad copulatoria incrementados durante
todo el periodo experimental. Después de interrumpir la medicación,
sólo el grupo GBB+THP mostró una actividad copulatoria más alta en
comparación con el control.
De esta manera los presentes autores han
demostrado experimentalmente que la GBB de manera individual y en
combinación con THP después de un periodo de 6 semanas de
tratamiento produce un incremento sustancial y de larga duración de
la actividad copulatoria en las ratas macho. Además, los presentes
autores observaron un incremento inesperado de la eficacia para la
combinación de las dos sustancias comparada con sus actividades
cuando son utilizadas de manera separada.
En experimentos adicionales las nuevas
composiciones fueron comparadas con un estimulador de la potencia
conocido papaverina (Sarosdy MF, Hudnall CH, Erickson DR, Hardin TC,
Novicki DE. A prospective double-blind trial of
intracorporeal papaverine versus prostaglandin E1 in
treatment of impotence. J. Urol., 1989; 141:551), que es un
estimulante de la erección eficaz en inyección intracorpórea.
Se utilizaron ratas machos adultas, con un peso
de entre 300 g y 410 g. Se evaluó la influencia de las sustancias
experimentales en la erección del pene utilizando el modelo
experimental, donde las diferencias de presión intracorpóreas
fueron medidas (Chen KK et al., J. Urol., 1992;
147:1124).
Las ratas fueron anestesiadas con pentobarbital
sódico (50 mg/kg, intraperitonealmente más adicionalmente 8 mg/kg/h
intravenosamente). La temperatura corporal se mantuvo entre 37ºC y
37,4ºC (control rectal) mediante una lámpara de calor. Se insertó
un tubo endotraqueal para asegurar una respiración adecuada bajo
anestesia. Una aguja número 25 con salina heparinizada fue
conectada a un transductor de presión y fue introducida en el
cuerpo cavernoso del pene. La presión intracavernosa y la derivación
estándar II de un ECG fueron grabados de manera continua en una
fisiografía DMP-4B (Narco
Bio-Systems, USA). En algunos experimentos se grabó
también la presión arterial en la arteria carótida común. Los
efectos de las sustancias experimentales se determinaron en las
rutas de introducción intravenosa e intracavernosa. Para la
inyección intracorpórea las sustancias fueron disueltas en una
solución isotónica NaCl (al 0,9%) y la dosis fue introducida en 0,05
ml de líquido. El papaverina hidrocloruro, utilizado en clínicas
para ensayos de potencia, sirvió como un estándar positivo
(inyección intracavernosa 0,2 mg por rata; intravenosamente 2,0
mg/kg). La gamma-butirobetaína (GBB) fue introducida
de manera separada y en combinación con THP o un inhibidor de
fosfodiesterasa, particularmente, sildenafil.
La gamma-butirobetaína
(GBB)(inyección intracavernosa, entre 0,02 mg y 0,1 mg por rata,
normalmente 0,05 mg por rata; intravenosamente 2,0 mg/kg) y THP
(inyección intracavernosa 0,2 mg por rata; intravenosamente 10,0
mg/kg) fueron introducidos de manera separada y en combinación (GBB
+ THP).
Sildenafil (inyección intracavernosa 0,15 ml por
rata, intravenosamente 3,0 mg/kg) fue introducido de manera
separada y en combinación (GBB + sildenafil).
Se observó que la inyección intracavernosa de
GBB produce un incremento pronunciado dependiendo de la dosis, pero
de una relativamente corta duración, de la presión intracorpórea
(Tabla 5).
\vskip1.000000\baselineskip
THP no produjo ningún cambio significativo en la
presión intracorpórea. La actividad de la GBB en este ensayo
también fue inferior a la de la papaverina. De manera inesperada, el
efecto de la combinación de GBB con THP o sildenafil era igual o
superior al de la papaverina. El efecto producido por la combinación
y su duración eran superiores a los inducidos por cada uno de los
ingredientes por separado.
Debido a que la inyección intracavernosa no es
popular debido a la inconveniencia para el paciente, se seleccionó
la ruta intravenosa para una evaluación adicional.
Se demostró que la papaverina y el THP
intravenosos muestran poco efecto sobre la presión intracorpórea,
mientras que la GBB y la composición GBB-THP son
altamente eficaces en incrementar la presión intracorpórea (Tabla
6).
