CN108495623B - 含有2-(2-硝基-4-三氟甲基-苯甲酰基)-1,3-环己二酮的稳定固体药物配制品 - Google Patents

含有2-(2-硝基-4-三氟甲基-苯甲酰基)-1,3-环己二酮的稳定固体药物配制品 Download PDF

Info

Publication number
CN108495623B
CN108495623B CN201780008088.3A CN201780008088A CN108495623B CN 108495623 B CN108495623 B CN 108495623B CN 201780008088 A CN201780008088 A CN 201780008088A CN 108495623 B CN108495623 B CN 108495623B
Authority
CN
China
Prior art keywords
solid pharmaceutical
stable solid
pharmaceutical formulation
formulation according
cyclohexanedione
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201780008088.3A
Other languages
English (en)
Other versions
CN108495623A (zh
Inventor
C·坎迪
S·A·吉姆米拉里
G·麦卡里
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Dipharma SA
Original Assignee
Dipharma SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Dipharma SA filed Critical Dipharma SA
Publication of CN108495623A publication Critical patent/CN108495623A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN108495623B publication Critical patent/CN108495623B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/12—Ketones
    • A61K31/122—Ketones having the oxygen directly attached to a ring, e.g. quinones, vitamin K1, anthralin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4816—Wall or shell material
    • A61K9/4825—Proteins, e.g. gelatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

