JPS62126125A

JPS62126125A - 糖尿病性合併症治療薬

Info

Publication number: JPS62126125A
Application number: JP60268065A
Authority: JP
Inventors: Yujiro Yamamoto; 山本　佑二郎; Yutaka Kuriyama; 裕栗山; Mitsuyoshi Azuma; 光佳東
Original assignee: SENJIYU SEIYAKU KK; Senju Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: SENJIYU SEIYAKU KK; Senju Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1985-11-27
Filing date: 1985-11-27
Publication date: 1987-06-08
Anticipated expiration: 2009-02-09
Also published as: US4794124A; FR2608428A1; GB2198942A; DE3643119A1; JPH0610132B2; GB2198942B; FR2608428B1; GB8630251D0

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】産業上の利用分野本発明は、糖尿病性合併症の治療薬、殊に、糖尿病性白
内障の進行を効果的に抑制するための治療薬に関するも
のである。

従来の技術糖尿病に羅患して数年を経過すると、種々の糖尿病性合
併症を併発することが多い、これらの糖尿病性合併症と
しては、白内障、網膜症、腎症。

神経症などが代表的な疾患とされており、これらの疾患
は十分な血糖コントロール下にあっても発症する例もあ
り、白内障や網膜症による失明、腎機能不全にまで進ん
だ腎症のための透析治療、神経症による末梢神経の麻痺
など糖尿病患者を苦しめる大きな原因となっている。

従来、ある種のアミノ酸誘導体が糖尿病治療薬、動脈硬
化症治療薬、白内障治療薬、喀痰溶解剤などとして効果
があることが報告されている。

たとえば、特開昭５２−９１８２３号公報にはＮ−（２
−メルカプト置換アシル）−アミノ酸アミドを糖尿病治
療剤または抗動脈硬化剤として使用すること、特開昭５
２−１１１５７２号公報にはＮ−（メルカプト置換アシ
ル）−ヒスチジンを抗動脈硬化剤として使用すること、
特開昭５５−９２３１５号公報には３−メルカプトプロ
ピオニル−Ｌ−システィンを白内障治療剤として使用す
ること、特開昭５５−１２４７１６号公報にはメチルメ
チオニンスルホニウム塩を動脈硬化性心疾患および脳疾
患予防治療剤として使用すること、特開昭５６−１４７
７１５号公報にはＮ−７セチルシステインを抗白内障剤
として使用すること、特開昭５７−２０９２１４号公報
にはシスティンを重金属の中毒治療剤等に使用すること
、特開昭５８−８８３５１号公報にはアシルシスティン
誘導体を喀痰溶解剤および抗リウマチ剤として使用する
こと、特開昭５８−２０８２１８号公報にはＬ−リジン
などのアミノ酸混合物またはアミノ酸源蛋白質、炭水化
物、脂肪、ミネラル、ビタミンを糖尿病治療薬として使
用することがそれぞれ示されている。

発明が解決しようとする問題点しかしながら、安全性の高い蛋白質構成アミノ酸そのも
のを糖尿病性合併症の治療薬、殊に糖尿病性白内障治療
薬として用いるとの報告はなされていない。

本発明者らはかねてより水晶体の透明性維持に必要とさ
れているグルタチオンの構成アミノ酸であるシスティン
に着目し、その薬理効果について鋭意研究を重ねていた
が、これに顕著な糖尿病性合併症の治療作用、殊に糖尿
病性白内障の治療作用があることを見出し、本発明に到
達するに至った。

問題点を解決するための手段本発明は、「システィンまたはその薬理学的に許容され
る塩を有効成分として含有してなる糖尿病性合併症治療
薬、」をその要旨とするものである。

このようにシスティンまたはその塩は、糖尿病性白内障
の進行を効果的に抑制し、他の糖尿病性合併症にも治療
効果が認められる。

本発明の治療薬の有効成分であるシスティンは、遊離の
ものであっても、薬理学的に許容される塩であってもよ
い。塩としては、たとえば、塩酸塩、硫酸塩、シュウ酸
塩、クエン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩など、あるいはアル
カリ金属塩、アンモニウム塩などが例示される。

次に、投与方法、投与畢、毒性について説明する。

敬ｊ≦１誌本発明の治療薬は１通常、錠剤、カプセル剤。

顆粒剤、散剤、液体製剤などとして経口投与される。そ
のほか、非経口的には、皮下、筋肉内または静脈内注射
液としても投与でき、場合によっては、生薬１点眼薬と
しても使用することができる。

錠剤、カプセル剤などの場合には、結合剤（ゼラチン、
アラビヤゴム、トラガント、ポリビニルピロリドン等）
、賦型薬（乳糖、コーンスターチ、リン酸カルシウム等
）、潤滑剤（ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレン
グリコール、タルク、シリカ等）、崩壊剤（馬鈴藷薯デ
ンプン等）、湿潤剤（ラウリル硫酸ナトリウム等）のよ
うな慣用の賦型剤を含有させることができ、液体製剤や
注射液の場合には、懸濁化剤、乳化剤、非水性ビヒクル
、防腐剤、安定剤などを含有させることができる。

