EA016007B1 - Лечение болезни паркинсона, обструктивного синдрома апноэ во сне, слабоумия с тельцами льюи, сосудистой деменции с помощью не содержащих имидазол алкиламиновых лигандов гистаминовых н-рецепторов - Google Patents

Лечение болезни паркинсона, обструктивного синдрома апноэ во сне, слабоумия с тельцами льюи, сосудистой деменции с помощью не содержащих имидазол алкиламиновых лигандов гистаминовых н-рецепторов Download PDF

Info

Publication number
EA016007B1
EA016007B1 EA200702135A EA200702135A EA016007B1 EA 016007 B1 EA016007 B1 EA 016007B1 EA 200702135 A EA200702135 A EA 200702135A EA 200702135 A EA200702135 A EA 200702135A EA 016007 B1 EA016007 B1 EA 016007B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
propyl
ether
phenylpropyl
chlorophenyl
disease
Prior art date
Application number
EA200702135A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200702135A1 (ru
Inventor
Жан-Шарль Шварц
Жанн-Мари Лёкомт
Original Assignee
Биопроже
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=35169680&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA016007(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Биопроже filed Critical Биопроже
Publication of EA200702135A1 publication Critical patent/EA200702135A1/ru
Publication of EA016007B1 publication Critical patent/EA016007B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4453—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine only substituted in position 1, e.g. propipocaine, diperodon
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

В изобретении представлен новый способ лечения болезни Паркинсона, обструктивного синдрома апноэ во сне, нарколепсии, слабоумия с тельцами Льюи, сосудистой деменции с помощью не содержащих имидазол производных алкиламинов, являющихся антагонистами гистаминовых H-рецепторов.