Resulta importante observar que la combinación
GBB-THP y GBB más sildefenil mantienen sus efectos
2,25 veces o incluso, correspondientemente 5,46 veces más tiempo
que la GBB de manera individual. También resulta esencial observar
que sólo la combinación GBB-THP indujo una respuesta
positiva pronunciada a la estimulación refleja del pene resultando
en un incremento de la presión intracorpórea, una respuesta atípica
en animales anestesiados.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
De esta manera, se demostró que las
composiciones farmacéuticas que contienen GBB o una combinación de
la misma con THP o sildenafil produjeron un incremento de la
presión intracorpórea no sólo con la inyección intracavernosa sino
también, y al contrario que la papaverina, con la ruta intravenosa.
Los presentes autores han demostrado la inesperada eficacia de la
composición que comprende la combinación de GBB y THP y GBB más
sildenafil para inducir el incremento de la presión intracorpórea y
la inesperada duración mantenida del efecto, en comparación con la
de cada componente de la combinación utilizado de manera individual,
así como el restablecimiento de la respuesta refleja positiva a la
estimulación mecánica del pene.
Considerando los efectos positivos que las
sustancias mostraron oralmente, resultan útiles para el tratamiento
de la impotencia tanto en situación normal como en situación de
depresión fisiológica de la función eréctil, introduciéndose ambos
de manera enteral o parenteral.
En los casos en los que los ingredientes activos
son administrados parenteralmente mediante inyecciones u oralmente
como gotas, jarabe o bebida, la composición farmacéutica contiene la
combinación de gamma-butirobetaína con THP o gamma
butirobetaína con sildenafil en una cantidad comprendida entre el
0,5% y el 40% del peso total de la forma farmacéutica y agua
destilada, solución salina fisiológica, solución de glucosa o
solución tampón como solvente farmacéuticamente aceptable.
En los casos en los que la combinación de
ingredientes activos es administrada como tabletas, comprimidos de
forma ovalada, cápsulas, píldoras, gránulos o polvos, la composición
farmacéutica contiene la combinación de
gamma-butirobetaína con THP o
gamma-butirobetaína con sildenafil en una cantidad
comprendida entre 0,5 g y 5 g en peso por tableta, comprimido de
forma ovalada, cápsula, píldora, gránulo o unidad de dosis en
polvo.
En los casos en los que los ingredientes activos
son administrados trascutáneamente, tópicamente, sublingualmente,
intrauretralmente o intranasalmente su contenido es de entre 0,5% y
40% del peso total de la forma farmacéutica.
Además, la composición farmacéutica puede
incluir otros agentes farmacéuticos, tales como, por ejemplo, otros
inhibidores de fosfodiesterasa tipo V (vardenafil, tadalafil y
sildenafil).
Claims (9)
1. Utilización de
gamma-butirobetaína como base libre o su sal
farmacéuticamente aceptable para la producción de un medicamento
para el tratamiento de la impotencia en mamíferos machos.
2. Utilización de
gamma-butirobetaína como base libre o su sal
farmacéuticamente aceptable en combinación con
3-(2,2,2-trimetilhidracina)-propionato
como base libre o una sal farmacéuticamente aceptable de
3-(2,2,2-trimetilhidracina)-propionato
para la producción de un medicamento para el tratamiento de la
impotencia en mamíferos machos.
3. Utilización de
gama-butirobetaína como base libre o su sal
farmacéuticamente aceptable en combinación con un inhibidor de
fosfodiesterasa para la producción de un medicamento para el
tratamiento de la impotencia en mamíferos machos.
4. Utilización según la reivindicación 3 en la
que el inhibidor de fosfodiesterasa es un inhibidor de tipo V.
5. Utilización según la reivindicación 4 en la
que el inhibidor de tipo V es seleccionado de entre el grupo que
comprende sildenafil, vardenafil y tadalafil.
6. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones 2 a 5 en la que la combinación además comprende un
diluente o un portador farmacéuticamente aceptable.
7. Composición farmacéutica para el tratamiento
de la impotencia en mamíferos macho que comprende
gamma-butirobetaína conjuntamente con un inhibidor
de fosfodiesterasa y en asociación con un diluente o un portador
farmacéuticamente aceptable.
8. Composición farmacéutica para el tratamiento
de la impotencia en mamíferos macho según la reivindicación 7 en la
que el inhibidor de fosfodiesterasa es un inhibidor de tipo V.
