DE10112925A1 - Verwendung von Zuckerphosphaten, Zuckerphosphatanalogen, Aminosäuren, Aminosäureanalogen zur Modulation von Transaminasen und/oder der Assoziation p36/Malat Dehydrogenase - Google Patents
Verwendung von Zuckerphosphaten, Zuckerphosphatanalogen, Aminosäuren, Aminosäureanalogen zur Modulation von Transaminasen und/oder der Assoziation p36/Malat DehydrogenaseInfo
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Abstract
Die Erfindung lehrt die Verwendung einer Substanz, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus "Zuckerphosphaten, Zuckerphosphatanalogen, Aminosäuren, Aminosäureanalogen und Mischungen solcher Substanzen", zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Gewichtsreduktion und/oder zur Prävention von Spätschäden bei Diabetes melitus durch Modulation der Assoziation p36/Malat Dehydrogenase und/oder von Transaminasen.
Description
Die Erfindung betrifft die Verwendung von Substanzen zur
Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur
Modulation von Transaminasen oder des p36/Malat
Dehydrogenase Komplexes.
Ein in Wohlstandgesellschaften weitverbreitetes Problem
liegt in dem fehlernährungsbedingten Übergewicht vieler
Menschen. Übergewicht führt zu manigfaltigen
gesundheitlichen Problem, angefangen mit Herz/Kreislauf
Problemen und endend mit orthopädischen Befunden. Es gibt
die verschiedensten Ansätze zur Bekämpfung des
Übergewichts bzw. zur Gewichtsreduktion übergewichtiger
Personen. Praktisch allen Ansätzen ist ein rein
dietätisches Element gemeinsam. Dies bedeutet, daß die
Person innerhalb eines überwachten Zeitraumes eine
reduzierte Menge an Kalorien zu sich nimmt und, ggf.
unterstützt durch Bewegungstherapien, gespeichertes Fett
abbaut. Allen diesen Ansätzen ist gemeinsam, daß nach
Ablauf des überwachten Zeitraumes die Personen in aller
Regel zu den falschen Ernährungs- und sonstigen
Lebensgewohnheiten zurückkehren mit der Folge einer
subsequenten Gewichtszunahme. Man spricht von einem
Jo-jo-Effekt.
Bei Diabetes mellitus Patienten ist ein wesentliches
gesundheitliches Problem, daß im Verlauf der Krankheit
Spätschäden in Form von insbesondere Gefäßschaden
auftreten. Diese sind irreversibel. Ursache der
Gefäßschaden ist eine krankheitsbedingt erhöhte Produktion
von Peroxiden im Rahmen der Verstoffwechselung über den
Malat-Aspartat-Shuttle.
Beispielsweise aus der Literaturstelle Eigenbrodt, E.
et al., Biochemical and Molecular Aspects of selected
Cancers, 2 : 311ff. (1996) sind verschiedene Stoffwech
selmechanismen der Zelle bekannt, über die glycoly
tischer Wasserstoff aus dem Cytosol in die
Mitochondrien transportiert wird. Diese sind der Glyc
erol 3-Phosphat Shuttle, der Malat-Aspartat-Shuttle
und der Citrat-Shuttle. In ausdifferenzierten Geweben
sind alle drei Schuttles aktiv. Der Glycerol
3-Phosphat Shuttle wird sehr stark durch Thyroxin
stimuliert. Dies führt zu einer starken Zunahme des
Energieumsatzes bei Schilddrüsen-Überfunktion. Bei
Tumorzellen ist der Glycerol 3-Phosphat-Schuttle immer
abgeschaltet. Demnach kann innerhalb der Glycolyse in
der Glycerinaldehyd 3-Phosphat Dehydrogenase Reaktion
entstehender Wasserstoff entweder über den Glycerol
3-Phosphat Shuttle oder den Malat-Aspartat Shuttle in
die Mitochondrien transportiert werden, wo er ver
brannt wird. Bei Transport über den Glycerol
3-Phosphat Shuttle werden 2 Mole ATP je Mol
Wasserstoff erzeugt. Bei Transport über den Malat-
Aspartat Shuttle werden 3 Mole ATP je Mol Wasserstoff
erzeugt. Letzterer Shuttle arbeitet somit mit höherer
Energieausbeute. Weiterhin ist bekannt, daß die Malat
Dehydrogenase sowie Transaminasen Bestandteile des
Malat-Aspartat Shuttles sind.
