MX2011004769A - Tratamiento de sindrome de pierna sin reposo y alteraciones del sueño. - Google Patents

Abstract

Se revelan métodos para impedir y/o tratar por lo menos un síntoma de síndrome de pierna sin reposo (RLS) y sus alteraciones relacionadas, en las que se incluyen alteraciones tales como movimientos periódicos de extremidades en sueño (PLMS) y alteración periódica de extremidad (PLMD). Los métodos comprenden identificar un huésped afligido con síndrome de pierna sin reposo (FIS) y sus alteraciones relacionadas y administrar al huésped una cantidad farmacéuticamente efectiva de un inhibidor de 4-hidroxifenilpiruvato dioxigenasa. También se proveen métodos y composiciones para el tratamiento/prevención de alteraciones del sueño y métodos y composiciones para mejorar la cantidad y conveniencia del sueño.

Description

COMPOSICIONES ÚTILES EN EL TRATAMIENTO DEL SÍNDROME DE PIERNAS INQUIETAS Y TRASTORNOS DEL SUEÑO CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a métodos nuevos para tratar o prevenir el Síndrome de las Piernas Inquietas (SPI) y trastornos relacionados y, para la aparición de movimientos involuntarios de los miembros . En realizaciones ejemplares, esta invención se refiere al uso de un inhibidor de 4-hidroxifenilpiruvato dioxigenasa (HPPD, por sus siglas en inglés), y en realizaciones ejemplares al uso de 2-(2-nitro-4-trifluorometilbenzoil ) -1, 3-ciclohexanodiona, para tratar o prevenir el SPI y/o trastornos relacionados. En las realizaciones ejemplares, la presente invención también provee métodos y composiciones para tratar o prevenir trastornos del sueño y mejorar la cantidad y adecuación del sueño mediante la administración de un inhibidor de HPPD al paciente .

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Síndrome de las Piernas Inquietas (SPI) es un trastorno sensoriomotor que hace que el individuo que lo padece tenga una sensación desagradable en las piernas durante el descanso (o durante la inactividad) , produciendo lo que a menudo se describe como un deseo irresistible de moverlas, que generalmente alivia la incomodidad. Además, los individuos afectados con el SPI experimentan sensaciones de gateo en sus piernas que ocurren frecuentemente durante la noche y que sólo se alivian moviendo las piernas . El SPI fue descripto por primera vez en 1945, con una prevalencia estimada del 5%. Estudios más recientes han sugerido tasas de prevalencia entre el 3% y 15%, aunque la prevalencia puede ser tan elevada como del 24% en ciertos grupos de pacientes. Muchos pacientes permanecen sin diagnóstico y sin tratamiento, aunque- la introducción de criterios estandarizados para el diagnóstico de SPI (actualizados en 2003), ha mejorado esta situación.

El criterio clínico para el diagnóstico, aprobado por el Grupo Internacional de Estudio sobre el Síndrome de las Piernas Inquietas, incluye: interrupción del sueño, movimientos involuntarios al dormir o en vigilia, un examen neurológico normal, curso clínico crónico y, en algunos casos, una historia familiar positiva. Clínicamente se indica SPI cuando se alcanzan los siguientes cuatro criterios mínimos: (1) deseo de mover las extremidades, a menudo asociado con parestesias/disestesias ; (2) inquietud motora para reducir las sensaciones; (3) empeoramiento de síntomas en descanso o durante la inactividad, con, al menos, un alivio temporario por actividad, y (4) empeoramiento de los síntomas a la tarde o noche. Los trastornos relacionados comparten algunas de estas características .

El SPI se puede subdividir en SPI primario (idiopático) y secundario. SPI secundario está comúnmente asociado con trastornos o condiciones metabólicas que resultan en anemia por deficiencia de hierro y pueden ser tratados con una terapia de reemplazo de hierro . El SPI primario es una enfermedad heterogénea con múltiples causas potenciales, sin embargo, estudios recientes han sugerido que puede ser común un defecto subyacente en la función dopaminérgica en la mayoría de las formas de SPI primario. En particular, existe evidencia de una disminución en la cantidad o afinidad de receptores de dopamina D2 en el estriado de los pacientes que padecen SPI. No se conoce claramente la causa subyacente del SPI y sus trastornos relacionados, sin embargo, se ha observado que la frecuencia de aparición aumenta con la edad. En la mayoría de los individuos que padecen SPI, los resultados diagnósticos de conteos completos de glóbulos rojos y niveles de hierro, ferritina, folato y vitamina B12 no indican anormalidades hematológicas o químicas comparados con aquellos pacientes que no padecen SPI . Una evaluación de la eficacia de ciertos fármacos reveló que los sistemas dopaminérgicos , adrenérgicos y de opiato tienen una función en la patogénesis del SPI.

Los tratamientos comunes para SPI son limitados y sólo se encuentran disponibles cuatro medicaciones aprobadas-por la FDA (los agonistas de dopamina ropinirol, pramipexol, pergolide y carbidopa/levidopa) . Las opciones de tratamiento comúnmente utilizadas incluyen el uso de benzodiacepinas (por ejemplo, clonazepam) , narcóticos, agonistas de dopamina, clonidina, gapentina y magnesio. Sin embargo, estos tratamientos tienen efectos secundario no deseados, un rebote notable (regreso de síntomas al retirar la medicación) y aumento (o empeoramiento de síntomas luego de la iniciación de la terapia) . El efecto rebote es un problema particular con las medicaciones de corta vida útil en plasma, por ejemplo, levidopa, y ocurren en el 35% de los pacientes. El aumento es un efecto secundario más serio y se estima ocurre en 50-85% de los pacientes que toman levidopa y en el 30-32 % de los pacientes que utilizan agonistas de dopamina. Las benzodiacepinas , opiatos y anticonvulsivos no son tan uniformemente eficaces como los agentes de dopamina y tienen efectos secundarios no deseados incluyendo, tolerancia, dependencia y trastornos GI. Se ha informado que el Pramipexol, otro agente terapéutico popular, produce efectos secundarios mayores que incluyen insomnio, mareos, constipación, astenia y alucinaciones.

Por lo tanto, existe la necesidad de un tratamiento alternativo eficaz y opciones de regímenes de tratamiento relacionados para individuos que están afectados con SPI y/o sus trastornos relacionados. Más particularmente, existe la necesidad de tratamientos que no induzcan los efectos no deseados observados con los terapéuticos modernos para el Síndrome de las Piernas Inquietas (SPI) y trastornos relacionados .

SÍNTESIS DE LA INVENCIÓN En varias realizaciones, la presente invención provee composiciones y métodos para el tratamiento o prevención de enfermedades como por ejemplo, Síndrome de las Piernas Inquietas (SPI), incluyendo trastornos como movimientos periódicos de los miembros durante el sueño (PLMS, por sus siglas en inglés) y trastorno del movimiento periódico de los miembros (PLMD, por sus siglas en inglés), inhibiendo parcial o completamente la 4-hidroxifenilpiruvato dioxigenasa (HPPD) en un paciente que padece dicha enfermedad. En realizaciones ejemplares, la invención también provee composiciones y métodos para mejorar la cantidad y adecuación del sueño y un tratamiento para trastornos del sueño mediante la administración a un paciente de una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de HPPD.

Esta invención incluye métodos para tratar o prevenir trastornos y condiciones que se mejoran con la inhibición del HPPD, que comprenden administrar a un paciente que necesita dicho tratamiento o la prevención, una cantidad terapéutica o profilácticamente eficaz de un inhibidor de HPPD. Un inhibidor de HPPD ejemplar es 2- (2-nitro-4-trifluorometilbenzoil) -1 , 3-ciclohexanodiona . En los métodos específicos de la invención, el inhibidor de HPPD se administra opcionalmente en combinación con un compuesto adicional farmacológicamente activo.

Esta invención además incluye composiciones farmacéuticas y formas de dosificación que pueden usarse, por ejemplo, en los métodos aquí descriptos. Las composiciones farmacéuticas ejemplares de la invención, comprenden una cantidad terapéutica o profilácticamente eficaz de un inhibidor de HPPD y, opcionalmente, un compuesto adicional farmacológicamente activo.

Estos y otros aspectos de la presente invención serán evidentes con referencia a la siguiente descripción detallada. Además, se determinan aquí varias referencias que describen con más detalles ciertos procedimientos o composiciones y, por lo tanto, se las incorpora competas como referencia.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La FIG. 1 es una representación gráfica de los parámetros del sueño que muestra una mejora de estos parámetros luego de la administración de un inhibidor HPPD.

La FIG. 2 es una representación gráfica que muestra una mejora en la cantidad y adecuación del sueño luego de la administración de un inhibidor de HPPD.

La FIG. 3 es una comparación gráfica del nivel medio en plasma de un inhibidor de HPPD ejemplar con tirosina en plasma en estado estable luego de una dosis de 2 mg QD vs . una dosis de 2 mg Q2D.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN I . DEFINICIONES A menos que se indique de otro modo, los siguientes términos utilizados en esta solicitud, incluyendo la especificación y reivindicaciones, tienen las definiciones que se dan a continuación. Cabe destacar que, como se utiliza en la especificación y reivindicaciones en forma de apéndice, las formas singulares "un", "una", "uno" y "el", "la" incluyen a sus referentes plurales a menos que el contexto claramente determine lo contrario. La definición de los términos químicos estándar pueden hallarse en los trabajos de referencia, incluyendo Carey and Sundberg (1992) "Advanced Organic Chemistry 3rd Ed." Vols . A y B, Plenum Press, Nueva York. La práctica de la presente invención, utilizará, a menos que se indique de otro modo, métodos convencionales de espectroscopia de masa, química de las proteínas, bioquímica, técnicas de ADN recombinante y farmacología comprendidas dentro de la capacidad del arte.

El término "agonista" se refiere a una molécula como por ejemplo, un compuesto (un fármaco, una activador enzimático o una hormona) que mejore la actividad de otra molécula o que se ligue a 4-hidroxifenilpiruvato dioxigenasa (HPPD) .