Description

Изобретение касается терапевтического применения алкиламинов формулы А, которые определены дальше, для лечения болезни Паркинсона (БП), обструктивного синдрома апноэ во сне (ОАС), слабоумия с тельцами Льюи (СТЛ) и/или сосудистой деменции (СД), в частности, для лечения их симптомов.
Уровень техники
Антагонисты гистаминовых Н3-рецепторов, как известно, особенно повышают синтез и высвобождение гистамина в головном мозге. По этому механизму они вызывают продолжительное бодрствование, улучшение когнитивных процессов, снижение потребления пищи и нормализацию вестибулярных рефлексов (8с11\\'аг1х е! а1., ΡΗγκίοΙ. Вес.. 1991,71:1-51).
Агонисты гистаминовых Н3-рецепторов, как известно, ингибируют высвобождение некоторых нейромедиаторов, в том числе гистамина, моноаминов и нейропептидов, и тем самьм оказывают седативные и снотворные эффекты в мозге. В периферических тканях агонисты Н3-рецепторов оказывают противовоспалительное, противоболевое, желудочно-кишечное, антисекреторное действие и расслабляют гладкие мышцы.
Ранее известные соединения-антагонисты или агонисты гистаминовых Н3-рецепторов похожи на гистамин тем, что они содержат имидазольное кольцо, обычно монозамещенное в положении 4(5) (Оаиейи е! а1., Ага РИагтасеийса, 1995, 36:3, 455-468; 8!агк е! а1., Эгад οί !Ие РиШге, 1996, 21(5), 507-520).
Многочисленные патенты и патентные заявки касаются соединений-антагонистов и/или агонистов, имеющих такую структуру, в частности ЕР 197840, ЕР 494010, XVО 93/14070, XVО 96/29315, XVО 92/15567, νθ 93/20061, νθ 93/20062, νθ 95/11894, И8 5486526, νθ 93/12107, νθ 93/12108, νθ 95/14007, νθ 95/05037, νθ 97/29092, ЕР 680 960, νθ 96/38141, νθ 96/38142, νθ 96/40126.
В литературе в этом отношении можно также указать на Ρίηζζί е! а1., Еиг. 1. Мей. СИет. 1995, 30, 881; С1ййеготе е! а1., Вюогд. & Мей. СИет. Ье!!. 6(7), 833-838 (1996); νοίίη е! а1., Вюогд. & Мей. СИет. Ье!!. 8, 2157 (1998).
Тем не менее, такие производные имидазола могут проявлять и недостатки, такие как слабое проникновение через гематоэнцефалический барьер, взаимодействие с белками цитохрома Р-450 и/или некоторая токсичность для печени и глаз.
Предполагалось, что такие известные не содержащие имидазола нейроактивные соединения, как бетагистин (1-М. Аггапд е! а1., Еиг. 1. Рйагтасо1. 1985, 111: 72-84), фенциклидин (1-М. Аггапд е! а1., Еиг. 1. РИагтасоР 1988, 157: 31-35), климаприт (1-С. 8с1шагМ е! а1., Адеп!к Айопк 1990, 30: 13-23), клозапин (М. Ка!Итапп е! а1., Р8усйорйагтасо1оду 1994, 118: 464-468) и сесквитерпены (М. Так|да\га е! а1., 1Р 06345642 (20 Эес 1994) должны проявлять антагонизм к Н3-рецепторам, но все эти соединения обладают лишь очень слабым действием.
Эти соединения были известны как терапевтические средства еще до открытия и характеристики Н3-рецепторов, в частности, как нейроактивные средства, например, как нейролептики (клозапин) или психотомиметические (фенциклидин) средства.
При тестировании на Н3-рецепторах оказалось, что эти соединения проявляют значительно меньшую активность, чем содержащие имидазол соединения, описанные в приведенных выше патентных заявках.
В отличие от предшествующих попыток авторам изобретения удалось разработать сильнодействующие лиганды Н3-рецепторов, не содержащие имидазольного кольца, что привело к уменьшению вышеуказанных недостатков. Эти соединения, их получение и терапевтическое применение описаны в международной патентной заявке νθ 00/06254.
Причастность гистамина, в частности при его действии через Н3-рецепторы (Н3К), к этиологии или симптоматике БП, ОАС, СТЛ или СД ранее не была отмечена.
Болезнь Паркинсона (БП) главным образом связана с дегенерацией дофаминергических нейронов нигростриарного пути, вследствие чего возникают моторные нарушения и нейропсихиатрические расстройства, характерные для этого заболевания. Несмотря на то что при паркинсонизме могут быть поражены и некоторые другие классы аминергических нейронов мозга, посмертные нейрохимические и иммуногистохимические исследования показали, что гистаминергические нейроны полностью свободны от процесса дегенерации (ОагЬагд е! а1., Ьапсе! 1983, 1, 74; Иакатига е! а1., №иго1оду 1996, 4, 1693). Кроме того, на модели паркинсонизма у крыс, у которых нигростриарные дофаминергические нейроны были предварительно разрушены путем одностороннего введения нейротоксина 6-гидроксидофамина, действие антипаркинсонического препарата леводопа на верчение, отражающее его антипаркинсоническую активность, не подвергалось модификации при совместном введении тиоперамида, прототипичного антагониста/обратного агониста Н3К (Нио!агу е! а1., Рагкшкопгат Ре1а1. Эгаогй. 2000, 6, 159). Отсутствие эффекта не может объясняться отсутствием самих Н3К в нигростриарном комплексе, наоборот, они здесь многочисленны (Р111о! е! а1., Ыеигокшепсе 2002, 114, 175), или исчезновением сайтов Н3К в результате процесса дегенерации нейронов, поскольку их количество, напротив, повышено у животных на этой модели (Куй е! а1., №иго8сг Ьейега 1994, 178, 19). Все эти данные в целом свидетельствуют о том, что этот класс фармпрепаратов не представляет терапевтического интереса для лечения БП.
Наряду с основными признаками БП в запуске и контроле движений, которые составляют сущность
- 1 016007 этого заболевания, в последнее десятилетие стало ясно, что у большого процента (вплоть до 74-81%) больных БП проявляются нарушения сна и бодрствования (6агс1а-Воггедиего с1 а1., 81еер Меб Ксу. 2003, 7, 115). Они включают нарушения запуска и поддержания сна, фрагментацию сна, парасомнию (в том числе ночные галлюцинации), нарушение дыхания во сне и чрезмерную сонливость днем (в том числе нарколепсию или приступы сонливости, т. е. неуместное и непреднамеренное засыпание во время дневной деятельности). Не совсем ясно, связана ли эта группа нарушений только с самой БП или же к этому причастно и лечение с помощью прямых и непрямых дофаминергических агонистов. Лечение этого класса нарушений, которые все могут возникать вследствие потери циркадного ритма, является малоэффективным: так, применение модафинила при чрезмерной сонливости днем давало ограниченный эффект и назначение этого стимулирующего препарата с почти неизвестным механизмом действия не было признано органами здравоохранения.
Слабоумие с тельцами Льюи (СТЛ) возникает вследствие накопления таких телец в коре головного мозга (тогда как их накопление в нигростриарном комплексе наблюдается при БП, родственном дегенеративном заболевании). Оно характеризуется ухудшением когнитивной способности, нарушением внимания, галлюцинациями, депрессией и нарушениями сна.
Сосудистая деменция, вторая по частоте причина слабоумия после болезни Альцгеймера, характеризуется острой потерей памяти, ориентации и исполнительных функций и часто связана с явными церебрально-васкулярными повреждениями у больных, страдающих гипертензией, диабетом, гиперлипидемией, апноэ во сне на протяжении нескольких лет.
И вот авторы изобретения неожиданно показали, что антагонисты/обратные агонисты Н3К могут заметно улучшить некоторые основные симптомы этих заболеваний.
Алкиламиновые антагонисты гистаминовых Н3-рецепторов.
В настоящем изобретении описаны соединения, в структуре которых не содержится имидазол, которые полезны в качестве лигандов гистаминовых Н3-рецепторов.
Такими соединениями являются:
3-фенилпропил-3 -пиперидинопропиловый эфир;
3-(4-хлорфенил)пропил-3 -пиперидинопропиловый эфир;
3-фенилпропил-3 -(4-метилпиперидино)пропиловый эфир;
3-фенилпропил-3 -(3,5-цис-диметилпиперидино)пропиловый эфир;
3-фенилпропил-3 -(3,5-транс-диметилпиперидино)пропиловый эфир;
3-фенилпропил-3 -(3-метилпиперидино)пропиловый эфир;
3-фенилпропил-3 -пирролидинопропиловый эфир;
3-(4-хлорфенил)пропил-3 -(4-метилпиперидино)пропиловый эфир;
