PT1909782E - Composições que compreendem arginina e ácido r-alfa-lipóico e sua utilização para melhoramento da função sexual - Google Patents
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Description
1
DESCRIÇÃO
"COMPOSIÇÕES QUE COMPREENDEM ARGININA E ÁCIDO R-ALFA-LIPÓICO E SUA UTILIZAÇÃO PARA MELHORAMENTO DA FUNÇÃO SEXUAL" A presente invenção refere-se a composições liquidas orais que compreendem arginina como uma substância que melhora a disponibilidade do óxido nítrico (NO), em combinação com o ácido R-a-lipóico e sua utilização para melhorar a função sexual. As composições de acordo com a invenção compreendem arginina em excesso, com base na quantidade molar dos constituintes. As composições são adequadas para o melhoramento da função sexual. A função sexual é um factor biológico e social central na vida de um ser humano adulto. Contribui para a qualidade de um relacionamento e é um pré-requisito para se atingirem objectivos reprodutivos individuais. Pode compensar impactos externos e "stress". Desse modo, a função sexual intacta ou experimentada de forma positiva tem um retorno positivo noutras funções orgânicas e pode melhorar a saúde em geral. A maior parte das pessoas considera uma vida sexual intacta como um fator chave para uma qualidade de vida positiva. A saúde sexual e a função sexual podem ser debilitadas de muitos modos. Pode dever-se à ausência de libido ou deficiência de funções sexuais orgânicas. Homens e mulheres muitas vezes sofrem de maneiras diferentes. Ainda assim, os tratamentos disponíveis ou métodos para se obterem melhoramentos são atualmente principalmente dirigidos e, em 2 muitos casos, limitados ao melhoramento da disfunção erétil (ED) masculina.
Uma vez que uma ereção requer uma sequência precisa de eventos, pode ocorrer ED quando qualquer um destes eventos não for bem sucedido. A sequência inclui impulsos nervosos no cérebro, coluna vertebral e área em redor do pénis, e resposta em músculos, tecidos fibrosos, veias e artérias localizados nos corpos cavernosos e perto destes.
Danos em nervos, artérias, músculos lisos e tecidos fibrosos, muitas vezes resultantes de doença, são as causas mais comuns de ED. Doenças, como diabetes, doença renal, alcoolismo crónico, esclerose múltipla, aterosclerose, doença vascular e doença neurológica, são fisicamente responsáveis pela disfunção erétil. Entre 35 e 50 por cento dos homens com diabetes sofrem de ED.
Do mesmo modo, cirurgia (especialmente cirurgia radical da próstata e bexiga para tratar cancro) pode danificar nervos e artérias próximos do pénis, causando ED. Lesões no pénis, espinal medula, próstata, bexiga e pélvis podem conduzir a ED ao danificarem nervos, músculos lisos, artérias e tecidos fibrosos dos corpos cavernosos.
Adicionalmente, muitos medicamentos comuns, tais como, por exemplo, fármacos para regular a pressão sanguínea, anti-histamínicos, antidepressivos, tranquilizantes, fármacos que suprimem o apetite e cimetidina (um fármaco para úlceras), podem conduzir a ED como efeito secundário.
Os especialistas creem que fatores psicológicos, tais como "stress", ansiedade, culpa, depressão, baixa autoestima e 3 medo de falha sexual, também causam ED. Homens com uma causa física de ED experimentam frequentemente o mesmo tipo de reações psicológicas ("stress", ansiedade, culpa, depressão).
Outras causas possíveis são hábitos de fumar, que afetam o fluxo de sangue em veias e artérias, e anormalidades hormonais, como falta de testosterona. A ED é clinicamente avaliada pela aplicação do índice Internacional da Função Erétil (Escala IIEF). A escala consiste em 5 itens relacionados com a função erétil, pontuados desde nunca (1 ponto) até sempre (5 pontos). Vinte e um a vinte e cinco pontos traduzem ausência de ED, 16 a 20 pontos referem-se a ED ligeira, 11 a 15 pontos referem-se a ED moderada e 5 a 10 pontos traduzem ED grave. A função sexual feminina pode ser avaliada pelo índice da Função Sexual Feminina (IFSF), um questionário de autoavaliação de 9 itens. O IFSF é muito mais abrangente, no que se refere à avaliação da função sexual, em comparação com o IIEF. Os parâmetros a serem avaliados são desconforto durante o ato sexual, grau de secura vaginal, número de tentativas de realização do ato sexual, taxa e grau de desejo sexual, nível de satisfação com a vida sexual e relacionamento, grau de sensação no clítoris e qualidade do orgasmo.
Uma terapia corrente predominante de ED é a aplicação de inibidores de fosfodiesterases do tipo 5 (PDE5-I), como
Silfenadilo, Vardenafilo ou Tadalafilo. Devido ao seu mecanismo de ação, os PDE5-I não induzem uma ereção, mas melhoram uma ereção. No entanto, só podem funcionar no caso 4 de excitação sexual, não conseguem induzir excitação sexual. Devido ao modo de ação, os PDE5-I não podem ser utilizados em estados de doenças cardíacas ou vasculares. Em particular, podem causar efeitos secundários letais quando tomados em conjunto com medicações de nitrato. Do mesmo modo, não podem ser tomados em conjunto com estimulações sexuais, como dadores de NO (tais como, por exemplo, nitratos e nitritos de alquilo).
Outras medicações com diferentes modos de ação mas limitações semelhantes são apomorfina e ioimbina. Uma medicação local é a prostaglandina EI (Alprostadilo) , que tem de ser injetada no pénis e pode induzir uma ereção. Todavia, esse tratamento não é, de modo algum, conveniente para o paciente.
As medicações anteriormente mencionadas ajudarão a melhorar ou induzir uma ereção. Nenhuma destas medicações melhora outros sinais e sintomas da função sexual, particularmente a ausência de libido ou a ejaculação prematura, e não ajudam as mulheres. Nem sequer ajudam no caso de ED psicogénica. 0 ácido α-lipóico é conhecido em utilização médica, nutricional e farmacêutica desde há décadas. A sua utilização foi proposta na forma de mistura racémica, na forma de um dos enantiómeros ou na forma de misturas dos enantiómeros (documento DE 4 035 442 Al). A sua modificação química foi também proposta (por exemplo: o ditiol reduzido, liponamida e seus derivados, como descrito no documento US 6,387,945 B2, ácido β-lipóico, ácido metil-lipóico, ácido bis e tetra-norlipóico, tiossulfonatos, silfinil sulfonas, dissulfonas, ácido sulfónico e outros 5 derivados, como descrito no documento EP 089126 Al; éster acoplado a glicerina, ésteres e amidas e sais em geral e outros). Foi também sugerida a utilização de sais e metabolitos. O sitio redox de um grupo ditiolano com um potencial redox de -0,325 Volts é a fracção ativa de todas estas modificações químicas. Desse modo, a fracção ditiolano reduz todos os sistemas redox intracelulares e pode ser reciclada de forma enzimática e não enzimática por equivalentes redox de NADH e NADPH. Do ponto de vista farmacodinâmico, todos os derivados moleculares da unidade ditiolano dependem deste mecanismo básico. No entanto, a derivatização química influencia o metabolismo, a distribuição e a taxa de renovação da reciclagem redox.
Preparações incluem comprimidos, cápsulas, ampolas para infusão, infusões prontas a usar e preparações para aplicação transdérmica, subcutânea e retal, bem como formulações para inalação, isoladamente e em combinações. São descritas formulações de libertação rápida, libertação controlada e libertação lenta. De acordo com a literatura, o composto é sugerido para vários estados e doenças, tais como, por exemplo, polineuropatia diabética, doença do fígado, envenenamento com cogumelos, intoxicações com metais pesados, doença devida a radiação, diabetes, hiperlipidemia, perturbações da pele, enxaquecas, etc. São também sugeridas utilizações combinadas com inibidores da acetilcolinesterase em doença de Alzheimer, e outros estados. O composto arginina é utilizado em situações de fadiga transitória e foi proposto que o composto seja utilizado para normalizar o colesterol de baixa densidade após ingestão crónica. Além disso, foi proposto que o composto 6 fosse utilizado em disfunção erétil, pois é um precursor da sintese de NO· Presume-se que o NO melhora a circulação no pénis e, assim, melhora a tensão erétil. No entanto, essa hipótese não foi ainda confirmada clinicamente. Contudo, há propostas de que dadores de NO ou compostos agonistas de NO, como a arginina, devem ser combinados com inibidores de PDE5 para o tratamento da disfunção erétil.
Um modulador do relaxamento vascular é o óxido nitrico (NO) , o denominado fator de relaxamento derivado do endotélio. Como hipótese muito geral, foi declarado que todos os antioxidantes, isto é, também os ditiolanos como o ácido α-lipóico, têm um efeito positivo na disponibilidade do óxido nitrico (NO). No tubo de ensaio, uma das espécies de oxigénio reativas, aniões superóxido, reage com NO para formar peroxinitrito (Du et al.) . Um antioxidante como o ácido α-lipóico remove radicais livres de oxigénio e, assim, irá aumentar a biodisponibilidade do NO. No entanto, de acordo com outros dados de sistemas de ensaios celulares, este mecanismo proposto da disponibilidade de NO potencialmente aumentada foi refutado. Liang e Akaike relataram que o ácido α-lipóico inibiu a sintese de NO em hepatócitos, a formação de NO induzida por citoquinas foi reduzida por tióis incluindo o ácido α-lipóico (Tabatabaie et al.) e a produção de NO devido à estimulação pró-inflamatória (Guo et al.) . Em conclusão, foi mostrado que tióis incluindo o ácido α-lipóico diminuem a atividade da óxido nitrico sintase (NOS). Em consequência, foram mesmo desenvolvidos derivados do ácido α-lipóico para utilização como inibidores da NO sintase (documentos US 6,605,637; US 2004/00190084 Al). Além disso, foi proposto que outros inibidores da óxido nitrico sintase e sintese de NO, como 7 nitro-arginina, fossem combinados com tióis incluindo o ácido α-lipóico (documentos WO 03/028714 A2; WO 00/59448), devido à mesma direção da ação farmacológica.
Em conclusão, não é possivel formular nenhuma fundamentação lógica para um efeito estimulador in vivo do ácido a-lipóico e ditiolanos na biodisponibilidade do NO. Em contraste, uma ação inibidora é a técnica atual. Em consequência, até à data não existem relatos de que a arginina e o ácido α-lipóico em conjunto, ou uma composição de ambos fosse aplicada com a finalidade de melhorar estados de disfunção erétil, e não foram relatados resultados de ensaios acerca de um efeito aditivo ou efeito sinérgico de ambos os componentes na biodisponibilidade do NO. A única proposta de que ambos os compostos podem ser combinados em estados de disfunção erétil foi com a finalidade de reduzir os efeitos secundários dependentes da arginina (geração de radicais livres de oxigénio) por um antioxidante e é dirigida à aplicação simultânea com carnitina e coenzima Qi0 (documento WO 03/032751).
Em particular, não é mencionado na literatura que a arginina e o ácido α-lipóico sejam aplicados juntos para melhorar a função sexual em geral, incluindo funções que não dependem do óxido nítrico. Em contraste, combinações de antioxidantes que incluem o ácido α-lipóico só foram propostas para remover radicais livres de oxigénio que surgem devido a suplementação de arginina, como afirmado no documento WO 03/028714, com o objetivo de evitar efeitos secundários dependentes da arginina, como toxicidade pulmonar. A patente WO 03/032751 AI descreve a utilização de um sal de carnitina e cloreto de zinco mais uma mistura sólida de arginina, coenzima Qio e ácido α-lipóico, em razões de 1 a 3 g, 80 a 100 mg e 20 a 50 mg, em perturbações sexuais em homens (mobilidade do esperma e disfunção erétil). Qio e ácido α-lipóico foram adicionados para reduzir os efeitos secundários da arginina (produção de radicais livres), não para o melhoramento da ação farmacodinâmica ou para ações farmacodinâmicas adicionais.
Foram descritas combinações de óleos ozonizados com ácido α-lipóico e arginina com uma quantidade máxima de 25% em massa de arginina no documento EP 1 273 295 Al). A patente EP 947 194 BI descreve a mistura de arginina com ácido a-lipóico, em que ambos formam um sal sólido. A formação de sal entre o ácido α-lipóico e aminoácidos alcalinos também foi descrita para composições liquidas destinadas a injeção e infusão, como descrito no documento DE 3 840 076 Al. Alguns documentos de patentes, como o documento US 5,281,722, referem-se à separação dos enantiómeros do ácido α-lipóico a partir da mistura racémica. A formação de sais sólidos de ácido R(+)-α-lipóico e arginina foi descrita apenas para razões equimolares. A patente DE 4 317 646 divulga a mistura de ácido α-lipóico com compostos alcalinos, incluindo arginina, no entanto, nas composições o ácido α-lipóico está presente em excesso.
Nenhuma destas composições seria adequada para aplicação em estados de disfunção sexual, pois nenhuma destas composições contém os parceiros de combinação nas quantidades apropriadas e na razão requerida. A preparação de uma composição como requerida para a utilização 9 pretendida também não funcionaria se fosse preparada de acordo com estas descrições. As composições propostas não seriam adequadas para ingestão liquida oral.
Resumindo, para o melhoramento da função sexual ou o tratamento das disfunções sexuais tanto em homens como em mulheres ainda não foi proporcionada uma terapia satisfatória sem o risco de efeitos secundários graves. Em consequência, é fortemente necessária uma composição que possa ser aplicada sem o risco de qualquer efeito secundário grave, cuja composição poderia mesmo ser aplicada como suplemento dietético, para melhorar a função sexual tanto em homens como em mulheres, cuja composição pode também ser útil como medicação para o tratamento de disfunção sexual. A composição deve ser adequada pra fácil aplicação pela via oral e pela ingestão de um liquido, de preferência com um sabor agradável. Desse modo, pode-se conseguir uma boa conformidade dos pacientes, também em pacientes idosos. Em particular para este grupo, em geral com necessidade de outros medicamentos, devem ser evitados os medicamentos acima mencionados (como inibidores de PDE) para melhoramento da função sexual devido às interações indesejáveis possíveis de dois ou mais medicamentos.
Surpreendentemente, todos os objetivos acima mencionados são resolvidos por uma composição que compreende a combinação de arginina com ácido R-a-lipóico, e sua utilização para o melhoramento da função sexual. As composições de acordo com a invenção compreendem arginina em excesso relativamente ao ácido R-a-lipóico numa razão molar. Como exemplo, a quantidade de arginina irá exceder a quantidade de ácido R-a-lipóico por um factor de 2,1 a 40, 10 preferivelmente 4 a 20, numa base molar. As composições também são adequadas para o tratamento eficaz dos sinais e sintomas da disfunção sexual.
Em particular, a presente invenção refere-se à utilização ácido R—α-lipóico em combinação com arginina para a preparação de uma medicação destinada ao tratamento da disfunção sexual.
Nas composições de acordo com a invenção os dois componentes, a arginina e o ácido R-a-lipóico estão presentes, em que a arginina está presente em excesso, com base na quantidade molar do ácido R-a-lipóico as doses preferiveis das quantidades dessas compostos são de 200 mg a 15 g de arginina e de 25 mg a 1,2 g do ácido R-a-lipóico. Outras quantidades preferidas são entre 500 mg a 10 g de arginina e 55 mg a 800 mg do ácido R-a-lipóico, mais preferidas são 3,5 g a 5 g de arginina e 100 mg a 600 mg do ácido R-a-lipóico. Para preparações individuais a ingestão total dos dois componentes e, por conseguinte, a respectiva razão pode ser ajustada de acordo com as respectivas necessidades, levando em consideração as diferenças farmacocinéticas e farmacodinâmicas, as condições dos pacientes e co-medicação e co-nutrição individuais.
Em geral, as composições de acordo com a invenção compreendem pelo menos arginina e ácido R-a-lipóico. A arginina de aminoácido natural é um dador de NO como um precursor da sintese de NO e o cofator natural do ácido R-a-lipóico é um ditiolano. É mais preferido que seja utilizada a forma "L" biológica da arginina. Quanto às utilizações reivindicadas de acordo com a invenção, os dois 11 compostos arginina e ácido R-a-lipóico podem estar presentes em composições separadas, desde que a ingestão para o melhoramento da função sexual apareça em combinação das duas substâncias. Quanto às novas utilizações de acordo com a invenção, a ingestão a partir de composições separadas pode ser benéfica naqueles casos em que é necessário um ajustamento da dose individual dos dois parceiros da combinação para a utilização pretendida individualmente.
De acordo com esta invenção, as composições da invenção devem ser aplicadas por via oral. Um regime de dose preferido é uma vez por dia, mas uma divisão ajustada individualmente da ingestão diária ao longo do dia em mais do que uma dosagem pode ser benéfica.
Habitualmente, é necessário adicionar parceiros de sais orgânicos ou inorgânicos farmaceuticamente aceitáveis devido à menor quantidade de ácido R-a-lipóico presente na composição em comparação com arginina. Esses sais são particularmente necessários em formulações liquidas, pois tanto a arginina como o ácido R-a-lipóico têm uma solubilidade muito limitada. A formação de sais é necessária para se atingirem as concentrações requeridas dos parceiros ativos, particularmente numa formulação liquida. Preferivelmente podem utilizar-se ácidos orgânicos como parceiros de sal para o excesso de arginina, tais como, por exemplo, ácido aspártico, ácido glutâmico, piruvato, ácido benzóico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido malónico, ácido tartárico, ou polianiões ou ácidos carboxílicos em geral. Preferivelmente, o parceiro de sal adicional para o excesso de arginina deve ser um ácido mais 12 forte do que o ácido α-lipóico (pKa 5,3), por exemplo, ácido ascórbico, ácido malónico, ácido citrico e outros. Isto proporciona benefícios para uma composição liquida, uma vez que as altas concentrações requeridas dos compostos ativos numa solução podem ser atingidas mais facilmente. 0 sabor extremamente desagradável do ácido α-lipóico é habitualmente proibitivo para a sua ingestão por via oral a partir de uma apresentação liquida, no entanto, nas composições propostas, a aplicação oral de uma composição liquida é possível. Proporciona também benefícios para uma composição sólida, de preferência adequada para ingestão por via oral, uma vez que a solubilidade dos parceiros de sais ativos após a ingestão é aumentada. Relativamente ao sabor, uma composição pode ganhar alguns benefícios por ter o ácido adicional num ligeiro excesso para além da quantidade necessária para compensar o excesso alcalino da arginina. No entanto, por motivos de estabilidade, as composições com uma quantidade mais elevada de ácido R-a-lipóico (como 100 mg e mais) podem ser melhor formuladas com um ligeiro excesso de componentes alcalinos. Pode obter-se este excesso por intermédio da arginina ou, ainda melhor, por um componente alcalino adicional, preferivelmente com um pKb mais elevado, tal como têm a etanolamina ou a trometamina ou compostos alcalinos orgânicos. É adequada uma matriz como um sol disperso em colóide para uma forma líquida. As composições de acordo com a invenção podem estar num estado de libertação controlada. 0 especialista escolherá de acordo com práticas farmacêuticas conhecidas excipientes adequados para se obterem formas de dosagem padronizadas. 13
Para além dos dois componentes discutidos de acordo com esta invenção, ainda outros componentes adequados podem ser adicionados, tais como, por exemplo, vitaminas e minerais, intermediários metabólicos, hidratos de carbono, lipidos, ácidos gordos, álcoois, aminoácidos e péptidos para utilização farmacêutica ou farmacológica ou nutritiva ou compostos para melhorar o sabor ou o odor.
Com tónicos liquidos ou composições efervescentes a serem dissolvidas, a ingestão diária total pode ser facilmente atingida com uma única unidade. 0 sólido é adequado para tornar-se liquido antes de ser deglutido e é preferencialmente rapidamente desintegrado na boca. 0 consumo da apresentação liquida pode ser facilitado por adição de edulcorantes e aromatizantes e corantes. Preferivelmente, uma dosagem é apresentada numa unidade. 0 mais preferido é que ambos os compostos (a arginina e o ácido R-a-lipóico) sejam apresentados numa unidade de dosagem numa razão fixa. 0 pré-empacotamento permitirá uma composição de dosagem individual no sítio da distribuição. Um exemplo de uma composição líquida pode conter 10 g de ácido R(+)-alfa-lipóico um composto ditiolano, 300 g de arginina como um composto dador de NO, 199,5 g de ácido aspártico como um parceiro adicional do sal aniónico. Os compostos serão dissolvidos com agitação em conjunto com 2% de sacarose numa mistura de água/etanol 95/5 p/p com um volume total de 5 L, esterilizados para injeção e filtrados num filtro de membrana com poros de 0,2 μιη. Ampolas de beber serão cheias com porções de 50 mL em condições assépticas. 14
Nas composições da invenção poderá parecer que os dois compostos estão quimicamente ligados por ligações químicas diferentes de ligações iónicas. Para este fim, ambos os parceiros ativos podem ser ligados por intermédio de um espaçador funcional, que liga ambos os parceiros via as suas fracções quimicamente ativas, por exemplo, via ligações amida, ligações éster, tioéster ou éter. A invenção também proporciona embalagens farmacêuticas ou nutritivas que compreendem uma ou mais das respectivas formas de dosagem de acordo com a invenção. Às embalagens podem estar associadas informações de uma agência governamental ou pública que regulamenta e reflete o fabrico, distribuição, promoção, armazenamento ou utilização de produtos farmacêuticos, biológicos ou nutritivos. A embalagem também pode conter informações que declaram o conteúdo e a composição da embalagem, a estabilidade e os métodos de aplicação e condições de dosagem e ingestão e finalidade da utilização. As informações podem ser adicionadas num folheto ou podem ser impressas no material da embalagem.
Com as composições de acordo com a presente invenção foi observada, pela primeira vez, uma melhoria da função erétil, por meio da utilização de compostos de ocorrência natural, que normalizam a função na maior parte dos casos. A combinação de arginina e ácido R-a-lipóico nas quantidades e razões propostas é eficaz em casos de disfunção erétil em que mesmo doses elevadas de arginina ou de ácido α-lipóico isoladamente não proporcionam um efeito de tratamento. Em consequência, o efeito da combinação proposta em disfunção erétil pode ser considerado como sinérgico e não pode ser atribuído a uma diminuição dos 15 efeitos secundários dependentes da arginina pelo tiol. Muito surpreendentemente, o efeito observado não se limita à disfunção erétil fisica, também sendo observado em casos de disfunção erétil psicogénica diagnosticada e em sinais e sintomas de disfunção sexual diferente de ED, como libido diminuída ou ausente, capacidade fraca ou nula para atingir o orgasmo, salivação decrescida ou ausente, ereção e excitabilidade do clítoris reduzida ou ausente e intumescimento labial e vaginal reduzido. Isto é notável, pois sabe-se que a contribuição da arginina para um efeito da função sexual se baseia no metabolismo do NO. Assim, qualquer efeito combinatório potencial deve restringir-se à disfunção erétil física. Surpreendentemente, como descrito antes, o efeito da combinação de arginina e ácido R-a-lipóico não se restringe a uma farmacologia dependente do NO. Esta observação supera um preconceito existente na área. Pensa-se, apesar da presente invenção não se restringir a essa hipótese, que a ação interativa da composição de acordo com a invenção tem de ser parcialmente independente de um efeito sobre o metabolismo do óxido nítrico. Essa hipótese é suportada pela observação de que, para além da função erétil, a função sexual foi melhorada em geral, incluindo a libido, tanto no sexo masculino como no sexo feminino. Apesar de ainda não se compreender completamente o mecanismo dos efeitos clínicos observados das composições, os efeitos positivos parecem basear-se na razão descrita dos dois compostos, que são arginina e ácido R-a-lipóico, com arginina em excesso.
Deve notar-se que, com a composição de acordo com a invenção, a ED pode ser eficazmente tratada em casos em que o tratamento com inibidores de PDE5 falha. 16 A invenção também se refere a uma composição, conforme declarado anteriormente, em que um outro ácido é adicionado, cujo ácido é preferencialmente farmaceuticamente aceitável como o ácido L-aspártico, ácido L-glutâmico, piruvato, ácido lático, ácido benzóico, ácido malónico, ácido cítrico, ácido ascórbico e outros. A invenção também se refere a uma composição, conforme declarado anteriormente, em que derivados químicos do ácido α-lipóico e/ou arginina são utilizados como sais, ésteres, amidas, éteres e outros derivados químicos, em que o derivado é formado por ligações químicas seja diretamente, seja via uma unidade de conjugação. A invenção também se refere a uma composição, conforme declarado anteriormente útil como um fármaco, alimento medicinal, suplemento alimentar, neutracêutico ou alimento. A invenção também se refere a uma composição, conforme declarado anteriormente na forma líquida, que compreende parceiros de sal aniónico adicionais que não seja o ácido α-lipóico como contra ião para arginina. A invenção também se refere a uma embalagem de forma de dosagem que compreende duas unidades de dosagem separadas, as quais - se tomadas juntas - levam à ingestão de uma composição conforme descrito anteriormente. Numa das unidades pode ser adicionado o parceiro de sal adicional. A invenção também se refere à utilização de uma composição conforme descrito anteriormente para o melhoramento da função sexual em indivíduos do sexo masculino. 17 A invenção também se refere à utilização de uma composição conforme descrito anteriormente para o melhoramento da função sexual em indivíduos do sexo feminino. A invenção também se refere à utilização de uma composição conforme descrito anteriormente, em que a disfunção sexual é uma disfunção erétil. A invenção também se refere à utilização de uma composição conforme descrito anteriormente, em que a disfunção sexual é uma disfunção erétil psicogénica. A invenção também se refere à utilização de uma composição conforme descrito anteriormente, em que a disfunção sexual é uma disfunção erétil fisica. A invenção também se refere à utilização de uma composição conforme descrito anteriormente, em que a disfunção sexual é a perda de libido em homem. A invenção também se refere à utilização de uma composição conforme descrito anteriormente, em que a disfunção sexual é a perda de libido em mulheres. A invenção também se refere à utilização de uma composição conforme descrito anteriormente, em que a disfunção sexual é com base numa razão fisica. A invenção também se refere à utilização de uma composição conforme descrito anteriormente, em que a disfunção sexual é com base numa razão psicogénica. 18 A invenção também se refere à utilização de uma composição conforme descrito anteriormente, em que a disfunção sexual é a frigidez, incapacidade de atingir o orgasmo, ejaculação precoce, duração do ato sexual inaceitavelmente curta, salivação ausente, ereção ou excitabilidade do clitóris reduzida ou ausente e intumescimento labial e vaginal reduzido. A invenção também se refere à utilização conforme descrito anteriormente, em que a arginina é utilizada como o isómero L ou D ou uma mistura de ambos. A invenção também se refere à utilização conforme descrito anteriormente, em que a dose de uma medicação para uma terapia de base da disfunção erétil pode ser reduzida. A medicação de base pode ser um inibidor de PDE5, um intensificador do fluxo sanguíneo, um estimulador da ereção, uma terapia de substituição hormonal. A invenção também se refere à utilização de uma composição conforme descrito anteriormente para a preparação de uma medicação para o tratamento de uma disfunção sexual ao mesmo tempo que reduz a dosagem de um medicamento pra o tratamento da disfunção erétil para evitar os efeitos secundários adversos que aparecem com a medicação de base. A invenção também se refere à utilização de uma composição de ambos os componentes juntos conforme descrito anteriormente para além de uma ingestão básica de nitratos de alquilo, tais como nitratos de alquilo voláteis ou outros estimulantes sexuais.
Exemplos Farmacêuticos 19
Os exemplos a seguir, de 1 a 4, apresentam composições típicas de acordo com a presente invenção. Ao se preparar as composições, é vantajoso dissolver diretamente sias de ácido lipóico ou arginina em vez do ácido ou base livre, particularmente no caso da forma natural. A proporção de excedente de arginina contribui para a estabilidade e um sabor aceitável. A água deve estar, de preferência a 10 °C, esterilizada e desgaseifiçada. Antioxidantes como ácido ascórbico são úteis para melhorar a estabilidade e podem melhorar o sabor. Os aromas desagradáveis contribuem para cobrir traços de odor desagradável. Hidratos de carbono complexos de origem sintética ou biológica contribuem para proteger contra o sabor desagradável.
Os exemplos a seguir são apenas formas de realização especiais e não limitam o âmbito da presente invenção.
Exemplo 1:
ácido α-lipóico colina 1,58 g L-arginina 25 g β-Ciclodextrina (Cavamax® W7) 16,5 g ácido ascórbico i g aroma de rum 100 pL ácido cítrico ad pH 6,8 água ad 1000 mL dióxido de carbono ad saturação 1,2 bar embalado em garrafas PET de 200 mL e armazenado a 4 °C
Exemplo 2
R(+)-ácido α-lipóico trometamina 3,18 g L-arginina 12,5 g β-Ciclodextrina (Cavamax® W7) 33,5 g ácido ascórbico i g aroma de baunilha 200 pL ácido cítrico ad pH 7,8 água ad 1000 mL embalado em garrafas PET de 200 mL e armazenado a 4 °C 20
Exemplo 3
ácido a-lipóico i g colina 0,58 g L-arginina 25 g mel pasteurizado 50 g ácido ascórbico 1 g ácido cítrico ad pH 7,8 água ad 1000 mL embalado em garrafas PET de 200 mL e armazenado a 4 °C
Exemplo 4 ácido α-lipóico arginina 0,58 g L-arginina 25 g β-Ciclodextrina (Cavamax® W7) 50 g aroma de framboesa i g ácido cítrico ad pH 7,8 NaHC03 ad 1000 mL embalado em 5 saquetas ou prensado em 5 comprimidos efervescentes
Exemplos Clínicos Caso 1
Um indivíduo do sexo masculino de 37 anos de idade sofreu, desde há 3 meses, agravamento da ereção (redução da tensão do pénis) e uma ligeira redução de libido. A sua contagem de IIEF no exame foi 9. Todos os parâmetros bioquímicos e hormonas estavam dentro da gama normal. A sonografia por Doppler dos vasos do pénis era normal. Um teste de provocação com Silfenadilo foi positivo, desse modo excluindo uma patologia orgânica da disfunção erétil (ED) . A administração de Silfenadilo originou vermelhidão muito acentuada da face, criando no paciente uma sensação de desconforto. Foi diagnosticada ED psicogénica após o exame. A ingestão oral de 600 mg de ácido α-lipóico não alterou a pontuação de IIEF. Arginina (5 g) e 600 mg de ácido a-
lipóico foram administrados oralmente 30 minutos antes do ato sexual. Após a terapia, a ereção normalizou. A pontuação de IIEF melhorou de 9 para 21 pontos. 21
Caso 2
Um indivíduo do sexo masculino de 23 anos de idade queixou-se, desde há uma semana, de ereção insuficiente. 0 homem iniciou a vida sexual com a idade de 18 anos, com relações sexuais regulares duas vezes por semana. Há 3 meses mudou de parceiro sexual. Após o Io ato sexual com o novo parceiro sentiu excitação excessiva. Desde essa altura a ereção agravou-se, com uma pontuação de IIEF de 8 pontos. Os valores bioquímicos e hormonais estavam dentro da gama normal. 0 diagnóstico foi ED psicogénica e síndroma de expectativas falhadas. A ingestão oral de 4 g de arginina não alterou a pontuação de IIEF. Do mesmo modo, a ingestão de 1 g de arginina juntamente com 600 mg de ácido a-lipóico 30 minutos antes do ato sexual não resultou em nenhuma melhoria. Após alteração para 4 g de arginina e 300 mg de ácido α-lipóico, a ereção melhorou. A pontuação de IIEF melhorou de 8 para 12 pontos. Entretanto, o paciente mudou para ingestão crónica de 1 g de arginina + 100 mg de ácido α-lipóico por dia. Ocasionalmente sente necessidade, antes do ato sexual, de tomar 4 g de arginina + 300 mg de ácido α-lipóico adicionais.
Caso 3
Um paciente do sexo masculino de 35 anos de idade queixou-se de agravamento da ereção desde há 7 anos. O ato sexual só era possível numa posição selecionada. Adicionalmente sofria de ejaculação prematura. A sua libido permaneceu intacta. A pontuação de IIEF no diagnóstico foi 11. O diagnóstico foi ED física e ejaculação prematura. Foram administrados 600 mg de ácido α-lipóico numa única dose e arginina foi administrada em 4 doses isoladas 2 g ao longo do dia de. A ereção melhorou e o ato sexual foi prolongado 22 de 1 a 2 minutos para 7 minutos. A pontuação de IIEF mudou de 11 para 15 pontos. As 4 doses isoladas foram alteradas para uma única dose de 10 g de arginina, tomada em conjunto com o ácido a-lipóico.
Caso 4
Um paciente com 44 anos de idade (gestor de empresa, com "stress" psicológico associado) queixou-se de ereção reduzida e libido reduzida nos últimos 13 anos. As reações matinais permaneceram. Os contactos sexuais tinham uma frequência desde 3 vezes por semana até 3 vezes por mês. O diagnóstico foi ED psicogénica e síndroma do gestor. A administração de uma única dose de 200 mg de ácido a-lipóico não teve qualquer efeito, e um aumento para 600 mg melhorou a situação. No entanto, 200 mg de ácido a-lipóico juntamente com 5 g de arginina normalizaram completamente a ereção. A pontuação de IIEF melhorou de 9 para 24 pontos. Para ingestão crónica, a dose diária de arginina foi reduzida para 2 g, sem alteração da ingestão do ácido a-lipóico.
Caso 5
Um paciente de 37 anos de idade queixou-se do agravamento da ereção e ejaculação prematura. Após administração de Silfenadil e Verdinafil, a ereção melhorou; no entanto, as ejaculações prematuras persistiram. O diagnóstico foi de ED psicogénica e ejaculação prematura. Para além deste tratamento básico, 10 g de arginina foram administrados, sem qualquer efeito. No entanto, 200 mg de ácido tióctico com 10 g de arginina levaram a um melhoramento do IIEF de 8 para 20 pontos. A duração do ato sexual foi prolongada de 1 para 4 minutos. 23
Caso 6
Uma mulher de 32 anos sofreu perda de libido depois de dar à luz o seu primeiro filho. 0 ato sexual era muitas vezes doloroso devido a salivação diminuída. Não teve qualquer orgasmo uma vez que sentia a ausência de libido. Desde há dois anos frequenta regularmente com o seu marido aconselhamento matrimonial. Começou com uma ingestão de 3 g de arginina diariamente e aumentou para 10 g, o que não melhorou a situação. Adicionou-se ácido a-lipóico, começando com 100 mg por dia. A dose foi aumentada semanalmente em 100 mg. Depois de receber 300 mg de ácido α-lipóico relatou a Ia sensação de libido. Presentemente toma 300 g de ácido α-lipóico e 5 g de arginina em conjunto, e ganhou novamente a capacidade para atingir orgasmos regularmente. 0 questionário de ISFS melhorou (10 pontos). Relatou que o relacionamento com o seu parceiro melhorou. O aconselhamento matrimonial foi terminado.
Caso 7
Um homem de 55 anos de idade só conseguia realizar o ato sexual após aplicação nasal de nitrito de isoamilo desde há 5 anos. No entanto, o ato sexual ainda era insatisfatório devido a ereções imprevisíveis e ejaculações prematuras. O diagnóstico foi disfunção erétil física e ejaculação prematura. Após introdução da ingestão de 10 g de arginina e 600 mg de ácido α-lipóico, foi possível prolongar a duração típica do ato sexual de 2 minutos para 5 minutos e foi possível reduzir a dose de nitrito de amilo. Durante a ingestão crónica de arginina + ácido α-lipóico, a ingestão da combinação foi reduzida para 5 g + 300 mg. A ingestão de nitrato de isoamilo já não é necessária. 24
Nenhum dos casos relatou efeitos adversos devido à ingestão dos parceiros de combinação. Não foram observados atributos de disfunção cardiovascular. De forma aguda foram aplicadas apresentações liquidas orais, de forma crónica apresentações tanto liquidas como sólidas. A combinação é eficaz em sinais e sintomas de disfunção erétil, mas não se limita a disfunção erétil fisica (orgânica). Outros atributos da função sexual e libido também são melhorados, em homens e em mulheres. Em conclusão, a ingestão da combinação proporciona efeitos de tratamento que incluem efeitos mediados pelo óxido nitrico, mas não se limitam a uma farmacologia dependente do óxido nitrico.
Lisboa, 9 de Agosto de 2012
Claims (13)
1 REIVINDICAÇÕES 1. Composição líquida oral que compreende arqinina e ácido R-a-lipóico, em que a arginina está presente em excesso com base na quantidade molar do ácido R-a-lipóico presente na composição.
2. Composição de acordo com uma ou mais das reivindicações anteriores, em que o excesso é de 2,1 a 50 vezes a quantidade molar do ácido R-a-lipóico.
3. Composição de acordo com uma ou mais das reivindicações anteriores, em que o excesso da arginina catiónica em relação ao ácido R-a-lipóico aniónico é compensada por parceiros de sal aniónico adicionais.
4. Composição de acordo com uma ou mais das reivindicações anteriores, em que a arginina está presente numa quantidade de 200 mg a 15 g e o ácido R-a-lipóico está presente numa quantidade de 25 mg a 1200 mg.
5. Composição de acordo com uma ou mais das reivindicações anteriores, em que a arginina está presente numa quantidade de 500 mg a 10 g e o ácido R-a-lipóico numa quantidade de 55 mg a 1200 mg.
6. Composição de acordo com uma ou mais das reivindicações anteriores, em que a arginina é L-arginina.
7. Composição de acordo com uma ou mais das reivindicações anteriores, em que compreende um parceiro de sal adicional 2
8. Composição de acordo com a reivindicação 7, em que o parceiro do sal está presente num ligeiro excesso para além da quantidade necessária para compensar o excesso alcalino da arginina.
9. Utilização de uma composição liquida oral que compreende arginina e ácido R-a-lipóico, em que a arginina está presente em excesso com base na quantidade molar do ácido R-a-lipóico presente na composição para a preparação de um medicamento para o melhoramento da função sexual de indivíduos do sexo masculino e feminino.
10. Utilização de acordo com a reivindicação 9, em que a disfunção sexual é a disfunção erétil.
11. Utilização de acordo com a reivindicação 9, em que a disfunção sexual é a perda de libido tanto em homens como em mulheres.
12. Utilização de acordo com uma ou mais das reivindicações anteriores, em que a disfunção sexual é com base em razões físicas e/ou razões psicogénicas.
13. Utilização de acordo com a reivindicação 9 e/ou 12, em que a disfunção sexual é a frigidez, incapacidade de atingir o orgasmo, ejaculação precoce, duração do ato sexual inaceitavelmente curta, salivação ausente, ereção ou excitabilidade do clítoris reduzida ou ausente e intumescimento labial e vaginal reduzido. Lisboa, 9 de Agosto de 2012
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