El término "antagonista" se refiere a una molécula como por ejemplo un compuesto (es decir, un fármaco, un inhibidor enzimático o una hormona) que disminuya o prevenga la acción de otra molécula o que se ligue a HPPD.

El término "inhibidor," como en "inhibidor enzimático", se refiere a un compuesto que se ligue a un sitio en un una enzima que inactiva, reduce o de alguna forma altera la actividad de la enzima. Un inhibidor enzimático ejemplar para utilizar en la invención es un inhibidor de HPPD que además no agonice al HPPD. Otro inhibidor enzimático ejemplar para utilizar en la invención es un inhibidor de HPPD que no antagonice HPPD. Un inhibidor enzimático ejemplar para utilizar en la invención es un inhibidor altamente específico y potente de HPPD.

El términos "cantidad eficaz" o "cantidad farmacéuticamente eficaz" se refieren a una cantidad no tóxica pero suficiente del agente para proveer el resultado biológico deseado y que tiene un margen de seguridad clínicamente aceptable con respecto a las dosis/cantidades que pueden producir efectos adversos inaceptables (por ejemplo, toxicidad) a un paciente (por e emplo, un humano) . Este resultado puede ser la reducción y/o alivio de los signos, síntomas o causas de una enfermedad o cualquier otra alteración deseada de un sistema biológico. Por ejemplo, una "cantidad eficaz" para uso terapéutico es la cantidad de composición que comprende un inhibidor para HPPD descripto aquí, requerida para proveer una disminución clínicamente significativa en el SPI, incluyendo trastornos como los movimientos periódicos de miembros durante el sueño (PLMS) y trastorno de movimiento periódico de los miembros (PLMD) . Una cantidad "eficaz" en cualquier caso individual puede determinarlo el experto en el arte usando la experimentación de rutina.

Como se utiliza aquí, los términos "tratar" o "tratamiento" se utilizan de manera indistinta y pretenden indicar el retraso del desarrollo del SPI y/o una reducción en la severidad de dichos síntomas que se desarrollarán o se espera se desarrollen. También se incluye el tratamiento o prevención de los trastornos o anormalidad del sueño, y la mejora en la cantidad o adecuación del sueño. Los términos además incluyen la mejora de síntomas existentes del SPI, la prevención de síntomas adicionales, alivio o prevención de síntomas de los trastornos del sueño (por ejemplo, interrupción del sueño) , mejora o prevención de causas metabólicas subyacentes de los síntomas del SPI y trastornos del sueño. Además se incluye un método para mejorar la cantidad y/o adecuación del sueño administrando a un paciente que necesita tratamiento, una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de HPPD.

Las frases "trastornos del sueño", "anormalidad del sueño", "cantidad de sueño" y "adecuación del sueño" como se usan aquí, tienen los significados normalmente atribuidos en el arte. Estos parámetros pueden medirse y cuantificarse mediante las herramientas reconocidas por el arte, por ejemplo, la Escala de Sueño del MOS. Los ejemplos de "trastornos del sueño" o "anormalidades del sueño" incluyen, insomnio primario; insomnio secundario; insomnio situacional ; insomnio transitorio; insomnio de corto plazo; insomnio crónico; insomnio agudo; latencia prolongada para el comienzo del sueño; dificultad para dormirse; dificultad para estar dormido; problemas para mantenerse dormido, incluyendo sin limitaciones, despertar frecuentemente, un aumento en el tiempo que lleva despertarse después de iniciar el sueño (tiempo de vigilia después de comenzar el sueño o WASO) , fragmentación del sueño, microdespertares transitorios y sueño no reparador; tiempo de vigilia aumentado durante al período de sueño; despertarse demasiado temprano; y tiempo de sueño total reducido.

Por "farmacéuticamente aceptable" o "farmacológicamente aceptable" se entiende un material que no es biológicamente o de alguna forma indeseable, es decir, el material puede administrarse a un individuo sin producir ningún efecto biológico no deseado o interacción de manera perjudicial con alguno de los componentes de la composición en la que está contenido.

Por "pH fisiológico" o un "pH dentro de un rango fisiológicamente aceptable" se entiende un pH comprendido aproximadamente entre 7,2 y 8,0 inclusive, más típicamente, entre aproximadamente 7,2 y 7,6 inclusive.

Como se utiliza aquí, el término "paciente" incluye mamíferos y no mamíferos. Ejemplos de mamíferos incluyen, pero no se limitan a, cualquier miembro de la clase Mamíferos: humanos, primates no humanos como por ejemplo, chimpancés, y otros simios y especies de mono; animales de la granja como por ejemplo, ganado, caballos, ovejas, cabras, cerdos; animales domésticos como por ejemplo, conejos, perros y gatos; animales de laboratorio incluyendo roedores, como las ratas, ratón y cobayos, y animales similares. Ejemplos de no mamíferos incluyen pero no se limitan a pájaros, peces y animales similares . El término no denota una edad o género particular. Cuando las composiciones y métodos de la invención se utilizan para tratar o prevenir el SPI o trastornos del sueño, o para mejorar la cantidad o adecuación del sueño, los pacientes ejemplares no necesitan, por alguna otra razón, el tratamiento con un inhibidor de HPPD. Un paciente ejemplar tratado con las composiciones y/o métodos de la invención, es un paciente que no necesita, por alguna otra razón, el tratamiento con 2- (2-nitro-4-trifluorometilbenzoil) -1 , 3-ciclohexanodiona . Un paciente ejemplar tratado con las composiciones/métodos de la invención es un paciente que no padece de tirosinemia (por ejemplo, tirosinemia hereditaria) . Otro paciente ejemplar tratado con las composiciones/métodos es un paciente que padece una enfermedad neurodegenerativa que se trata, por ejemplo, mediante la administración de un inhibidor de HPPD, por ejemplo, la enfermedad de Parkinson.

El término "sal farmacéuticamente aceptable" de un compuesto se refiere a una sal que es farmacéuticamente aceptable y que posee la actividad farmacológica deseada del compuesto parental . Dichas sales, por ejemplo, incluyen: (1) sales de adición ácida, formada con ácidos inorgánicos como por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y ácidos similares; o formad con ácidos orgánicos como por ejemplo, ácido acético, ácido propiónico, ácido hexanoico, ácido ciclopentanopropiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malónico, ácido succínico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido 3- (4-hidroxibenzoil) benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácidol , 2-etanodisulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido 2-naftalensulfónico, ácido 4- metilbiciclo- [2.2.2] oct-2-eno-l-carboxilico, ácido glucoheptónico, ácido 4, 4 ' -metilenebis- (3-hidroxi-2- eno-1 -carbox lico) , ácido 3-fenilpropiónico, ácido trimetilacético, ácido butilacético terciario, ácido lauril sulfúrico, ácido glucónico, ácido hidroxinaftoico , ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucónico, y ácidos similares; (2) sales formadas cuando un protón ácido presente en el compuesto parental se reemplaza por un ión de metal, por ejemplo, un ión de metal alcalino, ión alcalinotérreo o un ión de aluminio o se coordina con una base orgánica. Las bases orgánicas aceptables incluyen etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina, N-metilglucamina, y compuestos similares . Las bases inorgánicas aceptables incluyen hidróxido de aluminio, hidróxido de calcio, hidróxido de potasio, carbonato de sodio, hidróxido de sodio y compuestos similares. Debe entenderse que una referencia a una sal farmacéuticamente aceptable incluye las formas de adición de solvente o sus formas cristalinas, particularmente solvatos y polimorfos. Los solvatos contienen tanto cantidades estequiométricas como no estequiométricas de un solvente y, a menudo, se forman durante el proceso de cristalización. Los hidratos se forman cuando el solvente es agua, o los alcoholatos se forman cuando el solvente es alcohol. Los polimorfos incluyen diferentes disposiciones de empaquetamiento del cristal de la misma composición elemental de un compuesto. Los polimorfos usualmente tienen diferentes patrones de difracción por rayos X, espectro infrarrojo, puntos de fusión, densidad, dureza, forma del cristal, propiedades ópticas y eléctricas, estabilidad y solubilidad. Varios factores como el solvente de recristalización, tasa de cristalización y temperatura de almacenamiento pueden hacer que domine la forma de cristal simple.

El término "opcional" u "opcionalmente" significa que el evento o circunstancia subsiguientemente descripta puede o no ocurrir y que la descripción incluye instancias donde el evento o circunstancia ocurre e instancias donde no ocurre. Por ejemplo, la frase "opcionalmente, un compuesto adicional farmacológicamente activo" significa que se le puede dar o no al paciente un fármaco diferente de los inhibidores de HPPD.

"Compuesto adicional farmacológicamente activo" como se usa aquí, significa cualquier material químico o compuesto adecuado para la administración a un mamífero, preferentemente un humano, que induzca un efecto local o sistémico deseado como, por ejemplo, narcóticos, agonistas de dopamina, benzodiazepinas (por ejemplo, clonazepam) , clonidina, gabepentina, magnesio, hierro y vitaminas como la vitamina B12. En general, éstos incluyen: anoréxicos; antiinfecciosos como por ejemplo, antibióticos y agentes antivirales, incluyendo muchas penicilinas y cefalosporinas ; analgésicos y combinaciones de analgésicos; antiarrítmicos; antiartríticos; agentes antiasmáticos, anticolinérgicos ; anticonvulsivos; agentes antidiabéticos; antidiarreicos ; antihelmínticos; antihistaminas ; agentes antiinflamatorios; preparaciones antimigraña; antinauseosos; antineoplásicos ; fármacos antiparkinsonianos ; antipruríticos ; antipsicóticos ; antipiréticos; agentes antisentido; antiespasmódicos; preparaciones cardiovasculares incluyendo bloqueadores del canal de calcio y betabloqueantes como por ejemplo, pindolol; antihipertensivos ; estimulantes del sistema nervioso central; preparaciones para la tos y resfrío incluyendo descongestivos; diuréticos; fármacos gastrointestinales, incluyendo antagonistas del receptor H2; simpatomiméticos ; hormonas como estradiol y otros esteroides incluyendo corticoesteroides ; hipnóticos; inmunosupresores ; relajantes musculares; parasimpatolíticos ; psicoestimulantes ; sedantes; tranquilizantes; trombolíticos ; neuroprotectores ; depuradores de radicales y vasodilatadores.