3-(4-хлорфенил)пропил-3 -(3,5-цис-диметилпиперидино)пропиловый эфир;
3-(4-хлорфенил)пропил-3 -(3,5-транс-диметилпиперидино)пропиловый эфир либо их фармацевтически приемлемые соли, гидраты или гидратированные соли, полиморфные кристаллические структуры этих соединений, либо их оптические изомеры, рацематы, диастереоизомеры или энантиомеры.
В соответствии с предпочтительным аспектом соединение выбирают из 3-(4-хлорфенил)пропил-3пиперидинопропилового эфира или его фармацевтически приемлемых солей, гидратов или гидратированных солей, полиморфных кристаллических структур этого соединения либо его оптических изомеров, рацематов, диастереоизомеров или энантиомеров.
Предпочтительно соединения имеют вид фармацевтически приемлемых солей, причем данные соли выбирают из группы, состоящей из гидрохлорида, гидробромида, кислого малеата или кислого оксалата. Предпочтительной солью является гидрохлорид 3-(4-хлорфенил)пропил-3-пиперидинопропилового эфира.
Лечение болезни Паркинсона, обструктивного синдрома апноэ во сне, слабоумия с тельцами Льюи и/или сосудистой деменции и их симптомов.
Соединения по изобретению обладают свойствами антагонистов и/или агонистов гистаминовых Н3рецепторов. Они влияют на синтез и высвобождение гистамина, моноаминов или нейропептидов в головном мозге и периферических тканях.
Авторы изобретения показали, что антагонисты/обратные агонисты Н3-рецепторов, описанные в настоящем изобретении, способны лечить нарушения сна-бодрствования при БП, ОАС, нарколепсии, СТЛ, СД.
Итак, в изобретении представлен способ лечения болезни Паркинсона, обструктивного синдрома апноэ во сне, нарколепсии, слабоумия с тельцами Льюи и/или сосудистой деменции, включающий введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества соединения по изобретению, как описано выше, необязательно в комбинации с терапевтически приемлемым носителем или наполнителем. Изобретение также касается применения соединений для изготовления медикамента, предназначенного для лечения болезни Паркинсона, обструктивного синдрома апноэ во сне, нарколепсии, слабоумия с тельцами Льюи и/или сосудистой деменции.
Изобретение также касается комбинирования соединений по изобретению, как определено выше, с
- 2 016007 антипаркинсоническими препаратами.
В настоящем изобретении лечение болезни Паркинсона, обструктивного синдрома апноэ во сне, нарколепсии, слабоумия с тельцами Льюи и/или сосудистой деменции охватывает лечение связанных с ними нарушений, особенно лечение нарушений сна-бодрствования, связанных с ними.
Предпочтительно способ лечения болезни Паркинсона, обструктивного синдрома апноэ во сне, нарколепсии, слабоумия с тельцами Льюи и/или сосудистой деменции включает введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества, по меньшей мере, одного соединения из следующей группы:
3-фенилпропил-3 -(4-метилпиперидино)пропиловый эфир;
3-фенилпропил-3 -(3,5-цис-диметилпиперидино)пропиловый эфир;
3-фенилпропил-3 -(3,5-транс-диметилпиперидино)пропиловый эфир;
3-фенилпропил-3 -(3-метилпиперидино)пропиловый эфир;
3-фенилпропил-3 -пирролидинопропиловый эфир;
3-(4-хлорфенил)пропил-3 -(4-метилпиперидино)пропиловый эфир;
3-(4-хлорфенил)пропил-3 -(3,5-цис-диметилпиперидино)пропиловый эфир;
3-(4-хлорфенил)пропил-3 -(3,5-транс-диметилпиперидино)пропиловый эфир.
В соответствии с предпочтительным воплощением, способ лечения по изобретению включает введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества 3-(4-хлорфенил)пропил-3-пиперидинопропилового эфира, необязательно в комбинации с терапевтически приемлемым носителем или наполнителем.
Изобретение также касается применения 3-(4-хлорфенил)пропил-3-пиперидинопропилового эфира для изготовления медикамента, предназначенного для лечения болезни Паркинсона, обструктивного синдрома апноэ во сне, нарколепсии, слабоумия с тельцами Льюи и/или сосудистой деменции, в частности, для лечения их симптомов.
В настоящем изобретении обструктивный синдром апноэ во сне (который также обозначается как ОАС) означает нарушение дыхания, которое возникает главным образом во сне и может продолжаться после пробуждения в виде сонливости. Это заболевание, которое распознается все чаще, характеризуется периодическим коллапсом верхних дыхательных путей во сне с симптомами апноэ (периодического прекращения дыхания), гипопноэ (повторяющегося ослабления дыхания) либо постоянного или продолжительного ослабления дыхания и чрезмерной сонливости в дневное время, нейрокогнитивными дефектами и депрессией. Оно поражает почти все системы организма, что ведет прежде всего к повышению встречаемости сердечно-сосудистых нарушений (ОигекЫ апб Ва11агб, 1/ А11егду апб С11п. 1ттипо1. 2003, 112, 643). Способы фармакологического лечения ОАС не известны.
Болезнь Паркинсона (БП) относится к идиопатической БП или идиопатическому паркинсонизму, описанному Джеймсом Паркинсоном в 1817 г. Клиническая тетрада БП включает тремор в покое, брадикинезию (замедленность произвольных движений) или акинезию (ослабление или отсутствие движений), ригидность типа зубчатого колеса или свинцовой трубы и постуральную недостаточность, которая вызывает затруднения при поворачивании и сутулость. Патологоанатомическим критерием является наличие в цитоплазме эозинофильных включений (телец Льюи) наряду с потерей нейронов в рагк еотрае1а черной субстанции. Наряду с основными признаками БП при запуске и контроле движений, которые составляют сущность этого заболевания, у большого процента больных БП проявляются нарушения сна и бодрствования. Эти нарушения сна и бодрствования, связанные с БП, в частности, включают бессонницу, нарушение запуска и поддержания сна, фрагментацию сна, парасомнию, нарушение дыхания во сне, чрезмерную сонливость днем (в том числе приступы сонливости) и нарушение циркадного ритма (инверсию ритма сна-бодрствования).
Слабоумие с тельцами Льюи возникает вследствие накопления таких телец в коре головного мозга (тогда как их накопление в нигростриарном комплексе наблюдается при БП, родственном дегенеративном заболевании). Оно характеризуется ухудшением когнитивной способности, нарушением внимания, галлюцинациями, депрессией и нарушениями сна.
Сосудистая деменция, вторая по частоте причина слабоумия после болезни Альцгеймера, характеризуется острой потерей памяти, ориентации и исполнительных функций и часто связана с явными церебрально-васкулярными повреждениями у больных, страдающих гипертензией, диабетом, гиперлипидемией, апноэ во сне на протяжении нескольких лет.
Фармацевтически или фармацевтически приемлемые означает такие молекулярные единицы и композиции, которые не вызывают неблагоприятных, аллергических или иных плохих реакций при введении животным или человеку, как надлежит.
В настоящем изобретении к фармацевтически приемлемым носителям относятся любые разбавители, вспомогательные вещества, наполнители или носители, к примеру, консервирующие вещества, заполнители, дезинтегрирующие вещества, увлажняющие вещества, эмульгаторы, суспендирующие вещества, растворители, среды для диспергирования, покрытия, антибактериальные и противогрибковые средства, вещества изотонические и замедляющие всасывание и т.п. Применение таких сред и веществ для фармацевтических активных ингредиентов хорошо известно в этой области. Кроме тех случаев, ко
- 3 016007 гда какая-нибудь традиционная среда или вещество несовместимы с активным ингредиентом, их применение в терапевтических композициях предусматривается. Также в композиции могут быть включены дополнительные активные ингредиенты.
В контексте изобретения применяемый в нем термин лечить или лечение означает устранение, ослабление, торможение развития или предотвращение того заболевания, в отношении которого этот термин применяется, либо одного или нескольких симптомов такого заболевания.
