DE19818563A1 - Verwendung von alpha-Liponsäure zur Verringerung des Appetits und/oder zur Körpergewichtsreduzierung - Google Patents

Abstract

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung von R-alpha-Liponsäure und/oder S-alpha-Liponsäure und/oder einem ihrer physiologisch unbedenklichen Salze zur Verringerung des Appetits und/oder zur Körpergewichtsreduzierung in einer bevorzugten Tagesdosis von 10 mg bis 10 g bezogen auf die freie Säureform. An Einzeldosen werden 10 mg bis 5 g der jeweiligen alpha-Liponsäure-Variante empfohlen, die insbesondere bei Menschen mit einem Body Maß Index (BMI) > 25 kg/m·2· oral zur Anwendung gelangen. Vorzugsweise erfolgt die Verabreichung in Form eines Nahrungsergänzungsmittels im Rahmen einer Adipositas-Therapie.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von α-Liponsäure zur Verringerung des Appetits und/oder zur Körpergewichtsreduzierung.

Die Fettsucht allgemein ist als bedeutender gesundheitlicher Risikofaktor unstreitig. Ein Körperfettanteil, der über die zur Aufrechterhaltung der Gesundheit und des körperlichen Wohlbefindens notwendigen Menge hinausgeht, ist das Kennzeichen von Übergewicht und Fettsucht (Adipositas). Patienten mit einem Body Mass Index über der 85%- Percentile werden als klinisch fettsüchtig eingestuft. Hervorgerufen durch Fehlernährung, ein Überangebot an Nahrungsmitteln und durch einen Mangel an Bewegung kann Fettleibigkeit vor allem in den hoch industrialisierten Ländern der westlichen Welt als weitverbreitet angesehen werden: etwa 20 bis 40% der Bevölkerung leiden an Übergewicht.

Die potentiell lebensverkürzenden Auswirkungen von Fettsucht sind allgemein anerkannt: Mit einer erhöhten Kreislaufbelastung und einem gesteigerten Blutdruck sind ein erhöhtes Risiko für Herz-Kreislauf- Erkrankungen verbunden sowie das Auftreten von z. B. arteriosklerotischen Gefäßveränderungen, Diabetes mellitus, Arthrosen und Hyperlipidämie. Die Vorzüge einer wirksamen Behandlung dieser Symptome sind aber keineswegs auf klinische Fälle beschränkt; vielmehr würden auch viele als nicht-fettsüchtig eingestufte Personen von einer gemäßigten Verringerung des Körpergewicht-Anteils und der damit verbundenen Gewichtsreduktion profitieren.

Die Ursachen von Fettsucht, bei der es sich um pathologische Störungen des physiologischen Energiehaushalts handelt, sind mannigfaltig: körperliche Besonderheiten, Eß- und Bewegungsverhalten, Fettspeicherung, Verhältnis von Energieaufnahme und Energieverbrauch, genetische und psychologische Faktoren usw. Entsprechend vielfältig sind damit auch die Behandlungsmöglichkeiten der Fettsucht, schon weil sich bspw. die Mechanismen der körpereigenen Fettablagerung ebenso einer Beeinflussung von außen entziehen wie genetische Faktoren. Therapeutisch sinnvoll ist eine konsequente und fortgesetzte Beschränkung der Kalorienaufnahme durch entsprechende diätetische Maßnahmen. Allerdings tendieren viele Patienten ungeachtet der möglichen Folgen zu einer Mißachtung der Reduktionsdiät-Vorschriften ("negative Compliance"), und Therapie-Konzepte, die die Änderung der Eßgewohnheiten oder eine psychotherapeutische Behandlung beinhalten, sind in der Regel nur bedingt erfolgreich.

