PT1863487E - Tratamento de sintomas da doença de parkinson com ligandos dos receptores h3 de histamina não imidazole alquilaminas - Google Patents
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Description
ΡΕ1863487 1
DESCRIÇÃO "TRATAMENTO DE SINTOMAS DA DOENÇA DE PARKINSON COM LIGANDOS DOS RECEPTORES H3 DE HISTAMINA NÃO IMIDAZOLE ALQUILAMINAS" A presente invenção refere-se à aplicação terapêutica de alquilaminas de fórmula (11a) tal como aqui definidas adiante para o tratamento da sonolência diurna excessiva associada à doença de Parkinson ou apneia obstrutiva do sono.
Os antagonistas dos receptores H3 de histamina são conhecidos especialmente por aumentarem a síntese e libertação de histamina cerebral. Através deste mecanismo, induzem uma vigília prolongada, um melhoramento dos processos cognitivos, uma redução da ingestão de alimentos e uma normalização dos reflexos vestibulares (Schwartz et al., Physiol. Rev., 1991, 71:1-51).
Os agonistas dos receptores H3 de histamina são conhecidos por inibir a libertação de diversos neuro-transmissores incluindo histamina, monoaminas e neuro-péptidos e exercer assim efeitos sedativos e promotores do sono no cérebro. Em tecidos periféricos, os agonistas dos receptores H3 de histamina exercem designadamente activi-dades anti-inflamatória, anti-nociceptiva, gastrointestinal, antisecretora de descontratação do músculo liso. 2 ΡΕ1863487
Os compostos antagonistas ou agonistas dos receptores H3 de histamina anteriormente conhecidos assemelham-se a histamina por terem um anel de imidazole geralmente mono-substituido na posição 4(5) (Ganellin et al., Ãrs Pharmaceutica, 1995, 36:3, 455-468; Stark et al., Drugs of the Future, 1996, 21(5), 507-520).
Numerosas patentes e pedidos de patente são dirigidos a compostos antagonistas e/ou agonistas que têm
essa estrutura, em particular EP 197840, EP 494010, WO 93/14070, WO 96/29315, WO 92/15567, WO 93/20061, WO 93/20062, WO 95/11894, US 5486526, WO 93/12107, WO 93/12108, WO 95/14007, WO 95/06037, WO 97/29092, EP 680 960, WO 96/38141, WO 96/38142, WO 96/40126.
Na literatura, Plazzi et al., Eur. J. Med. Chem. 1995, 30, 881; Clitherow et al., Bioorg. & Med. Chem. Lett. 6(7) , 833-838 (1996); Wolin et al., Bioorg. & Med. Chem. Lett. , 8, 2157 (1998) também podem ser citados a este respeito. Não obstante, esses derivados de imidazole podem apresentar inconvenientes como fraca penetração na barreira hemato-encefálica, interacção com proteínas do citocromo P-450 e/ou algumas toxicidades hepáticas e oculares.
Os compostos neuro-activos não imidazoles conhecidos como a beta-histina (J.-M. Arrang et al., Eur. 3 ΡΕ1863487 J. Pharmacol. 1985, 111:72-84), fenciclidina (J.-M. Arrang et al., Eur. J. Pharmacol. 1988, 157:31-35), dimaprit (Schwartz J. C. et al., Agents Actions 1990, 30:13-23), clozapina (M. Kathmann et al., Psychopharmacology 1994, 116: 464-468) e sesquiterpenos (M. Takigawa et al., JP 06345642 (20 de Dezembro de 1994)) foram sugeridos como apresentando antagonismo para os receptores H3, mas todos estes compostos têm só potência muito baixa.
Estes compostos eram anteriormente conhecidos como agentes terapêuticos antes da descoberta e caracterização do receptor H3 de histamina, em particular como agentes neuro-activos por exemplo como um agente neuroléptico (clozapina) ou psicotomimético (fenciclidina).
Quando testados no receptor H3, demonstrou-se que estes compostos apresentam potência muito mais baixa do que os compostos contendo imidazole descritos nos pedidos de patente citados acima.