Aus der Literaturstelle Mazurek, S. et al., J. Cell.
Physiol. 167: 238-250 (1996) ist es bekannt, daß die
Malat Dehydrogenase in einer Zelle in drei Formen vor
liegt, einer mitochondralen Form, welche das reife
mitochondrale Isoenzym und seinen Vorläufer umfaßt,
einer cytosolischen Form und einer Form in Assoziation
mit dem Protein p36 (Phosphoprotein 36). Bei letzerer
Form handelt es sich um den Vorläufer des mitochon
dralen Isoenzymes, welches durch die Assoziation mit
p36 im Cytosol gehalten wird. Die Assoziation fördert
den Wasserstofftransport über den Malat Aspartat
Shuttle.
Die vorstehenden Erkenntnisse sind in dem Stand der
Technik regelmäßig im Zusammenhang mit transforma
tionsbedingten Besonderheiten des Zellstoffwechsels in
Tumorgewebe gewonnen worden. Andere krankheitsmäßigen
Zusammenhänge sind nicht angesprochen.
Der vorliegenden Erfindung liegt das technische Problem zu
Grunde, Wirkstoffe anzugeben, welche in der Lage sind,
eine Verstoffwechselung von Nahrungsmitteln so zu steuern,
daß Übergewicht verhindert bzw. abgebaut und Spätschäden
bei Diabetes mellitus vermieden werden.
Zur Lösung dieses technischen Problems lehrt die Er
findung die Verwendung einer Substanz ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus "Zuckerphosphate, Zuckerphos
phatanaloge, Aminosäuren, Aminosäureanaloge, und
Mischungen solcher Substanzen" zur Herstellung einer
pharmazeutischen Zusammensetzung zur Gewichtsreduktion
und/oder zur Prävention von Spätschäden bei Diabetes
mellitus durch Modulation der Assoziation p36/Malat
Dehydrogenase und/oder von Transaminasen.
Die Erfindung beruht einerseits auf der Erkenntnis,
daß die genannten Stoffe die Assoziation p36/Malat
Dehydrogenase im Cytosol auflösen mit der Folge, daß
das Isoenzym in die Mitochondrien wandert, wo es dem
cytosolischen Teil des Malat-Aspartat Shuttles ent
zogen ist. Die Folge ist, daß die Verstoffwechselung
von Nahrungsmitteln hin zum Glycerol 3-Phosphat Shut
tle getrieben wird, welcher einerseits in der Ener
gieausbeute geringer ist und andererseits zu weniger
Peroxiden führt. Es wird folglich eine vorgegebene
Menge an aufgenommenen Nahrungsmitteln weniger ef
fizient verstoffwechselt. Die behandelte Person nimmt
daher bei unveränderter Nahrungsaufnahme ab bzw. hält
ein reduziertes Gewicht. Zudem werden Schäden durch
Diabetes mellitus - übergewichtige Personen sind hier
zudem eine Gruppe mit erhöhtem Erkrankungsrisiko -
vermieden. Die Erfindung beruht weiterhin auf der
Erkenntnis, daß die genannten Stoffe gleichzeitig
Transaminasen zu hemmen vermögen, i. e. daß ein syner
gistischer Effekt in dem Shift zum Glycerol 3-Phosphat
Shuttle eintritt.