Dieser Umstand führte zur Entwicklung von Appetitzüglern, sog. anorexigenen Mitteln, die das Verlangen nach Nahrung und das Appetitgefühl herabsetzen und somit die Menge an aufgenommener Nahrung reduzieren sollen. Allerdings zeigen viele Anorektika in pharmakologisch wirksamen Dosierungen schädliche Nebenwirkungen, sie verlieren bei Anwendungen über einen längeren Zeitraum partiell ihre Wirksamkeit oder sie bergen ein erhebliches Suchtpotential. So wird bspw. Coffein (1,3,7-Trimethylxanthin) mit gesteigerter Nervosität und Reizbarkeit in Zusammenhang gebracht, die Anwendung von Fluoxetin (Prozac®, N-Methyl-3-phenyl-3-(4-trifluormethylphenoxy)propylamin) kann zu Schlafbeschwerden, Angstgefühlen und Nervenleiden führen, und bei der Einnahme von Fenfluramin (Pondimin®, N-Ethyl-α-methyl-3-(trifluormethyl)- phenethylamin) wurden Schwindelgefühle oder Diarrhöe beobachtet. In einigen Fällen kam es bei geringen Dosen von Fenfluramin zur Herabsetzung des Reaktionsvermögens, während die Aufnahme hoher Mengen zentralerregende Effekte hervorrief. Auch von einigen rezeptpflichtigen Arzneimitteln und Stimulantien (z. B. Ephedrine) wurden anorexigene Wirkungen beobachtet. Bei Erythromycin (Pediazole® bzw. Ilosone®, einem z. B. aus Kulturen von Streptomyces erythreus gewonnenen Tridecanolid) betraf dies allerdings nur einen verschwindend kleinen (< 3%) Teil der Versuchspersonen, und als wahrscheinliche Nebenwirkungen einer derartigen Anwendung wurden Verdauungsbeschwerden, Übelkeit, Brechreiz, Unterleibsschmerzen und Diarrhöe registriert. Die längere Einnahme von Aminorex (Menocil®, 2-Amino-5-phenyloxazolin), einer mittlerweile nicht mehr im Handel befindlichen Substanz, führte zur besonders schweren Nebenwirkung einer pulmonalen Hypertonie, mit vereinzelt sogar tödlichem Ausgang.

Wünschenswert ist somit eine milde medikamentöse Behandlung der Fettsucht mit Therapeutika, die keine oder vernachlässigbare Nebenwirkungen entfalten.

Für die vorliegende Erfindung bestand deshalb die Aufgabe, ein neues Anorektikum bereitzustellen. Dabei sollte ein Anorektikum natürlichen Ursprungs mit möglichst breitem Indikationsprofil zur Anwendung gelangen, das keine der schädlichen Nebenwirkungen zeigt, wie sie von den bislang zum Einsatz kommenden aktiven Wirkstoffen bekannt sind.

Gelöst wurde diese Aufgabe durch die Verwendung von R-α-Liponsäure und/oder S-α-Liponsäure und/oder eines ihrer physiologisch unbedenklichen Salze zur Verringerung des Appetits und/oder zur Körpergewichtsreduzierung.

α-Liponsäure (Thioctsäure, 1,2-Dithiolan-3-pentansäure) ist ein in der Form des R-Enantiomeren in geringen Konzentrationen in pflanzlichen oder tierischen Zellen vorkommender Naturstoff. Die ursprünglich als Wuchsfaktor entdeckte α-Liponsäure wirkt physiologisch in hydrophilen und lipophilen Medien als Coenzym der oxidativen Decarboxylierung von α-Ketocarbonsäuren (z. B. Pyruvaten) und als Antioxidans. Außerdem dient es der Regenerierung von Vitamin C, Vitamin E, Glutathion und Coenzym Q10.

α-Liponsäure ist somit kein Pharmakon im üblichen Sinn, sondern stellt ein natürlich vorkommendes Substrat des Primärstoffwechsels dar.

Racemische α-Liponsäure ist zur Behandlung von Lebererkrankungen und Neuropathien (z. B. diabetische Polyneuropathie) zugelassen; ihr Einsatz als effektiver Inhibitor der Replikation von HIV-1-Viren wurde diskutiert (vgl. Klin. Wochenschr. 1991, 69 (15), 722-724). Das Racemat von α-Liponsäure weist aber auch zytoprotektive, antiphlogistische und antinociceptive (analgetische) Eigenschaften auf, wobei sich herausgestellt hat, daß bei den reinen optischen Isomeren der α-Liponsäure (R-α-Liponsäure bzw. S-α- Liponsäure) im Gegensatz zum Racemat das R-Enantiomer ein überwiegend antiphlogistisches und das S-Enantiomer ein überwiegend antinociceptives Wirkungsprofil zeigen (vgl. EP 812 590 A2).

