FR3012039A1 - Medicament ou produit dietetique et son utilisation pour prevenir ou traiter les dysfonctionnements sexuels de l'homme et de la femme - Google Patents
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Abstract
L'association de L-Arginine, donneur naturel de monoxyde d'azote et d'un agent donneur naturel d'hydrogène sulfuré choisi parmi la L-Cystéine, la L-Cystine ou le N-acetylcystéine, présente un effet de synergie et permet de prévenir ou traiter les dysfonctionnements sexuels chez l'homme et chez la femme.
Description
L'invention concerne un médicament ou un produit diététique destiné à préve- nir ou traiter les dysfonctionnements sexuels de l'homme ou de la femme On entend par dysfonctionnement sexuel tous les troubles de la réponse physiologique et/ou anatomique à la stimulation sexuelle chez les humains. Un tel médicament contient, en combinaison de la L-Arginine, donneur naturel de monoxyde d'azote et un donneur naturel d'hydrogène sulfuré comme la L-Cystéine, la L-Cystine ou la N-acétylcystéine. On sait que, chez l'homme, le processus de l'érection est schématiquement celui indiqué ci-après. Le tissu érectile de la verge, appelé corps caverneux, est un tissu spongieux capable de se remplir de sang. Au repos, les artères de la verge sont sous la dépen- dance du tonus adrénergique qui les maintient spasmées, de sorte qu'aucun flux sanguin notable ne vient remplir le corps caverneux. En cas de stimulation appropriée, les nerfs érecteurs inhibent le tonus adrénergique, libèrent certains médiateurs favorisant la dilatation des artères de la verge, ce qui entraîne une accumulation de sang dans le corps caverneux. Ce dernier grossit, tandis que l'augmentation de sa pression interne fait qu'il devient rigide. En grossissant, il écrase les veines caverneuses contre l'enveloppe du corps érectile, empêchant l'évacuation du sang qu'il contient, ce qui assure le maintien de la rigidité. Après éjaculation, l'adrénaline est à nouveau libérée localement, l'apport en sang artériel se réduit aussitôt, la pression dans le corps caverneux diminue et le sang accumulé dans celui-ci peut s'évacuer par les veines qui ne sont plus comprimées, ce qui entraîne la perte de la rigidité, avec retour à l'état de repos. Chez la femme, l'excitation sexuelle se traduit par la vasodilatation des vaisseaux sanguins irriguant les organes génitaux notamment le corps caverneux dont le clitoris n'est que l'extrémité externe visible. Cette vasodilatation entraîne un gonflement et une réponse érectile de ces éléments, ainsi qu'une vaso-congestion de la paroi vaginale avec ex- sudation de fluides vaginaux. Il est connu qu'une proportion assez importante d'hommes (entre 10 et 50 % selon les populations étudiées et selon les tranches d'âge, 31% en moyenne selon Laumann et coll. JAMA 1999;281(6):537-44) souffre de dysfonctions érectiles permanentes ou temporaires. Ces troubles peuvent être d'origine organique, auquel cas ils nécessitent des traite- ments spécifiques adaptés à chaque cause. Mais on observe aussi une majorité de dysfonctions érectiles non organiques, souvent d'origine psychogène. Chez les femmes également, la réponse physiologique à la stimulation sexuelle, et ses manifestations anatomiques, peuvent se trouver altérées temporairement, et parfois durablement, même sans cause organique décelable. Les troubles les plus fréquemment constatés incluent l'absence de désir sexuel même après stimulation, la faible intensité du plaisir sexuel, la diminution de la lubrification vaginale naturelle ou même son absence, la difficulté d'obtenir un gonflement du clitoris et d'atteindre un orgasme. Ces troubles ont souvent pour conséquence le manque d'intérêt pour l'activité sexuelle. Ce sont ces troubles de la réponse physiologique et/ou anatomique à l'excitation sexuelle que l'on appelle, dans la présente demande, "dysfonctionnements sexuels féminines". Selon certaines estimations, la fréquence des dysfonctionnements sexuels temporaires ou chroniques, chez la femme, serait équivalente voir même supérieure à celle des dysfonctions érectiles chez l'homme (41% en moyenne selon Laumann et coll JAMA 1999;281(6):537-44). Pour les cas d'impuissance masculine, divers traitements ont été proposés. Les plus efficaces sont des médicaments prescrits, pris oralement, appartenant à la famille des inhibiteurs de la phosphodiesterase 5 (iPDE5). Les produits actuellement commercialisés sont le sildenafil (Viagra), le vardenafil (Levitra) et le tadalafil (Cialis). Ils peuvent induire des effets secondaires dont les plus fréquents sont les suivants : céphalées, bouffées de chaleur, dyspepsie, congestion nasale, vertiges, troubles de la vision. Dans les formes sévères ou ces produits sont insuffisants, l'injection intracaverneuse de substances vaso-actives est susceptible de fournir de bons résultats.