投２Ｅ量投写機は症状、投与方法によって異なるが、経口投与の
場合、成人１人につき１日出り１０〜５０００ｍｇ、好
ましくは３０〜２０００ｍｇ、注射の場合ｌθ〜５００
０Ｉ１ｇ、好ましくは３０〜１０００＋ａｇで１回ない
し多数回にわけて投与することができる。糖尿病性合併
症は長期投与することが多いが、システィンは以下に述
べるように毒性が小さいので、長期の連用が可能である
。

急ＩＪＬ性システィンのラットへの経口、腹腔内、皮下投与におけ
るＬＤｆＯは次の通りであった。

ＬＤｒｏおよび信頼限界の欄の数値の単位はｇ／ｋｇ作
　　　用現在、糖尿病性合併症の成因に関して、アルドース還元
酵素によってグルコースから還元されたソルビトールが
羅患組織内に蓄積したことによるという説明がなされて
おり、これはアルドース還元酵素阻害剤によるこれら合
併症の予防もしくは抑制によって裏付けられている。し
かし、糖尿病性合併症の病理は、ソルビトールの組織内
蓄積と言った点から一義的に論ぜられるほど簡単なもの
ではなく、未解明の面が多い。

本発明の治療薬の有効成分であるシスティンを糖尿病動
物に経口投与すると、糖尿病による代謝機能の異常が改
善されるのみならず、糖尿病性合併症の一つである白内
障に対しても有効である。

しかもこの場合、羅患組織内へのソルビトール蓄積は抑
制されていないことから、システィンはアルドース還元
酵素阻害とは別の作用機構により糖尿病性合併症に対し
て有効であると考えられる。

実　　施　　例この実施例は、糖尿病ラットに対するシスティン経口投
与の効果を調べたものである。

１象１１体重的１００ｇのＳ、Ｄ、系雄性ラットにストレプトシ
トシン７０　ｔｔｒｇ／　ｋｇを尾静脈注射し、Ｓ尿病
を発症させた。

これらのラットを１０匹づつ２群に分け、ストレプトシ
トシン投与の前日より第１群には１０％システィン水溶
液０．２ｍｌ／　１００ｇ体重を毎日２回強制経口投与
しくシスティン投与群ニジスティン４０Ｇｍｇ／ｋｇ／
ｄａｙ）　、また第２群には水道水を同様に投与し、対
照群とした。

ストレプトシトシン投与の２日後と１１週後に血糖値を
測定し、ラットが高血糖状態にあることを確認し、また
実験期間中定期的に体重を測定した。１１週後にラット
腹大動脈より全採血し、血清の臨床化学的検査を行った
。さらに実験期間中、これらの糖尿病ラットに併発する
白内障の進行経過を追うためにスリットランプを使って
定期的にラットの水晶体を観察した。

白内障の進行経過は、成熟白内障までを以下のように７
段階のステージに分けて評価した。

Ｏ水晶体には何ら混濁が認められない。

■　水晶体表層がわずかに混濁または赤道部に小さな空
胞が出現する。

ＩＩ　　空胞の数が増し、融合しつつ皮質に拡がってい
く。

■　皮質の大部分に拡がっていた空砲が消失しはじめる
。

■　空胞の大部分は消失し、皮質全体が半透明に混濁す
る。

■　核質部が混濁する。

■　水晶体全体が白濁する（成熟白内障）。

支菓亙ｊ２日後および１１週後のラットの血糖値を第１表に示す
。

ストレプトシトシンを投与して２日後にはラットの血糖
値は上昇しており、１１週間にわたってこのような高血
糖状態が維持されていた。

第　　１　　表　　（血糖値）木　　ｎ＝８〜１０木　単位はｍｇ／ｄ　ｌ木　正常群は２２０±２２　ｍｇ／ｄ１次に、ラットの
体重の推移を第２表に示す。

実験期間中のラットの体重の推移を見ると対照群とシス
ティン群との間に差はなく、システィン４００ｍｇ／ｋ
ｇ／ｄａｙの長期間投与は糖尿病ラットの体重の増加に
影響を及ぼすことはなかった。

第　２　表　（体重の推移）木　　ｎ＝８〜ｌＯ本　単位はｇまた、ストレプトシトシン投与１１週後の血清臨床化学
検査の結果を第３表に示す。

ｔｔＢ後にラットの血清臨床化学的検査を行ったところ
、対照群では血糖値に代表される糖代謝のみならず、総
コレステロール、中性脂肪、過酸化脂質、β−リボ蛋白
などに示される脂質代謝、ＧＯＴ、ＧＰＴ、ＡＬＰ、チ
モール、クンケル、γ−ＧＴＰ、ＬＡＰ、総ビリルビン
などの反映される肝機能、さらに腎機能の一部を示す尿
酸など多岐にわたる測定項目で正常値から逸脱しており
、糖尿病では全身的な代謝機能が十分に働いていないこ
とがわかった。