Überraschenderweise hat sich bei der praktischen Verwendung herausgestellt, daß racemische oder enantiomerenreine α-Liponsäure und deren Salze beim Menschen in physiologisch wirksamen Dosierungen ausgeprägte anorexigene Eigenschaften aufweisen. Die oben beschriebenen Nachteile und Nebenwirkungen, die bei der Verabreichung anderer appetitzügelnder Wirkstoffe auftreten, werden dagegen nicht beobachtet.

Die vorliegende Erfindung beschreibt daher eine einfache, therapeutisch wirksame und praxisgerechte Methode zur Verringerung des Hungergefühls und des Appetits und damit zur Reduktion der Kalorienaufnahme. Die erfindungsgemäße Verwendung ist somit geeignet, bei übergewichtigen, aber auch bei normalgewichtigen Menschen eine signifikante Gewichtsreduzierung herbeizuführen. Dabei bedarf es zur Realisierung dieses Ziels keinerlei zusätzlicher therapeutischer oder diätetischer Maßnahmen; nichtsdestoweniger ist die vorliegende Verwendung problemlos und unbedenklich auch neben anderen Behandlungsformen, wie z. B. körperliche Betätigung, Formula-Diäten, psychotherapeutisches Verhaltenstraining, anwendbar. Diese Vorteile waren keinesfalls so ausgeprägt und vor allem nicht in Summe vorherzusehen.

Wie beschrieben wird die α-Liponsäure gemäß Erfindung entweder als optisch reine R-α-Liponsäure oder als optisch reine S-α-Liponsäure oder als racemische α-Liponsäure oder aber in Form eines physiologisch unbedenklichen Salzes einer dieser optisch reinen Verbindungen oder des Racemats verwendet. Dabei haben sich Tagesdosen als besonders wirkungsvoll erwiesen, die zwischen 10 mg und 10,0 g liegen, wobei sich diese Angabe auf die freie Säureform bezieht. Um meßbare und vor allem nachhaltige Erfolge zu erzielen, ist ein Verwendungszeitraum von mindestens zwei Wochen zu bevorzugen. Eine zeitliche Obergrenze der erfindungsgemäßen Verwendung ist bei geeigneter Dosierung nicht zu beachten.

Von den beanspruchten Salzen haben sich Salze der racemischen α- Liponsäure oder Salze der optisch reinen Isomeren mit Metallen der I. und II. Hauptgruppe des Periodensystems der Elemente und Elementen der III. bis VI. Hauptgruppe des Periodensystems der Elemente (z. B. Selen) als besonders geeignet erwiesen. Als Salzbildner für die beanspruchten Salze von racemischer oder optisch reiner α-Liponsäure sind weiterhin besonders geeignet die Hydroxide von Alkali- und Erdalkalimetallen, Ammoniumhydroxid, Amine der allgemeinen Formel NR₁R₂R₃, worin die Reste R₁, R₂ und R₃ unabhängig voneinander Wasserstoff, C_1-4-Alkyl oder C_1-4-Oxyalkyl bedeuten, wie Monoethanolamin, Diethanolamin, 1-Amino­ propanol oder Trometamol (2-Amino-2-(hydroxymethyl)-1,3-propandiol), Alkylendiamine mit einer Alkylenkette von 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Hexamethylendiamin, cyclische Amine mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Piperidin, Piperazin, Pyrrolidin oder Morpholin, basische Aminosäuren wie Lysin oder Arginin, Aminocarbonsäure-Derivate, wie z. B. Kreatin, Carnitin, Ornithin, Cholin oder Taurin. Aber auch für Salze ausgewählter Metalle der Übergangsreihe, wie z. B. Zink, sowie für komplexe Oxokationen oder organische Kationen dieser Übergangsmetalle und der genannten bevorzugten Elemente ist die erfindungsgemäße Verwendung denkbar. Beispiele für solche, möglicherweise geeignete organische Kationen sind Ammoniumderivate von offenkettigen oder cyclischen Aminen. Aber auch andere Basen oder Kationen, die in der Salzform physiologisch verträglich sind, können zur Bildung geeigneter α-Liponsäure-Salze herangezogen werden.

