CN102395595A - 不宁腿综合症和睡眠障碍的治疗 - Google Patents
不宁腿综合症和睡眠障碍的治疗 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102395595A CN102395595A CN2009801536278A CN200980153627A CN102395595A CN 102395595 A CN102395595 A CN 102395595A CN 2009801536278 A CN2009801536278 A CN 2009801536278A CN 200980153627 A CN200980153627 A CN 200980153627A CN 102395595 A CN102395595 A CN 102395595A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- nitro
- hydroresorcinol
- treatment
- pharmacology
- trifluoromethyl benzoyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/12—Ketones
- A61K31/122—Ketones having the oxygen directly attached to a ring, e.g. quinones, vitamin K1, anthralin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid, pantothenic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid, pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-aminoacids, e.g. alanine, edetic acids [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/48—Ergoline derivatives, e.g. lysergic acid, ergotamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
- C12N9/0004—Oxidoreductases (1.)
- C12N9/0069—Oxidoreductases (1.) acting on single donors with incorporation of molecular oxygen, i.e. oxygenases (1.13)
Abstract
公开了预防和/或治疗不宁腿综合症(RLS)及其相关障碍的至少一种症状的方法,所述障碍如睡眠中周期性四肢运动(PLMS)和周期性四肢运动障碍(PLMD)这样的障碍。这些方法包括鉴定患有不宁腿综合症(RLS)及其相关障碍的宿主;并将药物学上有效量的4-羟苯基丙酮酸双加氧酶给药于宿主。还提供了用于治疗/预防睡眠障碍的方法和组合物,以及用于改善睡眠质量和睡眠充足度的方法和组合物。
Description
发明领域
本发明涉及用于治疗或预防不宁腿综合症(RLS)和相关病症,以及不需要的肢体运动的出现的新方法。在示例性的实施方案中,本发明涉及4-羟苯基丙酮酸双加氧酶(HPPD)的抑制剂的用途,并且在示例性的实施方案中,涉及2-(2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰)-1,3-环己二酮的用途,用于治疗或预防RLS和/或相关病症。在示例性实施方案中,本发明还提供了通过将HPPD抑制剂给药于患者来治疗或预防睡眠障碍、提高睡眠质量和睡眠充足度的方法和组合物。
发明背景
不宁腿综合症(RLS)是感觉运动障碍,其中患有RLS的个体在腿休息时(或在不活动期间)具有令人不愉快的感觉,引起经常描述为抑制不住的移动需要,这通常减轻了不适感。此外,患有RLS的个体体验到腿部中的蠕动感,这通常在夜间发生并且只有通过移动腿来缓解。在1945年第一次描述了RLS,预计发病率为5%。最近的研究表明发病率为3%至15%,尽管在特定的病人群中发病率可以高达24%。尽管RLS诊断的标准化标准(2003年更新)的引入改善了这种情况,但许多患者未去诊断和治疗。
由国际不宁腿综合症研究组通过的临床诊断标准包括睡眠障碍、睡眠或觉醒中的非随意运动、正常的神经学检查、慢性临床发病病程,以及在一些情况中,阳性家族史。在临床上,满足以下四个最小诊断标准时表明是RLS:(1)想要移动四肢,通常与感觉异常/感觉迟钝相关;(2)运动神经不休息,以减轻感觉;(3)休息时或不活动期间症状加剧,至少要通过活动来暂时缓解,和(4)傍晚或夜晚症状加剧。相关的障碍具有这些特征中的一些。
RLS可以细分成原发性(先天性)和继发性RLS。继发性RLS通常与导致缺铁性贫血的代谢失调或代谢病症相关,并可以通过铁补充疗法来治疗。原发性RLS是异源疾病,具有多种潜在诱因,但最近的研究表明多巴胺能功能的根本缺陷可能是原发性RLS的普通至最常见的形式,存在RLS病人的纹状体中多巴胺D2受体的数量或亲和性降低的证据。RLS及其相关病症的根本诱因没有得到明确地了解,但已经观察到发病率随着年龄提高。与不患有RLS的那些相比,在大部分患有RLS的个体中,全血细胞计数以及铁、铁蛋白、叶酸和微生素B12水平的诊断结果没有表明血液学或化学异常。特定药物功效的评价揭示了多巴胺能、肾上腺素能和鸦片剂系统在RLS的发病机理中起着作用。
目前用于RLS的治疗是有限的,并且只有四种FDA-批准的药物是可用的(多巴胺激动剂罗平尼咯、普拉克索、培高利特和卡比多巴/左旋多巴)。通常使用的治疗选择包括使用苯并二氮(例如,氯硝西泮)、镇静剂、多巴胺激动剂、氯压定、加巴喷丁和镁。然而,这些治疗具有不利的副作用,明显的回弹(随着药物消失的症状复发)和扩大(治疗开始后的症状加剧)。回弹是使用血浆半衰期短的药物(例如,左旋多巴)的特定问题,并且在超过35%的病人中出现。扩大是更严重的副作用,并且估计在50-85%服用左旋多巴的病人和30-32%使用多巴胺激动剂的病人中出现。苯并二氮鸦片剂和抗惊厥剂没有和多巴胺剂那样一致地有效,并且具有不利的副作用,包括耐受性、依赖性和GI失调。普拉克索,另一种常用的治疗剂,已经报道了引起严重的副作用,包括失眠、头晕、便秘、虚弱和幻觉。
因此,需要用于患有RLS和/或其相关病症个体的有效的可替换治疗和相关的治疗方案选择。更特别地,需要没有诱发在不宁腿综合症(RLS)和相关病症的现代治疗中观察到的不希望的作用的治疗。
发明概述
在各种实施方案中,本发明提供了治疗或预防疾病的组合物和方法,该疾病如不宁腿综合症(RLS),包括如睡眠中周期性的四肢运动(PLMS)和周期性四肢运动失调(PLMD)这样的病症,其中通过在患有该疾病的患者中部分或完全抑制4-羟苯基丙酮酸双加氧酶(HPPD)来治疗或预防。在示例性的实施方案中,本发明还提供了用于改善睡眠质量和睡眠充足度的组合物和方法,和通过将治疗有效量的HPPD抑制剂给药于患者来治疗睡眠障碍。
本发明包括治疗和预防通过HPPD的抑制而得到缓解的障碍和病症的方法,其包括将治疗或预防有效量的HPPD抑制剂给药于需要该治疗或预防的病人。示例性HPPD抑制剂是2-(2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰)-1,3-环己二酮。在本发明的特定方法中,HPPD抑制剂任选结合其他药物活性化合物来给药。
本发明进一步包括可以用于例如在此所公开的方法中的药物组合物和剂型。本发明的示例性药物组合物包含治疗或预防有效量的HPPD抑制剂和任选的其他药物活性化合物。
在参考以下的详述时,本发明的这些和其他方面将变得清楚。此外,在此列出了更详细地描述特定程序或组合物的各种参考文献,并因此将其全部引入作为参考。
附图简述
图1是睡眠参数的图示,显示了给药HPPD抑制剂时这些参数的改善。
图2是显示了给药HPPD抑制剂时睡眠质量和睡眠充足度改善的图示。
图3是在2mg QD vs.2mg Q2D定量给药后血浆酪氨酸在稳定状态下示例性HPPD抑制剂的平均血浆水平的图解比较。
发明详述
I.定义
除非另外指出,本申请中(包括说明书和权利要求)所用的以下术语,具有以下给出的定义。必须注意到,如说明书和所附权利要求中所用的,单数形式“一个”、“一种”和“这个”包括复数指代物,除非文中另外明确指出。标准化学术语的定义可以在参考书中找到,包括Carey和Sundberg(1992)“Advanced Organic Chemistry 3rdED”(高级有机化学,第3版),Vols.A和B,Plenum Press,纽约。除非另外指出,本发明的实施将使用在本领域技术范围内的质谱学、蛋白化学、生物化学、重组DNA技术和药物学的常规方法。
术语“激动剂”意思是如下的一种分子,如增强另一种分子的活性或结合4-羟苯基丙酮酸双加氧酶(HPPD)的化合物(例如,药物、酶激活剂或激素)。
术语“拮抗剂”意思是如下的一种分子,如减少或防止另一种分子的作用或结合HPPD的化合物(例如,药物、酶抑制剂或激素)。
术语“抑制剂”,如“酶抑制剂”中的,指的是结合灭活、降低或其他改变酶活性的酶上位点的化合物。本发明中所用的示例性酶抑制剂是还没有激动(agonize)HPPD的HPPD抑制剂。本发明中所用的另一种示例性酶抑制剂是没有拮抗HPPD的HPPD抑制剂。本发明中所用的示例性酶抑制剂是高度特异性的和有效的HPPD抑制剂。
术语“有效量”或“药物学有效量”指的是无毒性但足够量的药剂,以提供所需的生物结果,并且,对于可能在患者(例如,人)中产生不可接受的副作用(例如,毒性)的剂量/含量,其具有临床上可接受的安全裕度。该结果可以是疾病的征兆、症状或诱因的减轻和/或缓解,或任何其他所需的生物系统的改变。例如,对于治疗使用的“有效量”为提供RLS临床上明显减轻而需要的包含在此公开的HPPD抑制剂的组合物的含量,RLS包括如下障碍,睡眠中周期性的四肢运动(PLMS)和周期性四肢运动失调(PLMD)。本领域技术人员可以使用常规实验来确定任何个体病例中的合适“有效”量。
如在此所用的,术语“治疗(treat)”或“治疗(treatment)”可以互换使用并且打算表示RLS发展的延缓和/或将会发展或预期会发展的这些症状的严重程度的减轻。还包括睡眠障碍或异常的治疗或预防,睡眠质量或睡眠充足度的改善。术语进一步包括缓解现有的RLS症状,预防其他症状,减轻或预防睡眠障碍(例如,睡眠失调)的症状,缓解或预防RLS和睡眠障碍症状的基础性代谢诱因。还包括通过将治疗有效量的HPPD抑制剂给药于需要的患者来改善睡眠质量和/或睡眠充足度的方法。
如在此所用的短语“睡眠障碍”、“睡眠异常”、“睡眠质量”和“睡眠充足度”具有本领域通常认为的意思。可以通过本领域已知的工具,例如,MOS睡眠等级,来测量和定量这些参数。“睡眠障碍”或“睡眠异常”的实例包括原发性失眠;继发性失眠;环境性失眠;短暂性失眠;短期失眠;长期失眠;急性失眠;延长的睡眠开始的潜伏期;入眠困难;易醒;睡眠维持问题,包括但不限于,频繁醒来,最初入睡后醒来花费的时间延长(睡眠开始后的醒来时间,或WASO),睡眠断断续续,短暂性微觉醒和不能重新入睡;睡眠期间增加的醒着的时间;太早醒来;和减少的总睡眠时间。
“药物学上可接受的”或“药理学上可接受的”意思是在生物上或其他方面不是不需要的材料,即,材料可以给药于个体,而没有引起任何不需要的生物作用或以有害的方式与其中含有其的组合物的任何成分相互作用。
“生理pH”或“生理学上可接受范围的pH”意思是大约7.2至8.0包括性范围中的pH,更常见在大约7.2至7.6包括性的范围中。
如在此所用的,术语“患者”包括哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物的实例包括,但不限于,哺乳动物纲的任何成员:人、非人灵长类动物,如黑猩猩和其他猿和猴物种;农场动物,如牛、马、绵羊、山羊、猪;家畜,如兔子、狗和猫;实验室动物,包括啮齿动物,如大鼠、小鼠和豚鼠等。非哺乳动物的实例包括,但不限于,鸟类、鱼等。术语没有表示特定的年龄或性别。将本发明的组合物和方法用于治疗或预防RLS或睡眠障碍,或用于改善睡眠质量或睡眠充足度时,示例性患者不是在其他方面需要用HPPD抑制剂的治疗。用本发明的组合物和/或方法治疗的示例性患者不是其他方面需要用2-(2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰)-1,3-环己二酮治疗的患者。用本发明的组合物/方法治疗的示例性患者是没有酪氨酸血症(例如,遗传性酪氨酸血症)的患者。用组合物/方法治疗的更多示例性患者是没有另外患有例如通过给药HPPD抑制剂治疗的神经退化病(例如,帕金森病)的患者。
术语化合物的“药物学上可接受的盐”意思是药物学上可接受的并且具有所需的母体化合物的药物活性的化合物。这样的盐例如包括:
(1)酸加成盐,用无机酸形成,如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等;或用有机酸形成,如醋酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙烷二磺酸、2-羟基乙烷磺酸、苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲基二环-[2.2.2]辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、4,4’-亚甲基二-(3-羟基-2-烯-1-羧酸)、3-苯基丙酸、三甲基醋酸、仲丁基醋酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等;
(2)母体化合物中存在的酸性质子由金属离子替代时形成的盐,金属离子例如为碱金属离子、碱土金属离子或铵离子;或与有机碱配位形成的盐。可接受的有机碱包括乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺等。可接受的无机碱包括氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠、氢氧化钠等。应当理解提及药物学上可接受的盐包括其溶剂加成形式或晶体形式,特别是溶剂化物或多形体。溶剂化物含有化学计量或非化学计量含量的溶剂,并且常常在结晶过程中形成。溶剂是水时形成水合物,或溶剂是醇时形成醇化物。多形体包括化合物的相同元素组成的不同晶体密集排列。多形体通常具有不同的X-射线衍射图、红外光谱、熔点、密度、硬度、晶体性状、光学和电学特性、稳定性和溶解度。各种因素,如重结晶溶剂、结晶速率和储存温度,可能引起单晶体形式占多。
术语“任选的”或“任选地”表示随后描述的事件或情况可以发生或不发生,并且描述包括其中事件或情况发生的实例和其中事件或情况没有发生的实例。例如,短语“任选其他的药物学活性化合物”意思是病人可能给予了或未给予HPPD抑制剂以外的药物。
如在此所用的“其他药物学活性化合物”意思是适于给药于哺乳动物(优选人)的任何化学材料或化合物,其诱导所需的局部或全身作用,这些物质如,例如,麻醉剂,多巴胺激动剂,苯并二氮(例如,clonazepan)、氯压定、加巴喷丁、镁、铁和维生素,如维生素B12。通常,这包括:食欲降低药;抗感染药,如抗生素和抗病毒剂,包括许多青霉素和头孢菌素;止痛剂和镇痛药组合;抗心律失常药;治风湿药;抗哮喘剂;抗胆碱能药;抗惊厥药;抗糖尿病药;抗腹泻药;驱虫药;抗组胺药;抗炎药;抗偏头痛药制剂;止恶心药;抗肿瘤药;抗帕金森病药物;止痒药;抗精神病药;退热药;反义基因剂;抗痉挛药;心血管制剂,包括钙通道阻断剂和β-阻断剂,如心得乐;抗高血压药;中枢神经系统刺激剂;咳嗽和感冒制剂,包括减充血剂;利尿剂;胃肠道药,包括H2-受体拮抗剂;类交感神经药;激素,如雌二醇和其他类固醇,包括皮质类固醇;催眠药;免疫抑制剂;肌肉松弛剂;副交感神经阻断药;精神兴奋药;镇静剂;安定剂;溶血栓剂;神经保护剂;自由基清除剂和血管舒张药。
如在此所用的,术语“不宁腿综合症”包括通常在睡眠或休息过程中,或就在睡眠或休息前,或不活动期间发生的失调,并且其特征在于腿的不舒服感。腿的不舒服感的实例包括,但不限于,牵引、拖曳、蠕动、爬虫感、钻孔感、发麻、大头针和针刺感、刺痛和有时候的疼痛感,通常伴随无法抵抗的移动腿的迫切需求。如在此所用的,术语“不宁腿综合症”还包括Ekbom综合症、Wittmaack-Ecbom综合症、遗传性红斑性肢痛症、Anxieties Tibialis、睡眠中的周期性四肢移动(PLMS)和周期性四肢移动障碍(PLMD)。
“实质上稳定的血浆酪氨酸水平”指的是可测量和可检测的升高的血浆酪氨酸水平,并且在测量期间,其升高或降低没有超过约40%,没有超过约30%,没有超过约20%,没有超过约10%或没有超过约5%。从饮食变化可以预期高达基线浓度100%的血浆酪氨酸浓度的波动,但这些对血浆酪氨酸的稳定升高水平没有显著影响。
本发明中所用的化合物可以用于抑制或降低HPPD活性。在这些内容中,HPPD的抑制或降低指的是相对于其中没有用测试化合物处理酶或细胞或动物的对照实验,较低水平的测量活性。在特定的实施方案中,测量活性的抑制或降低为至少10%的降低或抑制。本领域技术人员将认识到对于特定的应用,优选至少20%、50%、75%、90%或100%的测量活性的降低或抑制。
II.综述
本发明公开了用于治疗或预防不宁腿综合症(RLS)的组合物和方法。本发明的组合物包含可以抑制4-羟苯基丙酮酸双加氧酶(HPPD)的化合物。本发明的方法包括将治疗有效量的HPPD抑制剂给药于需要这样的治疗或预防的病人,以治疗或预防RLS或其症状或诱因。
在本发明的一个方面中,提供了治疗或预防不宁腿综合症的方法,其包括将治疗或预防有效量的2-(2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰)-1,3-环己二酮,或其药物学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、包合物或前药给药于需要这样的治疗或预防的患者。在本发明的另一个方面中,该方法包括将治疗或预防有效量的HPPD抑制剂(例如,2-(2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰)-1,3-环己二酮)结合至少一种落入抗焦虑药、安眠药或镇静剂分类中的化合物给药于需要这样的治疗或预防的患者。在各种实施方案中,本发明方法包括给药包括HPPD抑制剂(例如,2-(2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰)-1,3-环己二酮)结合苯并二氮(例如,氯硝西泮、卡马西平)、培高利特、卡比多巴、左旋多巴、氧可酮、卡马西平、加巴喷丁、镁、铁、维生素或药物学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、包合物、前药、光学和药物学活性立体异构体的组合物。本发明还提供了这些组合物。
本发明提供了治疗或预防夜间-睡眠之中或之前-和白天(例如,在白天的休息期间或不活动期间)的RLS的方法。这包括将治疗有效量的HPPD抑制剂给药于患有RLS的患者。
本发明还提供了用于改善、治疗或预防睡眠障碍和睡眠异常和/或改善睡眠质量或睡眠充足度的组合物和方法。本发明的方法包括将治疗有效量的HPPD抑制剂(例如,2-(2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰)-1,3-环己二酮)给药于需要这样的治疗、预防或提高的患者。在各种实施方案中,本发明的方法没有诱导或需要镇静。在各种实施方案中,本发明提供了产生改善的睡眠开始和持续的方法。在各种实施方案中,本发明的方法没有诱导在此列出其他那些的任何CNS作用。
本发明的示例性方法包括将治疗或预防有效量的HPPD抑制剂(例如,2-(2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰)-1,3-环己二酮)结合至少一种落入抗焦虑药、安眠药或镇静剂分类中的化合物给药于需要这样的睡眠障碍或睡眠异常治疗或预防或睡眠质量或睡眠充足度改善的患者。在各种实施方案中,本发明方法包括给药包括HPPD抑制剂(例如,2-(2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰)-1,3-环己二酮)结合苯并二氮(例如,氯硝西泮、卡马西平)、培高利特、卡比多巴、左旋多巴、氧可酮、卡马西平、加巴喷丁、镁、铁、维生素或药物学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、包合物、前药、光学和药物学活性立体异构体的组合物。
III.化合物
在本发明的一个方面中,提供了其用途为抑制4-羟苯基丙酮酸双加氧酶(HPPD)的组合物和方法,用于治疗RLS。HPPD抑制剂可以是已知抑制HPPD的任何化合物。
根据本发明,提供了2-(2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰)-1,3-环己二酮(化合物1)或其药物学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、包合物或前药在制造用于治疗或预防RLS、睡眠障碍或睡眠异常或改善睡眠质量或睡眠充足度的药物中的用途:
化合物1。
2-(2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰)-1,3-环己二酮可以以一种或多种互变异构形式存在,其容易通过酮-烯醇互变异构现象来相互转化。可以理解本发明包括任何这样的互变异构形式的2-(2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰)-1,3-环己二酮或作为其混合物的用途。
2-(2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰)-1,3-环己二酮是酸性的,并且可以与多种碱形成药物学上可接受的盐。
适于用作根据本发明的药物组合物中的活性成分的2-(2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰)-1,3-环己二酮的实例盐包括,例如,药物学上可接受的碱加成盐,例如,碱金属(如,钾或钠),碱土金属(如钙或镁)和铵盐,以及与产生生理上可接受的阳离子的有机碱形成的盐(如,与甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶和吗啉形成的盐)。
可以通过已知用于生产结构类似材料的有机化学常规程序来合成2-(2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰)-1,3-环己二酮。通常,例如,按照Haupstein等,J.Am.Chem.Soc.(1954)76:1051所述的,或通过本领域技术人员公知的一般方法中的一种,来获得2-硝基-4-三氟甲基苯甲酸。
因此,例如,可以通过在丙酮氰醇和合适的碱(如,三乙胺)的存在下,将2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰氯与环己烷-1,3-二酮的反应来合成2-(2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰)-1,3-环己二酮。
起始的2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰氯自身可以获自相应的苯甲酸,例如,通过与亚硫酰氯或草酰氯反应,如Reagents for OrganicSynthesis(有机合成试剂)中所述的(J Wiley和Sons,1967;编辑:Fieser L.F.和Fieser M.;Vol 1,pp.767-769),并且可以一般地使用,不需要特意的纯化。
IV.剂量
可以结合一种或多种赋形剂来产生单剂型的HPPD抑制剂(如2-(2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰)-1,3-环己二酮)的含量可以根据患者和特定的给药途径而改变。
在本发明的示例性实施方案中,给予产生稳定血浆酪氨酸水平剂量的HPPD抑制剂。示例性剂量是获得稳定血浆酪氨酸水平需要的最小剂量。在各种的实施方案中,给患者服用诱导/负荷剂量的抑制剂,持续第一个给药阶段。在第一个给药阶段后,给患者提供低于诱导/负荷剂量的剂量,持续第二个给药阶段。在示例性的实施方案中,在第二个给药阶段中,血浆酪氨酸水平提高或降低没有超过约40%,没有超过约30%,没有超过约20%,没有超过约10%或没有超过约5%。在各种实施方案中,抑制剂每两天给药一次,每三天给药一次,每四天给药一次乃至更低的频率。在示例性实施方案中,在这种间歇性给药方案中,在HPPD抑制剂剂量给药之间,酪氨酸的血浆水平提高或降低没有超过约40%,没有超过约30%,没有超过约20%,没有超过约10%或没有超过约5%。
图3提供了血浆酪氨酸水平的实例,其基本上是相同的并且与HPPD抑制剂是否一天给药一次或每两天给药一次无关。该图显示了以一天一次2mg和2天一次2mg定量给药示例性HPPD抑制剂2-(2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰)-1,3-环己二酮后稳态的血浆酪氨酸水平。尽管2-(2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰)-1,3-环己二酮的血浆水平在两天一次给药方案中较低,但一天一次和两天一次中的酪氨酸水平基本上是相似的。
在示例性的实施方案中,本发明提供了获得患者中基本上稳定的血浆酪氨酸水平的方法。该方法包括以足以提供基本上稳定的血浆酪氨酸水平的给药频率将一定量的HPPD抑制剂给药于患者。在示例性的实施方案中,HPPD抑制剂给药不超过每两天一次,并且在给药之间的时间段中,血浆酪氨酸水平基本上是稳定的。
通常,打算用于口服给药于人的制剂将通常含有例如约0.01mg至约100mg的活性剂(例如,HPPD抑制剂),优选约0.05mg至约5mg活性剂/剂,结合合适量的赋形剂。然而,示例性单位剂型通常含有约0.1mg至约500mg,约0.3至约300mg,约0.5至约150mg,约1至约200mg,约2至约50mg,约3至约25mg和约4至约10mg的活性成分。
在各种实施方案中,本发明提供了用于给药于人的口服制剂,其具有约0.01mg至约10mg的活性剂(例如,HPPD抑制剂),例如,约0.05mg至约5mg,其任选结合合适量的赋形剂。
在各种实施方案中,本发明提供了用于给药于人的口服单位剂量制剂,其具有约1mg至约2mg的活性剂(例如,HPPD抑制剂)。该单位剂型可以是日剂型或可以少于每日给药(例如,每隔一天一次)。
更具体地,例如,打算用于口服给药于人的包含2-(2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰)-1,3-环己二酮的制剂通常将含有约0.01mg至约500mg的活性剂,结合合适量的赋形剂,更优选,约0.1mg至约500mg,约0.3至约300mg,约0.5至约150mg,约1至约100mg,约2至约50mg,约3至约25mg和约4至约10mg的2-(2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰)-1,3-环己二酮。
然而,将容易理解可能需要根据公知的医学实践改变给药的活性成分的剂量,以考虑治疗病症或疾病的性质和严重程度,任何同时进行的治疗以及接受治疗的病人的年龄、体重、基因型和性别。
通常,在治疗用途中,设想了将给药根据本发明的组合物,使得接受一定剂量的HPPD抑制剂(或等量的其药物学上可接受的盐),该剂量通常在每日给予的约0.01至约500mg/天,约0.1至约100mg/天,约0.5至约10mg/天和约1至约5mg活性剂/天的范围中,如果需要,以分开的剂量给药。
更具体地,对于含有2-(2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰)-1,3-环己二酮的组合物,在治疗用途中,给药根据本发明的组合物,使得接受一定剂量的HPPD抑制剂(或等量的其药物学上可接受的盐),该剂量通常在0.01至100mg/天的范围。更具体地,如果需要,在分开的剂量中,每日给予0.05至10mg/天至0.1至5mg/天或0.01至1mg的2-(2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰)-1,3-环己二酮。
更具体地,对于包含2-(2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰)-1,3-环己二酮的组合物,在治疗用途中,设想可以间歇地给药根据本发明的组合物,根据隔一天、一周两次或一周一次的给药方案,使得接受一定剂量的HPPD抑制剂(或等量的其药物学上可接受的盐),该剂量通常在0.01至100mg/周的范围。更具体地,0.05至20mg/周至0.1至5mg/天的2-(2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰)-1,3-环己二酮。选择的给药方案将提供最低有效浓度的HPPD抑制剂,其获得超过正常范围5至10倍的血浆酪氨酸的持续升高,并因此提供持续的酪氨酸来源,以产生升高的脑酪氨酸浓度。
除了病人整体状况的测定,可以通过标准临床化学和血液试验,或通过监控作为脑酪氨酸的替代品的血浆酪氨酸,肝功能测试和活性剂浓度,来监控HPPD抑制剂给药的作用。
在本发明进一步的方面中,提供了治疗和/或预防RLS的方法,包括将药物学上有效量的HPPD抑制剂给药于病人。
在本发明的特定实施方案中,治疗所述疾病。在本发明进一步的实施方案中,病人是人类。在本发明的进一步实施方案中,疾病可以是RLS、Ekbom综合症、Wittmaack-Ecbom综合症、遗传性红斑性肢痛症、Anxieties Tibialis、睡眠中的周期性四肢运动(PLMS)和周期性四肢运动障碍(PLMD)。在本发明进一步的实施方案中,所述HPPD抑制剂如上所述。在特定的实施方案中,所述抑制剂包含2-(2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰)-1,3-环己二酮或其药物学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、包合物或前药。
尽管本发明的化合物具有优等的作用,甚至是单独使用时,但可以通过结合其他药物制剂和治疗使用化合物来进一步促进这种作用。可以结合的制剂和治疗的实例包括,但不限于,苯并二氮(例如,氯硝西泮、卡马西平)、培高利特、卡比多巴、左旋多巴、氧可酮、加巴喷丁、镁、铁、维生素、麻醉剂、多巴胺激动剂或药物学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、包合物、前药、光学和药物学活性立体异构体。优选,组合具有协同作用。
如本领域技术人员将认识的,给药含有HPPD抑制剂的药剂的时间可以改变。在本发明的一个方面中,在鉴定出RLS症状后,可以开始HPPD抑制剂的给药。在本发明的一个方面中,在症状发作后,可以开始HPPD抑制剂的给药。在本发明的另一个方面中,将HPPD抑制剂与另一种药物学活性化合物同时给药于病人。优选,给药HPPD抑制剂约1个月至约3个月,以促进恢复。优选,给药化合物,和包含化合物的组合物长达约12个月或更长时间,或,甚至更优选,持续给药。
在本发明的另一个方面中,预防性地将HPPD抑制剂给药于易患有RLS的病人。可以在症状发作前开始HPPD抑制剂的给药。在本发明的另一个方面中,将HPPD抑制剂与另一种药物学活性化合物同时给药于病人。优选,给药HPPD抑制剂约1个月至约3个月,以促进恢复。优选,给药化合物,和包含化合物的组合物长达约12个月或更长时间,或,甚至更优选,持续给药。
V.药物制剂和给药方式
在此所述的方法使用包含如上所述的HPPD抑制剂的药物组合物,其中组合物优选包含2-(2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰)-1,3-环己二酮,任选结合另一种具有协同作用的化合物,与一种或多种药物学上可接受的赋形剂或载体一起,并任选其他治疗和/或预防成分。这样的赋形剂包括液体,如水、盐水、甘油、聚乙二醇、透明质酸、乙醇等。用于非液体制剂的合适赋形剂也是本领域技术人员已知的。药物学上可接受的盐可以用于本发明的组合物中,并且包括,例如,矿物酸盐,如盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐等;和有机酸的盐,如醋酸盐、丙酸盐、丙二酸盐、苯甲酸盐等。药物学上可接受的赋形剂和盐的全面讨论可以在Remington’s Pharmaceutical Science中获得,第18版(Easton,Pennsylvania:Mack Publishing Company,1990)。
此外,辅助物质,如润湿剂或乳化剂,生物缓冲物质,表面活性剂等,可以存在于这些载体中。生物缓冲剂实际上可以是任何溶液,其是药物学上可接受的并且提供具有所需pH的制剂,即,在生理上可接受范围中的pH。缓冲液的实例包括盐水、磷酸盐缓冲盐水、Tris缓冲盐水、Hank’s缓冲盐水等。
根据打算的给药方式,药物组合物可以是固体、半固体或液体剂型,如,例如,片剂、栓剂、丸剂、胶囊、粉剂、液体、悬浮液、霜剂、膏剂、洗剂等,优选适用于精确剂量的单次给药的单位剂型。组合物将包括有效量的选定药物,结合药物学上可接受的载体,并且另外,可以包括其他药剂、佐剂、稀释剂、缓冲剂等。
本发明包括药物组合物,其包含本发明的化合物(包括其异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物或药物学上可接受的盐或溶剂化物)和一种或多种药物学上可接受的载体,和任选的其他治疗和/或预防成分。
通常,通过任一种接受的给药方式来给药治疗有效量的本发明的化合物。合适的剂量范围取决于各种因素,如待治疗的疾病的严重程度、患者的年龄和相对健康、所用化合物的功效、给药的途径和形式、给药针对的适应症和所涉及的执业医生的偏好和经验。治疗这些疾病的领域中的普通技术人员不需要过度的实验并且只要依靠个人知识和本申请的公开内容,将能够确定用于给定疾病的本发明化合物的治疗有效量。
本发明的药物组合物和剂型在本文所述方法中特别有用,并且适用于口服、粘膜(例如,鼻、舌下、面颊、直肠和阴道)、非肠道(例如,静脉内、肌内或皮下)或经皮给药。
优选的药物组合物和剂型包含含量为约0.1mg至约500mg,优选约1mg至约100mg,更优选约2mg至约25mg的2-(2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰)-1,3-环己二酮或另一种HPPD抑制剂,或其药物学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、包合物或前药。本发明的药物组合物和剂型通常还包括一种或多种药物学上可接受的赋形剂或稀释剂。
本发明的单个单位剂型适于口服、粘膜(例如,鼻、舌下、阴道、面颊或直肠)、非肠道(例如,皮下、静脉内、弹丸注射、肌内或动脉内)或经皮给药于病人。剂型的实例包括,但不限于:片剂;囊片;胶囊,如,软的弹性明胶胶囊;扁囊剂;锭剂;糖锭;分散体;栓剂;软膏剂;泥罨剂(泥敷剂);糊剂;粉剂;敷料剂;霜剂;膏药;溶液;贴剂;气溶胶(例如,鼻喷雾或吸入剂);凝胶;适用于口服或粘膜给药于病人的液体剂型,包括悬浮液(例如,含水或非含水液体悬浮液,水包油型乳液或油包水型乳液)、溶液和酏剂;适用于非肠道给药于病人的液体剂型;和可以重建以提供适用于非肠道给药于病人的液体剂型的无菌固体(例如,晶体或无定形固体)。
例如,口服剂型(如,片剂)可以含有不适用于非肠道剂型的赋形剂。适用于口服给药的本发明的药物组合物可以呈现为分散的剂型,如,但不限于,片剂(例如,可咀嚼的片剂)、囊片、胶囊和液体(例如,调味糖浆)。这样的剂型含有预定量的活性成分,并且可以通过本领域技术人员公知的制药方法来制备。
通过将2-(2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰)-1,3-环己二酮在混合物中与至少一种根据常规药物混合技术的赋形剂混合来制备本发明的典型口服剂型。根据给药所需的制剂形式,赋形剂可以采用多种形式。例如,适用于口服液体或气溶胶剂型的赋形剂包括,但不限于,水、甘油、油、醇、调味剂、防腐剂和着色剂。适用于固体口服剂型(例如,粉剂、片剂、胶囊和囊片)的赋形剂的实例包括,但不限于,淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、造粒剂、润滑剂、粘合剂、填充剂和崩解剂。
可以通过压制或模制来制备片剂。可以通过在合适的机器中压制自由流动形式(如,粉末或颗粒)的2-(2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰)-1,3-环己二酮,任选与赋形剂混合来制备压制的片剂。可以通过在合适的机器中模制用惰性液体稀释剂润湿的粉末化合物的混合物来制得模制的片剂。
适用于药物组合物和剂型的粘合剂包括,但不限于,玉米淀粉、马铃薯淀粉或其他淀粉、明胶、天然和合成的树胶(如阿拉伯胶、海藻酸钠、海藻酸、其他海藻酸盐、粉末状黄芪胶、瓜尔豆胶)、纤维素及其衍生物(例如,乙基纤维素、醋酸纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠)、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、预胶化淀粉、羟丙基甲基纤维素(例如,No.2208、2906、2910)、微晶纤维素及其混合物。
微晶纤维素的合适形式包括,但不限于,作为AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103、AVICEL RC-581、AVICEL-PH-105(获自FMCCorporation,American Viscose Division,Avicel Sales,Marcus Hook,Pa.)销售的材料,及其混合物。特定的粘合剂是作为AVICEL RC-581
销售的微晶纤维素和羧甲基纤维素钠的混合物。合适的无水或低水分赋形剂或添加剂包括AVICEL-PH-103和Starch 1500LM。
适用于在此公开的药物组合物和剂型的填充剂的实例包括,但不限于,滑石、碳酸钙(例如,颗粒或粉末)、微晶纤维素、粉末状纤维素、葡聚糖结合剂、高岭土、甘露糖醇、硅酸、山梨糖醇、淀粉、预胶化淀粉及其混合物。本发明的药物组合物中的粘合剂或填充剂通常以药物组合物或剂型的约50至约99重量百分比存在。
将崩解剂用于本发明的组合物中,以提供暴露于含水环境时崩解的片剂。含有太多崩解剂的片剂在储存中可能会崩解,而含有太少的那些可能不会以所需的速率或在所需的条件下崩解。因此,应当使用既不会因太多也不会因太少而不利地改变活性成分释放的足量崩解剂来形成本发明的口服固体剂型。所用的崩解剂含量基于制剂的类型而改变,并且是本领域技术人员容易辨别的。典型的药物组合物包含约0.5至约15重量百分比的崩解剂,优选约1至约5重量百分比的崩解剂。
可以用于本发明的药物组合物和剂型中的崩解剂包括,但不限于,琼脂-琼脂、海藻酸、碳酸钙、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、波拉克林钾、羟基乙酸淀粉钠、马铃薯或木薯淀粉、其他淀粉、预胶化淀粉、其他淀粉、粘土、其他褐藻酸、其他纤维素、树胶,及其混合物。
可以用于本发明的药物组合物和剂型中的润滑剂包括,但不限于,硬脂酸钙、硬脂酸镁、矿物油、轻质矿物油、明胶、山梨糖醇、甘露糖醇、聚乙二醇、其他甘醇、硬脂酸、十二烷基硫酸钠、滑石、氢化植物油(例如,花生油、棉籽油、向日葵油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油)、硬脂酸锌、油酸乙酯、月桂酸乙酯、琼脂,及其混合物。其他润滑剂包括,例如,硅酸盐硅胶(syloid silica gel)(AEROSIL 200TM,由W.R.Grace Co.of Baltimore,Md.制造)、合成硅石的凝固气溶胶(由Degussa Co.of Plano,Tex.销售)、CAB-O-SILTM(由Cabot Co.of Boston,Mass.销售的热解二氧化硅产品)及其混合物。如果无论如何使用了,通常以低于掺入其中的药物组合物或剂型的约1重量%的含量来使用润滑剂。
RLS障碍或病症的急性或慢性控制中活性成分的预防性或治疗性剂量的规模将随着待治疗的障碍或病症的严重性和给药途径而改变。
在示例性实施方案中,本发明提供了含有一定含量的HPPD抑制剂的单位剂量制剂,根据本领域已知的测量,例如,MOS睡眠等级,HPPD抑制剂的含量在治疗上能有效治疗或预防RLS和/或其症状;或治疗或预防睡眠障碍和/或改善睡眠质量和/或睡眠充足度。该单位剂量制剂任选包括另一种药物活性化合物,其在打算用HPPD抑制剂治疗或预防的疾病或病症的治疗或预防中是有效的,或任选用于治疗与打算用HPPD抑制剂治疗的疾病或病症共存的疾病或病症。
药盒
本发明进一步包括药盒,由开业医生使用时,其可以简化将合适量的活性成分给药于病人。
本发明的典型药盒包含单位剂型的本发明的HPPD抑制剂和单位剂型的其他药物活性化合物,本发明的HPPD抑制剂如2-(2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰)-1,3-环己二酮,或其药物学上可接受的前药、盐、溶剂化物、水合物或包合物。其他药物活性化合物的实例在本文中描述。
本发明的药盒可以进一步包含用于给药活性成分的装置。这样的装置实例包括,但不限于,注射器、输液袋、胶布和吸入器。
本发明的药盒可以进一步包含药物学上可接受的可以用于给药一种或多种活性成分的载体。例如,如果以对于非肠道给药必须重建的固体形式提供活性成分,药盒可以包含合适载体的密封容器,其中可以将活性成分溶解以形成适于非肠道给药的无颗粒无菌溶液。药物学上可接受的载体的实例包括,但不限于:注射用水USP;含水载体,如但不限于,氯化钠注射液、Ringer’s注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖和氯化钠注射液和乳酸Ringer’s注射液;水混溶性载体,如,但不限于,乙醇、聚乙二醇和聚丙二醇;和非含水载体,如,但不限于,玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯和苯甲酸苄酯。
总之,本发明提供了:
治疗或预防不宁腿综合症的方法,其包括将治疗或预防有效量的HPPD抑制剂或其药物学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或前药给药于需要这样的治疗或预防的病人。本发明包括,例如,白天(例如,休息时或不活动期间)或夜间(例如,睡觉过程中或睡觉前)的RLS的治疗。
治疗或预防睡眠障碍的方法,其包括将治疗或预防有效量的HPPD抑制剂或其药物学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或前药给药于需要这样的治疗或预防的病人。
改善睡眠质量或睡眠充足度的方法,其包括将治疗或预防有效量的HPPD抑制剂或其药物学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或前药给药于需要这样的治疗或预防的病人。
根据之前任一段的方法,其中HPPD抑制剂是2-(2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰)-1,3-环己二酮。
根据之前任一段的方法,其进一步包括给药另一种药物活性化合物,例如,培高利特、卡比多巴、左旋多巴、氧可酮、卡马西平或加巴喷丁,或其药物学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、包合物、前药、光学和药物学活性立体异构体或药物活性代谢物。
包含2-(2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰)-1,3-环己二酮,或其药物学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或前药的药物组合物。
根据之前任一段的药物组合物,其中2-(2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰)-1,3-环己二酮是光学纯的。
根据之前任一段的药物组合物,其中2-(2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰)-1,3-环己二酮的含量为约0.1mg至约60mg。
之前任一段的药物组合物,其中2-(2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰)-1,3-环己二酮的含量为约2mg至约30mg。
之前任一段的药物组合物,其中2-(2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰)-1,3-环己二酮的含量为约5mg至约15mg。
根据之前任一段的药物组合物,其中药物组合物适于口服、粘膜、直肠、非肠道、经皮或皮下给药。
根据之前任一段的用于治疗或预防不宁腿综合症的药物组合物,该组合物包含2-(2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰)-1,3-环己二酮或其药物学上可接受的盐和药物赋形剂。
根据之前任一段的药物组合物,其中2-(2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰)-1,3-环己二酮或其药物学上可接受的盐以约0.01mg至约50.0mg的浓度存在。
之前任一段的药物组合物在根据之前任一段的方法中的用途。
本发明通过以下实施例来说明;然而,其没有受到这些实施例的范围的限制。
实施例
实施例1
研究设计
该研究多中心、随机、双盲、平行组、使用2个处理臂的安慰剂对照研究、口服HPPD抑制剂(2-(2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰)-1,3-环己二酮)和安慰剂。将患者以2∶1的比例随机分给HPPD抑制剂或安慰剂的处理。患者在第1天给药4mg,在第2-14天2mg/天。对于每名患者,使用研究药物处理的总的持续时间为连续14天,在最后睡眠实验室测量那天结束(第14天),在基线后29天使用追踪检测。
该探索性研究的目的是显示中度至严重先天性RLS患者中用示例性HPPD抑制剂治疗的概念验证。测定了是否可以证明与安慰剂相比,2-(2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰)-1,3-环己二酮治疗下的RLS的运动症状的降低和主观严重性评价。
功效参数是周期性四肢运动(PLM)和睡眠效率的基线和治疗结束之间客观测量的变化,RLS症状严重性的研究者评价以及患者对RLS症状、睡眠障碍和抑郁感严重性的记录。所测量的参数包括:
●周期性四肢运动(PLM)指数,定义为在床上的时间过程中发生的PLM情况的次数(PLMI/h TIB)
●睡眠过程中的周期性四肢运动指数,定义为每小时的总睡眠时间的PLM次数(PLMSI/h TST)
●PLM觉醒指数,定义为每小时的总睡眠时间伴随觉醒的PLM次数(PLMSAI/h TST)
●醒觉过程中周期性四肢运动指数,定义为在床上的时间内醒觉过程中每小时发生的PLM次数(PLMWI/h TIB)
●睡眠效率(SE),表达为床上的总时间(TIB)的百分比总睡眠时间(TST)
●总睡眠时间(TST)
●每个TST的觉醒总数
●睡眠潜伏期
●不宁腿等级-6个项目(RLS-6)(Kohnen等,2004)
●从治疗开始至结束的IRLS总评分变化
●需要救助药物的时间(定义为由于无法忍受的RLS症状需要救助药物而引起的中途退出的时间)
●医生综合印象,由临床综合印象等级(CGI)来评价:严重性、变化和治疗作用
●CGI回应者,定义为CGI项目“变化”提高“多”或“非常多”的患者比例。
●病人综合印象(PGI)等级项目1(功效)
●医学成果研究(MOS)睡眠等级
●白氏抑郁量表(BDI)
●此外,在8至15天之间完成病人日记。
●基线、治疗结束和跟踪的HPPD抑制剂血浆浓度
●基线、治疗结束和跟踪的酪氨酸血浆浓度
结果
RLS症状严重性、睡眠障碍和情绪的医生和病人评价以及从有利的2-(2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰)-1,3-环己二酮优于安慰剂的基线变化的研究者和病人的综合评价。如从PSG测量的对数转化值观察到的,与安慰剂比较,在示例性HPPD抑制剂2-(2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰)-1,3-环己二酮下,PLM指数值产生了略有较大程度的提高。
来自IRLS等级的结果显示出与安慰剂相比,2-(2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰)-1,3-环己二酮下的更多患者(M-ITT)在EoT仅仅报告了轻度或中度RLS症状(9[64.3%]vs.2[28.6%]患者)。IRLS总分和IRLS严重性评分(但不是IRLS影响评分)的分析显示出基线和EoT有利2-(2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰)-1,3-环己二酮治疗之间的数字差异,尤其是来自严重性评分的结果是显著的:差异2-(2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰)-1,3-环己二酮-安慰剂[M-ITT]:LS平均:-3.46;95%-CI:-9.75;2.84;p=0.2636。
RLS-6的所有子等级中基线和EoT调查之间的中值(平均)差异表明用2-(2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰)-1,3-环己二酮治疗的患者比用安慰剂治疗的那些经历更多的益处。最显著地,入睡时的RLS症状(差异2-(2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰)-1,3-环己二酮-安慰剂[M-ITT]:LS平均:-2.62;95%-CI:-5.24;0.01;p=0.0494[来自ANCOVA两侧])或夜间的RLS症状(差异2-(2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰)-1,3-环己二酮-安慰剂[M-ITT]:LS平均:-1.77;95%-CI:-4.52;0.97;p=0.1910[来自ANCOVA两侧])减轻。
在几个MOS子等级中发现了2-(2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰)-1,3-环己二酮优于安慰剂的结果。参见以下的实施例2。
基线和EoT调查之间的平均差异显示出与安慰剂相比,2-(2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰)-1,3-环己二酮组中的抑郁症状有较大程度的减轻。
来自CGI严重性项目的结果表明了2-(2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰)-1,3-环己二酮比安慰剂处理更大程度的提高。在两个组中,在EoT存在具有中度至严重疾病的患者(7[50.0%]vs.5[71.4%]患者),但仅在2-(2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰)-1,3-环己二酮组中,有3名患者(21.4%)根本没有疾病或仅有可疑疾病(M-ITT)。对于病症的变化,在2-(2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰)-1,3-环己二酮治疗组,7名患者(50.0%)具有非常多或多的改善(回应者分析),但仅有2名(28.6%)安慰剂患者(M-ITT)。在8名(57.1%)2-(2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰)-1,3-环己二酮和3名(42.9%)安慰剂治疗的患者中,将治疗作用评价为非常好或适度。来自PGI的结果表明了与安慰剂组比较,2-(2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰)-1,3-环己二酮组的更多患者(7[50.0%]vs.2[28.6%])将他们的治疗评价为有效。
通过病人日记数据中甚至更强的信号来类比在RLS-6等级中观察到的趋势。尤其是对于以下几种情况中RLS症状的改善,观察到了治疗作用,白天过程中(差异2-(2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰)-1,3-环己二酮-安慰剂[M-ITT]:LS平均:-2.57;95%-CI:4.87;-0.27;p=0.0304[来自ANCOVA两侧]),入睡时(差异2-(2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰)-1,3-环己二酮-安慰剂[M-ITT]:LS平均:-2.64;95%-CI:-5.15;-0.13;p=0.0402[来自ANCOVA两侧])和白天过程中活动时(差异2-(2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰)-1,3-环己二酮-安慰剂[M-ITT]:LS平均:-1.28;95%-CI:-2.52;-0.04;p=0.0437[来自ANCOVA两侧])。在夜间和白天休息或不活动期间,发现了RLS症状改善的趋势。
实施例2
睡眠参数的提高
RLS患者接受了安慰剂(7名患者)或HPPD抑制剂(13名患者),第1天给予4mg,然后在试验的第2-14天,每天2mg。在治疗过程中,使用标准测定等级(医学成果研究(MOS)睡眠等级),监控各种关于RLS的参数,特别是睡眠模式的质量。要求个体在试验开始时(基线)和治疗结束时(EoT)再次完成“正常”睡眠经历的标准评价,使用根据所附文件评分的各种参数。在所有测量的参数中看到了正向作用的趋势,对于“睡眠充足度”参数,达到了统计学显著性。
MOS睡眠等级
MOS睡眠等级是综合的患者完成的睡眠调查问卷,由12个项目组成(Hays和Stewart,1992;Hays等,2005)。每个项目测量睡眠的独特方面或特征。总地,MOS睡眠等级测量以下内容:
1.入睡时间
2.总睡眠时间(以小时计)
3.睡眠多动症
4.足够的睡眠,感觉得到了休息
5.睡眠过程中醒来,呼吸短促或头疼
6.白天感觉昏昏沉沉或困乏
7.入睡困难
8.睡眠时间过程中醒来,难以再入睡
9.难以保持清醒
10.睡眠过程中打鼾
11.打盹
12.所需的睡眠量
所有项目,除了项目2,在“0-100”等级中转变。
对于MOS睡眠等级的分析,作为所涉及项目的平均值测定了以下的子等级(部分,颠倒“0-100”等级中的评级后,由项目序列中的(R)表示):
睡眠障碍(项目1,3(R)、7(R)、8(R))
打鼾(10(R))
睡眠呼吸短或头疼(5(R))
睡眠充足度(4(R)、12(R))
嗜睡(6(R)、9(R)、11(R))
睡眠问题指数I(4、5(R)、7(R)、8(R)、9(R)、12)
睡眠问题指数I I(1、3(R)、4、5(R)、6(R)、7(R)、8(R)、9(R)、12)
此外,随着睡眠持续评价睡眠质量:
睡眠质量(项目2,原始评分);
和睡眠的最优性,而最优睡眠定义为7-8小时的睡眠:
最优睡眠(项目2,“是”(7-8小时)/“无”(较少))。
可以作为该试验中的功效变量,分析这些子评分。
患者应当回答关于就诊前那周的每个项目。如果从最后一次就诊的期限<1周(例如,在太早终止情况中),患者应当回答关于从其最后一次就诊开始那些天的每个子等级。
患者自己记录他们入睡需要的时间长度和每晚睡眠小时数的平均数。对于所有其他项目的评分为1(所有时间)至6(没有时间)。
每个项目由患者来评分。如果他/她难以理解项目或定位合适的评分,研究者或临床人员可以帮助患者。
在基线(就诊2)和最后检查(就诊3)完成了MOS睡眠等级。
MOS睡眠等级
比较两个处理组的MOS睡眠等级的基线值。对于PPS,1中呈现了所有MOS子等级中的基线和EoT的绝对值以及基线和EoT就诊(就诊3)之间的变化。
表1:MOS睡眠等级(PPS)的结果-从基线至EoT的变化
备注:M:算术平均,SD:标准偏差,除了子等级睡眠质量和睡眠充足度,较高的值表示较强的睡眠问题
可以在几个MOS子等级中发现使用HPPD抑制剂的有利结果,尤其是对于睡眠充足度,已经在之前的罗匹尼罗治疗对睡眠改善的RLS试验中证明其对于RLS症状学非常灵敏(Allen等,2004)(差异HPPD抑制剂-安慰剂[M-ITT]:LS平均:26.97;95%-CI:1.30;52.64;p=0.0405[来自ANCOVA两侧],d=0.50),而且还对于降低的睡眠障碍和两个睡眠问题指数。
对于后三个等级,发现了用HPPD抑制剂治疗优于安慰剂的趋势(睡眠障碍:差异HPPD抑制剂-安慰剂[M-ITT]:LS平均:-17.30;95%-CI:-35.53;0.93;p=0.0616[来自ANCOVA两侧],d=0.55;睡眠问题指数I:差异HPPD抑制剂-安慰剂[M-ITT]:LS平均:-18.75;95%-CI:-37.80;0.31;p=0.0534[来自ANCOVA两侧],d=0.54;睡眠问题指数I I:差异HPPD抑制剂-安慰剂[M-ITT]:LS平均:-16.78;95%-CI:-36.18;2.61;p=0.0857[来自ANCOVA两侧],d=0.41)。
此外,用MOS睡眠等级评价了患者是否报告了他/她接受了需要的睡眠量(最佳睡眠)。在基线,仅有一名随机分配给2-(2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰)-1,3-环己二酮的病人报告了最佳睡眠。在EoT就诊时,用2-(2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰)-1,3-环己二酮治疗的M-ITT(PPS的4)的5名病人(35.7%)报告了最佳睡眠,而安慰剂病人中没有一个报道了最佳睡眠持续时间(参见附件16.4,列表7.4.2)。
尽管已经特别地参照优选的实施方案和各种可替换的实施方案显示和描述了本发明,但相关领域的技术人员将理解其中可以形成形式和详细内容的各种变化,而没有脱离本发明的精神和范围。本申请中涉及的所有印刷的专利和出版物在此将其全部引入作为参考。
Claims (15)
1.一种治疗或预防不宁腿综合症的方法,其包括将治疗或预防有效量的HPPD抑制剂或其药物学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或前药给药于需要这种治疗或预防的病人。
2.权利要求1的方法,其中HPPD抑制剂是2-(2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰)-1,3-环己二酮。
3.权利要求2的方法,其中进一步包括给药培高利特、卡比多巴、左旋多巴、氧可酮、卡马西平或加巴喷丁,或其药物学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、包合物、前药、光学和药物学活性立体异构体或药物学活性代谢物。
4.一种药物组合物,其包含2-(2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰)-1,3-环己二酮,或其药物学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、包合物或前药。
5.权利要求4的药物组合物,其中2-(2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰)-1,3-环己二酮是光学纯的。
6.权利要求4的药物组合物,其中2-(2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰)-1,3-环己二酮的含量为约0.1mg至约60mg。
7.权利要求6的药物组合物,其中2-(2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰)-1,3-环己二酮的含量为约2mg至约30mg。
8.权利要求7的药物组合物,其中2-(2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰)-1,3-环己二酮的含量为约5mg至约15mg。
9.权利要求4的药物组合物,其中药物组合物适于口服、粘膜、直肠、非肠道、经皮或皮下给药。
10.一种用于治疗或预防不宁腿综合症的药物组合物,该组合物包含2-(2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰)-1,3-环己二酮或其药物学上可接受的盐和药物赋形剂。
11.根据权利要求10的药物组合物,其中2-(2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰)-1,3-环己二酮或其药物学上可接受的盐以约0.01mg至约50.0mg的浓度存在。
12.一种治疗或预防睡眠障碍的方法,其包括将治疗或预防有效量的HPPD抑制剂或其药物学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或前药给药于需要这种治疗或预防的病人。
13.根据权利要求12的方法,其中所述HPPD抑制剂是2-(2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰)-1,3-环己二酮或其药物学上可接受的盐。
14.一种改善睡眠质量或睡眠充足度的方法,其包括将治疗或预防有效量的HPPD抑制剂或其药物学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或前药给药于需要这种治疗或预防的病人。
15.根据权利要求14的方法,其中所述HPPD抑制剂是2-(2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰)-1,3-环己二酮或其药物学上可接受的盐。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US11195508P | 2008-11-06 | 2008-11-06 | |
US61/111,955 | 2008-11-06 | ||
PCT/US2009/063656 WO2010054273A1 (en) | 2008-11-06 | 2009-11-06 | Treatment of restless leg syndrome and sleep disorders |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN102395595A true CN102395595A (zh) | 2012-03-28 |
Family
ID=42153286
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN2009801536278A Pending CN102395595A (zh) | 2008-11-06 | 2009-11-06 | 不宁腿综合症和睡眠障碍的治疗 |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20100160295A1 (zh) |
EP (1) | EP2356130A4 (zh) |
JP (1) | JP2012508186A (zh) |
CN (1) | CN102395595A (zh) |
AU (1) | AU2009313278A1 (zh) |
BR (1) | BRPI0921431A2 (zh) |
CA (1) | CA2742841A1 (zh) |
IL (1) | IL212642A0 (zh) |
MX (1) | MX2011004769A (zh) |
RU (1) | RU2011122601A (zh) |
WO (1) | WO2010054273A1 (zh) |
ZA (1) | ZA201104023B (zh) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB0504103D0 (en) * | 2005-02-28 | 2005-04-06 | Syngenta Ltd | Novel method |
PL2723320T3 (pl) * | 2011-06-23 | 2016-06-30 | Swedish Orphan Biovitrum Int Ab | Ciekła kompozycja farmaceutyczna zawierająca nityzynon |
US20150238441A1 (en) * | 2012-10-05 | 2015-08-27 | University Of Rochester | Modulation of Branched Amino Acid Concentrations to Treat Metabolic Diseases |
ITUB20160650A1 (it) | 2016-02-11 | 2017-08-11 | Dipharma S A | Formulazioni farmaceutiche solide stabili contenenti 2-(2-nitro-4-trifluorometilbenzoil)-1,3-cicloesandione |
US9783485B1 (en) | 2016-11-30 | 2017-10-10 | Dipharma S.A. | Crystalline inhibitor of 4-hydroxyphenylpyruvate dioxygenase, and a process of synthesis and crystallization thereof |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2777781B1 (fr) * | 1998-04-24 | 2004-04-09 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Associations riluzole et l-dopa pour le traitement de la maladie de parkinson |
US6960571B2 (en) * | 2003-03-14 | 2005-11-01 | Luitpold Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for administration of iron for the treatment of restless leg syndrome |
WO2005079851A2 (en) * | 2004-02-18 | 2005-09-01 | Sepracor, Inc. | Dopamine-agonist combination therapy with sedatives for improving sleep quality |
GB0504103D0 (en) * | 2005-02-28 | 2005-04-06 | Syngenta Ltd | Novel method |
WO2008020150A1 (en) * | 2006-08-18 | 2008-02-21 | Syngenta Limited | Use of hppd inhibitors in the treatment of depression and/or withdrawal symptoms associated with addictive drugs |
-
2009
- 2009-11-06 WO PCT/US2009/063656 patent/WO2010054273A1/en active Application Filing
- 2009-11-06 CA CA2742841A patent/CA2742841A1/en not_active Abandoned
- 2009-11-06 BR BRPI0921431A patent/BRPI0921431A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2009-11-06 AU AU2009313278A patent/AU2009313278A1/en not_active Abandoned
- 2009-11-06 MX MX2011004769A patent/MX2011004769A/es unknown
- 2009-11-06 US US12/614,390 patent/US20100160295A1/en not_active Abandoned
- 2009-11-06 JP JP2011534935A patent/JP2012508186A/ja active Pending
- 2009-11-06 RU RU2011122601/15A patent/RU2011122601A/ru unknown
- 2009-11-06 CN CN2009801536278A patent/CN102395595A/zh active Pending
- 2009-11-06 EP EP09825530A patent/EP2356130A4/en not_active Withdrawn
-
2011
- 2011-05-03 IL IL212642A patent/IL212642A0/en unknown
- 2011-05-31 ZA ZA2011/04023A patent/ZA201104023B/en unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ZA201104023B (en) | 2012-08-29 |
CA2742841A1 (en) | 2010-05-14 |
EP2356130A4 (en) | 2012-05-02 |
EP2356130A1 (en) | 2011-08-17 |
US20100160295A1 (en) | 2010-06-24 |
MX2011004769A (es) | 2011-11-29 |
BRPI0921431A2 (pt) | 2017-06-06 |
AU2009313278A1 (en) | 2011-06-23 |
JP2012508186A (ja) | 2012-04-05 |
WO2010054273A1 (en) | 2010-05-14 |
IL212642A0 (en) | 2011-07-31 |
RU2011122601A (ru) | 2012-12-20 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US10722478B2 (en) | Methods and compositions for treating fatigue associated with disordered sleep using very low dose cyclobenzaprine | |
US20070123571A1 (en) | Use of a compound in the treatment of sleep disorders | |
PT1691811E (pt) | Combinação de um sedativo e de um modulador de neurotransmissores e métodos para melhorar a qualidade do sono e tratamento da depressão | |
EP1746983A2 (en) | Use of ghrelin antagonists for improving cognition and memory | |
CN102395595A (zh) | 不宁腿综合症和睡眠障碍的治疗 | |
US20060246131A1 (en) | Use of metformin to counteract weight gain associated with psychotropic medications | |
US10682343B2 (en) | Snoring treatment | |
JP2001510800A (ja) | 注意欠損/活動亢進症の治療のためのアルカノイルカルニチン誘導体の使用 | |
JP2021511338A (ja) | 睡眠障害の治療及び予防 | |
US6221858B1 (en) | Pyridyl-and pyrimidyl-piperazines in the treatment of substance abuse disorders | |
CN117715641A (zh) | 用神经活性类固醇进行治疗的方法 | |
Ciccone | Davis's Drug Guide for Rehabilitation Professionals | |
CN111556753A (zh) | 用于夜间尿频的治疗剂 | |
US20220305012A1 (en) | Lemborexant for treating sleep issues | |
Moukaddam et al. | When counting sheep doesn’t help: The effects of cocaine on sleep | |
Buysse et al. | Sleep and Sleep–Wake Disorders | |
EP3989976A1 (en) | Lemborexant for treating sleep issues | |
WO2020263331A1 (en) | Lemborexant for treating sleep issues | |
CN101287467B (zh) | 用于调节Lyn激酶活性和治疗相关病症的方法和制剂 | |
NZ249041A (en) | Use of brofaromine(4-(7-bromo-5-methoxy-2-benzofuranyl)-piperdine) for treating post-traumatic stress disorder | |
WO2023007320A1 (en) | Lemborexant for use in methods of treating irregular sleep-wake rhythm disorder and circadian rhythm sleep disorders associated with neurodegenerative diseases | |
CN101171011B (zh) | 用于治疗食欲紊乱的含有1-(3-氯苯基)-3-烷基哌嗪的药物组合物 | |
AU2006209371B2 (en) | New association between agomelatine and a thymoregulatory agent, and pharmaceutical compositions containing it | |
Frick et al. | How much is too much? Oligosymptomatic presentation after 11.5 g of diphenhydramine | |
Tom | Asthma management in children: clinically speaking |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20120328 |