Der Begriff der Analoge bezeichnet Verbindungen,
welche sich strukturell aus natürlichen Aminosäuren
bzw. Zuckern herleiten lassen, i. e. von diesen ver
schieden sind, welche jedoch die gleiche oder eine
noch stärkere Modulation der p36/Malat Dehydrogenase
Assoziation und/oder Transaminase-Hemmung bewirken,
als die zugrundeliegende natürliche Substanz. Ein Ana
log kann insbesondere ein Derivat darstellen, i. e.
eine natürlicherweise vorliegende funktionelle Gruppe
oder ein H-Atom können durch eine andere, nicht
natürlicherweise vorkommende Gruppe ersetzt sein. Dies
betrifft sowohl Seitenketten als auch die Kernstruk
tur; so kann die Carboxylgruppe einer Aminosäure ins
besondere durch eine Nitrilgruppe ersetzt sein. Im
Falle der Zuckerphosphatanaloge kann eine Phosphat
gruppe durch eine -CN Gruppe ersetzt sein. Es ist auch
möglich, mehrere Phosphatgruppen jeweils durch eine
-CN Gruppe zu ersetzen.
Im Rahmen der Erfindung sind diverse, nicht beschränk
ende Ausführungsformen möglich. So kann eine er
findungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung mehrere
verschiedene erfindungsgemäß eingesetzte Verbindungen
enthalten. Weiterhin kann eine erfindungsgemäße phar
mazeutische Zusammensetzung zusätzlich einen von einem
erfindungsgemäß eingesetzten Wirkstoff verschiedenen
Wirkstoff enthalten. Dann handelt es sich um ein Kom
binationspräparat. Dabei können die verschiedenen
eingesetzten Wirkstoffe in einer einzigen Dar
reichungsform präpariert sein, i. e. die Wirkstoffe
sind in der Darreichungsform gemischt. Es ist aber
auch möglich, die verschiedenen Wirkstoffe in räumlich
getrennten Darreichungsformen gleicher oder ver
schiedener Art herzurichten.
Ein Kombinationspräparat kann beispielsweise im Rahmen
der Insulintherapie bei Diabetes mellitus eingerichtet
sein. Dabei ist das Insulin in Mischung mit einer oder
mehreren erfindungsgemäß eingesetzten Verbindungen zur
i. m. Applikation hergerichtet. Es versteht sich, daß
die dabei eingesetzte Verbindung bei i. m. Applikation
gewebeverträglich sein sollte, insbesondere keine
Gewebereizungen verursachen sollte.
Bei der erfindungsgemäßen Indikation zur Gewichtsre
duzierung kann die eingesetzte Verbindung auch als
Lebensmittelzusatzstoff eingesetzt sein. Dabei werden
spezielle diätetische Lebensmittel geschaffen, welchen
die Verbindung oder die Verbindungen in definierten
Konzentrationen beigegeben sind. Wünschenswert ist die
Auswahl von Verbindungen, welche möglichst gesch
macksneutral sind.
Hinsichtlich des erfindungsgemäß eingesetzten
Wirkstoffes ist es möglich, daß die Substanz aus
gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus "Serin, Cy
closerin, Valin, Leucin, Isoleucin, Prolin, Methionin,
Cystein, Aminoisobutyrat, Aminooxyacetat, Chba,
Fructose-1,6-bisphosphät, Glycerat-2,3-bisphosphat,
Glycerat-3-Phosphat, Ribose-1,5-bisphosphat,
Ribulose-1,5-bisphosphat und Mischungen solcher Sub
stanzen. Chba steht für 2-Cyano-3-hydroxyl-but-2-
(4-trifluoromethyl-phenyl)-amid.
