-
Die
vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von α-Liponsäure
oder deren pharmazeutisch verträglichen Salze bzw. Derivate
und Coenzym Q10 zur selektiven Reduktion
des visceralen Fettgewebes.
-
Als
Adipositas bzw. Fettleibigkeit wird eine Gesundheitsstörung
bezeichnet, bei der das Individuum zu viel Fettgewebe besitzt. Die
Grenze zum Normalzustand wird je nach medizinischer Lehrmeinung
leicht unterschiedlich definiert.
-
Adipositas
ist in seltenen Fällen durch Stoffwechselerkrankungen,
mehrheitlich jedoch durch Überernährung bedingt.
Letztere Adipositas nimmt weltweit zu und gilt nach WHO als die
am meisten unterschätzte und vernachlässigte Gesundheitsstörung
unserer Zeit. Schätzungen zufolge ist die Adipositas aufgrund
ihrer unmittelbaren Folgeerkrankungen in den Industrieländern
für 5% aller Gesundheitskosten verantwortlich. Nach Angaben
der deutschen Adipositas Gesellschaft hat lediglich nur ein Drittel
der erwachsenen Bundesbürger ein gesundheitlich wünschenswertes
Gewicht.
-
Ein
Maß für das Übergewicht ist der Body-Mass-Index
(BMI). Der BMI-Index wird berechnet, indem man das Gewicht durch
das Quadrat der Größe in Meter teilt (kg/m2). Als normalgewichtig gilt man zum Beispiel
mit einem BMI zwischen 18,5 und 25 kg/m2,
als übergewichtig mit einem BMI zwischen 25 und 30 kg/m2 und als adipös mit einem BMI größer
oder gleich 30 kg/m2.
-
Prinzipiell
unterscheidet man zwei Typen der Fettleibigkeit (Adipositas): Die
periphere Adipositas, charakterisiert z. B. durch ein vermehrtes
Unterhaut-Fettgewebe an Armen, Beinen, Hüften, Gesäß,
wird von der zentralen Stammfettsucht, dem Fettgewebe innerhalb
des Bauchraumes, d. h. dem sogenannten visceralen Fettgewebe, abgegrenzt.
-
Während
die periphere Adipositas oft von den Patienten als kosmetisch sehr
störend empfunden wird (Problemzonen), ist sie jedoch vergleichsweise
harmlos. Gefährlich für das Gesundheitsrisiko
ist die viscerale Adipositas. Dies ist darauf zurückzuführen,
dass sich die Fettzellen im Unterhautfettgewebe völlig
anders verhalten als Fettzellen im Bauchraum. Die Fettzellen im
Unterhautfettgewebe sind sehr groß, weniger dicht gesät und
nur sehr wenig von Blutgefäßen und Nerven versorgt.
Daher ist dieses Fettgewebe wenig stoffwechselaktiv. Hier fällt
auch trotz Sport das Abnehmen sehr schwer.
-
Im
Gegensatz dazu sind die Fettzellen im Bauchraum kleiner und sehr
gut mit Nerven und Gefäßen versorgt. Sie sind
sehr stoffwechselaktiv und reagieren äußerst empfindlich
auf viele körpereigene Hormone wie Cortisol, Testosteron
und Wachstumshormon. Es hat sich gezeigt, dass Patienten mit erhöhtem
visceralen Fettgewebe zu Fettleber, Fettstoffwechselstörungen
neigen und ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre
Komplikationen im Vergleich zu Patienten, die an peripherer Adipositas
leiden, aufweisen.
-
Dementsprechend
sind vermehrte Anstrengungen bei Prävention und Therapie
der Adipositas erforderlich, um die Entstehung von Folgeerkrankungen
zu verhindern. So wurde in den letzten Jahren in klinischen und
experimentellen Studien mehrere Faktoren gefunden, die eine wesentliche
Rolle in der Physiologie und Pathophysiologie des Energiehaushalts
spielen. Dazu gehört Leptin, ein im Fettgewebe gebildetes
Protein, das die Information über den Bestand der Energiereserven
an das Zentralnervensystem weiterleitet. Leptin und seine nachgeschalteten
Mechanismen, wie α-Melanozyten-stimulierendes Hormon oder
Neuropeptid Y, scheinen Teil eines Langzeitregulationssystem zu
sein, das nicht nur die Nahrungsaufnahme, sondern auch andere Körperfunktionen,
darunter verschiedene hormonelle Systeme und die Reproduktionsfähigkeit,
den bestehenden Energiereserven anpasst (Hofbauer, Schweiz Med Forum,
Nr. 40, 2002)
-
Zusätzlich
zu diesen zentralen Mechanismen der Regulation des Energiehaushalts
wurden auch periphere Mechanismen entdeckt. Dazu gehören
Entkopplungsproteine, die die Thermogenese, aber auch ATP-abhängige
Mechanismen, wie die Insulin Sekretion, beeinflussen könnten
(Hofbauer, Schweiz Med Forum, Nr. 40, 2002).
-
Ferner
konnte gezeigt werden, dass das Fettgewebe nicht nur die Aufgabe
eines Energiespeicher hat, sondern auch als endokrines Organ angesehen
werden muss. So kann sich eine chronisch erhöhte Fettmasse über
die Dysregulation von metabolischen, endokrinen und kardiovaskulären
Funktionen langfristig als Risikofaktor für erhöhte
Morbidität und Mortalität auswirken (Hofbauer,
Schweiz Med Forum, Nr. 40, 2002).
-
Die
klassischen Therapieansätze zur Prävention und
Therapie der Adipositas zielen auf eine Hemmung der Nahrungsaufnahme,
Verminderung der Fettspeicherung oder Stimulation des Energieverbrauchs
im menschlichen Organismus.
-
Zahlreiche
Substanzen zur Regulation des Fettstoffwechsels wurden entwickelt
und untersucht.
-
So
wurden in den sechziger Jahren Amphetaminderivate als so genannte „Appetitzügler"
zur Hemmung des Appetit eingesetzt. Eine längere Einnahme
führt jedoch zu schweren Suchtformen, die durch eine starke
psychische Abhängigkeit gekennzeichnet ist. Aufgrund der
starken Nebenwirkungen wurden diese Substanzen schließlich
vom Markt genommen.
-
Einen
weiteren Therapieansatz zur Behandlung der Adipositas versprachen
serotoninerge Substanzen. Aus dieser Gruppe sind vor allem zwei
Prototypen von Substanzen bedeutsam: Fenfluramin und Dexfenfluramin.
Diese Substanzen werden über den 5-HT-Transporter in die
5-HT-Axonendigungen aufgenommen. Anschließend befördert
derselbe Transporter Serotonin aus den Axonendigungen in den Extrazellulärraum. Somit
können beide Substanzen auf das Sättigungszentrum
im Gehirn wirkt. Fenfluramin und Dexfenfluramin wurden jedoch wegen
schwerer Nebenwirkungen, vor allem pulmonaler Hypertonie, zurückgezogen.
-
Die
Substanz Orlistat wird als ein sogenannter „Fettblocker"
eingesetzt. Im Gegensatz zu den oben erwähnten Substanzen
setzt Orlistat nicht im Gehirn, sondern bei der Verdauung an und
hemmt beziehungsweise blockiert die Lipase. Dadurch wird etwa ein
Drittel des mit der Nahrung aufgenommenen Fettes unverdaut wieder
ausgeschieden.
-
Diverse
Sympathomimetika, wie zum Beispiel Cathin Hydrochlorid, Phenylpropanolamin
Hydrochlorid, Amfepramon Hydrochlorid, als auch Serotonin-Norepinephrin
Wiederaufnahmehemmer, wie zum Beispiel Sibutramin wurden ebenfalls
für die Therapie der Adipositas vorgeschlagen.
-
Abgesehen
von den meist starken beziehungsweise nicht abzusehenden Nebenwirkungen
der genannten Therapieansätze, wirken die Substanzen eher
auf die periphere Adipositas, als auf die als wesentlich problematischer
einzustufende viscerale Adipositas.
-
Die
der vorliegenden Erfindung zugrunde liegende Aufgabe ist die Bereitstellung
einer effektiven Therapie zur selektiven Reduktion des visceralen
Fettgewebes. Die Lösung dieser Aufgabe wird mit der Bereitstellung
der in den Ansprüchen charakterisierten Ausführungsformen
erreicht.
-
Demzufolge
wird erfindungsgemäß eine Kombination aus α-Liponsäure
oder deren pharmazeutisch verträglichen Salze bzw. Derivate
und Coenzym Q10 zur selektiven Reduktion
des visceralen Fettgewebes bereitgestellt.
-
So
hat sich gegenüber dem Stand der Technik herausgestellt,
dass die erfindungsgemäße Kombination aus α-Liponsäure
und Coenzym Q10 selektiv zur Reduktion des
visceralen Fettgewebe geeignet ist.
-
EP 0 935 962 betrifft die
Verwendung von α-Liponsäure oder deren physiologisch
verträgliche Salze zur Herstellung von Arzneimitteln zur
Behandlung von Störungen des Fettstoffwechsels.
-
DE 198 18 563 betrifft
die Verwendung von α-Liponsäure zur Verringerung
des Appetits.
-
US 6,277,842 betrifft ein
Verfahren zur Förderung der Gewichts- und Fettabnahme unter
Verwendung von L-Carnitin, Vitaminen, Micronährstoffe, α-Liponsäure
und Coenzym Q
10.
-
US 6,284,787 betrifft ein
Verfahren zur Behandlung von Folge- oder Spätschäden
von Diabetes mellitus.
-
US 5,599,835 betrifft ein
Verfahren zur Behandlung von Diabetes mellitus.
-
US 6,117,899 betrifft ein
Verfahren zur Behandlung einer Krankheit, die mit einer eingeschränkten Funktion
der oder einem reduzierten Gehalt an Glucosetransportern einhergeht.
-
Während
sich die im Stand der Technik aufgefundenen Dokumente entweder mit
einer Störung des Fettstoffwechsel im Blut oder mit Störungen
des Kohlenhydratestoffwechsels im allgemeinen befassen, betrifft keines
der Dokumente die erfindungsgemäße Kombination
aus α-Liponsäure und Coenzym Q10 zur
selektiven Reduktion des abdominellen bzw. visceralen Fettgewebes.
-
Die
Liponsäure (1,2-Dithiolan-3-pentansäure, Thioctsäure)
ist auf dem Fachgebiet bekannt. Sie wurde um 1950 als Wachstumsfaktor
für viele Mikroorganismen entdeckt. Für den Menschen
ist sie nicht essentiell. Sie kommt in allen Organen vor.
-
Die
Liponsäure fungiert als Redox-System und ist als prosthetische
Gruppe säureamidartig an einen Lysinrest des entsprechenden
Enzyms gebunden. Insbesondere ist sie bei oxidativen Decarboxylierungen
von 2-Oxo-Säuren beteiligt (z. B. Pyruvat zu Acetyl-CoA).
Bei diesen Reaktionen findet gleichzeitig eine Oxidation und eine
Gruppenübertragung statt. Die Disulfid-Bindung der Liponsäure
wird dabei gespalten und das Coenzym letztlich zur Dihydroliponsäure
reduziert. In einem weiteren Schritt erfolgt die Oxidation der Dihydroliponsäure,
wobei die Reduktionsäquivalente [H] auf FAD übertragen
werden. Erst nachdem das entstandene FADH2 durch
ein anderes Enzym oxidiert wurde, ist das Enzym-System wieder einsatzbereit.
-
α-Liponsäure
kommt in geringen Konzentrationen in Form ihres R-Enantiomers in
pflanzlichen und tierischen Zellen als Naturstoff vor.
-
Die
Synthese von roher racemischer α-Liponsäure, von
enantiomerenreiner R- oder S-α-Liponsäure, von
Dihydroliponsäure oder deren Salze erfolgen auf bekannte
oder analoge Weise, wie sie beispielsweise in Crèvisly et
al., Eur. J. Org. Chem. 1998; Fadnavis et al., Tetrahedron Asym.
1998, 9, 4109; Dhar et al., J. Org. Chem. 1992, 57, 1699; Adger
et al., J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1995,1563; Dasaradhi et al.,
J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1990, 729; Gopalan et al., J. Chem.
Soc. Perkin Trans. 11990, 1897; Yadav et al., J. Sci.Ind. Res. 1990,
49, 400; Tolstikov et al., Bioorg. Khim. 1990, 16, 1670; Gopalan
et al., Tetrahedron Lett. 1989, 5705 beschrieben oder zusammengefasst
sind.
-
Als übliche
Reinigungsmethode für rohe α-Liponsäure
wird eine Umkristallisation aus Lösungsmitteln (z. B. aus
n-Pentan, Cyclohexan, Methylcyclohexan, Ethylacetat) oder Gemischen
aus Lösungsmitteln (z. B. aus Ethylacetat und Hexan) verwendet,
wie sie beispielsweise in Brookes et al., J. Chem. Soc.
PerkinTrans. 1 1988, 9; Segre et al., J. Am. Chem. Soc. 1957, 3503;
Walton et al., J. Am. Chem. Soc. 1955, 77, 5144, Acker et al., J.
Am. Chem. Soc. 1954, 76, 6483, beschrieben ist. Die auskristallisierte α-Liponsäure
wird dann abfiltriert oder abzentrifugiert und anschließend
mit gängigen Methoden getrocknet. Die so erhaltenen kristallinen α-Liponsäure
wird schließlich zum fertigen Wirkstoff weiterverarbeitet.
-
α-Liponsäure
wird zur Behandlung von Lebererkrankungen, Parästhesien
und Neuropathien (z. B. autonome und periphere diabetische Polyneuropathie)
eingesetzt. Ferner weist die α-Liponsäure zytoprotektive, antiphlogistische
und antinociceptive (analgetische) Eigenschaften auf.
-
Das
Coenzym Q10 (Ubichinon) ist eine vitaminähnliche,
körpereigene Substanz, die für die Produktion körpereigener
Energie verantwortlich ist. Es beeinflusst und beschleunigt. biochemische
Reaktionen im menschlichen Körper und sorgt damit für
eine kontinuierliche Energieproduktion. Aufgrund seines chemischen Aufbaus
ist Q10 auch für den Erhalt der
normalen Struktur von Zellmembranen von Bedeutung. Neben diesen fundamentalen
Funktion ist Q10 auch als Antioxidans wirksam
und sorgt durch die Vernichtung freier Radikale für die
Entgiftung des Körpers.
-
Coenzym
Q10 ist vor allem für den menschlichen
Organismus relevant. Tiere und Pflanzen können hingegen
auch die Coenzyme Q1 bis Q9 verwenden.
Q10 kann im menschlichen Körper
selbst produziert werden, ist von Natur aus in den Mitochondrien
aller Zellen des Körpers vorhanden und wird auch durch
die Nahrung zugeführt. Niedrigkettige, mit der Nahrung
aufgenommene Coenzyme (Q1 – Q9) werden im Organismus zu Coenzym Q10 umgebaut.
-
Neben
den zellschützenden und membranstabilisierenden Eigenschaften,
zeigt Coenzym Q10 auch günstige
Effekte als Hautschutzmittel sowie in der Therapie von neurologischen
Erkrankungen, Herzerkrankungen, Tumorerkrankungen, Hypercholesterinämie
und Diabetes mellitus.
-
-
Im
Gegensatz zu den bisherigen oben genannten Verwendungen der α-Liponsäure
bzw. Coenzym Q10, betrifft die vorliegende
Erfindung die Verwendung von α-Liponsäure oder
deren pharmazeutisch verträglichen Salze bzw. Derivate
in Kombination mit Coenzym Q10 zur selektiven
Reduktion des visceralen Fettgewebes.
-
Unter
abdomineller Adipositas wird im allgemeinen ein zentraler Fettumbau
verstanden. Im Computer-Tomogramm zeigt sich häufig eine
tiefe viscerale Beteiligung, wobei das Omentum bzw. das mesenteriale und
retroperitoneale Fettgewerbe betroffen ist. Klinisch zeigt sich
die abdominale Fettzunahme als Bauchumfangszunahme.
-
So
hat sich gezeigt, dass der Taillenumfang ein direktes Maß der
intraabdominelle Adipositas (IAA) ist, wobei der Taillenumfang stark
mit der direkten Messung des visceralen abdominellen Fettgewebes
mittels Computertomographie (CT) oder Magnet-Resonanz-Tomographie
(MRT) korreliert.
-
Ein
größerer Taillenumfang ist folglich ein geeigneter
Indikator der intraabdominellen Adipositas, d. h. der übermäßigen
Fettansammlung in der Bauchhöhle, und ein anerkannter Risikofaktor
für Folgeerkrankungen (sekundären Erkrankungen),
wie zum Beispiel kardiovaskulären Erkrankungen und Diabetes
Typ II.
-
So
tragen Frauen mit einem Taillenumfang größer 80
cm bzw. größer 88 cm und Männer mit einem Taillenumfang
größer 94 cm bzw. größer 102
cm ein mäßig erhöhtes Risiko bzw. erhöhtes
Risiko an diesen Folgeerkrankungen zu erkranken. Insbesondere hat
sich gezeigt, dass abdominal adipöse Frauen mit einem Taillenumfang
größer 88 cm und abdominal adipöse Männer
mit einem Taillenumfang größer 102 cm, erhöhte Triglycerid-Werte
(größer 150 mg/dl), erniedrigtes HDL-Cholesterin
(Frauen: kleiner 50 mg/dl; Mahner: kleiner 40 mg/dl), erhöhten
Blutdruck (größer 130/größer
85 mmHg) und einen erhöhten Nüchtern-Blutzucker
(größer 110 mg/dl) aufwiesen, wobei die Symptomatik
den Merkmalen des metabolischen Syndroms (nach WHO Definition 2005)
gleichkommt.
-
Der
genaue Mechanismus der dieser erfindungsgemäßen
Wirkung der Kombination aus α-Liponsäure oder
deren pharmazeutisch verträglichen Salze bzw. Derivate
und Coenzym Q10 zu Grunde liegt, ist bisher
unbekannt.
-
Es
ist jedoch davon auszugehen, dass offensichtlich nur durch die Kombination
dieser beiden Wirkstoffe eine selektive Reduktion des visceralen
Gewebes erzielt werden kann, da Coenzym Q10 lediglich
einen Einfluss auf die Fettverbrennung zu haben scheint und α-Liponsäure
lediglich den Appetit zu senken scheint, wobei das Zielgewebe nicht
näher definiert ist. Eine selektive Reduktion des visceralen
Fettgewebes wurde bisher noch nicht beobachtet und lässt
sich offensichtlich nur durch die erfindungsgemäße
Kombination erzielen. Eine wichtige Ursache für die selektive
Zunahme des visceralen Fettgewebes könnte eine Störung
in der Hemmung der insulininduzierten Lipolyse (Fettauflösung)
bei Übergewichtigen im visceralen Fettgewebe sein. Insulinanstieg
führt durch Hemmung der Lipolyse zu einer Zunahme der Fettspeicherung,
der Insulinabfall dagegen bewirkt eine Verstärkung der
Lipolyse. Letzteres scheint bei Adipösen gestört
zu sein. Überraschenderweise kann durch die gewählte
Kombination die Lipolyse wieder stimuliert werden, was durch die
selektive Reduktion des visceralen Fettgewebes dokumentiert wird.
Demzufolge wird mit der vorliegenden Erfindung die Verwendung von α-Liponsäure
oder deren pharmazeutisch verträglichen Salze bzw. Derivate
und Coenzym Q10 zur selektiven Reduktion
des visceralen Fettgewebes bereitgestellt.
-
Erkrankungen,
die im Zusammenhang mit einer Erhöhung des visceralen Fettgewebe
stehen, sogenannten sekundären Erkrankungen oder Folgeerkrankungen,
können ebenfalls mit der erfindungsgemäßen Kombination
aus α-Liponsäure oder deren pharmazeutisch verträglichen
Salze bzw. Derivate und Coenzym Q10 vorgebeugt
bzw. behandelt werden.
-
Folglich
betrifft die vorliegende Erfindung auch die Verwendung von α-Liponsäure
oder deren pharmazeutisch verträglichen Salze bzw. Derivate
und Coenzym Q10 zur Verhinderung bzw. Therapie
von sekundären Erkrankungen die aus koronaren Herzkrankheiten,
Angina Pectoris, Herzschwäche, Hypertonie, Apoplex, Arteriosklerose,
Cholezystolithiasis, Diabetes mellitus, Hypercholesterinämie,
Arthrosen, Gicht, Schlafapnoe-Syndrom, Krebskrankheiten, insbesondere
Brustkrebs, Prostatakrebs, Enddarmkrebs und Gebärmutterkrebs,
Schwangerschaftskomplikationen ausgewählt sind.
-
Die
der vorliegenden Erfindung zugrunde liegende Kombination aus α-Liponsäure
(oder deren pharmazeutisch verträglichen Salze bzw. Derivate)
und Coenzym Q10 werden in den für
den Fachmann bekannten Dosierungen verabreicht.
-
So
wie es auf dem Fachgebiet allgemein bekannt ist, hängt
eine geeignete Dosierung von verschiedenen Faktoren, wie z. B. Köpergröße,
Gewicht, Körperoberfläche, Alter, Geschlecht,
Tageszeit, Art der Verabreichung, allgemeinen Gesundheitszustand
des Patienten und anderen eingenommenen Medikamenten ab. Demzufolge
können die entsprechenden Dosierungsschemata der erfindungsgemäßen
Kombination durch aufsuchen eines Arztes unter Berücksichtigung
der oben genannten Faktoren festgelegt werden.
-
Insbesondere
wird die erfindungsgemäße Kombination aus α-Liponsäure
oder deren pharmazeutisch verträglichen Salze bzw. Derivate
und Coenzym Q10 in einer Dosierung von 1
mg bis 1000 mg α-Liponsäure und 1 mg bis 300 mg
Coenzym Q10 verabreicht.
-
In
einer anderen Ausführungsform wird die erfindungsgemäße
Kombination aus α-Liponsäure oder deren pharmazeutisch
verträglichen Salze bzw. Derivate und Coenzym Q10 in einer Dosierung von 50 mg bis 500 mg α-Liponsäure
und 20 mg bis 200 mg Coenzym Q10 verabreicht.
-
In
einer bevorzugten Ausführungsform wird die erfindungsgemäße
Kombination aus α-Liponsäure oder deren pharmazeutisch
verträglichen Salze bzw. Derivate und Coenzym Q10 in einer Dosierung von 70 mg bis 200 mg α-Liponsäure
und 40 mg bis 100 mg Coenzym Q10 verabreicht.
-
In
einer stärker bevorzugten Ausführungsform wird
die erfindungsgemäße Kombination aus α-Liponsäure
oder deren pharmazeutisch verträglichen Salze bzw. Derivate
und Coenzym Q10 in einer Dosierung von 100
mg α-Liponsäure und 60 mg Coenzym Q10 verabreicht.
-
Gemäß der
vorliegenden Erfindung kann die α-Liponsäure als
racemische α-Liponsäure, enantiomerenreine R-(+)-
oder S-(+)-α-Liponsäure oder einer Mischung davon
vorliegen.
-
Ferner
kann die α-Liponsäure in der erfindungsgemäßen
Kombination auch in einem ihrer pharmazeutisch verträglichen
Salze vorliegen.
-
Erfindungsgemäß kommen
als Salze der α-Liponsäure vor allem Salze mit
Basen in Betracht. So können Salze der α-Liponsäure
Kationen aus der Gruppe der Alkali- oder Erdalkalimetalle umfassen.
Als Beispiel für basische Salze seien Lithium-, Natrium-,
Kalium-, Calcium-, Aluminium-, Magnesium-, Titan-, Ammonium-, Meglumin-
oder Guanidiniumsalze erwähnt, wobei auch hier bei der
Salzherstellung die Base im äquimolaren oder einem davon
abweichenden Mengenverhältnis eingesetzt werden können.
-
In
einer bevorzugten Ausführungsform liegt die α-Liponsäure
in der erfindungsgemäßen Kombination als Natriumssalz
vor.
-
Ferner
können Salze der α-Liponsäure auch Kationen
ausgewählt aus Eisen, Kupfer, Zink, Palladium, Vanadium
und Selen, enthalten.
-
Salze
der α-Liponsäure können ferner auch organische
Kationen, insbesondere offenkettige oder zyklische Ammoniumverbindungen
wie Benzylammonium, Diisopropylammonium, Triethylammonium, Cyclohexylammoniu,
komplexe Kationen ggf. mit metallischen Zentralatomen wie z. B.
Eisen(III), Chrom(III) oder Cobalt(II) und neutralen, kationischen
oder anionischen Liganden wie z. B. Wasser, Ammoniak, Carbonyl,
Cyano oder Nitroso, oder Oxokationen wie Oxovanadium(V) oder Oxovanadium(IV)
umfassen.
-
Erfindungsgemäß können
auch Derivate der α-Liponsäure, wie z. B. Dihydroliponsäure,
verwendet werden.
-
Ferner
können auch Prodrugs der α-Liponsäure
verwendet werden. Unter Prodrugs sind Derivate der α-Liponsäure
zu verstehen, die erst im Körper zu dem eigentlich pharmakologisch
aktiven Wirkstoff verstoffwechselt werden, wie z. B. Ester- oder
Amidderivate der α-Liponsäure.
-
Die
erfindungsgemäße Kombination aus α-Liponsäure
oder deren pharmazeutisch verträglichen Salze bzw. Derivate
und Coenzym Q10 kann auf die für
den Fachmann bekannten Weise in geeigneten Darreichungsformen bzw.
Dosierungseinheiten, die gegebenenfalls die auf dem Fachgebiet bekannten
pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoffe bzw. Excipienten
umfassen, verabreicht werden, wie zum Beispiel oral, parenteral,
subcutan, intravenös, intramuskulär, intraperitoneal,
intrathekal, transdermal, transmukosal, subdural, lokal oder topisch über
Iontopherese, sublingual, inhalativ oder rektal.
-
Die
erfindungsgemäße Kombination aus α-Liponsäure
oder deren pharmazeutisch verträglichen Salze bzw. Derivate
und Coenzym Q10 kann nach für den
Fachmann bekannten Techniken unter Verwendung von üblicherweise
verwendeten Hilfsstoffe formuliert werden.
-
Die
Darreichungsformen der erfindungsgemäßen Kombination
können zum Beispiel Formulierungshilfsstoffe wie Füllmittel
(Träger), Sprengmittel, Bindemittel, Fließregulierungsmittel,
Gleitmittel, Emulgatoren, Solubilisatoren, Benetzer, Entschäumer,
Viskositäts- und Konsistenzbeeinflusser, Gelbildner, Lösungsmittel, Lösungsvermittler,
Sorptionsmittel, Weichmacher, Trennmittel, Feuchthaltemittel, Adsorptionsmittel,
Resorptionsbeschleuniger, Filmbildner, Süßungsmittel
wie zum Beispiel Zucker, Zuckeraustauschstoffe und künstliche Süßstoffe,
Säuerungsmittel, Aromastoffe, Farbstoffe, Antioxidantien,
Synergisten, Konservierungsmittel, Geschmackskorrigentien und Färbemittel
umfassen. Weitere gebräuchliche Hilfsstoffe werden ferner
in „Remington's Pharmaceutical Science, 15. Auflage, Mack
Publishing Co., New Jersey (1991) beschrieben.
-
Die
erfindungsgemäße Kombination aus aus α-Liponsäure
oder deren pharmazeutisch verträglichen Salze bzw. Derivate
und Coenzym Q10 kann in verschiedenen Produkten enthalten
sein. So können z. B. Lebensmittel, diätetisches
Lebensmittel, (ergänzende) bilanzierte Diät, Nahrungsergänzungsmittel,
Medizinprodukt, feste, flüssige oder halbfeste Zubereitung
mit der erfindungsgemäßen Kombination aus α-Liponsäure oder
deren pharmazeutisch verträglichen Salze bzw. Derivate
und Coenzym Q10 ergänzt werden.
-
Ferner
kann die erfindungsgemäße Kombination aus α-Liponsäure
oder deren pharmazeutisch verträglichen Salze bzw. Derivate
und Coenzym Q10 als Flüssigkeit,
Flüssigextrakt, Dickextrakt, Trockenextrakt, Suspension,
Emulsion, Pulver oder Granulat vorliegen.
-
Die
erfindungsgemäße Kombination aus α-Liponsäure
oder deren pharmazeutisch verträglichen Salze bzw. Derivate
und Coenzym Q10 kann auch in Form eines
Getränkes, einer Ampulle oder Trinkampulle bereitgestellt
werden.
-
Die
erfindungsgemäße Kombination aus α-Liponsäure
oder deren pharmazeutisch verträglichen Salze bzw. Derivate
und Coenzym Q10 kann auch in Form einer
Tablette, Kapsel, eines Dragee, Gummibonbons, Bonbons, Schaumzuckerware,
in Form von Müsli oder Kaugummi bereitgestellt werden.
-
Ferner
kann die erfindungsgemäße Kombination aus α-Liponsäure
oder deren pharmazeutisch verträglichen Salze bzw. Derivate
und Coenzym Q10 β-Glucankombinationen
auch topisch verabreicht werden, z. B. als Salbe, Creme, Gel, Lotion,
Mixtur oder Pflaster vorliegen.
-
Bevorzugte
Ausführungsform sind nachfolgend angegeben:
Bevorzugte
Formulierungen der erfindungsgemäßen Kombination
aus α-Liponsäure oder deren pharmazeutisch verträglichen
Salze bzw. Derivate und Coenzym Q10 enthalten
pro Dosierungseinheit, wie Tablette, Kapsel, Dragee, Gummibonbons,
Bonbons, 100 mg α-Liponsäure oder deren pharmazeutisch
verträglichen Salze bzw. Derivate und 60 mg Coenzym Q10.
-
Die
erfindungsgemäße Kombination aus α-Liponsäure
oder deren pharmazeutisch verträglichen Salze bzw. Derivate
und Coenzym Q10 wird bevorzugt in Form einer
Tablette, Kapsel, Dragee, Flüssigkeit, Kaumasse, Gel, Creme,
Suppositorium verabreicht.
-
In
der erfindungsgemäßen Kombination aus α-Liponsäure
oder deren pharmazeutisch verträglichen Salze bzw. Derivate
und Coenzym Q10, liegt die α-Liponsäure
bevorzugt in Form ihres Natriumssalz vor.
-
Die
Effektivität der erfindungsgemäßen Kombination
aus α-Liponsäure oder deren pharmazeutisch verträglichen
Salze bzw. Derivate und Coenzym Q10 wurde
in einer randomisierten, plazebo-kontrollierten, hypothesengenerierenden
Pilotstudie demonstriert.
-
Die
Studie zielte auf eine Prüfung der Effektivität
einer Supplementierung mit α-Liponsäure und Coenzym
Q10 in der Adipositastherapie.
-
Hierzu
wurden in der randomisierten verblindeten Studie neun Patienten
mit α-Liponsäure und Coenzym Q10 supplementiert
(Verumgruppe) und acht Patienten mit Plazebo über einen
Zeitraum von 16 Wochen behandelt.
-
In
der Verumgruppe reduzierte sich der Taillenumfang um ca. 7 cm im
Vergleich zu der Plazebogruppe mit einer Reduktion des Taillenumfangs
um circa 5,8 cm.
-
Die
statistische Auswertung belegt die vorteilhafte Wirkung der erfindungsgemäßen
Kombination auf den Taillenumfang:
-
1 beschreibt
Unterschiede im Bauchumfang ausgehend vom Basiswert bei 8 Wochen,
einschließlich des Basiswertes des Bauchumfangs als Kovariante,
wobei ein Ausreißerwert in der Verumgruppe unbeachtet blieb.
-
Statistische Daten zu 1
-
Zusammenfassung
des Fit
| RSquare | | | 0,461806 | | |
| RSquare
Adj | | | 0,327258 | | |
| Root
Mean Square Error | | | 2,752592 | | |
| Mean
of Response | | | –7,0625 | | |
| Observation
(or Sum Wgts) | | | 16 | | |
| | Nparm | DF | Sum
of Squares | F
Ratio | Prob > F |
| Behandlung | 1 | 1 | 19,687693 | 2,5984 | 0,1329 |
| Taillenumfang cm
0 | 1 | 1 | 0,480552 | 0,0634 | 0,8054 |
| Behandlung* Taillenumfang cm
0 | 1 | 1 | 43,635627 | 5,7591 | 0,0335 |
-
Ergebnis
-
Nach
Ausschluss eines möglichen Ausreißwertes in der
Verumgruppe wurde ein statistisch signifikanter Zusammenhang zwischen
Behandlung und Bauchumfang bei Woche 0 (p = 0.033) beobachtet. Ferner zeigte
die Hauptwirkung der Behandlung zumindest eine günstige
Tendenz für das Verum, basierend auf der mittleren Abnahme
des Taillenumfangs oberhalb von etwa 2,29 cm (p = 0.1329).
-
2 zeigt,
dass der Effekt besonders ab einem Bauchumfang > 100 cm deutlich wird, d. h. jenem Bauchumfang
bei dem von einem erhöhten Risiko für Folgererkrankungen
ausgegangen werden kann.
-
Statistische Daten zu 2
-
Least
Squares Means Tabelle
| Level | Least
Sq Mean | Std
Error | Mean |
| Placebo | –6,334330 | 0,9922093 | –5,8750 |
| Verum | –8,622080 | 1,0147594 | –8,2500 |
-
3 zeigt
die Änderung des Bauchumfangs von Woche 0 bis Woche 16
abhängig von Bauchumfang bei Woche 0 und der Behandlung
(berechnet nach Ausschluss eines Ausreißers).
-
Die
Studie hat insgesamt gezeigt, dass die Fettmassenreduktion und die
Reduktion des Taillenumfang in der Verumgruppe größer
war, trotz gleicher Veränderungen im BMI. Ferner ist festzuhalten,
dass die Einhaltung der Kalorienreduktion über die Studienzeit
in der Verumgruppe trotz insgesamt größeren Hungers
leichter war. Die beiden Mahlzeiten am Tag zu denen die erfindungsgemäße
Kombination aus α-Liponsäure oder deren pharmazeutisch
verträglichen Salze bzw. Derivate und Coenzym Q10 eingenommen wurde, zeichneten sich durch
eine bessere Sättigung aus, als die Mahlzeiten ohne der
erfindungsgemäßen Supplementierung.
-
Der
deutlich niedrigere Taillenumfang in der Verumgruppe legt demzufolge
nahe, dass die erfindungsgemäße Kombination aus α-Liponsäure
oder deren pharmazeutisch verträglichen Salze bzw. Derivate
und Coenzym Q10 eine selektive Reduktion
des visceralen Fettgewebes bewirkt, so dass schließlich
das Risiko an den durch die Adipositas hervorgerufenen Folgeerkrankungen
zu erkranken, durch die Einnahme der erfindungsgemäßen
Kombination ebenfalls minimiert werden kann.
-
ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
-
Diese Liste
der vom Anmelder aufgeführten Dokumente wurde automatisiert
erzeugt und ist ausschließlich zur besseren Information
des Lesers aufgenommen. Die Liste ist nicht Bestandteil der deutschen
Patent- bzw. Gebrauchsmusteranmeldung. Das DPMA übernimmt
keinerlei Haftung für etwaige Fehler oder Auslassungen.
-
Zitierte Patentliteratur
-
- - EP 0935962 [0021]
- - DE 19818563 [0022]
- - US 6277842 [0023]
- - US 6284787 [0024]
- - US 5599835 [0025]
- - US 6117899 [0026]
- - DE 1223794 [0037]
- - DE 1642666 [0037]
- - DE 1642646 [0037]
-
Zitierte Nicht-Patentliteratur
-
- - et al., Eur.
J. Org. Chem. 1998; Fadnavis et al., Tetrahedron Asym. 1998, 9,
4109; Dhar et al., J. Org. Chem. 1992, 57, 1699; Adger et al., J.
Chem. Soc. Chem. Commun. 1995,1563; Dasaradhi et al., J. Chem. Soc.
Chem. Commun. 1990, 729; Gopalan et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans.
11990, 1897; Yadav et al., J. Sci.Ind. Res. 1990, 49, 400; Tolstikov
et al., Bioorg. Khim. 1990, 16, 1670; Gopalan et al., Tetrahedron
Lett. 1989, 5705 [0031]
- - et al., J. Chem. Soc. PerkinTrans. 1 1988, 9; Segre et al.,
J. Am. Chem. Soc. 1957, 3503; Walton et al., J. Am. Chem. Soc. 1955,
77, 5144, Acker et al., J. Am. Chem. Soc. 1954, 76, 6483 [0032]