本发明涉及包括的高度稳定药物剂型。本发明还设想所述高度稳定药物剂型用于治疗疾病，其中对4‑羟基苯基丙酮酸双加氧酶5的抑制将会引起患者健康得到改善。

Description

含有2-(2-硝基-4-三氟甲基-苯甲酰基)-1,3-环己二酮的稳 定固体药物配制品
技术领域
本发明涉及高度稳定药物剂型，所述高度稳定药物剂型包括易于降解(尤其是温度诱导的降解)的化合物和至少一种药学上可接受的赋形剂。
更具体地说，本发明涉及4-羟基苯基丙酮酸双加氧酶(HPPD)抑制剂2-(2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰基)-1,3-环己二酮，还被称为尼替西农(nitisinone)或NTBC。
背景技术
NTBC由Swedish Orphan Biovitrum International AB以商标名
Figure GDA0002827989740000012
销售，并且NTBC可以用于减缓遗传性酪氨酸血症1型(HT-1)对成年人和儿科患者的影响。NTBC于2002年1月和2005年2月分别获得FDA和EMA批准。
HT-1疾病是由于缺乏酪氨酸分解代谢通路延胡索酰乙酰乙酸水解酶的最终酶。NTBC是在延胡索酰乙酰乙酸水解酶之前的酶4-羟基苯基丙酮酸双加氧酶(HPPD)的竞争性抑制剂。通过抑制患有HT-1的患者的正常分解代谢，NTBC抑制毒性中间体马来酰乙酰乙酸和延胡索酰乙酰乙酸积累，所述抑制毒性中间体在患有HT-1的患者中被转化为毒性代谢物琥珀酰丙酮和琥珀酰乙酰乙酸，前者抑制了导致5-氨基酮戊酸积累的卟啉合成通路。
NTBC治疗进一步疾病的有用性也已记录在案。下文中报告了非综合性列表。
WO 2011106655报告了一种用于增加患有眼皮肤/眼白化病的受试者的酪氨酸血浆浓度的方法，所述方法包括：以约0.1mg/kg/天到约10mg/kg/天之间的范围给予受试者包括NTBC的药学上可接受的组合物。US 8354451B2报告了通过给予受试者治疗活性量的NTBC来对抗由于真菌或细菌引起的微生物感染的新方法。
W0 2010054273公开了用于治疗和/或预防不宁腿综合征(RLS)的含NTBC组合物和方法。
EP 1853241B1要求保护NTBC在治疗神经退行性疾病尤其是帕金森病方面的用途。
Introne W.J.等人公开了尼替西农在治疗尿黑酸尿症方面的有用性(IntroneW.J.等人，《分子遗传与代谢(Molec.Genet.Metab.)》，2011年，第103卷，第4期，第307页)。
众所周知，实际药物配制品(即，
Figure GDA0002827989740000011
胶囊)的问题之一是其化学稳定性。的确，即使
Figure GDA0002827989740000021
必须在范围为从2℃到8℃的温度下储存在冰箱中，其货架期也仅有18个月。在首次打开之后，在不高于25℃的温度下的使用稳定性为2个月的单独时间，之后就必须丢弃
Figure GDA0002827989740000022
对于患者而言将会显而易见的是，这种储存条件就成本和物流而言对药的分销链有影响。因此，从物流供应链角度和患者顺应性角度两者来看，急需更加稳定的配制品。
Figure GDA0002827989740000023
在HPPD的作用产物所涉及的疾病(例如，HT-1)方面的有用性尤其在EP0591275B1中已进行描述。这个专利中还描述了NTBC的合成。在本文描述的适合的药学配制品中，申请人提及了各种常规组合物，如片剂、锭剂、硬或软胶囊、水性或油性悬浮剂、乳剂、可分散粉末或颗粒、糖浆或酏剂。还公开了肠胃外配制品(例如，用于静脉内给药、皮下给药、肌内给药或血管内给药的无菌水性或油性溶液)或直肠配制品如栓剂。EP 0591275B1报告了3个具体的配制品实例，其中的两个实例是片剂并且一个实例呈胶囊形式。后一种剂型包含2％的活性成分、0.3％的润滑剂(即，硬脂酸镁)，剩下的是欧洲药典(Ph.Eur)以稀释剂呈现的乳糖。那些胶囊然后用于体内研究。
以Cycle Pharmaceuticals LTD的名义提交的WO 2015101794报告了NTBC片剂配制品，所述配制品据说赋予了比
Figure GDA0002827989740000024
胶囊配制品的稳定性更大的稳定性。申请人还提到，当前可用的商品的主要缺点之一在于热稳定性问题，尤其是通过形成被称为6-三氟甲基-3,4-二氢-2H-氧杂蒽-l,9-二酮或氧代四氢氧杂蒽酮的不希望的环化产物。申请人进一步将润滑剂硬脂酸镁(
Figure GDA0002827989740000025
胶囊配制品中不存在)标识为NTBC的不稳定性的加速因子。申请进一步提出不在配制品中使用任何金属离子或任何淀粉。具体地说，申请人公开了，淀粉促进不想要的环化杂质氧代四氢氧杂蒽酮形成。这个专利申请还提出将片剂配制品作为优选配制品。作为润滑剂，优选含有从20个到22个碳原子的脂肪酸，更优选的是，组合物的脂肪由二山嵛酸甘油酯(例如，
Figure GDA0002827989740000026
888)组成。有人提出，与乳糖相关联的这个组分甚至可以增强配制品的稳定性，从而防止形成不希望的环化产物。以Swedish OrphanBiovitrum International AB的名义提交的WO 2012177214公开了含有作为稳定剂的柠檬酸缓冲液的尼替西农口服液体悬浮剂。