Como se usa aquí, el término "síndrome de piernas inquietas" incluye un trastorno que típicamente ocurre durante el sueño o descanso, o justo antes de dormir o descansar, o en períodos de inactividad y que está caracterizado por sensaciones de incomodidad en las piernas. Ejemplos de sensaciones de incomodidad en las piernas incluyen, pero no se limitan a: tensión, tirones, sensación de gateo, dolor terebrante, cosquilleo, hormigueo, sensaciones de picazón y dolorosas que usualmente están acompañadas por una imperiosa necesidad de mover las piernas . Como se utiliza aquí, el término "síndrome de piernas inquietas" también incluye al Síndrome de Ekbom, síndrome de Wittmaack-Ecbom, acromelalgia hereditaria, Anxietas Tibiarum, movimientos periódicos de los miembros durante el sueño (PLMS, por sus siglas en inglés), y trastornos del movimiento periódico de las extremidades (PLMD) .

"Nivel de tirosina en plasma esencialmente estable" se refiere a un nivel elevado de tirosina en plasma, medible y detectable, y que no aumenta o disminuye en más que alrededor del 40% , más que alrededor del 30% , más que alrededor del 20% , más que alrededor del 10% o más que alrededor del 5% durante el período de su medición. Las fluctuaciones en las concentraciones de tirosina en plasma de hasta el 100% de las concentraciones de línea base pueden anticiparse a partir de las variaciones dietarias, aunque éstas no tienen un impacto significativo sobre los niveles elevados estables de la tirosina en plasma.

Los compuestos para utilizar en la presente invención, pueden usarse para inhibir o reducir la actividad de HPPD. En estos contextos, la inhibición y reducción de HPPD se refiere a un nivel menor de actividad medida con respecto a un experimento de control en el que la enzima o células o animales no son tratados con el compuesto de prueba. En realizaciones particulares, la inhibición o reducción en la actividad medida es de al menos un 10% de reducción o inhibición. El experto en el arte apreciará que se prefiere para aplicaciones particulares una reducción o inhibición de la actividad medida de, al menos, el 20% , 50% , 75% , 90% o 100% .

II. DESCRIPCIÓN GENERAL La presente invención describe composiciones y métodos para el tratamiento o prevención del Síndrome de las Piernas Inquietas (SPI)-. Las composiciones de la invención comprenden un compuesto que puede inhibir la 4-hidroxifenilpiruvato dioxigenasa (HPPD) . Los métodos de la invención comprenden administrar a un paciente que necesita dicho tratamiento o prevención una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de HPPD para tratar o prevenir el SPI, o un síntoma o causa del mismo.

En un aspecto de la invención, se proveen métodos para tratar o prevenir el Síndrome de las Piernas Inquietas, que comprenden administrar a un paciente que necesita dicho tratamiento o prevención una cantidad terapéutica o profilácticamente eficaz de 2 - ( 2-nitro-4-trifluorometilbenzoil) -1 , 3-ciclohexanodiona, o una sal farmacéuticamente aceptable,- solvato, hidrato, clatrato o profármaco farmacéuticamente aceptables de la misma. En otro aspecto de la invención, los métodos comprenden administrar a un paciente que necesita dicho tratamiento o prevención una cantidad terapéutica o profilácticamente eficaz de un inhibidor de HPPD (por ejemplo, 2- (2-nitro-4-trifluorometilbenzoil) -1 , 3-ciclohexanodiona) d? combinación con, al menos un compuesto comprendido dentro de la(s) clasificación (es ) de ansiolíticos , hipnóticos o sedantes. En varias realizaciones, los métodos de la invención incluyen administrar una composición que incluye un inhibidor de HPPD (por ejemplo, 2- (2-nitro-4-trifluorometilbenzoil) -1, 3-ciclohexanodiona) en combinación con benzodiazepinas (por e emplo, clonazepam, carbamazepina) , pergolide, carbidopa, levodopa, oxicodona, carbamazepina, gabapentina, magnesio, hierro, vitaminas, o la sal farmacéuticamente aceptables, solvatos, hidratos, clatratos, profármacos, etereoisómeros óptica y farmacológicamente activos. La invención también provee dichas composiciones .

La invención provee un método para tratar o prevenir el SPI durante la noche - durante o antes de dormir - y durante el día, por ejemplo, en descanso durante el día o durante períodos de inactividad. El método incluye administrar a un paciente que padece SPI una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de HPPD.

La invención también provee composiciones y métodos para mejorar, tratar o prevenir trastornos y anormalidades del sueño y/o mejorar la cantidad o adecuación del sueño. Los métodos de la invención incluyen administrar a un paciente que necesita dicho tratamiento, prevención o mejora, un inhibidor de HPPD (por ejemplo, 2- (2-nitro-4-trifluorometilbenzoil) -1 , 3-ciclohexanodiona) en una cantidad terapéuticamente eficaz. En varias realizaciones, los métodos no inducen o requieren sedación. En una realización ejemplar, la invención provee un método que produce un mejorado inicio y duración del sueño. En varias realizaciones, el método de la invención no induce ningún efecto sobre el SNC diferente de aquellos detallados aquí.

Los métodos ejemplares de la invención comprenden administrar a un paciente que necesita dicho tratamiento o prevención del trastorno o anormalidad del sueño o mejora en la cantidad o adecuación del sueño, una cantidad terapéutica o profilácticamente eficaz de un inhibidor de HPPD (por ejemplo, 2- (2-nitro-4-trifluorometilbenzoil) -1,3-ciclohexanodiona) en combinación con, al menos un compuesto comprendido dentro de la(s) clasificación(es) de ansiolíticos, hipnóticos o sedantes. En varias realizaciones, los métodos de la invención incluyen administrar una composición que incluye un inhibidor de HPPD (por ejemplo, 2- (2-nitro-4-trifluorometilbenzoil) -1 , 3-ciclohexanodiona) en combinación con benzodiazepinas (por ejemplo, clonazepam, carbamazepina) , pergolide, carbidopa, levodopa, oxicodona, carbamazepina, gabapentina, magnesio, hierro, vitaminas, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvatos, hidratos, clatratos, profármacos, etereoisómeros óptica y farmacológicamente activos .

III . COMPUESTOS En un aspecto de la invención, se proveen composiciones y métodos para inhibir 4-hidroxifenilpiruvato dioxigenasa (HPPD) para el tratamiento del SPI . El inhibidor de HPPD puede ser cualquier compuesto que se sabe inhibe HPPD.

De acuerdo con la presente invención, se provee el uso de 2- (2-nitro-4-trifluorometilbenzoil) -1, 3-ciclohexanodiona (Compuesto 1) : .Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, clatrato o profármaco del mismo, en la fabricación de un medicamento para utilizar en el tratamiento o prevención del SPI, trastorno o anormalidad del sueño, o en la mejora de la cantidad o adecuación del sueño. La 2- (2-Nitro-4-trifluorometilbenzoil) -1 , 3-ciclohexanodiona puede estar presente en una o más formas tautoméricas rápidamente interconvertibles mediante tautomerismo ceto-enólico . Debe entenderse que la invención incluye el uso de 2- (2-nitro-4-trifluorometilbenzoil) -1, 3-ciclohexanodiona en cualquiera de sus formas tautoméricas o como una mezcla de la misma.

La 2- (2-Nitro-4-trifluorometilbenzoil) -1,3-ciclohexanodiona es ácida y puede formar sales farmacéuticamente aceptables con una amplia variedad de bases .

Las sales ejemplares de 2- (2-nitro-4-trifluorometilbenzoil) -1 , 3-ciclohexanodiona adecuadas para utilizar como ingredientes activos en las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención, incluyen, por ejemplo, sales de adición básica farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, sales de metal alcalino (como por ejemplo, potasio o sodio) , de metal alcalinotérreo (como por ejemplo, calcio o magnesio) y sales de amonio, y sales con bases orgánicas que ofrecen cationes fisiológicamente aceptables (como las sales con metilamina, dimetilamina, trimetilamina, piperidina y morfolina) .

Se puede sintetizar la 2- (2-Nitro-4-trifluorometilbenzoil) -1 , 3-ciclohexanodiona mediante los procedimientos convencionales de la química orgánica ya conocidos para la producción de materiales estructuralmente análogos. Típicamente, se puede obtener el ácido 2-nitro-4-triflurorometilbenzoico, por ejemplo, como describe Haupstein y colab. J". Am. Chem. Soc. (1954) 76: 1051, o mediante uno de los métodos generales bien conocidos por el experto en el arte.

De esta manera, por ejemplo, se puede sintetizar la 2- (2-nitro-4-trifluorometilbenzoil) -1 , 3-ciclohexanodiona mediante la reacción entre cloruro de 2-nitro-4-trifluorometilbenzoilo con ciclohexano -1,3-diona en presencia de cianohidrina de acetona y una base adecuada como por ejemplo, trietilamina .

El cloruro de 2-nitro-4-trifluorometilbenzoilo de partida puede en sí mismo obtenerse del ácido benzoico, por ejemplo mediante la reacción con cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo como se describe en Reagents for Organic Synthesis, (J Wiley and Sons, 1967; editores: Fieser L. F. y Fieser M. ; Vol 1, páginas 767-769) y, generalmente, se utiliza sin purificación especial.

IV. DOSIFICACIÓN La cantidad de inhibidor de HPPD, como por- ejemplo, 2- (2-nitro-4-trifluorometilbenzoil) -1 , 3-ciclohexanodiona, que se puede combinar con uno o más excipientes para producir una forma de dosificación simple, puede variar de acuerdo con el paciente y la vía de administración particular.