一方、これらの対照群に比べて、システィン投与群では
各測定項目がより正常値に近く、システィンの経口投与
は糖尿病による代謝機能の異常を改善していた。

（以下余白）第　３　表　（血清臨床イじ書灼りｎ＝８〜１０次に、このような糖尿病の動物モデルにも容易に発症す
る糖尿病性合併症の一つである白内障をｌｌ＠間にわた
って観察した。

第１図（ａ）〜（ｆ）に白内障ステージの進行経過を棒
グラフで示す。（ａ）は２週間後、　　（ｂ）は４週間
後、（ｃ）は６週間後、（ｄ）は８週間後、（ｅ）は１
０週間後、（ｆ）は１１週間後であり、いずれも左側が
対照群、右側がシスティン群である。また図中縦軸は、
各観察時期における白内障ステージの出現頻度（％）で
ある。

（第１図参照）第１図からも明らかなように、どの観察時期においても
システィン群では対照群に比べて白内障の進行が抑制さ
れていた。そしてこれらの観察結果を累積分散分析法で
検定すると、有意に遅延効果が認められた（　ｐ　＜０
．０００１）　。

このようなシスティンの糖尿病性白内障に対する効果が
いわゆるソルビトールの水晶体内蓄積の抑制によるもの
か否かを確かめるために別に同様の実験を行い、ストレ
プトシトシン投与の２週後と３週後にラットを層殺し、
水晶体中のソルビトールを測定した。結果を第４表に示
す。

水晶体中のソルビトールに関して対照群とシスティン群
との間に有意差は認められなかった。

第　４　表（水晶体中ソルビトール含量）木　　ｎ＝４
〜５本　単位はｇｔｘｏＩｅ／１ｅｎｓ本　正常群は０．００５±０．０２８　ｇｍｏｌｅ／１
ｅｎｓ糖尿病における他の代表的な合併症である網膜症
、腎症、神経症などは、動物の糖尿病モデルでは発症さ
せることが困難であるとされているので、本実験ではそ
れらの点に関する詳細な検索を行わなかったが、血清の
臨床化学的検査の結果かられかるように、システィンの
経口投与が糖尿病による全身的な代謝機能の異常を改善
していることから、白内障のみならず他の糖尿病性合併
症に大してもシスティンの経口投与は有効であると推察
された。

製」１例製剤例１（内服用錠剤）１錠分の材料として下記のものを常法により錠剤に成型
した。

システィン　　　　　　　　　　１００ｍｇ乳糖　　　
　　　　　　　　　　　８０ｍｇコーンスターチ　　　
　　　　　　２０＋ｏｇステアリン酸マグネシウム　　
　　　３ｍｇ製剤例２（顆粒剤）システィン　　　　　　　　　　１００＋ｓｇポリビニ
ルピロリドン　　　　　　　３０＋ｏｇ乳糖　　　　　
　　　　　　　　３００ｍｇシリカ　　　　　　　　　
　　　１５ａ＋ｇ製剤例３（カプセル剤）１力プセル分の材料として下記のものを混合し、カプセ
ルに充填した。

システィン　　　　　　　　　　１００ｍｇ結晶セルロ
ース　　　　　　　　　５０ｍｇ乳糖　　　　　　　　
　　　　　　５０ｍｇタルク　　　　　　　　　　　　
　　　５ｍｇ製剤例４（注射剤）システィン　　　　　　　　　　１００ｍｇ塩化ナトリ
ウム　　　　　　　　　　２０ｍｇ二剤制とし、蒸留水
５ｃｃに溶解する。ｐＨ５，２゜２８８　ｌｌｌ０ｓＩ
Ｉ／ｋｇ。

発明の効果本発明の治療薬は、糖尿病性合併症の治療薬、殊に、糖
尿病性白内障の進行を効果的に抑制するための治療薬と
して有用である。

また、本発明の治療薬は、グルタチオンの構成アミノ酸
であるシスティンを有効成分とするものであるため、安
全性が極めて高い点でも有利である。

【図面の簡単な説明】

第１図は、白内障ステージの進行経過を示した棒グラフ
である・特許出願人　　千寿製薬株式会社代　理　人　　弁理士　大石征部１１：：、。ヒーーーーー。第１Ｕｉ４（６）　　　　　（ｂ）　　　　（Ｃ）　　　　（ｄ）
２　ｗｅｅｋｓ　　　４　ｗｅｅｋｓ　　　６　ｗｅｅ
ｋｓ　　　９　ｗｅｅｋｓ（ｅ）　　　　　（ｆ）

Claims

【特許請求の範囲】１、システインまたはその薬理学的に許容される塩を有
効成分として含有してなる糖尿病性合併症治療薬。２、糖尿病性白内障治療薬である特許請求の範囲第１項
記載の治療薬。