JP4716666B2

JP4716666B2 - α−リポ酸含有水性製剤

Info

Publication number: JP4716666B2
Application number: JP2004114812A
Authority: JP
Inventors: 一美緒方
Original assignee: 有限会社オガリサーチ
Priority date: 2003-05-21
Filing date: 2004-03-11
Publication date: 2011-07-06
Anticipated expiration: 2024-03-11
Also published as: JP2005002096A

Description

本発明は、α−リポ酸またはその薬理学的に許容できる塩を含有する水性製剤に関する。さらに詳しくは、本発明は、α−リポ酸またはその薬理学的に許容できる塩と亜硫酸塩またはその水和物を含有する水性製剤に関する。

下記の式（Ｉ）で示されるα−リポ酸（別名：チオクト酸または６，８−ジチオオクタン酸）は、細胞のミトコンドリア中に存在する補酵素で、抗酸化能を有し、酸化ストレスによる種々の病態の治療、たとえば動脈硬化症および白内障などの治療剤として最近注目されている。また、シワ、シミ、ソバカス、色素沈着の予防・治療に有用である。

下記の式（ＩＩ）で示される還元型のジヒドロ体であるジメルカプトオクタン酸は、分子内に２個のＳＨ基を有する低級脂肪酸で、酸化型のグルタチオンやビタミンＣなどを還元再生させる作用があることが知られている。

α−リポ酸は有機酸のカルボキシ基を有しているにもかかわらず、炭酸アルカリで中和しても中性付近では水に難溶性で、かつ水中で不安定であり、満足すべき水性製剤を得るのが困難であった。

一方、α−リポ酸の誘導体であるα−リポイルアミノ酸は水に溶解するものの、水中で不安定であるという欠点がある。この欠点を解決した水性液剤として、α−リポイルアミノ酸と亜硫酸塩またはメタ重亜硫酸塩を含有する安定な水性液剤が開示されている（特許文献１参照）。しかし、α−リポ酸は上記のように中性付近では水に難溶性で、かつ水中で不安定であり、α−リポ酸を有効濃度含有し、しかも充分に安定な水性液剤は知られていない。

特開２００３−４８８３３号公報

本発明は、α−リポ酸またはその薬理学的に許容できる塩を有効濃度含有する、安定な水性液剤を提供することにある。

また、本発明の他の目的は、水に難溶性のα−リポ酸またはその薬理学的に許容できる塩を可溶化し、かつ安定化する方法を提供することにある。

本発明者は種々検討を重ねた結果、α−リポ酸およびその薬理学的に許容できる塩が亜硫酸塩を配合することにより、有効濃度のα−リポ酸またはその薬理学的に許容できる塩を含有する安定な水性製剤を得ることができることを見出し、さらに研究を進めて本発明を完成させた。

すなわち、本発明は次のものを提供する。
（１）α−リポ酸またはその薬理学的に許容できる塩と亜硫酸塩またはその水和物を含有する水性製剤。
（２）亜硫酸塩が亜硫酸ナトリウム、亜硫酸カリウム、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸水素カリウム、二亜硫酸ナトリウムおよび二亜硫酸カリウムからなる群から選ばれるものである上記（１）記載の水性製剤。
（３）亜硫酸塩の濃度は無水塩として下限濃度が０．００３ｗ／ｖ％で、上限濃度が２．０ｗ／ｖ％の範囲から選択される上記（１）または（２）のいずれかに記載の水性製剤。
（４）α−リポ酸またはその薬理学的に許容できる塩の濃度は下限濃度が０．００５ｗ／ｖ％で、上限濃度が２．０ｗ／ｖ％の範囲から選択される上記（１）〜（３）のいずれかに記載の水性製剤。
（５）水性製剤のｐＨが６〜８の範囲内である上記（１）〜（４）のいずれかに記載の水性製剤。
（６）注射剤である上記（１）〜（５）のいずれかに記載の水性製剤。
（７）点眼剤である上記（１）〜（５）のいずれかに記載の水性製剤。
（８）化粧品である上記（１）〜（５）のいずれかに記載の水性製剤。
（９）α−リポ酸またはその薬理学的に許容できる塩に亜硫酸塩またはその水和物を配合することを特徴とする、水性製剤中のα−リポ酸またはその薬理学的に許容できる塩を可溶化および安定化する方法。