En una realización ejemplar de la invención, el inhibidor de HPPD se administra en una dosis que produce un nivel estable de tirosina en plasma. Una dosificación ejemplar es la dosis mínima necesaria para lograr un nivel estable de tirosina en plasma. En varias realizaciones, se le administra a un paciente una dosis del inhibidor de inducción/carga durante un primer período de dosificación. Luego del primer período de dosificación, se le provee al paciente una dosis menor a la dosis de inducción/carga durante un segundo período de dosificación. En realizaciones ejemplares, los niveles de tirosina en plasma no aumentan o disminuyen en más que alrededor del 40% , más que alrededor del 30% , más que alrededor del 20 , más que alrededor del 10% o más que alrededor del 5% durante el segundo período de dosificación. En varias realizaciones, se administra el inhibidor una vez cada dos días, una vez cada tres días, una vez cada cuatro días o incluso con menos frecuencia. En una realización ejemplar, bajo este régimen de dosificación intermitente, los niveles de tirosina en plasma no aumentan o disminuyen en más que alrededor del 40% , más que alrededor del 30% , más que alrededor del 20 , más que alrededor del 10% o más que alrededor del 5% entre la administración de una dosis del inhibidor de HPPD.

La FIG. 3 provee un ejemplo de niveles de tirosina en plasma que son esencialmente idénticos e independientes de si el inhibidor de HPPD se administra una vez al día o una vez cada dos días. Esta figura muestra los niveles de tirosina en plasma en estado estable luego de la administración de un inhibidor de HPPD ejemplar de (2- (2-nitro-4-trifluorometilbenzoil) -1 , 3-ciclohexanodiona) , 2 mg una vez al día y 2 mg 2 veces al día. Aunque los niveles en plasma de la (2- (2-nitro-4-trifluorometilbenzoil) -1, 3-ciclohexanodiona) son menores en el régimen de dos veces al día, los niveles de tirosina en una dosis diaria son sustancialmente similares.

En una realización ejemplar, la invención provee un método para lograr en el paciente un nivel de tirosina en plasma esencialmente estable. El método incluye administrar al paciente una cantidad de un inhibidor de HPPD con una frecuencia de dosificación suficiente como para proveer el nivel de tirosina en plasma sustancialmente estable. En una realización ejemplar, el inhibidor de HPPD se administra no más de una vez cada dos días y el nivel de tirosina en plasma también es esencialmente estable durante los períodos entre cada administración.

Generalmente, una formulación preparada para la administración oral a humanos contendrá, por ejemplo, entre alrededor de 0,01 mg y alrededor de 100 mg del agente activo (por ejemplo, Inhibidor de HPPD) , preferentemente entre alrededor de 0,05 mg y alrededor de 5 mg por dosis del agente activo combinado con una cantidad apropiada de el (los) excipiente (s) . Sin embargo, las formas de dosificación unitaria generalmente contienen entre alrededor de 0,1 mg y alrededor de 500 mg, entre alrededor de 0,3 y alrededor de 300 mg, entre alrededor de 0,5 y alrededor de 150 mg, entre alrededor de 1 y alrededor de 100 mg, entre alrededor de 2 y alrededor de 50 mg, entre alrededor de 3 y alrededor de 25 mg y entre alrededor de 4 y alrededor de 10 mg de un ingrediente activo.

En varias realizaciones, la invención provee una formulación oral para la administración a humanos que tiene entre alrededor de 0,01 mg y alrededor de 10 mg del agente activo (por ejemplo, Inhibidor de HPPD), por ejemplo, entre alrededor de 0,05 mg y alrededor de 5 mg, que, opcionalmente, se combina con una cantidad adecuada de el (los) excipiente (s) .

En varias realizaciones, la invención provee una formulación de dosificación unitaria para administrar a humanos que tiene entre alrededor de 1 y alrededor de 2 mg del agente activo (por ejemplo, Inhibidor de HPPD) . Esta forma de dosificación unitaria puede ser diaria o puede administrarse menos que diariamente (por ejemplo, una vez día por medio) .

Más específicamente, una formulación que comprende 2- (2-nitro-4-trifluorometilbenzoil ) -1 , 3-ciclohexanodiona, por ejemplo, preparada para la administración oral a humanos, generalmente, contendrá, por ejemplo, entre alrededor de 0,01 mg y alrededor de 500 mg del agente activo combinado con una cantidad adecuada de el(los) excipiente (s ) , más preferentemente, entre alrededor de 0,1 mg y alrededor de 500 mg, entre alrededor de 0,3 y alrededor de 300 mg, entre alrededor de 0,5 y alrededor de 150 mg, entre alrededor de 1 y alrededor de 100 mg, entre alrededor de 2 y alrededor de 50 mg, entre alrededor de 3 y alrededor de 25 mg y entre alrededor de 4 y alrededor de 10 mg de 2- (2-nitro-4-trifluorometilbenzoil ) -1 , 3-ciclohexanodiona.

Sin embargo, se comprenderá que puede ser necesario variar la dosis del ingrediente activo administrado de acuerdo con la práctica médica conocida para adecuarla a la naturaleza y severidad de la condición o enfermedad bajo tratamiento, a cualquier otra terapia simultánea, la edad, peso, genotipo y sexo del paciente que está recibiendo el tratamiento.

Generalmente, en el uso terapéutico, se toma en cuenta que una composición de acuerdo con la invención podría administrarse de manera de recibir una dosis del inhibidor de HPPD (o una cantidad equivalente de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) , generalmente comprendida entre alrededor.de 0,01 mg y alrededor de 500 mg /día, entre alrededor de 0,1 y alrededor de 100 mg/día, entre alrededor de 0,5 y alrededor de 10 mg/día y entre alrededor de 1 y alrededor de 5 mg/día del ingrediente activo diariamente y, si fuera necesario, en dosis divididas.

Más específicamente, para una composición que comprende 2- (2-nitro-4-trifluorometilbenzoil) -1,3-ciclohexanodiona, en uso terapéutico, se administra una composición de acuerdo con la invención de manera que se reciba una dosis del inhibidor de HPPD (o una cantidad equivalente de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) generalmente comprendida entre alrededor de 0,01 mg y 100 mg/día. Más específicamente, entre 0,05 y 10 mg/día y 0,1 y 5 mg/día o 0,01 y 1 mg de 2- (2-nitro-4- trifluorometilbenzoil) -1 , 3-ciclohexanodiona diariamente y, si fuera necesario, en dosis divididas.

Más específicamente, para una composición que comprende 2- (2-nitro-4-trifluorometilbenzoil) -1 , 3-ciclohexanodiona, en uso terapéutico, se comprende que una composición de acuerdo con la invención podría administrarse intermitentemente, . con un régimen de días alternados, dos veces por semana o semanalmente, de manera que se reciba una dosis del inhibidor de HPPD (o una cantidad equivalente de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) generalmente comprendida entre alrededor de 0,01 y 100 mg/semana. Más específicamente, entre 0,05 y 20 mg/semana y 0,1 y 5 mg/día de 2- (2-nitro-4-trifluorometilbenzoil) -1, 3-ciclohexanodiona. El régimen de elección podría proporcionar la concentración eficaz menor del inhibidor de HPPD que logre una elevación sostenida de la tirosina en plasma comprendida entre 5 a 10 veces superior a los rangos normales y, proporcionar así, una fuente constante de tirosina para producir concentraciones elevadas de tirosina en cerebro.

Además de la evaluación de la condición global del paciente, se pueden controlar los efectos de la administración del inhibidor de HPPD mediante ensayos químicos clínicos estándar y análisis de sangre o mediante el control de tirosina en plasma como un sustituto de la tirosina en cerebro, pruebas de función hepática y concentraciones del agente activo.

Incluso en otro aspecto de la invención, se provee un método para tratar y/o prevenir el SPI que comprende administrar al paciente una cantidad farmacéuticamente eficaz de un inhibidor de HPPD.

En una realización particular de la invención, se trata dicha enfermedad. Incluso en otra realización de la invención, el paciente es un ser humano. Aún en otra realización de la invención la enfermedad puede ser SPI, Síndrome de Ekbom, Síndrome de Wittmaack-Ecbom, Acromelalgia hereditaria, Anxietas Tibialis, movimientos periódicos de los miembros durante el sueño (PLMS) , y trastorno de movimiento periódico de los miembros (PLMD) . Incluso en otra realización de la invención dicho inhibidor de HPPD es como se describió anteriormente. En una realización particular, dicho inhibidor comprende 2- (2-nitro-4-trifluorometilbenzoil) -1,3-ciclohexanodiona o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, clatrato o profármaco del mismo.

Aunque el compuesto de la presente invención tiene un efecto superior incluso cuando se utiliza solo, el efecto se puede potenciar más mediante el uso del compuesto en combinación con otras preparaciones o terapias farmacéuticas. Ejemplos de la preparación o terapia para combinar incluyen, pero no se limitan a benzodiacepinas (por ejemplo, clonazepam, carbamazepina) , pergolide, carbidopa, levodopa, oxicodona, gabapentina, magnesio, hierro, vitaminas, narcóticos, agonistas de dopamina, o sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, hidratos, clatratos, profármacos, etereoisómeros óptica y farmacológicamente activos. Preferentemente, la combinación tiene un efecto sinergístico.

Como reconocerá el experto en el arte, se puede variar el tiempo de administración de la dosis que contiene al inhibidor de HPPD. En un aspecto de la invención, el inhibidor de HPPD se administra después de la identificación de los síntomas del SPI . Se puede iniciar la administración del inhibidor de HPPD después del inicio de los síntomas. En otro aspecto de la invención, el inhibidor de HPPD se administra al paciente simultáneamente con otro compuesto farmacológicamente activo. Preferentemente, el inhibidor de HPPD se administra durante alrededor de 1 mes y alrededor de 3 meses para facilitar la recuperación. Preferentemente, los compuestos y composiciones que comprenden dichos compuestos, se administran durante alrededor de 12 meses o más, incluso más preferentemente, se administran de manera continua.

En otro aspecto de la invención, el inhibidor de HPPD se administra profilácticamente a pacientes con una predisposición al SPI. La administración del inhibidor de HPPD puede iniciarse antes del comienzo de los síntomas . En otro aspecto de la invención, el inhibidor de HPPD se administra al paciente simultáneamente con otro compuesto farmacológicamente activo. Preferentemente, el inhibidor de HPPD se administra durante alrededor de 1 mes y alrededor de tres meses para facilitar la recuperación. Preferentemente, los compuestos y composiciones que comprenden dichos compuestos se administran entre alrededor de 12 meses o más o, incluso, más preferentemente, se administran de manera continua .

