BRPI0614434A2 - composições compreendendo um doador de no e um ditiolano e o uso das mesmas para o melhoramento da função sexual - Google Patents
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Abstract
COMPOSIçõES COMPREENDENDO UM DOADOR DE NO E UM DITIOLANO E O USO DAS MESMAS PARA O MELHORAMENTO DA FUNçãO SEXUAL. A presente invenção refere-se à composições sólidas compreendendo uma substância que aumenta a capacidade de disponibilidade do óxido nítrico (NO), re. um doador do NO ou um precursor da biosíntese do óxido nítrico ou um agonista direto ou indireto de NO, com arginina sendo um composto de preferência, em combinação com um ditiolano, com o ácido <244>-lipólico como um composto de preferência, e o seu uso para o melhoramento da função sexual. As composições de acordo com a invenção compreendem o doador de NO ou o seu precursor em excesso, com base na quantidade molar dos constituintes. As composições também são adequadas para o melhoramento da função sexual. Especificamente, a presente invenção refere-se ao uso de um ditiolano em combinação com um doador de NO ou um precursor do mesmo para a preparação de uma medicação para o tratamento de disfunção sexual.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSI-ÇÕES COMPREENDENDO UM DOADOR DE NO E UM DITIOLANO E OUSO DAS MESMAS PARA O MELHORAMENTO DA FUNÇÃO SEXUAL".
A presente invenção refere-se à composições sólidas compre-endendo uma substância que aumenta a biodisponibilidade do óxido nítrico(NO), referida como um doador de NO ou um precursor da biosíntese doóxido nítrico ou um agonista direto ou indireto do NO, com a arginina sendoum composto de preferência, em combinação com um ditiolano, com ácidoα-lipóico como um composto de preferência, e o uso do mesmo para o me·lhoramento da função sexual. As composições de acordo com a invençãocompreendem o doador de NO ou o precursor do mesmo em excesso, combase na quantidade molar dos constituintes. As composições também sãoadequadas para o melhoramento da função sexual. Especificamente a pre-sente invenção refere-se ao uso de um ditiolano em combinação com umdoador de NO ou um precursor do mesmo para a preparação de um medi-camento para o tratamento da disfunção sexual.
A função sexual é um fator central biológico e social na vida deum ser humano adulto. Ela contribui para a qualidade de uma parceria e éum pré-requisito para alcançar objetivos reprodutivos individuais. Ela podecompensar impactos e estresse externos. A função sexual intacta ou positi-vamente experimentada por esse motivo tem uma realimentação sobre ou-tras funções orgânicas e pode melhorar a saúde em geral. A maioria daspessoas percebe a vida sexual intacta como um fator chave para uma quali-dade de vida positiva.
A saúde sexual e a função sexual podem ser prejudicadas demuitas maneiras. Ela pode ser a ausência de Iibido ou o enfraquecimentodas funções sexuais orgânicas. Homens e mulheres sofrem quase semprede maneiras diferentes. Não obstante, os tratamentos disponíveis ou méto-dos de melhoria estão primariamente direcionados e em muitos casos Iimita-dos sustentar a disfunção erétil masculina (ED).
Uma vez que uma ereção necessita de uma seqüência precisade eventos, a ED pode ocorrer quando qualquer um desses eventos é inter-rompido. A seqüência inclui impulsos nervosos no cérebro, coluna espinhal,e a área em torno do pênis, e reposta em músculos, tecidos fibrosos, veias eartérias em e próximas aos corpora cavernosa.
As lesões a nervos, artérias, músculos lisos e tecidos fibrosos,quase sempre como um resultado de doença, e a causa mais comum da ED.Doenças, tais como diabetes, doenças dos rins, alcoolismo crônico, esclero-se múltipla, aterosclerose, doença vascular, e doença neurológica são res-ponsáveis fisicamente pela disfunção erétil. Entre 35 e 50% de homens comdiabetes experimentam a ED.
Também a cirurgia (especialmente a próstata radical e a cirurgiapara o câncer de bexiga urinária) podem lesar nervos e artérias próximas aopênis, causando a ED. As lesões ao pênis, medula espinhal, próstata, bexigaurinaria e pélvis podem levar a ED por causar danos a nervos, músculos li-sos, artérias e tecidos fibrosos dos corpora cavernosa.
Além disso, medicamentos muito comuns tais como fármacospara a pressão sangüínea, anti-histamínicos, anti-depressão, tranqüilizantes,supressores de apetite e cimetidina (um fármaco para ulcera) podem levar aED como um efeito colateral.
Os especialistas acreditam que os fatores psicológicos tais comoo estresse, ansiedade, culpa, depressão, auto-estima em baixa, e receito defracasso sexual também causam a ED. Homens com uma causa física paraa ED experimentam freqüentemente o mesmo tipo de reações psicológicas(estresse, ansiedade, culpa, depressão).
Outras causas possíveis são o fumo, que afeta o fluxo de san-gue nas veias e artérias e anormalidades hormonais tais como a falta de tes-tosterona.
A ED é clinicamente avaliada através da aplicação da Indicadorinternacional de função erétil ( escala IIEF). A escala consiste em 5 itensrelacionados com a função erétil classificados a partir de nunca (1 ponto) atésempre (5 pontos). 21 a 25 pontos traduzem para a ausência de ED. 16 a 20pontos se referem a ED branda, 11 a 15 pontos se referem a ED moderadae 5 a 10 pontos se referem a ED grave.A função sexual feminina pose ser avaliada através do indicadorda função sexual feminina (IFSF)1 um questionário de auto-avaliação de 9itens.O IFSF é muito mais compreensivo com relação a avaliação da funçãosexual quando comparado com o IIEF. Os parâmetros a serem avaliadossão o desconforto durante as relações sexuais, grau de secura vaginal,quantidade de tentativas de relação sexual, taxa e grau de desejo sexual,nível de satisfação com a vida sexual e relacionamento, grau de sensaçãoclitoriana e qualidade do orgasmo.
Uma terapia proeminente atual de ED é a aplicação de inibidoresda fosfodiesterase do tipo 5 (PDE5-I) tal como o Silfenadil, Vardenafil ou Ta-dalafil. Devido ao seu mecanismo de ação, o PDE5-I não induz uma ereção,ele ao contrário melhora uma ereção. No entanto, eles só podem funcionarno caso de excitação sexual, eles não podem induzir excitação sexual. Devi-do ao modo de ação, os PDE5-I não podem ser usados em condições dedoenças cardíacas ou vasculares. Especificamente, eles podem ocasionarefeitos colaterais mortais quando tomados em conjunto com medicações denitrato. Eles também não pode ser tomados em conjunto com estimulaçõessexuais tais como os doadores de NO (como por exemplo, os nitratos e nitri-tos de alquila).
Outras medicações com modos de ação diferentes, porém limi-tes similares são a apomorfina e a yohimbina. Uma medicação local é aprostaglandina E1 (AIpostadiI) que tem que ser injetada no pênis e pode in-duzir uma ereção. Esse tratamento, no entanto, não é conveniente de ne-nhuma forma para o paciente.
As medicações antes mencionadas irão auxiliar a melhorar ou ainduzir a ereção. Nenhum desses medicamentos melhora outros sinais esintomas da função sexual especificamente a ausência de Iibido ou a ejacu-lação prematura e eles não auxiliam as mulheres. Eles não auxiliam mesmoem casos de ED psicogênica.
O ácido α-lipóico é conhecido no uso médico, nutricional e far-macêutico há décadas. O seu uso tem sido proposto tanto como uma mistu-ra racêmica, como um dos enanciômeros ou misturas dos enanciômeros (DE4035442Α1). Também tem sido proposta a modificação química do mesmo(por exemplo, para o ditiol, Iiponamida e os derivados reduzidos como des-crito na U.S. 6.387.945 B2, ácido β-lipóico, ácido metil lipóico, ácido bis- etetranorlipóico, tiossulfonatos, sulfonas de silfinila, dissulfonas, ácido sulfôni-co e outros derivados como descritos na EP 089126 A1, ésteres acopladocom glicerina, ésteres e amidas e sais em geral e outros). O uso de sais emetabólitos também têm sido sugeridos. O sítio redox de um grupo de ditio-lano com um potencial redox de -0,325 volts é a parte ativa de todas essasmodificações químicas. Por meio disso, a parte ditiolano reduz todos os sis-temas redox intracelulares e pode ser reciclado de forma enzimática e nãoenzimática por equivalentes redox NADH- e NADPH. Os derivados molecu-lares da parte de ditiolano todos dependem de modo farmacodinâmico dessemecanismo básico. No entanto, a derivatização química influencia o metabo-lismo, a distribuição e a taxa de retorno da reciclagem do redox.
As preparações incluem comprimidos, cápsulas, ampolas parainfusão, infusões prontas para uso e preparações para aplicação transdérmi-ca, subcutânea e retal, bem como formulações para inalação, isolada ou emcombinação. Formulações para liberação rápida, controlada ou lenta sãodescritas. De acordo com a literatura, o composto é sugerido para váriosestados e doenças, tais como por exemplo polineuropatia diabética, doençado fígado, envenenamento por cogumelos, intoxicações por metal pesado,doença da radiação, diabetes, hiperlipidemia, distúrbios da pele, enxaquecaetc. Também usos combinados com inibidores da acetilcolinesterase na malde Alzheimer e outras condições são sugeridos.
O composto arginina é usado em situações de fadiga transitóriae tem sido proposto para normalizar o colesterol de baixa densidade depoisde ingestão crônica. Também ainda, ele tem sido proposto para ser usadona disfunção erétil uma vez que ele é um precursor para a síntese de NO. Épresumido que o NO aumenta a circulação no pênis e por meio disso au-menta a tensão erétil. Essa presunção, no entanto, não foi ainda confirmadaclinicamente. No entanto, existem propostas para a combinação de compos-tos doadores de NO ou compostos agonistas de NO tais como a argininacom inibidores de PDE5 para o tratamento da disfunção erétil.
O óxido nítrico é um modulador de relaxamento vascular, ochamado fator de relaxamento derivado endotelial. Como uma presunçãomuito geral todos os antioxidantes, isto é também os ditiolanos tais como oácido α-lipóico foram propostos como possuindo um efeito positivo sobre adisponibilidade do óxido nítrico (NO). No tubo de ensaio, uma das espéciesreativas de oxigênio, ânions de superóxidos, reagem com o NO para a for-mação do peroxinitrito (Du et al.). Um antioxidante como o ácido a-lipóicoextrai os radicais livres de oxigênio e poderão por meio disso aumentar abiodisponibilidade do NO. No entanto, de acordo com outros dados a partirde sistemas de teste celulares, esse mecanismo proposto para aumentarpotencialmente a disponibilidade do NO não foi aprovado. Liang e Akaikereportaram que o ácido α-lipóico inibiu a síntese do NO em hepatócitos, aformação de NO induzida pela citoquina foi reduzida por tióis incluindo o a-lipóico (Tabatabaie et al.) e a produção de NO devida ao estímulo pró infla-matório (Guo et al.). Em conclusão, os tióis incluindo o ácido α-lipóico forammostrados como diminuindo a atividade da síntese do óxido nítrico (NOS).
Por esse motivo, os derivados de um ácido α-lipóico foram desenvolvidospara o uso como inibidores da síntase do NO (US 6.605.637; US2004/00190084 A1). Além disso, outros inibidores da sintase do óxido nítricoe da síntese de NO tal como a nitro-arginina têm sido propostos para seremcombinados com tióis inclusive um ácido α-lipóico (WO 03/028714 A2; WO00/59448) devido a mesma direção da ação farmacológica.
Em conclusão, nenhum fundamento lógico com relação a umefeito de estimulação in vivo de um ácido α-lipóico e ditiolanos sobre a bio-disponibilidade do NO pode ser formulado. Em contraste, uma ação de inibi-ção é o estado da técnica. Por esse motivo, até agora não existem relatospara a aplicação da arginina e ácido α-lipóico juntos ou uma composição deambos para aumentar as condições da disfunção erétil e nenhum resultadode testes foram reportados com relação a um aditivo ou efeito sinérgico doscomponentes com relação a biodisponibilidade do NO. A única proposta pa-ra a combinação de ambos em condições de disfunção erétil é a de reduziros efeitos colaterais dependentes da arginina (geração de radicais livres deoxigênio) através de um antioxidante e é direcionada a aplicação simultâneacom camitina e a co-enzima Qi0 (WO 03/032751).
Especificamente, não é mencionada na literatura a aplicação dearginina e ácido α-lipóico juntos para melhorar a função sexual em geral,inclusive funções que não dependem do oxido nítrico. Em contraste, ascombinações de antioxidantes que incluem o ácido α-lipóico somente forampropostos para a extração dos radicais livres de oxigênio que aparecem de-vido a suplementação da arginina, como declarado na WO 03/0228714, como objetivo de impedir os efeitos colaterais dependentes da arginina tais comoa toxidez pulmonar.
A WO 03/032751A1 descreve o uso de um sal de camitina e clo-reto de zinco mais uma mistura sólida de arginina, co-enzima Qio e ácido a-lipóico em proporções de 1 a 3 g, 80 a 100 mg e 20 a 50 mg em distúrbiossexuais em homens (mobilidade de esperma e disfunção erétil). A Qi0 e oácido α-lipóico foram adicionados para a redução dos efeitos colaterais daarginina (produção de radicais livres), e não para melhorar a ação farmaco-dinâmica ou para auxiliar as ações farmacodinâmicas.
Combinações de óleos ozonizados com um ácido α-lipóico earginina têm sido descritos com uma quantidade máxima de 25% em pesode arginina na EP 1 273 295 A1. A EP 947 194 B1 descreve a mistura dearginina com ácido α-lipóico, com ambos formando um sal sólido. A forma-ção do sal entre o ácido α-lipóico e aminoácidos alcalinos também foi descri-ta com relação a composições líquidas para injeção e infusão, como descritona DE 3840076A1. Alguns documentos de patente, como a U.S. 5.281.722se referem a separação dos enanciômeros de um ácido α-lipóico fora deuma mistura racêmica. A formação de sais sólidos de R(+)ácido α-lipóico earginina foi descrita somente em proporções equimolares. A DE 4317646descreve a mistura de ácido α-lipóico com compostos alcalinos, incluindo aarginina, no entanto nas composições o ácido α-lipóico está presente emexcesso.
Nenhuma de tais composições seria adequada para a aplicaçãoem condições de disfunção sexual, devido a que todas essas composiçõesnão contêm os parceiros da combinação na quantidade apropriada e na pro-porção requerida. A preparação de uma composição como exigida para ouso pretendido poderia também não funcionar se fosse preparada de acordocom essas descrições. As composições propostas poderiam não ser a-dequadas para a ingestão oral líquida.
Resumindo, para a melhoria da função sexual ou o tratamentodas disfunções sexuais nos homens e mulheres ainda não foi proporcionadauma terapia satisfatória sem o risco de efeitos colaterais graves. Por conse-qüência, existe uma forte necessidade com relação a uma composição quepossa ser aplicada sem o risco de qualquer efeito colateral grave, cuja com-posição possa mesmo ser aplicada como um suplemento dietético, para me-lhorar a função sexual em homens bem como em mulheres, cuja composi-ção também possa ser útil como um medicamento para o tratamento da dis-função sexual. De preferência, a composição deve ser adequada para umaaplicação fácil, de mais preferência através de via oral e ainda de mais pre-ferência através da ingestão de um líquido com um sabor agradável. Dessemodo, uma boa complacência pode ser alcançada, também com relação apacientes idosos. Especificamente para esse grupo, usualmente necessitan-do de outras medicações, as medicações acima mencionadas (tais como osinibidores de PDE) para a melhoria da função sexual devem ser evitadasdevido as possíveis interações indesejadas de dois ou mais medicamentos.
Surpreendentemente, todos os objetivos acima são resolvidosatravés de uma composição compreendendo a combinação de um doadorde NO ou um precursor do mesmo, com a arginina sendo um composto depreferência, em combinação com um ditiolano, com o ácido α-lipóico comoum composto de preferência, e o uso da mesma para o melhoramento dafunção sexual. As composições de acordo com a invenção compreendem odoador de NO ou o seu precursor em excesso com relação ao ditiolano emuma proporção molar. Como um exemplo, a quantidade de arginina irá ex-ceder a quantidade de ácido α-lipóico por um fator de 2,1 a 40, de preferên-cia de 4 a 20 em uma base molar. As composições também são adequadaspara o tratamento efetivo dos sinais e sintomas da disíunção sexual.
De acordo com uma modalidade, a presente invenção se refereao uso de um ditiolano em combinação com um doador de NO ou um pre-cursor do mesmo para a preparação de uma medicação para o tratamentode disfunção sexual.
Os doadores ou precursores ou agonistas de NO são, por e-xemplo, a endotenila, citoquinas, bradiquinina, calreticulina, bisacodila, fe-nolftaleína, nitratos e nitritos orgânicos incluindo preparações voláteis denitrato de alquila, etc. Os bloqueadores α-adrenérgicos tais como a fentola-mina, papaverina e prostaglandinas também estão em uso. Um composto depreferência é a arginina. Os compostos de ditiolano adequados na presenteinvenção são por exemplo, o ácido α-lipóico, ácido β-lipóico, ácido diidro-lipóico, liponamida, ácidos bis- e tetranorlipóicos, ácido metillipóico, ácido7,8-ditioheptanóico, ácido 7,8-ditiononanóico e muitos outros (ver a U.S.6.387.945 B2, EP 089126 A1), com o ácido α-lipóíco sendo o precursor depreferência, podendo ser usadas os pró fármacos e agonistas funcionais daglutationa para essa finalidade.
Para essas composições de acordo com a invenção os doiscomponentes são a arginina e ácido α-lipóico, além do pré requisito de que odoador de NO ou o seu precursor (aqui a arginina) esteja presente em ex-cesso, com base na quantidade molar do ditiolano ácido α-lipóico, as faixasde preferência para os compostos na presente invenção são a partir de 200mg até 15 g de arginina e a partir de 25 mg até 1,2 g de ácido α-lipóico. Asquantidades de preferência estão entre 500 mg e 10 g de arginina e de 55mg até 800 mg de ácido α-lipóico, de mais preferência de 3,5 até 5 g de ar-ginina e de 100 mg até 600 mg de ácido α-lipóico. Para preparações indivi-duais a ingestão total dos dois compostos e por isso a proporção respectivapode ser ajustada de acordo com as necessidades respectivas, levando emconsideração as diferenças farmacocinéticas e farmacodinâmicas, as condi-ções do paciente e a co-medicação e a co-nutrição individual.
Em geral as composições de acordo com a invenção compreen-dem pelo menos um doador de NO ou um precursor do mesmo (indutor doóxido nítrico) e um ditiolano. De preferência o doador de NO é o aminoácidonatural arginina como um precursor da síntese do NO e o ditiolano o co-fatornatural ácido α-lipóico. De mais preferência, a forma "L" biológica da argininaé usada e o enanciômero biológico R(+) do ácido α-lipóico. Com relação aosusos reivindicados de acordo com a presente invenção, os dois compostos"doador de NO ou precursor do mesmo" e o "ditiolano" podem estar presen-tes em composições separadas contanto que a ingestão para o melhora-mento da função sexual apareça na combinação das duas substâncias. Comrelação aos novos usos de acordo com a invenção, a ingestão a partir decomposições separadas pode ser vantajosa; nesses casos um ajuste de do-ses individuais dos parceiros da combinação é requerida com relação ao usoindividualmente pretendido.
De acordo com uma modalidade de preferência, as composiçõesda invenção são para serem aplicadas por via oral. Um regime de dose depreferência é de uma vez por dia, porém uma divisão individualmente ajus-tada da ingestão diária durante o dia em mais do que uma dosagem podeser vantajosa.
Usualmente os parceiros de sal orgânico ou anorgânico farma-ceuticamente aceitáveis têm que ser adicionados devido a sua baixa quanti-dade de ditiolano na composição quando comparada com o doador ou pre-cursor de NO, especificamente a arginina. Esses sais são especificamentenecessários em formulações líquidas, devido a que ambos a arginina e oácido α-lipóico tem uma solubilidade muito limitada. A formação do sal é ne-cessária para serem alcançadas as concentrações exigidas dos parceirosativos especificamente em uma formulação líquida. No entanto, o mesmo semantém verdadeiro para as formulações orais sólidas, se for necessária umadissolução intestinal completa e reproduzível. De preferência, podem serusados sais orgânicos como os parceiros de sal para o excesso de arginina,tal como por exemplo, ácido aspártico, ácido glutâmico, piruvato, ácido ben-zóico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido malônico, ácido tartárico ou poliâ-nions ou ácidos carboxílicos em geral. De preferência o parceiro de sal adi-cional para o excesso de arginina deve ter um ácido mais forte do que o áci-do α-lipóico (pKa de 5,3), por exemplo, o ácido ascórbico, ácido malônico,ácido cítrico e outros. Isso proporciona vantagens com relação a uma com-posição líquida, na medida em que a alta concentração necessária dos com-postos ativos em uma solução podem ser alcançadas com mais facilidade. Oextremo mau paladar do ácido α-lipóico é usualmente proibitivo para a suaingestão oral a partir de uma apresentação líquida, no entanto dentro dascomposições propostas, a aplicação oral de uma composição líquida é pos-sível. Ela proporciona também vantagens com relação a uma composiçãosólida, de preferência adequada para a ingestão oral, na medida em que asolubilidade dos parceiros ativos de sal depois da ingestão é aumentada.
Com rélação ao paladar pode ser de alguma vantagem com relação a umcomposto ter um ácido adicional em um ligeiro excesso além da quantidadenecessária para compensar o excesso alcalino da arginina. Por razões deestabilidade, no entanto, as composições com uma quantidade mais elevadade ácido lipóico (tal como 100 mg e mais) podem ser mais bem-formuladascom um ligeiro excesso de componentes alcalinos. Esse excesso pode serconseguido tanto através da arginina ou ainda melhor através de um com-ponente alcalino adicional, de preferência com um pKb mais alto, tal comotem a etanolamina ou a trometamina ou os compostos alcalinos orgânicos.
Uma matriz sólida ou uma matriz poliiônica de gel disperso emcolóide podem ser usadas para uma forma sólida a ser dispersada. Alterna-tivamente, uma matriz de um sol disperso em colóide para uma forma líquidaé adequada. As composições de acordo com a invenção podem estar emum estado de liberação controlada. A pessoa versada na técnica irá escolherde acordo com a prática farmacêutica conhecida excipientes adequados pa-ra conseguir formas de dosagem padronizadas.
Além dos dois componentes discutidos de acordo com esta in-venção, ainda outros compostos adequados como por exemplo, vitaminas eminerais, intermediários metabólicos, carboidratos, lipídios, ácidos graxos,álcoois, aminoácidos e peptídios para uso farmacêutico ou farmacológico ounutritivo, ou compostos para a melhorar o paladar ou o odor, podem ser adi-cionados.Para as formas de dosagem oral sólidas, o peso total de umaúnica dosagem está em uma faixa que permita uma deglutição fácil. Issopode resultar na ingestão de unidades múltiplas de uma só vez ou durante odia. Com os tônicos líquidos ou composições efervescentes para serem dis-solvidas, a ingestão total diária pode ser alcançada com facilidade com umaúnica unidade. O sólido é adequado para se tornar líquido antes da degluti-ção e é de preferência de desintegração rápida na boca.
O consumo de apresentação líquida pode ser facilitado atravésda adição de adoçantes e aromatizantes e corantes. De preferência, umadosagem é apresentada em uma unidade. De mais preferência, os compos-tos (doador de NO e ditiolano) são apresentados em uma unidade de dosa-gem em uma proporção fixa. A pré-embalagem poderá permitir uma compo-sição de dosagem individual no local da distribuição. Um exemplo para umacomposição líquida pode conter 10 g de ácido R(+) alfa lipóico como o com-posto de ditiolano, 300 g de arginina como o composto doador de NO, 199,5g de ácido aspártico como o parceiro de sal aniônico adicional. Os compos-tos serão dissolvidos sob agitação em conjunto com 2% de sacarose emuma mistura de água/etanol á 95/5 em peso com um volume total de 5 I, es-terilizada para injeção e filtrada através de um filtro de membrana com porosde 0,2 μm. Porções de 50 ml serão cheias em ampolas para beber sob con-dições asséptico.
Nas composições da invenção pode parecer que os dois com-postos estão ligados juntos quimicamente através de outras ligações quími-cas do que as ligações de íon. Para essa finalidade, os parceiros ativos po-dem ser ligados através de um espaçador funcional que liga ambos os atra-vés das ditas partes quimicamente ativas, por exemplo, através de ligaçõesde amida, ligações de éster, tioéster, ou de éter.
A invenção também proporciona embalagens farmacêuticas ounutritivas compreendo um ou mais das respectivas formas de dosagem deacordo com a invenção. As embalagens podem estar associadas com umanota de uma agência governamental ou publica que regule ou reflita a fabri-cação, distribuição, promoção, armazenamento ou uso de produtos farma-cêuticos, biológicos ou nutritivos. A embalagem também pode conter umanota que declara o conteúdo e a composição da embalagem, a estabilidadee os métodos de aplicação e as condições de dosagem e de ingestão e afinalidade do uso. As notas podem tanto ser adicionadas em um folheto (bu-la) ou podem ser impressas no material de embalagem.
Com as composições de acordo com a invenção, pela primeiravez um melhoramento na função erétil, através de fazer uso de compostosde ocorrência natural foi observada, normalizando a função ma maioria doscasos. A combinação do doador de NO e o ditiolano nas quantidades e pro-porções propostas é efetiva nos casos de disfunção erétil nos quais mesmoaltas doses de arginina ou de ácido α-lipóico isoladas não proporcionam umefeito de tratamento. Por esse motivo, o efeito da combinação proposta so-bre a disfunção erétil pode ser considerado como sinérgico e não pode seratribuído a um abaixamento dos efeitos colaterais dependentes da argininapelo tiol. De forma mais surpreendente o efeito observado não está limitadoa disfunção erétil física, porém também é observado em casos de disfunçãoerétil diagnosticada como psicogênica e sobre sinais e sintomas de outrasdisfunções sexuais que não a ED como a diminuição ou a ausência da Iibi-do,capacidade ou ausência fraca para experimentar o orgasmo, salivaçãodiminuída ou ausente, ereção e excitabilidade de clitóris diminuída ou ausen-te e redução da ingurgitação Iabial e vaginal. É digno de nota, na medida emque a contribuição da arginina para um efeito sobre a função sexual é co-nhecida como estando baseada sobre o metabolismo do NO. Por conse-qüência, qualquer efeito combinatório potencial deveria ter ficado restrito adisfunção erétil física. Surpreendentemente, como descrito anteriormente, oefeito da combinação de um doador de NO e um ditiolano não ficou restrito auma farmacologia dependente de NO. Essa observação supera um precon-ceito na técnica. É imaginado, embora a presente invenção não esteja restri-ta a essa presunção, que a ação interativa da composição de acordo com ainvenção tem de ser parcialmente independente de um efeito cobre o meta-bolismo do oxido nítrico. Essa presunção é sustentada pela observação deque além da função erétil, a função sexual foi melhorada em geral, incluindoa libido, tanto em homens como em mulheres. Embora o mecanismo dosefeitos clínicos observados das composições não esteja ainda completamen-te entendido, os efeitos positivos parecem estar baseados na proporçãodescrita dos dois componentes, que são de preferência a arginina e um áci-do α-lipóico, com a arginina em um excesso.
Deve ser observado que com a composição de acordo com ainvenção a ED pode ser efetivamente tratada em casos nos quais o trata-mento com os inibidores de PDE5 falham.
Especificamente a invenção se refere a:
Uma composição compreendendo um doador de NO ou um pre-cursor do mesmo e um ditiolato, em que o doador de NO ou o seu precursoresteja presente em excesso com base nas proporções molares.
Uma composição como formulada anteriormente, na qual o doa-dor de NO ou o seu precursor é a arginina e o ditiolano é um derivado doácido a-lipóico.
Uma composição como formulada anteriormente, na qual o deri-vado ao ácido α-lipóico é o ácido a-lipóico.
Uma composição como formulada anteriormente, na qual umoutro ácido é adicionado, cujo ácido seja de preferência farmaceuticamenteaceitável tal como o ácido L-aspártico, L-glutamínico, piruvato, ácido láctico,ácido benzóico, ácido malônico, ácido cítrico, ácido ascórbico e outros.
Uma composição como formulada anteriormente, na qual os de-rivados químicos do ácido α-lipóico e/ou da arginina são usados como sais,ésteres, amidas, éteres e outros derivados químicos, em que o derivado éformado através de ligações químicas tanto diretamente como através deuma parte conjugada.
Uma composição como formulada anteriormente, usada comoum fármaco, alimento médico, suplemento alimentar, nutricional ou alimento.
Uma composição como formulada anteriormente em forma líqui-da, compreendendo outros parceiros adicionais de sal aniônico que não umácido α-lipóico como um contra íon para o doador de NO ou o seu precursor,que é de preferência a arginina.Uma composição como formulada anteriormente em forma líqui-da, para ingestão oral, compreendendo outros parceiros adicionais de salaniônico que não um ácido α-lipóico como um contra íon para o doador deNO ou o seu precursor, que é de preferência a arginina.
Uma composição como formulada anteriormente em forma sóli-da, compreendendo outros parceiros adicionais de sal aniônico que não umácido α-lipóico como um contra íon para o doador de NO ou o seu precursor,que é de preferência a arginina.
Uma forma de dosagem embalada compreendendo a composi-ção anteriormente descrita tanto em forma sólida como em forma líquida.
Uma forma de dosagem embalada compreendendo duas unida-des de dosagem separadas, as quais - se tomadas em conjunto - levam aingestão de uma composição como descrita aqui, neste pedido de patente.Em uma das unidades pode ser adicionado o parceiro adicional de sal.
O uso de uma composição como descrita aqui, neste pedido depatente, para o melhoramento da função sexual.
O uso de uma composição como descrita aqui, neste pedido depatente, para o melhoramento da função sexual em homens.
O uso de uma composição como descrita aqui, neste pedido depatente, para o melhoramento da função sexual em mulheres.
O uso de uma composição como descrita aqui, neste pedido depatente, na qual a disfunção sexual é uma disfunção erétil.
O uso de uma composição como descrita aqui, neste pedido depatente, na qual a disfunção sexual é uma disfunção erétil psicogênica.
O uso de uma composição como descrita aqui, neste pedido depatente, na qual a disfunção sexual é uma disfunção erétil física.
O uso de uma composição como descrita aqui, neste pedido depatente, na qual a disfunção sexual é a perda da Iibido em homens.
O uso de uma composição como descrita aqui, neste pedido depatente, na qual a disfunção sexual é a perda da Iibido em mulheres.
O uso de uma composição como descrita aqui, neste pedido depatente, no qual a disfunção sexual é baseada em uma razão física.O uso de uma composição como descrita aqui, neste pedido depatente, no qual a disfunção sexual é baseada em uma razão psicogênica.
O uso de uma composição como descrita aqui, neste pedido depatente, no qual a disfunção sexual é frigidez, incapacidade de alcançar or-gasmo, ejaculação precoce, duração curta inaceitável do ato sexual, ausên-cia de salivação, ereção do clitóris reduzida ou ausente ou excitabilidade eausência e redução da ingurgitação Iabial e vaginal.
O uso de uma composição como descrita aqui, neste pedido depatente, para a preparação de uma medicação para o tratamento de umadisfunção sexual.
O uso para o tratamento, como declarado anteriormente, em quea disfunção sexual é uma disfunção erétil.
O uso para o tratamento, como declarado anteriormente, em quea disfunção sexual é a perda de Iibido tanto no homem como na mulher.
O uso para o tratamento, como declarado anteriormente, em quea disfunção sexual é baseada em razões físicas.
O uso para o tratamento, como declarado anteriormente, em quea disfunção sexual é a frigidez.
O uso para o tratamento, como declarado anteriormente, em quea disfunção sexual é a incapacidade de atingir o orgasmo.
O uso para o tratamento, como declarado anteriormente, em quea disfunção sexual é baseada em razões psiocogênicas.
O uso para o tratamento, como declarado anteriormente, em umindivíduo do sexo masculino.
O uso para o tratamento, como declarado anteriormente, em umindivíduo do sexo feminino.
O uso para o tratamento, como declarado anteriormente, em quea disfunção sexual é a ejaculação precoce.
O uso para o tratamento, como declarado anteriormente, em quea ajaculatio praecox resulta em uma duração curta inaceitável do ato sexual.
O uso como declarado anteriormente, no qual o ácido α-lipóico ea arginina ou compostos relacionados são tomados por via oral ou parente-ral, tanto em uma apresentação sólida como em uma apresentação líquida.
O uso como declarado anteriormente, no qual o ácido α-lipóico éusado como um enanciômero (R(+) ou S(-)) ou como uma mistura dos enan-ciômeros, incluindo uma mistura racêmica.
O uso como declarado anteriormente no qual a arginina é usadacomo o isômero L- ou D- ou uma mistura de ambos.
O uso como declarado anteriormente no qual a dose de umamedicação para uma terapia de base da disfunção erétil pode ser reduzida.A medicação de base pode ser um inibidor de PDE5, um aumentador do flu-xo de sangue, um estimulador de ereção, uma terapia de reposição hormonal.
O uso de uma composição como descrita aqui, neste pedido depatente para a preparação de uma medicação para o tratamento de umadisfunção sexual enquanto ao mesmo tempo reduz a dosagem de uma me-dicação para o tratamento da disfunção erétil para evitar os efeitos colateraisadversos que aparecem com a medicação de base.
O uso de uma composição ou dos componentes em conjuntocomo descrito aqui, neste pedido de patente, em adição a uma ingestão bá-sica de nitratos de alquila, tal como nitratos de alquila voláteis ou outros es-timulantes sexuais.
EXEMPLOS FARMACÊUTICOS.
Os exemplos de 1 a 4 que se seguem exibem composições típi-cas de acordo com a presente invenção. Quando da preparação das compo-sições, é de vantagem dissolver diretamente os sais do ácido lipóico ou aarginina em vez do ácido ou da base livre, especificamente no caso da formanatural. A proporção do excesso de arginina contribui para a estabilidade esabor aceitável. A água deve estar de preferência a 109C, esterilizada e i-senta de gases. Os antioxidantes tais como o ácido ascórbico são de grandeutilidade para aumentar a estabilidade e pode melhorar o sabor. Os aromati-zantes contribuem para cobrir os traços remanescentes do mau odor. Oscarboidratos complexos de origem sintética ou biológica contribuem para aproteção contra o mau sabor.Os exemplos que se seguem são somente modalidades especi-ais e não limitam o âmbito da presente invenção.
EXEMPLO 1:
Colina do ácido a-lipóico 1,58 g
L-arginina 25 g
β-Ciclodextrina (Cavamax® W7) 16,5 g
ácido ascórbico 1 g
aroma de rum 100 μΙ
ácido cítrico ad. Para pH 6,8
água ad. até 1000 ml
dióxido de carbono ad. até saturação de 1,2 bar
Embalado em frascos de PET de 200 ml e armazenado a 4-C.
EXEMPLO 2:
Trometamina do R(+) ácido a-lipóico 3,18 g
L-arginina 12,5 g
β-Ciclodextrina (Cavasol® W7) 33,5 g
Ácido ascórbico 1 g
Aroma de baunilha 200 μΙ
Ácido cítrico ad. para pH 7,8
Água ad. até 1000 ml
Embalado em frascos de PET de 200 ml e armazenado a 49C.
EXEMPLO 3:
Ácido a-lipóico 1 g
Colina 0,58 g
L-arginina 25 g
Mel pasteurizado 50 g
Ácido ascórbico 1 g
Ácido cítrico ad. para pH 7,8
Água ad. até IOOOmI
Embalado em frascos PET de 200 ml e armazenado a 4eC.
EXEMPLO 4:
Arginina do ácido a-lipóico 3,7 g<table>table see original document page 19</column></row><table>
Embalado em 5 sachês ou prensado em 5 comprimidos efervescentes.
EXEMPLOS CLÍNICOS
CASO 1
Um indivíduo do sexo masculino de 37 anos sofria a 3 meses depiora da ereção (redução da tensão peniana) e de uma ligeira redução dalibido. Sua contagem de IIEF no exame foi de 9. Todos aos parâmetros bio-químicos e hormônios estavam dentro da faixa normal. A ultra sonografia emDoppler dos vasos do pênis foi normal. Um teste de confrontação com Silfe-nadil foi positivo, excluindo por esse motivo uma patologia orgânica da dis-função erétil (ED). A administração do Silfenadil provocou uma vermelhidãograve da face criando uma sensação de desconforto para o paciente. A EDpsicogênica foi diagnosticada depois do exame. A ingestão oral de 600 mgde ácido α-lipóico não mudou a classificação da IIEF. Arginina (5g) e 500 mgde ácido α-lipóico foram tomados por via oral 30 minutos antes do ato sexu-al. Depois da terapia, a ereção se normalizou. A classificação IIEF aumentoude 9 para 21 pontos.
CASO 2
Um indivíduo do sexo masculino de 23 anos se queixava desdeuma semana acerca de ereção insuficiente. O homem iniciou a sua vida se-xual na idade de 18 anos com um ato sexual regularmente duas vezes porsemana. Há 3 meses, ele mudou o parceiro sexual. No 1s ato sexual com onovo parceiro, ele experimentou uma excitação exagerada. Desde aquelaocasião a ereção piorou, com uma classificação de 8 pontos. Os valores bi-oquímicos e hormonais estavam dentro da faixa normal. O diagnóstico foi deED psicogênica e da síndrome de presunção de falha. A ingestão oral de 4 gde arginina não mudou a classificação IIEF. Também a ingestão de 1 g dearginina junto com 600 mg de ácido a-lipóico 30 minutos antes do ato sexualnão resultou em nenhuma melhora. Depois da mudança para 4 g de argininae 300 mg de ácido a-lipóico a ereção melhorou. A classificação IIEF aumen-tou de 8 para 12 pontos. Nesse ínterim, o paciente mudou para a ingestãocrônica de 1 g de arginina + 100 mg de ácido α-lipóico diariamente. Ocasio-nalmente, ele tomou a pedido antes do ato sexual 4 g adicionais de arginina+ 300 mg de ácido a-lipóico.
CASO 3
Um paciente do sexo masculino de 35 anos se queixou acercada piora da ereção há 7 anos. O ato sexual somente era possível em posi-ção selecionada. Além disso, ele sofria de ejaculação prematura, A sua Iibi-do permaneceu intacta. A classificação IEFF no diagnóstico foi de ED físicae ejaculação prematura. 600 mg de ácido α-lipóico foram administradas co-mo uma única dose e arginina foi dada em 4 doses individuais de 2 g duran-te o dia. A ereção melhorou e o ato sexual foi prolongado de 1 a 2 minutospara 7 minutos. A classificação IEFF mudou a partir e 11 para 15 pontos. As4 doses individuais foram mudadas para uma única dose de 10 g de argini-na, tomada em conjunto com o ácido a-lipóico.
CASO 4
Um paciente de 44 anos de idade (gerente de companhia comestresse psicológico associado) se queixou de ereção reduzida e Iibido re-duzido desde os últimos 13 anos. As reações matutinas continuaram. Oscontatos sexuais tinham uma freqüência de 3 vezes por semana antes para3 vezes por mês. O diagnóstico foi de ED psicogênica e síndrome de geren-te. Uma administração de dose única de 200 mg de ácido α-lipóico não tevenenhum efeito e um aumento para 600 mg melhorou a situação. No entanto,200 mg de ácido α-lipóico junto com 5 g de arginina normalizou totalmente aereção. A classificação IIEF aumentou de 9 para 24 pontos. Para a ingestãocrônica, a dose diária de arginina foi reduzida para 2 g com nenhuma mu-dança na ingestão do ácido a-lipóico.
CASO 5
Um paciente de 37 anos de idade se queixou a cerca da piora daereção e ejaculação prematura. Depois da administração de Silfenadil e deVardenafil, a ereção melhorou, no entanto, a ejaculação prematura continu-ou. O diagnóstico foi de ED psicogênica e ejaculação prematura. Sobre essetratamento básico, foram administrados IO g de arginina, sem nenhum efei-to. No entanto, 200 g de ácido tióctico em conjunto com 10 g de arginina le-varam a uma melhoria do IIEF a partir de 8 para 20 pontos, A duração do atosexual foi prolongada de 1 para 4 minutos.
CASO 6
Uma mulher de 32 anos experimentou perda de Iibido depois deter dado a luz ao seu primeiro filho. O ato sexual era quase sempre dolorosodevido a diminuição da salivação. Ela não experimentava nenhum orgasmodesde que ela sentiu a ausência da libido. Desde dois anos, ela freqüentacom o seu marido um conselheiro de casamento. Ela começou com umaingestão de 3 g de arginina por dia e aumentou para 10 g o que não melho-rou a situação. Foi adicionado ácido α-lipóico, se iniciando com 100 mg dia-riamente. A dose foi aumentada semanalmente em 100 mg. Depois de rece-ber 300 mg de ácido α-lipóico, ela realtou a 1a. sensação de libido. Ela tomaagora 300 mg de ácido α-lipóico e 5 g de arginina juntos e recuperou a ca-pacidade de chegar a orgasmos regularmente. O questionário de classifica-ção ISFS aumentou (10 pontos). Ela relatou que a sua parceria melhorou. Oaconselhamento de casamento foi encerrado.
CASO 7
Um homem de 55 anos de idade só era capaz de executar o atosexual somente depois da administração nasal de nitrito de isoamila há 5anos. No entanto o ato sexual era ainda insatisfatório devido as ereções im-previsíveis e as ejaculações prematuras. O diagnóstico foi de disfunção erétilfísica e ejaculação prematura. Depois da introdução da ingestão de 10 g dearginina e 600 mg de ácido oHipóico, a duração típica do ato sexual pode serprolongada de 2 minutos para 5 minutos e a dose de nitrito de amila podeser reduzida. Durante a ingestão crônica de arginina + ácido α-lipóico, a in-gestão da combinação foi reduzida para 5 g + 300 mg. A ingestão do nitratode isoamila não é mais necessária.Nenhum dos casos registrou eventos adversos devidos a inges-tão dos parceiros da combinação. Não foram observados atributos de dis-função cardiovascular. Apuradamente, as apresentações orais líquidas fo-ram aplicadas, cronicamente as apresentações líquida e sólida.
A combinação é efetiva em sinais e sintomas de disfunção erétil,porém não limitada a disfunção erétil física (orgânica). Outros atributos dafunção sexual e da Iibido também são melhorados, tanto no homem como namulher. Em conclusão, a ingestão da combinação proporciona efeitos detratamento que incluem efeitos tais como os mediados pelo oxido nítrico po-rém não estão limitados a farmacologia dependente do ácido nítrico.
Claims (18)
1. Composição compreendendo um doador de NO ou um pre-cursor do mesmo e um ditiolano em que o doador de NO ou o seu precursorestá presente em excesso com base na quantidade molar do ditiolano pre-sente na composição.
2. Composição compreendendo um doador de NO ou um pre-cursor do mesmo e um ditiolano em que o doador de NO ou o seu precursorestá presente em excesso com base na quantidade molar do ditiolano pre-sente na composição e em que a composição é líquida e adequada para aingestão oral e dedicada para ingestão oral como um líquido.
3. Composição de acordo com a reivindicação 1 e/ou 2, em quea composição é um efervescente e/ou embalada em um sachê.
4. Composição de acordo com uma ou mais das reivindicaçõesprecedentes, em que o excesso é de 2,1 até 50 vezes da quantidade molardo ditiolano.
5. Composição de acordo com uma ou mais das reivindicaçõesprecedentes, em que o excesso de um doador de NO aniônico em relaçãoao ditiolano catiônico é compensado por parceiros adicionais de sal aniônico.
6. Composição de acordo com uma ou mais das reivindicaçõesprecedentes, em que o doador de NO ou o seu precursor é a arginina e oditiolano é o ácido α-lipóico.
7. Composição de acordo com uma ou mais das reivindicaçõesprecedentes, em que a arginina está presente em uma quantidade a partirde 200 mg até 15 g e o ácido α-lipóico está presente em uma quantidade apartir de 25 mg até 1200 mg.
8. Composição de acordo com uma ou mais das reivindicaçõesprecedentes, em que a arginina está presente em uma quantidade a partirde 500 mg até 10 g e o ácido α-lipóico está presente em uma quantidade apartir de 55 mg até 1200 mg.
9. Composição de acordo com uma ou mais das reivindicaçõesprecedentes, em que a arginina é a L-arginina.
10. Composição de acordo com uma ou mais das reivindicaçõesprecedentes, em que o ácido α-lipóico é o ácido R-a-lipóico.
11. Composição de acordo com uma ou mais das reivindicaçõesprecedentes, em que a arginina é a L-arginina e o ácido α-lipóico é o ácidoR-a-lipóico.
12. Composição de acordo com uma ou mais das reivindicaçõesprecedentes, em que a composição é sólida.
13. O uso de uma composição como definida em qualquer umadas reivindicações precedentes para um melhoramento da função sexual emindivíduos do sexo masculino e feminino.
14. Uso dos componentes de acordo com a reivindicação 13, emque os dois componentes ativos são tomados em conjunto em uma combi-nação livre, porém a partir de pelo menos duas formas de apresentação se-paradas que podem ser tomadas a partir de unidades de embalagem inde-pendentes ou de uma única unidade de embalagem mútua combinada.
15. Uso de acordo com uma ou mais das reivindicações de usoprecedentes, em que a disfunção sexual é uma disfunção erétil.
16. Uso de acordo com uma ou mais das reivindicações de usoprecedentes, em que a disfunção sexual é a perda de Iibido tanto no homemquanto na mulher.
17. Uso de acordo com uma ou mais das reivindicações de usoprecedentes, em que a disfunção sexual é uma disfunção sexual baseada ouem razões físicas e/ou em razões psicogênicas.
18. Uso de acordo com uma ou mais das reivindicações de usoprecedentes, em que a disfunção sexual é a frigidez, incapacidade de alcan-çar o orgasmo, ou orgasmo retardado, diminuição da sensibilidade genital,ejaculação precoce, duração curta inaceitável do ato sexual, ausência desalivação, ereção e excitabilidade do clitóris reduzida ou ausente e intumes-cimento Iabial ou vaginal reduzido.
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