本発明の水性製剤に用いられる亜硫酸塩としては、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸カリウム、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸水素カリウム、二亜硫酸ナトリウム、二亜硫酸カリウムおよびそれらの水和物などが挙げられる。亜硫酸塩の水和物として、たとえば亜硫酸ナトリウム・七水和物や二亜硫酸ナトリウム・七水和物などが挙げられる。必要に応じてこれらの塩のうち２種以上を組み合わせて含有させることもできる。

本発明に用いられるα−リポ酸の薬理学的に許容できる塩としては、ナトリウム塩やカリウム塩などのアルカリ金属塩およびカルシウム塩やマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩が挙げられるが、これら以外の塩であっても薬理学的に許容できる塩であればいずれのものであっても本発明の目的のため適宜に用いることができる。

α−リポ酸はアルコールなどの有機溶媒には容易に溶けるが、水には不溶性である。α−リポ酸水溶液を調製する場合、アルカリで中和してもｐＨ９以上に調整しないと溶解し難く製剤化が困難であった。しかるに、本発明者は、α−リポ酸に亜硫酸塩を加えると、ｐＨ７前後で澄明な水溶液が得られることを見い出した。これはおそらく、水溶液中でα−リポ酸分子内のＳ−Ｓ結合のいずれか一方のＳに亜硫酸塩が付加し、もう一方はＳＨになっているのではないかと推定される（下記の式（ＩＩＩ）参照）。また、メルカプタン臭などの悪臭の発生を防止することができることが判明した。さらに、たとえば二亜硫酸ナトリウムや亜硫酸水素ナトリウムを用いる場合は、アルカリを加え、好ましくは６．５以上に調整すると、α−リポ酸とほとんど反応して、式（ＩＩＩ）で示される亜硫酸付加体が形成されると考えられる。用いられるアルカリとしては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムの水酸化物または炭酸塩、有機アミンとしてはエタノールアミンなどがよい。これらのアルカリを用いた場合、α−リポ酸中のカルボキシ基がＣＯＯＭ（Ｍはアルカリ金属またはアルカリ土類金属を示す。）となるのが一般的であると考えられるが、カリウムの場合は−Ｓ−ＳＯ_３Ｋとなる可能性もある。

（式（ＩＩＩ）中、Ｍ_１およびＭ_２は同一または異なって、アルカリ金属またはアルカリ土類金属を示す。）

式（ＩＩＩ）中Ｍ_１およびＭ_２のアルカリ金属としては、ナトリウム、カリウムなどが挙げられ、アルカリ土類金属としては、カルシウム、マグネシウムなどが挙げられる。

本発明の水性製剤は中性付近から弱アルカリで安定であり、酸性側たとえばｐＨ４以下ではα−リポ酸が沈殿するため、好ましくは、ｐＨは６〜８程度がよい。

本発明の水性製剤において、α−リポ酸またはその薬理学的に許容できる塩の含有量は、通常、下限０．００５ｗ／ｖ％程度、好ましくは０．０５ｗ／ｖ％程度、上限２．０ｗ／ｖ％程度、好ましくは１．０ｗ／ｖ％程度とし、使用目的、適応症状の程度に応じて適宜増減する。

本発明の水性製剤において、亜硫酸塩の含有量は、無水塩として、下限０．００３ｗ／ｖ％程度、好ましくは０．０５ｗ／ｖ％程度、上限２．０ｗ／ｖ％程度、好ましくは０．７ｗ／ｖ％程度である。

本発明の水性製剤における２成分の配合比率は、α−リポ酸およびその薬理学的に許容できる塩１モルに対し、亜硫酸塩は下限０．５モル、好ましくは１モル、上限２モル、好ましくは１．５モル配合するが、実際上は１．３モル程度配合するのがよい。界面活性剤またはアルコール類を含有させた場合、亜硫酸塩を適宜減量してもよい。

本発明の水性製剤は、注射液や点眼液などとして、α−リポ酸またはその薬理学的に許容できる塩の自体公知の用途、たとえば酸化ストレスによる種々の疾患、具体的には虚血性心疾患、脳虚血、動脈硬化症、糖尿病、白内障などの予防・治療に有用である。

本発明の水性製剤に用いられるα−リポ酸を上記のような疾患の予防・治療剤として使用する際の投与量は、患者の体重や年齢、対象とする疾患の種類やその状態および投与方法などによっても異なるが、例えば注射剤の場合成人１日１回約１ｍｇ〜１００ｍｇ程度投与するのがよい。また、点眼剤の場合、成人１日数回、１回数滴、濃度が約０．０１〜１．０ｗ／ｖ％の点眼液を投与するのがよい。

本発明の水性液剤には、本発明の目的に反しない限り、通常用いられる等張化剤、緩衝剤、粘稠化剤、キレート剤、防腐剤、ｐＨ調整剤、芳香剤等の各種添加剤を適宜添加してもよい。

等張化剤としては、塩化ナトリウム、塩化カリウム、グリセリン、マンニトール、ソルビトール、ホウ酸、ブドウ糖、プロピレングリコールなどが挙げられる。緩衝剤としては、例えば、リン酸緩衝剤、ホウ酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤、酒石酸緩衝剤、酢酸緩衝剤、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ホウ酸、ホウ酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、アミノ酸などが挙げられる。粘稠化剤としては、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸ナトリウムなどが挙げられる。キレート剤としては、エデト酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、縮合燐酸ナトリウムなどが挙げられる。防腐剤としては、塩化ベンザルコニウムや塩化ベンゼトニウムなどの第４級アンモニウム塩類、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピルなどのパラオキシ安息香酸エステル類、グルコン酸クロルヘキシジン、ソルビン酸およびその塩、チメロサールなどが挙げられる。ｐＨ調整剤としては、塩酸、水酸化ナトリウム、リン酸、酢酸などが挙げられる。芳香剤としては、１−メントール、ボルネオール、カンフル、ユーカリ油などが挙げられる。

本発明の水性製剤に配合される上記各添加剤の濃度は、例えば等張化剤は浸透圧比が０．８〜１．２程度になる濃度に配合し、緩衝剤は０．０１〜２ｗ／ｖ％程度、粘稠化剤は０．１〜１０ｗ／ｖ％程度である。

本発明の水性製剤においては、本発明の目的に反しない限り、その他の同種または別種の薬効成分を適宜含有させてもよい。

本発明の水性製剤の製造法は、製剤の種類によって異なるが、各製剤について公知の方法を適宜用いることができる。

本発明の水性液剤は、温血動物（例えば、ヒト、ラット、マウス、ウサギ、ウシ、ブタ、イヌ、ネコなど）に使用することができる。

また、本発明の水性製剤は、α−リポ酸またはその薬理学的に許容できる塩の化粧品として自体公知の用途、たとえば紫外線吸収（紫外線照射による紅斑、日焼け防止など）、美肌、美白（しみ、そばかすなどの原因であるメラニン色素の沈着防止など）および抗シワを目的とし、またはその他の化粧品成分の安定化を目的として、化粧水、クリーム剤、ローション剤などの化粧品としても使用される。