Терапевтически эффективное количество означает такое количество соединения или медикамента по настоящему изобретению, которое эффективно вызывает требуемый терапевтический эффект.
Согласно изобретению, термин пациент или нуждающийся в этом пациент относится к человеку или иному млекопитающему, пораженному или могущему быть пораженным нейропсихологическим заболеванием. Предпочтительно пациентом является человек.
Антипаркинсонический препарат означает любое средство, которое обычно применяется и вводится для лечения, предупреждения или уменьшения эффектов болезни Паркинсона. К обычным антипаркинсоническим препаратам относятся леводопа, ропинорол, лизурид, бромокриптин, прамиксепол.
Комбинации по изобретению означают комбинирование двух активных ингредиентов, которые вводятся одновременно, раздельно или последовательно.
Соединения или медикаменты по изобретению могут вводиться пероральным, парентеральным или местным способом, при этом активный ингредиент смешивается с терапевтически приемлемым наполнителем или носителем.
Согласно изобретению, предпочтительно применяется пероральное введение соединения или медикамента в соответствующей лекарственной форме. К формам, пригодным для перорального введения пациентам, относятся дискретные единицы типа капсул, облаток или таблеток, каждая из которых содержит заданное количество соединения по изобретению; к ним также относятся порошки или гранулы; растворы или суспензии в водной или неводной жидкости; либо жидкие эмульсии типа масла в воде или воды в масле.
Реальные дозировки соединений по изобретению могут варьироваться с тем, чтобы получить такое количество активного ингредиента, которое эффективно для получения требуемого терапевтического эффекта для данной композиции и способа применения. Таким образом, выбранная дозировка зависит от требуемого терапевтического эффекта, от способа применения, от требуемой продолжительности лечения и других факторов, например состояния пациента.
Общая ежедневная доза соединений, применимых согласно изобретению, при введении в однократных или разделенных на части дозах, может составлять, к примеру, от 0,001 до 100 мг/кг веса тела в день, предпочтительно от 0,01 до 10 мг/кг в день. Особенно эффективная доза в общем должна составлять от 10 до 500 мг в день, а для особенно активных соединений от 1 до 10 мг в день.
Примером дозовой схемы может служить однократный прием внутрь описанных в настоящем изобретении Н3-антагонистов/обратных агонистов (типа 3-(4-хлорфенил)пропил-3-пиперидинопропилового эфира) раз в день по утрам в дозе 30-50 мг в сочетании с обычным применением дофаминергических средств.
Разделенные на дозы композиции могут содержать такое количество частей дозы, которое может составить дневную дозу. Однако следует иметь в виду, что конкретная дозировка для конкретного пациента зависит от ряда факторов, в том числе веса тела, общего состояния здоровья, пола, рациона, времени и способа применения, скорости всасывания и выделения, сочетания с другими препаратами и тяжести подлежащего лечению конкретного заболевания.
Дозы устанавливаются из расчета на само соединение и их нужно пересчитывать для его солей, гидратов или гидратированных солей.
Количество каждого вводимого компонента определяется лечащим врачом, принимая во внимание этиологию и тяжесть заболевания, состояние и возраст пациента, активность каждого компонента и другие факторы.
Далее изобретение раскрывается на следующих примерах.
Пример 1. Лечение нарушений сна/бодрствования при БП с помощью гистаминовых Н3антагонистов/обратных агонистов.
Паркинсонизм вызывали экспериментально у группы кошек при обработке химическим нейротоксином МФТП (1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридином), который избирательно разрушает дофаминергические нейроны и воспроизводит моторные нарушения при БП у человека. Эта группа кошек проявляла заметное нарушение своего типа сна-бодрствования.
По данным электромиографии и ЭЭГ, при обработке ВР 2.-649 3-(4-хлорфенил)пропил-3пиперидинопропиловым эфиром), сильным и избирательным Н3-антагонистом, при приеме внутрь в дозе 10 мг/кг, структура сна-бодрствования возвращалась к норме. В частности, при применении этого препарата в значительной степени устранялись длительные периоды сна, которые на этой модели БП сменяли чередование периодов сна и бодрствования, то есть устранялось то изменение, которое должно соответствовать чрезмерной сонливости днем, которую испытывает большой процент пациентов.
Эти данные, полученные на очень надежной модели БП, показывают, что обработка гистаминовы
- 4 016007 ми Нз-антагонистами/обратными агонистами способна не только лечить чрезмерную дневную сонливость, которая столь пагубна для каждодневной жизни больных БП, но и восстанавливать нормальную архитектуру сна.
Пример 2. Лечение обструктивного синдрома апноэ во сне с помощью гистаминовых Н3антагонистов/обратных агонистов.
На группе из 10 пациентов-мужчин с диагнозом ОАС, подтвержденным методом полисомнографии, проведенной в течение ночи в условиях больницы, с индексом Эпсворта более 12 баллов и индексом массы тела менее 35, изучали влияние 3-дневного применения ВБ 2.649 (3-(4-хлорфенил)пропил-3пиперидинопропилового эфира), в простом слепом опыте относительно плацебо, при приеме внутрь фиксированной дозы в 40 мг один раз в день.
Такое лечение у всех пациентов приводило к четкому снижению (более чем на 60%) числа эпизодов дневной сонливости и полному устранению эпизодов дневного сна. Кроме того, продолжительность ночного сна не уменьшалась, а его качество улучшалось. В этом клиническом испытании впервые была установлена полезность Н3-антагонистов/ обратных агонистов при ОАС.
Пример 3. Лечение слабоумия с тельцами Льюи с помощью гистаминовых Н3-антагонистов/обратных агонистов.
Обычно слабоумие с тельцами Льюи лечат с помощью таких ингибиторов ацетилхолинэстеразы, как донепезил, ривастигмин или галлантамин. Эти вещества повышают концентрацию ацетилхолина во внеклеточном пространстве головного мозга. На крысах тестировали комбинации соединения по изобретению с одним из этих веществ. Препарат выбирали из донепезила, ривастигмина и галлантамина и вводили крысам в сочетании с 3-(4-хлорфенил)пропил-3-пиперидинопропиловым эфиром. Анализ мозга крыс методом микродиализа показал, что повышение концентрации ацетилхолина усиливалось при комбинированном введении соединения по изобретению. Эти комбинации хорошо переносились крысами, в частности, в отношении сердечно-сосудистых параметров.
Пример 4. Лечение БП с помощью гистаминовых Н3-антагонистов/обратных агонистов в комбинации с антипаркинсоническим препаратом.
Тестировали комбинации соединения по изобретению с антипаркинсоническим препаратом на крысах и людях, страдающих паркинсонизмом. Антипаркинсонический препарат выбирали из ропинорола, лизурида, бромокриптина, леводопа, прамипрексола и вводили в сочетании с 3-(4-хлорфенил)пропил-3пиперидинопропиловым эфиром в дозе 40 мг рег 08 Моторные симптомы значительно улучшались. Комбинация по изобретению позволяла вводить меньшие дозы антипаркинсонического препарата.
Пример 5. Лечение нарколепсии с помощью гистаминовых Н3-антагонистов/ обратных агонистов.
Проводили два клинических исследования на пациентах, страдающих обструктивным синдромом апноэ во сне (ОАС), в простом слепом или дважды слепом опыте относительно плацебо с полисомнографическим тестированием пациентов.
В обоих исследованиях пациентам давали 3-(4-хлорфенил)пропил-3-пиперидино-пропиловый эфир в дозе 40 мг рег 08 один раз в день на протяжении 3 и 7 дней.
В обоих исследованиях дневная сонливость улучшалась по данным теста Эпворта или по частоте сна или эпизодам дневной сонливости. В среднем дневная сонливость уменьшалась почти на 50%.