En cas de dysfonctions érectiles modérées ou débutantes, les traitements par voie orale sont les plus appropriés et généralement acceptés, sous réserve que leur tolérance soit excellente. Un très grand nombre de produits diététiques, mieux tolérés que les iPDE5 existent et sont proposés dans ce but (Ginseng, Ginko, Herbal Viagra etc.), mais leur efficacité est faible ou nulle.
Quant aux dysfonctionnements sexuels féminins qui ne relèvent pas d'une cau- se précise, potentiellement réversible avec le traitement de cette cause (déficit hormonal par exemple) ils ne sont pas toujours applicables. Ainsi l'évaluation du risque de cancer chez une patiente donnée peut contre-indiquer une hormonothérapie substitutive. La prescription d'hormones males chez la femme peut induire des effets secondaires gênants (mo- dification de la voix, pilosité indésirable etc..). Il n'existe pas à ce jour de traitement fiable destiné aux femmes, avec un ratio bénéfice/ risque favorable, ayant été approuvé par les autorités d'un quelconque pays, FDA, EMEA notamment.
Il serait donc souhaitable, pour certaines catégories de la population, de disposer de traitements parfaitement tolérés, mais également efficaces, permettant de réduire la gravité et/ou la durée des troubles, ou d'en prévenir l'apparition, de restaurer la capacité d'accomplissement de rapports sexuels satisfaisants.
Parmi les agents vasodilatateurs bien tolérés, on connait tout particulièrement la L-arginine qui est chez les mammifères la source principale de monoxyde d'azote (NO) et le principal médiateur des mécanismes érectiles dans les deux sexes. Le NO inhibe le tonus adrénergique qui spasme les artères caverneuses. Il est libéré par les terminaisons nerveuses périphériques non adrénergiques et non cholinergiques innervant le corps caver- neux, ainsi que par les cellules endothéliales tapissant les artères caverneuses. Il a été établi qu'il stimule la synthèse de la guanosine monophosphate cyclique (ou GMPc), agent effectif de la relaxation musculaire des artères. Voir notamment BURNETT et al., Science 257:401-403 (1992), et RAJFER et al., New Engl. I. Med. 326:90-94 (1992). Il est connu que d'autres agents interviennent dans le phénomène physiologique de turgescence des corps érectiles. Parmi ces agents, on peut citer des prostaglandines, des peptides vasoactifs comme la bradykinine, le neuropeptide appelé peptide intestinal vasoactif (ou VIP), le neuropeptide Y et certaines purines ( voir brevet EP 1137 420 Bl, paragraphe 0010) On a récemment mis en évidence que l'hydrogéne sulfuré, qui est naturelle- ment produit dans l'organisme par le métabolisme de L-cystéine sous l'action de deux enzymes spécifiques, la cystathionine bêta synthetase et la cystathionine gamma-lyase a une action myorelaxante sur le corps caverneux de l'homme, du lapin et du rat [voir Proc Natl Acad Sei U S A. 2009, 17;106 (11):4513-8 - Sex Med. 2007;4(5):1304-11] On a maintenant découvert que la combinaison de la L-arginine avec la L- cystéine ou la N-acetylcystéine permet d'obtenir des résultats favorables dans la prévention et le traitement des troubles de la réponse physiologique et anatomique à la stimulation sexuelle chez les humains (homme ou femme), et donc de' lutter contre lesdits troubles, grâce à un effet de synergie. L'invention a donc pour objet un médicament ou un produit diététique conte-30 nant, en combinaison, une activité de donneur de monoxyde d'azote et une activité de donneur d'hydrogène sulfuré. Dans la présente demande, on entend par "donneur naturel de monoxyde d'azote" la 1-Arginine seulement ou des sels de celle-ci. On entend par « donneur naturel d'hydrogéne sulfuré, un des trois produits suivants : la L-Cystéine ou des sels de celle-ci, la L-cystine ou des sels de celle-ci, ou la N-acteylcystéine qui est le donneur préféré. Pour étudier les effets des agents destinés à traiter les troubles de la réponse physiologique et anatomique à l'excitation sexuelle chez l'homme et chez la femme, on peut utiliser des méthodes connues telles que les tests qui sont décrits par BOOLELL M. et al., Intern. Journal of Impotence Research, 8, 47-52 (1996), ainsi que dans le document PCT WO 95/05172, ou dans les essais qui seront décrits ci-après. On utilise le médicament de l'invention de façon à administrer à la personne traitée des doses efficaces bien tolérées qui peuvent être déterminées par de simples expériences de routine, en utilisant par exemple les tests qui viennent d'être mentionnés. Il