V. FORMULACIONES FARMACÉUTICAS Y MODOS DE ADMINISTRACIÓN Los métodos descriptos aquí utilizan composiciones farmacéuticas que comprenden los inhibidores HPPD descriptos anteriormente, donde las composiciones preferentemente comprenden 2- (2-nitro-4-trifluorometilbenzoil) -1, 3-ciclohexanodiona, opcionalmente en combinación con otro compuesto con el que tiene un efecto sinergístico, junto con uno o más excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables y, opcionalmente, con otros ingredientes terapéuticos y/o profilácticos. Dichos excipientes incluyen líquidos como por ejemplo, agua, solución salina, glicerol, polietilénglicol, ácido hialurónico, etanol, etc. Los excipientes adecuados para las formulaciones no líquidas también son conocidos por el experto en el arte. Pueden utilizarse sales farmacéuticamente aceptables en las composiciones de la presente invención que incluyen, por ejemplo, sales de ácido mineral como hidrocloruros , hidrobromuros , fosfatos, sulfatos y sustancias similares; y las sales de ácidos orgánicos como por ejemplo, acetatos, propionatos , malonatos, benzoatos y sustancias similares. Una descripción detallada de los excipientes y sales farmacéuticamente aceptables se encuentra en Remington's Pharmaceutical Sciences, Edición Decimoctava (Easton, Pennsylvania : Mack Publishing Company, 1990 ) .

Además, en dichos vehículos pueden estar presentes sustancias auxiliares, como por ejemplo, agentes humectantes o emulsionantes, sustancias reguladoras biológicas (búfer) , surfactantes y similares . Un regulador biológico puede ser virtualmente cualquier solución farmacológicamente aceptable y que provea la formulación con el pH deseado, es decir, un pH dentro del rango fisiológicamente aceptable. Ejemplos de soluciones reguladoras incluyen solución salina, solución salina regulada con fosfato, solución salina regulada Tris, solución salina regulada de Hank, y sustancias similares.

Según el modo pretendido de administración, las composiciones farmacéuticas pueden tener la forma de dosificación sólida, semisólida o líquida, como por ejemplo, tabletas, supositorios, pildoras, cápsulas, polvos, líquidos, suspensiones, cremas, ungüentos, lociones o similares, preferentemente en una forma de dosificación unitaria adecuada para la administración simple de una dosis precisa. Las composiciones incluirán una cantidad eficaz del fármaco seleccionado en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable y, además, puede incluir otros agentes farmacéuticos, adyuvantes, diluyentes, reguladores (búfer), etc.

La invención incluye una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente invención incluyendo isómeros, mezclas racémicas y no racémicas de isómeros, o sales farmacéuticamente aceptables o sus solvatos junto con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables y, opcionalmente otros ingredientes terapéuticos y/o profilácticos.

En general, los compuestos de esta invención, se administrarán en una cantidad terapéuticamente eficaz mediante cualquiera de los modos de administración aceptados. Los rangos de dosificación adecuados dependen de numerosos factores como por ejemplo, la severidad de la enfermedad a ser tratada, la edad y la salud relativa del paciente, la potencia del compuesto utilizado, la vía y forma de administración, la indicación a la que se refiere la administración y las preferencias y experiencia del médico tratante. El experto en el arte del tratamiento de estas enfermedades estará facultado, sin indebida experimentación y confiando en su conocimiento personal y la descripción de esta solicitud, para determinar una cantidad terapéuticamente eficaz de los compuestos de esta invención para una enfermedad dada .

Las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación de esta invención son particularmente útiles para los métodos aquí descriptos y pueden ser adecuadas para la administración oral, mucosal (por ejemplo, nasal, sublingual, bucal, rectal, y vaginal), parenteral (por ejemplo, intravenosa, intramuscular o subcutánea) , o transdérmic .

Las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación preferidas comprenden 2- (2-nitro-4-trifluorometilbenzoil) -1 , 3-ciclohexanodiona u otro inhibidor de HPPD, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, clatrato o profármaco del mismo en una cantidad entre alrededor de 0,1 mg y alrededor de 500 mg, preferentemente entre alrededor de 1 mg y alrededor de 100 mg, y más preferentemente entre alrededor de 2 mg y alrededor de 25 mg. Típicamente, las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación de la invención comprenden uno o más excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables.

Las formas de dosificación unitaria de la invención son adecuadas para la administración oral, mucosal (por ejemplo, nasal, sublingual, vaginal, bucal, o rectal), parenteral (por ejemplo, subcutánea, intravenosa, por inyección en bolo, intramuscular, o intraarterial) , o transdérmica a un paciente. Ejemplos de formas de dosificación incluyen pero no se limitan a: tabletas; comprimido de forma ovalada; cápsulas, cápsulas como por ejemplo, cápsulas de gelatina elástica blanda; pildoras; trociscos; pastillas; dispersiones; supositorios; ungüentos; cataplasmas (emplasto); pastas; polvos; vendajes; cremas, sinapismo; soluciones; parches; aerosoles (por ejemplo, pulverizaciones o inhaladores nasales); geles; formas de dosificación liquida adecuadas para la administración oral o mucosal a un paciente, incluyendo suspensiones (por ejemplo, suspensiones liquidas acuosas o no acuosas, emulsiones aceite en agua, o emulsiones líquidas agua en aceite) , soluciones y elixires; formas de dosificación líquidas adecuadas para la administración parenteral a un paciente; y sólidos estériles (por ejemplo, sólidos cristalinos o amorfos) que pueden reconstituirse para proporcionar formas de dosificación líquida adecuadas para la administración parenteral a un paciente.

Por ejemplo, las formas de dosificación oral como las tabletas pueden contener excipientes no adecuados para utilizar en las formas de dosificación parenteral. Las composiciones farmacéuticas de la invención que son adecuadas para la administración oral pueden presentarse en formas de dosificación discreta como por ejemplo pero sin limitarse a: tabletas (por ejemplo, tabletas masticables) , comprimidos de forma ovalada, cápsulas y líquidos (por ejemplo, jarabes saborizados) . Dichas formas de dosificación contienen cantidades predeterminadas de ingredientes activos y pueden prepararse mediante los métodos farmacéuticos bien conocidos por el experto en el arte.

Las formas de dosificación oral típicas de la invención se preparan combinando 2- (2-nitro-4-trifluorometilbenzoil) -1 , 3-ciclohexanodiona en una mezcla con, al menos, . un excipiente de acuerdo con las técnicas convencionales de formación de compuestos farmacéuticos. Los excipientes pueden tener una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para la administración. Por ejemplo, los excipientes adecuados para usar en las formas de dosificación orales líquida o en aerosol incluyen pero no se limitan a agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes saborizantes , conservantes y agentes colorantes. Ejemplos de excipientes adecuados para utilizar en las formas de dosificación oral sólida (por ejemplo, polvos, tabletas, cápsulas y comprimidos de forma ovalada) incluyen, pero no se limitan a: almidones, azúcares, celulosa microcristalina, diluyentes, agentes granulantes, lubricantes, aglutinantes, portadores de relleno y agentes desintegrantes.

Se puede preparar una tableta por compresión o moldeado. Se pueden preparar tabletas comprimidas mediante la compresión en una máquina de 2- (2-nitro-4-trifluorometilbenzoil ) -1 , 3-ciclohexanodiona en forma de libre fluido como por ejemplo, polvo o gránulos, opcionalmente mezclada con un excipiente. Se pueden preparar tabletas moldeadas moldeando en una máquina adecuada una mezcla del compuesto en polvo humectado con un diluyente líquido inerte.

Los aglutinantes adecuados para utilizar en las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación incluyen pero no se limitan a: almidón de maíz,- almidón de papa u otros almidones, gelatina, gomas naturales y sintéticas como por ejemplo, acacia, alginato de sodio, ácido algínico, otros alginatos, tragacanto en polvo, goma guar, celulosa y sus derivados (por ejemplo, etil celulosa, acetato de celulosa, almidón pregelatinizado, hidroxipropil metil celulosa (por ejemplo, Nrs . 2208, 2906, 2910), celulosa microcristalina y mezclas de los mismos.

Las formas adecuadas de celulosa microcristalina incluyen, pero no se limitan a los materiales vendidos como AVICEL-PH-101™, AVICEL-PH-103™, AVICEL RC-581™, AVICEL-PH-105™ (comercializado por FMC Corporation, American Viseóse División, Avicel Sales, Marcus Hook, Pa.), y mezclas de los mismos. Un aglutinante específico es una mezcla de celulosa microcristalina y carboximetil celulosa sódica vendida como AVICEL RC-581™. Los excipientes o aditivos anhidros o de baja humedad adecuados incluyen AVICEL-PH-103™ y Almidón 1500 LM.

Ejemplos de portadores de relleno adecuados para utilizar en las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación descriptas aguí incluyen pero no se limitan a: talco, carbonato de calcio (por ejemplo, gránulos o polvo) , celulosa microcristalina, celulosa en polvo, dextratos, caolina, manitol, ácido silícico, sorbitol, almidón, almidón pregelatinizado y mezclas de los mismos. El aglutinante o portador de relleno en las composiciones farmacéuticas de la invención está, típicamente, presente en una cantidad entre alrededor del 50 y alrededor del 99 por ciento en peso de la composición farmacéutica o forma de dosificación.

Se utilizan desintegrantes en las composiciones de la invención para proveer tabletas que se desintegran cuando se exponen a un entorno acuoso. Las tabletas que contienen mucha cantidad de desintegrante pueden desintegrarse en el almacenamiento mientras que, aquellas que contienen muy poca cantidad, pueden no desintegrarse a la velocidad deseada o en las condiciones deseadas. De esta manera, para formar las formas de dosificación oral sólidas de la invención, debe utilizarse una cantidad suficiente de desintegrante que no sea ni demasiada ni muy poca como para alterar perjudicialmente la liberación de los ingredientes activos. La cantidad de desintegrante utilizada varia según el tipo de formulación y el experto en el arte puede determinarla rápidamente. Las composiciones farmacéuticas típicas comprenden alrededor del 0,5 y alrededor del 15 por ciento en peso del desintegrante, preferentemente entre alrededor del 1 y alrededor del 5 por ciento en peso del desintegrante.