以Biotie Therapies Inc.的名义提交但是现在被放弃的WO 2013181292公开了据说被稳定以供长期储存的尼替西农药物配制品。在假设稳定剂的长列表中，申请人提出将二羧酸和三羧酸作为特别优选的有机酸，那些选自由以下项组成的群组：柠檬酸、丙酮酸、琥珀酸、富马酸、苹果酸、草酰乙酸、顺式乌头酸、异柠檬酸和α-酮戊二酸。已经在加速条件下执行了对根据用于实现各种成分的均匀分布的湿法制粒工艺获得的片剂配制品的稳定性研究。申请人提出，柠檬酸的存在实现了配制品的稳定。然而，迄今为止，尽管作出了无数努力，但并无NTBC配制品完全满足患者对稳定性和/或顺应性标准的需要。因此，存在对长期稳定配制品的未满足的医疗需求。
发明内容
本发明涉及一种高度且经久稳定的药物组合物，包括作为活性成分的2-(2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰基)-1,3-环己二酮、一种稳定剂和至少一种赋形剂。
尽管理论上不旨在以任何方式受到约束，但是据信配制品的提高的稳定性是由于硬脂酸的存在。
我们现在已经发现，用作为稳定剂的硬脂酸来配制尼替西农出人意料地产生了高度稳定的药物组合物，即便是在室温下在长时间段内。
在优选实施例中，这种配制品包括作为赋形剂的预胶化淀粉或乳糖或其混合物。
在更优选的实施例中，这种配制品呈硬明胶胶囊形式。
如果硬脂酸作为润滑剂用于药物配制的有用性已经已知很久，则其用作尼替西农的稳定剂尚未提及或提出。而且，与现有技术中提出的内容相反，如果硬脂酸也存在于药物组合物中，则淀粉作为稀释剂并非与尼替西农的完整性互不相容。
在本发明的一个优选实施例中，预胶化淀粉用作稀释剂，并且硬脂酸用作稳定剂。
在本发明的另一个优选实施例中，乳糖用作稀释剂，并且硬脂酸用作稳定剂。
在本发明的进一步优选实施例中，乳糖和预胶化淀粉的混合物用作稀释剂，并且硬脂酸用作稳定剂。在这种配制品中，预胶化淀粉/乳糖比的范围优选地为从5/95到95/5。
在本发明的仍优选实施例中，每种成分的w/w百分比如下：从2％到5％、从93％到97％和从0.5％到5％，这样的百分比分别涉及尼替西农、稀释剂(即，预胶化淀粉或乳糖)和硬脂酸。
在本发明的更优选实施例中，硬脂酸以高达1％w/w±10％的浓度存在。
在本发明的仍更优选实施例中，每种成分的w/w百分比如下：3.57％、95.34％和1.09％，这样的百分比分别涉及尼替西农、稀释剂(即，预胶化淀粉或乳糖)和硬脂酸。
在本发明的甚至更优选实施例中，本发明的药物配制品的目的可以是关于活性成分尼替西农的量呈四个不同的强度，所述强度为2mg、5mg、10mg和20mg。
本发明的药物配制品由于其4-羟基苯基丙酮酸双加氧酶抑制特性而可用作用于治疗病症的药剂，其中这种抑制引起患者健康得到改善。具体地说，可以治疗患有以下疾病的患者：HT-1、或眼皮肤/眼白化病、或由于真菌或细菌引起的微生物感染、或不宁腿综合征、或神经退行性疾病尤其是帕金森病。
在本发明的优选实施例中，药物配制品用于治疗患有HT-1的患者。
通常，本发明的药物配制品以“治疗有效量”给药。实际给予的药物配制品的量通常将由医师根据相关情况来确定，包括有待治疗的病状、患者当前服用的任何其它可能药物、个体患者的年龄、性别、体重和应答、患者症状的严重性等等。
通常，有效剂量将会是从0.5mg/kg/天到2mg/kg/天，优选地是1mg/kg/天到1.5mg/kg/天。这种每日剂量可以分成两个相等的剂量，并且在每天的大约同一时间每日两次服用。
在优选实施例中，将每日剂量分成两个相等的剂量。
剂量调整将根据对尿琥珀酰丙酮和α-胎蛋白的水平监测以及肝功能检查值进行。
应了解到，HT-1患者食用严格的酪氨酸和苯丙氨酸饮食，同时用本发明的药物配制品接受治疗。
表达“％w/w”是指以重量计，物质存在于药物配制品中的重量百分比(即，1g/100g相当于1％w/w)。
表达“大约同一时间”意指在通常给药时间之前或之后±30min。
表达“高度稳定”和/或“经久稳定”意指，在25℃和60％RH下储存药物剂型一个月后，活性成分的化学完整性为至少95％。
在一个实施例中，在25℃和60％RH下储存药物剂型一个月后，所述化学完整性为至少96％。
在另一个实施例中，在25℃和60％RH下储存药物剂型一个月后，所述化学完整性为至少97％。
在优选实施例中，在25℃和60％RH下储存药物剂型一个月后，所述化学完整性为至少98％。
在再优选实施例中，在25℃和60％RH下储存药物剂型一个月后，所述化学完整性为至少99％。
本发明的另一个实施例设想了在25℃和60％RH下储存三个月后药物剂型的化学完整性。
在所述实施例中，在25℃和60％RH下储存药物剂型三个月后，药物剂型的化学完整性为至少95％。在优选实施例中，在25℃和60％RH下储存药物剂型三个月后，药物剂型的化学完整性为至少96％。
在另一个优选实施例中，在25℃和60％RH下储存药物剂型三个月后，药物剂型的化学完整性为至少97％。
在优选实施例中，在25℃和60％RH下储存药物剂型三个月后，药物剂型的化学完整性为至少98％。