9. Composición farmacéutica para el tratamiento
de la impotencia en mamíferos macho según la reivindicación 8 en la
que el inhibidor de tipo V es seleccionado de entre el grupo que
comprende sildenafil, vardenafil y tadalafil.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| LVP-01-134A LV12979B (en) | 2001-09-07 | 2001-09-07 | Pharmaceutical composition |
| LV010134 | 2001-09-07 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2280505T3 true ES2280505T3 (es) | 2007-09-16 |
Family
ID=19735292
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES02702955T Expired - Lifetime ES2280505T3 (es) | 2001-09-07 | 2002-03-04 | Composicion farmaceutica que comprende gamma-butirobetaina. |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20040242590A1 (es) |
| EP (1) | EP1429753B1 (es) |
| JP (1) | JP4382480B2 (es) |
| KR (1) | KR100841035B1 (es) |
| CN (1) | CN1275595C (es) |
| AR (1) | AR036423A1 (es) |
| AT (1) | ATE350029T1 (es) |
| AU (1) | AU2002236340B2 (es) |
| BG (1) | BG108673A (es) |
| CA (1) | CA2459719C (es) |
| CU (1) | CU23347B6 (es) |
| DE (1) | DE60217369T2 (es) |
| DK (1) | DK1429753T3 (es) |
| EA (1) | EA006675B1 (es) |
| ES (1) | ES2280505T3 (es) |
| HK (1) | HK1068003A1 (es) |
| HR (1) | HRPK20040328B3 (es) |
| IL (2) | IL160734A0 (es) |
| JO (1) | JO2507B1 (es) |
| LV (1) | LV12979B (es) |
| MA (1) | MA27683A1 (es) |
| MX (1) | MXPA04002050A (es) |
| MY (1) | MY134074A (es) |
| NZ (1) | NZ532178A (es) |
| PL (1) | PL368758A1 (es) |
| PT (1) | PT1429753E (es) |
| SI (1) | SI1429753T1 (es) |
| TW (1) | TWI224506B (es) |
| WO (1) | WO2003022262A1 (es) |
| ZA (1) | ZA200402702B (es) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10325813B4 (de) * | 2003-06-06 | 2007-12-20 | Universitätsklinikum Freiburg | Prophylaxe und/oder Therapie bei der portalen Hypertonie |
| LV13450B (en) * | 2004-08-24 | 2006-11-20 | Grindeks As | Novel medicinal use of meldonium and pharmaceutical compositions thereof |
| KR20080047375A (ko) | 2005-07-29 | 2008-05-28 | 콘서트 파마슈티컬즈, 인크. | 약제 화합물 |
| WO2009095445A1 (en) * | 2008-01-29 | 2009-08-06 | Grindeks | New second medical use of 3-(2,2,2-trimethylhydrazine)propionate dihydrate |
| CN101781302B (zh) * | 2009-05-31 | 2013-07-10 | 段波 | 一种磷酸二酯酶抑制剂和异黄酮形成的加成物及其应用 |
| RU2622757C1 (ru) * | 2016-06-02 | 2017-06-19 | федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации (Сеченовский университет) | Способ лечения эректильной дисфункции |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1198434B (it) * | 1981-01-06 | 1988-12-21 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Composizione farmaceutica comprendente gamma butirrobetaina per il trattamento di sindromi da carenze di carnitina |
| LV11728B (en) * | 1995-08-21 | 1997-08-20 | Kalvins Ivars | Pharmaceutical composition |
| LV11727B (en) * | 1995-08-21 | 1997-08-20 | Kalvins Ivars | Pharmaceutical composition |
-
2001
- 2001-09-07 LV LVP-01-134A patent/LV12979B/en unknown
-
2002
- 2002-03-04 CA CA2459719A patent/CA2459719C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-03-04 PL PL02368758A patent/PL368758A1/xx unknown
- 2002-03-04 ES ES02702955T patent/ES2280505T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-04 CN CNB028175077A patent/CN1275595C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-03-04 DK DK02702955T patent/DK1429753T3/da active
- 2002-03-04 NZ NZ532178A patent/NZ532178A/en unknown
- 2002-03-04 KR KR1020047003366A patent/KR100841035B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2002-03-04 US US10/488,840 patent/US20040242590A1/en not_active Abandoned
- 2002-03-04 AT AT02702955T patent/ATE350029T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-03-04 IL IL16073402A patent/IL160734A0/xx unknown