Die Substanz ist bevorzugterweise ausgewählt aus der
Gruppe bestehend aus Verbindungen der Formel I und
Mischungen solcher Verbindungen,
wobei a und b gleich oder verschieden sein können
und Werte von 0 oder 1 haben,
wobei R1 = = H, C1-C18-Alkyl, -Cycloalkyl oder -Aryl ist,
wobei R2 = -H, C1-C18-Alkyl, -Cycloalkyl oder -Aryl, C1-C8-Hydroxyalkyl, C1-C8-Mercaptoalkyl, C1-C8-Ether, C1-C8-Thioether, C1-C8-Aminoalkyl, mit C1-C8-Alkyl, -Cycloalkyl oder -Phenyl, -CONHX2 oder -CNHNHX2 N-substituiertes C1-C8-Aminoalkyl, mit -Hal und/oder -OX1 substituiertes Aryl, -OX1, -SX1, -COO-, - (CH2)n-COOX1 oder -COOX1 ist mit X1 = -H, C1-C18-Alkyl, -Cycloalkyl oder -Aryl, und mit n = 1-8,
wobei R3 = -CN, -C = N-X2, -COO-, -COOX2, -C0-X2, -CO-NHX2 mit X2 = -H, C1-C18-Alkyl, -Cycloalkyl oder -Aryl ist,
wobei R4 = -H, -O-P, =O, -Aryl, -NHY oder -CO-NHZ ist mit Y = -H, -CO-R (R = C1-C18-Alkyl, -Cycloalkyl oder -Aryl oder -NHA, mit A = H oder C1-C18-Alkyl, -Cylcolalkyl oder -Aryl) und Z = Phenyl, Naphtyl, mit -Hal und/oder -O-Hal und/oder CAoHalm und/oder -N-CO-CAoHalm und/oder C1-C8-Alkyl, -Cycloalkyl oder -Aryl substituiertes Phenyl oder mit -Hal und/oder -O-Hal und/oder C1-C8-Alkyl, -Cy cloalkyl oder -Aryl substituiertes Naphtyl (Hal = -F, -Cl, oder -Br), wobei m = 1-3 und o = 3-m,
wobei a und b der Anzahl verbleibender Kohlenstoff valenzen bei C1 und C2 entsprechen,
wobei über R3 ein Ringschluß nach C1 unter Eliminierung von X1 in R2 und X2 in R3 eingerichtet sein kann.
wobei R1 = = H, C1-C18-Alkyl, -Cycloalkyl oder -Aryl ist,
wobei R2 = -H, C1-C18-Alkyl, -Cycloalkyl oder -Aryl, C1-C8-Hydroxyalkyl, C1-C8-Mercaptoalkyl, C1-C8-Ether, C1-C8-Thioether, C1-C8-Aminoalkyl, mit C1-C8-Alkyl, -Cycloalkyl oder -Phenyl, -CONHX2 oder -CNHNHX2 N-substituiertes C1-C8-Aminoalkyl, mit -Hal und/oder -OX1 substituiertes Aryl, -OX1, -SX1, -COO-, - (CH2)n-COOX1 oder -COOX1 ist mit X1 = -H, C1-C18-Alkyl, -Cycloalkyl oder -Aryl, und mit n = 1-8,
wobei R3 = -CN, -C = N-X2, -COO-, -COOX2, -C0-X2, -CO-NHX2 mit X2 = -H, C1-C18-Alkyl, -Cycloalkyl oder -Aryl ist,
wobei R4 = -H, -O-P, =O, -Aryl, -NHY oder -CO-NHZ ist mit Y = -H, -CO-R (R = C1-C18-Alkyl, -Cycloalkyl oder -Aryl oder -NHA, mit A = H oder C1-C18-Alkyl, -Cylcolalkyl oder -Aryl) und Z = Phenyl, Naphtyl, mit -Hal und/oder -O-Hal und/oder CAoHalm und/oder -N-CO-CAoHalm und/oder C1-C8-Alkyl, -Cycloalkyl oder -Aryl substituiertes Phenyl oder mit -Hal und/oder -O-Hal und/oder C1-C8-Alkyl, -Cy cloalkyl oder -Aryl substituiertes Naphtyl (Hal = -F, -Cl, oder -Br), wobei m = 1-3 und o = 3-m,
wobei a und b der Anzahl verbleibender Kohlenstoff valenzen bei C1 und C2 entsprechen,
wobei über R3 ein Ringschluß nach C1 unter Eliminierung von X1 in R2 und X2 in R3 eingerichtet sein kann.