convient d'ailleurs de remarquer que les doses actives des substances de l'invention sont connues. Il est en outre facile de déterminer les doses efficaces à l'aide de tels tests. En comparant les effets de l'association avec les effets de chacun de ses ingrédients actifs, on constate que l'association permet en général de réduire les doses de l'un au moins des in- grédients actifs. On peut ainsi sélectionner les associations présentant un effet de synergie. L'invention a également pour objet l'utilisation en combinaison de la L-arginine et d'un agent donneur naturel d'hydrogène sulfuré, comme ingrédients actifs pour la préparation d'un médicament ou d'un produit diététique destiné à prévenir ou traiter les troubles de la réponse physiologique et/ou anatomique à la stimulation sexuelle, et en particulier à prévenir ou traiter les dysfonctions érectiles non organiques. Ce médicament est administré à des sujets qui en ont besoin, c'est-à-dire les personnes ayant éprouvé ou redoutant de tels troubles. Les ingrédients actifs d'un médicament selon l'invention peuvent être présentés 25 de façon séparée, chacun sous une forme pharmaceutique appropriée, et réunis dans un même emballage. Mais pour faciliter l'administration simultanée des ingrédients actifs, on préfère généralement préparer le médicament sous une seule forme pharmaceutique contenant les deux ingrédients actifs, ou l'ingrédient actif unique dans le cas où celui-ci possède les deux 30 types d'activités (activité NO et activité H2S). L'invention a donc également pour objet une composition pharmaceutique comprenant, en combinaison, la L-arginine avec soit la L-cystéine ou la L-cystine ou des sels de ces acides aminés, soit la N-acteylcystéine, ainsi qu'un ou plusieurs excipients pharmaceutiques appropriés. Le médicament de l'invention peut être administré par voie orale, sublinguale, rectale ou vaginale exclusivement. A cet effet, il peut être présenté sous toute forme per- mettant l'administration par voie orale (en particulier sous la forme de gélules, de solutions ou émulsions buvables, de poudres, de gels, de granulés, de tablettes ou de comprimés), par voie rectale (suppositoires), par voie sublinguale (solutions en flacon pressurisé, ou comprimés à délitement buccal) ou par voie vaginale (notamment crèmes ou ovules gynécologiques). La voie orale est la voie préférée.
Ces formes pharmaceutiques sont préparées de façon usuelle et peuvent conte- nir des excipients et véhicules classiques appropriés. Les préparations liquides buvables sont les formes préférées. Parmi les associations utilisées conformément à l'invention, on citera notamment celle de l'arginine avec la N-acétylcystéine.
La L-arginine est un précurseur du monoxyde d'azote endogène, et son admi- nistration se traduit notamment par un effet sur la relaxation musculaire des artères et du corps caverneux, cette relaxation étant nécessaire à l'obtention de l'érection. L'administration de 2800 mg par jour de L-arginine base aurait un effet favorable sur les dysfonctions érectiles dans 40 % des cas environ - voir A.W. ZORGNIOTTI et E.F. LIZZA, Int. J. Impoten- ce Res., 6, 33-36 (1994). L'arginine peut être utilisée sous forme non salifiée, mais de préférence sous forme salifiée notamment sous forme de chlorhydrate, de glutamate, de pyroglutamate, d'aspartate, de pidolate, de ketoglutarate d'arginine, ou d'autres sels d'arginine. La L-cystéine peut-être utilisée sous forme de sels, chlorhydrates de sodium et de potassium par exemple ou d'autres sels de cystéine. La N-acetylcystéine (NAC) est uti- lisable directement. Le médicament ou produit diététique de l'invention a permis d'obtenir des résultats favorables significatifs contre placebo chez des hommes souffrant de dysfonctions érectiles passagères, et des sujets atteints de dysfonctionnements érectiles chroniques non sévères. Chez les femmes, des améliorations ont été constatées notamment pour l'un au moins des troubles suivants : perte ou diminution du désir sexuel, absence d'orgasme ou difficulté à obtenir un orgasme, lubrification du clitoris, sécheresse vaginale, diminution de l'intensité du plaisir sexuel. Les personnes testées ont noté par auto-évaluation les effets observés pendant le traitement, en ce qui concerne le désir sexuel, l'obtention d'un orgasme, l'intensité du plaisir sexuel et la lubrification vaginale. Une majorité de personnes testées a constaté une amélioration sur au moins deux des critères retenus dans cette étude.