Die Herstellung von racemischer α-Liponsäure, von optisch reiner R- oder S-α-Liponsäure sowie der genannten Salze erfolgt auf bekannte oder analoge Weise.

Die beanspruchte Verabreichung der α-Liponsäure-Varianten erfolgt in den bevorzugten Einzeldosen zwischen 10 mg und 5 g, wobei Dosen zwischen 50 mg und 2 g besonders geeignet sind. Im Hinblick auf die Tagesdosis hat sich für bestimmte Anwendungsfälle die Verabreichung von 0,5 bis 6 g als besonders geeignet erwiesen. Dabei ist es für den Erfolg der erfindungsgemäßen Verwendung vollkommen unerheblich, ob die reinen α-Liponsäure-Enantiomeren, das racemische Gemisch oder eines der beschriebenen Salze verabreicht werden. Auch ist es möglich, alle diese Varianten in einem beliebigen Gemisch zu applizieren.

Bei der therapeutischen erfindungsgemäßen Verwendung hat sich beim Menschen als vorteilhaftes Kriterium für einen deutlichen Effekt der Body Mass Index (BMI) erwiesen, der vorzugsweise < 25 kg/m² sein sollte.

Gemäß einer bevorzugten Verwendungsvariante soll die Verabreichung der erfindungswesentlichen Liponsäure-Varianten oral erfolgen (bspw. in Form von Tabletten), wobei sich allerdings Zubereitungen in Form von Nahrungsergänzungsmitteln oder Zusätze zu sog. Dietary Supplements als besonders geeignet erwiesen haben, da dadurch die Compliance positiv beeinflußt wird. Auf bestimmte Darreichungsformen ist die vorliegende Verwendung nicht beschränkt, weshalb beliebige Abmischungen und Kombinationen bspw. mit Aromastoffen, aber auch anderen kompatiblen Wirkstoffen möglich sind.

Zur Herstellung einer geeigneten galenischen Formulierung vermischt man homogen racemische oder enantiomerenreine R- oder S-α-Liponsäure oder ein physiologisch aktives α-Liponsäure-Salz mit 3 Massenäquivalenten mikrokristalliner Carboxymethylcellulose, gibt anschließend übliche Hilfsstoffe wie z. B. Magnesiumstearat, Sorbit, Maltodextrin und/oder hochdisperses Kieselgel hinzu und verarbeitet die entstandene Mischung schließlich zu Tabletten zu je 800 mg. Der Äquivalent-Gehalt an α-Liponsäure je Tablette sollte 100 mg betragen.

Aufgrund seiner ausgeprägten Vorteile, die vor allem im Fehlen gesundheitlich bedenklicher oder gar das Wohlbefinden beeinträchtigender Nebenwirkungen zu sehen sind, ist die erfindungsgemäße Verwendung der α-Liponsäure vorzugsweise als Adipositas-Therapie geeignet, die auch über einen längeren Zeitraum ohne Probleme durchgeführt werden kann.

Die nachfolgenden Beispiele in Form von Ergebnissen einer Studie belegen auf eindrucksvolle Weise die Auswirkungen einer signifikanten Reduktion der täglichen Energieaufnahme durch α-Liponsäure auf das Körpergewicht des Menschen.

Beispiele

Teilnehmer an der Studie waren 9 männliche und 11 weibliche Probanden im Alter zwischen 33 und 63 Jahren. 7 Teilnehmer (3m, 4w) hatten einen Body Mass Index (BMI) unter 25 kg/m². 13 Teilnehmer (6m, 7w) wiesen einen BMI von über 25 kg/m² auf und waren damit einer Adipositas ersten, zweiten oder dritten Grades zuzuordnen.