Besonders bevorzugte Substanzen sind dadurch gekenn
zeichnet, daß
a = 1 und b = 0,
R1 = -H
R2 = -H, C1-C8-Alkyl, -Cycloalkyl oder Aryl, C1-C8-Hydroxyalkyl, C1-C8-Mercaptoalkyl, C1-C8-Aminoalkyl, N-substituiertes C1-C8-Aminoalkyl, substituiertes Aryl, -OX1, -SX1,
R3 = -CN,
R4 = =O.
a = 1 und b = 0,
R1 = -H
R2 = -H, C1-C8-Alkyl, -Cycloalkyl oder Aryl, C1-C8-Hydroxyalkyl, C1-C8-Mercaptoalkyl, C1-C8-Aminoalkyl, N-substituiertes C1-C8-Aminoalkyl, substituiertes Aryl, -OX1, -SX1,
R3 = -CN,
R4 = =O.
Es handelt sich bei diesen besonders bevorzugten Stof
fen typischerweise um 2- bzw. α-Oxonitrile. Diese Sub
stanzen sind Aminosäureanaloge mit hoher Wirksamkeit.
Ha kann auch durch -SH oder -SR2 ersetzt sein. Mit dem
Ringschluß über R3 kann auch ein homo- oder heteroa
tomarer aromatischer Ring umfassend C1 und C2 gebildet
sein, welcher weitere Substituenten aus den vorstehend
beschriebenen Gruppen, beispielsweise homo- oder het
proaromatische Aromatenringe (substituiert oder unsub
stituiert), trägt.
Im Zusammenhang mit Cycloalkyl- und Aryl-Gruppen ist
anzumerken, daß hiermit sowohl homo- als auch hetero
atomare aromatische Gruppen gemeint sind. Beispiele
für heterocyclische Gruppen sind: Furanyl, Thiophenyl,
Pyrrolyl, Isopyrrolyl, 3-Isopyrrolyl, Pyrazolyl,
2-Isoimidazolyl, Triazolyl, Oxazolyl, Isoaxazolyl,
Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidi
nyl, Pyridazinyl, Piperazinyl, Triazinyl, Oxazinyl,
Indenyl, Benzofurnyl, Benzothiofuranyl, Indolyl,
Isoindazolyl, Benzoxazolyl, wobei die genannten Grup
pen teilweise hydriert sein können. Die genannten
Gruppen können auch unter Ringbildung mit Einbindung
von C1 in den Ring gebildet sein.
Folgend werden beispielhaft konkrete Verbindungen 1
bis 42 angegeben.
Als Gegenionen für ionische Verbindungen nach Formel I
kommen beispielsweise Na+, K+, Li+ oder Cyclohexylammonium
in Frage.
Die mit erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen
hergestellten Arzneimittel können oral, intramuskulär,
periartikulär, intraartikulär, intravenös,
intraperitoneal, subkutan oder rektal verabreicht werden.
Besonders bevorzugt ist jedoch die intravenöse
Verabreichung, insbesondere im Falle vom Chba bzw.
Aminooxyacetat (NH2-CO-COOH) oder die orale Verabreichung.
Die Erfindung lehrt weiterhin ein Verfahren zur
Herstellung eines Arzneimittels, das dadurch
gekennzeichnet ist, daß mindestens eine erfindungsgemäß
verwendete Verbindung mit einem pharmazeutisch geeigneten
und physiologisch verträglichen Träger und gegebenenfalls
weiteren geeigneten Wirk-, Zusatz- oder Hilfsstoffen
gemischt und zu der gewünschten Darreichungsform
hergerichtet ist.
Schließlich lehrt die Erfindung ein Kombinationspräparat
zur Behandlung von Diabetes mellitus enthaltend Insulin
und eine oder mehrere erfindungsgemäß eingesetzte
Verbindungen sowie ein dietätisches Lebensmittel
enthaltend eine oder mehrere erfindungsgemäß eingesetzte
Verbindungen.
Geeignete feste oder flüssige galenische Zubereitungs
formen sind beispielsweise Granulate, Pulver, Dragees,
Tabletten, (Mikro) Kapseln, Suppositorien, Sirupe, Säfte,
Suspensionen, Emulsionen, Tropfen oder injizierbare
Lösungen sowie Präparate mit protrahierter
Wirkstoff-Freigabe, bei deren Herstellung übliche
Hilfsmittel wie Trägerstoffe, Spreng-, Binde-, Überzugs-,
Quellungs-, Gleit- oder Schmiermittel, Geschmacksstoffe,
Süßungsmittel und Lösungsvermittler, Verwendung finden.
Als Hilfsstoffe seien Magnesiumcarbonat, Titandioxid,
Laktose, Mannit und andere Zucker, Talkum, Milcheiweiß,
Gelatine, Stärke, Cellulose und ihre Derivate, tierische
und pflanzliche Öle wie Lebertran, Sonnenblumen-, Erdnuß-
oder Sesamöl, Polyethylenglykole und Lösungsmittel, wie
etwa steriles Wasser und ein- oder mehrwertige Alkohole,
z. B. Glycerin, genannt.
Vorzugsweise werden die Arzneimittel in Dosierungs
einheiten hergestellt und verabreicht, wobei jede Einheit
als aktiven Bestandteil eine bestimmte Dosis der
erfindungsgemäßen Verbindung gemäß Formel I enthält. Bei
festen Dosierungseinheiten wie Tabletten, Kapseln, Dragees
oder Suppositorien kann diese Dosis 1 bis 5000 mg,
bevorzugt 50 bis 1000 mg, und bei Injektionslösungen in
Ampullenform 0,3 bis 300 mg, vorzugsweise 10 bis 100 mg,
betragen.
Für die Behandlung eines erwachsenen, 50 bis 100 kg
schweren, beispielsweise 70 kg schweren, Patienten sind
Tagesdosen von 20 bis 5000 mg Wirkstoff, vorzugsweise 100
bis 500 mg, indiziert. Unter Umständen können jedoch auch
höhere oder niedrigere Tagesdosen angebracht sein. Die
Verabreichung der Tagesdosis kann sowohl durch Einmalgabe
in Form einer einzelnen Dosierungseinheit oder aber
mehrerer kleinerer Dosierungseinheiten als auch durch
Mehrfachgabe unterteilter Dosen in bestimmten Intervallen
erfolgen.
Im Folgenden wird die Erfindung anhand von lediglich
Ausführungsformen darstellenden Beispielen näher
erläutert.
Es wird eine Mischung aus Aminooxyacetat und üblichen ga
lenischen Hilfstoffen zu Tabletten verpreßt, wobei die
Mengenverhältnisse mit der Maßgabe gewählt sind, daß eine
Tablette 750 mg Aminooxyacetat enthält.
Eine zu behandelnde Person (70 kg) nimmt unmittelbar vor
jeder Nahrungsaufnahme eine der vorstehenden Tabletten mit
Flüssigkeit zu sich (3 × täglich eine Tablette). Die
Nahrungsaufnahme erfolgt nach den normalen Gewohnheiten
der Person.
Innerhalb einer Behandlungsdauer von 4 Wochen zeigt sich
ein Gewichtsverlauf erfindungsgemäß behandelter Personen,
welcher dem Gewichtsverlauf einer Kontrollgruppe ent
spricht, deren Nahrungsaufnahme gegenüber der Probanden
gruppe um ca. 15 bis 20% reduziert ist.
Es wird eine sogenannte Halbfettmargarine aus pflanzlichen
Fetten, Wasser und üblichen Emulgatoren und Hilfsstoffen
sowie Farbstoffen hergestellt. Auf 100 Gewichtsteile
Margarine werden 2,5 Gewichtsteile Aminooxyacetat homogen
beigemischt und die erhaltene Mischung wird endverpackt.
Es wird eine übliche Insulin Injektionslösung hergestellt
und auf 10 Gewichtsteile dieser Lösung werden 0,25 Ge
wichtsteile Aminooxyacetat beigemischt und in Ampullen in
üblichen Insulindosen abgepackt. Das so erhaltene Kombina
tionspräparat wird von einem Patienten nach Maßgabe des
für diesen Patienten festgelegten Insulin-Behandlungsplans
i. m. injiziert.
Claims (8)
1. Verwendung einer Substanz ausgewählt aus der Gruppe
bestehend aus "Zuckerphosphate, Zuckerphos
phatanaloge, Aminosäuren, Aminosäureanaloge, und
Mischungen solcher Substanzen" zur Herstellung
einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Ge
wichtsreduktion und/oder zur Prävention von Spät
schäden bei Diabetes mellitus durch Modulation der
Assoziation p36/Malat Dehydrogenase und/oder von
Transaminasen.
2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Substanz aus
gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus "Serin,
Cycloserin, Valin, Leucin, Isoleucin, Prolin, Me
thionin, Cystein, Aminoisobutyrat, Aminooxyacetat,
Chba, Fructose-1,6-bisphosphat,
Glycerat-2,3-bisphosphat, Glycerat-3-phosphat,
Ribose-1,5-bisphosphat, Ribulose-1,5-bisphosphat,
Analoge solcher Verbindungen und Mischungen solcher
Substanzen".
3. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Substanz aus
gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Verbindun
gen der Formel I und Mischungen solcher
Verbindungen,
wobei a und b gleich oder verschieden sein können und Werte von 0 oder 1 haben,
wobei R1 = -H, C1-C18-Alkyl, -Cycloalkyl oder -Aryl ist,
wobei R2 = -H, C1-C8-Alkyl, -Cycloalkyl oder -Aryl, C1-C8-Hydroxyalkyl, C1-C8-Mercaptoalkyl, C1-C8-Ether, C1-C8-Thioether, C1-C8-Aminoalkyl, mit C1-C8-Alkyl, -Cycloalkyl oder -Phenyl, -CONHX2 oder -CNHNHX2 N-substituiertes C1-C8-Aminoalkyl, mit -Hal und/oder -OX1 substituiertes Aryl, -OX1, -SX1, -COO-, -(CH2)n-COOX1 oder -COOX1 ist mit X1 = C1-C18-Alkyl, -Cycloalkyl oder -Aryl, und mit n = 1-8,
wobei R3 = -CN, -C = N-X2, -COO-, -COOX2, -CO-X2, -CO-NHX2 mit X2 = -H, C1-C18-Alkyl, -Cycloalkyl oder -Aryl ist,
wobei R4 = = H, -O-P, =O, -Aryl, -NHY oder -CO-NHZ ist mit Y = -H, -CO-R (R = C1-C18-Alkyl, -Cycloal kyl oder -Aryl oder -NHA, mit A = H oder C1-C18-Alkyl, -Cylcolalkyl oder -Aryl) und Z = Phenyl, Naphtyl, mit -Hal und/oder -O-Hal und/oder CAoHalm und/oder -N-CO-CAoHalm und/oder C1-C8-Alkyl, -Cycloalkyl oder -Aryl substituiertes Phenyl oder mit -Hal und/oder -O-Hal und/oder C1-C8-Alkyl, -Cy cloalkyl oder -Aryl substituiertes Naphtyl (Hal = -F, -Cl, oder -Br), wobei m = 1-3 und o = 3-m,
wobei a und b der Anzahl verbleibender Kohlenstoff valenzen bei C1 und C2 entsprechen,
wobei über R3 ein Ringschluß nach C1 unter Eliminierung von X1 in R2 und X2 in R3 eingerichtet sein kann.
wobei a und b gleich oder verschieden sein können und Werte von 0 oder 1 haben,
wobei R1 = -H, C1-C18-Alkyl, -Cycloalkyl oder -Aryl ist,
wobei R2 = -H, C1-C8-Alkyl, -Cycloalkyl oder -Aryl, C1-C8-Hydroxyalkyl, C1-C8-Mercaptoalkyl, C1-C8-Ether, C1-C8-Thioether, C1-C8-Aminoalkyl, mit C1-C8-Alkyl, -Cycloalkyl oder -Phenyl, -CONHX2 oder -CNHNHX2 N-substituiertes C1-C8-Aminoalkyl, mit -Hal und/oder -OX1 substituiertes Aryl, -OX1, -SX1, -COO-, -(CH2)n-COOX1 oder -COOX1 ist mit X1 = C1-C18-Alkyl, -Cycloalkyl oder -Aryl, und mit n = 1-8,
wobei R3 = -CN, -C = N-X2, -COO-, -COOX2, -CO-X2, -CO-NHX2 mit X2 = -H, C1-C18-Alkyl, -Cycloalkyl oder -Aryl ist,
wobei R4 = = H, -O-P, =O, -Aryl, -NHY oder -CO-NHZ ist mit Y = -H, -CO-R (R = C1-C18-Alkyl, -Cycloal kyl oder -Aryl oder -NHA, mit A = H oder C1-C18-Alkyl, -Cylcolalkyl oder -Aryl) und Z = Phenyl, Naphtyl, mit -Hal und/oder -O-Hal und/oder CAoHalm und/oder -N-CO-CAoHalm und/oder C1-C8-Alkyl, -Cycloalkyl oder -Aryl substituiertes Phenyl oder mit -Hal und/oder -O-Hal und/oder C1-C8-Alkyl, -Cy cloalkyl oder -Aryl substituiertes Naphtyl (Hal = -F, -Cl, oder -Br), wobei m = 1-3 und o = 3-m,
wobei a und b der Anzahl verbleibender Kohlenstoff valenzen bei C1 und C2 entsprechen,
wobei über R3 ein Ringschluß nach C1 unter Eliminierung von X1 in R2 und X2 in R3 eingerichtet sein kann.
4. Verwendung nach Anspruch 3, wobei
a 1 und b = 0,
R1 = -H
R2 = -H, C1-C8-Alkyl, -Cycloalkyl oder Aryl, C1-C8-Hydroxyalkyl, C1-C8-Mercaptoalkyl, C1-C8-Aminoalkyl, N-substituiertes C1-C8-Aminoalkyl, substituiertes Aryl, -OX1, -SX1,
R3 = CN,
R4 = =O.
a 1 und b = 0,
R1 = -H
R2 = -H, C1-C8-Alkyl, -Cycloalkyl oder Aryl, C1-C8-Hydroxyalkyl, C1-C8-Mercaptoalkyl, C1-C8-Aminoalkyl, N-substituiertes C1-C8-Aminoalkyl, substituiertes Aryl, -OX1, -SX1,
R3 = CN,
R4 = =O.
5. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei
die pharmazeutische Zusammensetzung zur i. v. Ap
plikation hergerichtet ist.
6. Verwendung flach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei die
pharmazeutische Zusammensetzung für Darreichung in
einer Tagesdosis von 0,1 bis 20 mg je kg Körpergewicht
hergerichtet ist.
7. Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend Insulin
sowie eine Substanz oder mehrere Substanzen nach einem
der Ansprüche 1 bis 6, wobei das Verhältnis der einge
setzten Substanzen zu Insulin (w/w) in dem Bereich
0, 001 : 100 bis 10 : 100, vorzugsweise 0, 01 : 100 bis 3 : 100,
höchstvorzugsweise 0,1 : 100 bis 0,3 : 100, liegt.
8. Diätetisches Lebensmittel enthaltend eine Substanz oder
mehrere Substanzen nach einem der Ansprüche 1 bis 6,
wobei auf 100 Gewichtsteile Lebensmittel 0,01 bis 10,
vorzugsweise 0,1 bis 10, höchstvorzugsweise 1 bis 3,
Gewichtsteile der Substanz beigemischt sind.
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