KR100427637B1 - 세포내 에너지 소비 증가제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 세포내 에너지 소비 증가제에 관한 것으로, 보다 상세하게는 알파-리포산을 포함하는 것을 특징으로 하며, UCP1 발현과 열발생 증가를 통한 세포내 에너지 소비 증가제에 관한 것이다. 본 발명은 또한 알파-리포산과 약제학적으로 허용되는 담체 또는 첨가제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 세포내 에너지 소비 증가제에 관한 것이다.

Description

세포내 에너지 소비 증가제{Agent increasing energy expenditure of the cell}
본 발명은 세포내 에너지 소비 증가제에 관한 것으로, 보다 상세하게는 알파-리포산(α-lipoic acid)을 포함하는 것을 특징으로 하는 세포내 에너지 소비 증가제에 관한 것이다.
비만은 의학적으로는 가장 일반적인 이상현상의 하나로서, 현대인의 약 30~40%가 비만증을 가지고 있으며 그중 약 10% 정도는 심각하거나 병적인 비만증을 나타낸다고 보고된 바 있다. 비만은 여러 가지 질환이 원인이 되어 합병증으로 나타나는 경우도 있지만, 비만 자체가 당뇨병, 고혈압, 심혈관 질환, 가성 뇌종양(pseudotumor cerebri), 고지혈증, 수면 무호흡증(sleep apnea), 암, 폐 고혈압(pulmonary hypertension), 담낭염(cholecystitis), 및 골관절염(osteoarthritis) 등을 유발하는 것으로 알려져 있어 그 치료에 대한 관심이 높아지고 있다.
현재까지는 이와 같은 비만을 치료하는 방법은 완전히 만족스로운 것은 없다. 일부 비만환자들은 식이요법이나 운동요법을 통해 의식적으로 생활습관을 조절함으로써 체중을 줄이고 있으나, 이 방법은 식욕, 고지방 음식에 대한 기호, 지방형성 대사에 있어서의 개인차와 같은 유전적 요인 때문에 실패하는 경우가 많다. 따라서, 이러한 전통적인 접근방법 이외에 체중감소를 촉진하는 새로운 방법이나 의약품 개발이 절실히 요구되고 있다.
알파-리포산(C8H14O2S2)은 티옥트산(thioctic acid), 6,8-디티옥탄산, 1,2-디에틸렌-3 펜타노산 등의 다양한 이름을 갖는다. 알파-리포산은 간, 효모의 추출액 속에 들어있는 미지의 미량 성분이 젖산균의 발육인자라는 사실이 알려져 새로운 비타민으로 등장하였다. 1951년 L.J 리드(L. J. Reed) 등이 처음으로 이 미량 성분을 간에서 결정분리하여 알파-리포산으로 명명한 이후 합성에 의해 구조가 확립되었다. 알파-리포산은 생리적으로 피루브산이나 알파-케토글루타르산의 완전한 산화적 탈탄산계에서는 티아민과 밀접한 관련을 가지는 조효소로서 작용한다. 대사에 필수물질인 것이 인정되고 있지만 고등동물의 음식섭취에 필요한 것인지는 밝혀지지 않고, 동물에서 리포산의 결핍실험은 아직 완전히 성공을 거두지 못하고 있다.
최근에는 알파-리포산 및 그 환원된 형태인 디하이드록리포산(DHLA,dihydrolipoic acid)가 항산화제로서의 기능을 갖는 것으로 알려져 있는데, 과산화 라디칼, 하이드록실 라디칼, 퍼옥시 라디칼 및 단일 산소(singlet oxygen)과 같은 반응성 산소 종류와 반응한다고 보고된 바 있다. 또한, 비타민 C나 글루타치온과 반응하여 세포막을 보호하는 기능을 가지며, 알파-리포산을 투여한 경우에 산화적 스트레스에 효과적으로 작용한다고 보고된 바 있다.
그러나 본 발명과 같이 알파-리포산의 비만치료 효과에 대해서는 전혀 알려진 바가 없다.
본 발명의 목적은 알파-리포산의 세포내 에너지 소비 증가제로서의 새로운 용도를 제공하는 데에 있다.
본 발명은 또한 알파-리포산 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 첨가제로 이루어진 세포내 에너지 소비 증가제를 제공한다.
도 1은 본 발명에 따르는 에너지 소비 증가제의 체중감소 효과를 보여주는 그래프.
도 2a 및 2b는 본 발명에 따르는 에너지 소비 증가제가 갈색지방조직에서 UCP1 발현을 증가시키는 것을 보여주는 노던 블럿팅 사진 및 그래프.
도 3a 및 3b는 본 발명에 따르는 에너지 소비 증가제가 백색지방조직에서 UCP1 발현을 증가시키는 것을 보여주는 노던 블럿팅 사진 및 그래프.
상기 목적을 달성하기 위하여 본 발명의 세포내 에너지 소비 증가제는 알파-리포산을 포함하는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 세포내 에너지 소비 증가제로 사용할 수 있는 알파-리포산은 시판되는 것을 구입하여 사용할 수 있다.
본 발명의 에너지 소비 증가제는 알파-리포산 단독으로 또는 다른 비만 치료와 관련된 기능을 하는 제제와 복합제제로 사용될 수 있으며, 필요에 따라서 부형제, 붕해제, 방향제, 활택제 등 기타 약제학적으로 허용되는 각종 첨가물과 혼합하여 제제화 할 수 있다.