Los desintegrantes que pueden utilizarse en las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación de la invención incluyen, pero no se limitan a: agar-agar, ácido alglnico, carbonato de calcio, celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica, crospovidona, polacrilina potásica, glicolato sódico de almidón, almidón de papa o tapioca, otros almidones, almidón pregelatinizado, otros almidones, arcillas, otras alginas, otras celulosas, gomas y mezclas de los mismos.

Los lubricantes que pueden utilizarse en las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación de la invención incluyen pero no se limitan a: estearato de calcio, estearato de magnesio, aceite mineral, aceite mineral liviano, glicerina, sorbitol, manitol, polietilén glicol, otros glicoles, ácido esteárico, lauril sulfato de sodio, talco, aceite vegetal hidrogenado (por ejemplo, aceite de maní, aceite de semilla de algodón, aceite de girasol, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soja) , estearato de zinc, etil oleato, etil laurato, agar y mezclas de los mismos. Los lubricantes adicionales incluyen, por ejemplo, gel de sílice siloide (AEROSIL 200™, fabricado por W. R. Grace Co. de Baltimore, Md.), un aerosol coagulado de sílice sintético (comercializado por Degussa Co. de Plano, Tex.), CAB-O-SIL™ (un producto de dióxido de silicio pirogénico vendido por Cabot Co. de Boston, Mass.), y mezclas de los mismos. Si se utilizan, los lubricantes típicamente se usan en una cantidad inferior que alrededor del 1 por ciento en peso de las composiciones farmacéuticas o formas de dosificación dentro de las que se incorporan.

La magnitud de la dosis profiláctica o terapéutica de un ingrediente activo en el manejo de agudo o crónico de un trastorno o condición del SPI, variará según la severidad del trastorno o condición a ser tratada y la vía de administración.

En una realización ejemplar, la presente invención provee una formulación de dosis unitaria que tiene una cantidad de un inhibidor de HPPD que es terapéuticamente eficaz para tratar o prevenir el SPI y/o sus síntomas; o tratar o prevenir trastornos del sueño y/o mejorar la calidad y/o adecuación del sueño de acuerdo con una medida reconocida en el arte, por ejemplo, la Escala de Sueño MOS . Esta formulación de dosis unitaria opcionalmente incluye otro compuesto farmacológicamente activo, que es eficaz para tratar o prevenir la enfermedad o condición. El inhibidor de HPPD pretende tratar u, opcionalmente, es para ser utilizado en el tratamiento de una enfermedad o condición que es comórbida de la enfermedad o condición que el inhibidor de HPPD pretende tratar.

KITS Esta invención además comprende kits que, cuando los utilizan los médicos practicantes, pueden simplificar la administración de cantidades adecuadas de ingredientes activos a un paciente.

Un kit típico de la invención comprende una forma de dosificación unitaria de inhibidores HPPD de la invención, como por ejemplo, 2- (2- nitro-4- trifluorometilbenzoil ) -1 , 3-ciclohexanodiona, o un profármaco farmacéuticamente aceptable, sal, solvato, hidrato o clatrato del mismo, y una forma de dosificación unitaria de un compuesto adicional farmacológicamente activo. Se describen aquí ejemplos de compuestos adicionales farmacológicamente activos .

Los kits de la invención pueden además comprender dispositivos que se utilizan para administrar ingredientes activos. Ejemplos de dichos dispositivos incluyen pero no se limitan a: jeringas, bolsas de goteo, parches e inhaladores.

Los kits de la invención pueden además comprender vehículos farmacéuticamente aceptables que pueden utilizarse para administrar uno o más ingredientes activos. Por ejemplo, si se provee un ingrediente activo en una forma sólida que debe reconstituirse para la administración parenteral, el kit puede comprender un envase sellado de con vehículo adecuado en el que puede disolverse el ingrediente activo para formar una solución estéril libre de partículas que es adecuada para la administración parenteral. Ejemplos de vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a: agua para inyección USP; vehículos acuosos como por ejemplo, pero sin limitarse a: inyección de cloruro de sodio, inyección de Ringer, inyección de dextrosa, inyección de dextrosa y cloruro de sodio e inyección de Ringer-lactato; vehículos miscibles en agua como por ejemplo pero sin limitarse a: alcohol etílico, polietilén glicol y polipropilén glicol; y vehículos no acuosos como por ejemplo pero sin limitarse a: aceite de maíz, aceite de algodón, aceite de maní, aceite de sésamo, oleato de etilo, miristato de isopropilo y benzoato de bencilo.

En síntesis, la invención provee: Un método para tratar o prevenir el Síndrome de las Piernas Inquietas que comprende administrar a un paciente que necesita dicho tratamiento o prevención, una cantidad terapéutica o profilácticamente eficaz de un inhibidor de HPPD, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, clatrato o profármaco del mismo. La invención incluye, por ejemplo, el tratamiento del SPI durante el día (por ejemplo, en descanso o durante la inactividad) o durante la noche (por ejemplo, durante o antes del sueño) .

Un método para tratar o prevenir trastornos del sueño que comprende administrar a un paciente que necesita dicho tratamiento o prevención, una cantidad terapéutica o profilácticamente eficaz de un inhibidor de HPPD, O una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, clatrato o profármaco del mismo.

Un método para mejorar la cantidad o adecuación del sueño que comprende administrar a un paciente que necesita dicho tratamiento o prevención, una cantidad terapéutica o profilácticamente eficaz de un inhibidor de HPPD, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, clatrato o profármaco del mismo .

Un método de acuerdo con cualquier párrafo · precedente donde el inhibidor de HPPD es 2- (2-nitro-4-trifluorometilbenzoil) -1 , 3-ciclohexanodiona .

Un método de acuerdo con cualquier párrafo precendente, que además comprende la administración de otro compuesto farmacéuticamente activo, por ejemplo, pergolide, carbidopa, levodopa, .oxicodona, carba azepiná, o gabapentina, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, clatrato, profármaco, estereoisómero óptica y farmacológicamente activo , o metabolito farmacológicamente activo del mismo.

Una composición farmacéutica que comprende 2- (2-nitro-4-trifluorometilbenzoil ) -1, 3-ciclohexanodiona, o una sal farmacé ticamente aceptable, solvato, hidrato, clatrato o profármaco del mismo.

Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquier párrafo precedente, donde la 2- (2-nitro-4-trifluorometilbenzoil ) -1 , 3-ciclohexanodiona es ópticamente pura.

La composición farmacéutica de acuerdo con cualquier párrafo precendente donde la 2- (2-nitro-4-trifluorometilbenzoil) -1, 3-ciclohexanodiona está presente en una cantidad entre alrededor de 0,1 mg y alrededor de 60 mg.

Una composición farmacéutica de cualquier párrafo precedente, donde la 2- (2-nitro-4-trifluorometilbenzoil) - 1, 3-ciclohexanodiona está presente en una cantidad entre alrededor de 2 mg y alrededor de 30 mg..

Una composición farmacéutica de cualquier párrafo precedente, donde la 2- (2-nitro-4-trifluorometilbenzoil) -1, 3-ciclohexanodiona está presente en una cantidad entre alrededor de 5 mg y alrededor de 15 mg.

Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquier párrafo precedente, donde la composición farmacéutica está adaptada para la administración oral, mucosal, rectal, parenteral, transdérmica, o subcutánea.

Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquier párrafo precendente, para tratar o prevenir el Síndrome de Piernas Inquietas, la composición comprende 2- (2-nitro-4-trifluorometilbenzoil) -1, 3-ciclohexanodiona o una sal farmacológicamente aceptable de la misma y un excipiente farmacéutico .

Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquier párrafo precendente, donde la 2- (2-nitro-4-trifluorometilbenzoil) -1 , 3-ciclohexanodiona o la sal farmacológicamente aceptable del mismo, está presente a una concentración de alrededor de 0,01 mg y alrededor de 50,0 mg.

La composición farmacéutica de cualquier párrafo precedente para utilizar en un método de acuerdo con cualquier párrafo precedente.

La invención se ilustra con los siguientes Ejemplos; sin embargo, no está limitada por el alcance de estos Ej emplos .

EJEMPLOS EJEMPLO 1 Diseño del estudio El estudio en grupos paralelos, doble ciego, aleatorio, multicentral , fue controlado con placebo con dos brazos de tratamiento, inhibidor de HPPD oral (2- (2-nitro-4-trifluorometilbenzoil)-l,3-ciclohexanodiona) y placebo. Se randomizaron los pacientes para cualquiera de los tratamientos, con un inhibidor de HPPD o placebo en una relación 2:1. Se les administró una dosis a los pacientes de 4 mg el día 1, y 2 mg/día durante los días 2-14. La duración total del tratamiento con el fármaco del estudio para cada paciente fue de 14 días consecutivos terminando el día de la evaluación final del sueño en laboratorio (Día 14) , con un examen de seguimiento 29 días después de la línea base.

El objetivo de este estudio exploratorio era demostrar la prueba de concepto de la terapia con un inhibidor de HPPD ejemplar en pacientes con SPI idiopático severo. Se evaluó si se podía demostrar una reducción en los síntomas motores y tasas de severidad subjetiva del SPI tratado con una terapia con 2- (2-nitro-4-trifluorometilbenzoil) -1 , 3-ciclohexanodiona comparada con placebo .

Los parámetros de eficacia cambiaron entre la línea base y el final del tratamiento en las mediciones objetivas de los Movimientos periódicos de los miembros (PLM) y eficacia del sueño y en las evaluaciones realizadas por el investigador de la severidad de los síntomas del SPI así como también, el informe del paciente sobre la severidad de los síntomas del SPI, alteraciones en el sueño y sensaciones de depresión. Los parámetros medidos incluyeron: • índice de movimiento periódico de los miembros (PLM) , definido- como la cantidad de eventos PLM sucedidos durante el tiempo en la cama (PLMI / h TIB) • Movimientos periódicos de los miembros durante el índice de sueño, definido como la cantidad de PLMs por hora de tiempo de sueño total (PLMSI / h TST) índice de aparición de PLM, definido como la cantidad de PLM con apariciones por hora de tiempo total de sueño (PLMSAI / h TST) índice de movimientos periódicos de los miembros durante la vigilia, definido como la cantidad de PLMs por hora ocurridos durante la vigilia durante el tiempo en la cama (PLMWI / h TIB) Eficacia del sueño (SE) expresada como el porcentaje total de tiempo de sueño (TST) del tiempo total en cama (TIB) Tiempo total del sueño (TST) Cantidad total de apariciones por TST Latencia del sueño Escala de Piernas Inquietas - 6 ítems (SPI-6) (Kohnen y colab. , 2004) Cambio en la puntuación ISPI total desde el inicio al final del tratamiento Tiempo requerido para la medicación de rescate (definido como tiempo hasta el abandono del estudio debido a la necesidad de tomar la medicación de rescate por padecer síntomas intolerables del SPI) Impresión global de los médicos, evaluada mediante la Escala de impresiones globales clínicas (CGI) : severidad, cambios y efecto del tratamiento Pacientes que responden positivamente al CGI definido como la proporción de pacientes que mejoraron "bastante" o "mucho" en el ítem CGI "cambios" Escala de impresión global de los pacientes (PGI) ítem 1 (eficacia) Escala de sueño del Estudio de resultados médicos ( OS) Inventario de depresión de Beck (BDI) Además, los pacientes debían completar un diario entre los días 8 y 15 Las concentraciones del Inhibidor de HPPD en plasma en la línea base del tratamiento y seguimiento Concentración de tirosina en plasma en la línea base y seguimiento.

.Resultados Puntuación de médicos y pacientes sobre la severidad de los síntomas del SPI, alteración del sueño y humor así como también, evaluación global de investigadores y pacientes sobre los cambios en la línea base, favorecidos por 2- (2-nitro-4-trifluorometilbenzoil) -1, 3-ciclohexanodiona con respecto al placebo. Como se observó de los valores transformados con log en las mediciones PSC de los valores del índice PLM resultaron en una mejora levemente mayor con el inhibidor ejemplar HPPD, 2- (2-nitro-4-trifluorometilbenzoil) -1 , 3-ciclohexanodiona, comparado con el placebo .

Los resultados de la escala ISPI demostraron que más pacientes (M-ITT) que recibían 2- (2-nitro-4-trifluorometilbenzoil) -1 , 3-ciclohexanodiona informaron sólo síntomas de SPI suaves o moderados comparados con los que recibían placebo (9 [64,3%] vs . 2 [28,6%] pacientes) . El análisis del puntaje total ISPI y el puntaje de severidad ISPI (pero no del puntaje de impacto ISPI) demostraron diferencias numéricas entre la línea base y EoT (final del tratamiento) favoreciendo el tratamiento con 2- (2-nitro-4-trifluorometilbenzoil) -1 , 3-ciclohexanodiona, especialmente los resultados del puntaje de severidad eran notables: diferencia 2- (2-nitro-4-trifluorometilbenzoil) -1,3-ciclohexanodiona - placebo [M-ITT] : LS media: -3,46; 95%-CI: -9,75; 2.84; p=0,2636.

Las diferencias medias (media) entre la línea base y la visita EoT (final del tratamiento) en todas las subescalas del SPI-6 indicaron que los pacientes tratados con 2- (2-nitro-4-trifluorometilbenzoil ) -1 , 3-ciclohexanodiona experimentaron más beneficios que aquellos tratados con placebo. Más notablemente, disminuyeron los síntomas del SPI cuando se entra en el sueño (diferencia 2- (2-nitro-4-trifluorometilbenzoil) -1 , 3-ciclohexanodiona - placebo [M-ITT] : LS media: -2,62; 95%-CI: -5,24; -0.01; p=0,0494 [dos colas de ANCOVA (ANÁLISIS DE COVARIANZA) ] ) o durante la noche (diferencia 2- (2-nitro-4-trifluorometilbenzoil) -1, 3-ciclohéxanodiona - placebo [M-ITT]: LS media: -1,77; 95%-CI: -4,52; 0.97; p=0,1910 [dos colas de ANCOVA (ANÁLISIS DE COVARIANZA) ] ) .

Los resultados que favorecen la 2- (2-nitro-4-trifluorometilbenzoil) -1 , 3-ciclohexanodiona con respecto al placebo fueron hallados en varias subescalas MOS. Véase, el Ejemplo 2, más adelante.

Las diferencias medias entre la línea base y visita EoT (final del tratamiento) demostraron una mayor reducción de los síntomas de depresión en el grupo tratado con 2- (2-nitro-4-triflúorometilbenzoil) -1 , 3-ciclohexanodiona comparado con el grupo tratado con placebo .

Los resultados del ítem de severidad CGI indicaron una mayor mejora con 2- (2-nitro-4-trifluorometilbenzoil) -1 , 3-ciclohexanodiona que con el tratamiento con placebo. En ambos grupos, había pacientes en EoT (final del tratamiento) con enfermedades moderadas a severas (7 [50,0%] vs . 5 [71,4%] pacientes), pero sólo en el grupo tratado con 2- (2-nitro-4-trifluorometilbenzoil) -1 , 3-ciclohexanodiona, grupo 3 (21,4%) , los pacientes no estaban enfermos o presentaban enfermedad dudosa (M-ITT) . Con respecto al cambio de condición, en los pacientes tratados con 2- (2-nitro-4-trifluorometilbenzoil) -1, 3-ciclohexanodiona, 7 (50,0%) pacientes, se observó que mejoraron mucho o bastante (análisis de respuestas) , pero sólo se observaron 2 (28,6%) pacientes tratados con placebo (M-ITT) . Se evaluó el efecto del tratamiento de muy bueno a moderado en 8 (57,1%) pacientes tratados con 2- (2-nitro-4-trifluorometilbenzoil ) -1 , 3-ciclohexanodiona y en 3 (42,9%) pacientes tratado con placebo. Los resultados del pGI indicaron que más pacientes del grupo tratado con 2-(2-nitro-4-trifluorometilbenzoil) -1 , 3-ciclohexanodiona comparado con el grupo tratado con placebo (7 [50,0%] vs . 2 [28,6%] ) evaluaron la terapia como eficaz.

Las tendencias observadas en las escalas SPI- 6 se correspondieron incluso con señales más fuertes en los datos de los diarios de los pacientes . Se observaron especialmente efectos del tratamiento con respecto a la mejora de los síntomas SPI durante el día (diferencia 2- (2-nitro-4-trifluorometilbenzoil) -1 , 3-ciclohexanodiona - placebo [M-ITT] : LS media: -2,57; 95%-CI: 4,87; -0,27; p=0,0304 [dos colas de ANCOVA (ANÁLISIS DE COVARIANZA) ] ) , cuando entraban en sueño (diferencia 2- (2-nitro-4-trifluorometilbenzoil) -1, 3-ciclohexanodiona - placebo [M-ITT] : LS media: -2,64; 95%-CI: -5,15; -0,13; p=0,0402 [dos colas de ANCOVA (ANÁLISIS DE COVARIANZA)]) y durante el día en actividad (diferencia 2- (2-nitro-4-trifluorometilbenzoil) -1, 3-ciclohexanodiona - placebo [M-ITT] : LS media: -1,28; 95%-CI : -2 , 52 ; -0.04; p=0,0437 [dos colas de ANCOVA (ANÁLISIS DE COVARIANZA) ] ) . Se hallaron tendencias a la mejora de los síntomas SPI Durante la noche y durante el día en reposo, o durante los períodos de inactividad.

EJEMPLO 2 Mejora en los parámetros del sueño Pacientes con SPI recibieron placebo (7 pacientes) o un inhibidor de HPPD (13 pacientes) administrados de la siguiente manera: 4 mg el día 1, luego 2 mg por día durante los días 2-14 de la prueba. Se controlaron varios parámetros relevantes para SPI durante el transcurso del tratamiento, en particular, la calidad de los patrones de sueño usando la escala de evaluación estándar (Escala de sueño del estudio de resultados médicos (MOS)). Se les pidió a los individuos que completaran la evaluación estándar de sus experiencia de sueño "normal" al inicio de la prueba (línea base) y una segunda vez al final del tratamiento (EoT (final del tratamiento) ) , según los diversos parámetros puntuados de acuerdo con el documento anexado . Se observaron tendencias a efectos positivos en todos los parámetros medidos, alcanzando una importancia estadística para el parámetro "Adecuación del sueño" .

Escala de sueño MOS La Escala de sueño MOS es un cuestionario amplio sobre el sueño completado por los pacientes, que consiste en 12 ítems (Hays and Stewart, 1992; Hays y colab. , 2005). Cada ítem mide un aspecto único o característica única del sueño. En total, la Escala de sueño MOS mide lo siguiente: I. Tiempo hasta quedarse dormido 2. Tiempo total de sueño (en horas) 3. Inquietud en el sueño 4. Sueño suficiente, sensación de estar descansado 5. Despertarse durante el sueño por falta de aire o con dolor de cabeza 6. Sentirse adormilado o somnoliento durante el día 7. Problemas para quedarse dormido 8. Despertarse durante el período de sueño con dificultades para volverse a dormir 9. Problemas para permanecer despierto 10. Roncar durante el sueño II. Dormir la siesta 12. Cantidad de sueño necesario Todos los ítems, excepto el ítem 2, se transformaron en una escala * 0-100'.