本化合物を化粧品に配合させるときは、通常化粧品に用いられる成分を適宜添加させることができる。それらの成分としては、例えば、ニコチン酸、ニコチン酸アミド、ニコチン酸ベンジル等のニコチン酸類、レチノール、酢酸レチノール、ビタミンＡ油等のビタミンＡ類、リボフラビン、酢酸リボフラビン、フラビンアデニンジヌクレオチド等のビタミンＢ２類、塩酸ピリドキシン、ピリドキシンジオクタノエート等のビタミンＢ６類、Ｌ−アスコルビン酸、Ｌ−アスコルビン酸−２−硫酸ナトリウム、Ｌ−アスコルビン酸ジパルミチン酸エステル等のビタミンＣ類、パントテン酸カルシウム、パントテニルエチルエーテル、Ｄ−パントテニルアルコール、アセチルパントテニルエチルエーテル等のパントテン酸類、コレカルシフェロール、エルゴカルシフェロール等のビタミンＤ類、α−トコフェロール、酢酸トコフェロール、ニコチン酸ｄｌ−α−トコフェロール、コハク酸ｄｌ−α−トコフェロール等のビタミンＥ類、その他のビタミン類；グリシン、アラニン、フェニルアラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、トレオニン、アスパラギン、アスパラギン酸、アスパラギン酸塩、グルタミン、グルタミン酸、グルタミン酸塩、リジン、メチオニン、システイン、シスチン、アルギニン、ヒスチジン、トリプトファン、プロリン、ヒドロキシプロリン等のアミノ酸、Ｎ−ヤシ油脂肪酸−Ｌ−グルタミン酸ナトリウム、Ｎ−パルミトイル−Ｌ−アスパラギン酸ジェチル等のＮ−アシル酸性アミノ酸塩、ラウロイルメチル−β−アラニンナトリウム、ヤシ油脂肪酸サルコシントリエタノールアミン等のアシル中性アミノ酸塩、ピロリドンカルボン酸及びその塩、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油モノピログルタミン酸モノイソステアリン酸ジエステル、ヤシ油脂肪酸−Ｌ−アルギニンエチルエステル−ｄｌ−ピロリドンカルボン酸塩等のアミノ酸誘導体、米ぬか油、落花生油、バーム油、牛脂、アボガド脂、ホホバ脂、ラノリン、流動パラフィン、スクワラン、カルナウバロウ、イソステアリルアルコール、パルミチン酸イソステアリル、トリ−２−エチルヘキサン酸グリセロール等の油類、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、１，３−プチレングリコール等の多価アルコール、ポリエチレングリコール等の多価アルコールエーテル、コラーゲン、ヒアルロン酸ナトリウム、コンドロイチン硫酸ナトリウム、デキストラン硫酸ナトリウム等の粘性多糖類、パラヒドロキシアニソール、エリソルビン酸ナトリウム等の酸化防止剤、カルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等のセルロース誘導体、ステアリル硫酸ナトリウム、セチル硫酸ジエタノールアミン、セチルトリメチルアンモニウムサッカリン、イソステアリン酸ポリエチレングリコール、ジグリセリルジイソステアレート、リン脂質等の界面活性剤、エチルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベン等の保存剤、ヒノキチオール、サリチル酸誘導体、グリチルリチン酸誘導体、グリチルレチン酸誘導体、アラントイン、酸化亜鉛等の消炎剤、その他ｐＨ調節剤、緩衝剤、香料および着色剤等が挙げられる。

以下に、実施例を挙げて、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらによって限定されるものではない。

実施例１注射剤
α−リポ酸０．５ｇ
亜硫酸ナトリウム（無水塩として）０．４ｇ
塩化ナトリウム０．９ｇ
注射用蒸留水全量１００ｍＬ
以上の成分を用いて、常法により注射剤とした。

実施例２点眼剤
α−リポ酸０．３ｇ
亜硫酸水素ナトリウム（無水塩として）０．３ｇ
ホウ酸０．５ｇ
塩化ナトリウム０．７ｇ
ｐ−オキシ安息香酸メチル０．０２６ｇ
ｐ−オキシ安息香酸プロピル０．０１４ｇ
１Ｎ−水酸化ナトリウム適量
滅菌精製水全量１００ｍＬ
ｐＨ７．５
以上の成分を用いて、常法により点眼液とした。

実施例３化粧水
α−リポ酸０．５ｇ
亜硫酸ナトリウム（無水塩として）０．４ｇ
パントニルアルコール０．５ｇ
グリセリン２．５ｇ
ｐ−オキシ安息香酸メチル０．０２ｇ
ｐ−オキシ安息香酸プロピル０．０１ｇ
香料微量
滅菌精製水全量１００ｍＬ
以上の成分を用いて、常法により化粧水とした。

実施例４クリーム剤
α−リポ酸０．１ｇ
亜硫酸ナトリウム（無水塩として）０．０７ｇ
ステアリン酸２．０ｇ
ステアリルアルコール７．０ｇ
スクワラン５．０ｇ
オクチルデカノール６．０ｇ
ポリオキシエチレンセチルエーテル３．０ｇ
グリセリンモノステアレート２．０ｇ
プロピレングリコール５．０ｇ
ｐ−オキシ安息香酸メチル０．０５ｇ
ｐ−オキシ安息香酸プロピル０．０２ｇ
滅菌精製水全量１００ｇ
以上の成分を用いて、常法によりクリーム剤とした。

実施例５ α−リポ酸・亜硫酸ナトリウム付加体
ＤＬ−リポ酸２．１ｇ（０．０１モル）および亜硫酸ナトリウム１．５ｇ（０．０１２モル）に水６０ｍＬを加えて、室温で攪拌して溶かした後、減圧下で濃縮し、これにエタノールを加えて個化した白色結晶を濾取し、水／エタノールから再結晶させ、白色結晶２．５ｇを得た。融点：２６０℃付近から徐々に分解。
このようにして得られた白色結晶の化合物（以下、本化合物という。）約０．３ｇを水３０ｍＬに溶かすとｐＨ６．８を示し、本化合物と本化合物に対応する同モルの亜硫酸ナトリウムをヨウ素試薬で比較滴定すると殆ど同量消費した。
また、本化合物の水溶液は空気中に長く暴露して置いても、還元力は衰えないことから、下記の式（ＩＶ）で示されるリポ酸と亜硫酸ナトリウムの安定な付加体を形成していると考えられる。

本発明によれば、α−リポ酸またはその薬理学的に許容できる塩に、亜硫酸塩またはその水和物を配合することにより、有効濃度のα−リポ酸またはその薬理学的に許容できる塩を含有する安定な水性製剤を調製できる。
本発明の水性製剤は、メルカプタン臭などの発生防止に効果的であり、例えば注射剤や点眼剤として、酸化ストレスによる種々の疾患、たとえば虚血性心疾患、脳虚血、動脈硬化症、糖尿病、白内障などの予防・治療に有用である。また、本発明の水性製剤は、紫外線吸収（紫外線照射による紅斑、日焼け防止など）、美肌、美白（しみ、そばかすなどの原因であるメラニン色素の沈着防止など）および抗シワを目的とし、またはその他の化粧品成分の安定化を目的として、化粧水、クリーム剤、ローション剤などの化粧品としても使用される。

Claims

α−リポ酸またはその薬理学的に許容できる塩と亜硫酸塩またはその水和物を含有する水性製剤。
亜硫酸塩が亜硫酸ナトリウム、亜硫酸カリウム、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸水素カリウム、二亜硫酸ナトリウムおよび二亜硫酸カリウムからなる群から選ばれるものである請求項１記載の水性製剤。
亜硫酸塩の濃度は無水塩として下限濃度が０．００３ｗ／ｖ％で、上限濃度が２．０ｗ／ｖ％の範囲から選択される請求項１または２のいずれかに記載の水性製剤。
α−リポ酸またはその薬理学的に許容できる塩の濃度は下限濃度が０．００５ｗ／ｖ％で、上限濃度が２．０ｗ／ｖ％の範囲から選択される請求項１〜３のいずれかに記載の水性製剤。
水性製剤のｐＨが６〜８の範囲内である請求項１〜４のいずれかに記載の水性製剤。
注射剤である請求項１〜５のいずれかに記載の水性製剤。
点眼剤である請求項１〜５のいずれかに記載の水性製剤。
化粧品である請求項１〜５のいずれかに記載の水性製剤。
α−リポ酸またはその薬理学的に許容できる塩に亜硫酸塩またはその水和物を配合することを特徴とする、水性製剤中のα−リポ酸またはその薬理学的に許容できる塩を可溶化および安定化する方法。