본 발명의 에너지 소비 증가제는 경구용 또는 비경구용의 제제로 사용할 수 있으며, 경구용으로 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명자 알파-리포산을 비만형 당뇨병의 동물모델인 OLETF 흰쥐에 투여한 경우 인슐린 감수성의 개선과 함께 뚜렷한 체중 감소가 나타남을 확인하였다. 또한, 알파-리포산을 투여한 쥐의 갈색지방조직 및 백색지방조직에서 에너지를 열로 발산시키는 물질인 언커플링 프로테인1(UCP1: uncoupling protein1)의 mRNA 발현이 유의적으로 증가함을 확인하였는데, 이로부터 알파-리포산의 비만개선 효과는 먹이의 섭취의 감소유발과 더불어 갈색 및 백색지방조직에서의 UCP1의 발현증가에 기인하는 것으로 판단된다.
이하 실시예를 통해 본 발명에 따르는 세포내 에너지 소비 증가제에 대하여 보다 상세하게 설명한다.
실험예 1: 체중 변화실험
21주령 된 OLETF 랫트를 대조군(n=6), 알파-리포산 투여군(n=6) 및 먹이제한 대조군(pair-feeding group; n=6)으로 나누어 알파-리포산 투여군에는 0.6% 알파-리포산을 정상쥐 사료에 섞어서 26일간 투여하였다. 대조군과 먹이제한 대조군은 정상 쥐사료를 같은 기간 투여하였는데, 먹이제한 대조군은 그 전날 알파-리포산 투여군이 섭취한 먹이와 같은 양의 먹이를 투여하였다.
실험 방법은 실험을 시작할 당시의 랫트의 체중을 측정한 다음 3일 단위로체중을 측정하여 체중의 변화를 관찰하였다. 그 결과를 평균하여 하기 표 1 및 도1로 나타냈다.
[표 1]
실험시작당일체중(g) 26일째 체중(g) 먹이섭취량(g/day)
대조군 490.7±18.3 579.9±25.8 36.1±2.0
알파-리포산 투여군 490.0±7.9 471.2±15.6 * 27.2±2.8
먹이제한투여군 488.5±11.0 496.2±6.5 ** 27.2±2.8
* P〈 0.05
** P〈 0.05
표 1 및 도 1에 나타난 바와 같이 실험시작 당시 세 실험군의 체중에는 차이가 없었다. 그러나 실험기간 동안 알파-리포산 투여군의 사료 섭취량은 대조군(OLETF control)에 비하여 유의적인 감소를 보였으며, 체중이 오히려 실험 시작당일 보다 감소한 것으로 나타났다. 그리고, 알파-리포산 투여군(ALA group)은 먹이제한 투여군(Pair-fed group)보다 체중 증가가 유의하게 작게 나타나, 본 발명에 따르는 알파-리포산이 단순히 식사를 줄이는 비만치료 방법에 비하여 우수한 비만치료 효과를 나타냄을 확인할 수 있었다.
실험예 2: 갈색 및 백색지방조직의 UCP1의 mRNA 측정
OLETF 랫트 대조군(n=6), 알파-리포산 투여군(n=6) 및 먹이제한 대조군(pair-feeding group; n=6)을 26일 후 희생하여 갈색지방 조직과 백색지방조직을 절제하였다. 각 지방조직을 균질화(homogenization)시킨 후 페놀/클로로포름을 사용한 구아니듐 티오시아네이트(guanidium thiocyanate) 방법으로 트리졸(TRIZOL, Life Technologies사, Grand Island, NY, USA) 용액을 사용하여 시행하여 RNA를 추출하였다. 이렇게 얻어진 총 RNA로부터 갈색지방조직과 백색지방조직의 UCP1 mRNA의 발현 정도를 각각 노던 블럿(Nothern blot)으로 측정하였고 이를 덴시토메트리(densitometry)로 정량하여, 그 갈색지방조직에 대한 결과를 도 2a 및 도2b에, 백색지방조직에 대한 결과를 도 3a 및 도 3b에 나타냈다.
도 2a로부터 확인되는 바와 같이 알파-리포산 투여군(ALA)은 대조군에 비하여 갈색지방 조직에서 에너지를 열로 발산시키는 물질인 UCP1의 mRNA 발현이 유의적으로 증가하는 것을 알 수 있다.
한편, 도 3a 및 도 3b로부터 확인되는 바와 같이, 정상적으로는 UCP1이 발현하지 않는 백색지방조직에서도 알파-리포산 투여군(ALA)에서는 UCP1이 발현하는 것을 알 수 있다.
이상에서 살펴본 바와 같이, 본 발명에 따르는 세포내 에너지 소비 증가제인 알파-리포산은 OLETF 백서에서 항비만 효과를 나타냈는데, 이는 먹이 섭취의 감소와 갈색 및 백색 지방조직에서 에너지를 열로 발산시키는 물질인 UCP1의 발현증가에 기인하는 것으로 생각된다. 따라서, 본 발명에 따르는 세포내 에너지 소비 증가제인 알파-리포산은 각종 비만증상에 대하여 우수한 비만 치료제 및 식욕 억제제로서 사용할 수 있는 유용한 발명이다.

Claims (6)

  1. 삭제
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 알파-리포산을 포함하는 것을 특징으로 하는, UCP1 발현과 열발생 증가를 통한 세포내 에너지 소비 증가제.
  6. 제 5항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 담체 또는 첨가제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 세포내 에너지 소비 증가제.
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