Claims (7)

1. Применение соединения, выбранного из группы, состоящей из
3-фенилпропил-3 -пиперидинопропилового эфира;
3-(4-хлорфенил)пропил-3 -пиперидинопропилового эфира;
3-фенилпропил-3 -(4-метилпиперидино)пропилового эфира;
3-фенилпропил-3 -(3,5-цис-диметилпиперидино)пропилового эфира;
3-фенилпропил-3 -(3,5-транс-диметилпиперидино)пропилового эфира;
3-фенилпропил-3 -(3-метилпиперидино)пропилового эфира;
3-фенилпропил-3 -пирролидинопропилового эфира;
3-(4-хлорфенил)пропил-3 -(4-метилпиперидино)пропилового эфира;
3-(4-хлорфенил)пропил-3 -(3,5-цис-диметилпиперидино)пропилового эфира;
3-(4-хлорфенил)пропил-3 -(3,5-транс-диметилпиперидино)пропилового эфира, или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата или гидратированной соли, его полиморфной кристаллической структуры либо его оптического изомера, рацемата, диастереоизомера или энантиомера для получения лекарственного средства для лечения болезни Паркинсона, обструктивного синдрома апноэ во сне, нарколепсии, слабоумия с тельцами Льюи и/или сосудистой деменции и их синдромов, выбранных из нарушения сна и борствования, галлюцинации, депрессии, бессонницы, нарушений запуска и поддержания сна, фрагментации сна, парасомнии, нарушения дыхания во сне, чрезмерной сонливости днем (включая приступы сонливости) и нарушений циркадного ритма.
2. Применение по п.1, при котором соединение выбрано из 3-(4-хлорфенил)пропил-3пиперидинопропилового эфира или его фармацевтически приемлемых солей, гидратов или гидратиро
- 5 016007 ванных солей, полиморфных кристаллических структур этого соединения либо его оптических изомеров, рацематов, диастереоизомеров или энантиомеров.
3. Применение по п.1 или 2, при котором соединение находится в виде фармацевтически приемлемой соли, причем эта соль выбрана из группы, состоящей из гидрохлорида, гидробромида, кислого малеата или кислого оксалата.
4. Комбинация, содержащая соединение, указанное в любом из пп.1-3, и лекарственное средство против болезни Паркинсона.
5. Комбинация по п.4, в которой лекарственное средство против болезни Паркинсона выбрано из леведопа, ропинорола, лизурида, бромкриптина и прамиксепола.
6. Способ лечения или предотвращения чрезмерной сонливости днем, включающий введение пациенту эффективного количества соединения, выбранного из группы, состоящей из
3-фенилпропил-3 -пиперидинопропилового эфира;
3-(4-хлорфенил)пропил-3 -пиперидинопропилового эфира;
3-фенилпропил-3 -(4-метилпиперидино)пропилового эфира;
3-фенилпропил-3 -(3,5-цис-диметилпиперидино)пропилового эфира;
3-фенилпропил-3-(3,5-транс-диметилпиперидино)пропилового эфира;
3-фенилпропил-3 -(3-метилпиперидино)пропилового эфира;
3-фенилпропил-3 -пирролидинопропилового эфира;
3-(4-хлорфенил)пропил-3 -(4-метилпиперидино)пропилового эфира;
3-(4-хлорфенил)пропил-3 -(3,5-цис-диметилпиперидино)пропилового эфира;
3-(4-хлорфенил)пропил-3 -(3,5-транс-диметилпиперидино)пропилового эфира, или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата или гидратированной соли, его полиморфной кристаллической структуры либо его оптического изомера, рацемата, диастереоизомера или энантиомера.
7. Способ по п.6, в котором чрезмерная сонливость днем связана с болезнью Паркинсона, нарколепсией или обструктивным синдромом апноэ во сне.
EA200702135A 2005-04-01 2006-03-30 Лечение болезни паркинсона, обструктивного синдрома апноэ во сне, слабоумия с тельцами льюи, сосудистой деменции с помощью не содержащих имидазол алкиламиновых лигандов гистаминовых н-рецепторов EA016007B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP05290727A EP1707203A1 (en) 2005-04-01 2005-04-01 Treatment of parkinson's disease obstructive sleep apnea, dementia with lewy bodies, vascular dementia with non-imidazole alkylamines histamine H3- receptor ligands
US66861805P 2005-04-06 2005-04-06
PCT/IB2006/000739 WO2006103546A2 (en) 2005-04-01 2006-03-30 Treatment of parkinson's disease, obstructive sleep apnea, dementia with lewy bodies, vascular dementia with non-imidazole alkylamines histamine h3-receptor ligands

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200702135A1 EA200702135A1 (ru) 2008-04-28
EA016007B1 true EA016007B1 (ru) 2012-01-30

Family

ID=35169680

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200702135A EA016007B1 (ru) 2005-04-01 2006-03-30 Лечение болезни паркинсона, обструктивного синдрома апноэ во сне, слабоумия с тельцами льюи, сосудистой деменции с помощью не содержащих имидазол алкиламиновых лигандов гистаминовых н-рецепторов

Country Status (27)

Country Link
US (1) US8486947B2 (ru)
EP (2) EP1707203A1 (ru)
JP (3) JP5546761B2 (ru)
KR (1) KR101308527B1 (ru)
CN (1) CN101171009B (ru)
AU (1) AU2006228413C1 (ru)
BR (1) BRPI0612216B1 (ru)
CA (1) CA2603656C (ru)
CY (1) CY1114636T1 (ru)
DK (1) DK1863487T4 (ru)
EA (1) EA016007B1 (ru)
ES (1) ES2426008T5 (ru)
HR (1) HRP20130748T4 (ru)
MA (1) MA29353B1 (ru)
ME (1) ME01713B (ru)
MX (1) MX2007012162A (ru)
NO (1) NO343603B1 (ru)
NZ (1) NZ561940A (ru)
PL (1) PL1863487T5 (ru)
PT (1) PT1863487E (ru)
RS (1) RS52911B2 (ru)
SG (1) SG147415A1 (ru)
SI (1) SI1863487T2 (ru)
TN (1) TNSN07365A1 (ru)
UA (1) UA94902C2 (ru)
WO (1) WO2006103546A2 (ru)
ZA (1) ZA200708086B (ru)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9108948B2 (en) 2006-06-23 2015-08-18 Abbvie Inc. Cyclopropyl amine derivatives
AU2007260836B2 (en) 2006-06-23 2012-11-15 Abbvie Bahamas Ltd. Cyclopropyl amine derivatives as histamin H3 receptor modulators
FR2903904A1 (fr) * 2006-07-21 2008-01-25 Bioprojet Soc Civ Ile Association de modafinil et d'un antagoniste ou agoniste inverse du recepteur h3
WO2008013838A2 (en) 2006-07-25 2008-01-31 Cephalon, Inc. Pyridizinone derivatives
US8153813B2 (en) 2007-12-20 2012-04-10 Abbott Laboratories Benzothiazole and benzooxazole derivatives and methods of use
WO2009097567A1 (en) 2008-01-30 2009-08-06 Cephalon, Inc. Substituted spirocyclic piperidine derivatives as histamine-3 (h3) receptor ligands
FR2932479A1 (fr) * 2008-06-13 2009-12-18 Servier Lab Nouveaux derives azabicycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
US9186353B2 (en) 2009-04-27 2015-11-17 Abbvie Inc. Treatment of osteoarthritis pain
WO2012037258A1 (en) 2010-09-16 2012-03-22 Abbott Laboratories Processes for preparing 1,2-substituted cyclopropyl derivatives
US9181275B2 (en) 2011-08-11 2015-11-10 Abbvie Inc. Mercaptoamidine derivatives and methods of use
WO2013151982A1 (en) 2012-04-03 2013-10-10 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods and compounds useful in treating pruritus, and methods for identifying such compounds
IN2015DN03734A (ru) * 2012-10-05 2015-09-18 Transtech Pharma Llc
EP3391886A1 (en) 2017-04-19 2018-10-24 Novartis AG The use of a h3r inverse agonist for the treatment of shift work disorder
US20200282215A1 (en) 2019-03-06 2020-09-10 Medtronic Xomed, LLC Evaluating stimulation eficacy for treating sleep apnea and lingual muscle tone sensing system for improved osa therapy
EP4248969A1 (en) 2022-03-23 2023-09-27 Bioprojet Use of pitolisant for treating severe fatigue

Citations (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5815945A (ja) * 1981-07-21 1983-01-29 Teikoku Hormone Mfg Co Ltd 新規なフエノキシアルキルアミン誘導体
WO1995008535A1 (en) * 1993-09-22 1995-03-30 Knoll Ag 4-alkylamino-1-phenoxyalkyl piperidines as antiinflammatory, antiallergic and immunomodulating agents
WO1995011894A1 (en) * 1993-10-29 1995-05-04 The University Of Toledo Histamine h3-receptor antagonists and therapeutic uses thereof
WO1995033723A1 (en) * 1994-06-02 1995-12-14 Smithkline Beecham Plc Phenoxyalkyl substituted piperidines, pyrrolidines, morpholines and thiomorpholines as calcium channel antagonists
EP0982300A2 (en) * 1998-07-29 2000-03-01 Societe Civile Bioprojet Non-imidazole alkylamines as histamine H3 - receptor ligands and their therapeutic applications
WO2001030346A1 (en) * 1999-10-22 2001-05-03 The Victoria University Of Manchester Treatment of dyskinesia
EP1186594A1 (en) * 1999-06-11 2002-03-13 Toyama Chemical Co., Ltd. N-alkoxyalkyl-n,n-dialkylamine derivatives or salts thereof, and remedies for nerve degeneration diseases containing the same
US20020049277A1 (en) * 1998-02-03 2002-04-25 Nsk Ltd. Lubricant-feeding material
US20020065278A1 (en) * 2000-08-08 2002-05-30 Richard Apodaca Non-imidazole aryloxyalkylamines
US20020137931A1 (en) * 2000-07-13 2002-09-26 Bennani Yousseff L. 1,3-disubstituted and 1,3,3-trisubstituted pyrrolidines as histamine-3 receptor ligands and their therapeutic applications
US20040006120A1 (en) * 2000-08-21 2004-01-08 Yates Stephen L Use of histamine h3 receptor inverse agonists for the control of appetite and treatment of obesity
US6855560B1 (en) * 1998-10-07 2005-02-15 Ortho Mcneil Pharmaceutical, Inc. Method of identifying compounds that modulate human histamine H3 receptor
WO2005014579A1 (en) * 2003-07-21 2005-02-17 Astrazeneca Ab Imidazol derivatives of piperdine as histamine antagonists

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2579596B1 (fr) 1985-03-26 1987-11-20 Inst Nat Sante Rech Med (imidazolyl-4) piperidines, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2671083B1 (fr) 1990-12-31 1994-12-23 Inst Nat Sante Rech Med Nouvelles 4-(4-imidazolyl) piperidines substituees en 1, leur preparation ainsi que leurs applications therapeutiques.
DE69222757T2 (de) 1991-02-27 1998-02-12 Seed Capital Investments Imidazol-derivate mit antagonistischer aktivität auf den histamin-h3-receptor
ATE140223T1 (de) 1991-12-18 1996-07-15 Schering Corp Imidolylalkyl-derivate substituiert mit einem stickstoffenthaltende-6 gliedrigen ring
IL104125A (en) 1991-12-18 2000-08-31 Schering Corp Imidazolyl or imidazoylalkyl substituted with a four or five membered nitrogen containing heterocyclic ring and pharmaceutical compositions comprising them
FR2686084B1 (fr) 1992-01-10 1995-12-22 Bioprojet Soc Civ Nouveaux derives de l'imidazole, leur preparation et leurs applications therapeutiques.
US5380858A (en) 1992-04-01 1995-01-10 The University Of Toledo Process for the preparation of intermediates useful for the synthesis of histamine receptor antagonists
US5639775A (en) 1992-04-01 1997-06-17 The University Of Toledo 4-[4'-piperodinyl or 3'-pirrolidinyl] substituted imidazoles as H3 -receptor antagonists and therapeutic uses thereof
EP0680960A4 (en) 1993-01-25 1997-05-14 Green Cross Corp IMIDAZOLE CONNECTION.
JP3522790B2 (ja) 1993-06-08 2004-04-26 花王株式会社 Ｈ３−レセプター刺激薬
AU7823894A (en) 1993-08-27 1995-03-21 Vrije Universiteit New imidazole derivatives having agonistic or antagonistic activity on the histamine h3 receptor
ATE234290T1 (de) 1993-11-15 2003-03-15 Schering Corp Phenylalkyl-imidazole als h3-rezeptor- antagonisten
FR2732017B1 (fr) 1995-03-21 2000-09-22 Inst Nat Sante Rech Med Nouveaux derives de l'imidazole antagonistes et/ou agonistes du recepteur h3 de l'histamine, leur preparation et leurs applications therapeutiques
CA2222099A1 (en) 1995-05-30 1996-12-05 Gliatech, Inc. 1h-4(5)-substituted imidazole derivatives
US5652258A (en) 1995-05-30 1997-07-29 Gliatech, Inc. 2-(4-imidazoyl) cyclopropyl derivatives
ATE224193T1 (de) 1995-06-07 2002-10-15 Gliatech Inc 1h-4(5)-substituierte imidazolderivate.
WO1997029092A1 (en) 1996-02-09 1997-08-14 James Black Foundation Limited Histamine h3 receptor ligands
AU2001285442A1 (en) * 2000-08-17 2002-02-25 Gliatech, Inc. Novel alicyclic imidazoles as H3 agents
ATE383343T1 (de) * 2001-03-29 2008-01-15 Ortho Mcneil Pharm Inc Imidazolderivate verwendbar als histamin h3 rezeptorliganden
WO2003044059A1 (en) * 2001-11-15 2003-05-30 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Agonists of recombinant human histamine h3 receptor
IL162309A0 (en) * 2001-12-10 2005-11-20 Ortho Mcneil Pharm Inc Phenylalkynes
CA2504272A1 (en) * 2002-10-23 2004-05-06 Janssen Pharmaceutica, N.V. Phenylpiperidines and phenylpyrrolidines as histamine h3 receptor modulators
FR2856596B1 (fr) * 2003-06-27 2007-04-27 Bioprojet Soc Civ Nouvelle association medicamenteuse psychiatrique et utilisation d'une antagoniste ou agoniste inverse du recepteur h3 de l'histamine pour preparer un medicament prevenant des effets indesirables de psychotropes.
CA2529790A1 (en) * 2003-06-27 2005-01-27 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Heteroaryloxy nitrogenous saturated heterocyclic derivative
CA2551037A1 (en) * 2003-09-22 2005-03-31 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Novel piperidine derivative

Patent Citations (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5815945A (ja) * 1981-07-21 1983-01-29 Teikoku Hormone Mfg Co Ltd 新規なフエノキシアルキルアミン誘導体
WO1995008535A1 (en) * 1993-09-22 1995-03-30 Knoll Ag 4-alkylamino-1-phenoxyalkyl piperidines as antiinflammatory, antiallergic and immunomodulating agents
DE69404158T2 (de) * 1993-09-22 1997-10-30 Knoll Ag 4-alkylamino-1-phenoxyalkyl piperidine als antiinflammatorische, antiallergische und immunomodulierende wirkstoffe
WO1995011894A1 (en) * 1993-10-29 1995-05-04 The University Of Toledo Histamine h3-receptor antagonists and therapeutic uses thereof
WO1995033723A1 (en) * 1994-06-02 1995-12-14 Smithkline Beecham Plc Phenoxyalkyl substituted piperidines, pyrrolidines, morpholines and thiomorpholines as calcium channel antagonists
US20020049277A1 (en) * 1998-02-03 2002-04-25 Nsk Ltd. Lubricant-feeding material
EP0982300A2 (en) * 1998-07-29 2000-03-01 Societe Civile Bioprojet Non-imidazole alkylamines as histamine H3 - receptor ligands and their therapeutic applications
US6855560B1 (en) * 1998-10-07 2005-02-15 Ortho Mcneil Pharmaceutical, Inc. Method of identifying compounds that modulate human histamine H3 receptor
EP1186594A1 (en) * 1999-06-11 2002-03-13 Toyama Chemical Co., Ltd. N-alkoxyalkyl-n,n-dialkylamine derivatives or salts thereof, and remedies for nerve degeneration diseases containing the same
WO2001030346A1 (en) * 1999-10-22 2001-05-03 The Victoria University Of Manchester Treatment of dyskinesia
US20020137931A1 (en) * 2000-07-13 2002-09-26 Bennani Yousseff L. 1,3-disubstituted and 1,3,3-trisubstituted pyrrolidines as histamine-3 receptor ligands and their therapeutic applications
US20020065278A1 (en) * 2000-08-08 2002-05-30 Richard Apodaca Non-imidazole aryloxyalkylamines
US20040006120A1 (en) * 2000-08-21 2004-01-08 Yates Stephen L Use of histamine h3 receptor inverse agonists for the control of appetite and treatment of obesity
WO2005014579A1 (en) * 2003-07-21 2005-02-17 Astrazeneca Ab Imidazol derivatives of piperdine as histamine antagonists

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ALGUACIL L. F. ET AL.: "Histamine H3 receptor: a potential drug target for the treatment of central nervous system disorders." CURRENT DRUG TARGETS. CNS AND NEUROLOGICAL DISORDERS. OCT 2003, vol. 2, no. 5, October 2003 (2003-10), pages 303-313, XP008055284 ISSN: 1568-007X abstract page 309, column 2 *
LIEDTKE SUSANNA ET AL.: "Replacement of imidazole by a piperidine moiety differentially affects the potency of histamine H3-receptor antagonists" NAUNYN-SCHMIEDEBERG'S ARCHIVES OF PHARMACOLOGY, SPRINGER, BERLIN, DE, vol. 367, no. 1, January 2003 (2003-01), pages 43-50, XP002269928 ISSN: 0028-1298 the whole document *

Also Published As

Publication number Publication date
EA200702135A1 (ru) 2008-04-28
RS52911B2 (sr) 2019-11-29
KR20080002904A (ko) 2008-01-04
WO2006103546A3 (en) 2007-03-01
JP5546761B2 (ja) 2014-07-09
SI1863487T1 (sl) 2013-09-30
NO343603B1 (no) 2019-04-08
DK1863487T4 (da) 2019-10-14
PT1863487E (pt) 2013-08-29
EP1863487B2 (en) 2019-07-17
PL1863487T3 (pl) 2014-10-31
JP2014062126A (ja) 2014-04-10
ES2426008T5 (es) 2020-03-20
EP1707203A1 (en) 2006-10-04
RS52911B (en) 2014-02-28
ZA200708086B (en) 2008-10-29
PL1863487T5 (pl) 2021-08-09
HRP20130748T1 (en) 2013-10-11
SI1863487T2 (sl) 2019-11-29
JP5955872B2 (ja) 2016-07-20
KR101308527B1 (ko) 2013-09-17
SG147415A1 (en) 2008-11-28
US20090318433A1 (en) 2009-12-24
MX2007012162A (es) 2007-11-22
TNSN07365A1 (fr) 2008-12-31
JP2016106142A (ja) 2016-06-16
BRPI0612216B1 (pt) 2022-04-19
UA94902C2 (ru) 2011-06-25
US8486947B2 (en) 2013-07-16
CA2603656C (en) 2015-06-16
DK1863487T3 (da) 2013-08-12
AU2006228413A1 (en) 2006-10-05
AU2006228413C1 (en) 2012-02-02
AU2006228413B2 (en) 2011-09-15
HRP20130748T4 (hr) 2019-11-15
CN101171009B (zh) 2012-11-07
BRPI0612216A2 (pt) 2010-10-26
EP1863487B1 (en) 2013-05-29
JP2008534572A (ja) 2008-08-28
NZ561940A (en) 2010-06-25
MA29353B1 (fr) 2008-03-03
WO2006103546A2 (en) 2006-10-05
CN101171009A (zh) 2008-04-30
CY1114636T1 (el) 2016-10-05
EP1863487A2 (en) 2007-12-12
ME01713B (me) 2014-09-20
CA2603656A1 (en) 2006-10-05
ES2426008T3 (es) 2013-10-18
NO20075086L (no) 2007-12-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA016007B1 (ru) Лечение болезни паркинсона, обструктивного синдрома апноэ во сне, слабоумия с тельцами льюи, сосудистой деменции с помощью не содержащих имидазол алкиламиновых лигандов гистаминовых н-рецепторов
JP7373997B2 (ja) 睡眠時無呼吸を治療する方法及び組成物
US6114326A (en) Use of cabergoline in the treatment of restless legs syndrome
CN101442997B (zh) 雷沙吉兰用于治疗多动腿综合征
JP5907975B2 (ja) 運動障害の治療のためのセロトニン受容体アゴニストの組み合わせ
TW200808696A (en) Alpha-aminoamide derivatives useful in the treatment of cognitive disorders
EP3524248A1 (en) Method of treating metabolic disorders and depression with dopamine receptor agonists
KR20230003503A (ko) 신경학적 및 정신의학적 장애의 치료를 위한 (S)-(4,5-디히드로-7H-티에노[2,3-c]피란-7-일)-N-메틸메탄아민
JP2022506113A (ja) 睡眠時無呼吸を治療するための方法及び組成物
EP0792649A1 (en) Treatment of sleep disorders
US20020183306A1 (en) Combination treatment for sleep disorders including sleep apnea
CA3075020C (en) Pridopidine for treating drug induced dyskinesias
JP2012508186A (ja) むずむず脚症候群および睡眠障害の治療
JP7074895B2 (ja) ヒスタミン－３受容体インバースアゴニストを用いる処置の方法
BR112021016064A2 (pt) Métodos de tratamento do transtorno de personalidade borderline
AU2006236602B2 (en) Pharmacological treatment for sleep apnea
CA2338327A1 (en) Use of moclobemide for treating pain and other diseases
JP2024508498A (ja) 睡眠時無呼吸の治療における使用のためのレボキセチン及びムスカリン受容体拮抗薬（ｍｒａ）の組み合わせ
WO2008026668A1 (fr) Composition médicale contenant un agent d'amélioration de la résistance à l'insuline
EA045789B1 (ru) Способы и композиции для лечения апноэ во сне
EP1477168A1 (en) Use of cabergoline in the treatment of restless leg syndrome
MXPA00004609A (en) Use of mirtazapine for treating sleep apneas

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM