ES2222717T3 - Uso de acido succinico o sus sales y metodo de tratamiento de la resistencia a la insulina. - Google Patents
Uso de acido succinico o sus sales y metodo de tratamiento de la resistencia a la insulina.Info
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Abstract
El uso del ácido succínico, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para la producción de un medicamento útil en el tratamiento de la resistencia a la insulina en un mamífero.
Description
Uso de ácido succínico o sus sales y método de
tratamiento de la resistencia a la insulina.
La presente invención pertenece al campo de la
medicina, particularmente al tratamiento de los estados de
resistencia a la insulina que pueden resultar de trastornos tales
como diabetes melitus y sus complicaciones crónicas tales como
retinopatía, polineuropatía, nefropatía, angiopatía; diabetes
melitus gestacional; tolerancia disminuida a la glucosa; obesidad;
envejecimiento; ateroesclerosis; síndrome X; enfermedad
cardiovascular; SIDA; cáncer; extenuación/caquexia; sepsis;
traumatismos asociados con quemaduras; malnutrición; lupus y otras
enfermedades autoinmunes; enfermedades endocrinas; hiperuricemia;
hiperlipidemia; dislipidemia; síndrome de ovario poliquístico o
complicaciones derivadas de actividades atléticas.
El ácido succínico es el sustrato fisiológico de
la enzima succinato deshidrogenasa en mamíferos y tiene un papel en
la respiración celular y el metabolismo de la energía.
La resistencia a la insulina es un trastorno en
el que los tejidos del cuerpo no responden normalmente a la
insulina. De Fronzo, R. A. J. Cardiomuscular Pharmacology
20 (Suppl. 11): S1-S16 (1992). La resistencia
a la insulina se manifiesta como concentraciones de insulina
endógena y concentraciones de glucosa patológicamente elevadas y
predispone al desarrollo de un conjunto de anormalidades, que
incluye cierto grado de disminución de tolerancia a la glucosa,
aumento en las concentraciones plasmáticas de triglicéridos y del
colesterol-LDL (lípidos de baja densidad),
disminución en las concentraciones del
colesterol-HDL (lípidos de alta densidad), presión
sanguínea elevada, hiperuricemia, disminución de la actividad
fibrinolítica del plasma, aumento de enfermedades cardiovasculares
y ateroesclerosis. Reaven, G. M. Physiol-Rev.
75(3): 473-486 (1995). Generalmente
se cree que esta resistencia a la insulina descompensada es una de
las causas subyacentes de la diabetes mellitus no dependiente de la
insulina.
Se conoce un método de tratamiento de la
resistencia a la insulina que comprende la administración de
insulina. Yki-Jarvinen, H. et al, N. Engl. J.
Med. 327: 1426-1433 (1992). Sin embargo
un trastorno básico en el caso de resistencia a la insulina
descansa en la asimilación de la glucosa por los tejidos periféricos
del cuerpo de los mamíferos. Con relación a ésto, es importante
tratar la asimilación de la glucosa no con la administración de
insulina o con fármacos que estimulan la secreción de insulina, sino
por mecanismos independientes de éstos. Haering H. U., Mehnert H.,
Diabetologia 36; 176-182 (1993).
Los ácidos grasos libres inducen resistencia a la
insulina en los seres humanos en una manera dependiente de la
dosis. Boden G. Front. Biosci. 3, d169-175
(1998); Boden G., Diabetes 46(1);
3-10 (1997). La disminución de concentraciones
plasmáticas de ácidos grasos libres es por lo tanto efectiva en el
tratamiento de la resistencia a la insulina en mamíferos.
Sorprendentemente, se ha descubierto ahora que la
administración de una cantidad eficaz de ácido succínico o una de
sus sales a mamíferos resistentes a la insulina es una terapia
eficaz en el tratamiento de la resistencia a la insulina. La
disminución de concentraciones plasmáticas de ácidos grasos libres
acompaña la disminución de concentraciones patológicamente elevadas
de insulina y glucosa lo que refleja una mejoría en la sensibilidad
a la insulina. Más sorprendentemente, este efecto biológico es a
largo plazo, y los mejores resultados se consiguen en el periodo
después del tratamiento.
Estos resultados son inesperado para el documento
de patente japonesa número 61171417 que describe que los ácidos
dicarboxílicos incluyendo el ácido succínico son útiles como
antidiabéticos y muestran acción promotora de la secreción de
insulina. Más recientemente MacDonald et al. demostraron que
al contrario de los datos en el documento de patente japonesa
número 61171417, el succinato no esterificado, el compuesto de la
presente invención, no estimuló la liberación de insulina en los
islotes pancreáticos sino que sólo los ésteres del ácido succínico
son secretagogos de insulina potentes. MacDonald, M. J., Fahien,
L.A. Diabetes 37(7); 9997-999
(1988). Adicionalmente, la promoción de la secreción de insulina es
útil en el tratamiento de mamíferos diabéticos dependientes de la
insulina que tienen baja o nula secreción de insulina, mientras que
los mamíferos resistentes a la insulina, incluyendo los mamíferos
diabéticos no dependientes de la insulina necesitan la disminución
de concentraciones altas de insulina más que la promoción de la
secreción de insulina.
La presente invención demuestra por primera vez
que el ácido succínico o una de sus sales es útil en el tratamiento
de la resistencia a la insulina en mamíferos, particularmente en
humanos afectados con diabetes melitus no dependiente de la
insulina.
Es un objeto de la presente invención
proporcionar el uso del ácido succínico o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables en la fabricación de medicamentos o
suplementos nutritivos útiles en el tratamiento de la resistencia a
la insulina en mamíferos.
Es un objeto de la presente invención
proporcionar un método para el tratamiento de la resistencia a la
insulina en mamíferos, que comprende la administración al mamífero
con esta necesidad de una cantidad eficaz de ácido succínico o una
de sus sales farmacéuticamente aceptables. Por vía oral, o
parenteral, o tópica, o rectal, como un medicamento o suplemento
nutritivo.
La presente invención proporciona un método para
el tratamiento de la resistencia a la insulina en mamíferos que
comprende la administración a mamíferos con esta necesidad de una
cantidad eficaz de ácido succínico o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables. La resistencia a la insulina en
mamíferos puede estar asociada con trastornos tales como diabetes
melitus y sus complicaciones crónicas, tales como retinopatía,
polineuropatía, nefropatía, angiopatía; o diabetes melitus
gestacional; o tolerancia disminuida a la glucosa; u obesidad; o
envejecimiento; o ateroesclerosis; o síndrome X; o enfermedad
cardiovascular; o SIDA; o cáncer; o extenuación/caquexia; o sepsis;
o traumatismo asociado con quemaduras; o desnutrición; o lupus y
otras enfermedades autoinmunes; o enfermedades endocrinas; o
hiperuricemia; o hiperlipidemia; o dislipidemia; o el síndrome
ovárico poliquístico; o complicaciones derivadas de actividades
atléticas. Más particularmente, la presente invención proporciona un
método de tratamiento de la resistencia a la insulina en un ser
humano afectado por diabetes melitus no dependiente de la
insulina.
El ácido succínico tiene la estructura química
representada a continuación.
HOOCCH_{2}CH_{2}COOH
Una sal farmacéuticamente aceptable del ácido
succínico se prepara a partir de bases orgánicas e inorgánicas por
métodos conocidos. Dichas bases incluyen, pero no están limitadas
a, metales alcalinos no tóxicos y bases alcalinotérreas, por
ejemplo, hidróxidos de calcio, litio, sodio y potasio; hidróxido
amónico y bases orgánicas no tóxicas tales como trietilamina,
butilamina, dietanolamina, trietanolamina, y
2-etil-6-metil-3-hidroxipiridina.
El ácido succínico o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables se administra preferiblemente por vía
oral en el método de esta invención. El ácido succínico o una de
sus sales farmacéuticamente aceptables puede también administrarse
por una variedad de otras rutas tales como vía parenteral, por
ejemplo vía intravenosa, subcutánea, intramuscular, tópica, o
rectal. Preferiblemente, el ácido succínico o su sal
farmacéuticamente aceptable se administra durante un periodo de 1 o
más días; más preferiblemente durante un periodo de 3 a 7 días. La
cantidad eficaz de ácido succínico o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables para uso en el método de esta
invención es preferiblemente de 0,1 mg a 50 mg por día por kilo de
peso corporal del mamífero, más preferentemente de 1 a 20 mg por
día por kilo de peso corporal del mamífero.
El término tratamiento como se usa aquí describe
el cuidado y manejo de un mamífero con el propósito de combatir la
enfermedad, condición o trastorno e incluye la administración de
ácido succínico o una de sus sales farmacéuticamente aceptables
para prevenir la aparición de síntomas o complicaciones, aliviar
síntomas o complicaciones, o eliminar la enfermedad, condición o
trastorno. El tratamiento de la resistencia a la insulina en un
mamífero incluye aumentar la sensibilidad a la insulina lo que se
manifiesta en una disminución de las concentraciones de ácidos
grasos libres, insulina y glucosa.
También se proporciona de acuerdo con la presente
invención el uso del ácido succínico o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables en la fabricación de un medicamento o
suplemento nutritivo útil para tratar la resistencia a la insulina
en un mamífero. Preferiblemente el mamífero es un ser humano.
Los medicamentos o suplementos nutritivos de la
invención se preparan por procedimientos conocidos usando
ingredientes bien conocidos. En la fabricación de los medicamentos
o suplementos nutritivos, los ingredientes activos normalmente se
mezclarán con un vehículo, o estarán diluidos con un vehículo o
embebidos dentro de un vehículo, y pueden estar en la forma de una
cápsula, comprimido, papel u otra forma. Cuando el vehículo sirve
como diluyente puede ser un material sólido, semisólido o líquido
que actúa como vehículo, excipiente o medio para el ingrediente
activo. Los suplementos nutritivos pueden estar en la forma de
comprimidos, píldoras, polvos, elixires, suspensiones, emulsiones,
soluciones, jarabes cápsulas de gelatina blandas y duras. Los
medicamentos pueden estar en la forma de comprimidos, píldoras,
polvos, elixires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes,
cápsulas de gelatina blandas y duras, aerosoles, supositorios,
soluciones estériles inyectables, y polvos empaquetados en forma
estéril.
Algunos ejemplos de vehículos, diluyentes y
excipientes apropiados incluyen lactosa, dextrosa, sorbitol,
manitol, fosfato cálcico, alginatos, gelatina, silicato cálcico,
celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, celulosa, jarabe de
agua, metilcelulosa, metil y propil hidroxibenzoatos, talco,
estearato magnésico, ácido esteárico y aceite mineral. Los
medicamentos o suplementos nutritivos pueden adicionalmente incluir
agentes lubricantes, agente humectantes, agentes emulsificantes y
suspensores, agentes preservantes, agentes edulcorantes o agentes
saborizantes.
Preferiblemente el medicamento o suplemento
nutritivo de la invención está en una forma de dosificación y puede
administrarse por vía oral, o parenteral, o tópica, o rectal.
El medicamento o suplemento nutritivo de la
invención puede ventajosamente usarse en combinación con fármacos
antidiabéticos particularmente con insulina.
Los siguientes ejemplos se presentan para
demostrar la invención. Los ejemplos son sólo ilustrativos y no se
intenta que limiten el alcance la invención de ninguna forma.
Este ejemplo muestra que la administración de una
cantidad eficaz del hexahidrato de la sal disódica del ácido
succínico a ratas inducidas con estreptozotocina es eficaz en el
tratamiento de la resistencia a la insulina.
Animales. Se usaron ratas Wistar albinas
machos de 8 a 10 semanas de edad de 200 a 250 gramos de peso. Las
ratas se mantuvieron a temperaturas de 18 \pm 21ºC en un ciclo de
12 horas luz-oscuridad. Las ratas se alimentaron con
una dieta de laboratorio normal (59% de carbohidratos; 17% de
proteínas; 3% de grasa; 21% de minerales, agua, celulosa) y se les
dejó beber agua libremente. Se inyectó la estreptozotocina (Sigma,
St. Louis, MO, USA) disuelta en tampón de citrato (0,05 M, pH 5,5)
en la vena de la cola de ratas Wistar albinas machos en una dosis
de 35 mg por kg de peso del animal para inducir resistencia a la
insulina descompensada. Se usaron en el experimento las ratas con
concentraciones de glucosa mayor de 14,0 mmoles/l una semana después
de la inyección de estreptozotocina.
Pruebas. Se determinaron las
concentraciones plasmáticas de ácidos grasos libres por un método
enzimático con un kit obtenido comercialmente (Waho Chemicals Gmbh,
Neuss, Alemania) con un analizador de centrífuga Multistat 3
(Instrumentation Laboratories, Lexington, USA).
Las concentraciones séricas de glucosa se
determinaron por el método de la glucosa oxidasa con un kit
(Lachema, Slov.) con un analizador de glucosa (Beckman, Fullerton,
Calif., USA).
Las concentraciones plasmáticas de insulina se
determinaron con un kit de radioinmunoensayo de doble anticuerpo
(Kabi Pharmacia Diagnostics, Upsala, Sweden) usando un patrón de
insulina de rata (Novo Research Institute, Bagsvard,
Dinamarca).
Las concentraciones plasmáticas de triglicéridos
y de colesterol-HDL, y
colesterol-LDL, se determinaron con kits para
métodos enzimáticos (Boeringher Mannheim, Mannheim, Alemania) con
aparatos Multistat 3 F/LS (Instrumental Laboratories, Lexington,
USA).
Procedimiento. Se asignaron las ratas
inducidas con la estreptozotocina a dos grupos: un grupo de control
(seis ratas) y un grupo experimental (quince ratas). Las ratas de
experimentación recibieron inyecciones diarias (subcutáneas, 0,5 ml
a las 09.00 horas) de soluciones acuosas del hexahidrato de la sal
disódica del ácido succínico en una dosis de 5 mg por kg de peso
corporal durante un periodo de 7 días.
Se midieron en las ratas concentraciones
plasmáticas de ácidos grasos libres (FFA) e insulina, y
concentraciones séricas de glucosa por el método del pinzado de la
cola en los días cero (antes del tratamiento), en el tercer, quinto
y séptimo día (periodo de tratamiento), y en el día diez, quince,
veinte, veinticinco y treinta (periodo despues del
tratamiento).
Los resultados se muestran en las Tablas 1 a
3.
Los datos de las tablas 1 a 3 demuestran que el
tratamiento de ratas resistentes a la insulina con una cantidad
eficaz del hexahidrato de la sal disódica del ácido succínico
produce una mejora significativa en la sensibilidad a la insulina en
comparación con las ratas control resistentes a la insulina que se
manifiesta en el descenso de las concentraciones plasmáticas de
ácidos grasos libres elevadas patológicamente, la insulina del
plasma y las concentraciones séricas de glucosa. La eficacia máxima
del tratamiento se logra en el periodo después del tratamiento.
La administración del hexahidrato de la sal
disódica del ácido succínico a ratas sanas no causa cambios en las
concentraciones plasmáticas de ácidos grasos libres (0,08 \pm
0,03 mmoles/l), en la glucosa del suero (4,8 \pm 0,4 mmoles/l) y
en las concentraciones plasmáticas de insulina (3,4 \pm 0,6 ng/ml)
durante los treinta días del experimento análogo al descrito
anteriormente.
Este ejemplo muestra que la administración a
pacientes diabéticos no insulino dependientes de una cantidad
eficaz de ácido succínico es una terapia eficaz en el tratamiento
de la resistencia a la insulina.
Pacientes. Doce pacientes diabéticos no
insulino dependientes fueron estudiados. Se diagnosticó Diabetes
Melitus no insulino dependiente (NIDDM) en los pacientes según el
criterio de la Organización Mundial de la Salud que había estado
presente como mínimo 5 años. Los pacientes NIDDM eran
metabólicamente estables y tenían concentraciones de glucosa de más
de 12,8 mmoles/l. Seis pacientes tomaron por vía oral el fármaco de
sulfonilurea hipoglicemiante glibenclamida (INN). Ninguno de los
pacientes estaba siendo tratado con terapia hipolipidémica. Los
pacientes no tenían otras enfermedades metabólicas.
La tabla a continuación resume las
características de los pacientes.
| Media \pm DE | |
| Número de pacientes | 12 |
| Edad, años | 65 \pm 3 |
| Género, hombres/mujeres | 4/8 |
| IMC (índice de masa corporal) | 25,1 \pm 0,8 kg/m^{2} |
| Glucosa en plasma en ayunas | 13,7 \pm 0,6 mmoles/l |
| FFA en plasma | 0,240 \pm 0,044 mmoles/l |
| Insulina del plasma | 140 \pm 23 pmoles/l |
| Colesterol LDL del plasma | 4,8 \pm 0,3 mmoles/l |
| Colesterol HDL del plasma | 0,6 \pm 0,4 mmoles/l |
| Colesterol total | 6,8 \pm 0,4 mmoles/l |
| Triglicéridos en plasma | 2,7 \pm 0,3 mmoles/l |
| Hemoglobina glicosilada | 11,4 \pm 1,2% |
Ensayos. Los ensayos se llevaron a cabo
como se describió en el ejemplo 1 de la invención. Las
concentraciones de insulina en plasma se determinaron por un kit de
radioinmunoensayo de doble-anticuerpo (Kabi
Pharmacia Diagnostics, Uppsala, Suecia).
Procedimiento. Se empleó ácido succínico
de pureza para uso farmacéutico en una dosificación unitaria de 100
mg por cápsula de gelatina. Todos los pacientes recibieron ácido
succínico por vía oral en una dosis diaria de 200 a 400 mg por día
durante un periodo de 3 a 7 días.
Las concentraciones plasmáticas de ácidos grasos
libres, las concentraciones de insulina y las concentraciones
séricas de glucosa, el colesterol-HDL, el
colesterol-LDL y los triglicéridos se midieron en
pacientes el día cero (antes del tratamiento), al tercer y quinto
día (periodo de tratamiento) y al día diez, quince, veinte,
veinticinco, treinta y cuarenta (periodo después del tratamiento).
Los resultados se muestran en las Tablas de 4 a 6.
Los datos de la Tabla 4 y 5 demuestran que el
tratamiento de los pacientes diabéticos no insulino dependientes con
cantidades eficaces de ácido succínico causa una mejora a la
sensibilidad a la insulina que se manifiesta en el descenso de las
concentraciones de ácidos grasos libres, las concentraciones de
insulina y glucosa. La máxima eficacia del tratamiento se alcanza
en el periodo de después del tratamiento.
Los datos de la Tabla 6 demuestran que el aumento
a la sensibilidad de la insulina en los pacientes diabéticos no
insulino dependientes tratados con una cantidad eficaz de ácido
succínico conduce a la reducción de los triglicéridos del plasma y
el colesterol-LDL, y al aumento del
colesterol-HDL, especialmente en el periodo de
después del tratamiento. Así, la administración de ácido succínico
o una de sus sales es una terapia eficaz en el tratamiento de la
resistencia a la insulina.
Claims (11)
1. El uso del ácido succínico, o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables, para la producción de un medicamento
útil en el tratamiento de la resistencia a la insulina en un
mamífero.
2. El uso del ácido succínico, o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables, para la producción de un suplemento
nutritivo útil en el tratamiento de la resistencia a la insulina en
un mamífero.
3. El uso según la reivindicación 1 ó 2, en donde
el mamífero es un ser humano.
4. El uso según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en donde dicho medicamento o
suplemento es para administrar a un mamífero que lo necesita una
cantidad eficaz de ácido succínico o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables.
5. El uso según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en donde la cantidad eficaz de ácido
succínico o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo es de
0,1 miligramo a 50 miligramos por kilogramo de peso corporal por
día.
6. El uso según la reivindicación 4, en donde la
cantidad eficaz de ácido succínico o de la sal farmacéuticamente
aceptable del mismo es de 1 miligramo a 20 miligramos por kilogramo
de peso corporal por día.
7. El uso según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en donde dicha resistencia a la
insulina está asociada con diabetes melitus y sus complicaciones
crónicas tales como retinopatía, polineuropatía, nefropatía,
angiopatía, o diabetes melitus gestacional, o tolerancia disminuida
a la glucosa, u obesidad, o envejecimiento, o aterosclerosis, o
síndrome X, o enfermedad cardiovascular, o SIDA, o cáncer, o
extenuación/caquexia, o sepsis o traumatismo asociado a quemaduras,
o desnutrición, o lupus y otras enfermedades autoinmunes, o
enfermedades endocrinas, o hiperuricemia, o hiperlipidemia, o
dislipidemia, o el síndrome ovárico poliquístico, o complicaciones
derivadas de la actividad atlética.
8. El uso según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en donde dicho medicamento o
suplemento es para la administración de ácido succínico o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo por vía oral, o parenteral, o
tópica, o rectal.
9. El uso según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en donde dicho medicamento o
suplemento es para la administración de ácido succínico o una sal
farmacéuticamente aceptable por un periodo de 1 día o mayor.
10. El uso según la reivindicación 9, en donde el
ácido succínico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se
administra por un periodo de 3 a 7 días.
11. El uso según la reivindicación 3, en donde el
paciente es un ser humano diabético no-insulino
dependiente.
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