- 2002-03-04 MX MXPA04002050A patent/MXPA04002050A/es active IP Right Grant
- 2002-03-04 DE DE60217369T patent/DE60217369T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-04 PT PT02702955T patent/PT1429753E/pt unknown
- 2002-03-04 SI SI200230507T patent/SI1429753T1/sl unknown
- 2002-03-04 JP JP2003526391A patent/JP4382480B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-03-04 WO PCT/LV2002/000004 patent/WO2003022262A1/en active IP Right Grant
- 2002-03-04 AU AU2002236340A patent/AU2002236340B2/en not_active Ceased
- 2002-03-04 EP EP02702955A patent/EP1429753B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-04 EA EA200400386A patent/EA006675B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-08-29 MY MYPI20023224A patent/MY134074A/en unknown
- 2002-09-04 AR ARP020103331A patent/AR036423A1/es unknown
- 2002-09-05 TW TW091120239A patent/TWI224506B/zh not_active IP Right Cessation
- 2002-09-05 JO JO200291A patent/JO2507B1/en active
-
2004
- 2004-03-04 CU CU20040040A patent/CU23347B6/es unknown
- 2004-03-04 IL IL160734A patent/IL160734A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-04-05 MA MA27608A patent/MA27683A1/fr unknown
- 2004-04-06 ZA ZA200402702A patent/ZA200402702B/en unknown
- 2004-04-07 HR HR20040328A patent/HRPK20040328B3/xx not_active IP Right Cessation
- 2004-04-07 BG BG108673A patent/BG108673A/xx unknown
-
2005
- 2005-01-11 HK HK05100218A patent/HK1068003A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2235152T3 (es) | Un compuesto que comprende un material tramadol y un antiinflamatorio no esteroide. | |
| ES2608483T3 (es) | Método mejorado de administración de beta-hidroxi-beta-metilbutirato (HMB) | |
| JP2572768B2 (ja) | レボドパメチルエステルを有効成分とするパ−キンソン病治療剤 | |
| JP3909842B2 (ja) | 睡眠障害のためのガバペンチン類似物 | |
| ES2280505T3 (es) | Composicion farmaceutica que comprende gamma-butirobetaina. | |
| SK284937B6 (sk) | Použitie prokineticky účinného antiemetika a tramadolu na výrobu liečiva na liečenie migrény | |
| PT1909782E (pt) | Composições que compreendem arginina e ácido r-alfa-lipóico e sua utilização para melhoramento da função sexual | |
| US20060052455A1 (en) | Composition for preventing treating the xepression of clinical symptom in disease caused by mitochondrial dysfunction | |
| ES2315569T3 (es) | Procedimiento de tratamiento de trastornos del movimiento usando derivados de acido barbiturico. | |
| AU2002236340A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising gamma-butyrobetaine | |
| ES2751746T3 (es) | Formulaciones farmacéuticas sólidas estables que contienen 2-(2-nitro-4-trifluorometilbenzoil)-1,3-ciclohexanodiona | |
| ES2339265T3 (es) | Uso de acetil l-carnitina en combinacion con propionil l-carnitina y sildenafil para el tratamiento de la difuncion erectil. | |
| EP4045058A1 (fr) | Utilisation de nictotinamide mononucléotide (nmn) pour la prevention et/ou le traitement de la polyarthrite rhumatoïde et compositions correspondantes | |
| WO2003022263A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising gamma-butyrobetaine for stimulating the sexual activity and potency | |
| RU2823336C1 (ru) | Состав средства для снятия или облегчения синдрома похмелья (варианты) | |
| ES2259650T3 (es) | Composicion farmaceutica para tratar la obesidad. | |
| RU2165759C1 (ru) | Средство для лечения алкогольной интоксикации | |
| JPH01501708A (ja) | アミノ酸の経鼻投与 | |
| US3298916A (en) | Treatment and composition for high blood pressure and palpitation | |
| WO2003026634A1 (es) | Aminas como agentes anti-alcoholismo | |
| JPH06102624B2 (ja) | 非心臓由来の不整脈防止薬 | |
| JPS59501461A (ja) | Ｎ−アルキル−４’−ヒドロキシアセトアニリド、それらを含む薬剤組成物およびそれらの用途 |