Für jeden Probanden wurden in einer initialen Startwoche ("nullte Woche") anhand der normalen Eßgewohnheiten individuelle Tageskostpläne erstellt, die dann in den folgenden acht Testwochen vorgegeben wurden. Während der Studienphase wurden dann die aufgenommenen Nahrungsmengen und jede Abweichung von den Tageskostplänen in persönlichen Ernährungstagebüchern explizit vermerkt. Die Nährstoffberechnungen erfolgten anhand der Herstellerangaben auf den Lebensmittelverpackungen. Einmal je Woche erfolgte eine externe Kontrolle durch Wiegen auf einer geeichten Waage (Genauigkeit der Wägung ± 0,5 kg, Durchschnittswerte in Tabelle 2 auf 0,5 kg gerundet).

Die Probanden wurden in eine therapeutische Gruppe (TG) und eine Kontrollgruppe (KG) zu je 10 Personen aufgeteilt. Die therapeutische Gruppe (TG) erhielt zwei Stunden vor jeder Mahlzeit racemische α-Liponsäure durch orale Verabreichung in Tablettenform mit einer Einzeldosis zwischen 10 mg und 5 g, vorzugsweise zwischen 50 mg und 2 g. Die damit erreichten Wirkspiegel sollten dann vorzugsweise im Bereich zwischen 20 und 80 mg je kg Körpergewicht liegen. Die Gesamt-Tagesdosis an α-Liponsäure sollte vorzugsweise 0,5 bis 6 g betragen. Die Kontrollgruppe (KG) erhielt zwei Stunden vor jeder Mahlzeit ein oral appliziertes Placebo in Tablettenform.

Von den zwanzig Probanden absolvierten 18 (8m, 10w; 6 Teilnehmer mit initialem BMI < 25 kg/m², 12 mit initialem BMI < 25 kg/m²) die Studie bis zum Abschluß der achten Testwoche; jeweils 9 davon gehörten zur therapeutischen Gruppe (TG) bzw. zur Kontrollgruppe (KG). Gründe für eine vorzeitige Beendigung der Teilnahme waren äußere Umstände, die eine Ernährung nach einem vorgegebenen Tageskostplan nicht mehr zuließen.

Ergebnisse der Verwendungsstudie:
Die Gewichtsveränderung während der Startwoche der Studie (Aufstellen der Tageskostpläne) war bei allen Probanden vernachlässigbar gering (< 0,5 kg); dies entsprach auch der Vorgabe, das Gewicht jedes Teilnehmers in diesem Zeitraum möglichst konstant zu halten. Mit Beginn der ersten Testwoche ergab sich sofort ein signifikanter Unterschied zwischen therapeutischer Gruppe (TG) und Kontrollgruppe (KG), sowohl was die aufgenommene Nahrungsmenge als auch den erzielten Gewichtsverlust innerhalb der beiden Gruppen betraf.

Während in der therapeutischen Gruppe die Verabreichung von α-Liponsäure (durchschnittliche Tagesdosis: 750 mg, in drei Einzeldosen zu je 250 mg verabreicht) zu einer Verringerung der durchschnittlichen täglichen Nahrungsmittel-Aufnahmemenge (Tabelle 1, Abb. 1) und zu einer Verringerung des durchschnittlichen Körpergewichts (Tabelle 2, Abb. 2) führte, konnten in der Placebo-Gruppe über bloße statistische Schwankungen hinaus keine signifikanten Abweichungen festgestellt werden. Die beiden Trends bezüglich Nahrungsmittel-Aufnahme und Gewichtsreduktion in der therapeutischen Gruppe verfestigten sich im Verlauf der acht Studienwochen. Hinsichtlich der Reduktion der aufgenommenen Kalorienmenge war bei den mit α-Liponsäure behandelten Probanden bereits nach etwa 2 bis 3 Wochen ein maximaler Effekt feststellbar. In der Kontrollgruppe konnte dagegen keine Reduktion der Kalorienaufnahme beobachtet werden. Bezüglich der Körperfettreduktion konnte in der therapeutischen Gruppe eine mehr oder minder stetige Gewichtsabnahme verzeichnet werden. Bei übergewichtigen Probanden mit BMI < 25 kg/m² war die durchschnittliche Gewichtsabnahme dabei signifikant höher (3,0 kg) als in der Gruppe der normalgewichtigen Testpersonen mit BMI < 25 kg/m² (1,5 kg).

Durch Verabreichung einer galenischen Formulierung von racemischer oder enantiomerenreiner R- oder S-α-Liponsäure oder eines physiologisch aktiven α-Liponsäure-Salzes ergab sich - bei vergleichbaren Effekten bezüglich Appetitzügelung und Gewichtsreduktion - eine signifikante Erniedrigung der notwendigen Tagesdosis auf 3 × 200 mg = 600 mg.

Bei keiner der Testpersonen aus der therapeutischen Gruppe oder aus der Kontrollgruppe wurden Komplikationen festgestellt, die sich aus der Einnahme von Tabletten mit dem Supplement α-Liponsäure, einem ihrer Salze oder dem Placebo ergaben.

Die Zahlen belegen sehr deutlich den positiven Einfluß der regelmäßigen Einnahme einer therapeutisch verträglichen Dosis von racemischer oder optisch reiner α-Liponsäure auf Eßverhalten und Körpergewicht von normal- bzw. übergewichtigen Personen im Sinne einer Appetitzügelung und einer Körperfettreduzierung, ohne daß dabei negative Nebenwirkungen auf das körperliche und/oder geistige Wohlbefinden auftreten.

Claims (11)

1. Verwendung von R-α-Liponsäure und/oder S-α-Liponsäure und/oder einem ihrer physiologisch unbedenklichen Salze zur Verringerung des Appetits und/oder zur Körpergewichtsreduzierung.

2. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die R-α- oder S-α-Liponsäure, deren Racemat bzw. einem ihrer Salze in einer Tagesdosis von 10 mg bis 10 g bezogen auf die freie Säureform verabreicht wird.

3. Verwendung nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie über einen Zeitraum von mindestens 2 Wochen erfolgt.

4. Verwendung nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß Liponsäuresalze mit Metallen der I. und II. Hauptgruppe des Periodensystems der Elemente und Elementen der III. bis VI. Hauptgruppe des Periodensystems der Elemente eingesetzt werden.

5. Verwendung nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß als Salzbildner Hydroxide von Alkali- und Erdalkalimetallen, Ammoniumhydroxid, Amine der allgemeinen Formel NR₁R₂R₃, worin R₁, R₂ und R₃ unabhängig voneinander Wasserstoff, C_1-4-Alkyl oder C_1-4-Oxyalkyl bedeuten, C_2-6-Alkylendiamine, cyclische C_4-6-Amine, basische Aminosäuren und Aminocarbonsäure-Derivate verwendet werden.

6. Verwendung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß als Amine Monoethanolamin, Diethanolamin, 1-Aminopropanol oder 2-Amino-2- (hydroxymethyl)-1,3-propandiol, als Alkylendiamine Hexamethylendi­ amin, als cyclische Amine Piperidin, Piperazin, Pyrrolidin und Morpholin, als basische Aminosäure Lysin und Arginin sowie als Aminocarbonsäure- Derivate Kreatin, Carnitin, Ornithin, Cholin und Taurin eingesetzt werden.

7. Verwendung nach den Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß Einzeldosen zwischen 10 mg und 5 g, besonders bevorzugt zwischen 50 mg und 2 g, verabreicht werden.

8. Verwendung nach den Ansprüchen 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Verabreichung an Menschen mit einem Body Mass Index (BMI) < 25 kg/m² erfolgt.

9. Verwendung nach den Ansprüchen 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Verabreichung oral erfolgt.

10. Verwendung nach den Ansprüchen 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Verabreichung in Form eines Nahrungsergänzungsmittels oder Nahrungsergänzungsmittel-Zusatzes erfolgt.

11. Verwendung nach den Ansprüchen 1 bis 10 in Form einer Adipositas- Therapie.