Para el análisis de la escala de sueño MOS, se determinaron las siguientes subescalas como medios para los ítems incluidos (en parte, después de invertir las puntuaciones en la escala ? 0-100', denotadas por (R) en la secuencia del ítem) : • Interrupción del sueño (ítems 1, 3 (R) , 7 (R) , 8(R)) • Roncar (10 (R) ) • Despertarse con falta de aire o dolor de cabeza (5(R)) • Adecuación del sueño (4(R), 12(R)) • Somnolencia (6(R), 9 (R) , 11 (R) ) • Problemas del sueño índice I (4, 5 (R) , 7 (R) , 8(R), 9 (R) , 12) • Problemas del sueño índice II (1, 3 (R) , 4, 5 (R) , 6(R), 7(R), 8(R), 9(R), 12) Además, se evaluó la calidad del sueño como duración del dormir: • Cantidad de sueño (ítem 2, puntuación directa); y optimización del sueño mientras que el sueño óptimo fue definido como un sueño de 7-8 horas: • Sueño óptimo (ítem 2, 'si' (7-8 horas) / 'no' (cualquier otro) ) .

Estos sub-puntajes eran para ser analizados como variables de la eficacia en esta prueba.

Los pacientes deben contestar cada ítem en referencia a la semana anterior a su visita. Si el plazo de tiempo de la última visita es de < 1 semana (por ejemplo, en el caso de discontinuación prematura) , el paciente debe contestar cada subescala con respecto a los días desde su última visita.

Los pacientes autoinformaron la cantidad de tiempo que les llevó dormirse y la cantidad promedio de horas de sueño de cada noche. Los puntajes para todos los otros ítems están comprendidos entre 1 (todo el tiempo) a 6 (nada de tiempo) .

Cada ítem fue puntuado por el paciente. Los investigadores o personal clínico podía asistir al paciente si es que él /ella tenían dificultad en comprender los ítems o para localizar la puntuación adecuada.

Se completó la Escala de sueño MOS en la línea base (Visita 2) y en el examen final (Visita 3) .

Escala de sueño MOS Los valores de la línea base de las escalas de sueño MOS eran comparables para ambos grupos de tratamiento. Los valores absolutos en la línea base y EoT (final del tratamiento) , así como también, los cambios entre la línea base y la visita EoT (final del tratamiento) (Visita 3) en todas las subescalas MOS se muestran en 1 para PPS.

Tabla 1: Resultados de la Escala de sueño MOS (PPS) - cambio de línea base a EoT (final del tratamiento) Inhibidor de HPPD Placebo n = 13 n = 7 Estadístic absoluto cambio absoluto cambio a Escala de BL M + SD 76,8 ± 14,3 78,0 ± 20,4 interrupción Media 78,8 76,3 ' del sueño Rango 57,5 - 95,0 51,3-100,0 EoT M±SD 41,8 ± 16,7 -35,0 ±27,5 59,1 ±22,5 -18,9 ±24,5 (final del Media 43,8 -46,3 60,0 -16,3 tratamiento) Rango 10,0-72,5 -68,8-11,3 25,0-81,3 -70,0-5,0 Escala de BL M + SD 26,2 ± 20,6 31,4 ±28,0 ronquido Media 20,0 40,0 Rango 0,0 - 80,0 0,0-80,0 EoT M±SD 20,0 ± 16,3 -6,2 ± 15,0 40,0 ± 38,3 8,6 ±41,4 (final del Media 20,0 0,0 40,0 0,0 tratamiento) Rango 0,0-40,0 -40,0 - 20,0 0,0-100,0 -20,0- 100,0 Escala falta de M + SD 16,9 ± 18,0 22,9 ± 29,3 BL Media 20,0 20,0 aire Rango 0,0 - 40,0 0,0 - 80,0 EoT M±SD 9,2 ± 15,5 -7,7 ± 19,2 17,1 ±24,3 -5,7 ±9,8 (final del Media 0,0 0,0 0,0 0,0 tratamiento) Rango 0,0-40,0 -40,0-20,0 0,0-60,0 -20,0-0,0 Escala de ade- BL M + SD 20,0 ±26,1 10,0 ± 10,0 cuación del Media 10,0 10,0 sueño Rango 0,0- 100,0 0,0-20,0 EoT M±SD 46,9 ± 25,9 26,9 ±35,5 18,6 ±24,1 8,6 ±28,0 (final del Media 50,0 30,0 10,0 0,0 tratamiento) Rango 0,0 - 80,0 -50,0 - 80,0 0,0-70,0 -10,0-70,0 Escala de BL M±SD 34,9 ± 20,8 54,3 ± 16,1 Somnolencia Media 33,3 60,0 Rango 0,0 - 73,3 26,7 - 73,3 EoT M + SD 24,6 ± 19,7 -10,3 ± 16,0 42,9 ±31,0 -11,4 ±23,3 (final del Media 13,3 -13,3 53,3 -6,7 tratamiento) Range 6,7 - 66,7 -33,3-13,3 0,0 - 80,0 -53,3 - 20,0 Problemas BL M±SD 60,5 ± 13,0 70,0 ± 11,4 del sueño índice I Media 60,0 73,3 Rango 30,0-76,7 56,7 - 86,7 EoT M±SD 36,7 ± 16,3 -23,8 + 20,3 59,0 ± 20,2 -11,0 ± 19,5 (final del Media 33,3 -20,0 63,3 0,0 tratamiento) Rango 10,0-70,0 -60,0 - 3,3 23,3 - 86,7 -53,3-0,0 Problemas BL M±SD 63,4 ± 11,7 73,1 ± 14,3 del sueño índice II Media 62,2 75,0 Rango 36,7 - 80,0 53,9-91,1 EoT M + SD 37,9 ±16,8 -25,5 ± 19,9 57,7 ±20,6 -15,4 ±22,0 (final del Median 32,8 -23,9 62,2 -9,4 tratamiento) Rango 11,1-74,4 -61,7 --1,7 20,0-82,8 -64,4 - 0,0 Cantidad de BL M±SD 4,3 ± 1,3 3,3 ± 1,5 sueño Media 4,0 3,0 Rango 3,0-7,0 1,0-5,0 EoT M + SD 6,1 ± 1,0 1,8 + 1,1 4,6 ± 1,9 1,3 ±1,4 (final del Media 6,0 2,0 5,5 1,0 tratamiento) Rango 4,0 - 8,0 0,0 - 3,0 2,0-6,5 -1,0-3,0 Comentarios : M: media arimética , SD: desviación estándar , excepto por las subescalas de Cantidad de sueño y Adecuación del sueño, los valores más altos indican problemas de sueño más graves Los resultados favorables para la utilización de un inhibidor de HPPD pueden encontrarse en varias subescalas MOS, especialmente para la adecuación del sueño, que ha demostrado ser muy sensible para la sintomatologia del SPI, en un ensayo SPI anterior sobre la mejora obtenida con el tratamiento con ropinirol (Alien y colab. , 2004) (diferencia Inhibidor de HPPD - placebo [M-ITT] : LS media: 26,97; 95%-CI: 1,30; 52,64; p=0,0405 [dos colas de ANCOVA (ANÁLISIS DE COVARIANZA) ] , d=0.50) pero también para los índices de interrupción del sueño y problemas del sueño.

Para las últimas tres escalas se hallaron tendencias que favorecen el tratamiento con el inhibidor de HPPD con respecto al placebo (interrupción del sueño: diferencia Inhibidor de HPPD - placebo [M-ITT] : LS media: -17,30; 95%-CI: -35,53; 0,93; p=0,0616 [dos colas de ANCOVA (ANÁLISIS DE COVARIANZA) ] ; d=0,55; problemas del sueño índice I: diferencia Inhibidor de HPPD - placebo [M-ITT] : LS media: -18,75; 95%-CI: -37,80; 0.31; p=0,0534 [dos colas de ANCOVA (ANÁLISIS DE COVARIANZA)], d=0.54; problemas del sueño índice II: diferencia Inhibidor de HPPD - placebo [M-ITT]: LS media: -16,78; 95%-CI: -36,18; 2.61; p=0,0857 [dos colas de ANCOVA (ANÁLISIS DE COVARIANZA)], d=0.41) .

Además, se evaluó con la Escala de Sueño MOS si los pacientes informaron haber tenido la cantidad de sueño que él/ella necesitaban (sueño óptimo) . En la línea base, sólo un paciente aleatorio de M-ITT (4 de las PPS) tratado con 2- (2-nitro-4-trifluorometilbenzoil) -1, 3-ciclohexanodiona informó sueño óptimo mientras que ninguno de los pacientes a los que se les administró placebo informaron tener una duración óptima del sueño (véase apéndice 16.4, listado 7.4.2).

Mientras que se ha mostrado y descripto la invención particularmente con referencia a una realización preferida y varias realizaciones alternativas, el experto en el arte comprenderá que pueden realizarse varios cambios en la forma y detalles sin apartarse del espíritu y alcance de la invención. Todas las patentes y publicaciones impresas referidas en esta solicitud se incorporan aquí completas mediante esta referencia.

Claims (7)

Reivindicaciones

1. El uso de un inhibidor de HPPD, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, clatrato o profármaco del mismo, para preparar un medicamento para tratar o 5 prevenir el síndrome de piernas inquietas en un paciente.

2. El uso de la reivindicación 1, en donde el inhibidor de HPPD es 2- (2-nitro-4-trifluorometilbenzoil) -1, 3- ciclohexanodiona .

3. El uso de la reivindicación 2 , que además 10 comprende el uso de pergolida, carbidopa, levodopa, oxicodona, carbam zepina o gabapentina, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, clatrato, profármaco, estereoisómero farmacológicamente activo o metabolito farmcologicamente activo de los mismos. 15 -

4. El uso de un inhibidor de HPPD, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, clatrato o profármaco del mismo, para preparar un medicamento para tratar o prevenir trastornos del sueño en un paciente.

5. El uso de la reivindicación , en donde el 20. inhibidor de HPPD es 2- (2-nitro-4-trifluorometilbenzoil) -1, 3- ciclohexanodiona o la sal farmacológicamente aceptable del mismo .

6. El uso de un inhibidor de HPPD, o una. sal farmacéuticamente aceptable, solvato, clatrato o profármaco del mismo, para preparar un medicamento para mejorar la cantidad de sueño o adecuación del sueño en un paciente.

7. El uso de la reivindicación 6, en donde el inhibidor de HPPD es 2- (2-nitro-4-trifluorometilbenzoil) -1 , 3-ciclohexanodiona o la sal farmacológicamente aceptable del mismo .