Le médicament de l'invention peut être utilisé dans les cas de dysfonctionne- ments érectiles chroniques en cures courtes de 3 à 5 jours, répétées au besoin, ou en en cures épisodiques dans le traitement des dysfonctionnements érectiles temporaires et/ou récents, ou encore de façon ponctuelle, « à la demande ». Un médicament selon l'invention peut être préparé, par exemple, sous une for-10 me pharmaceutique liquide permettant l'administration de 1 à 10 grammes de L-arginine salifiée et l'administration d'une dose suffisante de N-acetyl-cystéine (NAC) allant de 300 mg à 6 grammes par jour. Par exemple, on peut administrer une dose de 8 à 10 grammes d'aspartate d'arginine et de 3 à 4 g de NAC en une seule prise chez l'adulte, environ 1 à 2 heures 15 avant un rapport sexuel envisagé ( traitement dit ponctuel ou à la demande) ou en une pri- se par jour, 3 à 5 fois par semaine (cure courte). Les exemples suivant illustrent l'invention : Le modèle utilisé pour tester la combinaison 1-arginine-NAC in vitro a été celui très documenté (Bush, Journal of Urology, 147(6):1650-5, 1992- Holmquist J Physiol 20 1992;449:295-31) d'une chambre d'organes où la réactivité du muscle lisse du corps ca- verneux (CC) de lapin et de la lapine, tissus érectiles les plus proches de l'homme, ont été analysés. Dans cette expérience le CC est précontracté à la phénylépinephrine et sa relaxation mesurée avant et après son contact avec les produits. Il a été permis de constater que la réponse à l'association L-Arginine/NAC induit une relaxation du corps caverneux plus 25 importante que la simple addition des réponses individuelles de chacun ces produits seuls sur ce même corps caverneux. Ceci définit une synergie qui est davantage qu'une potentialisation et donc un effet surprenant, que rien ne pouvait laisser présager ou anticiper. Des essais ont été effectués sur des femmes volontaires âgées de 30 à 55 ans, souffrant de l'un au moins des troubles suivants : perte du désir sexuel, impossibilité d'ob- 30 tenir un orgasme, diminution de l'intensité du plaisir sexuel, ou sécheresse vaginale. On a remis aux personnes testées des préparations à boire contenant 8 g de d'aspartate d'arginine et 3 grammes de NAC à avaler sous forme liquide en une prise dans un flacon de 30m1, une fois tous les deux jours en une prise, sauf un jour de la semaine et cela pendant trois semaines. Sur la base de questionnaires validés, le taux d'amélioration du statut sexuel global a été doublé dans le groupe traité comparativement au groupe placebo Des essais analogues ont été effectués sur des hommes âgés de 38 à 70 ans, souffrant d'un dysfonctionnement sexuel débutant, sélectionnés et suivis sur la base de deux questionnaires validés. On leur a demandé d'absorber une préparation similaire à celle des femmes pendant 10 jours, et de le faire, ponctuellement lors d'au moins deux tentatives, une à deux heures avant une activité sexuelle envisagée. Environ 65 % des personnes testées ont constaté pendant le traitement, une amélioration de la qualité de l'érection et de sa fréquence de survenue, contre 33% dans le groupe placebo. 20 25 30
Claims (4)
- REVENDICATIONS1. Médicament ou produit diététique destiné à prévenir ou traiter les troubles de la réponse physiologique et/ou anatomique à l'excitation sexuelle chez les humains, contenant comme ingrédients actifs et en combinaison de la L-Arginine, avec un donneur naturel d'hydrogène sulfuré pouvant être la L-cytéine, la L-Cystine ou la N-acetylcystéine, ainsi que des excipients pharmaceutiques.
- 2. Médicament ou produit diététique selon la revendication précédente, présentant l'une au moins des caractéristiques suivantes : - La L-Arginine est donnée sous forme de sel à une dose supérieure à un gramme en poids de sel et supérieure à un gramme en poids de L-arginine base. - l'agent donneur d'hydrogène sulfuré est la N-acetylcystéine à une dose égale ou supérieure à 300 mg. - ledit médicament ou produit diététique contient lesdits ingrédients actifs, de façon séparée, dans un même emballage ; - ledit médicament ou produit diététique se présente sous une forme pharmaceutique unique contenant les deux ingrédients actifs ; - ledit médicament ou produit diététique se présente sous la forme de solutions ou émulsions buvables.
- 3. Utilisation, en combinaison et selon les revendications 1 et 2, de L-Arginine et d'un agent donneur naturel d'hydrogène sulfuré choisi parmi la L-cystéine, la L-cystine ou la N-acetylcystéine, comme ingrédients actifs dans la préparation d'un médicament ou d'un produit diététique, destiné à prévenir ou traiter les troubles de la réponse physiologique et/ou anatomique à la stimulation sexuelle chez les humains.
- 4. Utilisation, en combinaison et selon les revendications précédentes, de LArginine et d'un agent donneur naturel d'hydrogène sulfuré choisi parmi la L-cystéine, la Lcystine ou la N-acetylcystéine, comme ingrédients actifs dans la préparation d'un médicament ou d'un produit diététique, adaptés à une administration orale chez les humains.
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