在再更优选实施例中，在25℃和60％RH下储存药物剂型三个月后，药物剂型的化学完整性为至少99％。
本发明的另一个实施例设想了在40℃和75％RH下储存一个月后药物剂型的化学完整性。
在所述实施例中，在40℃和75％RH下储存药物剂型一个月后，药物剂型的化学完整性为至少95％。
在优选实施例中，在40℃和75％RH下储存药物剂型一个月后，药物剂型的化学完整性为至少96％。
在另一个优选实施例中，在40℃和75％RH下储存药物剂型一个月后，药物剂型的化学完整性为至少97％。
在仍优选实施例中，在40℃和75％RH下储存药物剂型一个月后，药物剂型的化学完整性为至少98％。
在仍更优选实施例中，在40℃和75％RH下储存药物剂型一个月后，药物剂型的化学完整性为至少99％。
本发明的另一个实施例设想了在40℃和75％RH下储存三个月后药物剂型的化学完整性。
在所述实施例中，在40℃和75％RH下储存药物剂型三个月后，药物剂型的化学完整性为至少95％。在优选实施例中，在40℃和75％RH下储存药物剂型三个月后，药物剂型的化学完整性为至少96％。
在另一个优选实施例中，在40℃和75％RH下储存药物剂型三个月后，药物剂型的化学完整性为至少97％。
在优选实施例中，在40℃和75％RH下储存药物剂型三个月后，药物剂型的化学完整性为至少98％。
在仍更优选实施例中，在40℃和75％RH下储存药物剂型三个月后，药物剂型的化学完整性为至少99％。
3种杂质在应力储存条件下进行检测并且已经化学表征为4-(三氟甲基)水杨酸、6-三氟甲基-3,4-二氢-2H-氧杂蒽-1,9-二酮和1,3-环己二酮。所述杂质进一步被称为Imp-1、Imp-2和Imp-3。之前在WO 2015101794中已经报告了这样的杂质。
认为，在40℃和75％RH下测试短时间如六个月被视为指示25℃(即，室温)下较长时间段(十五个月到十八个月)的稳定性。
附图说明
图1A：Imp-2在加速稳定性条件下在3个月的时间内从可行性实例1到3的量。
图1B：Imp-2在加速稳定性条件下在3个月的时间内从可行性实例4到9的量。
图2A：总杂质在加速稳定性条件下在3个月的时间内从可行性实例1到3的量。
图2B：总杂质在加速稳定性条件下在3个月的时间内从可行性实例4到9的量。
图3A：Imp-2在长期稳定性条件下在3个月的时间内从可行性实例1到3的量。
图3B：Imp-2在长期稳定性条件下在3个月的时间内从可行性实例4到9的量。
图4A：总杂质在长期稳定性条件下在3个月的时间内从可行性实例1到3的量。
图4B：总杂质在长期稳定性条件下在3个月的时间内从可行性实例4到9的量。
实例
如可行性实例1到9中报告的，对表1中公开的九种药物配制品进行测试。
表1
Figure GDA0002827989740000061
所用材料：
活性药物成分
根据EP 0805791B1中描述的过程获得尼替西农。在235nm波长检测下通过HPLC来评估尼替西农的化学纯度(即，99.95％)。
稀释剂
预胶化淀粉：(Starch
Figure GDA0002827989740000071
卡乐康(Colorcon)、Eighenmann和Veronelli)乳糖一水合物：(
Figure GDA0002827989740000072
喷雾干燥；DFE Pharma)
无水二碱式磷酸钙(
Figure GDA0002827989740000073
Budenheim)
润滑剂
硬脂酸(硬脂酸50，Carlo Erba)
硬脂酸镁(植物级，Ligamed MF-3-V，荷兰彼得·格莱汶公司(Peter GrevenNederland))
可行性实例
药物配制品
在本文中，下面描述了用于获得所例证的可行性药物配制品的一般方案。
将尼替西农(2.5mg)和稀释剂(269.75mg)在
Figure GDA0002827989740000074
中在23rpm下混合3分钟。然后添加润滑剂(2.75mg)，并且继续以相同的混合速度(即，23rpm)混合另外一分钟。在不添加润滑剂的情况下，将稀释剂的量调整到272.5mg，并且将混合步骤的长度调整到4分钟。
然后通过半自动式Zuma OSZ/150填充机用275mg混合物来填充2号(size 2)硬明胶胶囊，所述混合物含有2.5mg的尼替西农、1％w/w的润滑剂(如果存在的话)、剩下的是稀释材料。
储存条件
如下面报告的，在三种不同的大气条件(即，温度和相对湿度(RH))下储存胶囊。
·条件1(冷藏稳定性研究)
5℃/
·条件2(长期稳定性研究)
25℃/60％RH
·条件3(加速稳定性研究)
40℃/75％RH
开发适当的分析方法来充分评估药物配制品在各个时间点处的杂质曲线，如下面报告的。
使用上文报告的一般方案来获得可行性实例的药物配制品，从而选择适当的成分。在可行性研究期间，考虑了杂质总量，并且在图1A、图1B、图2A、图2B、图3A、图3B、图4A和图4B中描绘了结果。
分析方法：
溶解阶段(DP)： CH3CN/H2O：1/1
柱： Sunfire C18 5μm，250mm×4.6mm
流速： 1ml/min
进样体积： 10μl
检测器波长： 235nm
柱温： 35℃
杂质1和杂质2(即，Imp-1和Imp-2)的洗脱条件
洗脱液A： CH3CN
洗脱液B： CH3CO2NH40.02M
梯度-1：
时间 ％A ％B
0 15 85
25 75 25
35 75 25
36 15 85
运行时间：35mn，后置时间：11min
杂质3(即，Imp-3)的洗脱条件
洗脱液C： CH3CN
洗脱液D： H3PO40.1％
梯度-2：
时间 ％C ％D
0 10 90
15 85 15
25 85 15
26 10 90
运行时间：25min，后置时间：1min
溶解方法
测试溶液
在50ml容量瓶中，将待分析的50mg配制的尼替西农溶解在2ml的CH3CN中。然后，通过添加所需量的DP来将所述溶液调整到50ml。
参考溶液A
在100ml容量瓶中，将10mg尼替西农(参考标准)以及Imp-1和Imp-2各15mg溶解在2ml的CH3CN中。然后，通过添加所需量的DP来将所述溶液调整到100ml。然后，将1ml(Oneml)的由此获得的溶液用99ml的DP稀释到100ml。
参考溶液含有0.10％的尼替西农以及各个杂质各0.15％。
参考溶液B
用DP将15mg的Imp-3在100ml容量瓶中溶解到100ml。然后，将1ml的由此获得的溶液用99ml的DP稀释到100ml。
参考溶液含有0.15％的Imp-3。
含有作为稀释剂的二碱式磷酸钙的配制品(即，可行性实例1到3)结果不稳定，因为甚至在一个月后、在40℃/75％RH下或在25℃/60％RH下很快允许形成环化杂质，即使程度更低。这分别在图1A和图3A中突出显示。应注意，有趣的是，如果不存在润滑剂，则含有二碱式磷酸钙的配制品较不易于形成环化降解产物，硬脂酸对于氧代四氢氧杂蒽酮的形成显示出甚至负效应(即，图1A)。在寻找储存条件期间形成的任何杂质时，显而易见的是，可行性实例1到3的配制品均不适合，因为在3个月后、在40℃/75％RH下形成了大约40％到50％的杂质(即，图2A)，同时，超过10％的尼替西农在25℃/60％RH下3个月后降解(图4A)。
含有乳糖的配制品(即，可行性实例4到6)在还包括硬脂酸时结果极其稳定。在考虑氧代四氢氧杂蒽酮的形成时，硬脂酸镁在加速稳定性研究和长期稳定性研究中均具有负面影响(即，分别为图1B和图3B)。这个趋势还可以在考虑储存期间形成的所有杂质时观察到，无论所用条件如何(即，图2B和图4B)。出人意料的是，硬脂酸的存在大大地提高了尼替西农/乳糖配制品的稳定性(图1B、图2B、图3B和图4B中的可行性实例6与可行性实例4和5)。
含有预胶化淀粉的配制品(即，可行性实例7到9)在还包括硬脂酸时结果极其稳定，氧代四氢氧杂蒽酮的形成非常有限。的确，出人意料的是，在加速稳定性实验中，氧代四氢氧杂蒽酮的量减少超过11倍(可行性实例6与可行性实例5，图1B)。即便是在加速稳定性条件下，任何其它杂质的水平还保持在极低水平(即，在40℃/75％RH下3个月后为0.34％)。
从可行性实例6和9的有前景的配制品开始，实施附加实验来标识具有进一步提高稳定性曲线的配制品。化学组合物展示在实例1到3中，从可行性实例9导出，示出了极高稳定性曲线。
实例1到3
Figure GDA0002827989740000101
混合
对于大规模批次，将尼替西农与稀释剂总量的25％一起置于低密度聚乙烯(LDPE)袋中并且在10rpm下混合1min以得到“预混物1”。此后，将稀释剂总量的另外25％添加到“预混物1”并且在与之前相同的条件下再次混合以得到“预混物2”。然后，将“预混物2”与稀释剂总量的剩余50％一起转移到双锥形混合器中，并且然后添加硬脂酸。然后将整个混合物混合10min±2min。
胶囊填充
使用自动式IN-CAP填充机(宝娜佩斯(Bonapace))来填充2号胶囊(2号代表10mg强度的胶囊，并且3号代表2mg和5mg强度的胶囊)。
溶解测试
在去离子水中、在包含900ml的pH 6.8的由KH2PO4和NaOH组成的缓冲液的器皿中执行这种测试。
稳定性
分析10mg强度胶囊的稳定性(即，实例1)以充分评估药物配制品在各个时间点处的杂质曲线。下面报告了所使用的分析方法。
分析方法
溶解阶段(DP)： CH3CN/MeOH：65/35
柱： PhenomenexSynergi 4μmTM Hydro-RP 80A 100mm×4.6mm
流速： 1.5ml/min
进样体积： 10μl
检测器波长： 255nm和310nm
柱温： 30℃
洗脱液A： CH3CN
洗脱液B： 乙酸缓冲溶液pH 3
梯度：
时间 ％A ％B
0 5 95
10 23 77
25 70 30
45 70 30
50 5 95
60 5 95
表2
Figure GDA0002827989740000111
a：75rpm；b：50rpm；ND：未检测到
表3
Figure GDA0002827989740000112
a：75rpm；b：50rpm；ND：未检测到；NT：未测试到
表4
Figure GDA0002827989740000121
a：75rpm；b：50rpm；ND：未检测到；NT：未测试到
如技术人员根据表2到表4中报告的结果将会理解的，这种配制品随时间推移高度稳定，不依赖于储存条件。而且，常见杂质6-三氟甲基-3,4-二氢-2H-氧杂蒽-l,9-二酮(即，Imp-2)低于0.05％。

Claims (13)

1.一种稳定固体药物配制品，其含有作为药物活性成分的2-(2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰基)-1,3-环己二酮、预胶化淀粉和硬脂酸。
2.根据权利要求1所述的稳定固体药物配制品，其中硬脂酸的量表示所述成分的总量的从0.5％w/w到5％w/w。
3.根据权利要求2所述的稳定固体药物配制品，其中硬脂酸的量表示所述成分的总量的1g/100g±10％。
4.根据权利要求1所述的稳定固体药物配制品，其中2-(2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰基)-1,3-环己二酮的化学完整性在25℃下储存三个月后为至少95％。
5.根据权利要求4所述的稳定固体药物配制品，其中2-(2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰基)-1,3-环己二酮的化学完整性在25℃下储存三个月后为至少97％。
6.根据权利要求5所述的稳定固体药物配制品，其中2-(2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰基)-1,3-环己二酮的化学完整性在25℃下储存三个月后为至少98％。
7.根据权利要求6所述的稳定固体药物配制品，其中2-(2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰基)-1,3-环己二酮的化学完整性在25℃下储存三个月后为至少99％。
8.根据权利要求1到7中任一项所述的稳定固体药物配制品，其中在40℃/75％RH下储存三个月后，主要杂质的量不超过0.20％，所述主要杂质选自为4-(三氟甲基)水杨酸、6-三氟甲基-3,4-二氢-2H-氧杂蒽-1,9-二酮和1,3-环己二酮。
9.根据权利要求1到7中任一项所述的稳定固体药物配制品，所述稳定固体药物配制品呈明胶胶囊形式，其中2-(2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰基)-1,3-环己二酮的量典型地为2mg、5mg、10mg或20mg。
10.根据权利要求9所述的稳定固体药物配制品，其中所述明胶胶囊是硬明胶胶囊。
11.根据权利要求1到7中任一项所述的稳定固体药物配制品，所述稳定固体药物配制品用于治疗疾病，其中对4-羟基苯基丙酮酸双加氧酶的抑制引起患者健康得到改善。
12.根据权利要求11所述的稳定固体药物配制品，其中所述待治疗疾病选自由以下项组成的群组：眼皮肤/眼白化病、微生物感染、不宁腿综合征、尿黑酸尿症和遗传性酪氨酸血症1型。
13.根据权利要求12所述的稳定固体药物配制品，其中所述待治疗疾病是遗传性酪氨酸血症1型。
CN201780008088.3A 2016-02-11 2017-02-09 含有2-(2-硝基-4-三氟甲基-苯甲酰基)-1,3-环己二酮的稳定固体药物配制品 Active CN108495623B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ITUB2016A000650A ITUB20160650A1 (it) 2016-02-11 2016-02-11 Formulazioni farmaceutiche solide stabili contenenti 2-(2-nitro-4-trifluorometilbenzoil)-1,3-cicloesandione
ITUB2016A000650 2016-02-11
PCT/EP2017/052805 WO2017137468A1 (en) 2016-02-11 2017-02-09 Stable solid pharmaceutical formulations containing 2-(2-nitro-4-trifluoromethylbenzoyl)-1,3-cyclohexanedione

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN108495623A CN108495623A (zh) 2018-09-04
CN108495623B true CN108495623B (zh) 2021-04-20

Family

ID=55969291

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201780008088.3A Active CN108495623B (zh) 2016-02-11 2017-02-09 含有2-(2-硝基-4-三氟甲基-苯甲酰基)-1,3-环己二酮的稳定固体药物配制品

Country Status (10)

Country Link
US (1) US10888527B2 (zh)
EP (1) EP3413876B1 (zh)
JP (1) JP6827474B2 (zh)
CN (1) CN108495623B (zh)
AU (1) AU2017216633A1 (zh)
BR (1) BR112018015483B1 (zh)
ES (1) ES2751746T3 (zh)
IT (1) ITUB20160650A1 (zh)
RU (1) RU2702746C1 (zh)
WO (1) WO2017137468A1 (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9783485B1 (en) 2016-11-30 2017-10-10 Dipharma S.A. Crystalline inhibitor of 4-hydroxyphenylpyruvate dioxygenase, and a process of synthesis and crystallization thereof
CN112107548A (zh) * 2020-10-30 2020-12-22 兆科药业（广州）有限公司 一种含有尼替西农的药物组合物及其制备方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013181292A1 (en) * 2012-05-29 2013-12-05 Biotie Therapies, Inc. Nitisinone formulations
WO2015101794A1 (en) * 2014-01-03 2015-07-09 Cycle Pharmaceuticals Ltd Pharmaceutical composition

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE69228813T2 (de) 1991-06-24 1999-08-05 Zeneca Ltd., London Verwendung von 2-(2-nitro-4-trifluormethylbenzoyl)-1,3-cyclohexandion zur behandlung von tyrosinämie sowie pharmazeutische zusammensetzungen
GB9501433D0 (en) 1995-01-25 1995-03-15 Zeneca Ltd Chemical process
GB0504103D0 (en) 2005-02-28 2005-04-06 Syngenta Ltd Novel method
RU2384330C2 (ru) * 2007-12-18 2010-03-20 Закрытое Акционерное Общество "Канонфарма Продакшн" Композиция 3-окси-6-метил-2-этилпиридина или его фармацевтически приемлемой соли, выполненная в форме таблетки, способ ее получения и способ лечения
CN102395595A (zh) * 2008-11-06 2012-03-28 生物链接治疗股份有限公司 不宁腿综合症和睡眠障碍的治疗
US8354451B2 (en) 2009-03-09 2013-01-15 The Uwm Research Foundation, Inc. Treatment of microbial infections with compounds that inhibit 4-hydroxyphenylpyruvate dioxygenase
ES2532834T3 (es) 2010-02-26 2015-04-01 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Nitisinona para el tratamiento de albinismo oculocutáneo/ocular y para aumentar la pigmentación
PL2723320T3 (pl) 2011-06-23 2016-06-30 Swedish Orphan Biovitrum Int Ab Ciekła kompozycja farmaceutyczna zawierająca nityzynon
EP2766004A4 (en) * 2011-10-10 2015-04-22 Teva Pharma R (+) - N-methyl-propargyl-aminoindan
UA117141C2 (uk) * 2013-10-08 2018-06-25 Селджин Корпорейшн Склади (s)-3-(4-((4-(морфолінометил)бензил)оксі)-1-оксоізоіндолін-2-іл)піперидин-2,6-діону

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013181292A1 (en) * 2012-05-29 2013-12-05 Biotie Therapies, Inc. Nitisinone formulations
WO2015101794A1 (en) * 2014-01-03 2015-07-09 Cycle Pharmaceuticals Ltd Pharmaceutical composition

Also Published As

Publication number Publication date
AU2017216633A1 (en) 2018-07-26
CN108495623A (zh) 2018-09-04
US20190160014A1 (en) 2019-05-30
RU2702746C1 (ru) 2019-10-11
JP6827474B2 (ja) 2021-02-10
ES2751746T3 (es) 2020-04-01
BR112018015483A2 (pt) 2018-12-18
JP2019504846A (ja) 2019-02-21
ITUB20160650A1 (it) 2017-08-11
EP3413876A1 (en) 2018-12-19
WO2017137468A1 (en) 2017-08-17
US10888527B2 (en) 2021-01-12
EP3413876B1 (en) 2019-09-18
BR112018015483B1 (pt) 2021-02-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP3592391B1 (en) Pharmaceutical composition comprising selexipag
US7465729B2 (en) Methods of treatment of menopause and perimenopause using eszopiclone
KR101712524B1 (ko) 타달라필 및 두타스테라이드를 포함하는 복합제제 조성물 및 그 제조방법
KR20110062943A (ko) 퀴나졸린 유도체를 유효성분으로 하는 전립선 비대증 예방 또는 치료제
JP2021070705A (ja) イリノテカン含有経口用固形製剤及びその製造方法
CN108495623B (zh) 含有2-(2-硝基-4-三氟甲基-苯甲酰基)-1,3-环己二酮的稳定固体药物配制品
JP2008506679A (ja) 抗ヒスタミン組成物
WO2019149917A1 (en) A pharmaceutical composition comprising metamizole, drotaverine, and caffeine
WO2024028819A1 (en) Orally disintegrating pharmaceutical tablet containing cariprazine
PT2367539E (pt) Nova composição para o tratamento de trombocitemia essencial
SK6452002A3 (en) Oral dosage unit comprising mirtazapine
JP2006022039A (ja) 高い安定性を有するシンバスタチン固形製剤
EP4230211A1 (en) Pharmaceutical combination of a corticosteroid and an antihistamine for the treatment and control of the inflammatory component of allergic processes
JP6797691B2 (ja) ブレクスピプラゾールとナルメフェンの組み合わせ剤及び物質関連障害を治療するためのその用途
US20190054026A1 (en) Solid preparation
US20230107398A1 (en) IMMEDIATE RELEASE FORMULATIONS OF d-LYSERGIC ACID DIETHYLAMIDE FOR THERAPEUTIC APPLICATIONS
Woroń Drug selection in the treatment of breakthrough pain: how the pharmacokinetic profile of drugsis to be translated into clinical practice
US12121516B2 (en) Pharmaceutical composition comprising selexipag
Jesudas et al. Formulation and evaluation of Escitalopram fast dissolving tablets by direct compression method
KR20220014026A (ko) 나파모스타트 메실레이트와 덱사메타손 또는 그 염을 유효성분으로 포함하는 경구용 약제학적 조성물
TW202228698A (zh) 用於治療亨丁頓舞蹈症的片劑及其製備方法
KR20200078121A (ko) 탐수로신 및 솔리페나신을 포함하는 경구용 복합제제 및 그 제조방법
US20220151938A1 (en) Tablet for use in treating huntington's disease and method of making the same
ZA200106297B (en) Method for the prevention or reduction of cardiovascular events associated with coronary intervention.
Works et al. DEXTROMETHORPHAN–QUINIDINE

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant