CN117715641A - 用神经活性类固醇进行治疗的方法 - Google Patents

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CN117715641A CN202280045621.4A CN202280045621A CN117715641A CN 117715641 A CN117715641 A CN 117715641A CN 202280045621 A CN202280045621 A CN 202280045621A CN 117715641 A CN117715641 A CN 117715641A
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Abstract

本发明涉及用化合物1或其药学上可接受的盐类治疗抑郁症、疼痛、肌肉骨骼病症或运动障碍(如特发性震颤)的方法。

Description

用神经活性类固醇进行治疗的方法
相关申请的交叉引用
本申请主张于2021年4月26日提交的美国临时专利申请第63/180003号的权益，并依赖于该申请的提交日，该申请的全部公开内容通过引用并入本文。
技术领域
本发明涉及使用神经类固醇、如3α-羟基-3β-甲氧基甲基-21-(1'-咪唑基)-5α-孕烷-20-酮及其盐或氘化形式的治疗方法。
背景技术
3α-羟基-3β-甲氧基甲基-21-(1'-咪唑基)-5α-孕烷-20-酮(化合物1)是一种合成的神经活性类固醇。其主要分子靶标为γ-氨基丁酸A型(GABAA)受体，其作为通道功能的正变构调节剂(PAM)发挥作用。化合物1的结构式如下所示。
神经活性类固醇GABAA PAM已经被证实在麻醉、癫痫、产后抑郁症和重度抑郁症中具有临床疗效。
发明内容
本发明尤其提供治疗抑郁症的方法，通过向有需要的患者施用治疗有效量的神经类固醇，如化合物1或其药学上可接受的盐或其同位素标记形式(例如，如PCT/US2021/018568中描述的氘化形式(全文以引用方式并入本文))而实现。在本发明的所有实例中，“化合物1”是指化合物1的非氘化形式及如本文所述的化合物1的氘化形式两者。在另一方面中，本发明提供治疗情绪或情感障碍的方法，该情绪或情感障碍选自：围绝经期、广泛性焦虑症、恐慌症、社交焦虑症、创伤后应激障碍、急性应激障碍、特异性恐惧症和选择性缄默症，其通过向有需要的患者施用治疗有效量的神经类固醇，如化合物1或其药学上可接受的盐而实现。在其他实施方案中，本发明提供治疗各种运动障碍(包括各种形式的震颤)的方法，其通过向有需要的患者施用治疗有效量的神经类固醇，如化合物1或其药学上可接受的盐而实现。在其他实施方案中，本发明提供治疗各种震颤的方法，其通过向有需要的患者施用治疗有效量的神经类固醇(如化合物1或其药学上可接受的盐)与T型钙通道阻滞剂的组合而实现。在其他实施方案中，本发明提供治疗肌肉骨骼病症的方法，该肌肉骨骼病症包括：纤维肌痛、多肌痛、慢性疲劳综合征、全身性运动不耐受症、慢性疼痛、骨关节炎、类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎、痛风、强直性脊柱炎、骨质疏松症及类似病症。在其他实施方案中，本发明提供治疗疼痛病症的方法，该疼痛病症包括：慢性疼痛、周围神经病变、糖尿病周围神经病变、急性疼痛、手术后疼痛、下背痛、内脏痛、腕管综合征、三叉神经痛、三叉神经自主性头痛、丛集性头痛、阵发性偏头痛、持续时间短的单侧神经痛样头痛发作伴随结膜性充血和流泪、持续时间短的单侧神经痛样头痛发作伴随颅内自主神经症状、和类似病症。在一些实施例中，本发明提供治疗急性应激障碍的方法。在一些实施例中，本发明提供治疗创伤后应激障碍的方法。在另一方面中，本发明提供治疗物质滥用病症的方法，其通过向有需要的患者施用治疗有效量的神经类固醇，如化合物1或其药学上可接受的盐而实现。在一些实施例中，该方法包含向有需要的患者口服施用日剂量约5mg至约120mg的化合物1或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，需要治疗抑郁症的患者为患有重度抑郁症(MDD)的患者。在某些实施例中，该患者患有中度MDD。在某些实施例中，该患者患有重度MDD。在某些实施例中，需要治疗抑郁症的患者为患有MDD和失眠的患者。在某些实施例中，需要治疗抑郁症的患者为患有焦虑性MDD和失眠的患者。在某些实施例中，需要治疗抑郁症的患者为患有伴随焦虑痛苦的MDD的患者。
在一些实施例中，需要治疗运动障碍(诸如震颤)的患者为具有特发性震颤的患者。在某些实施例中，该患者具有选自由以下组成的组的震颤：小脑性震颤或意向性震颤、肌张力障碍性震颤、特发性震颤、直立性震颤、帕金森氏震颤、生理性震颤、心因性震颤或红核震颤。震颤包括遗传性、退行性和特发性病症，分别例如为威尔森氏症(Wilson’sdisease)、帕金森氏症(Parkinson’s disease)和特发性震颤；代谢疾病(例如甲状腺病症、甲状旁腺疾病、肝病和低血糖症)；周围神经病(与腓骨肌萎缩症、Roussy Levy综合征、糖尿病、复杂区域疼痛综合征相关)；毒素(尼古丁、汞、铅、钴、锰、砷、甲苯)；药物诱发(发作性睡眠症、三环类、锂、可卡因、酒精、肾上腺素、支气管扩张剂、茶碱、咖啡因、类固醇、丙戊酸盐、胺碘酮、甲状腺激素、长春新碱)；和心因性障碍。临床震颤可分为生理性震颤、增强的生理性震颤、特发性震颤综合征(包括经典型特发性震颤、原发性直立性震颤及任务特异性和位置特异性震颤)、肌张力障碍性震颤、帕金森氏震颤、小脑性震颤、Holmes氏震颤(即红核震颤)、腭部震颤、神经性震颤、毒性或药物诱发性震颤及心因性震颤。
在一些实施例中，需要治疗的患者患有肌肉骨骼病症，诸如纤维肌痛或相关的肌肉骨骼病症。相关肌肉骨骼病症包括多肌痛、慢性疲劳综合征、全身性运动不耐受症、慢性疼痛、骨关节炎、类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎、痛风、强直性脊柱炎、骨质疏松症、和类似病症。在其他实施方案中，本发明提供治疗疼痛病症的方法，该疼痛病症包括慢性疼痛、周围神经病变、糖尿病周围神经病变、急性疼痛、手术后疼痛、下背痛、内脏痛、腕管综合征、三叉神经痛、三叉神经自主性头痛、丛集性头痛、阵发性偏头痛、持续时间短的单侧神经痛样头痛发作伴随结膜充血和流泪、持续时间短的单侧神经痛样头痛发作伴随颅内自主神经症状、和类似病症。
在一些实施例中，本发明提供用于重度抑郁症的辅助性治疗，其包含施用有效量的神经类固醇，诸如化合物1或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，需要治疗抑郁症的患者为对其他抗抑郁剂疗法呈部分反应的患者。在某些实施例中，需要治疗抑郁症的患者为对选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI)治疗呈部分反应的患者。在一些实施例中，需要治疗抑郁症的患者为患有其他疗法难治的抑郁症患者(即难治性抑郁症)。
在一些实施例中，本发明提供治疗抑郁症的方法，其通过向有需要的患者施用神经类固醇(诸如化合物1或其药学上可接受的盐)与至少一种额外的抗抑郁剂的组合而实现。在某些实施例中，该额外抗抑郁剂选自：SSRI、血清素-去甲肾上腺素再摄取抑制剂、三环类抗抑郁剂、单胺氧化酶抑制剂、米氮平(mirtazapine)、安非他酮(bupropion)、拉莫三嗪(lamotrigine)、及非典型抗精神病药物。
在一些实施例中，本发明提供治疗运动障碍的方法，该运动障碍例如是震颤(包括特发性震颤和本文公开的任何震颤病症)，其通过向有需要的患者施用治疗有效量的神经类固醇(如化合物1或其药学上可接受的盐)与T型钙通道阻滞剂的组合而实现。在某些实施例中，该额外的T型钙通道阻滞剂为化合物2：
其具有化学名称N-((1-(2-(叔丁基氨基)-2-氧代乙基)哌啶-4-基)甲基)-3-氯-5-氟苯甲酰胺，包括其药学上可接受的盐(诸如HCl盐)。
本发明尤其还提供不仅治疗运动障碍(如震颤，包括特发性震颤)、而且治疗震颤合并症(如抑郁、焦虑、和睡眠障碍和异常)(如“The Essential Tremors:EvolvingConcepts of a Family of Diseases”,Elan D.Louis；“Sleep Disturbances inEssential Tremor and Parkinson Disease:A Polysomnographic Study”,Banu OzenBarut,MD；Nida Tascilar,MD；Armagan Varo,MD中所讨论的那些)的方法，其通过向有需要的患者施用治疗有效量的神经类固醇，例如化合物1或其药学上可接受的盐而实现。在一些实施例中，化合物1或其药学上可接受的盐与治疗有效量的化合物2或其药学上可接受的盐联合施用。在本发明的所有实例中，“化合物2”是指化合物2的非氘化形式及如本文所述的化合物2的氘化形式两者。在一些实施例中，本文公开一种组合物，其包含治疗有效量的化合物1或其药学上可接受的盐、及治疗有效量的化合物2或其药学上可接受的盐。
该方法包含向有需要的患者口服施用日剂量约5mg至约120mg的化合物1或其药学上可接受的盐，任选与约10至约150mg的化合物2或其药学上可接受的盐组合施用。
在本文公开的方法的某些实施例中，包括治疗有需要的患者的重度抑郁症(MDD)、运动障碍和/或肌肉骨骼症状的方法，该方法包含在晚上向有需要的患者施用治疗有效量的化合物1：
或其药学上可接受的盐。
本文还公开一种降低与向有需要的患者施用治疗有效量的化合物1或其药学上可接受的盐相关的至少一种副作用的方法，其包含在晚上施用化合物1，其中所述降低的至少一种副作用选自：嗜睡、镇静、头昏眼花、头晕、疲倦、精神欢快、感觉酒醉、感觉异常、头痛、认知障碍、注意障碍、记忆受损、认知迟缓、警觉性降低、便秘或腹泻。在某些实施例中，与施用化合物1或药学上可接受的盐相关的至少一种副作用由“NIH-FDA第2期和第3期IND/IDE临床试验方案模板”中描述的“产业和研究人员指南：IND和BA/BE研究的安全性报告要求(2012)”中规定的指南确定，并根据“监管活动医学词典”使用标准化术语进行报告。
本文还公开一种治疗有需要患者的运动障碍的方法，其包含向有需要的患者口服施用治疗有效量的化合物1或其药学上可接受的盐。在某些实施例中，该运动障碍选自：小脑性震颤、意向性震颤、肌张力障碍性震颤、特发性震颤、直立性震颤、帕金森氏震颤、生理性震颤、心因性震颤或红核震颤，以及在某些实施例中，该运动障碍为特发性震颤。
本文还公开一种治疗有需要患者的肌肉骨骼症状的方法，其包含向有需要的患者口服施用治疗有效量的化合物1或其药学上可接受的盐。在某些实施例中，该肌肉骨骼症状选自：纤维肌痛、多肌痛、慢性疲劳综合征或全身性运动不耐受性疾病，且在某些实施例中，该肌肉骨骼症状为纤维肌痛。
在所有方面的某些实施例中，本文所公开的方法进一步包含共施用化合物2或其药学上可接受的盐。
在所有方面的某些实施例中，所述施用是在日间，且在某些实施例中，所述施用是在晚上。在其中施用是在晚上的某些实施例中，所述晚上为晚餐之后约2小时或晚餐之后约4小时。在某些实施例中，所述晚上为约下午5点和约上午12点之间，且在某些实施例中，该晚上为就寝前约2小时。
附图的说明
图1是如实施例1中所述，每日施用15.0mg化合物1(群组1)、每日施用30.0mg化合物1(群组2)、及每日施用60.0mg化合物1(群组3)的平均化合物1血浆浓度相对于时间的图示。
图2是如实施例1中所述，每日施用15.0mg化合物1(群组1)、每日施用30.0mg化合物1(群组2)、及每日施用60.0mg化合物1(群组3)的平均化合物1稳态血浆浓度相对于时间的图示。
图3是实施例2中所描述的2期临床研究方案的图示。
图4是如实施例3所示，在下午4点(午餐后4小时)及下午8点(晚餐后4小时)施用45mg或60mg化合物1的口服悬浮液之后，化合物1的浓度随时间变化的图示。
图5是在上午施用40mg、60mg及80mg化合物1之后，化合物1的浓度随时间变化的图示。
图6是60mg化合物1的施用时间对于化合物1浓度的平均值(±标准差(SD))随时间变化的影响。
图7显示化合物1、别孕醇酮(allopregnanolone)和劳拉西泮(lorazepam)的α带和β带频率中的GABAA PAM定量EEG信号的比较。
图8是施用30mg或60mg化合物1对于标准化qEEGα和β功率随时间变化的作用的图示。
图9显示化合物1剂量依赖性地抑制在大鼠中骆驼蓬碱(harmaline)-诱导的震颤。
图10显示组合施用化合物1及化合物2对于在大鼠的骆驼蓬碱(harmaline)-诱导的震颤(rHIT)模型中抑制震颤的作用。
图11比较了单独使用化合物1、和使用化合物1与化合物2的组合对于rHIT模型进行治疗的效果。
图12A是如实施例7中所述，A部分的2期临床研究方案的图示。
图12B是如实施例7中所述，B部分的2期临床研究方案的图示。
具体实施方式
定义
当紧接在数值之前时，术语“约”是指范围(例如，该值的正负10％)。例如，“约50”可表示45至55，“约25000”可表示22500至27500等，除非本公开的上下文中有另外说明，或与该解释不一致。例如，在诸如“约49、约50、约55、...”的数值列表中，“约50”是指延伸到小于在前后值之间的间隔的一半的范围，例如，大于49.5至小于52.5。此外，应根据本文提供的术语“约”的定义来理解短语“小于约”某一值或“大于约”某一值。同样地，当术语“约”后接一系列数值或一个范围的数值(例如，“约10、20、30”或“约10-30”)时，分别是指该系列中的所有值，或是该范围的端值。
在本发明中，参考了各种专利、专利申请和出版物。出于所有目的，这些专利、专利申请和出版物的全部公开内容经过引用并入本发明内容，以便更全面地描述截至本发明日期的技术人员已知的现有技术。若引用的专利、专利申请和出版物与本公开的间存在任何不一致，本公开将优先适用。
为方便起见，本文收集说明书、实施例和权利要求中使用的某些术语。除非另外定义，否则本公开中使用的所有技术及科学术语具有与本公开所属领域中的普通技术人员通常所理解的相同含义。
如本文所用，术语“施用(administer、administering、administration)”是指将化合物、或该化合物的药学上可接受的盐或酯、或包含该化合物或化合物的药学上可接受的盐或酯的组合物直接施用至患者。
本发明中使用的术语“焦虑痛苦(anxious distress)”是指在重度抑郁症发作或持续性抑郁症(心境恶劣)的大部分天数中存在至少两种以下症状：(1)感到激动或紧张，(2)感到异常不安，(3)因担心而难以集中注意力，(4)害怕可能发生可怕的事情，以及(5)感觉个人可能会失去对自己的控制。焦虑痛苦有四种严重程度：轻度、中度、中度-严重和严重。“轻度焦虑痛苦”的特征是出现五种焦虑痛苦症状中的两种。“中度焦虑痛苦”的特征是出现五种焦虑痛苦症状中的三种。“中重度焦虑痛苦”的特征为出现五种焦虑痛苦症状中的四或五种。“严重焦虑痛苦”的特征为出现五种焦虑痛苦症状中的四或五种，以及动作躁动。
本公开中使用术语“儿童及青少年抑郁症”来表示“精神疾病诊断与统计手册(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders)(DSM-5)”中所定义的儿童及青少年抑郁症。
本公开中使用术语“儿童与青少年自杀意图与行为”来表示如“哥伦比亚自杀严重程度评定量表(Columbia-suicide severity rating scale)(C-SSRS)”评估及如DSM-5所定义那样，具有自杀意图与行为的儿童与青少年。
如本文所用的短语“青春期”是指如由经验证的分期系统所定义的青春期。在一些实施例中，“青春期”是指如“生殖老化阶段研讨会10分期系统(Stages of ReproductiveAging Workshop 10 Staging System)”(针对女性患者)所定义的青春期。在一些实施例中，“青春期”是指如由“Tanner阶段分期系统(Tanner Stages Staging System)”所定义的青春期。
本文中使用的短语“初精”和“初精过渡”分别是指如由经验证的分期系统所定义的初精及初精过渡。在一些实施例中，如本文所使用的“初精”及“初精过渡”分别是指由“Tanner阶段分期系统(Stages Staging System)”所定义的初精及初精过渡。
如本文所用的短语“初潮”及“初潮过渡”分别是指由经验证的分期系统所定义的初潮及初潮过渡。在一些实施例中，如本文所使用的“初潮”和“初潮过渡”分别是指由“生殖老化阶段研讨会10分期系统(Stages of Reproductive Aging Workshop 10StagingSystem)”所定义的初潮和初潮过渡。在一些实施例中，如本文所用，“初潮”及“初潮过渡”分别是指由“Tanner阶段分期系统(Stages Staging System)”所定义的初潮及初潮过渡。
本公开中使用术语“焦虑性重度抑郁症”(或焦虑性MDD)来表示基线17-项Hamilton抑郁分级量表(HAM-D)(HAM-D)分数≥14(排除失眠项目)及HAM-D焦虑/躯体化症状分数≥7。
本文所用的术语“载体”包括载体、赋形剂及稀释剂，意指材料、组合物或媒介物(例如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或封装材料)，其涉及从人体的某一器官或某部分，承载或运输药剂至人体的另一器官或另一部分。
本公开中使用的术语“失眠”意指DSM-5中定义的失眠。
本公开中使用的术语“重度抑郁症”意指DSM-5中定义的重度抑郁症。本公开使用的术语“中度重度抑郁症”意指其中症状的数量、症状的强度和/或功能障碍在DSM-5中规定的“轻度”和“重度”之间的重度抑郁症。本公开中使用的术语“重度重度抑郁症”意指其中症状数目实质上超过作出诊断所需的数目、症状的严重强度为严重困扰及无法控制的、且所述症状明显干扰社会及职业功能的重度抑郁症。
除非有另外说明，否则在本公开中的术语“病症(disorder)”可以与术语疾病(disease)、症状(condition)或疾病(illness)互换使用。
术语“有效量”及“治疗有效量”在本公开中可互换使用，指施用患者时能实现预期结果的化合物或盐类、溶剂化物或酯类的量。举例而言，化合物1的盐类的有效量是减轻患者抑郁症的至少一种症状所需的量。“有效量”或“治疗有效量”的实际量将根据几种情况(包括但不限于：病症的严重程度、患者的体型和健康状况，以及施用途径)而变化。
本文中使用的短语“围绝经期”是指更年期早期和晚期的过渡阶段，以及绝经后早期。
本文所用的短语“药学上可接受的”指在合理的医学判断范围内，适合用于与人和动物的组织接触而没有过度毒性、刺激、过敏反应或其他问题或并发症、与合理的收益/风险比相称的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。
本文中所用的术语“盐类”包括药学上可接受的盐，其一般用于形成药学上可接受的游离碱加成盐。术语“盐类”还包括加成盐的溶剂化物，诸如水合物，以及加成盐的多晶型物。合适的药学上可接受的酸加成盐可由无机酸或有机酸制备。
本文所用的关于患者的术语“治疗”是指改善患者病症中的至少一种症状。治疗可以是改善、或至少部分减轻病症。本文中所用的术语“治疗效果”，指通过方法和/或组合物所提供的期望或有益的效果。例如，当该方法减轻患者的抑郁症至少一种症状时，该治疗抑郁症的方法提供了治疗效果。
术语“适应障碍”在本文中用于意指由用于诊断精神障碍的经验证的系统所定义的适应障碍。在一些实施例中，术语“适应障碍”用于表示如DSM-5所定义的适应障碍。在一些实施例中，术语“适应障碍”用于表示如国际疾病学分类及相关健康问题的第10版(ICD-10)的代码F43.2所定义的适应障碍。同样地，本公开使用的术语“伴随抑郁情绪的适应障碍”、“伴随焦虑的适应障碍”和“伴随混合焦虑和抑郁情绪的适应障碍”分别意指如DSM-5或ICD-10中所定义的伴随抑郁情绪的适应障碍、伴随焦虑的适应障碍、及伴随混合焦虑和抑郁情绪的适应障碍。
除非另外明确说明，否则提及化合物1是指化合物1、化合物1的药学上可接受的盐、化合物1的氘化形式(如本文中所述)、及化合物1的氘化形式的药学上可接受的盐。化合物1或其药学上可接受的盐或氘化形式等的叙述类似地表示化合物1、化合物1的药学上可接受的盐、化合物1的氘化形式(如本文所述)、及化合物1的氘化形式的药学上可接受的盐。
除非另外明确说明，否则提及化合物2是指化合物2、化合物2的药学上可接受的盐、化合物2的氘化形式(如本文中所述)、及化合物2的氘化形式的药学上可接受的盐。化合物2或其药学上可接受的盐或氘化形式等的叙述类似地表示化合物2、化合物2的药学上可接受的盐、化合物2的氘化形式(如本文所述)、及化合物2的氘化形式的药学上可接受的盐。
重度抑郁症(MDD)是一种常见的精神疾病，会导致失能并降低生活品质、耗尽有限的卫生保健资源、增加发病率和死亡率，以及增加物质滥用和自杀的发生率。美国和澳大利亚的MDD发生率分别为约7％(American Psychiatric Association.(2013).精神疾病诊断与统计手册(Diagnostic and statistical manual of mental disorders)(第5版).Arlington,VA:American Psychiatric Publishing)和5％(Australian Bureau ofStatistics.(2008).National Survey of Mental Health and Wellbeing:Summary ofresults,2007,目录编号4326.0.堪培拉:ABS)。目前MDD患者的治疗选择有限，且包括SSRI和血清素去甲肾上腺素摄取抑制剂(SNRI)。然而，SSRIs和SNRIs在治疗MDD的情况下可能会有麻烦，例如疗效开始的显著延迟(几周)以及高治疗失败率，例如，约33％的MDD患者尽管接受了多种治疗方案，但仍未能获得完全的症状缓解(Rush AJ等人，Acute and longer-term outcomes in depressed outpatients requiring one or several treatmentsteps:a STAR*D report.Am J Psychiatry.2006；163:1905–1917.)。
震颤是一种术语，用于描述不自主的、有时有节奏的肌肉收缩和放松，可能涉及一或多个身体部位(例如手、胳膊、眼睛、脸、头、声带、躯干、腿)的震动或抽搐。震颤可分为不同分类，包括小脑性震颤或意向性震颤、肌张力障碍性震颤、特发性震颤、直立性震颤、帕金森氏震颤、生理性震颤、心因性震颤和红核震颤。在某些实施例中，神经生理节律的产生可常见于两种癫痫病症，诸如癫痫及运动障碍中。
小脑性震颤或意向性震颤的特征在于发生在有目的的运动后的缓慢而广泛的四肢震颤，可由例如肿瘤、中风或诸如多发性硬化或遗传性退行性疾病的疾病导致的小脑损伤或损害而引起。
肌张力障碍性震颤可影响身体的任何肌肉，并发生在受肌张力障碍影响的个体中，肌张力障碍是一种动作障碍，其特征是不规则但持续的不自主肌肉收缩，导致扭曲和重复运动、和/或疼痛和异常的姿势或位置。
特发性震颤或良性特发性震颤为最常见的震颤类型。特发性震颤的严重程度能够不同(例如，一些患者病情轻微和无恶化，而其他患者则从身体一侧开始缓慢恶化，但几年内影响到两侧)。通常，手最常受影响，但头部、声音、舌、腿及躯干也可能被涉及。震颤频率可随人年龄增长而降低，但严重程度可能会增加。升高的情绪状态、压力、发烧、身体疲惫或低血糖，可能触发震颤和/或加重严重程度。震颤症状通常随着时间的推移而演变，并且在发作后可以是可见的和持续的。
直立性震颤的特征是站立后立即出现腿部和躯干的快速(例如，大于12Hz)节律性肌肉收缩。如果需要站在一个地方，大腿和腿部的抽筋可能会使患者无法控制地震颤。直立性震颤也可发生在患有特发性震颤的患者中。
帕金森氏症震颤是由控制运动的脑部的部分受损引起。帕金森氏症震颤通常是帕金森氏症的前兆，通常表现为手的“搓药丸”动作，但也会影响身体的其他部位，例如下巴、嘴唇、腿和躯干。帕金森氏震颤的发作通常在60岁以后开始，表现为从一个肢体或身体一侧开始的动作，也可发展到身体的另一侧。
生理性震颤可能发生于“正常”个体，且可在任何随意肌群中出现。生理性震颤可由某些药物的使用、戒酒或疾病、例如甲状腺功能亢进或低血糖引起。生理性震颤的频率通常约为10Hz。
心因性震颤或癔病性震颤可发生在休息时或姿势或运动期间。心因性震颤患者可能患有转换性障碍或其他精神疾病。
红核震颤的特征是粗糙缓慢的震颤，可在休息、姿势和有意识时出现，并与影响中脑红核的病症以及典型的异常中风有关。
GABA能系统的紊乱与抑郁症和焦虑痛苦的发展有关。越来越多的临床前和临床证据支持GABAA功能减退在抑郁症和焦虑的病理生理学中起作用的假设(Luscher B,Shen Q,Sahir N.The GABAergic deficit hypothesis of major depressive disorder.MolPsychiatry.2011；16(4):383-406)。支持这一假设的是，增强GABA能功能的药物已显示一些治疗情绪障碍的临床益处。例如，苯二氮类(benzodiazepines)，GABAA受体的正变构调节剂(PAMs)，在治疗焦虑症方面具有高效力。然而，由于缺乏疗效、显著副作用(例如：镇静)、耐受性发展、停止后的戒断症状，以及显著的滥用可能性，不建议将苯二氮/>类用于治疗MDD。因此，需要为患有抑郁症(例如MDD)的患者提供新的治疗选择。
神经活性类固醇(NASs)为通过GABAA受体的变构调节影响神经生理功能的化合物(合成和自然存在)家族。内源性NAS别孕烷醇酮和孕烷醇酮为GABAA PAM，其在情绪障碍中失调，且在焦虑和抑郁的动物模型中显示出临床前疗效。NAS结合至GABAA受体上与苯二氮类或内源性激动剂GABA不同的结合位置(Hosie AM,Wilkins ME,Da Silva HMA,SmartTG.Endogenous neurosteroids regulate GABAA receptors through two discretetransmembrane sites.Nature.2006；444(7118):486-489.)。苯二氮/>类药物排他性地增强含有γ亚单元的GABAA受体，该亚单元主要位于突触。相比之下，NAS与存在于较大比例的GABAA受体中的α和β亚单元结合，导致突触和突触外部位的广泛活性。这种不同的药理学支持将NAS用于苯二氮/>类未表现出显著效用的适应症，例如MDD。如图9-11所示，NAS，例如化合物1(及其生理上可接受的盐或氘代形式)也可改善震颤症状。
在一个方面中，本公开提供一种治疗抑郁症的方法，其包含向有需要治疗的患者施用有效量的神经活性类固醇(或“神经类固醇”),例如化合物1或其药学上可接受的盐。在另一方面中，本公开提供治疗情绪或情感障碍的方法，该情绪或情感障碍选自：围绝经期、广泛性焦虑症、恐慌症、社交性焦虑症、急性应激障碍、创伤后应激障碍、特异性恐惧症和选择性缄默症，包含向有需要的患者施用治疗有效量的神经类固醇，如化合物1或其药学上可接受的盐而实现。根据本公开的一些实施例，施用至少约15mg、约30mg、约45mg、约60mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg、约105mg、约110mg、约115mg或约120mg的神经类固醇，例如化合物1或其药学上可接受的盐。
在一个方面中，本公开提供一种治疗震颤的方法，其包含向需要此治疗的患者施用有效量的神经活性类固醇(或“神经类固醇”),例如化合物1或其药学上可接受的盐。在另一方面中，本公开提供治疗情绪或情感障碍，例如与运动障碍例如震颤相关或共病的抑郁或焦虑的方法，包含给需要此种治疗的患者施用有效量的神经类固醇，例如化合物1或其药学上可接受的盐，任选与T-型钙通道阻滞剂如化合物2(或其药学上可接受的盐)组合。根据本公开的一些实施方案，至少约5mg、约10mg、约15mg、约30mg、约45mg、约60mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg、约105mg、约110mg、约115mg或约120mg的神经类固醇，例如化合物1或其药学上可接受的盐。在本公开的其他实施方案中，至少约5mg、约10mg、约15mg、约30mg、约45mg、约60mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg、约105mg、约110mg、约115mg或约120mg的神经类固醇，例如化合物1或其药学上可接受的盐，与约至少约10mg至约200mg的化合物2或其药学上可接受的盐、包括约10mg、约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg、约105mg、约110mg、约115mg、约120mg、约125mg、约130mg、约135mg、约140mg、约145mg、约150mg、约155mg、约160mg、约165mg、约170mg、约175mg、约180mg、约185mg、约190mg、约195mg、或约200mg的化合物2或其药学上可接受的盐组合施用。
在另一方面中，本公开提供施用神经类固醇(例如化合物1或其药学上可接受的盐)的方法，与现有的治疗方法相比，其可减少与施用化合物1相关的不良事件(AE)(例如嗜睡、镇静、头昏眼花、头晕、疲倦、精神欢快、感觉酒醉、感觉异常、头痛、认知障碍、注意障碍、记忆受损、认知迟缓、警觉性降低、便祕及腹泻)。在一些实施方案中，本公开的方法降低了与施用化合物1相关的AE的发生率。在一些实施方案中，本公开方法降低了与施用化合物1相关的AE的严重性。如本文中所用的AE的发生率及严重程度可根据“NIH-FDA第2期和第3期IND/IDE临床试验方案模板”中描述的“产业和研究人员指南：IND和BA/BE研究的安全性报告要求(2012)”中规定的指南确定，并根据“监管活动医学词典”(MedDRA)使用标准化术语进行报告。出乎意料的是，.本文公开了在晚上施用化合物1提供了与AE降低相关的药代动力学参数而不降低化合物1的治疗效果。具体而言，晚上施用化合物1降低所观察到的最大血浆浓度(Cmax)，并增加达到最大血浆浓度的时间(tmax)，与上午施用化合物1相比，同时提供相似的整体药物暴露量(通过AUCinf测定)。晚上施用化合物1并未改变AUCinf的事实能够使患者接受随时间的类似的总药物暴露，同时保持较低的Cmax，其降低了AE。
难以预测给药时间如何影响特定药物的药代动力学，因为影响药物的药代动力学的多种因素与昼夜节律变化有关，包括蛋白质结合、胃肠道吸收、器官接受的血流分数和肝酶活性，以及特定药物的物理化学性质。
预测给药时间对治疗剂的药代动力学和治疗效果的影响的困难以氨氯地平(amlodipine)苯磺酸盐为例。类似化合物1，氨氯地平(amlodipine)为亲脂性。不同于化合物1,相比于上午给药，晚上施用氨氯地平(amlodipine)苯磺酸盐与降低的Tmax及增加的Cmax相关。Khodadoustan等人(2017)，Clinical and Experimental Hypertension,39:6,520-526。相比之下，及出乎预料地，化合物1的晚上给药提供增加之Tmax及降低的Cmax，其与减少的副作用有关。因此，根据本文所描述的方法，用化合物1治疗的患者经历了AE减少的治疗益处。
在一些实施方案中，本方法使用神经活性类固醇。本方法中使用的神经活性类固醇可通过将神经活性类固醇或其药学上可接受的盐与药学上可接受的载体组合而形成药物组合物的一部分。在某些实施方案中，该神经活性类固醇选自由以下组成的组：孕烷醇酮、别孕烷醇酮、别四氢脫氧皮质酮、加奈索酮(ganaxolone)、阿法沙龙(alphaxolone)、阿法多龙、羟基二酮、米那索龙、安泰酮、雷那诺龙、SAGE-324、SAGE-217(3α-羟基-3β-甲基-21-(4-氰基-1H-吡唑-1'-基)-19-去甲-5β-孕烷-20-酮)和在美国公开号2017/0240589、美国专利号10,857,163、美国公开号2021/0093648、WO 2019/154247、WO 2019/154257、及WO2021/023213中描述的任何神经活性类固醇，出于所有目的，它们全部通过引用并入本文中。在其他实施方案中，前述的神经活性类固醇与治疗有效量的化合物2组合施用。
化合物1
在一些实施方案中，神经活性类固醇为化合物1。本方法中使用的化合物1可通过将化合物1或其药学上可接受的盐与药学上可接受的载体组合，形成药物组合物的一部分。此外，该组合物可包括选自由以下组成的组的添加物：佐剂、赋形剂、稀释剂、释放-修饰剂、及稳定剂。所述组合物可为立即释放制剂、延迟释放制剂、持续释放制剂或延长释放制剂。
3α-羟基-3β-甲氧基甲基-21-(1'-咪唑基)-5α-孕烷-20-酮(化合物1)是一种合成的神经活性类固醇。化合物1的结构式如下所示。
化合物1为神经活性类固醇GABA-A正变构调节剂(PAM),具有与临床阶段的神经活性类固醇(别孕烷醇酮、加奈索酮、SAGE-217、阿法沙龙(alphaxolone))类似的高效力。
化合物1的合成描述于美国公开号2004/034002和2009/0118248，其通过引用而整体并入本文用于所有目的。化合物1游离碱的结晶性多晶型物描述于美国公开号2006/0074059；含有化合物1的药物组合物描述于美国公开号2009/0131383和PCT申请号PCT/US2022/016612，其通过引用而整体并入本文用于所有目的。
在一些实施方案中，用于本公开的制剂及方法中的化合物1为化合物1的药学上可接受的盐。化合物1的盐及其多晶型物描述于美国专利号10,562,930中，其通过引用而整体并入本文。在一些实施方案中，用于本公开的制剂及方法中的化合物1的药学上可接受的盐选自于由以下组成的组：氢溴酸盐、柠檬酸盐、半柠檬酸盐、苹果酸盐、甲磺酸盐、磷酸盐、酒石酸盐、盐酸盐、甲苯磺酸盐、葡萄醣醛酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、硫酸盐、萘-2-磺酸盐、抗坏血酸盐、草酸盐、萘-1,5-二磺酸盐、丙二酸盐、氨基水杨酸盐、苯磺酸盐、羟乙基磺酸盐、龙胆酸盐、1-羟基-2-萘甲酸盐、二氯乙酸盐、环己胺磺酸盐和乙烷-1,2-二磺酸盐。在某些实施方案中，化合物1的盐为化合物1的氢溴酸盐。在某些实施方案中，化合物1的盐为化合物1的柠檬酸盐。在某些实施方案中，化合物1的盐为化合物1的L-马来酸盐。在某些实施方案中，化合物1的盐为化合物1的甲磺酸盐。在某些实施例中，化合物1的盐为化合物1的磷酸盐。在某些实施方案中，化合物1的盐为化合物1的L(+)-酒石酸盐。在某些实施方案中，化合物1的盐为化合物1的盐酸盐。在某些实施方案中，化合物1的盐为化合物1的甲苯磺酸盐。在某些实施方案中，化合物1的盐为化合物1的葡萄醣醛酸盐。在某些实施方案中，化合物1的盐为化合物1的乙磺酸盐。在某些实施方案中，化合物1的盐为化合物1的半柠檬酸盐。
化合物2的结构式如下所示。
化合物2、其盐及其药物组合物的合成是描述于美国专利号8,377,968中，其通过引用而整体并入本文而用于所有目的。如PCT公开号WO 2021/222342中所述，已评估化合物2在具有和不具有剂量调整的改良的释放制剂中的安全性概况、药效、耐受性和药代动力学，其通过引用而整体并入本文。
制剂
本公开的方法可使用以单位剂型施用于患者(例如人)的各种制剂，例如片剂、胶囊剂、丸剂、粉剂、颗粒剂、无菌肠胃外溶液或悬浮液(例如肌内(IM)、皮下(SC)和静脉内(IV))、透皮贴剂和口服溶液或悬浮液、以及油-水乳剂，其含有适量的化合物1或其药学上可接受的盐。
口服药物剂型可为固体或液体。该固体剂型可为片剂、胶囊剂、颗粒剂、膜剂(例如口腔用膜剂)和散装粉末。口服片剂的类型包括经压缩、可咀嚼的锭剂和片剂，其可为肠衣的、糖衣的或膜衣的。胶囊剂可为硬或软的明胶胶囊剂，而颗粒剂和粉剂可与本领域技术人员已知的其他成分的组合以非发泡或发泡形式提供。在一些实施方案中，本公开的口服剂型可包括口服崩解片。
在片剂中使用的药学上可接受的载体包括粘合剂、润滑剂、稀释剂、崩解剂、着色剂、矫味剂及润湿剂。
液体口服剂型包括水溶液、乳剂、悬浮液、由非发泡性颗粒再配制的溶液和/或悬浮液、及由发泡性颗粒再配制的发泡制剂。
水溶液包括例如酏剂及糖浆。乳剂可为水包油或油包水。酏剂为澄清的、加糖的水醇性制剂。酏剂中使用的药学上可接受的载体包括溶剂。糖浆可为糖、例如蔗糖的浓缩水溶液，且可含有防腐剂。乳剂是两相体系，其中一种液体以小球的形式分散在另一种液体中。乳剂中使用的药学上可接受的载体为非水性液体、乳化剂及防腐剂。悬浮液可使用药学上可接受的悬浮剂及防腐剂。用于待重制成液体口服剂型的非发泡颗粒剂中的药学上可接受的物质包括稀释剂、甜味剂和润湿剂。用于待重制成液体口服剂型的发泡颗粒剂中的药学上可接受的物质，可包括有机酸和二氧化碳源。着色剂及矫味剂可用于所有上述剂型中。
在一些实施方案中，本公开提供一种药物组合物，其包含化合物1的盐。在一些实施方案中，化合物1的盐为化合物1的氢溴化物、化合物1的柠檬酸盐、化合物1的L-马来酸盐、化合物1的甲磺酸酯、化合物1的磷酸酯、化合物1的L(+)-酒石酸盐、化合物1的盐酸盐、化合物1的甲苯磺酸盐、化合物1的葡萄糖醛酸盐、化合物1的乙磺酸盐、或化合物1的半柠檬酸盐。
在一些实施方案中，本公开提供一种药物组合物，其包含化合物1或其药学上可接受的盐、及化合物2或其药学上可接受的盐。
共治疗
尽管在本文所述的方法中，该组合物可以作为唯一的活性药物成分(即化合物1或其药学上可接受的盐)或唯一的活性抗抑郁成分施用，但在一些实施方案中，它们也可与已知对抑郁症有治疗效果和/或补充化合物1成分的抗抑郁效果的一种或多种成分组合使用。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐还可与已知可有效抗震颤和/或补充化合物1成分的抗震颤效果的一种或多种成分组合使用。
例如，在一些实施方案中，本公开方法可使用化合物1或其药学上可接受的盐与一种或多种额外活性剂(诸如T型钙通道阻滞剂)的组合。在一个具体实施方案中，该T型钙通道阻滞剂为化合物2或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐是与T型钙通道阻滞剂组合施用，例如共同配制或分开施用。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐连同一种或多种T型钙通道阻滞剂，包括化合物2或其药学上可接受的盐、或者乙琥胺、三甲双酮(trimethadione)、唑尼沙胺(zonisamide,)、氨氯地平(amlodipine)、阿雷地平(aranidipine)、阿折地平(azelnidipine)、巴尼地平(barnidipine)、贝尼地平(benidipine)、依福地平(efonidipine)、米贝拉地尔(mibefradil,)、尼卡地平(nicardipine)、尼莫地平(nimodipine)、洛美利嗪(lomerizine)、和匹莫齐特(pimozide)中的一种或多种一起施用。
例如，在一些实施方案中，本公开方法可连同一种或多种额外抗抑郁剂一起使用化合物1或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐是与额外抗抑郁剂组合施用，例如共同配制或分开施用。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐连同一种或多种SSRI、SNRI、三环抗抑郁剂、单胺氧化酶抑制剂、米氮平(mirtazapine)、安非他酮(bupropion)、拉莫三嗪(lamotrigine)非典型抗精神病药、或其组合一起施用。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐是与电痉挛疗法(ECT)组合施用。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐是与经颅磁刺激(TMS)组合施用。
在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐连同一种或多种SSRI一起施用。在某些实施方案中，所述一种或多种SSRI是选自由以下组成的组：氟西汀(fluoxetine)、艾司西酞普兰(escitalopram)、西酞普兰(citalopram)、舍曲林(sertraline)、及帕罗西汀(paroxetine)。
在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐连同一种或多种SNRI一起施用。在某些实施方案中，所述一种或多种血清素去甲肾上腺素再摄取抑制剂选自由以下组成的组：文拉法辛(venlafaxine)和度洛西汀(duloxetine)。
在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐连同一种或多种三环抗抑郁剂一起施用。在某些实施方案中，所述一种或多种三环抗抑郁剂选自由以下组成的组：阿米替林(amitriptyline)、丙咪嗪(imipramine)和去甲替林(nortriptyline)。
在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐连同一种或多种单胺氧化酶抑制剂一起施用。在某些实施方案中，所述一种或多种单胺氧化酶抑制剂选自由以下组成的组：苯乙肼(phenelzine)和反苯环丙胺(tranylcypromine)。
在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐连同一种或多种非典型抗精神病药物一起施用。在某些实施方案中，所述一种或多种非典型抗精神病药选自以下组成的组:鲁拉西酮(lurasidone)、阿立哌唑(aripiprazole)、利培酮(risperidone)、奥氮平(olanzapine)、喹硫平(quetiapine)、齐拉西酮(ziprasidone)、氯氮平(clozapine)、伊潘立酮(iloperidone)、帕潘立酮(papiperidone)、阿塞那平(asenapine)和奥氮平(olanpine)/氟西汀(fluoxetine)。
给药
在以下实施方案中，神经活性类固醇的剂量、给药频率及给药时程以施用的剂量(例如，化合物1的剂量或其药学上可接受的盐的等效剂量)来表示。本文还公开神经类固醇选自以下组成的组的实施方案：孕烷醇酮、别孕烷醇酮、别四氢去氧皮质酮、加奈索酮(ganaxolone)、阿法沙龙(alphaxolone)、阿法多龙(alphadolone)、羟基二酮、米那索龙(minaxolone)、安泰酮(Althesin)、雷那诺龙(Renanolone)、SAGE-324、SAGE-217(3α-'羟基-3β-甲基-21-(4-氰基-1H-吡唑-1'-基)-19-去甲-5β-孕烷-20-酮)，以及如美国公开号2017/0240589中所述的任何神经活性类固醇。在本文所公开的实施方案中，本文所公开的任何神经类固醇可替换为化合物1或其药学上可接受的盐。
本公开提供治疗抑郁症的方法，其通过向有需要的患者施用有效量的神经类固醇，诸如化合物1或其药学上可接受的盐而实现。有效量为足以消除或显著降低抑郁症状或减轻这些症状(例如，相比于治疗前存在的症状，可降低例如抑郁情绪的症状)的量。
本公开提供治疗震颤的方法，其通过向有需要的患者施用有效量的神经类固醇(诸如化合物1或其药学上可接受的盐)而实现。有效量为足以消除或显著降低震颤状或减轻这些症状(例如，相比于治疗前存在的症状，可降低症状，例如震颤的频率、严重程度或幅度)的量。
根据本公开的一些实施方案，施用神经类固醇诸如化合物1或其药学上可接受的盐提供了统计学上显著的治疗效果。在一个实施方案中，所述统计学上显著的治疗效果是基于美国例如FDA或其他国家(例如澳大利亚)的一个或多个监管机构所提供的一个或多个标准或准则来确定。在一些实施方案中，所述统计学上显著的治疗效果是基于从监管机构批准的临床试验设置和/或程序获得的结果来确定。
在一些实施方案中，所述统计学上显著的治疗效果是基于至少20、50、60、100、200、300、400、500、600、700、800、900、1000或2000人的患者群体来确定。在一些实施方案中，统计学上显著的治疗效果是基于自随机及双盲临床试验设定中得到的数据来确定。在一些实施方案中，统计学上显著的治疗效果是基于p值小于或等于约0.05、0.04、0.03、0.02或0.01的数据来确定。在一些实施方案中，统计学上显著的治疗效果是基于具有大于或等于95％、96％、97％、98％或99％的置信区间的数据来确定。
在一些实施方案中，统计学上显著的治疗效果是通过使用神经类固醇(诸如化合物1或其药学上可接受的盐)和任选的与标准护理组合治疗的患者的随机双盲临床试验来确定。在一些实施方案中，统计学上显著的治疗效果是通过随机临床试验、并使用Hamilton抑郁分级量表(HAM-D)作为主要疗效参数、以及任选与任何其他普遍接受的抑郁症评估标准组合来确定。
在一些实施方案中，统计学上显著的治疗效果是通过使用神经类固醇(诸如化合物1或其药学上可接受的盐)和任选的与标准护理组合治疗的患者的随机双盲临床试验来确定。在一些实施方案中，统计学上显著的治疗效果是通过随机临床试验、并使用震颤等级评估量表(TETRAS)作为主要疗效参数、以及任选与任何其他普遍接受的震颤评估标准组合来确定。
一般而言，统计分析可包括美国或欧洲或任何其他国家的监管机构例如FDA允许的任何适当的方法。在一些实施方案中，统计分析包括非分层分析、对数秩分析，例如来自Kaplan-Meier、Jacobson-Truax、Gulliken-Lord-Novick、Edwards-Nunnally、Hageman-Arrindel和多层线性模型(HLM)，以及Cox回归分析。
根据本公开，神经类固醇例(诸如化合物1或其药学上可接受的盐)以一天一次或一天两次的方式施用，以有效缓解抑郁症的症状(例如重度抑郁症、有自杀风险的重度抑郁症、临床抑郁症、产后或产后抑郁症、难治性产后抑郁症、围绝经期抑郁症、儿童和青少年抑郁症、经前焦虑症(PMDD)、非典型抑郁症、忧郁性抑郁症、精神病性重度抑郁症(PMD)、紧张性抑郁症、季节性情感障碍(SAD)、持续性抑郁症(心境恶劣)、双重抑郁症、抑郁性人格障碍(DPD)、复发性短暂抑郁症(RBD)、轻度抑郁症、双相情感障碍或躁郁症、有自杀风险的双相抑郁症、创伤后应激障碍、由慢性疾病引起的抑郁症、由另外的疾病引起的抑郁症、难治性抑郁症、顽固性抑郁症、物质/药物诱发的抑郁症、伴随焦虑的抑郁症、自杀倾向、自杀念头、或自杀行为)，或情绪或情感障碍，选自：围绝经期、广泛性焦虑症、恐慌症、社交性焦虑症、急性应激障碍、创伤后应激障碍、特异性恐惧症和选择性缄默症。在一些实施方案中，神经类固醇(诸如化合物1或其药学上可接受的盐)以一天一次或一天两次的方式施用，以提供急性应激障碍的症状的有效缓解。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐以一天一次或一天两次的方式施用，以提供对创伤后应激障碍的症状的有效缓解。
根据本公开，神经类固醇(诸如化合物1或其药学上可接受的盐)是以一天一次或一天两次的方式施用，以提供对震颤的症状(特发性震颤、药物-诱发的姿势性震颤、姿势性震颤、静止性震颤、意向性震颤、直立性震颤、小脑性震颤、帕金森氏症震颤、生理性震颤、心因性震颤、红核震颤和本文所述的其他震颤)的有效缓解。在一些实施方案中，神经类固醇(诸如化合物1或其药学上可接受的盐)以一天一次或一天两次的方式施用，以提供对特发性震颤的症状的有效缓解。
在一些实施方案中，本文所描述的任何神经类固醇例如化合物1的总日剂量或其药学上可接受的盐的等效量为约5mg、约10mg、约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg、约105mg、约110mg、约115mg、及约120mg。在某些实施方案中，SAGE-217的总日剂量为约10mg至约60mg，包括约10mg、约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、及约60mg，包括介于其间的所有范围。在一些实施方案中，SAGE-217的总日剂量为约20mg至约60mg，包括约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、或约60mg，包括介于其间的所有剂量及范围。在一些实施方案中，SAGE-217的总日剂量为约20mg。在一些实施方案中，SAGE-217的总日剂量为约30mg。在一些实施方案中，SAGE-217的总日剂量为约50mg。
在某些实施方案中，别孕烷醇酮的总日剂量为约25mg至约400mg，包括约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg、约105mg、约110mg、约115mg、约120mg、约125mg、约130mg、约135mg、约140mg、约145mg、约150mg、约155mg、约160mg、约165mg、约170mg、约175mg、约180mg、约185mg、约190mg、约195mg、约200mg、约210mg、约220mg、约230mg、约240mg、约250mg、约260mg、约270mg、约280mg、约290mg、约300mg、约310mg、约320mg、约330mg、约340mg、约350mg、约360mg、约370mg、约380mg、约390mg、及约400mg。
在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的总日剂量为约5mg至约120mg，包括约5mg、约10mg、约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg、约105mg、约110mg、约115mg、及约120mg，包括介于其间的所有范围。在某些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的总日剂量为约15mg至约60mg。在某些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的总日剂量为约15mg至约80mg。在某些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的总日剂量为约15mg至约100mg。在某些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的总日剂量为约45mg至约60mg。在某些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的总日剂量为约45mg至约80mg。
在本文所描述的实施方案中，参考化合物1或其药学上可接受的盐的剂量，以治疗震颤(其包括特发性震颤或与震颤相关的共病抑郁或焦虑)。
在本文所描述的实施方案中，参考化合物1或其药学上可接受的盐的剂量，以治疗抑郁(其包括抑郁症的急性治疗及抑郁症的慢性治疗)。然而，本公开考虑了用于治疗情绪或情感障碍的本文公开的任何神经类固醇的记载的剂量，所述情绪或情感障碍选自：围绝经期、广泛性焦虑症、恐慌症、社交性焦虑症、急性应激障碍、创伤后病症、特异性恐惧症和选择性缄默症。
在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的总日剂量为一天至少约5mg，以治疗抑郁症。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的总日剂量为一天至少约10mg，以治疗抑郁症。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的总日剂量为一天至少约15mg，以治疗抑郁症。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的总日剂量为一天至少约20mg，以治疗抑郁症。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的总日剂量为一天至少约25mg，以治疗抑郁症。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的总日剂量为一天至少约30mg，以治疗抑郁症。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的总日剂量为一天至少约35mg，以治疗抑郁症。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的总日剂量为一天至少约40mg，以治疗抑郁症。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的总日剂量为一天至少约45mg，以治疗抑郁症。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的总日剂量为一天至少约50mg，以治疗抑郁症。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的总日剂量为一天至少约55mg，以治疗抑郁症。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的总日剂量为一天至少约60mg，以治疗抑郁症。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的总日剂量为一天至少约65mg，以治疗抑郁症。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的总日剂量为一天至少约70mg，以治疗抑郁症。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的总日剂量为一天至少约75mg，以治疗抑郁症。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的总日剂量为一天至少约80mg，以治疗抑郁症。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的总日剂量为一天至少约85mg，以治疗抑郁症。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的总日剂量为一天至少约90mg，以治疗抑郁症。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的总日剂量为一天至少约95mg，以治疗抑郁症。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的总日剂量为一天至少约100mg，以治疗抑郁症。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的总日剂量为一天至少约105mg，以治疗抑郁症。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的总日剂量为一天至少约110mg，以治疗抑郁症。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的总日剂量为一天至少约115mg，以治疗抑郁症。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的总日剂量为一天至少约120mg，以治疗抑郁症。
在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的总日剂量为一天约5mg，以治疗抑郁症。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的总日剂量为一天约10mg，以治疗抑郁症。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的总日剂量为一天约15mg，以治疗抑郁症。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的总日剂量为一天约20mg，以治疗抑郁症。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的总日剂量为一天约25mg，以治疗抑郁症。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的总日剂量为一天约30mg，以治疗抑郁症。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的总日剂量为一天约35mg，以治疗抑郁症。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的总日剂量为一天约40mg，以治疗抑郁症。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的总日剂量为一天约45mg，以治疗抑郁症。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的总日剂量为一天约50mg，以治疗抑郁症。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的总日剂量为一天约55mg，以治疗抑郁症。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的总日剂量为一天约60mg，以治疗抑郁症。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的总日剂量为一天约65mg，以治疗抑郁症。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的总日剂量为一天约70mg，以治疗抑郁症。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的总日剂量为一天约75mg，以治疗抑郁症。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的总日剂量为一天约80mg，以治疗抑郁症。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的总日剂量为一天约85mg，以治疗抑郁症。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的总日剂量为一天约90mg，以治疗抑郁症。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的总日剂量为一天约95mg，以治疗抑郁症。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的总日剂量为一天约100mg，以治疗抑郁症。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的总日剂量为一天约105mg，以治疗抑郁症。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的总日剂量为一天约110mg，以治疗抑郁症。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的总日剂量为一天约115mg，以治疗抑郁症。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的总日剂量为一天约120mg，以治疗抑郁症。
在一些实施方案中，选择约5mg的化合物1或其药学上可接受的盐，一天一次，以提供抑郁症的显著减轻。在一些实施方案中，选择约5mg的化合物1或其药学上可接受的盐，一天两次，以提供抑郁症的显著减轻。在一些实施方案中，选择约10mg的化合物1或其药学上可接受的盐，一天一次，以提供抑郁症的显著减轻。在一些实施方案中，选择约10mg的化合物1或其药学上可接受的盐，一天两次，以提供抑郁症的显著减轻。在一些实施方案中，选择约15mg的化合物1或其药学上可接受的盐，一天一次，以提供抑郁症的显著减轻。在一些实施方案中，选择约15mg的化合物1或其药学上可接受的盐，一天两次，以提供抑郁症的显著减轻。在一些实施方案中，选择约20mg的化合物1或其药学上可接受的盐，一天一次，以提供抑郁症的显著减轻。在一些实施方案中，选择约20mg的化合物1或其药学上可接受的盐，一天两次，以提供抑郁症的显著减轻。在一些实施方案中，选择约25mg的化合物1或其药学上可接受的盐，一天一次，以提供抑郁症的显著减轻。在一些实施方案中，选择约25mg的化合物1或其药学上可接受的盐，一天两次，以提供抑郁症的显著减轻。在一些实施方案中，选择约30mg的化合物1或其药学上可接受的盐，一天一次，以提供抑郁症的显著减轻。在一些实施方案中，选择约30mg的化合物1或其药学上可接受的盐，一天两次，以提供抑郁症的显著减轻。在一些实施方案中，选择约30mg的化合物1或其药学上可接受的盐，一天一次，以提供抑郁症的显著减轻。在一些实施方案中，选择约30mg的化合物1或其药学上可接受的盐，一天两次，以提供抑郁症的显著减轻。在一些实施方案中，选择约35mg的化合物1或其药学上可接受的盐，一天一次，以提供抑郁症的显著减轻。在一些实施方案中，选择约35mg的化合物1或其药学上可接受的盐，一天两次，以提供抑郁症的显著减轻。在一些实施方案中，选择约40mg的化合物1或其药学上可接受的盐，一天一次，以提供抑郁症的显著减轻。在一些实施方案中，选择约40mg的化合物1或其药学上可接受的盐，一天两次，以提供抑郁症的显著减轻。在一些实施方案中，选择约45mg的化合物1或其药学上可接受的盐，一天一次，以提供抑郁症的显著减轻。在一些实施方案中，选择约45mg的化合物1或其药学上可接受的盐，一天两次，以提供抑郁症的显著减轻。在一些实施方案中，选择约50mg的化合物1或其药学上可接受的盐，一天一次，以提供抑郁症的显著减轻。在一些实施方案中，选择约50mg的化合物1或其药学上可接受的盐，一天两次，以提供抑郁症的显著减轻。在一些实施方案中，选择约55mg的化合物1或其药学上可接受的盐，一天一次，以提供抑郁症的显著减轻。在一些实施方案中，选择约55mg的化合物1或其药学上可接受的盐，一天两次，以提供抑郁症的显著减轻。在一些实施方案中，选择约60mg的化合物1或其药学上可接受的盐，一天一次，以提供抑郁症的显著减轻。在一些实施方案中，选择约60mg的化合物1或其药学上可接受的盐，一天两次，以提供抑郁症的显著减轻。在一些实施方案中，选择约65mg的化合物1或其药学上可接受的盐，一天一次，以提供抑郁症的显著减轻。在一些实施方案中，选择约70mg的化合物1或其药学上可接受的盐，一天一次，以提供抑郁症的显著减轻。在一些实施方案中，选择约75mg的化合物1或其药学上可接受的盐，一天一次，以提供抑郁症的显著减轻。在一些实施方案中，选择约80mg的化合物1或其药学上可接受的盐，一天一次，以提供抑郁症的显著减轻。在一些实施方案中，选择约85mg的化合物1或其药学上可接受的盐，一天一次，以提供抑郁症的显著减轻。在一些实施方案中，选择约90mg的化合物1或其药学上可接受的盐，一天一次，以提供抑郁症的显著减轻。在一些实施方案中，选择约95mg的化合物1或其药学上可接受的盐，一天一次，以提供抑郁症的显著减轻。在一些实施方案中，选择约100mg的化合物1或其药学上可接受的盐，一天一次，以提供抑郁症的显著减轻。在一些实施方案中，选择约105mg的化合物1或其药学上可接受的盐，一天一次，以提供抑郁症的显著减轻。在一些实施方案中，选择约110mg的化合物1或其药学上可接受的盐，一天一次，以提供抑郁症的显著减轻。在一些实施方案中，选择约115mg的化合物1或其药学上可接受的盐，一天一次，以提供抑郁症的显著减轻。在一些实施方案中，选择约120mg的化合物1或其药学上可接受的盐，一天一次，以提供抑郁症的显著减轻。
根据本公开的一些实施方案，化合物1或其药学上可接受的盐的施用频率和每次施用的剂量被选择，以提供情绪或情感障碍的治疗效果，所述情绪或情感障碍选自：围绝经期、广泛性焦虑症、恐慌症、社交性焦虑症、急性应激障碍、创伤后应激障碍、特异性恐惧症和选择性缄默症。
在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的施用频率和每次施用的剂量被选择，以提供用于治疗围绝经期的治疗效果。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的施用频率和每次施用的剂量被选择，以提供用于治疗围绝经期抑郁症的治疗效果。诊断围绝经期抑郁症的方法是描述于本领域中，诸如在Pauline M.Maki等人，Guidelines for the Evaluation and Treatment of Perimenopausal Depression:Summary and Recommendations.Journal of Women’s Health(DOI:10.1089/jwh.2018.27099.mensocrec)中所述。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的施用频率和每次施用的剂量被选择，以提供用于治疗围绝经期焦虑的治疗效果。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的施用频率和每次施用的剂量被选择，以提供治疗围绝经期躁动的治疗效果。
在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的施用频率和每次施用的剂量被选择，以提供治疗更年期焦虑或经绝后期焦虑的治疗效果。
在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的施用频率和每次施用的剂量被选择，以提供治疗更年期躁动或经绝后期躁动的治疗效果。
在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的施用频率和每次施用的剂量被选择，以提供针对抑郁症的急性治疗的治疗效果。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的施用频率和每次施用的剂量被选择，以提供用于抑郁的急性治疗的治疗效果，以及，在抑郁症的急性治疗后，不再施用化合物1或其药学上可接受的盐，和第二抗抑郁剂的施用频率及剂量被选择，以提供用于抑郁症的慢性治疗的治疗效果。
在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的施用频率和每次施用的剂量被选择，以针对抑郁症的急性治疗提供治疗效果，以及在急性治疗之后，化合物1或其药学上可接受的盐的施用频率及剂量被选择，以针对抑郁症的慢性治疗提供治疗效果。在某些实施方案中，用于抑郁症的急性治疗的化合物1或其药学上可接受的盐的日剂量，大于用于抑郁症的慢性治疗的化合物1或其药学上可接受的盐的日剂量。
在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的施用频率和每次施用的剂量被选择，以预防抑郁症复发。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的施用频率和每次施用的剂量被选择，以维持抑郁症的缓解。
在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的施用频率、每次施用的剂量和施用时间被选择，以治疗抑郁症、围绝经期、广泛性焦虑症、恐慌症、社交性焦虑症、急性应激障碍、创伤后病症、特异性恐惧症和选择性缄默症，并降低与施用化合物1或其药学上可接受的盐相关的副作用。在一些实施方案中，与上午施用化合物1或其药学上可接受的盐相比，本公开的方法可使嗜睡减轻。在一些实施方案中，与上午施用化合物1或其药学上可接受的盐相比，本公开的方法可使头昏眼花减轻。在一些实施方案中，与上午施用化合物1或其药学上可接受的盐相比，本公开的方法可使头晕、疲倦、精神欢快、感觉酒醉、感觉异常、头痛、认知障碍、注意障碍、记忆受损、认知迟缓、警觉性降低、便秘或腹泻减轻。
在某些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐以一天一次或一天两次的方式施用，持续至少一周，例如约1周、约2周、约3周、约4周、约5周、约6周、约7周、约8周、约9周、约10周、约12周、约18周、约24周、及约50周。
在某些实施方案中，至少约5mg或约5mg化合物1或其药学上可接受的盐，以一天一次或一天两次的方式施用，持续至少一周。在某些实施方案中，至少约10mg或约10mg化合物1或其药学上可接受的盐，以一天一次或一天两次的方式施用，持续至少一周。在某些实施方案中，至少约15mg或约15mg化合物1或其药学上可接受的盐，以一天一次或一天两次的方式施用，持续至少一周。在某些实施方案中，至少约20mg或约20mg化合物1或其药学上可接受的盐，以一天一次或一天两次的方式施用，持续至少一周。在某些实施方案中，至少约25mg或约25mg化合物1或其药学上可接受的盐，以一天一次或一天两次的方式施用，持续至少一周。在某些实施方案中，至少约30mg或约30mg化合物1或其药学上可接受的盐，以一天一次或一天两次的方式施用，持续至少一周。在某些实施方案中，至少约35mg或约35mg化合物1或其药学上可接受的盐，以一天一次或一天两次的方式施用，持续至少一周。在某些实施方案中，至少约40mg或约40mg化合物1或其药学上可接受的盐，以一天一次或一天两次的方式施用，持续至少一周。在某些实施方案中，至少约45mg或约45mg化合物1或其药学上可接受的盐，以一天一次或一天两次的方式施用，持续至少一周。在某些实施方案中，至少约50mg或约50mg化合物1或其药学上可接受的盐，以一天一次或一天两次的方式施用，持续至少一周。在某些实施方案中，至少约55mg或约55mg化合物1或其药学上可接受的盐，以一天一次或一天两次的方式施用，持续至少一周。在某些实施方案中，至少约60mg或约60mg化合物1或其药学上可接受的盐，以一天一次或一天两次的方式施用，持续至少一周。在某些实施方案中，至少约65mg或约65mg化合物1或其药学上可接受的盐，以一天一次的方式施用，持续至少一周。在某些实施方案中，至少约70mg或约70mg化合物1或其药学上可接受的盐，以一天一次的方式施用，持续至少一周。在某些实施方案中，至少约75mg或约75mg化合物1或其药学上可接受的盐，以一天一次的方式施用，持续至少一周。在某些实施方案中，至少约80mg或约80mg化合物1或其药学上可接受的盐，以一天一次的方式施用，持续至少一周。在某些实施方案中，至少约85mg或约85mg化合物1或其药学上可接受的盐，以一天一次的方式施用，持续至少一周。在某些实施方案中，至少约90mg或约90mg化合物1或其药学上可接受的盐，以一天一次的方式施用，持续至少一周。在某些实施方案中，至少约95mg或约95mg化合物1或其药学上可接受的盐，以一天一次的方式施用，持续至少一周。在某些实施方案中，至少约100mg或约100mg化合物1或其药学上可接受的盐，以一天一次的方式施用，持续至少一周。在某些实施方案中，至少约105mg或约105mg化合物1或其药学上可接受的盐，以一天一次的方式施用，持续至少一周。在某些实施方案中，至少约110mg或约110mg化合物1或其药学上可接受的盐，以一天一次的方式施用，持续至少一周。在某些实施方案中，至少约115mg或约115mg化合物1或其药学上可接受的盐，以一天一次的方式施用，持续至少一周。在某些实施方案中，至少约120mg或约120mg化合物1或其药学上可接受的盐，以一天一次的方式施用，持续至少一周。
在一些实施方案中，治疗抑郁症的方法进一步包括将化合物1或其药学上可接受的盐的剂量调整至在患者中达到维持剂量为止的步骤。在一些实施方案中，剂量调整进行至少约一周，直至在患者中达到维持剂量为止。在一个实施例中，剂量调整进行约2周，直至在患者中达到维持剂量为止。在一些实施方案中，剂量调整进行约7天至约30天，直至在患者中达到维持剂量为止。在一些实施方案中，剂量调整进行约12天至约20天，直至在患者中达到维持剂量为止。在一些实施方案中，在剂量调整步骤期间，提供固定日剂量的化合物1或其药学上可接受的盐。在其他实施方案中，提供固定日剂量的化合物1或其药学上可接受的盐至少2周。
该日剂量可在一个或多个步骤中调整。可通过增加单次日剂量或一天两次给药方案的每次剂量来调整该日剂量。在有多个调整剂量步骤的情况下，剂量的量是阶梯式的，可以是相同的或不同的。
在一些实施方案中，剂量调整初始为约10mg至约100mg化合物1或其药学上可接受的盐，包括约10mg、约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、及约100mg，包括所有介于其间的范围，一天一次或两次。在一些实施方案中，剂量调整初始为约10mg、约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、及约100mg的化合物1或其药学上可接受的盐，一天一次或一天两次。在某些实施方案中，剂量可以每1至4天5-30mg的增幅调整。在某些实施方案中，剂量可以每周5-30mg的增幅调整。在一些实施方案中，剂量调整是在维持剂量之前进行至少约1周、约2周、约3周、约4周、约5周、约6周、约7周、约8周、约9周或约10周。
在某些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的递增剂量在剂量调整期间施用，直至在患者中达成维持剂量为止。在某些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的递增剂量在剂量调整期间施用，直至在患者中达到有效量约5mg、约10mg、约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg、约105mg、约110mg、约115mg、或约120mg。
在某些实施方案中，患者初始施用约10mg、约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、或约100mg的化合物1或其药学上可接受的盐，一天一次或每天两次，并调整剂量至维持剂量约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg、约105mg、约110mg、约115mg、或约120mg，一天一次或两次。在某些实施方案中，患者初始施用约15mg至约100mg的化合物1或其药学上可接受的盐，包括约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、及约100mg，包括所有介于其间的范围，一天一次或两次，并调整剂量至维持剂量约20mg至约120mg，包括约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg、约105mg、约110mg、约115mg、或约120mg，包括所有介于其间的范围，一天一次或两次。
在一些实施方案中，本公开提供一种治疗抑郁症的方法，其包括以下步骤:(a)施用初始日剂量的化合物1或其药学上可接受的盐至少1周及(b)施用维持日剂量至少一周。在某些实施方案中，该初始日剂量大于维持日剂量。在某些实施方案中，该初始日剂量小于维持日剂量。在某些实施方案中，初始日剂量施用2周，且维持日剂量施用至少一个月。
在一些实施方案中，本公开提供一种治疗抑郁症的方法，其包括以下步骤：
(a)施用负荷剂量的化合物1或其药学上可接受的盐，以及
(b)施用维持剂量的化合物1或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，负荷剂量施用约1天至约14天，包括约1天、约2天、约3天、约4天、约5天、约6天、约7天、约8天、约9天、约10天、约11天、约12天、约13天及约14天，包括介于其间的所有范围。在一些实施方案中，负荷剂量施用约1天、约2天、约3天、约4天、约5天、约6天、约7天、约8天、约9天、约10天、约11天、约12天、约13天或约14天。
在一些实施方案中，该方法包含施用约5mg至约120mg的负荷剂量，包括约5mg、约10mg、约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg、约105mg、约110mg、约115mg、及约120mg，包括介于其间的所有范围。在一些实施方案中，该方法包含施用负荷剂量约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg、约105mg、约110mg、约115mg或约120mg。
在一些实施方案中，该维持剂量施用约1个月至约36个月，包括约1个月、约2个月、约3个月、约4个月、约5个月、约6个月、约7个月、约8个月、约9个月、约10个月、约11个月、约12个月、约18个月、约24个月、约30个月或约36个月，包括介于其间的所有范围。在一些实施方案中，该维持剂量施用约1个月、约2个月、约3个月、约4个月、约5个月、约6个月、约7个月、约8个月、约9个月、约10个月、约11个月、约12个月、约18个月、约24个月、约30个月或约36个月。
在一些实施方案中，该方法包含施用约5mg至约120mg的维持剂量，包括约5mg、约10mg、约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg、约105mg、约110mg、约115mg、及约120mg，包括介于其间的所有范围，一天一次或两次。在一些实施方案中，该方法包含施用维持剂量约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg、约105mg、约110mg、约115mg、或约120mg，一天一次或两次。
在一些实施方案中，该负荷剂量的施用方法进一步包含在施用负荷剂量之后和施用维持剂量之前的停药期。
在一些实施方案中，停药期为约一天、约两天、约三天、约四天、约五天、约六天或约七天。在一些实施方案中，停药期为约一天至约七天，包括约一天、约两天、约三天、约四天、约五天、约六天及约七天，包括介于其间的所有范围。
在一些实施方案中，停药期为约一周、约两周、约三周、约四周、约五周、约六周、约七周或约八周。在一些实施方案中，停药期为约一周至约八周，包括约一周，约两周，约三周，约四周，约五周，约六周，约七周，及约八周，包括介于其间的所有范围。
在一些实施方案中，本公开的方法包含连续施用化合物1或其药学上可接受的盐，持续某一特定时间间隔(例如，一周)，之后为停药期，此时不施用化合物1或其药学上可接受的盐至患者。在一些实施方案中，本公开的方法包含连续施用化合物1或其药学上可接受的盐约一周至约八周，包括约一周、约两周、约三周、约四周、约五周、约六周、约七周及约八周，包括介于其间的所有范围。在一些实施方案中，本公开的方法包含连续施用化合物1或其药学上可接受的盐约一周、约两周、约三周、约四周、约五周、约六周、约七周或约八周。
在一些实施方案中，本公开的方法包含连续施用化合物1或其药学上可接受的盐约1个月至约36个月，包括约1个月、约2个月、约3个月、约4个月、约5个月、约6个月、约7个月、约8个月、约9个月、约10个月、约11个月、约12个月、约18个月、约24个月、约30个月、及约36个月，包括介于其间的所有范围。在一些实施方案中，本公开的方法包含连续施用化合物1或其药学上可接受的盐约1个月、约2个月、约3个月、约4个月、约5个月、约6个月、约7个月、约8个月、约9个月、约10个月、约11个月、约12个月、约18个月、约24个月、约30个月、或约36个月。
在一些实施方案中，本公开的方法包含间歇性施用化合物1或其药学上可接受的盐。如本文所用，间歇性施用意指使有需要的患者以进行-停止的循环方式接受化合物1或其药学上可接受的盐的治疗，持续特定的时间间隔。
在一些实施方案中，间歇性施用包含：
(a)施用化合物1或其药学上可接受的盐，持续第一施用期；
(b)在第一施用期(a)之后，不施用化合物1或其药学上可接受的盐，持续停药期；
(c)在停药期(b)之后，施用化合物1或其药学上可接受的盐，持续第二施用期。
在一些实施方案中，该间歇性施用进一步包含一或多个额外的停药期(例如，第二停药期)和/或施用期(例如，第三施用期)。在这样的实施方案中，本公开考虑了其中所述额外的停药期和/或施用期具有本文所述的第一施用期及停药期的持续时间的实施方案。
在一些实施方案中，期间(a)、(b)及(c)中的两者或更多者为相同(例如，第一施用期、停药期及第二施用期各一周)。在一些实施方案中，期间(a)及(b)(例如，一周)为相同而期间(c)不同(例如，两周)。在一些实施方案中，期间(a)及(c)相同而期间(b)不同。在一些实施方案中，期间(b)及(c)相同而期间(a)不同。在一些实施方案中，期间(a)、(b)及(c)各自不同(例如，第一施用期为一周，停药期为两周，且第二施用期为三周)。
在一些实施方案中，第一施用期为约一周、约两周、约三周、约四周、约五周、约六周、约七周或约八周。在一些实施方案中，第一施用期为约一周至约八周，包括约一周、约两周、约三周、约四周、约五周、约六周、约七周及约八周，包括介于其间的所有范围。
在一些实施方案中，停药期为约一周、约两周、约三周、约四周、约五周、约六周、约七周或约八周。在一些实施方案中，停药期为约一周至约八周，包括约一周，约两周，约三周，约四周，约五周，约六周，约七周，及约八周，包括介于其间的所有范围。
在一些实施方案中，第二施用期为约一周、约两周、约三周、约四周、约五周、约六周、约七周或约八周。在一些实施方案中，第二施用期为约一周至约八周，包括约一周、约两周、约三周、约四周、约五周、约六周、约七周或约八周，包括介于其间的所有范围。
在一些实施方案中，第一施用期、停药期及第二施用期为一周。在一些实施方案中，第一施用期、停药期及第二施用期为两周。在一些实施方案中，第一施用期、停药期及第二施用期为三周。在一些实施方案中，第一施用期、停药期及第二施用期为四周。在一些实施方案中，第一施用期、停药期及第二施用期为五周。在一些实施方案中，第一施用期、停药期及第二施用期为六周。在一些实施方案中，第一施用期、停药期及第二施用期为七周。在一些实施方案中，第一施用期、停药期及第二施用期为八周。
在一些实施方案中，第一施用期为约一周；停药期为约三周；且第二施用期为约一周。
在一些实施方案中，第一施用期为约两周；第一停药期为约两周；第二施用期为约一周；第二停药期为约一周；且第三施用期为约一周。
在一些实施方案中，间歇性施用期(包括施用期及停药期)为约1个月、约2个月、约3个月、约4个月、约5个、约6个月、约7个月、约8个月、约9个月、约10个月、约11个月、约12个月、约18个月、约24个月、约30个月或约36个月。在一些实施方案中，该间歇性施用期为约1个月至约36个月，包括约2个月、约3个月、约4个月、约5个月、约6个月、约7个月、约8个月、约9个月、约10个月、约11个月、约12个月、约18个月、约24个月、约30个月及约36个月，包括介于其间的所有范围。
在本公开的一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐与食物一起施用给患者。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐是在摄入食物后约5分钟、约10分钟、约15分钟、约30分钟、约45分钟、约1小时、约1.5小时、约2小时、约2.5小时、约3小时、约3.5小时、约4小时、约4.5小时、约5小时、约5.5小时、约6小时、约6.5小时、约7小时或约7.5小时或约8小时，施用给患者。
在一些实施方案中，所摄入的食物为高脂肪及高热量食物。在一些实施方案中，高脂肪和高热量食物的热量含量至少为约700千卡(kcal)，且食物中热量含量的至少约40％来自脂肪。例如，脂肪可提供该高脂肪和高热量食物约50％的热量含量。在一些实施方案中，高脂肪及高热量食物的热量含量约900千卡。
在一些实施方案中，所摄入的食物为中度脂肪及中度热量食物。在一些实施方案中，该中度脂肪及中度热量食物的热量含量为约300kcal至约700kcal,且约20％至约40％的食物的热量含量来自脂肪。在一些实施方案中，该中度脂肪及中度热量食物的热量含量约400kcal。
在一些实施方案中，所摄入的食物为低脂肪及低热量食物。在一些实施方案中，该低脂肪及低热量食品的热量含量为约100kcal至约300kcal之间，且脂肪含量为约3克或更少，或约20％或更少的食物的热量含量来自脂肪。在一些实施方案中，该低脂肪及低热量食物的热量含量约为100千卡。
在本公开的一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐在禁食期之后施用给患者。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐在约1小时、约2小时、约3小时、约4小时、约5小时、约6小时、约7小时、约8小时、约9小时、约10小时、约11小时或约12小时的禁食期之后施用给患者。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐在空腹时施用。
在本公开的一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐在不考虑进食的情况下施用给患者。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐可伴随或不伴随进食而施用给患者。
在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐在晚上施用给患者。在一些实施方案中，所述晚上施用是在就寝时进行。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐在就寝时施用给患者。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐在就寝前施用给患者。患者的就寝时间可为一天中的任何时候，例如于约12:00a.m.、于约12:30a.m.、于约1:00a.m.、于约1:30a.m.、于约2:00a.m.、于约2:30a.m.、于约3:00a.m.、于约3:30a.m.、于约4:00a.m.、于约4:30a.m.、于约5:00a.m.、于约5:30a.m.、于约6:00a.m.、于约6:30a.m.、于约7:00a.m.、于约7:30a.m.、于约8:00a.m.、于约8:30a.m.、于约9:00a.m.、于约9:30a.m.、于约10:00a.m.、于约10:30a.m.、于约11:00a.m.、于约11:30a.m.、于约12:00p.m.、于约12:30p.m.、于约1:00p.m.、于约1:30p.m.、于约2:00p.m.、于约2:30p.m.、于约3:00p.m.、于约3:30p.m.、于约4:00p.m.、于约4:30p.m.、于约5:00p.m.、于约5:30p.m.、于约6:00p.m.、于约6:30p.m.、于约7:00p.m.、于约7:30p.m.、于约8:00p.m.、于约8:30p.m.、于约9:00p.m.、于约9:30p.m.、于约10:00p.m.、于约10:30p.m.、于约11:00p.m.、于约11:30p.m.进行。
在一些实施方案中，所述晚上施用是在就寝前进行。在一些实施方案中，晚上的施用时间为就寝前约3小时内，例如就寝前约3小时、就寝前2.5小时、就寝前约2小时、就寝前约1.5小时、就寝前约1小时、就寝前约30分钟、就寝前约20分钟、就寝前约15分钟、就寝前约10分钟或就寝前约5分钟。在一些实施方案中，晚上施用是在就寝前约2小时内进行。
在一些实施方案中，晚上施用是在约下午5点和约上午12点之间进行，例如于约5p.m.、于约5:30p.m.、于约6:00p.m.、于约6:30p.m.、于约7:00p.m.、于约7:30p.m.、于约8:00p.m.、于约8:30p.m.、于约9:00p.m.、于约9:30p.m.、于约10:00p.m.、于约10:30p.m.、于约11:00p.m.、于约11:30p.m.、或于约12:00a.m.进行。
在一些实施方案中，晚上施用是在下午8点后进行，例如于约8p.m.、于约8:30p.m.、于约9:00p.m.、于约9:30p.m.、于约10:00p.m.、于约10:30p.m.、于约11:00p.m.、于约11:30p.m.、于约12:00a.m.、于约12:30a.m.、于约1:00a.m.、于约1:30a.m.、或于约2:00a.m.进行。
在一些实施方案中，晚上施用在约下午5点和就寝时间之间进行。
在一些实施方案中，晚上施用在晚餐时进行。在一些实施方案中，晚上施用在晚餐后约6小时内进行。在一些实施方案中，晚上施用在晚餐后约5小时内进行。在一些实施方案中，晚上施用在晚餐后约4小时内进行。在一些实施方案中，晚上施用在晚餐后约3小时内进行。在一些实施方案中，晚上施用在晚餐后约2小时内进行。在一些实施方案中，晚上施用在晚餐后约1小时内进行。在一些实施方案中，晚上施用在晚餐后约30分钟内进行。在一些实施方案中，晚上施用在晚餐后2小时进行。在一些实施方案中，晚上施用在晚餐后4小时进行。在一些实施方案中，晚上施用在晚餐后进行。在一些实施方案中，晚餐为晚上正餐。在一些实施方案中，晚上施用在晚上正餐后2小时进行。在一些实施方案中，晚上施用在晚上正餐后4小时进行。在一些实施方案中，晚上施用在晚上正餐后进行。
在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐在上午施用给患者。在一些实施方案中，当患者醒来时给予上午剂量(a morning dose)。患者可以在一天中的任何时间醒来，例如于约12:00a.m.、于约12:30a.m.、于约1:00a.m.、于约1:30a.m.、于约2:00a.m.、于约2:30a.m.、于约3:00a.m.、于约3:30a.m.、于约4:00a.m.、于约4:30a.m.、于约5:00a.m.、于约5:30a.m.、于约6:00a.m.、于约6:30a.m.、于约7:00a.m.、于约7:30a.m.、于约8:00a.m.、于约8:30a.m.、于约9:00a.m.、于约9:30a.m.、于约10:00a.m.、于约10:30a.m.、于约11:00a.m.、于约11:30a.m.、于约12:00p.m.、于约12:30p.m.、于约1:00p.m.、于约1:30p.m.、于约2:00p.m.、于约2:30p.m.、于约3:00p.m.、于约3:30p.m.、于约4:00p.m.、于约4:30p.m.、于约5:00p.m.、于约5:30p.m.、于约6:00p.m.、于约6:30p.m.、于约7:00p.m.、于约7:30p.m.、于约8:00p.m.、于约8:30p.m.、于约9:00p.m.、于约9:30p.m.、于约10:00p.m.、于约10:30p.m.、于约11:00p.m.、于约11:30p.m。在一些实施方案中，上午施用是于患者醒来后约3小时内进行，例如患者醒来后约3小时、患者醒来后约2.5小时、患者醒来后约2小时、患者醒来后约1.5小时、患者醒来后约1小时、患者醒来后约30分钟、患者醒来后约20分钟、患者醒来后约15分钟、患者醒来后约10分钟、患者醒来后约5分钟。在一些实施方案中，上午施用是于患者醒来后约2小时内进行。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐是在禁食期之后的上午施用。
在一些实施方案中，上午施用是在约5a.m.和约12p.m.之间进行，例如于约5a.m.、于约5:30a.m.、于约6:00a.m.、于约6:30a.m.、于约7:00a.m.、于约7:30a.m.、于约8:00a.m.、于约8:30a.m.、于约9:00a.m.、于约9:30a.m.、于约10:00a.m.、于约10:30a.m.、于约11:00a.m.、于约11:30a.m.、或于约12:00p.m.进行。
在一些实施方案中，上午施用是于约5:00a.m或之后进行，例如于约5:00a.m.、于约5:30a.m.、于约6:00a.m.、于约6:30a.m.、于约7:00a.m.、于约7:30a.m.、于约8:00a.m.、于约8:30a.m.、于约9:00a.m.、于约9:30a.m.、于约10:00a.m.、于约10:30a.m.、于约11:00a.m.、于约11:30a.m.、或于约12:00p.m.进行。
在一些实施方案中，上午施用是在约5a.m.和约12:00p.m.之间进行，例如于约5:00a.m.、于约5:30a.m.、于约6:00a.m.、于约6:30a.m.、于约7:00a.m.、于约7:30a.m.、于约8:00a.m.、于约8:30a.m.、于约9:00a.m.、于约9:30a.m.、于约10:00a.m.、于约10:30a.m.、于约11:00a.m.、于约11:30a.m.、或于约12:00p.m.进行。
在一些实施方案中，上午施用是与早餐一起进行。在一些实施方案中，上午施用是于早餐后约6小时内进行。在一些实施方案中，上午施用是于早餐后约5小时内进行。在一些实施方案中，上午施用是于早餐后约4小时内进行。在一些实施方案中，上午施用是于早餐后约3小时内进行。在一些实施方案中，上午施用是于早餐后约2小时内进行。在一些实施方案中，上午施用是于早餐后约1小时内进行。在一些实施方案中，上午施用是于早餐后约30分钟内进行。
在一些实施方案中，上午施用是在晚上施用前约8小时和约16小时之间进行。在一些实施方案中，上午施用是在晚上施用前约10小时和约14小时之间进行。在一些实施方案中，上午施用是于晚上施用前约8小时进行。在一些实施方案中，上午施用是于晚上施用前约9小时进行。在一些实施方案中，上午施用是于晚上施用前约10小时进行。在一些实施方案中，上午施用是于晚上施用前约11小时进行。在一些实施方案中，上午施用是于晚上施用前约12小时进行。在一些实施方案中，上午施用是于晚上施用前约13小时进行。在一些实施方案中，上午施用是于晚上施用前约14小时进行。在一些实施方案中，上午施用是于晚上施用前约15小时进行。在一些实施方案中，上午施用是于晚上施用前约16小时进行。
在一些实施方案中，当在白天施用化合物1或其药学上可接受的盐的剂量以治疗震颤时，该化合物1的剂量或其药学上可接受的盐的等效剂量不超过约40mg，更特别地在约5mg至约40mg的范围内(包括约5mg、约10mg、约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、或约40mg)。
在一些实施方案中，本公开的方法包含在施用化合物1或其药学上可接受的盐之前、同时、或之后控制患者的胃肠道pH值。在一些实施方案中，患者的胃肠道pH值在施用化合物1或其药学上可接受的盐之前控制。在一些实施方案中，患者的胃肠道pH值在施用化合物1或其药学上可接受的盐之后控制。
在一些实施方案中，pH值通过在施用化合物1或其药学上可接受的盐之前、同时或之后，施用可降低胃肠道pH值的药物、食物或液体至患者而被控制。在一些实施方案中，该液体为酸性饮料(诸如碳酸饮料)。
在一些实施方案中，pH值通过在施用化合物1或其药学上可接受的盐之前、同时或之后，避免患者摄取可增加胃肠道pH值的药物、食物或饮料而被控制。在一些实施方案中，增加胃肠道pH值的药物为质子泵抑制剂或经口施用的抗酸剂。
在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的初始每日给药频率及每次施用的剂量被选择，以提供用于治疗抑郁症的急性治疗的治疗效果，且化合物1或其药学上可接受的盐的维持每日给药频率及每次施用的剂量被选择，以提供用于治疗抑郁症的慢性治疗的治疗效果。
在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的初始每日给药频率及每次施用的剂量被选择，以提供用于治疗抑郁症的急性治疗的治疗效果，且化合物1或其药学上可接受的盐的维持每日给药频率及每次施用的剂量被选择，以维持抑郁症的缓解。
在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的初始每日给药频率及每次施用的剂量被选择，以提供用于治疗抑郁症的急性治疗的治疗效果，且化合物1或其药学上可接受的盐的维持每日给药频率及每次施用的剂量被选择，以预防抑郁症的复发。
在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的初始每日给药频率及每次施用的剂量被选择，以提供用于治疗震颤(包括特发性震颤)的治疗效果，且化合物1或其药学上可接受的盐的维持每日给药频率及每次施用剂量被选择，以预防或降低震颤的复发或频率。
在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的初始每日给药频率及每次施用的剂量被选择，以提供用于治疗纤维肌痛和相关的肌肉骨骼病症的治疗效果，且化合物1或其药学上可接受的盐的维持每日给药频率及每次施用的剂量被选择，以预防纤维肌痛和相关的肌肉骨骼病症的复发。
在某些实施方案中，所述初始日剂量为约5mg、约10mg、约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg、约105mg、约110mg、约115mg或约120mg，及所述维持日剂量为约5mg、约10mg、约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg、约105mg、约110mg，或约115mg，条件为所述初始日剂量大于所述维持日剂量。
在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的总日剂量为一天至少约5mg，以治疗震颤。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的总日剂量为一天至少约10mg，以治疗震颤。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的总日剂量为一天至少约15mg，以治疗震颤。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的总日剂量为一天至少约20mg，以治疗震颤。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的总日剂量为一天至少约25mg，以治疗震颤。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的总日剂量为一天至少约30mg，以治疗震颤。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的总日剂量为一天至少约35mg，以治疗震颤。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的总日剂量为一天至少约40mg，以治疗震颤。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的总日剂量为一天至少约45mg，以治疗震颤。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的总日剂量为一天至少约50mg，以治疗震颤。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的总日剂量为一天至少约55mg，以治疗震颤。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的总日剂量为一天至少约60mg，以治疗震颤。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的总日剂量为一天至少约65mg，以治疗震颤。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的总日剂量为一天至少约70mg，以治疗震颤。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的总日剂量为一天至少约75mg，以治疗震颤。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的总日剂量为一天至少约80mg，以治疗震颤。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的总日剂量为一天至少约85mg，以治疗震颤。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的总日剂量为一天至少约90mg，以治疗震颤。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的总日剂量为一天至少约95mg，以治疗震颤。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的总日剂量为一天至少约100mg，以治疗震颤。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的总日剂量为一天至少约105mg，以治疗震颤。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的总日剂量为一天至少约110mg，以治疗震颤。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的总日剂量为一天至少约115mg，以治疗震颤。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的总日剂量为一天至少约120mg，以治疗震颤。
在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的总日剂量为一天约5mg，以治疗震颤。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的总日剂量为一天约10mg，以治疗震颤。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的总日剂量为一天约15mg，以治疗震颤。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的总日剂量为一天约20mg，以治疗震颤。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的总日剂量为一天约25mg，以治疗震颤。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的总日剂量为一天约30mg，以治疗震颤。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的总日剂量为一天约35mg，以治疗震颤。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的总日剂量为一天约40mg，以治疗震颤。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的总日剂量为一天约45mg，以治疗震颤。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的总日剂量为一天约50mg，以治疗震颤。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的总日剂量为一天约55mg，以治疗震颤。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的总日剂量为一天约60mg，以治疗震颤。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的总日剂量为一天约65mg，以治疗震颤。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的总日剂量为一天约70mg，以治疗震颤。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的总日剂量为一天约75mg，以治疗震颤。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的总日剂量为一天约80mg，以治疗震颤。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的总日剂量为一天约85mg，以治疗震颤。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的总日剂量为一天约90mg，以治疗震颤。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的总日剂量为一天约95mg，以治疗震颤。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的总日剂量为一天约100mg，以治疗震颤。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的总日剂量为一天约105mg，以治疗震颤。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的总日剂量为一天约110mg，以治疗震颤。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的总日剂量为一天约115mg，以治疗震颤。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的总日剂量为一天约120mg，以治疗震颤。
在一些实施方案中，选择约5mg的化合物1或其药学上可接受的盐，一天一次，以提供震颤的显著减轻。在一些实施方案中，选择约5mg的化合物1或其药学上可接受的盐，一天两次，以提供震颤的显著减轻。在一些实施方案中，选择约10mg的化合物1或其药学上可接受的盐，一天一次，以提供震颤的显著减轻。在一些实施方案中，选择约10mg的化合物1或其药学上可接受的盐，一天两次，以提供震颤的显著减轻。在一些实施方案中，选择约15mg的化合物1或其药学上可接受的盐，一天一次，以提供震颤的显著减轻。在一些实施方案中，选择约15mg的化合物1或其药学上可接受的盐，一天两次，以提供震颤的显著减轻。在一些实施方案中，选择约20mg的化合物1或其药学上可接受的盐，一天一次，以提供震颤的显著减轻。在一些实施方案中，选择约20mg的化合物1或其药学上可接受的盐，一天两次，以提供震颤的显著减轻。在一些实施方案中，选择约25mg的化合物1或其药学上可接受的盐，一天一次，以提供震颤的显著减轻。在一些实施方案中，选择约25mg的化合物1或其药学上可接受的盐，一天两次，以提供震颤的显著减轻。在一些实施方案中，选择约30mg的化合物1或其药学上可接受的盐，一天一次，以提供震颤的显著减轻。在一些实施方案中，选择约30mg的化合物1或其药学上可接受的盐，一天两次，以提供震颤的显著减轻。在一些实施方案中，选择约30mg的化合物1或其药学上可接受的盐，一天一次，以提供震颤的显著减轻。在一些实施方案中，选择约30mg的化合物1或其药学上可接受的盐，一天两次，以提供震颤的显著减轻。在一些实施方案中，选择约35mg的化合物1或其药学上可接受的盐，一天一次，以提供震颤的显著减轻。在一些实施方案中，选择约35mg的化合物1或其药学上可接受的盐，一天两次，以提供震颤的显著减轻。在一些实施方案中，选择约40mg的化合物1或其药学上可接受的盐，一天一次，以提供震颤的显著减轻。在一些实施方案中，选择约40mg的化合物1或其药学上可接受的盐，一天两次，以提供震颤的显著减轻。在一些实施方案中，选择约45mg的化合物1或其药学上可接受的盐，一天一次，以提供震颤的显著减轻。在一些实施方案中，选择约45mg的化合物1或其药学上可接受的盐，一天两次，以提供震颤的显著减轻。在一些实施方案中，选择约50mg的化合物1或其药学上可接受的盐，一天一次，以提供震颤的显著减轻。在一些实施方案中，选择约50mg的化合物1或其药学上可接受的盐，一天两次，以提供震颤的显著减轻。在一些实施方案中，选择约55mg的化合物1或其药学上可接受的盐，一天一次，以提供震颤的显著减轻。在一些实施方案中，选择约55mg的化合物1或其药学上可接受的盐，一天两次，以提供震颤的显著减轻。在一些实施方案中，选择约60mg的化合物1或其药学上可接受的盐，一天一次，以提供震颤的显著减轻。在一些实施方案中，选择约60mg的化合物1或其药学上可接受的盐，一天两次，以提供震颤的显著减轻。在一些实施方案中，选择约65mg的化合物1或其药学上可接受的盐，一天一次，以提供震颤的显著减轻。在一些实施方案中，选择约70mg的化合物1或其药学上可接受的盐，一天一次，以提供震颤的显著减轻。在一些实施方案中，选择约75mg的化合物1或其药学上可接受的盐，一天一次，以提供震颤的显著减轻。在一些实施方案中，选择约80mg的化合物1或其药学上可接受的盐，一天一次，以提供震颤的显著减轻。在一些实施方案中，选择约85mg的化合物1或其药学上可接受的盐，一天一次，以提供震颤的显著减轻。在一些实施方案中，选择约90mg的化合物1或其药学上可接受的盐，一天一次，以提供震颤的显著减轻。在一些实施方案中，选择约95mg的化合物1或其药学上可接受的盐，一天一次，以提供震颤的显著减轻。在一些实施方案中，选择约100mg的化合物1或其药学上可接受的盐，一天一次，以提供震颤的显著减轻。在一些实施方案中，选择约105mg的化合物1或其药学上可接受的盐，一天一次，以提供震颤的显著减轻。在一些实施方案中，选择约110mg的化合物1或其药学上可接受的盐，一天一次，以提供震颤的显著减轻。在一些实施方案中，选择约115mg的化合物1或其药学上可接受的盐，一天一次，以提供震颤的显著减轻。在一些实施方案中，选择约120mg的化合物1或其药学上可接受的盐，一天一次，以提供震颤的显著减轻。
在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的总日剂量为一天至少约5mg，以治疗特发性震颤。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的总日剂量为一天至少约10mg，以治疗特发性震颤。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的总日剂量为一天至少约15mg，以治疗特发性震颤。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的总日剂量为一天至少约20mg，以治疗特发性震颤。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的总日剂量为一天至少约25mg，以治疗特发性震颤。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的总日剂量为一天至少约30mg，以治疗特发性震颤。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的总日剂量为一天至少约35mg，以治疗特发性震颤。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的总日剂量为一天至少约40mg，以治疗特发性震颤。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的总日剂量为一天至少约45mg，以治疗特发性震颤。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的总日剂量为一天至少约50mg，以治疗特发性震颤。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的总日剂量为一天至少约55mg，以治疗特发性震颤。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的总日剂量为一天至少约60mg，以治疗特发性震颤。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的总日剂量为一天至少约65mg，以治疗特发性震颤。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的总日剂量为一天至少约70mg，以治疗特发性震颤。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的总日剂量为一天至少约75mg，以治疗特发性震颤。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的总日剂量为一天至少约80mg，以治疗特发性震颤。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的总日剂量为一天至少约85mg，以治疗特发性震颤。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的总日剂量为一天至少约90mg，以治疗特发性震颤。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的总日剂量为一天至少约95mg，以治疗特发性震颤。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的总日剂量为一天至少约100mg，以治疗特发性震颤。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的总日剂量为一天至少约105mg，以治疗特发性震颤。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的总日剂量为一天至少约110mg，以治疗特发性震颤。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的总日剂量为一天至少约115mg，以治疗特发性震颤。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的总日剂量为一天至少约120mg，以治疗特发性震颤。
在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的总日剂量为一天约5mg，以治疗特发性震颤。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的总日剂量为一天约10mg，以治疗特发性震颤。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的总日剂量为一天约15mg，以治疗特发性震颤。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的总日剂量为一天约20mg，以治疗特发性震颤。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的总日剂量为一天约25mg，以治疗特发性震颤。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的总日剂量为一天约30mg，以治疗特发性震颤。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的总日剂量为一天约35mg，以治疗特发性震颤。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的总日剂量为一天约40mg，以治疗特发性震颤。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的总日剂量为一天约45mg，以治疗特发性震颤。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的总日剂量为一天约50mg，以治疗特发性震颤。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的总日剂量为一天约55mg，以治疗特发性震颤。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的总日剂量为一天约60mg，以治疗特发性震颤。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的总日剂量为一天约65mg，以治疗特发性震颤。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的总日剂量为一天约70mg，以治疗特发性震颤。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的总日剂量为一天约75mg，以治疗特发性震颤。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的总日剂量为一天约80mg，以治疗特发性震颤。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的总日剂量为一天约85mg，以治疗特发性震颤。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的总日剂量为一天约90mg，以治疗特发性震颤。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的总日剂量为一天约95mg，以治疗特发性震颤。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的总日剂量为一天约100mg，以治疗特发性震颤。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的总日剂量为一天约105mg，以治疗特发性震颤。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的总日剂量为一天约110mg，以治疗特发性震颤。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的总日剂量为一天约115mg，以治疗特发性震颤。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的总日剂量为一天约120mg，以治疗特发性震颤。
在一些实施方案中，选择约5mg的化合物1或其药学上可接受的盐，一天一次，以提供特发性震颤的显著减轻。在一些实施方案中，选择约5mg的化合物1或其药学上可接受的盐，一天两次，以提供特发性震颤的显著减轻。在一些实施方案中，选择约10mg的化合物1或其药学上可接受的盐，一天一次，以提供特发性震颤的显著减轻。在一些实施方案中，选择约10mg的化合物1或其药学上可接受的盐，一天两次，以提供特发性震颤的显著减轻。在一些实施方案中，选择约15mg的化合物1或其药学上可接受的盐，一天一次，以提供特发性震颤的显著减轻。在一些实施方案中，选择约15mg的化合物1或其药学上可接受的盐，一天两次，以提供特发性震颤的显著减轻。在一些实施方案中，选择约20mg的化合物1或其药学上可接受的盐，一天一次，以提供特发性震颤的显著减轻。在一些实施方案中，选择约20mg的化合物1或其药学上可接受的盐，一天两次，以提供特发性震颤的显著减轻。在一些实施方案中，选择约25mg的化合物1或其药学上可接受的盐，一天一次，以提供特发性震颤的显著减轻。在一些实施方案中，选择约25mg的化合物1或其药学上可接受的盐，一天两次，以提供特发性震颤的显著减轻。在一些实施方案中，选择约30mg的化合物1或其药学上可接受的盐，一天一次，以提供特发性震颤的显著减轻。在一些实施方案中，选择约30mg的化合物1或其药学上可接受的盐，一天两次，以提供特发性震颤的显著减轻。在一些实施方案中，选择约35mg的化合物1或其药学上可接受的盐，一天一次，以提供特发性震颤的显著减轻。在一些实施方案中，选择约35mg的化合物1或其药学上可接受的盐，一天两次，以提供特发性震颤的显著减轻。在一些实施方案中，选择约40mg的化合物1或其药学上可接受的盐，一天一次，以提供特发性震颤的显著减轻。在一些实施方案中，选择约40mg的化合物1或其药学上可接受的盐，一天两次，以提供特发性震颤的显著减轻。在一些实施方案中，选择约45mg的化合物1或其药学上可接受的盐，一天一次，以提供特发性震颤的显著减轻。在一些实施方案中，选择约45mg的化合物1或其药学上可接受的盐，一天两次，以提供特发性震颤的显著减轻。在一些实施方案中，选择约50mg的化合物1或其药学上可接受的盐，一天一次，以提供特发性震颤的显著减轻。在一些实施方案中，选择约50mg的化合物1或其药学上可接受的盐，一天两次，以提供特发性震颤的显著减轻。在一些实施方案中，选择约55mg的化合物1或其药学上可接受的盐，一天一次，以提供特发性震颤的显著减轻。在一些实施方案中，选择约55mg的化合物1或其药学上可接受的盐，一天两次，以提供特发性震颤的显著减轻。在一些实施方案中，选择约60mg的化合物1或其药学上可接受的盐，一天一次，以提供特发性震颤的显著减轻。在一些实施方案中，选择约60mg的化合物1或其药学上可接受的盐，一天两次，以提供特发性震颤的显著减轻。在一些实施方案中，选择约65mg的化合物1或其药学上可接受的盐，一天一次，以提供特发性震颤的显著减轻。在一些实施方案中，选择约70mg的化合物1或其药学上可接受的盐，一天一次，以提供特发性震颤的显著减轻。在一些实施方案中，选择约75mg的化合物1或其药学上可接受的盐，一天一次，以提供特发性震颤的显著减轻。在一些实施方案中，选择约80mg的化合物1或其药学上可接受的盐，一天一次，以提供特发性震颤的显著减轻。在一些实施方案中，选择约85mg的化合物1或其药学上可接受的盐，一天一次，以提供特发性震颤的显著减轻。在一些实施方案中，选择约90mg的化合物1或其药学上可接受的盐，一天一次，以提供特发性震颤的显著减轻。在一些实施方案中，选择约95mg的化合物1或其药学上可接受的盐，一天一次，以提供特发性震颤的显著减轻。在一些实施方案中，选择约100mg的化合物1或其药学上可接受的盐，一天一次，以提供特发性震颤的显著减轻。在一些实施方案中，选择约105mg的化合物1或其药学上可接受的盐，一天一次，以提供特发性震颤的显著减轻。在一些实施方案中，选择约110mg的化合物1或其药学上可接受的盐，一天一次，以提供特发性震颤的显著减轻。在一些实施方案中，选择约115mg的化合物1或其药学上可接受的盐，一天一次，以提供特发性震颤的显著减轻。在一些实施方案中，选择约120mg的化合物1或其药学上可接受的盐，一天一次，以提供特发性震颤的显著减轻。
根据本文所公开的一些实施方案，化合物1或其药学上可接受的盐的给药频率和每次施用的剂量被选择，以提供用于治疗本文所公开的各种形式的震颤的治疗效果。
在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的给药频率和每次施用的剂量被选择，以提供用于治疗震颤的治疗效果。诊断震颤的方法在本领域中已公开，例如在特发性震颤评分量表(TETRAS)中阐述，如R.J.Elble,J.Neurol.Neuromedicine(2016)1(4):34-38记载(通过引用而整体并入本文用于所有目的)。
在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的给药频率和每次施用的剂量以及给药时间被选择，以提供用于治疗与震颤共病的抑郁症或焦虑症的治疗效果，特别是施用化合物1或其药学上可接受的盐与T型钙通道阻滞剂(例如化合物2或其药学上可接受的盐)的组合时。
在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的总日剂量为一天至少约5mg，以治疗纤维肌痛及相关肌肉骨骼病症。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的总日剂量为一天至少约10mg，以治疗纤维肌痛及相关肌肉骨骼病症。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的总日剂量为一天至少约15mg，以治疗纤维肌痛及相关肌肉骨骼病症。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的总日剂量为一天至少约20mg，以治疗纤维肌痛及相关肌肉骨骼病症。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的总日剂量为一天至少约25mg，以治疗纤维肌痛及相关肌肉骨骼病症。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的总日剂量为一天至少约30mg，以治疗纤维肌痛及相关肌肉骨骼病症。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的总日剂量为一天至少约35mg，以治疗纤维肌痛及相关肌肉骨骼病症。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的总日剂量为一天至少约40mg，以治疗纤维肌痛及相关肌肉骨骼病症。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的总日剂量为一天至少约45mg，以治疗纤维肌痛及相关肌肉骨骼病症。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的总日剂量为一天至少约50mg，以治疗纤维肌痛及相关肌肉骨骼病症。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的总日剂量为一天至少约55mg，以治疗纤维肌痛及相关肌肉骨骼病症。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的总日剂量为一天至少约60mg，以治疗纤维肌痛及相关肌肉骨骼病症。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的总日剂量为一天至少约65mg，以治疗纤维肌痛及相关肌肉骨骼病症。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的总日剂量为一天至少约70mg，以治疗纤维肌痛及相关肌肉骨骼病症。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的总日剂量为一天至少约75mg，以治疗纤维肌痛及相关肌肉骨骼病症。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的总日剂量为一天至少约80mg，以治疗纤维肌痛及相关肌肉骨骼病症。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的总日剂量为一天至少约85mg，以治疗纤维肌痛及相关肌肉骨骼病症。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的总日剂量为一天至少约90mg，以治疗纤维肌痛及相关肌肉骨骼病症。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的总日剂量为一天至少约95mg，以治疗纤维肌痛及相关肌肉骨骼病症。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的总日剂量为一天至少约100mg，以治疗纤维肌痛及相关肌肉骨骼病症。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的总日剂量为一天至少约105mg，以治疗纤维肌痛及相关肌肉骨骼病症。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的总日剂量为一天至少约110mg，以治疗纤维肌痛及相关肌肉骨骼病症。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的总日剂量为一天至少约115mg，以治疗纤维肌痛及相关肌肉骨骼病症。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的总日剂量为一天至少约120mg，以治疗纤维肌痛及相关肌肉骨骼病症。
在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的总日剂量为一天约5mg，以治疗纤维肌痛及相关肌肉骨骼病症。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的总日剂量为一天约10mg，以治疗纤维肌痛及相关肌肉骨骼病症。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的总日剂量为一天约15mg，以治疗纤维肌痛及相关肌肉骨骼病症。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的总日剂量为一天约20mg，以治疗纤维肌痛及相关肌肉骨骼病症。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的总日剂量为一天约25mg，以治疗纤维肌痛及相关肌肉骨骼病症。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的总日剂量为一天约30mg，以治疗纤维肌痛及相关肌肉骨骼病症。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的总日剂量为一天约35mg，以治疗纤维肌痛及相关肌肉骨骼病症。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的总日剂量为一天约40mg，以治疗纤维肌痛及相关肌肉骨骼病症。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的总日剂量为一天约45mg，以治疗纤维肌痛及相关肌肉骨骼病症。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的总日剂量为一天约50mg，以治疗纤维肌痛及相关肌肉骨骼病症。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的总日剂量为一天约55mg，以治疗纤维肌痛及相关肌肉骨骼病症。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的总日剂量为一天约60mg，以治疗纤维肌痛及相关肌肉骨骼病症。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的总日剂量为一天约65mg，以治疗纤维肌痛及相关肌肉骨骼病症。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的总日剂量为一天约70mg，以治疗纤维肌痛及相关肌肉骨骼病症。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的总日剂量为一天约75mg，以治疗纤维肌痛及相关肌肉骨骼病症。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的总日剂量为一天约80mg，以治疗纤维肌痛及相关肌肉骨骼病症。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的总日剂量为一天约85mg，以治疗纤维肌痛及相关肌肉骨骼病症。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的总日剂量为一天约90mg，以治疗纤维肌痛及相关肌肉骨骼病症。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的总日剂量为一天约95mg，以治疗纤维肌痛及相关肌肉骨骼病症。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的总日剂量为一天约100mg，以治疗纤维肌痛及相关肌肉骨骼病症。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的总日剂量为一天约105mg，以治疗纤维肌痛及相关肌肉骨骼病症。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的总日剂量为一天约110mg，以治疗纤维肌痛及相关肌肉骨骼病症。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的总日剂量为一天约115mg，以治疗纤维肌痛及相关肌肉骨骼病症。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的总日剂量为一天约120mg，以治疗纤维肌痛及相关肌肉骨骼病症。
在一些实施方案中，选择约5mg的化合物1或其药学上可接受的盐，一天一次，以提供纤维肌痛及相关肌肉骨骼病症的显著减轻。在一些实施方案中，选择约5mg的化合物1或其药学上可接受的盐，一天两次，以提供纤维肌痛及相关肌肉骨骼病症的显著减轻。在一些实施方案中，选择约10mg的化合物1或其药学上可接受的盐，一天一次，以提供纤维肌痛及相关肌肉骨骼病症的显著减轻。在一些实施方案中，选择约10mg的化合物1或其药学上可接受的盐，一天两次，以提供纤维肌痛及相关肌肉骨骼病症的显著减轻。在一些实施方案中，选择约15mg的化合物1或其药学上可接受的盐，一天一次，以提供纤维肌痛及相关肌肉骨骼病症的显著减轻。在一些实施方案中，选择约15mg的化合物1或其药学上可接受的盐，一天两次，以提供纤维肌痛及相关肌肉骨骼病症的显著减轻。在一些实施方案中，选择约20mg的化合物1或其药学上可接受的盐，一天一次，以提供纤维肌痛及相关肌肉骨骼病症的显著减轻。在一些实施方案中，选择约20mg的化合物1或其药学上可接受的盐，一天两次，以提供纤维肌痛及相关肌肉骨骼病症的显著减轻。在一些实施方案中，选择约25mg的化合物1或其药学上可接受的盐，一天一次，以提供纤维肌痛及相关肌肉骨骼病症的显著减轻。在一些实施方案中，选择约25mg的化合物1或其药学上可接受的盐，一天两次，以提供纤维肌痛及相关肌肉骨骼病症的显著减轻。在一些实施方案中，选择约30mg的化合物1或其药学上可接受的盐，一天一次，以提供纤维肌痛及相关肌肉骨骼病症的显著减轻。在一些实施方案中，选择约30mg的化合物1或其药学上可接受的盐，一天两次，以提供纤维肌痛及相关肌肉骨骼病症的显著减轻。在一些实施方案中，选择约35mg的化合物1或其药学上可接受的盐，一天一次，以提供纤维肌痛及相关肌肉骨骼病症的显著减轻。在一些实施方案中，选择约35mg的化合物1或其药学上可接受的盐，一天两次，以提供纤维肌痛及相关肌肉骨骼病症的显著减轻。在一些实施方案中，选择约40mg的化合物1或其药学上可接受的盐，一天一次，以提供纤维肌痛及相关肌肉骨骼病症的显著减轻。在一些实施方案中，选择约40mg的化合物1或其药学上可接受的盐，一天两次，以提供纤维肌痛及相关肌肉骨骼病症的显著减轻。在一些实施方案中，选择约45mg的化合物1或其药学上可接受的盐，一天一次，以提供纤维肌痛及相关肌肉骨骼病症的显著减轻。在一些实施方案中，选择约45mg的化合物1或其药学上可接受的盐，一天两次，以提供纤维肌痛及相关肌肉骨骼病症的显著减轻。在一些实施方案中，选择约50mg的化合物1或其药学上可接受的盐，一天一次，以提供纤维肌痛及相关肌肉骨骼病症的显著减轻。在一些实施方案中，选择约50mg的化合物1或其药学上可接受的盐，一天两次，以提供纤维肌痛及相关肌肉骨骼病症的显著减轻。在一些实施方案中，选择约55mg的化合物1或其药学上可接受的盐，一天一次，以提供纤维肌痛及相关肌肉骨骼病症的显著减轻。少。在一些实施方案中，选择约55mg的化合物1或其药学上可接受的盐，一天两次，以提供纤维肌痛及相关肌肉骨骼病症的显著减轻。在一些实施方案中，选择约60mg的化合物1或其药学上可接受的盐，一天一次，以提供纤维肌痛及相关肌肉骨骼病症的显著减轻。在一些实施方案中，选择约60mg的化合物1或其药学上可接受的盐，一天两次，以提供纤维肌痛及相关肌肉骨骼病症的显著减轻。在一些实施方案中，选择约65mg的化合物1或其药学上可接受的盐，一天一次，以提供纤维肌痛及相关肌肉骨骼病症的显著减轻。在一些实施方案中，选择约70mg的化合物1或其药学上可接受的盐，一天一次，以提供纤维肌痛及相关肌肉骨骼病症的显著减轻。在一些实施方案中，选择约75mg的化合物1或其药学上可接受的盐，一天一次，以提供纤维肌痛及相关肌肉骨骼病症的显著减轻。在一些实施方案中，选择约80mg的化合物1或其药学上可接受的盐，一天一次，以提供纤维肌痛及相关肌肉骨骼病症的显著减轻。在一些实施方案中，选择约85mg的化合物1或其药学上可接受的盐，一天一次，以提供纤维肌痛及相关肌肉骨骼病症的显著减轻。在一些实施方案中，选择约90mg的化合物1或其药学上可接受的盐，一天一次，以提供纤维肌痛及相关肌肉骨骼病症的显著减轻。在一些实施方案中，选择约95mg的化合物1或其药学上可接受的盐，一天一次，以提供纤维肌痛及相关肌肉骨骼病症的显著减轻。在一些实施方案中，选择约100mg的化合物1或其药学上可接受的盐，一天一次，以提供纤维肌痛及相关肌肉骨骼病症的显著减轻。在一些实施方案中，选择约105mg的化合物1或其药学上可接受的盐，一天一次，以提供纤维肌痛及相关肌肉骨骼病症的显著减轻。在一些实施方案中，选择约110mg的化合物1或其药学上可接受的盐，一天一次，以提供纤维肌痛及相关肌肉骨骼病症的显著减轻。在一些实施方案中，选择约115mg的化合物1或其药学上可接受的盐，一天一次，以提供纤维肌痛及相关肌肉骨骼病症的显著减轻。在一些实施方案中，选择约120mg的化合物1或其药学上可接受的盐，一天一次，以提供纤维肌痛及相关肌肉骨骼病症的显著减轻。
根据一些实施方案，由本公开方法提供的抑郁症显著减轻需要在患者经历抑郁症显著减轻之前，进行一段特定时间间隔(例如，至少一周)的治疗(即，在患者经历抑郁症显著减轻之前有一诱导期)。在一些实施方案中，在治疗至少一周、至少两周、至少三周、至少四周、至少五周、至少六周、至少七周或至少八周后，与治疗之前相比，该患者经历抑郁症的显著减轻。在某些实施方案中，在治疗至少一周后，与治疗之前相比，该患者经历抑郁症的显著减轻。根据此实施方案，抑郁症的显著减轻使用本文所述的任何方法来表示(例如，与治疗前相比，总Hamilton抑郁量表(HAM-D)值下降，与治疗前相比，Montgomery抑郁量表值改善等)。
根据一些实施方案，由本公开方法提供的震颤(包括特发性震颤)的显著减轻，需要在患者经历震颤显著减轻之前，进行一段特定时间间隔(例如，至少一周)的治疗(即，在患者经历震颤显著减轻之前有一诱导期)。在一些实施方案中，在治疗至少一周、至少两周、至少三周、至少四周、至少五周、至少六周、至少七周或至少八周后，与治疗之前相比，该患者经历震颤的显著减轻。在某些实施方案中，在治疗至少一周后，与治疗之前相比，该患者经历震颤的显著减轻。根据此实施方案，震颤的显著减轻可使用本文所描述的任一方法(例如，TETRAS)表示。
根据一些实施方案，由本公开方法提供的纤维肌痛及相关肌肉骨骼病症显著减轻，需要在患者经历纤维肌痛及相关肌肉骨骼病症显著减轻之前，进行一段特定时间间隔(例如，至少一周)的治疗(即，在患者经历纤维肌痛及相关肌肉骨骼病症显著减轻之前有一诱导期)。在一些实施方案中，在治疗至少一周、至少两周、至少三周、至少四周、至少五周、至少六周、至少七周或至少八周后，与治疗之前相比，该患者经历震颤的显著减轻。在某些实施方案中，在治疗至少一周后，与治疗之前相比，该患者经历纤维肌痛及相关肌肉骨骼病症的显著减轻。根据此实施方案，纤维肌痛及相关肌肉骨骼病症的显著减轻可使用本文所述的任何方法来表示(例如，疼痛视觉模拟量表；VASFIQ(由纤维肌痛影响问卷(FIQ)视觉模拟量表组成的七项量表)，以量化纤维肌痛总体疾病严重程度(Bommershine等人,Ther.Adv.Musculoskelet.Dis.2011年10月；3(5):215-226；Numeric Rating Scale forPain(NRS Pain),McGill Pain Questionnaire(MPQ),Short-Form McGill PainQuestionnaire(SF-MPQ),Chronic Pain Grade Scale(CPGS),Short Form-36 BodilyPain Scale(SF-36BPS)，和间歇性和持续性骨关节炎疼痛(ICOAP)的测量，如Hawker等人,Arthritis Care&Research,第63卷，第S11期，2011年11月，第S240-S252页所表述)。
具有抑郁症状的患者的抑郁症减轻可通过各种方法确定。在一些实施方案中，剂量方案的有效性可通过Hamilton抑郁量表(HAM-D)评估来确定。在一些实施方案中，剂量方案的有效性可通过Montgomery抑郁量表(MADRS)评估来确定。在一些实施方案中，剂量方案的有效性可通过HAM-D、MADRS、Hamilton焦虑量表(HAM-A)、临床总体印象(CGI)子量表评分(即疾病严重程度子量表(CGI-S)、总体改善子量表(CGI-I)或疗效指数子量表)、抑郁症状问卷(SDQ)、Pittsburgh睡眠质量指数(PSQI)、或其任意组合来确定。
在本文公开的各种震颤病状的患者中的共病症减轻也可通过各种方法确定。在一些实施方案中，剂量方案的有效性可通过HAM-D评估来确定。在一些实施方案中，剂量方案的有效性可通过MADRS评估来确定。在一些实施方案中，剂量方案的有效性可通过HAM-D、MADRS、HAM-A、CGI子量表分数(即CGI-S、CGI-I或疗效指数子量表)、SDQ、PSQI或其任何组合进行评估而确定。
在一些实施方案中，剂量方案的有效性可通过经由作为主要疗效终点的总HAM-D值与次要疗效终点诸如MADRS、HAM-A、CGI-S、CGI-I、SDQ、PSQI或其任何组合相关联的评估来确定。
根据本公开的一些实施方案，化合物1或其药学上可接受的盐的给药频率、给药时程及每次施用的剂量被选择，以降低或改善与施用化合物1或其药学上可接受的盐治疗抑郁症有关的不良反应，所述抑郁症选自：重度抑郁症、有自杀风险的重度抑郁症、临床抑郁症、分娩后或产后抑郁症、难治性产后抑郁症、围绝经期抑郁症、PMDD、非典型抑郁症、忧郁性抑郁症、PMD、紧张性抑郁症、SAD、持续性抑郁症(心境恶劣)、双重抑郁症、DPD、RBD、轻性抑郁障碍、双相情感障碍或躁郁症、有自杀风险的双相抑郁症、创伤后应激障碍、慢性疾病引起的抑郁症、另外的疾病引起的抑郁症、难治型抑郁症、顽固型抑郁症、物质/药物引起的抑郁症、伴有焦虑的抑郁症、自杀倾向、自杀意念或自杀行为、适应障碍、儿童重度抑郁症、青少年重度抑郁症、儿童焦虑症、青少年焦虑症或精神分裂症。
根据本公开的一些实施方案，化合物1或其药学上可接受的盐的给药频率、给药时程及每次施用的剂量被选择，以降低或改善与施用化合物1或其药学上可接受的盐治疗震颤有关的不良反应，所述震颤选自：小脑性震颤或意向性震颤、肌张力障碍性震颤、特发性震颤、直立性震颤、帕金森氏震颤、生理性震颤、心因性震颤或红核震颤。
根据本公开的一些实施方案，化合物1或其药学上可接受的盐的给药频率、给药时程及每次施用的剂量被选择，以降低或改善与施用化合物1或其药学上可接受的盐治疗纤维肌痛及相关肌肉骨骼病症有关的不良反应。
在一些实施方案中，不良事件为嗜睡或头昏眼花。在一些实施方案中，该不良事件为镇静、头晕、疲倦、精神欢快、感觉酒醉、感觉异常、头痛、认知障碍、注意障碍、记忆受损、认知迟缓、警觉性降低、便秘或腹泻。
根据本公开的一些实施方案，化合物1或其药学上可接受的盐的给药频率及每次施用的剂量被选择，以提供治疗抑郁症的治疗效果，所述抑郁症选自：重度抑郁症、有自杀风险的重度抑郁症、临床抑郁症、分娩后或产后抑郁症、难治性产后抑郁症、围绝经期抑郁症、PMDD、非典型抑郁症、忧郁性抑郁症、PMD、紧张性抑郁症、SAD、持续性抑郁症(心境恶劣)、双重抑郁症、DPD、RBD、轻性抑郁障碍、双相情感障碍或躁郁症、有自杀风险的双相抑郁症、创伤后应激障碍、慢性疾病引起的抑郁症、另外的疾病引起的抑郁症、难治型抑郁症、顽固型抑郁症、物质/药物引起的抑郁症、伴有焦虑的抑郁症、自杀倾向、自杀意念或自杀行为、适应障碍、儿童重度抑郁症、青少年重度抑郁症、儿童焦虑症、青少年焦虑症、精神分裂症。
根据本公开的一些实施方案，化合物1或其药学上可接受的盐，及任选的化合物2或其药学上可接受的盐的给药频率及每次施用的剂量被选择，以提供治疗震颤和/或共病抑郁症和/或共病焦虑症的治疗效果。在本公开的一些实施方案中，施用化合物1或其药学上可接受的盐的给药频率及每次施用的剂量被选择，以提供治疗震颤的治疗效果。在本公开的其他实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐及化合物2或其药学上可接受的盐的给药频率及每次施用的剂量被选择，以提供治疗震颤及共病抑郁症和/或共病焦虑症的治疗效果。
根据本公开的一些实施方案，化合物1或其药学上可接受的盐的给药频率及每次施用的剂量被选择，以提供治疗重度抑郁症的治疗效果。在某些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的给药频率及每次施用的剂量被选择，以提供治疗中度重度抑郁症的治疗效果。在某些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的给药频率及每次施用的剂量被选择，以提供治疗重度重度抑郁症的治疗效果。在某些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的给药频率及每次施用的剂量被选择，以提供治疗总HAM-D值为至少22的患者的重度重度抑郁症的治疗效果。
根据本公开的一些实施方案，化合物1或其药学上可接受的盐的给药频率及每次施用的剂量被选择，以提供治疗儿童及青少年抑郁症的治疗效果。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的给药频率及每次施用的剂量被选择，以提供治疗青春期之儿童及青少年抑郁症的治疗效果。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的给药频率及每次施用的剂量被选择，以提供治疗在初潮或初潮过渡期的儿童及青少年抑郁症的治疗效果。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的给药频率及每次施用的剂量被选择，以提供治疗在初精或初精过渡期的儿童及青少年抑郁症的治疗效果。
根据本公开的一些实施方案，化合物1或其药学上可接受的盐的给药频率及每次施用的剂量被选择，以提供治疗其他治疗难治的抑郁症(即难治性抑郁症)的治疗效果。
根据本公开的一些实施方案，化合物1或其药学上可接受的盐的给药频率及每次施用的剂量被选择，以提供治疗对其他抗抑郁治疗有部分反应的抑郁症的治疗效果。化合物1或其药学上可接受的盐的给药频率及每次施用的剂量被选择，以提供重度抑郁症的辅助治疗。根据本公开的一些实施方案，化合物1或其药学上可接受的盐的给药频率及每次施用的剂量被选择，以提供治疗对用SSRI治疗具有部分反应性的抑郁症的治疗效果。
在某些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的给药频率及每次施用的剂量被选择，以提供治疗对其他抗抑郁治疗有部分反应的MDD的治疗效果。在某些实施方案中，对其他抗抑郁治疗有部分反应的MDD患者为符合MDD的DSM-IV标准的成年患者，其在当前发作中对先前的抗抑郁剂治疗(1至3个疗程)的反应不足，且显示对8周的前瞻性抗抑郁治疗反应不足。对前瞻性治疗反应不足被定义为对17项的HAM-D的改善小于50％，最低HAM-D分数为14，且临床总体印象改善评级没有比最低改善更好。对先前治疗反应不足被定义为在以最小有效剂量或高于最小有效剂量的抗抑郁治疗至少6周后，患者感受到的改善小于50％。在某些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的给药频率及每次施用的剂量被选择，以提供治疗对其他抗抑郁疗法有部分反应的中度MDD的治疗效果。在某些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的给药频率及每次施用的剂量被选择，以提供治疗对其他抗抑郁疗法有部分反应的重度MDD的治疗效果。在某些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的给药频率及每次施用的剂量被选择，以提供治疗对用SSRI治疗有部分反应的MDD的治疗效果。在某些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的给药频率及每次施用的剂量被选择，以提供治疗对用SSRI治疗有部分反应的中度MDD的治疗效果。在某些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的给药频率及每次施用的剂量被选择，以提供治疗对用SSRI治疗有部分反应的重度MDD的治疗效果。
在某些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的给药频率及每次施用的剂量被选择，以提供治疗失眠患者的MDD的治疗效果。在某些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的给药频率及每次施用的剂量被选择，以在患有特征为睡眠开始困难的失眠患者中提供治疗MDD的治疗效果。在某些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的给药频率及每次施用的剂量被选择，以提供在伴随失眠的MDD患者中治疗MDD和治疗失眠的治疗效果。在某些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的给药频率及每次施用的剂量被选择，以提供在伴随失眠的焦虑性MDD患者中治疗MDD和治疗失眠的治疗效果。
在某些实施方案中，与治疗之前相比，在治疗之后，患者经历MDD及失眠显著减轻。在某些实施方案中，与治疗之前相比，在治疗至少一周之后，患者经历MDD及失眠显著减轻。根据此实施方案，失眠的显著减轻可使用本文所述的任何方法来表示(例如，多导睡眠图参数的改善，例如持续睡眠潜伏期(LPS)较治疗前下降、睡眠开始后的醒来时间(WASO)较治疗前下降等)，且MDD的显著减轻可使用本文描述的任何方法来表示(例如，总HAM-D值较治疗前下降、MADRS值较治疗前改善等)。
本文所述的睡眠参数(包括睡眠开始后的醒来时间、总睡眠时间、睡眠效率和持续睡眠的延迟)可通过多导睡眠图、使用本领域技术人员已知的方法来测量。
睡眠开始后的醒来时间为经定义的睡眠开始后发生的清醒时间。在一些实施方案中，在治疗之后，患者经历的失眠的显著减轻，其特征为与治疗之前相比，睡眠开始后的醒来时间(WASO)下降至少约30％。在一些实施方案中，失眠减轻的特征在于与治疗之前相比，WASO的降低范围自约30％至约100％，例如约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％及约100％。
总睡眠时间(TST)为在睡眠时段中实际睡眠的时间量，即总睡眠时段减去清醒时间。在一些实施方案中，在治疗之后，患者经历的失眠的显著减轻，其特征为与治疗之前相比，TST增加至少约30％。在一些实施方案中，失眠减轻的特征在于与治疗之前相比，TST的增加范围自约30％至约100％，例如约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％及约100％。
睡眠效率(SE)是实际用于睡眠的时间占床上总时间的百分比。睡眠效率的增加与失眠症的改善有关。在一些实施方案中，在治疗之后，患者经历的失眠的显著减轻，其特征为与治疗之前相比，SE增加至少约30％。在一些实施方案中，失眠减轻的特征在于与治疗之前相比，SE值的增加范围自约30％至约100％，例如约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％及约100％。
LPS为完成从完全清醒转换至睡眠所花的时间长度。在一些实施方案中，在治疗之后，患者经历的失眠的显著减轻，其特征为与治疗之前相比，LPS降低至少约30％。在一些实施方案中，失眠减轻的特征在于与治疗之前相比，LPS值的降低的范围自约30％至约100％，例如约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％及约100％。
匹兹堡睡眠质量指数(PSQI)是一份19项自我报告量表，用于评估评估前一个月的睡眠质量和障碍(Buysse D.J.,The Pittsburgh Sleep Quality Index:a NewInstrument for Psychiatric Practice and Research.Psychiatry Res.1989年5月；28(2),第193-213页)。量表产生七个“要素”分数，其区分“差”和“好的”睡眠质量：主观性睡眠质量、睡眠延迟、睡眠时间、习惯性睡眠效率、睡眠障碍、安眠药的使用和日间功能障碍。这七个要素的分数总和得出总体PSQI分数。总体PSQI分数为“5”或更高，表示睡眠质量不佳。在一些实施方案中，在治疗之后，患者经历的失眠的显著减轻，其特征为与治疗之前相比，总体PSQI分数降低至少一分。在一些实施方案中，失眠减轻的特征在于与治疗之前相比，总体PSQI分数降低一分。在一些实施方案中，失眠减轻的特征在于与治疗之前相比，总体PSQI分数降低二分。在一些实施方案中，失眠减轻的特征在于与治疗之前相比，总体PSQI分数降低三分。
Epworth嗜睡量表(ESS)也用于确定失眠症的治疗。在对ESS进行评分时，每个项目是以4分制进行评分，从0＝从不打瞌睡至3＝很有可能打瞌睡。将项目的分数相加以得到总分(范围0–24)。8项单独分数的总和为10或更高，反映白天嗜睡高于正常水平，需要进一步评估。在一些实施方案中，在治疗之后，患者经历的失眠的显著减轻，其特征为与治疗之前相比，ESS值增加至少一分。在一些实施方案中，失眠减轻的特征在于与治疗之前相比，ESS值增加一分。在一些实施方案中，失眠减轻的特征在于与治疗之前相比，ESS值增加二分。在一些实施方案中，失眠减轻的特征在于与治疗之前相比，ESS值增加三分。
失眠严重程度指数(ISI)可用于确定失眠症的治疗。例如，失眠严重程度指数有七个问题，答案提供0至28分的总分。总分为0至7分表示无显著失眠；8至14分表示阈下失眠；15至21分表示临床失眠–中等严重程度；22至28分表示临床失眠–严重。在一些实施方案中，在治疗之后，患者经历的失眠的显著减轻，其特征为与治疗之前相比，ISI值降低至少一分。在一些实施方案中，失眠减轻的特征在于与治疗之前相比，ISI值降低一分。在一些实施方案中，失眠减轻的特征在于与治疗之前相比，ISI值降低二分。在一些实施方案中，失眠减轻的特征在于与治疗之前相比，ISI值降低三分。
利兹睡眠评估问卷(LSEQ)可用于确定失眠症的治疗。LSEQ为一份10项的主观自我报告测量，旨在评估药物治疗干预期间的睡眠质量变化。LSEQ具有四个区块：睡眠开始的容易程度(三项)、睡眠质量(两项)、醒来的容易程度(两项)和觉醒后的行为(三项)。LSEQ使用视觉模拟量表，其中受访者将标记放在一组10公分的线上，代表自开始治疗以来经历的各种症状的变化。线条在例如“比平常更难”和“比平常更容易”的两个极端之间延伸(第6项与醒来的容易程度有关)。使用100-mm标尺来测量响应，然后进行平均，以提供每个区块的分数。平均分数可用于评估药物治疗的疗效及与睡眠相关的副作用。在一些实施方案中，在治疗之后，患者经历的失眠的显著减轻，其特征为与治疗之前相比，总LSEQ值改善至少约10％。在一些实施方案中，失眠减轻的特征在于与治疗之前相比，总LSEQ值增加范围自约10％至约100％，例如约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％及约100％。在一些实施方案中，在治疗之后，患者经历的失眠的显著减轻，其特征为与治疗之前相比，睡眠开始容易度LSEQ区块值改善至少约10％。在一些实施方案中，失眠减轻的特征在于与治疗之前相比，睡眠开始容易度LSEQ区块值增加范围自约10％至约100％，例如约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％及约100％。在一些实施方案中，在治疗之后，患者经历的失眠的显著减轻，其特征为与治疗之前相比，睡眠质量LSEQ区块值改善至少约10％。在一些实施方案中，失眠减轻的特征在于与治疗之前相比，睡眠质量LSEQ区块值增加范围自约10％至约100％，例如约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％及约100％。在一些实施方案中，在治疗之后，患者经历的失眠的显著减轻，其特征为与治疗之前相比，醒来容易程度LSEQ区块值改善至少约10％。在一些实施方案中，失眠减轻的特征在于与治疗之前相比，醒来容易程度LSEQ区块值增加范围自约10％至约100％，例如约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％及约100％。在一些实施方案中，在治疗之后，患者经历的失眠的显著减轻，其特征为与治疗之前相比，觉醒后的行为LSEQ区块值改善至少约10％。在一些实施方案中，失眠减轻的特征在于与治疗之前相比，觉醒后的行为LSEQ区块值增加范围自约10％至约100％，例如约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％及约100％。
雅典失眠量表(AIS)可用于确定失眠症的治疗。AIS量表使用国际疾病分类(International Classification of Diseases,ICD-10)规定的诊断标准，评估失眠的严重程度。八项问卷评估睡眠开始、晚上和早晨醒来、睡眠时间、睡眠质量、抱怨频率和持续时间、体验导致的苦恼，以及对日常功能的干扰。受访者使用Likert型量表来显示过去一个月中某些睡眠障碍对他们的影响有多严重。分数范围从0开始(表示讨论的项目尚不是问题)至3(表示较严重的睡眠困难))，答案提供0至24的总分。在一些实施方案中，在治疗之后，患者经历的失眠显著减轻，其特征为与治疗之前相比，总AIS值降低至少一分。在一些实施方案中，失眠减轻的特征在于与治疗之前相比，总AIS值降低一分。在一些实施方案中，失眠减轻的特征在于与治疗之前相比，总AIS值降低二分。在一些实施方案中，失眠减轻的特征在于与治疗之前相比，总AIS值降低三分。在一些实施方案中，失眠减轻的特征在于与治疗之前相比，总AIS值降低四分。在一些实施方案中，失眠减轻的特征在于与治疗之前相比，总AIS值降低五分。在一些实施方案中，失眠减轻的特征在于与治疗之前相比，总AIS值降低六分。在一些实施方案中，失眠减轻的特征在于与治疗之前相比，总AIS值降低七分。在一些实施方案中，失眠减轻的特征在于与治疗之前相比，总AIS值降低八分。在一些实施方案中，失眠减轻的特征在于与治疗之前相比，总AIS值降低九分。在一些实施方案中，失眠减轻的特征在于与治疗之前相比，总AIS值降低十分。
睡眠质量指数(SQI)可用于确定失眠的治疗。SQI是一个包含8个项目的问卷，其中每个项目有三个权重为0、1或2的类别(Urponen H.等人(1991)，Sleep Quality andHealth:Description of the Sleep Quality Index.In:Peter J.H.,Penzel T.,PodszusT.,von Wichert P.(编辑)Sleep and Health Risk.Springer,Berlin,Heidelberg)。SQI数值从0到16，分数越高表示睡眠障碍越严重。在一些实施方案中，在治疗之后，患者经历的失眠的显著减轻，其特征为与治疗之前相比，总SQI值降低至少一分。在一些实施方案中，失眠减轻的特征在于与治疗之前相比，总SQI值降低一分。在一些实施方案中，失眠减轻的特征在于与治疗之前相比，总SQI值降低二分。在一些实施方案中，失眠减轻的特征在于与治疗之前相比，总SQI值降低三分。在一些实施方案中，失眠减轻的特征在于与治疗之前相比，总SQI值降低四分。在一些实施方案中，失眠减轻的特征在于与治疗之前相比，总SQI值降低五分。在一些实施方案中，失眠减轻的特征在于与治疗之前相比，总SQI值降低六分。在一些实施方案中，失眠减轻的特征在于与治疗之前相比，总SQI值降低七分。在一些实施方案中，失眠减轻的特征在于与治疗之前相比，总SQI值降低八分。在一些实施方案中，失眠减轻的特征在于与治疗之前相比，总SQI值降低九分。在一些实施方案中，失眠减轻的特征在于与治疗之前相比，总SQI值降低十分。
在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的给药频率及每次施用的剂量被选择，以提供治疗抑郁症的治疗效果，其实质上不会使患者镇静(即，治疗MDD，而实质上不会使被治疗的患者镇静)。在某些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的给药频率及每次施用的剂量被选择，以提供治疗MDD的治疗效果，且实质上不会使患者镇静。在某些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的给药频率及每次施用的剂量被选择，以提供治疗中度MDD的治疗效果，且实质上不会使患者镇静。在某些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的给药频率及每次施用的剂量被选择，以提供治疗重度MDD的治疗效果，且实质上不会使患者镇静。
在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的给药频率及每次施用的剂量被选择，以提供治疗震颤(包括特发性震颤)的治疗效果，且其实质上不会使患者镇静(即，治疗震颤，而实质上不会使被治疗的患者镇静)。在某些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的给药频率及每次施用的剂量被选择，以提供治疗震颤的治疗效果，且其实质上不会使患者镇静。在某些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的给药频率及每次施用的剂量被选择，以提供治疗特发性震颤的治疗效果，且其实质上不会使患者镇静。在某些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐和化合物2或其药学上可接受的盐的给药频率及每次施用的剂量被选择，以提供治疗震颤(包括特发性震颤)和共病抑郁症和/或焦虑症的治疗效果，且其实质上不会使患者镇静。
在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的给药频率及每次施用的剂量被选择，以提供治疗纤维肌痛及相关肌肉骨骼病症的治疗效果，且其实质上不会使患者镇静(即，治疗纤维肌痛，而实质上不会使被治疗的患者镇静)。在某些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的给药频率及每次施用的剂量被选择，以提供治疗纤维肌痛及相关肌肉骨骼病症的治疗效果，且其实质上不会使患者镇静。
患者的镇静水平可使用本领域技术人员已知的方法测量。镇静水平可使用“改进的观察者警觉性评估/镇静量表”(G.Schmidt等人，Comparative Evaluation of theDatex-Ohmeda S/5 Entropy Module and the BispectralMonitor duringPropofol–Remifentanil Anesthesia.Anesthesiology 2004；101:1283–90)或斯坦福嗜睡量表(Quantification of Sleepiness:A New Approach.Psychophysiology第10卷，第4期，第431–436页，1973年7月)测量。
在某些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的给药频率及每次施用的剂量被选择，以提供治疗抑郁症、及“改进的观察者警觉性评估/镇静量表(MOAS/S)”分数至少4.0的治疗效果。在某些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的给药频率及每次施用的剂量被选择，以提供治疗抑郁症、及MOAS/S分数为4的治疗效果。在某些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的给药频率及每次施用的剂量被选择，以提供治疗抑郁症、及MOAS/S分数为5的治疗效果。
在某些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的给药频率及每次施用的剂量被选择，以提供治疗抑郁症、及斯坦福嗜睡量表分数小于3.0的治疗效果。在某些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的给药频率及每次施用的剂量被选择，以提供治疗抑郁症、及斯坦福嗜睡量表分数为2的治疗效果。在某些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的给药频率及每次施用的剂量被选择，以提供治疗抑郁症、及斯坦福嗜睡量表分数为1的治疗效果。
在初级保健和专业心理健康环境中，焦虑痛苦被认为是双相情感障碍和重度抑郁症的显著特征。高度焦虑与较高的自杀风险、较长的疾病持续时间，以及更大的治疗无反应可能性有关。在某些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的给药频率及每次施用的剂量被选择，以提供治疗伴有焦虑痛苦的患者的MDD的治疗效果。在某些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的给药频率及每次施用的剂量被选择，以提供治疗伴有轻度焦虑痛苦的患者的MDD的治疗效果。在某些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的给药频率及每次施用的剂量被选择，以提供治疗伴有中度焦虑痛苦的患者的MDD的治疗效果。在某些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的给药频率及每次施用的剂量被选择，以提供治疗伴有中重度焦虑痛苦的患者的MDD的治疗效果。在某些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的给药频率及每次施用的剂量被选择，以提供治疗伴有重度焦虑痛苦的患者的MDD的治疗效果。
在一些实施方案中，焦虑痛苦减轻的特征在于与治疗之前相比，焦虑痛苦的严重程度分类降低至少一级(例如，中度焦虑痛苦减轻至轻度焦虑痛苦)。在一些实施方案中，焦虑痛苦减轻的特征在于与治疗之前相比，焦虑痛苦严重程度分类降低至少二级。在一些实施方案中，焦虑痛苦减轻的特征在于与治疗之前相比，焦虑痛苦严重程度分类降低至少三级。在一些实施方案中，焦虑痛苦减轻的特征在于与治疗之前相比，焦虑痛苦严重程度分类降低一级。在一些实施方案中，焦虑痛苦减轻的特征在于与治疗之前相比，焦虑痛苦严重程度分类降低二级。在一些实施方案中，焦虑痛苦减轻的特征在于与治疗之前相比，焦虑痛苦严重程度分类降低三级。在一些实施方案中，焦虑痛苦减轻的特征在于与治疗之前相比，焦虑痛苦严重程度分类降低四级。
在某些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的给药频率及每次施用的剂量被选择，以提供治疗震颤及MOAS/S分数至少4.0的治疗效果。在某些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的给药频率及每次施用的剂量被选择，以提供治疗震颤及MOAS/S分数4的治疗效果。在某些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的给药频率及每次施用的剂量被选择，以提供治疗震颤及MOAS/S分数5的治疗效果。
在某些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的给药频率及每次施用的剂量被选择，以提供治疗震颤及斯坦福嗜睡量表分数小于3.0的治疗效果。在某些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的给药频率及每次施用的剂量被选择，以提供治疗震颤及斯坦福嗜睡量表分数为2的治疗效果。在某些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的给药频率及每次施用的剂量被选择，以提供治疗震颤及斯坦福嗜睡量表分数为1的治疗效果。
抑郁症和焦虑症被认为是震颤(例如，特发性震颤)的共病特征。高度抑郁和焦虑与生活品质较低、精神障碍增加和医疗资源的较多使用相关。在某些实施方案中，化合物1及任选的化合物2的给药频率及每次施用的剂量被选择，以提供治疗具有共病抑郁症和/或焦虑症的患者的震颤的治疗效果。
在一些实施方案中，共病抑郁症和/或焦虑症减轻的特征在于与治疗之前相比，抑郁症和/或焦虑症分类降低至少一级。在一些实施方案中，抑郁症和/或焦虑症减轻的特征在于与治疗之前相比，抑郁症和/或焦虑症严重度分类降低至少二级。在一些实施方案中，抑郁症和/或焦虑症减轻的特征在于与治疗之前相比，抑郁症和/或焦虑症严重度分类降低至少三级。在一些实施方案中，抑郁症和/或焦虑症减轻的特征在于与治疗之前相比，抑郁症和/或焦虑症严重度分类降低一级。在一些实施方案中，抑郁症和/或焦虑症减轻的特征在于与治疗之前相比，抑郁症和/或焦虑症严重度分类降低二级。在一些实施方案中，抑郁症和/或焦虑症减轻的特征在于与治疗之前相比，抑郁症和/或焦虑症严重度分类降低三级。在一些实施方案中，抑郁症和/或焦虑症减轻的特征在于与治疗之前相比，抑郁症和/或焦虑症严重度分类降低四级。
HAM-D是由17个项目组成的抑郁症量表，其中8个项目采用5分制(0至4)评分，9个项目采用3分制(0至2)评分。17个项目的总分范围从0到50，分数越高表示抑郁程度越大。17个项目的总分用于对抑郁症的严重程度进行分类：正常(总分在0和7之间)、轻度抑郁(总分在8和13之间)、中度抑郁(总分在14-18之间)、重度抑郁(总分在19-22之间)。因此，总分或单独项目分数的下降表示改善(Hamilton,M.A Rating Scale for Depression,Journalof Neurology,Neurosurgery,and Psychiatry.(1960)23,第56-62页)。
在一些实施方案中，在治疗之后，患者经历抑郁症的显著减轻，其特征为与治疗之前相比，总HAM-D值降低至少约30％。在一些实施方案中，抑郁症减轻的特征在于与治疗之前相比，HAM-D值降低范围自约30％至约100％，例如约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％及约100％。
在一些实施方案中，在治疗之后，患者经历抑郁症的显著减轻，其特征为与治疗之前相比，HAM-D值降低至少一分。在一些实施方案中，抑郁症减轻的特征在于与治疗之前相比，HAM-D值降低范围自约一分至二十分，例如约一分、约二分、约三分、约四分、约五分、约六分、约七分、约八分、约九分、约十分、约十一分、约十二分、约十三分、约十四分、约十五分、约十六分、约十七分、约十八分、约十九分、及约二十分。在一些实施方案中，抑郁症减轻的特征在于HAM-D值降低约二分。在一些实施方案中，抑郁症减轻的特征在于HAM-D值降低约三分。在一些实施方案中，抑郁症减轻的特征在于HAM-D值降低约四分。在一些实施方案中，抑郁症减轻的特征在于HAM-D值降低约五分。在一些实施方案中，抑郁症减轻的特征在于HAM-D值降低约六分。在一些实施方案中，抑郁症减轻的特征在于HAM-D值降低约七分。在一些实施方案中，抑郁症减轻的特征在于HAM-D值降低约八分。在一些实施方案中，抑郁症减轻的特征在于HAM-D值降低约九分。在一些实施方案中，抑郁症减轻的特征在于HAM-D值降低约十分。在一些实施方案中，抑郁症减轻的特征在于HAM-D值降低约十一分。在一些实施方案中，抑郁症减轻的特征在于HAM-D值降低约十二分。在一些实施方案中，抑郁症减轻的特征在于HAM-D值降低约十三分。在一些实施方案中，抑郁症减轻的特征在于HAM-D值降低约十四分。在一些实施方案中，抑郁症减轻的特征在于HAM-D值降低约十五分。在一些实施方案中，抑郁症减轻的特征在于HAM-D值降低约十六分。在一些实施方案中，抑郁症减轻的特征在于HAM-D值降低约十七分。在一些实施方案中，抑郁症减轻的特征在于HAM-D值降低约十八分。在一些实施方案中，抑郁症减轻的特征在于HAM-D值降低约十九分。在一些实施方案中，抑郁症减轻的特征在于HAM-D值降低约二十分。
在一些实施方案中，在治疗之后，患者经历抑郁症的显著减轻，其特征为与治疗之前相比，HAM-D严重度分类改变至少一级。在一些实施方案中，抑郁症减轻的特征在于与治疗前相比，HAM-D严重度分类改变一级。在一些实施方案中，抑郁症减轻的特征在于与治疗前相比，HAM-D严重度分类改变二级。在一些实施方案中，抑郁症减轻的特征在于与治疗前相比，HAM-D严重度分类改变三级。在某些实施方案中，该抑郁症减轻的特征在于，在所述治疗后根据HAM-D值有所缓解(即总HAM-D值为7或更低)。
在一些实施方案中，在治疗之后，患者经历共病抑郁症的显著减轻，其特征为与治疗之前相比，总Hamilton抑郁量表(HAM-D)值降低至少约30％。在一些实施方案中，共病抑郁症减轻的特征在于与治疗之前相比，HAM-D值的降低范围自约30％至约100％，例如约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％及约100％。
在一些实施方案中，在治疗之后，患者经历共病抑郁症的显著减轻，其特征为与治疗之前相比，HAM-D值降低至少一分。在一些实施方案中，共病抑郁症减轻的特征在于与治疗之前相比，HAM-D值降低范围自约一分至二十分，如约一分、约二分、约三分、约四分、约五分、约六分、约七分、约八分、约九分、约十分、约十一分、约十二分、约十三分、约十四分、约十五分、约十六分、约十七分、约十八分、约十九分、及约二十分。在一些实施方案中，共病抑郁症减轻的特征在于HAM-D值降低约二分。在一些实施方案中，共病抑郁症减轻的特征在于HAM-D值降低约三分。在一些实施方案中，共病抑郁症减轻的特征在于HAM-D值降低约四分。在一些实施方案中，共病抑郁症减轻的特征在于HAM-D值降低约五分。在一些实施方案中，共病抑郁症减轻的特征在于HAM-D值降低约六分。在一些实施方案中，共病抑郁症减轻的特征在于HAM-D值降低约七分。在一些实施方案中，共病抑郁症减轻的特征在于HAM-D值降低约八分。在一些实施方案中，共病抑郁症减轻的特征在于HAM-D值降低约九分。在一些实施方案中，共病抑郁症减轻的特征在于HAM-D值降低约十分。在一些实施方案中，共病抑郁症减轻的特征在于HAM-D值降低约十一分。在一些实施方案中，共病抑郁症减轻的特征在于HAM-D值降低约十二分。在一些实施方案中，共病抑郁症减轻的特征在于HAM-D值降低约十三分。在一些实施方案中，共病抑郁症减轻的特征在于HAM-D值降低约十四分。在一些实施方案中，共病抑郁症减轻的特征在于HAM-D值降低约十五分。在一些实施方案中，共病抑郁症减轻的特征在于HAM-D值降低约十六分。在一些实施方案中，共病抑郁症减轻的特征在于HAM-D值降低约十七分。在一些实施方案中，共病抑郁症减轻的特征在于HAM-D值降低约十八分。在一些实施方案中，共病抑郁症减轻的特征在于HAM-D值降低约十九分。在一些实施方案中，共病抑郁症减轻的特征在于HAM-D值降低约二十分。
在一些实施方案中，在治疗之后，患者经历共病抑郁症的显著减轻，其特征为与治疗之前相比，HAM-D严重度分类改变至少一级。在一些实施方案中，共病抑郁症减轻的特征在于与治疗前相比，HAM-D严重度分类改变一级。在一些实施方案中，共病抑郁症减轻的特征在于与治疗前相比，HAM-D严重度分类改变二级。在一些实施方案中，共病抑郁症减轻的特征在于与治疗前相比，HAM-D严重度分类改变三级。在某些实施方案中，共病抑郁症减轻的特征在于，在所述治疗后根据HAM-D值有所缓解(即总HAM-D值为7或更低)。
Montgomery抑郁量表(MADRS)是一项由10个项目组成，各为0至6分的抑郁量表。这10个项目代表抑郁疾病的核心症状。10个项目的总分范围为0至60。总分或单独项目分数的下降表示改善(Montgomery S.A.and/>M.A,New Depression ScaleDesigned to be Sensitive to Change,Br.J.Psychiatry.(1979)四月；134,第382-9页)。
在一些实施方案中，在治疗之后，患者经历抑郁症的显著减轻，其特征为与治疗之前相比，MADRS降低至少约30％。在一些实施方案中，抑郁症减轻的特征在于与治疗之前相比，MADRS值的降低范围自约30％至约100％，例如约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％及约100％。
在一些实施方案中，在治疗之后，患者经历抑郁症的显著减轻，其特征为与治疗之前相比，MADRS值降低至少一分。在一些实施方案中，抑郁症减轻的特征在于与治疗之前相比，MADRS值降低范围自约一分至五分，如约一分、约二分、约三分、约四分、约五分。在一些实施方案中，抑郁症减轻的特征在于MADRS值降低约二分。在一些实施方案中，抑郁症减轻的特征在于MADRS值降低约三分。在一些实施方案中，抑郁症减轻的特征在于MADRS值降低约四分。在一些实施方案中，抑郁症减轻的特征在于MADRS值降低约五分。在某些实施方案中，抑郁症减轻的特征在于在所述治疗后根据MADRS值有所缓解(即MADRS值为12或更低)。
在一些实施方案中，在治疗之后，患者经历共病抑郁症的显著减轻，其特征为与治疗之前相比，MADRS降低至少约30％。在一些实施方案中，共病抑郁症减轻的特征在于与治疗之前相比，MADRS值的降低范围自约30％至约100％，例如约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％及约100％。
在一些实施方案中，在治疗之后，患者经历共病抑郁症的显著减轻，其特征为与治疗之前相比，MADRS值降低至少一分。在一些实施方案中，共病抑郁症减轻的特征在于与治疗之前相比，MADRS值降低范围自约一分至五分，如约一分、约二分、约三分、约四分、约五分。在一些实施方案中，共病抑郁症减轻的特征在于MADRS值降低约二分。在一些实施方案中，共病抑郁症减轻的特征在于MADRS值降低约三分。在一些实施方案中，共病抑郁症减轻的特征在于MADRS值降低约四分。在一些实施方案中，共病抑郁症减轻的特征在于MADRS值降低约五分。在某些实施方案中，共病抑郁症减轻的特征在于在所述治疗后根据MADRS值有所缓解(即MADRS值为12或更低)。
Hamilton焦虑量表(HAM-A)是由14个项目组成的焦虑量表，其评估焦虑情绪、紧张、恐惧、失眠、智力(认知)功能、抑郁情绪、面谈时的行为、躯体化症状(感觉)、心血管、呼吸、胃肠道、泌尿生殖系统、自主神经和躯体化症状(肌肉)(Hamilton,M.The Assessmentof Anxiety States by Rating,Br J Med Psychol.(1959)；32(1),第50-5页)。每项症状的评分范围为0(不存在)至4(最高严重程度)。总分用于分类焦虑的严重程度：轻度严重(总分低于17)、轻度至中度严重(总分为18-24之间)和中度至重度(总分为25至30之间)。总分范围自0至56，分数越高表示严重程度越高。
在一些实施方案中，在治疗后患者经历焦虑症的显著减轻，其特征为与治疗之前相比，总HAM-A值降低至少约30％。在一些实施方案中，焦虑症减轻的特征在于与治疗之前相比，HAM-A值的降低范围自约10％至约100％，例如约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％及约100％。
在一些实施方案中，在治疗后患者经历焦虑症的显著减轻，其特征为与治疗之前相比，HAM-A值降低至少一分。在一些实施方案中，焦虑症减轻的特征在于与治疗之前相比，HAM-A值降低范围自约一分至五分，如约一分、约二分、约三分、约四分、约五分。在一些实施方案中，焦虑症减轻的特征在于HAM-A值降低约二分。在一些实施方案中，焦虑症减轻的特征在于HAM-A值降低约三分。在一些实施方案中，焦虑症减轻的特征在于HAM-A值降低约四分。在一些实施方案中，焦虑症减轻的特征在于HAM-A值降低约五分。
在一些实施方案中，在治疗后患者经历焦虑症的显著减轻，其特征为与治疗之前相比，HAM-A严重度分类改变至少一级。在一些实施方案中，焦虑症减轻的特征在于与治疗前相比，HAM-A严重度分类改变一级。在一些实施方案中，焦虑症减轻的特征在于与治疗前相比，HAM-A严重度分类改变二级。在一些实施方案中，焦虑症减轻的特征在于与治疗前相比，HAM-A严重度分类改变三级。
在一些实施方案中，在治疗之后，患者经历抑郁症的显著减轻，其特征为患者的抑郁症的部分缓解。在一些实施方案中，在治疗之后，患者经历MDD的显著减轻，其特征在于患者的抑郁症的部分缓解。在某些实施方案中，MDD的部分缓解是指存在前一次重度抑郁症发作的症状，但未满足全部标准，或在此次发作结束后有一段持续少于2个月的时间没有任何重度抑郁症发作的明显症状(即DSM-5的部分缓解的定义)。
在一些实施方案中，在治疗之后，患者经历抑郁症的显著减轻，其特征为患者的抑郁症的完全缓解。在一些实施方案中，在治疗之后，患者经历MDD的显著减轻，其特征在于患者的抑郁症的完全缓解。在一些实施方案中，完全缓解是指过去2个月期间，并未出现障碍的明显迹象或症状(即DSM-5的完全缓解的定义)。
在一些实施方案中，在治疗之后，患者经历共病焦虑症的显著减轻，其特征为与治疗之前相比，总HAM-A值降低至少约30％。在一些实施方案中，共病焦虑症减轻的特征在于与治疗之前相比，HAM-A值的降低范围自约10％至约100％，例如约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％及约100％。
在一些实施方案中，在治疗后患者经历共病焦虑症的显著减轻，其特征为与治疗之前相比，HAM-A值降低至少一分。在一些实施方案中，共病焦虑症减轻的特征在于与治疗之前相比，HAM-A值的降低范围自约一分至五分，例如约一分、约二分、约三分、约四分、约五分。在一些实施方案中，共病焦虑症减轻的特征在于HAM-A值降低约二分。在一些实施方案中，共病焦虑症减轻的特征在于HAM-A值降低约三分。在一些实施方案中，共病焦虑症减轻的特征在于HAM-A值降低约四分。在一些实施方案中，共病焦虑症减轻的特征在于HAM-A值降低约五分。
在一些实施方案中，在治疗后患者经历共病焦虑症的显著减轻，其特征为与治疗之前相比，HAM-A严重度分类改变至少一级。在一些实施方案中，共病焦虑症减轻的特征在于与治疗前相比，HAM-A严重度分类改变一级。在一些实施方案中，共病焦虑症减轻的特征在于与治疗前相比，HAM-A严重度分类改变二级。在一些实施方案中，共病焦虑症减轻的特征在于与治疗前相比，HAM-A严重度分类改变三级。
在一些实施方案中，在治疗之后，患者经历共病抑郁症的显著减轻，其特征为患者的抑郁症的部分缓解。在某些实施方案中，MDD的部分缓解是指存在前一次重度抑郁症发作的症状，但未满足全部标准，或在此次发作结束后有一段持续少于2个月的时间内没有任何重度抑郁症发作的明显症状(即DSM-5的部分缓解的定义)。
在一些实施方案中，在治疗之后，患者经历共病抑郁症的显著减轻，其特征为患者抑郁症的完全缓解。在一些实施方案中，完全缓解是指过去2个月期间，并未出现障碍的明显迹象或症状(即DSM-5的完全缓解的定义)。
临床总体印象(CGI)(Guy 1976(Guy W(1976),ECDEU Assessment Manual forPsychopharmacology,Revised.Rockville,MD:US Department of Health,Education andWelfare)由三个子量表组成：CGI-严重度(CGI-S)、CGI-改善(CGI-I)和疗效指数。CGI-S评估临床医生对患者当前精神疾病的印象。治疗临床医生将患者当前精神疾病的严重程度分为7级：1(正常，完全没有病)、2(临界精神疾病)、3(轻度疾病)、4(中度疾病)、5(明显疾病)、6(严重疾病)和7(在最极端的疾病患者中)。CGI-I评估参与者相对于基线的改善(或恶化)。治疗临床医生将患者的状况相对于基线(例如，在施用抗抑郁剂之前)以7分制进行分类：1(改善非常大)、2(很大改善)、3(改善最小)、4(没有变化)、5(恶化最小)，6(恶化很大)、及7(非常严重的恶化)。
在一些实施方案中，在治疗后患者经历抑郁症的显著减轻，其特征为与治疗之前相比，CGI-S值降低至少一分。在一些实施方案中，抑郁症减轻的特征在于与治疗前相比，CGI-S值降低一分。在一些实施方案中，抑郁症减轻的特征在于与治疗前相比，CGI-S值降低二分。在一些实施方案中，抑郁症减轻的特征在于与治疗前相比，CGI-S值降低三分。
在一些实施方案中，在治疗后患者经历抑郁症的显著减轻，其特征为与治疗之前相比，CGI-I值降低至少一分。在一些实施方案中，抑郁症减轻的特征在于与治疗前相比，CGI-I值降低一分。在一些实施方案中，抑郁症减轻的特征在于与治疗前相比，CGI-I值降低二分。在一些实施方案中，抑郁症减轻的特征在于与治疗前相比，CGI-I值降低三分。
在一些实施方案中，治疗后患者经历共病抑郁症的显著减轻，其特征为与治疗之前相比，CGI-S值降低至少一分。在一些实施方案中，抑郁症减轻的特征在于与治疗前相比，CGI-S值降低一分。在一些实施方案中，抑郁症减轻的特征在于与治疗前相比，CGI-S值降低二分。在一些实施方案中，抑郁症减轻的特征在于与治疗前相比，CGI-S值降低三分。
在一些实施方案中，在治疗后患者经历共病抑郁症的显著减轻，其特征为与治疗之前相比，CGI-I值降低至少一分。在一些实施方案中，抑郁症减轻的特征在于与治疗前相比，CGI-I值降低一分。在一些实施方案中，抑郁症减轻的特征在于与治疗前相比，CGI-I值降低二分。在一些实施方案中，抑郁症减轻的特征在于与治疗前相比，CGI-I值降低三分。
抑郁症状问卷(SDQ)是一份44项自我报告量表，其由五个子量表组成：SDQ-1、SDQ-2、SDQ-3、SDQ-4和SDQ-5。SDQ-1包括与倦怠、情绪和认知功能相关的项目。SDQ-2包括与焦虑、躁动、易怒和愤怒相关的项目。SDQ-3包括与自杀意念相关的项目。SDQ-4评估睡眠质量的中断。SDQ-5包括关于食欲和体重变化的项目。SDQ用于评估抑郁症的几种亚类型的症状严重程度(Pedrelli,P.等人,Reliability and Validity of the Symptoms ofDepression Questionnaire(SDQ),CNS Spectr.2014年12月；19(6),第535–546页)。各项目是以6分制进行评分。每一项目的评分是根据参与者对各项正常(分数＝2)、优于正常(分数＝1)及低于正常(分数＝3–6)的感受。总分范围自0至264，分数越高表示严重程度越高。
在一些实施方案中，在治疗后患者经历抑郁症的显著减轻，其特征为与治疗之前相比，总SDQ量表值降低至少约10％。在一些实施方案中，抑郁症减轻的特征在于与治疗之前相比，总SDQ量表值的降低范围自约10％至约100％，例如约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％及约100％。
在一些实施方案中，在治疗后患者经历抑郁症的显著减轻，其特征为与治疗之前相比，选自SDQ-1、SDQ-2、SDQ-3、SDQ-4和SDQ-5中的至少一个子量表的数值降低至少约10％。在一些实施方案中，抑郁症减轻的特征在于与治疗之前相比，选自SDQ-1、SDQ-2、SDQ-3、SDQ-4和SDQ-5中的至少一个子量表的数值降低范围自约10％至约100％，例如约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％及约100％。
在一些实施方案中，在治疗后患者经历抑郁症的显著减轻，其特征为与治疗之前相比，总体PSQI分数(如上述)降低至少一分。在一些实施方案中，抑郁症减轻的特征在于与治疗之前相比，总体PSQI分数降低一分。在一些实施方案中，抑郁症减轻的特征在于与治疗之前相比，总体PSQI分数降低二分。在一些实施方案中，抑郁症减轻的特征在于与治疗之前相比，总体PSQI分数降低三分。
在一些实施方案中，在治疗后患者经历共病抑郁症的显著减轻，其特征为与治疗之前相比，总SDQ量表值降低至少约10％。在一些实施方案中，抑郁症减轻的特征在于与治疗之前相比，总SDQ量表值的降低范围自约10％至约100％，例如约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％及约100％。
在一些实施方案中，在治疗后患者经历共病抑郁症的显著减轻，其特征为与治疗之前相比，选自SDQ-1、SDQ-2、SDQ-3、SDQ-4和SDQ-5中的至少一个子量表的数值降低至少约10％。在一些实施方案中，抑郁症减轻的特征在于与治疗之前相比，选自SDQ-1、SDQ-2、SDQ-3、SDQ-4和SDQ-5中的至少一个子量表的数值降低范围自约10％至约100％，例如约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％及约100％。
在一些实施方案中，在治疗后患者经历共病抑郁症的显著减轻，其特征为与治疗之前相比，总体PSQI分数(如上述)降低至少一分。在一些实施方案中，抑郁症减轻的特征在于与治疗之前相比，总体PSQI分数降低一分。在一些实施方案中，抑郁症减轻的特征在于与治疗之前相比，总体PSQI分数降低二分。在一些实施方案中，抑郁症减轻的特征在于与治疗之前相比，总体PSQI分数降低三分。
根据一些实施方案，本文公开的方法提供化合物1的治疗有效的血浆浓度，用于治疗本文公开的抑郁症、疼痛、及各种震颤中的任一者。化合物1的血浆浓度可使用本领域技术人员已知的药代动力学参数表示，诸如稳态血浆浓度、AUC、Cmax、tmax和Cmin。在整个本公开中，药物动力学参数是根据提供特定药代动力学参数的稳态血浆浓度(诸如稳态血浆Cmax、稳态AUC等)来描述的。然而，本公开考虑了实施方案，其中本文中表现的稳态PK参数为来自患者群体的平均值(诸如平均数)。因此，以下药代动力学参数的记载描述了平均稳态药代动力学参数值以及来自个体患者的数值。
在一些实施方案中，本公开方法提供与一种或多种统计学上显著的治疗效果相关的化合物1的稳态血浆浓度。在某些实施方案中，本公开方法所提供的化合物1的治疗上有效的稳态血浆浓度的范围自约1ng/mL至约500ng/mL，包括约1ng/ml、约5ng/mL、约10ng/mL、约15ng/mL、约20ng/mL、约25ng/mL、约30ng/mL、约35ng/mL、约40ng/mL、约45ng/mL、约50ng/mL、约55ng/mL、约60ng/mL、约65ng/mL、约70ng/mL、约75ng/mL、约80ng/mL、约85ng/mL、约90ng/mL、约95ng/mL、约100ng/mL、约105ng/mL、约110ng/mL、约115ng/mL、约120ng/mL、约125ng/mL、约130ng/mL、约135ng/mL、约140ng/mL、约145ng/mL、约150ng/mL、约155ng/mL、约160ng/mL、约165ng/mL、约170ng/mL、约175ng/mL、约180ng/mL、约185ng/mL、约190ng/mL、约195ng/mL、约200ng/mL、约205ng/mL、约210ng/mL、约215ng/mL、约220ng/mL、约225ng/mL、约230ng/mL、约235ng/mL、约240ng/mL、约245ng/mL、约250ng/mL、约255ng/mL、约260ng/mL、约265ng/mL、约270ng/mL、约275ng/mL、约280ng/mL、约285ng/mL、约290ng/mL、约295ng/mL、约300ng/mL、约305ng/mL、约310ng/mL、约315ng/mL、约320ng/mL、约325ng/mL、约330ng/mL、约335ng/mL、约340ng/mL、约345ng/mL、约350ng/mL、约355ng/mL、约360ng/mL、约365ng/mL、约370ng/mL、约375ng/mL、约380ng/mL、约385ng/mL、约390ng/mL、约395ng/mL、约400ng/mL、约405ng/mL、约410ng/mL、约415ng/mL、约420ng/mL、约425ng/mL、约430ng/mL、约435ng/mL、约440ng/mL、约445ng/mL、约450ng/mL、约455ng/mL、约460ng/mL、约465ng/mL、约470ng/mL、约475ng/mL、约480ng/mL、约485ng/mL、约490ng/mL、约495ng/mL、及约500ng/mL，包括介于其间的所有范围。在某些实施方案中，本公开方法所提供的化合物1的治疗上有效的稳态血浆浓度的范围为约50ng/ml至200ng/ml。
在某些实施方案中，化合物1的治疗上有效的稳态血浆浓度是通过施用化合物1或其药学上可接受的盐的日剂量约5mg而提供。在其他实施方案中，化合物1的治疗上有效的稳态血浆浓度是通过施用化合物1或其药学上可接受的盐约5mg、一天一次而提供。
在某些实施方案中，化合物1的治疗上有效的稳态血浆浓度是通过施用化合物1或其药学上可接受的盐的日剂量约10mg而提供。在其他实施方案中，化合物1的治疗上有效的稳态血浆浓度是通过施用化合物1或其药学上可接受的盐约5mg、一天两次而提供。在其他实施方案中，化合物1的治疗上有效的稳态血浆浓度是通过施用化合物1或其药学上可接受的盐约10mg、一天一次而提供。
在某些实施方案中，化合物1的治疗上有效的稳态血浆浓度是通过施用化合物1或其药学上可接受的盐的日剂量约15mg而提供。在其他实施方案中，化合物1的治疗上有效的稳态血浆浓度是通过施用化合物1或其药学上可接受的盐约15mg、一天一次而提供。
在某些实施方案中，化合物1的治疗上有效的稳态血浆浓度是通过施用化合物1或其药学上可接受的盐的日剂量约20mg而提供。在其他实施方案中，化合物1的治疗上有效的稳态血浆浓度是通过施用化合物1或其药学上可接受的盐约10mg、一天两次而提供。在其他实施方案中，化合物1的治疗上有效的稳态血浆浓度是通过施用化合物1或其药学上可接受的盐约20mg、一天一次而提供。
在某些实施方案中，化合物1的治疗上有效的稳态血浆浓度是通过施用化合物1或其药学上可接受的盐的日剂量约25mg而提供。在其他实施方案中，化合物1的治疗上有效的稳态血浆浓度是通过施用化合物1或其药学上可接受的盐约25mg、一天一次而提供。
在某些实施方案中，化合物1的治疗上有效的稳态血浆浓度是通过施用化合物1或其药学上可接受的盐的日剂量约30mg而提供。在其他实施方案中，化合物1的治疗上有效的稳态血浆浓度是通过施用化合物1或其药学上可接受的盐约15mg、一天两次而提供。在其他实施方案中，化合物1的治疗上有效的稳态血浆浓度是通过施用化合物1或其药学上可接受的盐约30mg、一天一次而提供。
在某些实施方案中，化合物1的治疗上有效的稳态血浆浓度是通过施用化合物1或其药学上可接受的盐的日剂量约35mg而提供。在其他实施方案中，化合物1的治疗上有效的稳态血浆浓度是通过施用化合物1或其药学上可接受的盐约35mg、一天一次而提供。
在某些实施方案中，化合物1的治疗上有效的稳态血浆浓度是通过施用化合物1或其药学上可接受的盐的日剂量约40mg而提供。在其他实施方案中，化合物1的治疗上有效的稳态血浆浓度是通过施用化合物1或其药学上可接受的盐约20mg、一天两次而提供。在其他实施方案中，化合物1的治疗上有效的稳态血浆浓度是通过施用化合物1或其药学上可接受的盐约40mg、一天一次而提供。
在某些实施方案中，化合物1的治疗上有效的稳态血浆浓度是通过施用化合物1或其药学上可接受的盐的日剂量约45mg而提供。在其他实施方案中，化合物1的治疗上有效的稳态血浆浓度是通过施用化合物1或其药学上可接受的盐约45mg、一天一次而提供。
在某些实施方案中，化合物1的治疗上有效的稳态血浆浓度是通过施用化合物1或其药学上可接受的盐的日剂量约50mg而提供。在其他实施方案中，化合物1的治疗上有效的稳态血浆浓度是通过施用化合物1或其药学上可接受的盐约25mg、一天两次而提供。在其他实施方案中，化合物1的治疗上有效的稳态血浆浓度是通过施用化合物1或其药学上可接受的盐约50mg、一天一次而提供。
在某些实施方案中，化合物1的治疗上有效的稳态血浆浓度是通过施用化合物1或其药学上可接受的盐的日剂量约55mg而提供。在其他实施方案中，化合物1的治疗上有效的稳态血浆浓度是通过施用化合物1或其药学上可接受的盐约55mg、一天一次而提供。
在某些实施方案中，化合物1的治疗上有效的稳态血浆浓度是通过施用化合物1或其药学上可接受的盐的日剂量约60mg而提供。在其他实施方案中，化合物1的治疗上有效的稳态血浆浓度是通过施用化合物1或其药学上可接受的盐约30mg、一天两次而提供。在其他实施方案中，化合物1的治疗上有效的稳态血浆浓度是通过施用化合物1或其药学上可接受的盐约60mg、一天一次而提供。
在某些实施方案中，化合物1的治疗上有效的稳态血浆浓度是通过施用化合物1或其药学上可接受的盐的日剂量约65mg而提供。在其他实施方案中，化合物1的治疗上有效的稳态血浆浓度是通过施用化合物1或其药学上可接受的盐约65mg、一天一次而提供。
在某些实施方案中，化合物1的治疗上有效的稳态血浆浓度是通过施用化合物1或其药学上可接受的盐的日剂量约70mg而提供。在其他实施方案中，化合物1的治疗上有效的稳态血浆浓度是通过施用化合物1或其药学上可接受的盐约35mg、一天两次而提供。在其他实施方案中，化合物1的治疗上有效的稳态血浆浓度是通过施用化合物1或其药学上可接受的盐约70mg、一天一次而提供。
在某些实施方案中，化合物1的治疗上有效的稳态血浆浓度是通过施用化合物1或其药学上可接受的盐的日剂量约75mg而提供。在其他实施方案中，化合物1的治疗上有效的稳态血浆浓度是通过施用化合物1或其药学上可接受的盐约75mg、一天一次而提供。
在某些实施方案中，化合物1的治疗上有效的稳态血浆浓度是通过施用化合物1或其药学上可接受的盐的日剂量约80mg而提供。在其他实施方案中，化合物1的治疗上有效的稳态血浆浓度是通过施用化合物1或其药学上可接受的盐约40mg、一天两次而提供。在其他实施方案中，化合物1的治疗上有效的稳态血浆浓度是通过施用化合物1或其药学上可接受的盐约80mg、一天一次而提供。
在某些实施方案中，化合物1的治疗上有效的稳态血浆浓度是通过施用化合物1或其药学上可接受的盐的日剂量约85mg而提供。在其他实施方案中，化合物1的治疗上有效的稳态血浆浓度是通过施用化合物1或其药学上可接受的盐约85mg、一天一次而提供。
在某些实施方案中，化合物1的治疗上有效的稳态血浆浓度是通过施用化合物1或其药学上可接受的盐的日剂量约90mg而提供。在其他实施方案中，化合物1的治疗上有效的稳态血浆浓度是通过施用化合物1或其药学上可接受的盐约45mg、一天两次而提供。在其他实施方案中，化合物1的治疗上有效的稳态血浆浓度是通过施用化合物1或其药学上可接受的盐约90mg、一天一次而提供。
在某些实施方案中，化合物1的治疗上有效的稳态血浆浓度是通过施用化合物1或其药学上可接受的盐的日剂量约95mg而提供。在其他实施方案中，化合物1的治疗上有效的稳态血浆浓度是通过施用化合物1或其药学上可接受的盐约95mg、一天一次而提供。
在某些实施方案中，化合物1的治疗上有效的稳态血浆浓度是通过施用化合物1或其药学上可接受的盐的日剂量约100mg而提供。在其他实施方案中，化合物1的治疗上有效的稳态血浆浓度是通过施用化合物1或其药学上可接受的盐约50mg、一天两次而提供。在其他实施方案中，化合物1的治疗上有效的稳态血浆浓度是通过施用化合物1或其药学上可接受的盐约100mg、一天一次而提供。
在一些实施方案中，本公开方法提供与一种或多种统计学上显著治疗效果相关的化合物1的平均稳态AUC0-24h(以ng*hr/mL形式表示)。在某些实施方案中，本公开方法所提供的化合物1的平均稳定态AUC0-24h范围自约50ng*hr/mL至约2300ng*hr/mL，包括约50ng*hr/mL、100ng*hr/mL、150ng*hr/mL、200ng*hr/mL、250ng*hr/mL、300ng*hr/mL、约400ng*hr/mL、约500ng*hr/mL、约600ng*hr/mL、约700ng*hr/mL、约800ng*hr/mL、约900ng*hr/mL、约1000ng*hr/mL、约1100ng*hr/mL、约1200ng*hr/mL、约1300ng*hr/mL、约1400ng*hr/mL、约1500ng*hr/mL、约1600ng*hr/mL、约1700ng*hr/mL、约1800ng*hr/mL、约1900ng*hr/mL、约2000ng*hr/mL、约2100ng*hr/mL、约2200ng*hr/mL、及约2300ng*hr/mL，包括介于其间的所有范围。在某些实施方案中，本公开方法所提供的化合物1的平均稳定态AUC0-24h范围自约500ng*hr/mL至约1000ng*hr/mL，包括约550ng*hr/mL、约600ng*hr/mL、约650ng*hr/mL、约700ng*hr/mL、约750ng*hr/mL、约800ng*hr/mL、约850ng*hr/mL、及约900ng*hr/mL，包括介于其间的所有范围。在某些实施方案中，本公开方法所提供的化合物1的平均稳定态AUC0-24h范围自约600ng*hr/mL至约900ng*hr/mL。
在某些实施方案中，化合物1的平均稳定态AUC0-24h是通过施用的化合物1或其药学上可接受的盐的日剂量约5mg而提供。在其他实施方案中，化合物1的平均稳定态AUC0-24h是通过施用的化合物1或其药学上可接受的盐约5mg、一天一次而提供。
在某些实施方案中，化合物1的平均稳定态AUC0-24h是通过施用的化合物1或其药学上可接受的盐的日剂量约10mg而提供。在其他实施方案中，化合物1的平均稳定态AUC0-24h是通过施用的化合物1或其药学上可接受的盐约5mg、一天两次而提供。在其他实施方案中，化合物1的平均稳定态AUC0-24h是通过施用的化合物1或其药学上可接受的盐约10mg、一天一次而提供。
在某些实施方案中，化合物1的平均稳定态AUC0-24h是通过施用的化合物1或其药学上可接受的盐的日剂量约15mg而提供。在其他实施方案中，化合物1的平均稳定态AUC0-24h是通过施用的化合物1或其药学上可接受的盐约15mg、一天一次而提供。
在某些实施方案中，化合物1的平均稳定态AUC0-24h是通过施用的化合物1或其药学上可接受的盐的日剂量约20mg而提供。在其他实施方案中，化合物1的平均稳定态AUC0-24h是通过施用的化合物1或其药学上可接受的盐约10mg、一天两次而提供。在其他实施方案中，化合物1的平均稳定态AUC0-24h是通过施用的化合物1或其药学上可接受的盐约20mg、一天一次而提供。
在某些实施方案中，化合物1的平均稳定态AUC0-24h是通过施用的化合物1或其药学上可接受的盐的日剂量约25mg而提供。在其他实施方案中，化合物1的平均稳定态AUC0-24h是通过施用的化合物1或其药学上可接受的盐约25mg、一天一次而提供。
在某些实施方案中，化合物1的平均稳定态AUC0-24h是通过施用的化合物1或其药学上可接受的盐的日剂量约30mg而提供。在其他实施方案中，化合物1的平均稳定态AUC0-24h是通过施用的化合物1或其药学上可接受的盐约15mg、一天两次而提供。在其他实施方案中，化合物1的平均稳定态AUC0-24h是通过施用的化合物1或其药学上可接受的盐约30mg、一天一次而提供。
在某些实施方案中，化合物1的平均稳定态AUC0-24h是通过施用的化合物1或其药学上可接受的盐的日剂量约35mg而提供。在其他实施方案中，化合物1的平均稳定态AUC0-24h是通过施用的化合物1或其药学上可接受的盐约35mg、一天一次而提供。
在某些实施方案中，化合物1的平均稳定态AUC0-24h是通过施用的化合物1或其药学上可接受的盐的日剂量约40mg而提供。在其他实施方案中，化合物1的平均稳定态AUC0-24h是通过施用的化合物1或其药学上可接受的盐约20mg、一天两次而提供。在其他实施方案中，化合物1的平均稳定态AUC0-24h是通过施用的化合物1或其药学上可接受的盐约40mg、一天一次而提供。
在某些实施方案中，化合物1的平均稳定态AUC0-24h是通过施用的化合物1或其药学上可接受的盐的日剂量约45mg而提供。在其他实施方案中，化合物1的平均稳定态AUC0-24h是通过施用的化合物1或其药学上可接受的盐约45mg、一天一次而提供。
在某些实施方案中，化合物1的平均稳定态AUC0-24h是通过施用的化合物1或其药学上可接受的盐的日剂量约50mg而提供。在其他实施方案中，化合物1的平均稳定态AUC0-24h是通过施用的化合物1或其药学上可接受的盐约25mg、一天两次而提供。在其他实施方案中，化合物1的平均稳定态AUC0-24h是通过施用的化合物1或其药学上可接受的盐约50mg、一天一次而提供。
在某些实施方案中，化合物1的平均稳定态AUC0-24h是通过施用的化合物1或其药学上可接受的盐的日剂量约55mg而提供。在其他实施方案中，化合物1的平均稳定态AUC0-24h是通过施用的化合物1或其药学上可接受的盐约55mg、一天一次而提供。
在某些实施方案中，化合物1的平均稳定态AUC0-24h是通过施用的化合物1或其药学上可接受的盐的日剂量约60mg而提供。在其他实施方案中，化合物1的平均稳定态AUC0-24h是通过施用的化合物1或其药学上可接受的盐约30mg、一天两次而提供。在其他实施方案中，化合物1的平均稳定态AUC0-24h是通过施用的化合物1或其药学上可接受的盐约60mg、一天一次而提供。
在某些实施方案中，化合物1的平均稳定态AUC0-24h是通过施用的化合物1或其药学上可接受的盐的日剂量约65mg而提供。在其他实施方案中，化合物1的平均稳定态AUC0-24h是通过施用的化合物1或其药学上可接受的盐约65mg、一天一次而提供。
在某些实施方案中，化合物1的平均稳定态AUC0-24h是通过施用的化合物1或其药学上可接受的盐的日剂量约70mg而提供。在其他实施方案中，化合物1的平均稳定态AUC0-24h是通过施用的化合物1或其药学上可接受的盐约35mg、一天两次而提供。在其他实施方案中，化合物1的平均稳定态AUC0-24h是通过施用的化合物1或其药学上可接受的盐约70mg、一天一次而提供。
在某些实施方案中，化合物1的平均稳定态AUC0-24h是通过施用的化合物1或其药学上可接受的盐的日剂量约75mg而提供。在其他实施方案中，化合物1的平均稳定态AUC0-24h是通过施用的化合物1或其药学上可接受的盐约75mg、一天一次而提供。
在某些实施方案中，化合物1的平均稳定态AUC0-24h是通过施用的化合物1或其药学上可接受的盐的日剂量约80mg而提供。在其他实施方案中，化合物1的平均稳定态AUC0-24h是通过施用的化合物1或其药学上可接受的盐约40mg、一天两次而提供。在其他实施方案中，化合物1的平均稳定态AUC0-24h是通过施用的化合物1或其药学上可接受的盐约80mg、一天一次而提供。
在某些实施方案中，化合物1的平均稳定态AUC0-24h是通过施用的化合物1或其药学上可接受的盐的日剂量约85mg而提供。在其他实施方案中，化合物1的平均稳定态AUC0-24h是通过施用的化合物1或其药学上可接受的盐约85mg、一天一次而提供。
在某些实施方案中，化合物1的平均稳定态AUC0-24h是通过施用的化合物1或其药学上可接受的盐的日剂量约90mg而提供。在其他实施方案中，化合物1的平均稳定态AUC0-24h是通过施用的化合物1或其药学上可接受的盐约45mg、一天两次而提供。在其他实施方案中，化合物1的平均稳定态AUC0-24h是通过施用的化合物1或其药学上可接受的盐约90mg、一天一次而提供。
在某些实施方案中，化合物1的平均稳定态AUC0-24h是通过施用的化合物1或其药学上可接受的盐的日剂量约95mg而提供。在其他实施方案中，化合物1的平均稳定态AUC0-24h是通过施用的化合物1或其药学上可接受的盐约95mg、一天一次而提供。
在某些实施方案中，化合物1的平均稳定态AUC0-24h是通过施用的化合物1或其药学上可接受的盐的日剂量约100mg而提供。在其他实施方案中，化合物1的平均稳定态AUC0-24h是通过施用的化合物1或其药学上可接受的盐约50mg、一天两次而提供。在其他实施方案中，化合物1的平均稳定态AUC0-24h是通过施用的化合物1或其药学上可接受的盐约100mg、一天一次而提供。
在一些实施方案中，本方法提供与一种或多种统计学显著的治疗效果相关的化合物1的从时间零到无限大的AUCinf(以ng*hr/mL表示)水平的浓度时间曲线下面积。在某些实施方案中，本公开方法所提供的化合物1的治疗上有效的平均稳定态AUCinf水平范围自约1000ng*hr/mL至约4000ng*hr/mL，包括约1000ng*hr/mL、约1050ng*hr/mL、约1100ng*hr/mL、约1150ng*hr/mL、约1200ng*hr/mL、约1250ng*hr/mL、约1300ng*hr/mL、约1350ng*hr/mL、约1400ng*hr/mL、约1450ng*hr/mL、约1500ng*hr/mL、约1550ng*hr/mL、约1600ng*hr/mL、约1650ng*hr/mL、约1700ng*hr/mL、约1750ng*hr/mL、约1800ng*hr/mL、约1850ng*hr/mL、约1900ng*hr/mL、约1950ng*hr/mL、约2000ng*hr/mL、约2050ng*hr/mL、约2100ng*hr/mL、约2150ng*hr/mL、约2200ng*hr/mL、约2250ng*hr/mL、约2300ng*hr/mL、约2350ng*hr/mL、约2400ng*hr/mL、约2450ng*hr/mL、约2500ng*hr/mL、约2550ng*hr/mL、约2600ng*hr/mL、约2650ng*hr/mL、约2700ng*hr/mL、约2750ng*hr/mL、约2800ng*hr/mL、约2850ng*hr/mL、约2900ng*hr/mL、约2950ng*hr/mL、约3000ng*hr/mL、约3050ng*hr/mL、约3100ng*hr/mL、约3150ng*hr/mL、约3200ng*hr/mL、约3250ng*hr/mL、约3300ng*hr/mL、约3350ng*hr/mL、约3400ng*hr/mL、约3450ng*hr/mL、约3500ng*hr/mL、约3550ng*hr/mL、约3600ng*hr/mL、约3650ng*hr/mL、约3700ng*hr/mL、约3750ng*hr/mL、约3800ng*hr/mL、约3850ng*hr/mL、约3900ng*hr/mL、约3950ng*hr/mL、约4000ng*hr/mL，包括介于其间的所有范围。
在某些实施方案中，本公开方法所提供的化合物1的治疗上有效的平均稳定态AUCinf水平范围自约2500ng*hr/mL至约3500ng*hr/mL，包括约2500ng*hr/mL、约2550ng*hr/mL、约2600ng*hr/mL、约2650ng*hr/mL、约2700ng*hr/mL、约2750ng*hr/mL、约2800ng*hr/mL、约2850ng*hr/mL、约2900ng*hr/mL、约2950ng*hr/mL、约3000ng*hr/mL、约3050ng*hr/mL、约3100ng*hr/mL、约3150ng*hr/mL、约3200ng*hr/mL、约3250ng*hr/mL、约3300ng*hr/mL、约3350ng*hr/mL、约3400ng*hr/mL、约3450ng*hr/mL、约3500ng*hr/mL，包括介于其间的所有范围。在某些实施方案中，本公开方法所提供的化合物1的治疗上有效的平均稳定态AUCinf水平范围自约1500ng*hr/mL至约2500ng*hr/mL，包括约1500ng*hr/mL、约1550ng*hr/mL、约1600ng*hr/mL、约1650ng*hr/mL、约1700ng*hr/mL、约1750ng*hr/mL、约1800ng*hr/mL、约1850ng*hr/mL、约1900ng*hr/mL、约1950ng*hr/mL、约2000ng*hr/mL、约2050ng*hr/mL、约2100ng*hr/mL、约2150ng*hr/mL、约2200ng*hr/mL、约2250ng*hr/mL、约2300ng*hr/mL、约2350ng*hr/mL、约2400ng*hr/mL、约2450ng*hr/mL、约2500ng*hr/mL，包括介于其间的所有范围。
在某些实施方案中，化合物1的AUCinf是通过施用化合物1或其药学上可接受的盐的日剂量约5mg而提供。在其他实施方案中，化合物1的AUCinf是通过施用化合物1或其药学上可接受的盐约5mg、一天一次而提供。
在某些实施方案中，化合物1的AUCinf是通过施用化合物1或其药学上可接受的盐的日剂量约10mg而提供。在其他实施方案中，化合物1的AUCinf是通过施用化合物1或其药学上可接受的盐约10mg、一天一次而提供。在其他实施方案中，化合物1的平均稳定态AUCinf是通过施用化合物1或其药学上可接受的盐约5mg、一天两次而提供。
在某些实施方案中，化合物1的AUCinf是通过施用化合物1或其药学上可接受的盐的日剂量约15mg而提供。在其他实施方案中，化合物1的AUCinf是通过施用化合物1或其药学上可接受的盐约15mg、一天一次而提供。
在某些实施方案中，化合物1的AUCinf是通过施用化合物1或其药学上可接受的盐的日剂量约20mg而提供。在其他实施方案中，化合物1的平均稳定态AUCinf是通过施用化合物1或其药学上可接受的盐约10mg、一天两次而提供。在其他实施方案中，化合物1的平均稳定态AUCinf是通过施用化合物1或其药学上可接受的盐约20mg、一天一次而提供。
在某些实施方案中，化合物1的AUCinf是通过施用化合物1或其药学上可接受的盐的日剂量约25mg而提供。在其他实施方案中，化合物1的AUCinf是通过施用化合物1或其药学上可接受的盐约25mg、一天一次而提供。
在某些实施方案中，化合物1的AUCinf是通过施用化合物1或其药学上可接受的盐的日剂量约30mg而提供。在其他实施方案中，化合物1的AUCinf是通过施用化合物1或其药学上可接受的盐约15mg、一天两次而提供。在其他实施方案中，化合物1的AUCinf是通过施用化合物1或其药学上可接受的盐约30mg、一天一次而提供。
在某些实施方案中，化合物1的AUCinf是通过施用化合物1或其药学上可接受的盐的日剂量约35mg而提供。在其他实施方案中，化合物1的AUCinf是通过施用化合物1或其药学上可接受的盐约35mg、一天一次而提供。
在某些实施方案中，化合物1的AUCinf是通过施用化合物1或其药学上可接受的盐的日剂量约40mg而提供。在其他实施方案中，化合物1的AUCinf是通过施用化合物1或其药学上可接受的盐约20mg、一天两次而提供。在其他实施方案中，化合物1的AUCinf是通过施用化合物1或其药学上可接受的盐约40mg、一天一次而提供。
在某些实施方案中，化合物1的AUCinf是通过施用化合物1或其药学上可接受的盐的日剂量约45mg而提供。在其他实施方案中，化合物1的AUCinf是通过施用化合物1或其药学上可接受的盐约45mg、一天一次而提供。
在某些实施方案中，化合物1的AUCinf是通过施用化合物1或其药学上可接受的盐的日剂量约50mg而提供。在其他实施方案中，化合物1的AUCinf是通过施用化合物1或其药学上可接受的盐约25mg、一天两次而提供。在其他实施方案中，化合物1的AUCinf是通过施用化合物1或其药学上可接受的盐约50mg、一天一次而提供。
在某些实施方案中，化合物1的AUCinf是通过施用化合物1或其药学上可接受的盐的日剂量约55mg而提供。在其他实施方案中，化合物1的AUCinf是通过施用化合物1或其药学上可接受的盐约55mg、一天一次而提供。
在某些实施方案中，化合物1的AUCinf是通过施用化合物1或其药学上可接受的盐的日剂量约60mg而提供。在其他实施方案中，化合物1的AUCinf是通过施用化合物1或其药学上可接受的盐约30mg、一天两次而提供。在其他实施方案中，化合物1的AUCinf是通过施用化合物1或其药学上可接受的盐约60mg、一天一次而提供。
在某些实施方案中，化合物1的AUCinf是通过施用化合物1或其药学上可接受的盐的日剂量约65mg而提供。在其他实施方案中，化合物1的AUCinf是通过施用化合物1或其药学上可接受的盐约65mg、一天一次而提供。
在某些实施方案中，化合物1的AUCinf是通过施用化合物1或其药学上可接受的盐的日剂量约70mg而提供。在其他实施方案中，化合物1的AUCinf是通过施用化合物1或其药学上可接受的盐约35mg、一天两次而提供。在其他实施方案中，化合物1的AUCinf是通过施用化合物1或其药学上可接受的盐约70mg、一天一次而提供。
在某些实施方案中，化合物1的AUCinf是通过施用化合物1或其药学上可接受的盐的日剂量约75mg而提供。在其他实施方案中，化合物1的AUCinf是通过施用化合物1或其药学上可接受的盐约75mg、一天一次而提供。
在某些实施方案中，化合物1的AUCinf是通过施用化合物1或其药学上可接受的盐的日剂量约80mg而提供。在其他实施方案中，化合物1的AUCinf是通过施用化合物1或其药学上可接受的盐约40mg、一天两次而提供。在其他实施方案中，化合物1的AUCinf是通过施用化合物1或其药学上可接受的盐约80mg、一天一次而提供。
在某些实施方案中，化合物1的AUCinf是通过施用化合物1或其药学上可接受的盐的日剂量约85mg而提供。在其他实施方案中，化合物1的AUCinf是通过施用化合物1或其药学上可接受的盐约85mg、一天一次而提供。
在某些实施方案中，化合物1的AUCinf是通过施用化合物1或其药学上可接受的盐的日剂量约90mg而提供。在其他实施方案中，化合物1的AUCinf是通过施用化合物1或其药学上可接受的盐约45mg、一天两次而提供。在其他实施方案中，化合物1的AUCinf是通过施用化合物1或其药学上可接受的盐约90mg、一天一次而提供。
在某些实施方案中，化合物1的AUCinf是通过施用化合物1或其药学上可接受的盐的日剂量约95mg而提供。在其他实施方案中，化合物1的AUCinf是通过施用化合物1或其药学上可接受的盐约95mg、一天一次而提供。
在某些实施方案中，化合物1的AUCinf是通过施用化合物1或其药学上可接受的盐的日剂量约100mg而提供。在其他实施方案中，化合物1的AUCinf是通过施用化合物1或其药学上可接受的盐约50mg、一天两次而提供。在其他实施方案中，化合物1的AUCinf是通过施用化合物1或其药学上可接受的盐约100mg、一天一次而提供。
在一些实施方案中，本公开方法提供与一种或多种统计学上显著治疗效果相关的化合物1的稳定态血浆Cmax水平(或平均稳定态血浆Cmax水平)。在某些实施方案中，本公开方法提供的化合物1的治疗上有效的稳定态血浆Cmax水平(或平均稳定态血浆Cmax水平)范围为约5ng/mL至约500ng/mL，包括约5ng/mL、10ng/mL、20ng/mL、30ng/mL、40ng/mL、50ng/mL、60ng/mL、约70ng/mL、约80ng/mL、约90ng/mL、约100ng/mL、约110ng/mL、约120ng/mL、约130ng/mL、约140ng/mL、约150ng/mL、约160ng/mL、约170ng/mL、约180ng/mL、约190ng/mL、约200ng/mL、约210ng/mL、约220ng/mL、约230ng/mL、约240ng/mL、约250ng/mL、约260ng/mL、约270ng/mL、约280ng/mL、约290ng/mL、约300ng/mL、约310ng/mL、约320ng/mL、约330ng/mL、约340ng/mL、约350ng/mL、约360ng/mL、约370ng/mL、约380ng/mL、约390ng/mL、约400ng/mL、约410ng/mL、约420ng/mL、约430ng/mL、约440ng/mL、约150ng/mL、约460ng/mL、约470ng/mL、约480ng/mL、约490ng/mL、约500ng/mL、约510ng/mL、约520ng/mL、约530ng/mL、约540ng/mL、约550ng/mL、约560ng/mL、约570ng/mL、约580ng/mL、约590ng/mL、及约600ng/mL,，包括介于其间的所有范围。在一些实施方案中，本公开方法提供的化合物1的治疗上有效的稳定态血浆Cmax水平(或平均稳定态血浆Cmax水平)为约100ng/mL至约275ng/mL，包括约110ng/mL、约120ng/mL、约130ng/mL、约140ng/mL、约150ng/mL、约160ng/mL、约170ng/mL、约180ng/mL、约190ng/mL、约200ng/mL、约210ng/mL、约220ng/mL、约230ng/mL、约240ng/mL、约250ng/mL、约260ng/mL、约270ng/mL，包括介于其间的所有范围。在一些实施方案中，本公开方法提供的化合物1的治疗上有效的稳定态血浆Cmax水平(或平均稳定态血浆Cmax水平)为约125ng/mL至约250ng/mL。
在某些实施方案中，化合物1的治疗上有效的稳定态血浆Cmax水平(或平均稳定态血浆Cmax水平)是通过施用化合物1或其药学上可接受的盐的日剂量约5mg而提供。在其他实施方案中，化合物1的治疗上有效的稳定态血浆Cmax水平(或平均稳定态血浆Cmax水平)是通过施用化合物1或其药学上可接受的盐约5mg、一天一次而提供。
在某些实施方案中，化合物1的治疗上有效的稳定态血浆Cmax水平(或平均稳定态血浆Cmax水平)是通过施用化合物1或其药学上可接受的盐的日剂量约10mg而提供。在其他实施方案中，化合物1的治疗上有效的稳定态血浆Cmax水平(或平均稳定态血浆Cmax水平)是通过施用化合物1或其药学上可接受的盐约10mg、一天一次而提供。在其他实施方案中，化合物1的治疗上有效的稳定态血浆Cmax水平(或平均稳定态血浆Cmax水平)是通过施用化合物1或其药学上可接受的盐约5mg、一天两次而提供。
在某些实施方案中，化合物1的治疗上有效的稳定态血浆Cmax水平(或平均稳定态血浆Cmax水平)是通过施用化合物1或其药学上可接受的盐的日剂量约15mg而提供。在其他实施方案中，化合物1的治疗上有效的稳定态血浆Cmax水平(或平均稳定态血浆Cmax水平)是通过施用化合物1或其药学上可接受的盐约15mg、一天一次而提供。
在某些实施方案中，化合物1的治疗上有效的稳定态血浆Cmax水平(或平均稳定态血浆Cmax水平)是通过施用化合物1或其药学上可接受的盐的日剂量约20mg而提供。在其他实施方案中，化合物1的治疗上有效的稳定态血浆Cmax水平(或平均稳定态血浆Cmax水平)是通过施用化合物1或其药学上可接受的盐约10mg、一天两次而提供。在其他实施方案中，化合物1的治疗上有效的稳定态血浆Cmax水平(或平均稳定态血浆Cmax水平)是通过施用化合物1或其药学上可接受的盐约20mg、一天一次而提供。
在某些实施方案中，化合物1的治疗上有效的稳定态血浆Cmax水平(或平均稳定态血浆Cmax水平)是通过施用化合物1或其药学上可接受的盐的日剂量约25mg而提供。在其他实施方案中，化合物1的治疗上有效的稳定态血浆Cmax水平(或平均稳定态血浆Cmax水平)是通过施用化合物1或其药学上可接受的盐约25mg、一天一次而提供。
在某些实施方案中，化合物1的治疗上有效的稳定态血浆Cmax水平(或平均稳定态血浆Cmax水平)是通过施用化合物1或其药学上可接受的盐的日剂量约30mg而提供。在其他实施方案中，化合物1的治疗上有效的稳定态血浆Cmax水平(或平均稳定态血浆Cmax水平)是通过施用化合物1或其药学上可接受的盐约15mg、一天两次而提供。在其他实施方案中，化合物1的治疗上有效的稳定态血浆Cmax水平(或平均稳定态血浆Cmax水平)是通过施用化合物1或其药学上可接受的盐约30mg、一天一次而提供。
在某些实施方案中，化合物1的治疗上有效的稳定态血浆Cmax水平(或平均稳定态血浆Cmax水平)是通过施用化合物1或其药学上可接受的盐的日剂量约35mg而提供。在其他实施方案中，化合物1的治疗上有效的稳定态血浆Cmax水平(或平均稳定态血浆Cmax水平)是通过施用化合物1或其药学上可接受的盐约35mg、一天一次而提供。
在某些实施方案中，化合物1的治疗上有效的稳定态血浆Cmax水平(或平均稳定态血浆Cmax水平)是通过施用化合物1或其药学上可接受的盐的日剂量约40mg而提供。在其他实施方案中，化合物1的治疗上有效的稳定态血浆Cmax水平(或平均稳定态血浆Cmax水平)是通过施用化合物1或其药学上可接受的盐约20mg、一天两次而提供。在其他实施方案中，化合物1的治疗上有效的稳定态血浆Cmax水平(或平均稳定态血浆Cmax水平)是通过施用化合物1或其药学上可接受的盐约40mg、一天一次而提供。
在某些实施方案中，化合物1的治疗上有效的稳定态血浆Cmax水平(或平均稳定态血浆Cmax水平)是通过施用化合物1或其药学上可接受的盐的日剂量约45mg而提供。在其他实施方案中，化合物1的治疗上有效的稳定态血浆Cmax水平(或平均稳定态血浆Cmax水平)是通过施用化合物1或其药学上可接受的盐约45mg、一天一次而提供。
在某些实施方案中，化合物1的治疗上有效的稳定态血浆Cmax水平(或平均稳定态血浆Cmax水平)是通过施用化合物1或其药学上可接受的盐的日剂量约50mg而提供。在其他实施方案中，化合物1的治疗上有效的稳定态血浆Cmax水平(或平均稳定态血浆Cmax水平)是通过施用化合物1或其药学上可接受的盐约25mg、一天两次而提供。在其他实施方案中，化合物1的治疗上有效的稳定态血浆Cmax水平(或平均稳定态血浆Cmax水平)是通过施用化合物1或其药学上可接受的盐约50mg、一天一次而提供。
在某些实施方案中，化合物1的治疗上有效的稳定态血浆Cmax水平(或平均稳定态血浆Cmax水平)是通过施用化合物1或其药学上可接受的盐的日剂量约55mg而提供。在其他实施方案中，化合物1的治疗上有效的稳定态血浆Cmax水平(或平均稳定态血浆Cmax水平)是通过施用化合物1或其药学上可接受的盐约55mg、一天一次而提供。
在某些实施方案中，化合物1的治疗上有效的稳定态血浆Cmax水平(或平均稳定态血浆Cmax水平)是通过施用化合物1或其药学上可接受的盐的日剂量约60mg而提供。在其他实施方案中，化合物1的治疗上有效的稳定态血浆Cmax水平(或平均稳定态血浆Cmax水平)是通过施用化合物1或其药学上可接受的盐约30mg、一天两次而提供。在其他实施方案中，化合物1的治疗上有效的稳定态血浆Cmax水平(或平均稳定态血浆Cmax水平)是通过施用化合物1或其药学上可接受的盐约60mg、一天一次而提供。
在某些实施方案中，化合物1的治疗上有效的稳定态血浆Cmax水平(或平均稳定态血浆Cmax水平)是通过施用化合物1或其药学上可接受的盐的日剂量约65mg而提供。在其他实施方案中，化合物1的治疗上有效的稳定态血浆Cmax水平(或平均稳定态血浆Cmax水平)是通过施用化合物1或其药学上可接受的盐约65mg、一天一次而提供。
在某些实施方案中，化合物1的治疗上有效的稳定态血浆Cmax水平(或平均稳定态血浆Cmax水平)是通过施用化合物1或其药学上可接受的盐的日剂量约70mg而提供。在其他实施方案中，化合物1的治疗上有效的稳定态血浆Cmax水平(或平均稳定态血浆Cmax水平)是通过施用化合物1或其药学上可接受的盐约35mg、一天两次而提供。在其他实施方案中，化合物1的治疗上有效的稳定态血浆Cmax水平(或平均稳定态血浆Cmax水平)是通过施用化合物1或其药学上可接受的盐约70mg、一天一次而提供。
在某些实施方案中，化合物1的治疗上有效的稳定态血浆Cmax水平(或平均稳定态血浆Cmax水平)是通过施用化合物1或其药学上可接受的盐的日剂量约75mg而提供。在其他实施方案中，化合物1的治疗上有效的稳定态血浆Cmax水平(或平均稳定态血浆Cmax水平)是通过施用化合物1或其药学上可接受的盐约75mg、一天一次而提供。
在某些实施方案中，化合物1的治疗上有效的稳定态血浆Cmax水平(或平均稳定态血浆Cmax水平)是通过施用化合物1或其药学上可接受的盐的日剂量约80mg而提供。在其他实施方案中，化合物1的治疗上有效的稳定态血浆Cmax水平(或平均稳定态血浆Cmax水平)是通过施用化合物1或其药学上可接受的盐约40mg、一天两次而提供。在其他实施方案中，化合物1的治疗上有效的稳定态血浆Cmax水平(或平均稳定态血浆Cmax水平)是通过施用化合物1或其药学上可接受的盐约80mg、一天一次而提供。
在某些实施方案中，化合物1的治疗上有效的稳定态血浆Cmax水平(或平均稳定态血浆Cmax水平)是通过施用化合物1或其药学上可接受的盐的日剂量约85mg而提供。在其他实施方案中，化合物1的治疗上有效的稳定态血浆Cmax水平(或平均稳定态血浆Cmax水平)是通过施用化合物1或其药学上可接受的盐约85mg、一天一次而提供。
在某些实施方案中，化合物1的治疗上有效的稳定态血浆Cmax水平(或平均稳定态血浆Cmax水平)是通过施用化合物1或其药学上可接受的盐的日剂量约90mg而提供。在其他实施方案中，化合物1的治疗上有效的稳定态血浆Cmax水平(或平均稳定态血浆Cmax水平)是通过施用化合物1或其药学上可接受的盐约45mg、一天两次而提供。在其他实施方案中，化合物1的治疗上有效的稳定态血浆Cmax水平(或平均稳定态血浆Cmax水平)是通过施用化合物1或其药学上可接受的盐约90mg、一天一次而提供。
在某些实施方案中，化合物1的治疗上有效的稳定态血浆Cmax水平(或平均稳定态血浆Cmax水平)是通过施用化合物1或其药学上可接受的盐的日剂量约95mg而提供。在其他实施方案中，化合物1的治疗上有效的稳定态血浆Cmax水平(或平均稳定态血浆Cmax水平)是通过施用化合物1或其药学上可接受的盐约95mg、一天一次而提供。
在某些实施方案中，化合物1的治疗上有效的稳定态血浆Cmax水平(或平均稳定态血浆Cmax水平)是通过施用化合物1或其药学上可接受的盐的日剂量约100mg而提供。在其他实施方案中，化合物1的治疗上有效的稳定态血浆Cmax水平(或平均稳定态血浆Cmax水平)是通过施用化合物1或其药学上可接受的盐约50mg、一天两次而提供。在其他实施方案中，化合物1的治疗上有效的稳定态血浆Cmax水平(或平均稳定态血浆Cmax水平)是通过施用化合物1或其药学上可接受的盐约100mg、一天一次而提供。
在某些实施方案中，化合物1的治疗上有效的稳定态血浆Cmax水平(或平均稳定态血浆Cmax水平)是通过施用化合物1或其药学上可接受的盐的日剂量约105mg而提供。在其他实施方案中，化合物1的治疗上有效的稳定态血浆Cmax水平(或平均稳定态血浆Cmax水平)是通过施用化合物1或其药学上可接受的盐约105mg、一天一次而提供。
在某些实施方案中，化合物1的治疗上有效的稳定态血浆Cmax水平(或平均稳定态血浆Cmax水平)是通过施用化合物1或其药学上可接受的盐的日剂量约110mg而提供。在其他实施方案中，化合物1的治疗上有效的稳定态血浆Cmax水平(或平均稳定态血浆Cmax水平)是通过施用化合物1或其药学上可接受的盐约55mg、一天两次而提供。在其他实施方案中，化合物1的治疗上有效的稳定态血浆Cmax水平(或平均稳定态血浆Cmax水平)是通过施用化合物1或其药学上可接受的盐约110mg、一天一次而提供。
在某些实施方案中，化合物1的治疗上有效的稳定态血浆Cmax水平(或平均稳定态血浆Cmax水平)是通过施用化合物1或其药学上可接受的盐的日剂量约115mg而提供。在其他实施方案中，化合物1的治疗上有效的稳定态血浆Cmax水平(或平均稳定态血浆Cmax水平)是通过施用化合物1或其药学上可接受的盐约115mg、一天一次而提供。
在某些实施方案中，化合物1的治疗上有效的稳定态血浆Cmax水平(或平均稳定态血浆Cmax水平)是通过施用化合物1或其药学上可接受的盐的日剂量约120mg而提供。在其他实施方案中，化合物1的治疗上有效的稳定态血浆Cmax水平(或平均稳定态血浆Cmax水平)是通过施用化合物1或其药学上可接受的盐约60mg、一天两次而提供。在其他实施方案中，化合物1的治疗上有效的稳定态血浆Cmax水平(或平均稳定态血浆Cmax水平)是通过施用化合物1或其药学上可接受的盐约120mg、一天一次而提供。
在一些实施方案中，本公开方法提供化合物1的治疗上有效的稳定态血浆Cmax水平(或平均稳定态血浆Cmax水平)不超过500ng/mL。在某些实施方案中，化合物1的治疗上有效的稳定态血浆Cmax水平不超过约500ng/mL，包括小于约500ng/mL、小于约475ng/mL、小于约450ng/mL、小于约425ng/mL、小于约400ng/mL、小于约375ng/mL、小于约350ng/mL、小于约325ng/mL、及小于约300ng/mL。
在一些实施方案中，相比于在上午施用化合物1或其药学上可接受的盐，在晚上施用化合物1或其药学上可接受的盐可提供化合物1降低的稳定态血浆Cmax水平(或平均稳定态血浆Cmax水平)。在一些实施方案中，与上午施用后的Cmax相比，晚上施用后的Cmax降低至少约25％，例如约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、或约75％。在一些实施方案中，晚上施用后的Cmax小于约327ng/mL，例如约327ng/mL、约300ng/mL、约275ng/mL、约250ng/mL、约225ng/mL、约200ng/mL、约175ng/mL、或约150ng/mL。
在一些实施方案中，相比于在上午施用化合物1或其药学上可接受的盐，在晚上施用化合物1或其药学上可接受的盐可提供增加的化合物1的tmax。在一些实施方案中，相比于上午施用后的tmax，晚上施用后的tmax增加至少约50％，例如约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％、约100％、约110％、约120％、约130％、约140％、约150％、约160％、约170％、约180％、约190％、约200％、约210％、约220％、约230％、约240％、约250％、约260％、约270％、约280％、约290％、约300％、约310％、约320％、约330％、约340％、约350％、约360％、约370％、约380％、约390％、约400％、约410％、约420％、约430％、约440％、约450％、约460％、约470％、约480％、约490％、或约500％。在一些实施方案中，晚上施用后的Cmax大于约1小时，例如约1.25小时、约1.5小时、约1.75小时、约2小时、约2.25小时、约2.5小时、约2.75小时、约3小时、约3.5小时、约3.75小时、约4小时或更高。
在一些实施方案中，晚上施用化合物1或其药学上可接受的盐提供了实质上与在上午施用化合物1或其药学上可接受的盐所提供的AUCinf类似的AUCinf。在一些实施方案中，晚上给药所提供的AUCinf实质上类似于上午给药所提供的AUCinf，为上午给药的AUCinf的15％内，例如为上午给药的AUCinf的约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约11％、约12％、约13％、约14％、或约15％内。例如，晚上给药可提供2510ng*hr/mL的AUCinf，实质上类似于上午给药所提供的2610ng*hr/mL的AUCinf。在一些实施方案中，实质上类似于上午给药所提供的AUCinf的晚上给药所提供的AUCinf是与上午给药所提供的AUCinf相同。
在本公开方法的一些实施方案中，减轻抑郁、焦虑、失眠、特发性震颤和/或适应障碍的症状包含给有需要的个体施用化合物1或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，与基线(即，在施用化合物1或其药学上可接受的盐之前)相比，向有需要的受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐提供qEEGβ-带频率的增加。在一些实施方案中，与基线(即，在施用化合物1或其药学上可接受的盐之前)相比，qEEGβ-带频率的增加为约1.1倍至约4倍。在一些实施方案中，与基线相比，化合物1或其药学上可接受的盐的施用提供约1ng/mL至约500ng/mL的血浆浓度，以及约1.1倍至约4倍的qEEGβ-带频率增加。在一些实施方案中，qEEGβ-带频率的增加在给药后0.5至5小时发生(例如，在给药后约0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5或5小时)。在一些实施方案中，β-带频率的增加与选自于以下组成的组的副作用的降低相关：嗜睡、镇静、头昏眼花、头晕、疲倦、精神欢快、感觉酒醉、感觉异常、头痛、认知障碍、注意障碍、记忆受损、认知迟缓、警觉性降低、便秘或腹泻。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的施用为夜间施用。
在一些实施方案中，与基线(即，在施用化合物1或其药学上可接受的盐之前)相比，给有需要的受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐提供qEEGα-带频率的增加。在一些实施方案中，与基线(即，在施用化合物1或其药学上可接受的盐之前)相比，qEEGα-带频率的增加为约1.1倍至约4倍。在一些实施方案中，与基线相比，化合物1或其药学上可接受的盐的施用提供约1ng/mL至约500ng/mL的血浆浓度，以及约1.1倍至约4倍的qEEGα-带频率增加。在一些实施方案中，qEEGα-带频率的增加在给药后0.5至5小时发生(例如，在给药后约0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5或5小时)。在一些实施方案中，α-带频率的增加与选自于以下组成的组的副作用的降低相关：嗜睡、镇静、头昏眼花、头晕、疲倦、精神欢快、感觉酒醉、感觉异常、头痛、认知障碍、注意障碍、记忆受损、认知迟缓、警觉性降低、便秘或腹泻。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的施用为夜间施用。
在一些实施方案中，与基线(即，在施用化合物1或其药学上可接受的盐之前)相比，给有需要的受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐提供qEEGα-和/或β-带频率的增加。在一些实施方案中，与基线(即，在施用化合物1或其药学上可接受的盐之前)相比，qEEGα-和/或β-带频率的增加为约1.1倍至约4倍。在一些实施方案中，与基线相比，化合物1或其药学上可接受的盐的施用提供约1ng/mL至约500mg/mL的血浆浓度，以及约1.1倍至约4倍的qEEGα-和/或β-带频率增加。在一些实施方案中，qEEGα-和/或β-带频率的增加在给药后0.5至5小时发生(例如，在给药后约0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5或5小时)。在一些实施方案中，α-和/或β-带频率的增加与选自于以下组成的组的副作用的降低相关：嗜睡、镇静、头昏眼花、头晕、疲倦、精神欢快、感觉酒醉、感觉异常、头痛、认知障碍、注意障碍、记忆受损、认知迟缓、警觉性降低、便秘或腹泻。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的施用为夜间施用。
在一些实施方案中，有需要的受试者是在减轻与抑郁、失眠、特发性震颤和/或适应障碍相关的症状方面表现出反应的患者。
治疗物质滥用使用障碍的方法
在一些实施方案中，本公开提供治疗物质滥用障碍(诸如阿片样物质使用障碍)的方法，其包含施用有效量的化合物1或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，本公开方法使用化合物1或其药学上可接受的盐作为用于治疗物质滥用障碍的唯一活性成分。在一些实施方案中，本公开方法使用化合物1或其药学上可接受的盐，连同一种或多种用于治疗物质滥用障碍的活性成分一起使用。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐与用于治疗物质滥用障碍的额外活性成分组合施用，例如共同配制或分开施用。
阿片类物质使用障碍包括反映强迫性、长期自我服用阿片类物质的体征和症状，这些物质用于非合法医疗目的，或者若存在另外的需要阿片类物质治疗的疾病，则使用的剂量大大超过该疾病所需的量。例如，在充分剂量下用于缓解疼痛的个人处方的止痛阿片类物质，将明显超过处方规定，而不只是因为持续性疼痛。
包括可卡因、酒精和阿片类物质的物质滥用障碍已知与多巴胺回馈路径相关(Ross,S.&Peselow,E.The Neurobiology of Addictive Disorders.ClinNeuropharmacol 32,269–276(2009)。神经递质GABA会抑制纹状体的多巴胺释放，并减弱可卡因诱导的动物纹状体和伏隔核的细胞外多巴胺的增加(Dewey,S.等人，GABAergicinhibition of endogenous dopamine release measured in vivo with 11C-raclopride and positron emission tomography.J Neurosci 12,3773–3780(1992))。黄体酮治疗已在临床研究中显示可减少对可卡因的渴望，这可能是由于由黄体酮合成的GABA能效应GABA-A正变构调节剂神经活性类固醇所致(Sinha,R.等人，Sex steroid hormones,stress response,and drug craving in cocaine-dependent women:Implications forrelapse susceptibility.Exp Clin Psychopharm 15,445(2007))。
压力可能是物质滥用障碍发展、及保持成瘾个体的药物使用循环、戒断以及复发的因素。
在临床研究中，已显示黄体酮治疗可降低对可卡因的渴望，这可能是由于由黄体酮合成的GABA能效应GABA-A正变构调节剂神经活性类固醇。
在一些实施方案中，本公开提供治疗阿片类物质使用障碍的方法，其包含施用有效量的化合物1或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐以单一疗法形式进行施用。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐作为患者的现有治疗(例如目前护理标准)的佐剂施用。在某些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐是作为对美沙酮(methadone)的佐剂施用。在某些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐是作为丁丙诺啡(buprenorphine)的佐剂施用。
在一些实施方案中，在该治疗之后，患者经历阿片类物质使用障碍的显著减轻，其特征为在化合物1或其药学上可接受的盐施用期间，对阿片类物质使用的戒除性。如本文中所用，“对阿片类物质使用的戒除性”意指在施用化合物1或其药学上可接受的盐期间，在时间线随访(TLFB)调查中的尿液药物测试为阴性，且无自我报告的阿片类物质使用。TLFB调查是使用日历，并在特定日期每日回忆物质使用情况，以记录阿片类物质使用的量或频率。忽略这些标准的任一项均导致无法确认该星期的戒断。
在一些实施方案中，在该治疗后，患者经历阿片类物质使用障碍的显著减轻，其特征为在化合物1或其药学上可接受的盐的施用期间，与安慰剂治疗组相比，化合物1或其药学上可接受的盐治疗组的无阿片类物质周数的百分比在统计学上显著降低(即，化合物1或其药学上可接受的盐治疗组与安慰剂治疗组之间的无阿片类物质周数的百分比存在显著统计学差异)。
在一些实施方案中，在该治疗之后，患者经历了阿片类物质使用障碍的显著减轻，其特征为通过渴望评估-每周自我报告对阿片类物质需求的视觉模拟量表(VAS)(量表0–100，0＝完全不需要；100＝非常需要)表明显著改善。有反应的定义为：相对于安慰剂，治疗组VAS分数自基线起的平均变化存在显著统计学差异(Krupitsky,E.等人，Injectableextended-release naltrexone for opioid dependence:a double-blind,placebo-controlled,multicentre randomised trial.Lancet 377,1506–1513(2006))。
在一些实施方案中，在该治疗之后，患者经历阿片类物质使用障碍的显著减轻，其特征为相比于安慰剂治疗组，在保持评估上有统计学显著变化。如本文所用，“保持评估”是指在施用化合物1或其药学上可接受的盐期间，通过TLFB进行认知行为治疗或药物治疗的保持天数。
在某些实施方案中，在该治疗之后，患者经历统计学上显著的保持评估变化，其特征为相对于安慰剂，化合物1或其药学上可接受的盐组的保持天数的平均变化具统计学显著差异。
在一些实施方案中，本公开提供治疗可卡因使用障碍的方法，其包含施用有效量的化合物1或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐以单一疗法形式进行施用。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐作为目前护理标准的佐剂施用。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐作为丁丙诺啡(buprenorphine)的佐剂施用。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐作为丁丙诺啡(buprenorphine)及纳洛酮(naloxone)的佐剂施用。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐作为与纳曲酮(naltrexone)的佐剂施用。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐作为对洛夫赛啶(lofexidine)的佐剂施用。
在一些实施方案中，本公开提供治疗酒精使用障碍的方法，其包含施用有效量的化合物1或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐以单一疗法形式进行施用。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐作为目前护理标准的佐剂施用。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐作为苯二氮(benzodiazepine)的佐剂施用。
在一些实施方案中，本公开提供治疗苯二氮(benzodiazepine)使用障碍的方法，其包含施用有效量的化合物1或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐以单一疗法形式进行施用。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐作为目前护理标准的佐剂施用。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐作为医学监督的戒断(戒毒)的佐剂施用。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐作为住院康复治疗的佐剂施用。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐作为互助小组的佐剂施用。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐是作为门诊物质使用障碍服务(例如，成瘾的咨询或药物)的佐剂施用。
治疗运动障碍(例如震颤，包括特发性震颤)的方法
在一些实施方案中，本公开提供治疗运动障碍的方法，包括本文所公开的任何震颤，尤其是特发性震颤，其包含施用有效量的化合物1或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，本公开方法使用化合物1或其药学上可接受的盐，作为治疗运动障碍(例如，特发性震颤)的唯一活性成分。在一些实施方案中，本公开方法使用化合物1或其药学上可接受的盐，连同一种或多种用于治疗运动障碍的活性成分一起使用。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐是与用于治疗运动障碍的额外活性成分组合施用，例如共配制或分开施用。
在一些实施方案中，本公开提供治疗运动障碍如特发性震颤的方法，其包含施用有效量的化合物1或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐以单一疗法形式进行施用。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐作为患者的现有疗法(例如目前护理标准)的佐剂施用。在某些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐与T型钙通道阻滞剂(例如化合物2或其药学上可接受的盐)组合施用。
在一些实施方案中，在该治疗之后，患者经历运动障碍(例如，特发性震颤)的症状的显著减轻，其特征为在施用化合物1或其药学上可接受的盐的期间，震颤的频率或严重程度降低。
在一些实施方案中，在该治疗后，在施用化合物1或其药学上可接受的盐期间，与安慰剂治疗组相比，在化合物1或其药学上可接受的盐治疗组中，患者经历震颤的频率或严重程度的统计学显著降低。
实施例
通过参考以下实施例进一步说明本发明。然而，应当注意，与上述实施方案一样，这些实施例是说明性的，并且不应被解释为以任何方式限制本公开的范围。
实施例1：
年龄18至55岁的健康受试者以口服化合物1的悬浮液治疗，以研究化合物1在健康受试者中的安全性、耐受性、药代动力学及药效学。评估剂量和给药频率，以便选择适合患有MDD的受试者的治疗方案。根据研究结果，将评估口服化合物1以剂量-依赖性方式减轻MDD症状的潜力。
研究设计
本研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的多重递增剂量研究，包含3个群组，每一群组接受口服悬浮液。每一群组由两组组成：一组用化合物1治疗，而另一组用安慰剂治疗。在每一群组中，化合物1治疗组受试者与安慰剂治疗受试者的比例为3:1。
群组1的化合物1-治疗受试者以15.0mg化合物1，每天一次(QD)治疗。群组2的化合物1-治疗受试者以30.0mg化合物1QD治疗。群组3的化合物1-治疗受试者以60.0mg化合物1QD治疗。
导入食物影响群组(群组4)，以评估当施用于健康受试者时，食物对单一剂量化合物1的PK特征的影响。群组4的受试者以30mg化合物1QD治疗。
给药：
每一群组中的患者以化合物1治疗，连续14天，除非由安全审查委员会(SRC)停止给药。每一群组的受试者给药与剂量递增的决定错开，所述剂量递增的决定基于SRC对至少14天的安全性与耐受性观察数据的审查，以及前一群组可获得的血浆PK数据的审查。因此，剂量递增是以先前群组的耐受性为前提。
化合物1是在禁食条件下施用(除水外，在给药前至少10小时无食物与饮料)。在施用化合物1之后，立即向受试者施用240mL水。直到在施用化合物1之后1小时，才允许摄入额外流体。
群组1的受试者在第1至14天上午接受单次15.0mg剂量的化合物1悬浮液。群组2的受试者在第1至14天上午接受单次30.0mg剂量的化合物1悬浮液。群组3的受试者在第1至14天上午接受单次60.0mg剂量的化合物1悬浮液。对于所有群组，最后一次治疗是在第14天上午施用。
群组4的受试者在第1天及第5天接受单次30mg剂量的化合物1悬浮液。第1天剂量是在禁食至少10小时之后施用。直到施用后1小时，才允许摄取额外的液体。在给药后至少4小时提供标准膳食。第5天剂量是在高脂肪、高热量膳食之后施用。在第二次给药后，参与者留在临床站点共8天，以完成药代动力学采样。
在每一治疗期间于指定时间取得血液及尿液，用于药代动力学及其他分析(见下文)。在每一治疗期间，测量标准安全性评估。
药物动力学(PK)评估
比较每一群组中的健康患者的PK参数(如Cmax、Tmax、T1/2、AUC等)，以评估化合物1悬浮液用于治疗MDD的适当性。根据提供的时间表，从每一群组收集的血浆样品中获取数据。
使用经验证的测定法分析血浆样品以确定化合物1的浓度。使用非房室模型分析计算药代动力学变量(包括但不限于Cmax、Tmax和AUC(0-last))。使用利用PhoenixTM 8.0版(Pharsight公司,USA)的非房室模型分析，从血浆浓度数据推导化合物1的PK参数。
计划案：
血液(群组1-3):针对每一群组，在第1、2、3、4、5、6和14天于下列时间点采集血样：第1天于给药前(0小时)、给药后0.25、0.5、0.75、1、1.5、2、2.5、3、4、6、8、12、16小时；第2天于给药前(24小时)、第3天于给药前(48小时)、第4天于给药前(72小时)、第5天于给药前(96小时)、第6天于给药前(120小时)；第14天于给药前0.25、0.5、0.75、1、1.5、2、2.5、3、4、6、8、12、16、24、36、48、及72小时。在第2、3、4、5、6与14天上午剂量施用之前，收集谷底浓度血样。
以下PK参数基于化合物1的血浆浓度计算：第1天的最大观察浓度(Cmax)和第15天稳态的最大观察浓度(Cmax,SS)、达到Cmax的时间(Tmax)及达到Cmax,SS的时间(Tmax,SS)、第1天和第15天给药间隔的浓度-时间曲线下面积(AUCτ和AUCSS)、在第15天测量的稳态总清除率(CLSS)、及在第15天测量的稳态分布容积(VSS)。
尿液(群组1-3):在下列收集窗口收集/汇集尿液：第-1天(6小时)和第14天:(0至6小时)、(6至12小时)、(12至24小时)和(24-48小时)。使用经验证的测定法分析尿液样品，以测定化合物1浓度。如果体积不足以进行个体测定，则可以允许在患者之间汇集尿液。
以下PK参数是基于化合物1的尿液浓度计算：尿中排出的化合物1的绝对量和累积量、及肾清除率(CLR)。
血液(群组4):在第1天和第5天的以下时间点收集与化合物1给药相关的系列血样：给药前(0小时)、给药后0.25、0.50、0.75、1.00、1.50、2.00、2.50、3.00、4.00、6.00、8.00、12.00、16.00、24.00、36.00、48.00和72.00小时(±2分钟)。尿液(群组4):群组4未进行尿液分析。
药效评估
研究首次剂量及稳定态化合物1浓度对清醒脑电图(EEG)的药效学(PD)作用。在以下时间点获得标准16通道连续EEG:第-1天、第1天(给药后1小时)和第14天(给药后1小时)。
安全性评估/监测
研究期间全程监测不良事件(AE)。
为了监测可能的AE，每次就诊时记录生命体征、血液学和临床化学实验室参数、ECG读数、神经学检查发现、及EEG参数，以及异常发现。
统计分析
针对血浆和尿液PK参数和浓度数据计算描述性统计数据，并依据试验日期与时间点总结。计算所有PK参数和谷底浓度数据的算术平均值、变异系数(CV)、标准差、中位数、最小值和最大值、以及观察次数。除Tmax外，所有PK参数和浓度数据均提供几何平均值、几何标准差和几何CV。
群组1-3结果：
针对每一群组确定以下药代动力学参数：最大血浆浓度(Cmax，观察值，仅第1天)；达到最大血浆浓度的时间(Tmax，观察值，仅第1天)；施用后0至24小时的血浆浓度-时间曲线下面积(AUC0-tau)。
确定以下稳定态药代动力学(第14天)参数：t1/2：与半对数药物浓度-时间曲线的末端斜率(λz)相关的清除半衰期，计算为0.693/λz；Cmax,ss：最大血浆浓度(观察值)；Tmax,ss：达到最大血浆浓度的时间(观察值)；AUCss：施用后0至24小时的血浆浓度-时间曲线下面积；AUCinf：从0到无限大时间的血浆浓度-时间曲线下面积；Cavg：给药间隔内的平均浓度；CLss/F：稳态清除率；以及Vz/F：终相分布容积。
表1显示第1天所观察到的PK参数的总结。
表1：化合物1的参数总结(从群组1-3的第1天数据计算)
表2示出了群组1-3在第14天所观察到的PK参数的总结。
结论：化合物1经快速吸收，且在稳态下Cmax和AUC参数大约成比例增加。可获得稳态数据的情况下，平均t1/2在12.23与14.77小时之间变化，稳态清除率测定为约31L/小时。
观察到快速吸收，Tmax出现在给药最初2小时内(表1-2)。针对群组1和群组2，给药间隔的累积因子(AUC第14天/AUC第1天的比率)约为1.25(表1和表2)。针对群组3，累积因子为0.89(表1与2)。初始给药后的最初24小时的平均血浆浓度(ng/mL)显示在图1中。最后给药后24小时的平均血浆浓度(ng/mL)显示在图2中。
群组1、群组2与群组3的平均t1/2分别为14.77±2.26小时、12.70±1.23小时、及12.23±1.32小时。在第14天，三个群组的稳定态清除率约为31L/小时，群组1、2和3的平均Vz/F分别为655、570和574L。在群组1和3之间观察到Cavg、AUCss和AUCinf呈比例增加(表1和2)。
在群组1-3中，没有严重的不良事件，也没有临床相关的生命体征、心电图或实验室异常。此外，几名受试者在30mg和60mg的剂量下经历情绪升高。
群组4结果：
表3显示第1天(禁食)和第5天(进食)观察到的PK参数的总结。
表3：食物影响群组参数的化合物1口服施用后的平均(SD)PK参数
禁食(第1天)n＝10 进食(第1天)n＝10
Cmax(ng/mL) 84.18(48.245) 45.36(10.74)
Tmax(小时) 1.00(0.75,1.77) 3.25(1.00,6.00)
AUC0-last(h.ng/mL) 597.7(302.85) 629.9(183.63)
AUCinf(h.ng/mL) 602.3(304.84) 634.2(185.13)
t1/2(小时) 11.22(1.7749) 11.26(0.86406)
AUC％Extrap 0.8702(0.50874) 0.6632(0.28199)
针对Tmax，显示中位数(最小值、最大值)。
表4示出了高脂肪膳食对30mg剂量的Cmax和AUC0-t影响的统计分析。
表4：化合物1的Cmax和AUC0-t
进食/禁食比率 90％置信区间
Cmax(ng/mL) 0.64 (0.46,0.88)
AUC0-t(h.ng/mL) 1.17 629.9(183.63)
结论：
在禁食条件后显示高浓度的受试者，在进食条件后也倾向于显示出较高的浓度(相对于治疗组中的其他人)。类似地，在禁食条件后显示低的化合物1浓度的受试者，在进食条件后也倾向于具有低的化合物1浓度。禁食和进食条件的t1/2相似(表3)。
在30mg剂量组中，进食状态与禁食状态相比，由浓度曲线下面积或AUC测量的化合物1的总药物暴露量仅增加1.17倍(表4)。食物的主要影响是在最大药物暴露量或Cmax中观察到，在进食条件下降低0.64倍。这些数据显示食物对FDA指南所定义的生物利用度没有影响。这些发现表明化合物1不需要与食物一起服用，以实现治疗暴露量。
实施例2：
用化合物1的口服悬浮液治疗18至65岁的患有重度重度抑郁症(MDD)的患者，以研究化合物1在治疗重度MDD中的安全性、耐受性、药代动力学和药效。
该研究显示，接受日剂量45mg或80mg化合物1的患者显示出中度至重度MDD的症状减轻。
研究设计
本研究为一项开放性研究，其包含两个给药期、即A部分和B部分，期间患者以化合物1的口服悬浮液治疗。A部分是对两种剂量水平的化合物1(45mg qHS群组1和80mg qHS群组，即，就寝前施用，一天一次)进行7天住院患者施用、然后7天门诊患者施用的开放式评估。化合物1在第1天4p.m施用，以收集无法经qHS给药而收集的给药后PK样品。
B部分是针对在门诊环境中施用单一水平的化合物1(40mg qHS)28天的评估。
临床试验的每一部分都将招募一组独立的参与者。来自A部分的参与者将没有资格参加B部分。每位参与者将完成三个阶段：筛选、治疗期(A部分每天PO给药持续14天，B部分每天PO给药持续28天)和安全性随访。
筛选期：A部分的筛选期长达14天(第-14天至第-1天)，B部分的筛选期长达28天(第-28天至第-1天)。在进行任何临床试验程序之前，参与者将提供参与临床试验的书面知情同意书。筛选评估将包括：病史、人口统计、生命体征、身体检查(包括身高和体重)、药物筛检、临床实验室检查、心电图(ECG)、小型国际神经精神病学访谈(MINI)、抗抑郁剂治疗史问卷(ATRQ)、HAM-D和C-SSRS评估。
治疗期：A部分的治疗期为14天，B部分的治疗期为28天。
在A部分中，参与者在第1天的下午4点施用日剂量的化合物1(45mg群组和80mg群组)及在所有其他研究日qHS，住院7天，之后门诊7天(后续群组接受高达120mg qHS)。参与者在第一天入住诊所。在此期间进行以下评估：不良事件评估、生命体征、身体检查、用于安全性评估的血液和尿液样品、ECG、C-SSRS评估、用于PK的血样、和疗效评估(HAM-D、MADRS、HAM-A、CGI[CGI-S和CGI-I]、PSQI和SDQ)。基线评估是于第1天，在研究药物施用前进行。在第8天，出院前，向参与者提供足够的化合物1，以完成7天的给药。
在B部分中，参与者作为门诊患者接受日剂量的化合物1(40mg qPM群组)或安慰剂，持续28天，以1:1的比例随机接受双盲治疗。研究回诊将在第1、8、15、22和29天进行，第4天通过远程医疗程序进行临床评估。在此期间进行以下评估：不良事件评估、生命体征、身体检查、用于安全性评估的血液和尿液样品、ECG、C-SSRS评估、用于PK的血样、和疗效评估(HAM-D、MADRS、HAM-A、CGI[CGI-S和CGI-I]、PSQI和SDQ)。基线评估是于第1天，在研究药物施用前进行。
安全性随访
在A部分中，参与者在第15天、第21天(±1天)和第28天(±1天)返回诊所进行安全性随访。在B部分中，参与者在第36天和第43天返回诊所进行安全性随访。在这些回诊中，将进行以下评估：不良事件评估、生命体征、身体检查、药物筛检(仅限第15天)、临床实验室检查、ECG、C-SSRS评估和疗效评估(HAM-D、MADRS、HAM-A、CGI[CGI-S和CGI-I]、SDQ和PSQI)。
图3中提供了A部分和B部分的研究方案的示意图。
患者族群：
本试验将招募患有重度MDD的参与者，而不会混淆可能危及临床试验安全性或科学有效性的医疗或精神疾病。将由赞助商或指定人员确认资格。
参与者人数：该临床试验计划在两个部分(A部分和B部分)包括24至多达60位的参与者。在A部分中，45mg群组中有13名参与者接受治疗，而80mg群组中有7名参与者接受治疗。在B部分中，计划10至12位参与者在40mg群组中接受治疗。
纳入条件：参与者必须在筛选时符合下列条件，才有资格参与本临床试验：
·年龄在18和65岁之间(含上下限)的男性和女性。
·体重至少50公斤，身体质量指数在18和30kg/m2之间(含上下限)。
·对于A部分，临床诊断为重度MDD，且已出现至少4周的期间，且筛选时HAM-D分数≥22。对于B部分，DSM-5诊断为MINI定义的复发性MDD，目前正在经历至少8周且不超过24个月的重度抑郁发作，并且在筛选和第1天的HAM-D17总分≥23且CGI-S评分≥4。
·所有慢性药物或介入性治疗(尤其是用于抑郁症的)必须在筛选前维持稳定至少四周，且在整个临床试验期间保持稳定。
·在整个临床试验期间及之后三个月使用医学上可接受的避孕方法。
·愿意签署知情同意文件，表明他/她了解临床试验的目的和临床试验所需的程序，且他/她愿意参与试验，并完成所有适用的评估，并遵守方案。
排除标准：筛选时符合以下任何标准的参与者(除非另有说明)将被排除于本临床试验之外：
·经研究人员的判断，可能危害参与者的安全或干扰化合物1的吸收、分布、代谢或排泄的任何医疗或手术病症的持续进行或病史。
·已知对化合物1的制剂的任何成分过敏。
·服用以下任一药物：安非他酮(Bupropion)、丁螺环酮(Buspirone)、咪达唑仑(Midazolam)、阿普唑仑(Alprazolam)、奈法唑酮(Nefazodone)、曲扎酮(Trazadone)、卡马西平(Carbazazepam)、氯硝西泮(Clonazepam)、夸西泮(Quazepam)、噻加宾(Tiagabine)、阿立哌唑(Aripiprazole)、奥氮平(olanzapine)、喹硫平(quetiapine)、布瑞哌唑(brexpiprazole)和三唑仑(Triazolam)。
·在化合物1的首次给药或化合物1的5个半衰期(以较长者为准)前30天内，使用任何实验性或研究性药物或装置。
·临床上显著不稳定的医学或精神病症，而不是研究人员认为的重度MDD和中度至重度焦虑症。
·经研究人员认定会危及试验安全进行的临床上显著的实验室异常。
·根据心脏病专家的审查，筛选时12-导联ECG出现临床上显著的异常。
·当前发作中的难治性抑郁症病史；定义为在足够长的时间内通过至少两种不同的治疗类别进行的三次恰当的抗抑郁治疗试验失败，在此期间如用ATRQ所确定，通常预期有益的效果。
·过去2年有自杀意图的病史。
·双相情感障碍病史。
·过去2年有精神病发作史，或精神障碍的任何诊断，如精神分裂症、分裂情感障碍。
·过去两年有酒精滥用史，或男性每天饮用超过4种标准含酒精的饮料，或女性饮用超过2种标准含酒精的饮料。
·在临床试验第1天前的24小时内饮用酒精，或在整个治疗期间不愿意戒酒。
·过去2年有物质滥用史或阳性的药物筛选。可重复进行阳性大麻筛选。
·过去5年有癫痫病史或在过去5年内因癫痫发作而接受治疗。
·心理社会或成瘾性障碍，会干扰参与者给予知情同意的能力，或可能影响对方案的遵守。
·研究人员认为的任何其他重大疾病、障碍或异常，可能会使参与者因参与临床试验而面临风险，可能会加重临床试验的结果，或影响参与者参与临床试验的能力。
给药：
A部分：A部分中的患者以化合物1连续治疗14天，除非由安全审查委员会(SRC)停止给药。患者施用日剂量的化合物1，持续7天住院，随后进行7天门诊。
在45mg群组中，患者在7天住院时，就寝前施用日剂量45mg化合物1，一天一次，随后在7天门诊时，就寝前施用日剂量45mg化合物1，一天一次。
在80mg群组中，患者在7天住院时，就寝前施用日剂量80mg化合物1，一天一次，随后在7天门诊时，就寝前施用日剂量80mg化合物1，一天一次。
B部分：B部分中的患者以40mg(两片20mg片剂)化合物1连续治疗28天，除非由安全审查委员会(SRC)停止给药。患者作为门诊患者施用日剂量的化合物1，持续14天。
将在每个治疗期间的指定时间采集血液和尿液，用于PK和其他分析(见下文)。也将在每个治疗期间测量标准安全性评估。
制剂
化合物1药物产品将被配制成具有如表5中总结的组成的悬浮液。化合物1口服悬浮液计划含有1至20mg/mL的化合物1。
表5：药物产品悬浮液的化合物1组合物，1mg/mL至20mg/mL
成分 目的 含量，mg/mL
化合物1 活性 1-20mg/mL
羟丙基甲基纤维素2910,4000cP,USP 悬浮液稳定剂 5.0
Poloxamer188,USP 分散剂 5.0
纯水、USP或更高品质 赋形剂 q.s.
达到 1.0mL
将制备与化合物1口服悬浮液匹配的安慰剂，其组成与活性药物产品基本相同，但不含化合物1(活性药物成分)。然而，微晶纤维素将用于模拟悬浮的化合物1的外观。安慰剂的组合物总结于表6。
表6：安慰剂药物产品悬浮液的组合物
成分 目的 含量，mg/mL
微晶纤维素，NF(MCC) API模拟物 5.0-20.0*
羟丙基甲基纤维素2910,4000cP,USP 悬浮液稳定剂 5.0
Poloxamer188,USP 分散剂 5.0
纯水、USP或更高品质 赋形剂 q.s.
达到 1.0mL
药物动力学(PK)评估
将比较每个群组中MDD患者的PK参数(例如，Cmax、Tmax、稳态的发生等)，以评估化合物1悬浮液治疗MDD的适用性。数据将根据提供的时间表从每一群组收集的血浆样品中获得。
将使用经验证的测试方法分析血浆样品，以确定化合物1的浓度。药代动力学变量(包括但不限于Cmax和Tmax)将使用非房室模型分析计算。化合物1的PK参数将使用利用了Phoenix TM8.0版(PharsightCorporation,USA)的非房室模型分析由血浆浓度数据推导出。
试验方案：
血液：A部分：对于A部分，在第1、2、3、4、5、6、7、15和28天，于下列时间点采集血样：第1-7天，于施用前约1小时；第1-7天，于施用后约1小时，第15天和第28天。B部分：对于B部分，将在A部分描述的日期采集血样。
稳态的发生将通过目视检查各参与者的谷底浓度时程而评估。通过比较化合物1的第7天及第1天的谷底血浆浓度来估计累积率。
药效评估
在A和B部分中，将评估下列临床分数，以确定受试者所经历的抑郁症状：总HAM-D值、MADRS、HAM-A、CGI，尤其是CGI-S和CGI-I子量表、PSQI和SDQ。
A部分：在A部分，在第1、2、3、4、5、6、7、8、15、21与28天的上午，收集HAM-D、MADRS、HAM-A、CGI-S与CGI-I值。PSQI和SDQ数值将在第1、8、15、21和28天收集。B部分：在B部分，将在A部分所述日期收集HAM-D、MADRS、HAM-A、CGI-S、CGI-I、PSQI和SDQ数值。
HAM-D反应之定义为HAM-D总分较基线降低≥50％。HAM-D缓解定义为总HAM-D分数≤7。
安全性评估/监测
为了监测可能的不良事件，每次就诊时记录生命体征、血液学和临床化学实验室参数、ECG读数、神经学检查发现、及EEG参数，以及异常发现。
统计分析
疗效分析：对于临床试验的两个部分，将依据治疗组和时间点，总结HAM-D总分和相对于基线的变化。此外，还使用配对t检验或类似方法分析HAM-D总分相对于基线的变化。该检验的零假设为配对观察(即治疗前和治疗后)之间HAM-D总分的平均差值为零。类似的分析方法将用于所有次要和探索性疗效变量。
PK分析：化合物1的血浆浓度将根据时间点使用描述性统计总结。稳态的发生将通过目视检查各参与者的谷底浓度时程而评估。通过比较化合物1的第7天及第1天的谷底血浆浓度估计累积率。
将使用经验证的生物分析法确定化合物1的血浆浓度。血浆样品也可仅用于其他探索性生物分析方法开发和/或代谢物表征目的。
血浆浓度将使用描述性统计进行总结。若化合物1浓度报告为低于定量限值(BLQ),则出于计算描述性统计的目的，将指定零值。如果低于生物分析定量限，个体浓度和平均浓度将以BLQ表示。
PK群体是定义为具有化合物1的至少一个有效生物分析血浆浓度的所有参与者。
A部分疗效结果:
在接受抗抑郁剂第一疗程的患者以及先前抗抑郁治疗疗程失败的患者中观察到疗效(通过HAM-D评分中相对于基线的平均变化降低而确定)。在不存在背景抗抑郁剂(即化合物1作为单一疗法施用)和存在抗抑郁剂(即化合物1与另一种抗抑郁剂组合施用)的情况下观察到疗效。
45mg群组:在第7天，13名患者中有11名符合HAM-D反应或缓解标准。在第7天和第15天，HAM-D评分中相对于基线的最小均方变化分别为-17.8和-13.2。在第15天，13名患者中有8名符合HAM-D反应或缓解标准。
80mg群组:在第7天，所有7名患者均符合HAM-D反应或缓解标准。在第7天和第15天，HAM-D评分中相对于基线的最小均方变化分别为-20.0和-16.0。在第15天，7名患者中有6名符合HAM-D反应或缓解标准。
与45mg群组相比，80mg剂量耐受性良好，不良事件情况没有变化。
A部分的PK结果：
使用基于实施例1中进行的PK研究的统计模型，在表7中预测与45mg及80mg群组中观测到的HAM-D分数降低有关的以下PK参数：
表7：预测的PK参数
实施例3：
患有重度重度抑郁症(MDD)的18至65岁患者用化合物1的口服悬浮液或片剂治疗，以研究食物及施用时间对药代动力学的影响，以及这些制剂的安全性及耐受性。
设计：
该临床试验由以下四个部分组成：
A部分为开放性、非随机、固定顺序的交叉设计，以在2个不同的施用时间(下午4点,午餐后约4小时及晚餐前约2小时、以及下午8点.，晚餐后约4小时)评估化合物1。16位参与者被施用化合物1的口服悬浮液。
B部分为开放性、随机、交叉设计，以检验在向多达16位参与者施用包含化合物1的片剂之后，高脂肪、高热量膳食对于化合物1暴露量的影响。
C部分为随机、参与者-和研究人员-盲法、赞助商-非盲法、安慰剂对照、平行分组设计，以评估单次递增剂量的化合物1柠檬酸盐片剂的药代动力学和安全性。计划了一个16名参与者的群组，其中12名参与者接受化合物1，及4名参与者接受安慰剂。C部分还评估在下午8点.，晚餐后2小时和4小时的单剂量水平的施用。
D部分为随机、参与者-和研究人员-盲法、赞助商-非盲法、安慰剂对照、平行分组设计，以评估多次递增剂量的化合物1柠檬酸盐片剂的药代动力学和安全性。计划了三个12名参与者的群组，其中9名参与者接受化合物1，及3名参与者接受安慰剂。也将使用经验证的方法对3种主要人体代谢物的暴露量进行量化。
结果：
对于A部分(其中施用45mg和60mg口服悬浮液(群组1))和C部分(其中施用40mg(2x20mg)、60mg(3x20mg)和80mg(4x20mg)片剂制剂)的初步药代动力学数据进行了分析并总结如下。
在下午4点或下午8点施用包含化合物1的悬浮液，导致在评估的第一施用后时间点(0.25小时)出现化合物1浓度，直到最后评估的时间点(72小时)仍然可检测到。对于两种施用剂量(45mg和60mg)，在4p.m施用后的最初2至3小时内，化合物1的平均浓度高于下午8点的浓度(表4)。此外，与下午4点相比，当在下午8点施用化合物1时，tmax被延迟且Cmax降低(表8)。尽管Cmax降低，但对于测试的两个剂量水平，2次施用时间之间AUCinf具有可比性。平均t1/2范围自11.1小时至12.6小时。
表8：在下午4点及下午8点.施用化合物1的口服悬浮液后的血浆药物动力学参数的总结。
在上午于禁食条件下，以单次递增剂量40mg、60mg及80mg施用包含化合物1的片剂(图5)。60mg剂量是在下午8点额外两次施用，一次在晚餐后4小时后及一次在晚餐后2小时(图6)。在禁食条件下施用化合物1柠檬酸盐片剂，导致浓度快速上升，tmax中位数为1.0至1.5小时。在禁食条件下观察到比剂量-比例增加更大的化合物1暴露量，其中暴露量大约增加3倍，较剂量增加2倍(从40mg增加到80mg)高。然而，在60mg和80mg之间的暴露量更接近剂量-比例，表明在整个剂量范围中观察到的不成比例主要为40mg剂量产生的结果。
类似于口服悬浮液，当于下午8点施用化合物1的柠檬酸盐片剂时，无论晚餐后的持续时间为何，tmax都延迟至2.5小时，且与禁食状态相比，Cmax下降(约40％)。然而，AUCinf在3种测试施用条件下具有可比性。平均t1/2范围自9.6至11.9小时，似乎与剂量或施用时间无关。
表9：在上午9点及下午8点施用化合物1的口服悬浮液后的血浆药代动力学参数的总结。
AUCinf＝从零到无限大的浓度-时间曲线下面积；AUCt＝从时间0到时间t的浓度-时间曲线下面积；Cmax＝观察到的最大血浆浓度；h＝小时；N＝每一剂量水平的参与者人数；SD＝标准偏差；t1/2＝终末半衰期；tmax＝达到最大血浆浓度的时间。
a用于报告tmax的中位数(最小值、最大值)
如以上数据所证明，与化合物1的上午施用相比，化合物1的晚上施用导致Cmax下降及tmax增加。令人惊讶的是，总药物暴露量保持不变。
实施例4：
在1期多次递增剂量(MAD)试验中测量化合物1对定量EEG(qEEG)的影响，以了解化合物1对GABAA受体激活的药效学作用。响应于用脑活性化合物治疗而检测到的电信号的频率和振幅提供了对脑功能和脑状态(例如，清醒、深度睡眠等)或药理学反应的深入了解。例如，β带频率的功率变化可以用作响应脑活性化合物的GABAA受体激活的药效学生物标志物。
试验方案：
在给药前、及给药后1、2、4、8和24小时，使用标准的10-20EEG电极放置系统，在安静的睁眼状态下记录EEG 5分钟。每一引线皆以Oz电极为参考。经由目视检查去除伪影。使用傅立叶变换计算EEG频谱。α带频率设定为8.5-12.5Hz，β带频率设定为12.5至30Hz。每一电极的每次给药后数值和相关的给药前数值之间的比率，用于计算每一频带中的EEG变化倍数，使得比率为1表示相对于基线没有变化。中心9个电极的平均值用于每一受试者和最终分析的时间点。
结果：
在本试验的第1天和第14天，在志愿者中测量qEEG功率的变化，以评估化合物1对大脑中GABAA受体的影响。化合物1产生了α带和β带频率的功率显著增加。β带频率的增加与GABA能激活相关，如先前已上市的GABAA PAM、别孕烷醇酮和劳拉西泮(orazepam)所示。化合物1可明显增加α带频率，不同于别孕烷醇酮和劳拉西泮(orazepam)，后者已显示可降低α带频率的功率(图7)。一般相信化合物1的此种qEEG图谱，与其突触外GABAA受体偏好和相对于苯二氮类(benzodiazepines)和此类别中的其他GABAA PAM或NAS类的分化药理学图谱一致。
此外，qEEG中的α带和β带频率的增加，与血液中的剂量和化合物1水平密切相关。在这些健康志愿者中，在第1天施用后一小时，以30mg施用的化合物1导致qEEG的α和β功率与基线相比，平均增加约1.5倍和1.6倍。与基线相比，60mg剂量的化合物1导致此测量值分别增加2.6倍及2.8倍(图8)。对qEEGα和β功率的影响在第14天仍维持。这些数据表明化合物1与大脑中的GABAA受体结合，并在给药后的第一个小时内对qEEG产生一致的影响，在第1天和第14天具有类似的效果。此发现也支持来自临床前研究的药理活性和qEEG数据的比较和转化，其中β功率增加1.6倍与焦虑症和抑郁症的动物模型中的强活性相关，并用于为随后的临床试验的剂量选择提供信息。
值得注意的是，在MAD研究中，在60mg剂量后，显示化合物1的β功率增加高达2.8倍，没有达到最大耐受剂量(MTD)或出现任何严重不良事件(SAE)，并且在随后的临床试验中，在MDD患者中作为单剂量的80mg的更高剂量给药14天也是良好耐受的。在另一项研究中，该类药物中正在开发的另一种分子产生无法耐受的镇静程度，导致与基线相比，β功率增加约1.7倍。此现象凸显化合物1的突触外GABAA受体偏好和独特的药理学特征，及其实现具有改善耐受性的高水平GABA能激活的能力。
结论：
由此研究可确定，与突触形式相比，化合物1为高约10倍的GABAA受体的突触外形式的选择性PAM。在健康志愿者中，观察到化合物1在α带和β带频率中显著增加qEEG功率，不像GABAA受体PAM，其仅调节突触GABAA受体，例如苯二氮类(benzodiazepines)，或者对突触和突触外受体具有等效性，例如别孕烷醇酮，其降低α带频率的功率。不受限于任何特定理论，这些数据表明，由于突触外GABAA受体的相对选择性活化，化合物1在治疗剂量下具有与其他GABAA PAM不同的药理学特征。通过优先调节突触外GABAA受体，化合物1似乎能够独特地活化GABA能靶点，并可介导抗抑郁和抗焦虑活性，而不会出现选择性较低的神经活性类固醇观察到的显著镇静作用。
实施例5：
使用大鼠震颤模型(大鼠的骆驼蓬碱诱导的震颤；rHIT)来评估化合物1对减轻震颤症状的影响。在整个研究过程中，随意喂食试验时体重约250g的雄性SD大鼠(SLAC，中国上海)，并保持在12:12明暗循环室中，从5a.m.至5p.m开灯。在试验之前允许大鼠适应标准实验室条件至少5-7天。
试验前一天，将一只未经处理的大鼠放入试验室，其为有机玻璃室，底部连接有一块压电板，用于将震颤行为转换为电信号。将大鼠置于该室中，以调整自发活动基线信号。将基线调整到3000-10000V范围内，该灵敏度水平通常允许在该系统内检测到所有震颤信号。
在试验当天，允许每只大鼠在试验室适应至少三十分钟。在试验之前，将大鼠放入试验室中抵消五分钟，以确保基线活动在可接受的范围内(3000-10000V)。在骆驼蓬碱施用前30分钟(T＝-30分钟)，向大鼠腹膜内施用下列之一：(1)5mL/kg媒介物对照物，其含有15％Captisol；(2)0.3mg/kg(5mL/kg)化合物1；(3)1mg/kg(5mL/kg)化合物1；(4)3mg/kg(5mL/kg)化合物1；或(5)10mg/kg(5mL/kg)化合物1。在施用骆驼蓬碱前二十分钟(T＝-20分钟)，以10mg/kg普萘洛尔口服施用另一组大鼠。对于上述六组的每一组，n＝15。然后将大鼠留在试验室中，以便在骆驼蓬碱治疗前进行20分钟的基线记录(T＝-20至0分钟)。
接下来，在T＝0分钟时，所有组都进行腹膜内施用30mg/kg(5mL/kg)在生理食盐水媒介物中配制的骆驼蓬碱。测量20分钟(T＝10至30分钟)的骆驼蓬碱后作用。震颤的电信号使用A-M系统(型号1700)放大100倍，并使用CED-micro 1401，以512Hz的采样率进行数字化。结果以smr格式保存，使用Spike-2软件(版本7.07)进行离线分析。如图9所示，观察到对震颤的剂量依赖性抑制。
在完成震颤记录后，立即将小鼠转移到指定的解剖室，在该处用CO2麻醉它们。在施用骆驼蓬碱后约60分钟，经由左心室采集血液，采集脑组织并将其储存在干冰上。
压电板信号分析：对于功率谱密度分析，使用快速傅立叶变换(FFT)，以0.5Hz筐(bin)的分辨率处理电震颤信号。PZ功率密度从骆驼蓬碱注射前20分钟和注射后20分钟，于1到40Hz的频率范围内计算。在以0.5Hz筐绘制施用骆驼蓬碱之后的未标准化功率密度。将骆驼蓬碱施用后的功率密度变化标准化为在0.5Hz筐下的每只大鼠的10分钟基线平均值和20分钟基线平均值。8-13Hz频带和9-12Hz频带的平均功率密度，分别以相对于基线值的百分比变化表示。还计算在0.5Hz筐中，8-13Hz频带的平均最大功率密度。
对于功率-时间分析，在8-13Hz和9-12Hz的频率范围内，使用FFT在1分钟的时间筐内对电震颤信号进行处理。绘制在1分钟筐内从骆驼蓬碱施用前20分钟到施用后20分钟的8-13Hz频带和9-12Hz频带上的非标准化平均功率密度。将骆驼蓬碱施用后的功率密度变化标准化为在1分钟时间筐内的每只大鼠的10分钟基线平均值和20分钟基线平均值。计算每只大鼠在骆驼蓬碱施用后20分钟期间的功率变化时间曲线下面积(AUC)。
统计分析：单向ANOVA及双向ANOVA，之后Bonferroni post-hoc检验被应用于绝对数据及标准化数据(例如，媒介物/骆驼蓬碱vs.普萘洛尔/骆驼蓬碱)。
实施例6-化合物1及化合物2的共施用
大鼠的骆驼蓬碱-诱导震颤(rHIT):rHIT模型用于评估化合物1及化合物2的组合对减轻震颤状的作用。在整个研究过程中，将试验时重约250g的雄性SD大鼠(SLAC，中国上海)维持在12:12明暗循环室中，从5a.m.至5p.m开灯，随意进食。
六个研究组(n＝每组15人)包括：
(1)在骆驼蓬碱施用前60分钟施用5mL/kg媒介物1(0.5％甲基纤维素、0.1％Tween08水溶液，p.o.)，之后在骆驼蓬碱施用前30分钟施用媒介物2(15％Captisol，5mL/kg，p.o.)，最后施用骆驼蓬碱(30mg/kg,5mL/kg，i.p.)；
(2)在骆驼蓬碱施用前60分钟施用化合物2(3mg/kg,5mL/kg,p.o.)，之后在骆驼蓬碱施用前30分钟施用媒介物2，最后施用骆驼蓬碱(30mg/kg,5mL/kg，i.p.)；
(3)在骆驼蓬碱施用前60分钟施用媒介物1，之后在骆驼蓬碱施用前30分钟施用化合物1(3mg/kg,5mL/kg,p.o.)，最后施用骆驼蓬碱(30mg/kg,5mL/kg，i.p.)；
(4)在骆驼蓬碱施用前60分钟施用化合物2(0.3mg/kg,5mL/kg,p.o.)，之后在骆驼蓬碱施用前30分钟施用化合物1(3mg/kg,5mL/kg,p.o.)，最后施用骆驼蓬碱(30mg/kg,5mL/kg，i.p.)；
(5)在骆驼蓬碱施用前60分钟施用化合物2(1mg/kg,5mL/kg,p.o.)，之后在骆驼蓬碱施用前30分钟施用化合物1(3mg/kg,5mL/kg,p.o.)，最后施用骆驼蓬碱(30mg/kg,5mL/kg，i.p.)；以及
(6)在骆驼蓬碱施用前60分钟施用化合物2(3mg/kg,5mL/kg,p.o.)，之后在骆驼蓬碱施用前30分钟施用化合物1(3mg/kg,5mL/kg,p.o.)，最后施用骆驼蓬碱(30mg/kg,5mL/kg,i.p.)。
使用实施例5中所描述的rHIT方法。具体而言，在试验当天，允许每只大鼠在试验室中适应至少三十分钟。在试验之前，将大鼠放入试验室中抵消五分钟，以确保基线活动在可接受的范围内(3000-10000V)。然后将大鼠留在试验室中，以便在骆驼蓬碱治疗前进行20分钟的基线记录(T＝-20至0分钟)，在上述六组给药前。在20分钟基线记录后，大鼠被施用骆驼蓬碱，并测量施用骆驼蓬碱后的效果20分钟。如以上实施例5中所述进行压电板信号分析。
在完成震颤记录后，立即将小鼠转移到指定的解剖室，在该处用CO2麻醉它们。在施用骆驼蓬碱后约60分钟，经由左心室采集血液，采集脑组织并储存在干冰上。
结果：观察到对震颤的剂量-依赖性抑制(图10)。虽然加入化合物1似乎并未增强化合物2的震颤减轻效果(图11)，但因为化合物1不会抑制化合物2治疗震颤的作用，所以当与化合物2组合用于治疗震颤时，其可用于治疗共病症状，如焦虑症和抑郁症。
自发性位移行动测试：此外，评估化合物1及化合物2的共同施用对于雄性SD大鼠的自发性位移行动的影响。在整个研究过程中，将试验时重约250-300g的雄性SD大鼠(SLAC，中国上海)饲养在12:12明暗循环室中，从5a.m.至5p.m开灯。
通过制备最高剂量的储备液并稀释至较低剂量来制备制剂。对于化合物2，将0.5％甲基纤维素/0.1％Tween 80水溶液加至化合物2中，以达到0.6mg/ml，且对小瓶进行3分钟涡旋，之后在室温下、水浴中进行超声波处理至少30分钟，以获得澄清溶液。对于化合物1，将15％Captisol加至化合物1中，以达到0.6mg/ml，且在室温下搅拌混合物5分钟。随后将溶液涡旋3分钟，并在室温下在水浴中超声波处理45分钟，直至获得澄清溶液。所有溶液均避光，且在试验时每天新鲜配制。
四个研究组(n＝10每组)包括：
(1)在试验前60分钟施用媒介物1(0.5％甲基纤维素/0.1％Tween 80水溶液，5mL/kg,p.o.)，之后在试验前30分钟施用媒介物2(15％Captisol,5mL/kg,p.o.)；
(2)在试验前60分钟施用媒介物1，之后在试验前30分钟施用化合物1(3mg/kg,5mL/kg,p.o.)；
(3)在试验前60分钟施用化合物2(3mg/kg,5mL/kg,p.o.)，之后在试验前30分钟施用媒介物2；以及
(4)在试验前60分钟施用化合物2(3mg/kg,5mL/kg,p.o.)，之后在试验前30分钟施用化合物1(3mg/kg,5mL/kg,p.o.)。
给药和行为观察由盲性观察者进行。在自发性位移行动测试中，未经处理的动物在施用前于试验室适应至少30分钟。如上文所指示，在指定时间以5mL/kg的体积施用动物。用1分钟的取样窗口(在隔离室中通过摄影记录自动追踪)测量包括行进距离在内的自发性位移行动(sLMA)30分钟。以5分钟筐报告结果。活动场所的地板上的光强度设定为45±5Lux，有机玻璃活动场所的尺寸为40cm x 40cm x 30cm。
用于数据分析，使用双向ANOVA、随后使用Dunnett post hoc检验，以检测媒介物与化合物1及化合物2组之间，在5分钟筐中的行进距离的显著差异。此外，使用ANOVA、随后使用Dunnett检验，以检测出媒介物与化合物1及化合物2组之间的30分钟总行进距离的显著差异。所有统计分析均使用GraphPadPrism 8.0进行。
血浆和脑组织样品是于完成sLMA测量后立即采集，即在化合物2的90分钟时间点及化合物1的60分钟时间点时。
实施例7
18至65岁患有特发性震颤的患者将接受化合物1口服悬浮液的治疗，以研究化合物1在治疗特发性震颤(ET)方面的安全性、耐受性、药代动力学及疗效。
本临床试验包含2个部分。A部分为随机、双盲、安慰剂对照、三周期、三种顺序、交叉设计，其中参与者将接受单剂量10mg化合物1、20mg化合物2、或匹配的安慰剂。每位参与者将接受每次治疗的一种剂量，在两次治疗之间间隔至少3天的清除期。治疗施用顺序将透过随机分配确定。A部分将包含3个研究期：筛选(至多28天)、介入期(约9天)和安全性随访(约3天)。
B部分为开放性设计，其中A部分的参与者在清除和确认合格后，可被选出参与B部分。根据A部分的安全性数据审查决定是否继续B部分。在B部分中，所有参与者都将在前14天每个上午接受一次(QAM)10mg。根据研究人员的判断，第15到28天的剂量可增加至20mgQAM。研究人员将在第14天基于安全性和耐受性决定增加至20mg或维持在10mg。B部分将包含3个研究期：筛选(多达28天，仅当B部分的第1天与A部分的第4次回诊之间的时间超过28天时，才需要进行B部分筛选就诊)、介入期(28天)及安全性随访(7天)。将在B部分第1天给药前确认资格。
筛选期：对于A部分，筛选期长达28天。在进行任何程序之前，参与者将提供书面知情同意书。关键筛选评估包括人口统计、医疗和疾病史、既往和伴随用药、身体检查、药物/酒精筛选、临床实验室评估、12-导联心电图、生命体征以及使用TETRAS性能子量表(TETRASPS)评估ET严重度。
确认资格后，包括由资格审查委员会(ERC)审查，参与者将返回诊所进行基线(就诊2)评估和资格确认。ERC将整合筛选期TTRAS PS的中心影像评级、及参与者的既往病史和其他筛选评估，以确定每位参与者的资格。
对于B部分，参与A部分的参与者可在提供书面知情同意书、研究资格确认、并完成选择的筛选评估后，继续参与B部分。在筛选期间，参与者将被要求在第-1天之前至少7天和研究期间连续佩戴CentrePoint Insight手表(ActiGraph Corp.)(设备充电时的短时间间隔除外)。此装置能够连续测量运动功能、一般活动水平和睡眠模式。
介入期：对于A部分，在基线(就诊2)时持续符合所有临床试验纳入标准的参与者，将以1:1:1的比例被随机分组，以接受下表10所示的3种治疗顺序之一。
表10-依顺序分配治疗
期间1 期间2 期间3
顺序1 10mg 20mg 安慰剂
顺序2 20mg 安慰剂 10mg
顺序3 安慰剂 10mg 20mg
所有研究药物将在上午不进食的情况下施用。从给药前1小时到给药后2小时，参与者将不喝水，但不包括服药时所消耗的水量(240mL)。参与者可在研究期间的任何其他时间随意饮水。允许在给药后4小时进食。在每个给药日，参与者将在进行给药前评估和采集样品后，于诊所服用研究药物。每剂研究药物之间将有3天(+3天)的清除期。在每个给药日，将进行疗效和安全性评估。这些就诊时的疗效评估将包括TTRAS PS或合并上肢(CUL)评估，此评估包括TTRAS PS的第4、6、7和8项。
对于B部分，完成A部分并在B部分第1天继续符合所有临床试验纳入标准的参与者，将被登记为每天上午接受10mg化合物1，持续14天(第1至14天)，之后：(1)升高到每天上午服用20mg化合物1，持续额外的14天(第15至28天)，或(2)维持每天上午服用10mg化合物1，持续额外的14天(第15至28天)。所有研究药物将每天上午(空腹)施用。
在第2次和第4次就诊时，将进行疗效和安全性评估，包括选出下列终点：TETRAS日常生活活动(TETRAS ADL)、CGI-S、CGI-I、患者整体印象变化(PGI-C)、BDI-II和BAI。在第28天，参与者将返回诊所进行安全性和疗效评估。
在介入期，参与者将继续佩戴CentrePoint Insight手表(ActiGraph Corp.)。可穿戴装置中的内置惯性传感器将被动地测量其运动功能、一般活动水平和睡眠模式，除了装置正在充电的短暂间隔外，应日夜持续佩戴。将要求参与者通过按下穿戴装置上的按钮，记录他们每天上午服用研究药物的时间。
安全性随访：对于A部分，安全性随访为约3天(+2天)。
对于B部分，安全性随访为约7天(±2天)。
安全性监测：对于A部分和B部分，在整个临床试验期间将通过身体检查、SSS(仅限A部分)、临床实验室评估(化学、血液学和尿液分析)、生命体征、12-导联ECG和C-SSRS等评估来监测安全性。从同意起至临床试验参与结束，将监测AE和伴随药物。
纳入条件：对于A部分和B部分，参与者(在筛选时，除非另有规定)均应满足以下所有标准,才符合资格参与本临床试验：
·愿意并能够理解并签署知情同意书，表明他/她了解临床试验的目的、了解临床试验所需的程序、愿意参与临床试验并遵守试验方案；
·年龄至少为18岁的男性或女性；
·身体质量指数(BMI)在18和40kg/m2之间(含上下限)；
·临床诊断为中度至重度ET，包括：(a)双侧上肢动作震颤的震颤综合征，(b)症状持续至少3年，(c)其他部位(例如，头部、声音或下肢)伴有或不伴有震颤，以及(d)若研究人员判断症状和体征是由ET诊断引起的，也可接受他们有以下1个或多个ET+体征：(i)轻度肌张力障碍体位，(ii)在晚期ET的情况下，且没有帕金森氏症的其他特征的情况下的轻度静止性震颤，；(iii)意向性震颤，和(iv)重复步态困难的轻度增加。
·在筛选和基线时，由研究人员评估的TTRAS上肢分数(即双侧上肢项目4a、4b和4c的总和)为≥10。请注意，对于B部分，震颤严重程度可能会波动，并可能是在筛选时和A部分第1天符合TETRAS上肢标准的参与者，在筛选时或B部分第1天不再符合上述震颤严重程度纳入标准。如果仍然符合所有其他资格标准，该参与者仍然有资格被纳入B部分；
·如果接受普瑞米酮(primidone)或托吡酯(topiramate)治疗ET，则愿意且能够在不迟于A部分第1天前的14天完成停药。如果目前正在接受任何其他用于ET的药物，则在筛选前的28天服用稳定剂量的这些其他用于ET的任何药物，并且愿意在整个临床试验期间保持稳定的剂量；
·愿意使用医学上可接受的避孕方法；以及
·已经由ERC、医疗监测员和赞助商评估为适当且合适的候选人，包括基线前的筛选TTRAS UL评分的中心影像审查确认。
排除标准：针对A部分和B部分，(在筛选时，除非另有规定)符合下列任一标准的参与者将排除在本临床试验之外：
·有可能解释或引起震颤的其他医学、神经或精神疾病的病史或临床证据，包括但不限于帕金森氏症、亨廷顿舞蹈症、阿尔茨海默症、小脑疾病(包括脊髓小脑共济失调)、原发性肌张力障碍、脆性X震颤/共济失调综合征或脆性X综合征家族史、外伤性脑损伤、心因性震颤、酒精或苯二氮类滥用或戒断、多发性硬化症、多发性神经病变、和内分泌状态如甲状腺功能亢进或甲状腺功能减退的不稳定治疗、或药物、食物或补充剂引起的运动障碍(例如，与β受体激动剂或咖啡因有关的震颤)，或其他可能解释或引起震颤的医学、神经或精神症状；
·有终生的癫痫病史，包括高热惊厥；
·在发生震颤前3个月内，神经系统有创伤；
·曾因ET接受过磁共振引导聚焦超声或手术介入治疗，例如脑深部刺激或丘脑切除术；
·筛选前6个月曾因ET而注射肉毒杆菌毒素；
·在基线前的最后14天和整个研究期间使用Cala trio健康设备治疗ET；
·不愿意或无法避免在试验期间偶尔使用可能干扰震颤评估的药物/物质。只要研究人员判断主要是由于参与者的ET诊断引起震颤，就允许稳定使用可能影响震颤的药物/物质，包括咖啡因和β-激动剂支气管扩张剂。
·不愿或无法避免在任一次临床就诊前24小时内，不使用任何已知由GABA能机制介导的助眠剂(例如，唑匹克隆(eszopiclone)、扎来普隆(zaleplon)和唑吡坦(zolpidem))或抗焦虑药(例如，苯二氮类药物(benzodiazepines))。例外情形：在与医疗监测员和/或赞助商指定人员讨论后，允许在临床试验期间稳定使用(筛选前至少28天)至多2种ET非震颤活性、非GABA能抗抑郁药及抗焦虑药。仅适用于B部分的注意事项：参与者应避免使用已知由GABA能机制介导的助眠剂和抗焦虑药。
·需要在临床试验期间服用任何排除在试验方案之外的药物。慢性药物必须在筛选前至少稳定4周。在试验期间开始并允许的任何新的非紧急药物，应在开始前与赞助商讨论(如可行)；
·在筛选前30天或5个半衰期(以较长者为准)内接受过任何实验性或研究性药物、设备或其他治疗；
·对化合物1的制剂的任何成分有已知的超敏反应；
·不愿意或不能避免在临床试验就诊前24小时和就诊期间饮酒，或男性每天经常饮用超过2杯标准酒精饮料或女性每天经常饮用超过1杯标准酒精饮料，并且不愿意在筛选期将饮酒量减少到适当的水平，并在整个介入期和随访期保持这一水平；
·研究人员认为有符合DSM-5标准的物质使用障碍病史；
·根据研究人员的临床判断，有自杀风险，例如有意图或计划的主动自杀念头，或在筛选前的过去12个月内有自杀企图。
·目前怀孕或正在哺乳，或计划在临床试验期间或最后一次研究药物给药后3天内怀孕；
·目前被诊断为癌症、正接受癌症治疗，在筛选前的过去5年内有癌症治疗史，例外：在筛选前5年内经充分治疗的基底细胞癌、经充分治疗的第I期鳞状细胞皮肤癌、或经充分治疗的原位宫颈癌；
·筛选时有下列任何异常的检测结果：血清总胆红素数值>1.5×正常值上限(ULN)；血清丙氨酸转氨酶(ALT)或天冬氨酸转氨酶(AST)值>2×ULN。作为例外，如果参与者的结合胆红素低于ULN，则可在与医疗监测员和/或赞助商指定人员讨论后，可招募符合吉尔伯特综合征模式的ALT或AST不升高的情况下出现胆红素升高的参与者；
·在筛选或基线时，采用Fridericia校正方法(QTcF)的QT间期>450msec，视需要进行1次重复试验确认，或参与者患有长QT综合征或正在接受第1A类(例如奎尼丁(quinidine)、普鲁卡因酰胺(procainamide))或第3类(如胺碘酮(amiodarone)、索他洛尔(sotalol))抗心律失常药物治疗；或由研究人员与医学监测员和/或赞助商指定人员协商后确认为具有临床显著性的任何异常ECG发现；
·具有研究人员或赞助商指定人员认为可能导致参与者因参与临床试验而承受风险、影响或混淆临床试验结果，或影响参与者参与临床试验的能力的任何其他重大疾病、病症、实验室异常或环境因素；
·具有起搏器、植入式心律转复除颤器或任何其他植入刺激设备，包括脑深部刺激器(DBS)刺激器；
·有活动性(临床上显著)皮肤疾病的病史；
·对硅酮或粘合剂有过敏反应史；或
·在传感器施加部位附近有破损、受伤或刺激性皮肤或皮疹。
所有参与者都将以口服片剂制剂接受化合物1或匹配的安慰剂(统称为研究药物)。所有研究药物将在禁食状态下单次给药和每天上午给药多天。
样品量：约15位参与者将以1:1:1的方式随机分配至3种可能的治疗顺序之一，以获得A部分有约12名可评估的参与者。
统计方法：对于所有数据显示，临床试验的每一部分将产生单独的总结。将使用描述性统计总结安全性、耐受性、PK和疗效变量。分类变量的描述性总结将包括计数和百分比。连续变量的描述性总结将包括参与者人数(n)、平均值、标准偏差(SD)、中位数、最小值和最大值。适当时，将按时间点提供总结。
疗效分析：对于A部分,TETRAS CUL评分中报告的数值和与给药前数值相比的变化，将按部分、治疗和时间点进行描述性总结。TTRAS CUL分数与给药前相比的变化，将使用混合模型重复测量(MMRM)法，使用全分析集分析。此模型将包括治疗、期间、顺序、时间点和按时间点相互作用的治疗作为固定效应，并将特定时期的治疗前基线作为共变量。将使用Kenward-Roger近似值(Kenward and Roger 1997)估计分母自由度。有兴趣的比较是每一时间点的化合物1的每个剂量水平与安慰剂之间的差异。将为每一时间点报告基于模型的点估计值(即每一治疗条件和治疗差异的最小平方[LS]平均值)、差异的95％置信区间(CI)和p值。可使用额外的MMRM模型，并将给药前基线和给药后报告值作为响应变量。
对于B部分，TETRAS ADL中报告的数值和相对于基线的变化，将按时间点进行描述性总结。
安全性分析：不良事件数据将使用监管活动医学词典(MedDRA)进行编码。经历任何治疗突发不良事件(TEAE)的参与者人数和百分比，将按部位、治疗、系统器官分类和首选术语进行总结。类似地，将总结导致停用研究药物的SAE和TEAE。此外，TEAE将按最大严重程度和与研究药物的关系进行总结。
生命体征、ECG参数和SSS评分的报告值和与给药前数值的变化，将视需要按部位、治疗和时间点进行总结。将列出血液学和临床化学实验室参数的报告值和与筛选数值的变化。对于C-SSRS，任何时候的自杀意念/行为的发生率，将针对每个C-SSRS的意念、行为和意念/行为指标，按部位和治疗进行总结。
药代动力学分析：对于A部分，化合物1及其代谢物的血浆浓度将通过治疗和标称采样时间点进行总结。对于B部分，化合物1及其代谢物的血浆浓度将通过标称采样时间点进行总结。血浆浓度的描述性统计数据将包括n、浓度低于定量限(BLQ)的参与者人数、平均值、SD、变异系数(CV％)、中位数、最小值和最大值。对于描述性总结，作为BLQ报告的血浆浓度将设为零。
对于A部分，PK参数将使用非房室模型方法计算，并使用描述性统计进行总结。收集的血浆浓度数据也可能有助于群体PK分析。
试验方案的A部分和B部分的概要分别示于图12A和图12B。
通过引用并入
本文引用的所有参考文献、文章、出版物、专利、专利出版物及专利申请均通过全文引用方式并入本文而用于所有目的。然而，提及本文中所引用的任何参考文献、文章、出版物、专利、专利出版物及专利申请并非也不应被视为承认或以任何形式暗示其构成有效的现有技术或构成世界上任何国家的公知常识的一部分。

Claims (33)

1.一种治疗有需要的患者的重度抑郁症(MDD)、运动障碍和/或肌肉骨骼症状的方法，其包含在晚上向有需要的患者口服施用治疗有效量的化合物1：
或其药学上可接受的盐。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述晚上为晚餐后约2小时。
3.如权利要求1所述的方法，其中所述晚上为晚餐后约4小时。
4.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述晚上为约下午5点和约上午12点之间。
5.如权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述晚上为就寝前约2小时。
6.一种降低与向有需要的患者施用治疗有效量的化合物1：
或其药学上可接受的盐相关的至少一种副作用的方法，其包含在晚上施用化合物1，其中所述降低的至少一种副作用选自：嗜睡、镇静、头昏眼花、头晕、疲倦、精神欢快、感觉酒醉、感觉异常、头痛、认知障碍、注意障碍、记忆受损、认知迟缓、警觉性降低、便秘或腹泻。
7.如权利要求6所述的方法，其中所述与施用化合物1或药学上可接受的盐相关的至少一种副作用由“NIH-FDA第2期和第3期IND/IDE临床试验方案模板”描述的“产业和研究人员指南：IND和BA/BE研究的安全性报告要求(2012)”中规定的指南确定，并根据“监管活动医学词典”使用标准化术语进行报告。
8.一种治疗有需要患者的运动障碍的方法，其包含向有需要的患者口服施用治疗有效量的化合物1：
或其药学上可接受的盐。
9.如权利要求8所述的方法，其中所述施用在晚上进行。
10.如权利要求9所述的方法，其中所述晚上为晚餐后约2小时。
11.如权利要求9所述的方法，其中所述晚上为晚餐后约4小时。
12.如权利要求9至11中任一项所述的方法，其中所述晚上为约下午5点和约上午12点之间。
13.如权利要求9至12中任一项所述的方法，其中所述晚上为就寝前约2小时。
14.如权利要求8所述的方法，其中所述施用在白天进行。
15.如权利要求8至14中任一项所述的方法，其中所述运动障碍选自：小脑性震颤、意向性震颤、肌张力障碍性震颤、特发性震颤、直立性震颤、帕金森氏震颤、生理性震颤、心因性震颤或红核震颤。
16.如权利要求8至15中任一项所述的方法，其进一步包含共施用化合物2：
或其药学上可接受的盐。
17.一种治疗有需要患者的肌肉骨骼症状的方法，其包含向有需要的患者口服施用治疗有效量的化合物1：
或其药学上可接受的盐。
18.如权利要求17所述的方法，其中所述施用在晚上进行。
19.如权利要求18所述的方法，其中所述晚上为晚餐后约2小时。
20.如权利要求18所述的方法，其中所述晚上为晚餐后约4小时。
21.如权利要求18至20中任一项所述的方法，其中所述晚上为约下午5点和约上午12点之间。
22.如权利要求18至21中任一项所述的方法，其中所述晚上为就寝前约2小时。
23.如权利要求17所述的方法，其中所述施用在白天进行。
24.如权利要求17至23中任一项所述的方法，其中所述肌肉骨骼症状选自：纤维肌痛、多肌痛、慢性疲劳综合征或全身性运动不耐受性疾病。
25.如权利要求24所述的方法，其中所述肌肉骨骼症状为纤维肌痛。
26.一种治疗有需要的患者的特发性震颤的方法，其包含向有需要的患者口服施用治疗有效量的化合物1：
或其药学上可接受的盐。
27.如权利要求26所述的方法，其中所述施用在晚上进行。
28.如权利要求27所述的方法，其中所述晚上是在晚餐后约2小时。
29.如权利要求27所述的方法，其中所述晚上是在晚餐后约4小时。
30.如权利要求27至29中任一项所述的方法，其中所述晚上为约下午5点和约上午12点之间。
31.如权利要求27至30中任一项所述的方法，其中所述晚上为就寝前约2小时。
32.如权利要求26所述的方法，其中所述施用在白天进行。
33.如权利要求26至32中任一项所述的方法，其进一步包含共施用化合物2：
或其药学上可接受的盐。
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