ES2258302T3 - Medicamento para el tratamiento de la diabetes mellitus asi como de sus efectos secundarios. - Google Patents

Medicamento para el tratamiento de la diabetes mellitus asi como de sus efectos secundarios.

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ES2258302T3 ES99102285T ES99102285T ES2258302T3 ES 2258302 T3 ES2258302 T3 ES 2258302T3 ES 99102285 T ES99102285 T ES 99102285T ES 99102285 T ES99102285 T ES 99102285T ES 2258302 T3 ES2258302 T3 ES 2258302T3
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Abstract

LA INVENCION TRATA DE LA UTILIZACION DE ACIDO R - (+) - AL - LIPOICO, Y DE ACIDO R - (-) - DIHIDROLIPOICO, O DE LOS METABOLITOS, ASI COMO DE SUS SALES, ESTERES, AMIDAS PARA LA PREPARACION DE MEDICAMENTOS PARA EL TRATAMIENTO DE LAS ENFERMEDADES CONSECUENTES O COMPLICACIONES TARDIAS DE LA DIABETES MELLITUS, COMO P. E. CATARATAS, POLINEUROPATIA, NEFROPATIA, ASI COMO DE LAS ENFERMEDADES CONSECUENTES O COMPLICACIONES TARDIAS DE LA RESISTENCIA A LA INSULINA. TAMBIEN TRATA LA INVENCION DE MEDICAMENTOS, QUE CONTIENEN COMBINACIONES DE LOS PRINCIPIOS ACTIVOS ANTES CITADOS CON OTROS COMPUESTOS ANTIDIABETICOS, EN PARTICULAR INSULINA.

Description

Medicamento para el tratamiento de la diabetes mellitus así como de sus efectos secundarios.
La presente invención se refiere a medicamentos destinados al tratamiento de la diabetes mellitus del tipo I y II y sus complicaciones tardías y efectos secundarios, así como para el tratamiento de la resistencia subclínica a la insulina y sus complicaciones tardías y efectos secundarios.
El ácido R-(+)-\alpha-lipoico es el enantiómero fisiológicamente presente del ácido 1,2-ditio-ciclopentan-3-valérico.
El ácido R-(+)-\alpha-lipoico es una coenzima de dehidrogenasas del ácido \alpha-cetónico (piruvatodehidrogenasa, \alpha-cetoglutaratodehidrogenasa y otras) ubicable en el reino vegetal y animal y actúa en un punto clave del metabolismo del azúcar y en el metabolismo energético de las células. En su función como sistema redox intramolecular, se oxida (ácido \alpha-lipoico) y se reduce (ácido dihidrolipoico) respectivamente.
Como mezcla 50/50 de ácido R-(+)-\alpha-lipoico y ácido S-(-)-\alpha-lipoico, se utiliza el racemato para el tratamiento de las polineuropatías diabéticas y alcohólicas, para el tratamiento de la intoxicación con amanitas y de las enfermedades hepáticas alcohólicas y crónicas.
Es sabido que los enantiómeros del ácido \alpha-lipoico se distinguen por distintas propiedades farmacológicas, por ejemplo respecto a la acción antiinflamatoria y analgésica (patente EP-A 427 247).
Además, en la literatura se describe que el ácido R,S-(+,-)-\alpha-lipoico tiene un efecto de disminución del azúcar sanguíneo en el modelo animal de la diabetes inducida por aloxana. Queda por saber si este efecto se produce por influencia de la secreción de insulina o directamente por la activación de la piruvatodehidrogenasa (Natraj C.V. et al., J. Biosci. Vol. 6(1), 37-46 (1984)).
En experimentos con animales, las anomalías del metabolismo que aparecen en la diabetes, tales como hiperglucemia, cetonemia, cetonuria de glicógeno reducido en los tejidos y síntesis de ácidos grasos disminuida en el hígado, se corrigen mediante la administración de ácido lipoico (S.S. Wagh, C.V. Natraj et al., J. Biosci. Vol. 11, 59-74 (1987)).
Además, es sabido que el estrés oxidante ejerce una función favorecedora de las complicaciones tardías de la diabetes y una terapia antioxidante adyuvante (con ácido tioctánico) puede conducir a la regresión de las complicaciones diabéticas tardías (W. Kähler y otros, Innere Medizin 48, (1993) 223-232).
Mediante experimentos in vitro con ácido tioctánico (material de la firma Calbiochem (Racemat)) se ha comprobado que éste aumenta la absorción de glucosa por los músculos. Estudios cronológicos mostraron que, en oposición al efecto estimulante de la insulina sobre la absorción de glucosa, el efecto del ácido tioctánico en diafragmas de rata in vitro sólo puede reconocerse tras una incubación prolongada. Según Haugaard, el mecanismo de acción del ácido tioctánico no parece ser igual al de la insulina. Su efecto es aditivo al de la insulina (N. y E.S. Haugaard, Biochim. Biophys. Acta 222, (1970) 583-586). Pero en este punto de la literatura, tampoco se encuentra una afirmación sobre una acción diferenciada del ácido R-tioctánico o S-tioctánico.
La diabetes mellitus es una enfermedad que presenta un déficit de insulina o una resistencia a la acción de la insulina (insulinorresistencia descompensada). Como consecuencia, incluso en el caso de insulinorresistencia todavía compensada, (acción disminuida de la insulina o diabetes tipo II clínicamente manifiesta) aparecen numerosos trastornos del metabolismo, especialmente del metabolismo de los hidratos de carbono y del de las grasas. Estos trastornos, en una evolución a largo plazo, pueden conducir al coma y a la muerte. En la formación de los efectos secundarios y las complicaciones tardías (por ejemplo cataratas, neuropatías, nefropatías) están implicados tanto la insulinorresistencia como el nivel elevado de azúcar sanguíneo y el metabolismo de las grasas alterado. El nivel elevado de azúcar sanguíneo puede tratarse por substitución con insulina y -en los casos suaves- mediante antidiabéticos orales. La insulinorresistencia en sí misma no dispone hasta hoy de ninguna posibilidad de intervención terapéutica conocida.
Un trastorno básico que aparece en la diabetes y en la insulinorresistencia es la absorción de glucosa de las células musculares. Por ello es importante, especialmente en el marco de la insulinorresistencia, tratar la absorción de glucosa de un modo distinto a la administración de insulina y de fármacos estimulantes de la producción de insulina, y utilizar mecanismos independientes de estos (Häring H.U., Mehnert H. Diabetologica 36, 176-182, 1993).
La metabolización necesaria después de la absorción celular de glucosa, en el marco del metabolismo energético mitocondrial es otra etapa necesaria, especialmente en el caso de utilización defectuosa de la glucosa en el marco de la insulinorresistencia. Una enzima clave es la piruvatodehidrogenasa.
Los diabéticos muestran un fuerte glicolización y oxidación de las proteínas, con las correspondientes consecuencias negativas para los pacientes (Makita Z. et al., Science 258, 651-653, 1992).
El descubrimiento de que específicamente el ácido R-(+)-\alpha-lipoico resulta adecuado para el tratamiento de la diabetes mellitus y de la insulinorresistencia, mientras que el ácido S-(-)-\alpha-lipoico prácticamente no es utilizable para ello, es algo nuevo y para los especialistas algo totalmente inesperado e impredecible. Investigaciones propias mostraron que, sorprendentemente, en el ensayo con animales la enzima clave piruvatodehidrogenasa se inhibía con ácido S-(-)-\alpha-lipoico.
La invención se plantea el problema de preparar medicamentos destinados al tratamiento de la insulinorresistencia compensada y descompensada y de las enfermedades y efectos secundarios asociadas con ella, o de efectos secundarios y complicaciones tardías de la diabetes mellitus, es decir cataratas y nefropatía. Se favorece la absorción de azúcar sanguíneo en los tejidos. Esto tiene una relevancia clínica en los trastornos patológicos de la regulación de la graduación del azúcar sanguíneo, como en el caso de la diabetes mellitus del tipo I y II y en los trastornos de la sensibilidad del tejido a la insulina (insulinorresistencia). Esto también se aplica en la monoterapia y en la combinación con otros medicamentos para el tratamiento de la diabetes mellitus y de la insulinorresistencia, por ejemplo antidiabéticos orales y especialmente insulina. El objetivo de la terapia también puede ser un ahorro de la insulina y otros antidiabéticos administrados con fines terapéuticos, así como una reducción del nivel de insulina endógena patológicamente alto. Además, el tratamiento de las enfermedades fundamentales también puede influir en las complicaciones tardías y los efectos secundarios de la diabetes mellitus y de la insulinorresistencia.
Sorprendentemente, se encontró que preferentemente el ácido R-(+)-\alpha-lipoico se muestra adecuado para el tratamiento de la diabetes mellitus del tipo I y II y sus efectos secundarios y complicaciones tardías, así como para el tratamiento de la insulinorresistencia subclínica y clínicamente manifiesta, y sus efectos secundarios.
Ejemplos farmacológicos 1. Reactividad de la piruvatodehidrogenasa después de la administración de dosis crónicas en diferentes tejidos de ratas diabéticas espontáneas Resultados
Tendencia después de dosis doble: disminución mediante ácido S-(-)-\alpha-lipoico, aumento mediante ácido R-(+)-\alpha-lipoico.
Descripción del ensayo
Ratas diabéticas espontáneas (BB-Wol BB, firma Moellegard, Dinamarca, n = 10/grupo), después de la manifestación de la diabetes, fueron sometidas diariamente durante siete días a la aplicación en la vena del rabo de 0,3 ml de ácido R-(+)-\alpha-lipoico y ácido S-(-)-\alpha-lipoico respectivamente neutro 0,12 M (equivalente a 50 mg/kg de peso corporal). A un grupo de control se le administró suero fisiológico salino. Al cabo de siete días se sacrificaron los animales La reactividad de la piruvatodehidrogenasa se determinó a partir del músculo cardíaco. El tejido se homogeneizó.
Medición de la reactividad de la piruvatodehidrogenasa
Principio del análisis: Piruvato + NAD^{+} + CoA \rightarrow Acetil-CoA + CO_{2} + NADH + H^{+}
Se midió la extinción de la coenzima reducida en 399 cubetas con un detector Shimadzu UV 210 a 37ºC. El aislamiento del complejo enzimático (Köplin R. Ph. D. Thesis, University of Tübingen, FRG, 1988; Stanley C.J., Perham R.N. Biochem. J. 191, 147-154, 1980) y de la muestra de ensayo de enzima (Lowry O.H. et al., J. Biol. Chem. 256, 815-822, 1951) se realizaron en la forma descrita. La medición proteínica se realizó según Lowry (Bashan N. et al. Am. J. Physiol. m 262 (Cell Physiol. 31): C682-690, 1922).
2. Absorción de la glucosa en las células musculares bajo insulina (clip) Resultados Absorción de glucosa
En comparación con el enantiómero S, el enantiómero R (2,5 mM) estimula la absorción de glucosa en más del factor 2, mientras que a igual concentración el enantiómero S muestra una efectividad menor.
Absorción de glucosa en las células musculares
Tiempo de Absorción de glucosa Control Absorción de glucosa R Absorción de glucosa S
incubación (min.) (pmol/mg x min) (pmol/mg x min) (pmol/mg x min)
15 15,1 \pm 0,4 16,7 \pm 0,6 16,3 \pm 0,3
30 12,1 \pm 0 15,9 \pm 0,9 14,8 \pm 0,7
60 16,5 \pm 0,4 26,1 \pm 0,9 21,6 \pm 0,4
120 15,7 \pm 0,6 27,0 \pm 0,4 20,5 \pm 0,8 
\vskip1.000000\baselineskip
Absorción de glucosa en las células musculares en combinación con insulina (200 nM) ácido R-(+)-\alpha-lipoico (2,5 mM)
Tiempo de Absorción de Absorción de Absorción de Absorción de glucosa
incubación glucosa Control glucosa ácido glucosa Insulina Insulina + ácido
(min.) (pmol/mg x min) R-(+)-\alpha-lipoico (pmol/mg x min) R-(+)-\alpha-lipoico
(pmol/mg x min) (pmol/mg x min)
15 20,0 \pm 0,9 23,2 \pm 0,5 24,7 \pm 0,9 25,1 \pm 0,6
30 18,1 \pm 0,6 21,1 \pm 0,4 21,6 \pm 0,4 21,1 \pm 0,2
60 18,0 \pm 0,6 25,7 \pm 0,5 23,7 \pm 0,5 26,2 \pm 0,7
El efecto del enantiómero R es comparable al de la insulina (200 nM), pero no es aditivo. Al contrario que el ácido R-(+)-\alpha-lipoico, el enantiómero S disminuye el efecto de la insulina.
\vskip1.000000\baselineskip
Absorción de glucosa de las células musculares en combinación con insulina (200 nM) ácido S-(-)-\alpha-lipoico (2,5 mM)
Tiempo de Absorción de Absorción de Absorción de Absorción de glucosa
incubación glucosa Control glucosa ácido glucosa Insulina Insulina + ácido
(min.) (pmol/mg x min) S-(-)-\alpha-lipoico (pmol/mg x min) S-(-)-\alpha-lipoico
(pmol/mg x min) (pmol/mg x min)
15 14,5 \pm 0,3 14,8 \pm 0,4 17,7 \pm 0,3 16,0 \pm 0,4
30 13,8 \pm 0,5 13,3 \pm 0,4 16,3 \pm 0,5 15,7 \pm 0,3
60 15,6 \pm 0,5 16,0 \pm 0,2 22,3 \pm 0,5 19,8 \pm 1,1 
\vskip1.000000\baselineskip
Descripción del ensayo
Las células del tejido muscular (Miotubos L6) se colocaron y diferenciaron en 24 placas agujereadas. Después de la incubación con las substancias de prueba, se realizó una muestra de ensayo de la absorción de hexosa (^{3}H-2-desoxiglucosa, 10 mM, 10 minutos). Se añadió insulina en una concentración de 200 nM y los enantiómeros del ácido \alpha-lipoico en una concentración de 2,5 mM. Después de lavar las células y efectuar una lisis celular con NaOH, se midió la radioactividad absorbida en un Counter. Paralelamente se realizaron preparaciones de ensayo con Citochalasina-B para determinar la traslocación de glucosa dependiente de los transportadores de glucosa. Los resultados pueden expresarse en pmol/min x mg de proteína. Los ensayos se realizaron de forma correspondiente a la metódica descrita (Koivisto U.-M. et al., J. Biol. Chem. 266, 2615-2621, 1991).
4. Influencia en la traslocación de los transportadores de glucosa Resultados
El ácido R-(+)-\alpha-lipoico estimula la traslocación de los transportadores de glucosa (Glut 1 y GLUT 4) del citosol a la membrana plasmática, lo cual equivale a una activación. El ácido S-(-)-\alpha-lipoico no tiene ningún efecto inhibidor y parece reducir la concentración total de transportadores de glucosa en la célula (GLUT4). Una traslocación de los transportadores de glucosa corresponde a una activación de los más importantes mecanismos celulares de absorción de glucosa. La insulina también estimula la traslocación de los transportadores de glucosa.
Influencia de los enantiómeros del ácido \alpha-lipoico (2,5 mM) sobre la traslocación de transportadores de glucosa GLUT1 en miotubos L6
Tratamiento Membrana plasmática (unidades relativas) Fracción microsomática ligera (unidades relativas)
Controles 1,00 1,00
R-(+)-lipoato 1,56 \pm 0,25 0,46 \pm 0,06
S-(-)-lipoato 0,93 \pm 0,37 0,38 \pm 0,09
Insulina 1,07 \pm 0,14 0,68 \pm 0,10 
\vskip1.000000\baselineskip
Influencia de los enantiómeros del ácido \alpha-lipoico (2,5 mM) en la traslocación de transportadores de glucosa GLUT4 en miotubos L6
Tratamiento Membrana plasmática (unidades relativas) Fracción microsomática ligera (unidades relativas)
Controles 1,00 1,00
R-(+)-lipoato 1,40 \pm 0,08 0,59 \pm 0,04
S-(-)-lipoato 0,84 \pm 0,37 0,71 \pm 0,11
Insulina 1,38 \pm 0,09 0,75 \pm 0,11 
\vskip1.000000\baselineskip
Descripción del ensayo
Se retiraron miotubos L6 en cortezas de 15 cm (n = 4-5) y se incubaron durante una hora con lipoato 2,5 mM en MEM con glucosa 5 mM y suero vacuno fetal al 2%. Las células se desprendieron, se homogeneizaron y se regeneraron en fracciones (4ºC). La regeneración tuvo lugar en un tampón HEPES con adición de inhibidor de proteasa definido. Las fracciones celulares se obtuvieron en 6 etapas de centrifugado definidas. Las fracciones se añadieron a un gel de poliacrilamida al 10% para el análisis Western Blot. Los transportadores de glucosa se determinaron con anticuerpos anti-GLUT1 y anti-GLUT4 utilizando proteína A etiquetada con yodo y detección autorradiográfica.
5. Influencia sobre la concentración celular de los transportadores de glucosa Resultados
Al cabo de 4 horas de incubación, el ácido R-(+)-\alpha-lipoico aumenta la concentración celular de transportadores de glucosa GLUT1 y GLUT 4. El ácido S-(-)-\alpha-lipoico no tiene ninguna influencia o disminuye respectivamente la concentración celular.
\newpage
Influencia de los enantiómeros del ácido lipoico (2,5 mM), al cabo de 4 horas de incubación, sobre la concentración de transportadores de glucosa en miotubos L6
Tratamiento GLUT1 (unidades arbitrarias) GLUT4 (unidades arbitrarias)
Controles 1,00 1,00
R-(+)-lipoato 1,81 \pm 0,01 1,55 \pm 0,24
S-(-)-lipoato 1,08 \pm 0,01 0,79 \pm 0,47
Descripción del ensayo
Se incubaron miotubos L6 durante 4 horas con enantióneros del ácido lipoico 2,5 mM en medio MEM cpn suero de ternera fetal al 2% y glucosa 5 mM. La identificación de los transportadores de glucosa se realizó en la forma anteriormente descrita. La fracción membranosa se obtuvo después de un solo centrifugado a 210.000 g.
6. Daños tisulares condicionados por la diabetes Resultados
En un modelo animal de diabetes (diabetes inducida por estreptozotocina) se constató sorprendentemente que el ácido R-tioctánico corrige numerosos parámetros patológicamente alterados (hemoglobina glicosilada, oxidación proteínica), mientras que el enantiómero S mostró una acción entre pequeña y nula. Además, también sorprendió que la mortalidad del grupo de animales era más alta en el grupo expuesto al enantiómero S, mientras que en el grupo con el enantiómero R disminuyó respecto a los controles.
Hemoglobina glicosilada
Grupo de ensayo % de hemoglobina glicosilada
Controles 9,7 \pm 1,5 (n = 8)
Dieta de ácido R-tioctánico 8,4 \pm 1,3 (n = 11)
Dieta de ácido S-tioctánico 10,7 \pm 2,1 (n = 6) 
\vskip1.000000\baselineskip
Formación de carbonilo proteínico en el cristalino y en el hígado
Cristalino nmol de Hígado (% de los controles)
Grupo de ensayo carbonilo/mg de proteína carbonilo/mg de proteína
Controles 0,513 \pm 0,015 (n = 3) 100 \pm 8,9 (n = 6)
Dieta de ácido R-tioctánico 0,429 \pm 0,063 (n = 3) 73,2 \pm 17,8 (n = 6)
Dieta de ácido S-tioctánico 0,554 \pm 0,022 (n = 3) 90,3 \pm 10,7 (n = 6) 
\vskip1.000000\baselineskip
Ratas fallecidas del grupo de las ratas tratadas con estreptozotocina
Grupo de ensayo % de casos de fallecimiento
Controles 33,3
Dieta de ácido R-tioctánico 8,3
Dieta de ácido S-tioctánico 50,0
Descripción del ensayo
Se administraron oralmente con la comida a Ratas Wistar hembra (n = 3-6/grupo) en grupos separados durante 14 semanas, enantiómeros del ácido tioctánico (1,65 g/kg de comida).
En la octava semana se indujo en los animales una diabetes por estreptozotocina. Seis semanas después de la inducción de la diabetes se sacrificaron los animales supervivientes. Se retiraron tejidos y se analizaron.
Por consiguiente, el ácido R-(+)-\alpha-lipoico puede aplicarse como medicamento eficaz, altamente específico, destinado al tratamiento de cataratas y nefropatías como efectos secundarios y complicaciones tardías de la diabetes mellitus de tipo I y II y en los trastornos de la sensibilidad tisular a la insulina (insulinorresistencia).
También pueden utilizarse el ácido R-(+)dihidrolipoico, los metabolitos, como por ejemplo los ácidos bisnorlipoico y tetranorlipoico, así como sus sales, ésteres y amidas.
Como indicaciones para la utilización de medicamentos que contengan las substancias citadas, se consideran, por ejemplo, las siguientes:
-
Insulinorresistencia subclínica y clínica manifiesta y sus efectos secundarios (insulinorresistencia compensada y descompensada).
-
Cataratas
-
Nefropatías
La preparación del ácido R-(+)-\alpha-lipoico, del ácido R-(-)-dihidrolipoico o de sus metabolitos (por ejemplo ácido bisnorlipoico o tetranorlipoico) y sus sales, ésteres y amidas se realiza de forma ya conocida (ver por ejemplo el documento DE-OS 41 37 773).
La invención se plantea la utilización de medicamentos que contienen ácido R-(+)-\alpha-lipoico, ácido R-(-)-dihidrolipoico ópticamente puros o sus metabolitos y sus sales, ésteres o amidas, para el tratamiento de las enfermedades citadas anteriormente.
Ejemplos galénicos
Las cantidades en peso indicadas en la memoria descriptiva se refieren respectivamente al isómero ópticamente puro, no a las sales. Si se utilizan sales, ésteres o amidas deberán ajustarse los datos sobre pesos correspondientemente a los pesos moleculares.
La preparación de las sales se realiza de forma ya conocida (véase también la patente EP-A 901213405). Las preparaciones farmacéuticas contienen generalmente de 5 mg a 3 g de los compuestos utilizados según la invención como dosis individual. El nivel activo alcanzado en el cuerpo al cabo de varias dosis debe situarse entre 0,1 y 100 mg/kg de peso corporal. La administración se realiza en forma de comprimidos, comprimidos masticables, comprimidos para disolver en la boca, píldoras, cápsulas, granulados, grageas, comprimidos efervescentes, polvos efervescentes, soluciones bebibles, presentaciones líquidas para aplicación parenteral así como aerosoles. Las soluciones bebibles y las presen-
taciones líquidas para aplicación parenteral pueden ser soluciones alcohólicas y acuosas, suspensiones y emulsiones.
Son formas preferidas de utilización, por ejemplo, comprimidos que contienen entre 10 mg y 2 g de substancia activa, así como soluciones que contienen entre 1 mg y 200 mg/ml de líquido de substancia activa.
Como dosis individual de la substancia activa deben citarse, por ejemplo:
a.
Presentaciones orales: 10 mg - 3 g
b.
Presentaciones parenterales (intravenosa o intramuscular): 10 mg - 12 g
c.
Inhaladores: 10 mg - 2 g
Las dosis a) a c) pueden administrarse por ejemplo de 1 a 6 veces diarias o como infusión permanente.
Ejemplos de realización Ejemplo 1 Comprimidos con 100 mg de ácido R-(+)-\alpha-lipoico
250 g de ácido R-(+)-\alpha-lipoico se trituran de forma homogénea con 750 g de celulosa microcristalina. Después de tamizar la mezcla, se añaden mezclando 250 g de almidón (Starch 1500/Colorcon), 732,5 g de lactosa, 15 g de estearato de magnesio y 2,5 g de dióxido de sicilio con alto grado de dispersión, y la mezcla se comprime formando comprimidos de 800,0 mg de peso.
Un comprimido contiene 100 mg de ácido R-(+)-\alpha-lipoico. Los comprimidos también pueden proveerse, por el procedimiento habitual, de una película de recubrimiento soluble o permeable con los jugos gástricos.
Ejemplo 2 Ampollas con 250 mg de ácido R-(+)-\alpha-lipoico como sal de trometamol en 10 ml
250 g de ácido R-(+)-\alpha-lipoico se disuelven bajo agitación junto con 352,3 g de trometamol (2-amino-2-(hidroxi-
metil)-1-3-propanodiol) en una mezcla de 9 litros de agua para inyección y 200 g de 1,2-propilenglicol. La solución se lleva hasta 10 litros con agua para inyección y a continuación se filtra a través de un filtro de membrana de un ancho de poro de 0,2 \mum con prefiltro de fibra de vidrio. El filtrado se introduce en condiciones asépticas en fracciones de 10 ml en ampollas de 10 ml.
Una ampolla contiene 250 mg de ácido R-(+)-\alpha-lipoico en forma de sal de trometamol en 10 ml de solución inyectable.
Ejemplo 3 Ampollas con 250 mg de ácido R-(-)-dihidrolipoico en solución inyectable de 10 ml
60 mg de trometamol y 1 g de ácido etilendiamintetracético, sal disódica se disuelven en 1,8 litros de agua para inyección. La solución se gasea con nitrógeno durante 30 minutos. Bajo posterior gaseado con nitrógeno se disuelven en la mezcla 2 g de disulfito sódico y a continuación 50 g de ácido R-(-)-dihidrolipoico. La solución se lleva a un volumen de 2 litros con agua para inyección, que previamente se gaseó con nitrógeno. Después de mezclarla cuidadosamente, la solución se filtra a través de un filtro de membrana de un ancho de poro de 0,2 \mum y el filtrado se introduce en condiciones asépticas y bajo pre y postgaseado con nitrógeno en ampollas de 10 ml, llenándolas completamente. Una ampolla contiene 250 mg de ácido R-(-)-dihidrolipoico en forma de sal de trometamol en 10 ml de solución.
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Claims (3)

1. Utilización de ácido R-(+)-\alpha-lipoico y ácido R-(-)-dihidrolipoico o de sus metabolitos, así como de sus sales, ésteres, amidas, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de cataratas o nefropatías como efectos secundarios o complicaciones tardías de la diabetes mellitus y de la resistencia a la insulina.
2. Utilización según la reivindicación 1, que comprende una combinación de ácido R-(+)-\alpha-lipoico, ácido R-(-)-dihidrolipoico o de sus metabolitos así como de sus sales, ésteres, amidas, con por lo menos otro antidiabético.
3. Utilización según la reivindicación 2, en la que el otro antidiabético es insulina.
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