Contratariamente a tentativas anteriores, os inventores conseguiram desenvolver ligandos potentes do receptor H3 que não contêm anel de imidazole que reduziram os inconvenientes mencionados acima. Estes compostos, a sua preparação e as suas aplicações terapêuticas, foram descritos no pedido de patente internacional WO 00/06254. A participação da histamina, particularmente quando actua através de seu receptor H3 (H3R), na etiologia 4 ΡΕ1863487 ou sintomatologia de PD, OSA, DLB ou VD nunca tinha sido descrita. A PD está principalmente associada a uma degeneração de neurónios dopaminérgicos no tracto nigroes-triatal da qual derivam as deficiências motoras e perturbações neuropsiquiátricas caracteristicas da doença. Enquanto que alqumas outras classes de neurónios aminérgicos podem ser afectadas no cérebro parkinsoniano, estudos neuroquimicos e imuno-histoquímicos post-mortem demonstraram que os neurónios histaminérgicos são completamente poupados ao processo de degeneração (Garbarg et al., Lancet 1983, 1, 74; Nakamura et al., Neurology, 1996, 4, 1693). Além disso, num modelo de rato "parkinsoniano", em que os neurónios dopaminérgicos nigrostiatais foram previamente destruídos por administração unilateral da neurotoxina 6-hidroxidopamina, o efeito do fármaco antiparkinsoniano levodopa no comportamento de viragem, um reflexo da sua actividade antiparkinsoniana, não foi modificado por co-administração de tioperamida, um antagonista/agonista inverso de H3R prototípico (Huotary et al., Parkinsonismo Relat. Disord., 2000, 6, 159). Esta ausência de efeito não é atribuível quer a uma ausência de sítios H3R no complexo nigroestriatal onde, pelo contrário, abundam (Pillot et al., Neuroscience 2002, 114, 176) ou a um desaparecimento dos sítios H3R como resultado do processo de degeneração neuronal, uma vez que 0 número destes sítios é, ao contrário, elevado no mesmo modelo animal (Ryu et al., Neurosci. Letters, 1994, 178 Oú \—1 Tomados conjuntamente, 5 ΡΕ1863487 estes resultados sugerem a falta de interesse terapêutico desta classe de fármacos na gestão da PD.
Além dos principais sinais de PD no inicio do movimento e controlo que constituem o núcleo da doença, tornou-se evidente durante as últimas décadas que uma grande proporção (tão grande como 74-81%) dos doentes com PD apresentam perturbações do sono e vigilância (Garcia-Borreguero et ai., Sleep Med. Rev., 2003, 7, 115). Estas incluem perturbações da iniciação e manutenção do sono, fragmentação do sono, parassonia (incluindo alucinações nocturnas), respiração desordenada durante o sono e sonolência diurna excessiva (incluindo narcolepsia iu "ataques de sono", i.e. adormecer desapropriado e não intencional quedas enquanto em actividade durante o dia) . Não é totalmente claro se este grupo de doenças está puramente relacionado com a própria PD ou se há também alguma participação do tratamento por agonistas dopaminérgicos directos ou indirectos. O tratamento desta classe de doenças, que podem todas resultar de uma perda de ritmicidade circadiana, é pouco eficiente: por exemplo o tratamento com modafinil da sonolência diurna excessiva foi tentado com sucesso limitado e a indicação para este fármaco estimulante de mecanismo de acção essencialmente desconhecido não foi reconhecida pelas autoridades de saúde. A demência com corpos de Lewy (DLB) resulta da acumulação desses corpor no córtex (enquanto que a sua acumulação no complexo nigro-estriatal é observada na PD, 6 ΡΕ1863487 uma doença degenerativa relacionada). É caracterizada pela deterioração cognitiva, perturbações da atenção, alucinações, depressão e perturbações do sono. A demência vascular, a segunda causa mais frequente de demência a seguir à doença de Alzheimer, é caracterizada pela perda aguda de memória, orientação e funções executivas e está frequentemente associada a lesões cerebrovasculares demonstráveis em doentes que sofrem de hipertensão, diabetes, hiperlipidemia, apneia do sono há vários anos.
Os inventores demonstraram agora inesperadamente que os antagonistas/agonistas inversos H3R podem melhorar acentuadamente alguns dos principais sintomas destas doenças.
Antagonistas dos receptores H3 de histamina alquilaminas
Descreve-se aqui compostos, cuja estrutura não contém uma unidade de imidazole, que são úteis como ligandos dos receptores H3 de histamina. A presente invenção refere-se a compostos de fórmula (lia): 7 ΡΕ1863487
em que: R1 e R2 formam conjuntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados um anel contendo azoto saturado
i) com m que varia de 2 a 8, sendo Ra~b independentemente um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo linear ou ramificado contendo 1 a 6 átomos de carbono e a cadeia A11 seleccionada de um grupo alquilo não ramificado -(CH2)nn em que nu é 3; o grupo X11 é -0-; a cadeia B11 é um alquilo não ramificado compreendendo 3 átomos de carbono; e o grupo Y11 representa um grupo fenilo, não substituído ou mono- ou poli-substituído com um ou mais substituintes iguais ou diferentes seleccionados de átomos de halogéneo, OCF3, CHO, CF3, S02-N (alquilo) 2, N02, S(arilo), SCH2(fenilo), um alceno não ramificado ou ramificado, um alcino não ramificado ou ramificado opcionalmente substituído com um radical trialquilsililo, -0(alquilo) , -O(arilo), -CH2CN, uma cetona, um aldeído, uma sulfona, um acetal, um álcool, um grupo alquilo liner ou ramificado contendo 1 a 6 átomos de carbono, -CH=CH-CH0, -C(alquil)=N-0H, -C(alquil)=N-0(alquilo), -CH=N0H, -CH=N0-(alquilo), -C(alquil)=NH-NH-C0NH2, um grupo 0-fenilo ou -0CH2 (fenilo), -C(cicloalquil)=N0H, -C(cicloalquil)=N-0(alquilo) ; 8 ΡΕ1863487 bem como os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, os seus hidratos, os seus sais hidratados, as estruturas cristalinas polimórficas destes compostos e os seus isómeros ópticos, racematos, diastereoisómeros e enantiómeros, para utilização para o tratamento da sonolência diurna excessiva associada à doença de Parkinson ou apneia obstrutiva do sono.
Os sais de adição que os compostos formam com ácidos farmaceuticamente aceitáveis também são descritos. Os sais farmaceuticamente aceitáveis compreendem o sal não tóxico de ácidos inorgânicos ou orgânicos. Exemplos destes sais incluem o cloridrato, o bromidrato ou o hidrogeno maleato ou hidrogeno oxalato. 0 presente pedido também descreve os hidratos dos compostos, os sais hidratados destes compostos e as estruturas cristalinas polimórficas.
Quando os compostos podem existir em uma ou várias formas isoméricas de acordo com o número de centros assimétricos da molécula, a invenção refere-se tanto a todos os isómeros ópticos como às suas modificações racé-micas e aos correspondentes diastereoisómeros. A separação dos diastereoisómeros e/ou dos isómeros ópticos pode ser realizada de acordo com métodos conhecidos per se. 0 presente pedido de patente também descreve 9 ΡΕ1863487 todas as formas tautoméricas possíveis dos compostos, quer estes tautómeros ocorram na forma isolada ou na forma de misturas. "Alquilo inferior" ou "cicloalquilo" pretende significar um grupo alquilo linear ou ramificado contendo de 1 a 6 átomos de carbono, ou um carbociclo saturado contendo 3 a 6 átomos de carbono.
Tipicamente, exemplos de alquilo inferior são os grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo e butilo.
Os grupos alquilo, alceno, alcino, ceto, aldeído, cicloalquilo, S-alquilo, O-alquilo, fenil álcool e fenil-cicloalquilo mencionados acima bem como no resto da descrição e nas reivindicações da presente patente compreendem de 1 a 8 átomos de carbono e preferencialmente 1 a 5.
Analogamente, os derivados ceto entende-se significarem qualquer grupo oxima, alquiloxima, hidrazona, acetal, aminal, cetal, tiona, carbazona ou semicarbazona e os análogos tio destes derivados. 0 substituinte ceto é preferencialmente selec- cionado de uma cetona alifática de cadeia linear ou ramificada, sendo possível que a referida cadeia compreende de 1 a 8 átomos de carbono e opcionalmente tenha um grupo hidroxilo, uma cicloalquil cetona, uma aril alquil cetona ou aril alcenil cetona em que o grupo arilo éstão não 10 ΡΕ1863487 substituído ou mono- ou poli-substituído, ou uma heteroaril cetona em que a unidade geteroarilo é preferencialmente monocíclica. O substituinte acetal preferencialmente consiste num acetal alifático compreendendo d 1 a 8 átomos de carbono e tendo opcionalmente um radical hidroxilo. O grupo Y11 que representa uma cetona entende-se que significa, em particular, uma cetona substituída com um grupo alquilo ou arilo, sendo possível que estes grupos estejam substituídos ou não substituídos.
No que se refere a heterociclos, estes compreendem de 1 a 3 hetero átomos, preferencialmente átomos de enxofre, oxigénio ou azoto. 0 substituinte heterociclo é preferencialmente seleccionado de um oxadiazole ou de um imidazole. Um substituinte ceto particularmente preferido é cicloal-quilcetona.
Preferencialmente, to saturado de fórmula: í) * NR1R2 é um anel contendo azo- N (CHRe), m com Ra e m definidos como acima. Preferencialmente, Ra é um átomo de hidrogénio e m é 4 ou 5. 11 ΡΕ1863487
Mais preferencialmente, -NR1!!2 é seleccionado do grupo que consiste em piperidilo e pirrolidinilo.
Preferencialmente, o anel contendo azoto i) é um de mono- e di-substituido; mais preferencialmente mono-substituído com um grupo alquilo, como um grupometilo.
De acordo com um aspecto preferido o ou os substituintes estão em posição beta em relação ao átomo de azoto.
Preferencialmente, Y11 representa um grupo fenilo pelo menos mono-substituido com um átomo de halogéneo, um substituinte ceto que pode incluir uma cetona alifática de cadeia linear ou ramificada compreendendo de 1 a 8 átomos de carbono e opcionalmente tendo um grupo hidroxilo, uma cicloalquilcetona, uma arilalquilcetona ou arilalcenilce-tona em que o grupo arilo está opcionalmente substituído, ou uma heteroaril cetona.
Mais preferencialmente, Y11 é um grupo fenilo pelo menos mono-substituido com um átomo de halogéneo, -CHO, uma cetona, um aldeído, -CH=CH-CHO, -C(alquil)=N-OH, -C(al-quil)=N-0(alquilo), -CH=NOH, -CH=NO(alquilo), -C(cicloal-quil)=NOH, -C(cicloalquil)=N-0(alquilo).
De acordo com um aspecto mais preferido, os compostos de fórmula (lia) são seleccionados de: 12 ΡΕ1863487 - Éter 3-fenilpropil 3-piperidinopropílico - Éter 3-(4-clorofenil)propil 3-piperidinopropílico - Éter 3-fenilpropil 3-(4-metilpiperidino)propílico - Éter 3-fenilpropil 3-(3,5-cis-dimetilpiperidino)propílico - Éter 3-fenilpropil 3-(3,5-trans-dimetilpiperidino)propílico - Éter 3-fenilpropil 3-(3-metilpiperidino)propílico - Éter 3-fenilpropil 3-pirrolidinopropílico - Éter 3-(4-clorofenil)propil 3-(4-metilpiperidino)propílico - Éter 3-(3-clorofenil)propil (3,5-cis-dimetilpiperidino)-propílico - Éter 3-(3-clorofenil)propil (3,5-trans-dimetilpiperidino)-propílico ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, ou sais hidratados, ou as estruturas cristalinas polimórficas destes compostos e os seus isómeros ópticos, racematos, diastereoisómeros ou enantiómeros.
De acordo com um aspecto ainda mais preferido, um composto de fórmula (lia) é seleccionado de éter 3 — (4 — clorofenil)propil 3-piperidinopropílico, ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, ou sais hidratados, ou as estruturas cristalinas polimórficas deste composto e os seus isómeros ópticos, racematos, diastereoisómeros ou enantiómeros.
Preferencialmente, os compostos estão na forma de um sal farmaceuticamente aceitável e o referido sal é 13 ΡΕ1863487 seleccionado do grupo que consiste em cloridrato, bromi-drato, hidrogeno maleato ou hidrogeno oxalato. É preferido o sal cloridrato do éter 3-(4-clorofenil)propil 3-piperidinopropílico.
Tratamento da sonolência diurna excessiva associada à doença de Parkinson ou apneia obstrutiva do sono
Os compostos de fórmula (lia) de acordo com a invenção têm propriedades antagonistas e/ou agonistas dos receptores H3 de histamina. Afectam a síntese e libertação de histamina, monoaminas ou neuropéptidos no cérebro e tecidos periféricos.
Os inventores demonstraram agora que os antagonistas/agonistas inversos dos receptores H3 como aqui descritos são capazes de tratar a sonolência diurna excessiva associada à doença de Parkinson ou apneia obstrutiva do sono.
Assim, a invenção também se relaciona com um método de tratamento da sonolência diurna excessiva associada à doença de Parkinson ou apneia obstrutiva do sono compreendendo a administração a um doente dela necessitado de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (lia), como descrito acima, opcionalmente em associação com um veículo ou excipiente terapeuticamente aceitável. 14 ΡΕ1863487 A invenção também se refere à utilização de um composto de fórmula (lia) para o fabrico de um medicamento destinado ao tratamento da sonolência diurna excessiva associada à doença de Parkinson ou apneia obstrutiva do sono. A invenção também se refere a uma associação com um composto de fórmula (lia) como definido acima com um fármaco antiparkinsoniano.
De acordo com uma forma de realização preferida, o método de tratamento descrito no pedido compreende a administração a um doente dela necessitado de uma quantidade terapeuticamente eficaz de éter 3-(4-clorofenil)-propil 3-piperidinopropílico, opcionalmente em associação com um veiculo ou excipiente terapeuticamente aceitável. A invenção refere-se ainda à utilização de éter 3-(4-clorofenil)propil 3-piperidinopropílico para o fabrico de um medicamento destinado ao tratamento de sonolência diurna excessiva associada à doença de Parkinson ou apneia obstrutiva do sono.
Tal como aqui utilizado, "apneia obstrutiva do sono" (também aqui referida como "OSA") indica uma perturbação respiratória que ocorre principalmente durante o sono com consequências que podem persistir durante as horas de vigília na forma de sonolência. Esta doença cada vez mais bem reconhecida é caracterizada pelo colapso periódico das 15 ΡΕ1863487 vias aéreas superiores durante o sono com apneias (cessação periódica da respiração), hipopneias (redução repetitiva da respiração) ou uma redução continua ou prolongada da ventilação e sonolência diurna excessiva, defeitos neurocognitivos e depressão. Afecta praticamente todos os sistemas do corpo, resultando nomeadamente no aumento da incidência de doenças cardiovasculares (Qureshi e Ballard, J. Allergy and Clin. Immunol., 2003, 112, 643). Não há tratamento farmacológico conhecido para a OSA. "Doença de Parkinson" ("PD") refere-se a PD idiopática ou parkinsonismo idiopático descrito por James Parkinson em 1817. A tétrade clinica da DP inclui tremor em repouso, bradicinesia (lentidão do movimento voluntário) ou acinesia (movimento reduzido ou ausente), rigidez em roda dentada ou em cano de chumbo e deficiência postural que causa dificuldade a virar e uma postura inclinada. A caracteristica patológica é a presença de inclusões eosinófilas intracitoplasmáticas (corpos de Lewy) além da perda de neurónios na substantia nigra pars compacta. Para além dos principais sinais de PD na iniciação e controlo do movimento que constituem o núcleo da doença, uma grande proporção de doentes com PD apresenta perturbações do sono e da vigilância.
Estas "perturbações do sono e da vigilância associadas à PD" incluem em particular insónia, perturbações da iniciação e manutenção do sono, fragmentação do sono, parassonias, respiração desordenada durante o sono, 16 ΡΕ1863487 sonolência diurna excessiva (incluindo "ataques de sono") e disritmia circadiana (inversão do ritmo sono-vigilia). A demência com corpos de Lewy resulta da acumulação desses corpos no córtex (enquanto que a sua acumulação no complexo nigro-estriatal é observada na PD, uma doença degenerativa relacionada). É caracterizada por deterioração cognitiva, perturbações da atenção, alucinações, depressão e perturbações do sono. "A demência vascular, a segunda causa mais frequente de demência a seguir à doença de Alzheimer, é caracterizada pela perda aguda de memória, orientação e funções executivas e está frequentemente associada a lesões cerebrovasculares demonstráveis em doentes que sofrem de hipertensão, diabetes, hiperlipidemia, apneia do sono durante vários anos" "Farmaceuticamente" ou "farmaceuticamente aceitável" referem-se a entidades moleculares e composições que não produzem uma reacção adversa, alérgica ou outra reacção nociva quando administradas a um animal, ou um ser humano, consoante apropriado.
Tal como aqui utilizado, "transportador farmaceuticamente aceitável" inclui quaisquer diluentes, adjuvantes, excipientes ou veículos, como agentes conservantes, enchimentos, agentes desintegrantes, agentes molhantes, agentes emulsionantes, agentes de suspensão, solventes, 17 ΡΕ1863487 meios de dispersão, revestimentos, agentes antibacterianos e antifúngicos, agentes isotónicos e retardadores da absorção e outros semelhantes. A utilização desses meios e agentes para substâncias activas farmacêuticas é bem conhecida na arte. Excepto na medida em que qualquer meio ou agente convencional for incompatível com o ingrediente activo, está contemplada a sua utilização nas composições terapêuticas. Também podem ser incorporados ingredientes activos suplementares nas composições.
No contexto da invenção, o termo "tratar" ou "tratamento", tal como aqui utilizado, significa inverter, aliviar, inibir a progressão, ou prevenir a doença ou patologia à qual se aplica esse termo, ou um ou mais sintomas dessa doença ou patologia. "Quantidade terapeuticamente eficaz" significa uma quantidade de um composto/medicamento de acordo com a presente invenção eficaz na produção do efeito terapêutico desejado.
De acordo com a invenção, o termo "doente" ou "doente dela necessitado" refere-se a um mamífero ser humano ou não humano afectado ou com probabilidade de estar afectado por uma doença neuropsicológica. Preferencialmente, o doente é um ser humano. "Fármaco anti-Parkinson refere-se a qualquer agente normalmente utilizado e administrado para tratar, prevenir ou minimizar os efeitos da doença de Parkinson. Os 18 ΡΕ1863487 fármacos anti-Parkinson comuns incluem levodopa, ropi-norole, lisuride, bromocriptina, pramixepole.
As "associações" da invenção referem-se a associações de dois ingredientes activos que são administrados simultaneamente separadamente ou sequencialmente. 0 composto ou medicamento de acordo com a invenção pode ser administrado pelas vias oral, parentérica ou tópica, estando o ingrediente activo combinado com um excipiente ou veiculo terapeuticamente adequado.
De acordo com a invenção, é utilizada com vantagem a administração oral do composto ou medicamento numa formulação apropriada. As formulações que são apropriadas para serem administradas oralmente a um doente incluem unidades discretas como cápsulas, cachets ou comprimidos, contendo cada um deles uma quantidade predeterminada do composto da fórmula (lia); também incluem um pó ou grânulos, como uma solução ou suspensão num liquido aquoso ou num liquido não aquoso, ou como uma emulsão liquida de óleo em água ou uma emulsão liquida de água em óleo.
Os niveis de dosagem reais dos compostos de fórmula (lia) da invenção podem ser variados de modo a se obter uma quantidade de ingrediente activo que é eficaz para se obter uma resposta terapêutica desejada para uma composição e método de administração específicos. 0 nível de dosagem seleccionado depende, portanto, do efeito 19 ΡΕ1863487 terapêutico desejado, da via de administração, da duração desejada do tratamento e de outros factores, e.g. o estado do doente. A dose diária total dos compostos úteis de acordo com esta invenção administrada a um hospedeiro em doses individuais ou divididas pode ser em quantidades, por exemplo, de cerca de 0,001 a cerca de 100 mg/kg de peso corporal diariamente e preferencialmente de 0,01 a 10 mg/kg/dia. Uma dose eficaz adequada vai estar em geral na gama de 10 a 500 mg por dia e de 1 a 10 mg/dia para compostos particularmente activos.
Um exemplo de regime posológico pode ser de uma administração única de um antagonista/agonista inverso de H3, como aqui descrito (como éter 3-(4-clorofenil)propil 3-piperidinopropilico) uma vez por dia todas as manhãs numa dose oral de 30-50 mg para acompanhar o tratamento habitual com agentes dopaminérgicos.
As composições de dose unitária podem conter as quantidades dos seus submúltiplos que podem ser utilizadas para perfazer a dose diária. Entender-se-á, contudo, que o nivel de dose especifico para qualquer doente especifico vai depender de uma variedade de factores incluindo peso corporal, estado de saúde geral, sexo, dieta, momento e via de administração, velocidades de absorção e de excreção, associação com outros fármacos e a gravidade da doença especifica a ser tratada. 20 ΡΕ1863487
Estas doses são administradas em função do composto e devem ser adaptadas para os seus sais, hidratos ou sais hidratados. A quantidade de cada componente administrada é determinada pelos médicos assistentes tomando em consideração a etiologia e a gravidade da doença, o estado e idade do doente, a potência de cada componente e outros factores. A invenção é agora ilustrada pelos exemplos seguintes.
Exemplo 1: tratamento das perturbações da vigilia/sono de PD com antagonistas/agonistas inversos de H3 de histamina O parkinsonismo foi induzido experimentalmente num grupo de gatos por tratamento com a neurotoxina química MPTP (1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetra-hidropiridina) que provoca a ablação selectiva dos neurónios dopaminérgicos e reproduz as deficiências motoras da PD humana. O grupo de gatos apresentou uma desorganização acentuada dos seus padrões de sono-vigília.
Tal como avaliado por registos electromiográficos e de EEG, o tratamento com BF 2.-649 (éter 3— (4— clorofenil)propil 3-piperidinopropílico), um antagonista de H3 potente e selectivo, numa dose oral de 10 mg/kg, normalizou esses padrões de sono-vigília. Especificamente, 21 ΡΕ1863487 os períodos longos de sono que substituem, neste modelo animal da PD, a sucessão de períodos de sono e de vigília, uma alteração que provavelmente corresponde à sonolência diurna excessiva experimentada por uma grande proporção de doentes humanos, foram largamente suprimidos por administração deste fármaco.
Estes dados, obtidos num modelo muito fiável da PD, mostram que o tratamento com antagonistas/agonistas inversos de H3 de histamina é capaz não só de tratar a sonolência diurna excessiva, que é tão prejudicial na vida quotidiana de doentes com PD, mas também de restabelecer uma arquitectura normal do sono.
Exemplo 2; tratamento de apneia obstrutiva do sono com antagonistas/agonistas inversos de H3 de histamina
Num grupo de 10 doentes do sexo masculino com um diagnóstico de OSA, confirmada por polissonografia realizada durante uma noite num ambiente hospitalar, uma pontuação Epswoth acima de 12 e um índice de massa corporal inferior a 35, foi avaliado o efeito de um tratamento de 3 dias com BF 2.649 (éter 3-(4-clorofenil)propil 3-piperidinopropílico) num ensaio cego simples contra placebo numa dose oral fixa de 40 mg uma vez por dia.
Este tratamento resultou em todos os indivíduos numa clara diminuição (de mais de 60%) do número de episódios de sonolência diurna e numa prevenção total da ocorrência de episódios de sono diurnos. Além disso, a 22 ΡΕ1863487 duração do sono nocturno não foi diminuído e a sua qualidade foi melhorada. Este ensaio clínico estabelece pela primeira vez a utilidade de antagonistas/agonistas inversos de H3 na OSA.
Exemplo 3: tratamento de demênci com corpos de Lewi com antagonistas/agonistas inversos de H3 de histamina
Geralmente, a demência com corpos de Lewi é tratada com inibidores de acetilcolinesterase como done-pezil, rivastigmina ou galantamina. Estes agentes aumentam a concentração de acetilcolina no espaço extracelular cerebral. Associações de um composto da invenção e um destes agentes foram testadas em ratos. 0 fármaco foi seleccionado de donepezil, rivastigmina ou galantamina e administrado em associação com éter 3-(4-clorofenil)propil 3-piperidinopropílico a ratos. A análise dos cérebros dos ratos por microdiálise mostrou que o aumento da concentração de acetilcolina era potenciado com a co-administração do composto da invenção. As associações foram bem toleradas pelos ratos, em particular em relação aos parâmetros cardiovasculares.
Exemplo 4: tratamento de PD com antagonistas/ agonistas inversos de H3 de histamina em associação com um fármaco anti-Parkinson
Associações de um composto da invenção e um fármaco anti-Parkinson foram testadas em ratos e seres humanos que sofriam de Parkinson. 0 fármaco anti-Parkinson 23 ΡΕ1863487 foi seleccionado de ropinirole, lisuride, bromocriptina, levodopa, pramiprexole e administrado em associação com éter 3-(4-clorofenil)propil 3-piperidinopropílico numa dose de 40 mg p.o. Os sintomas motores foram significativamente melhorados. A associação da invenção permitiu a administração de doses mais baixas do fármaco anti-Parkinson.
Exemplo 5: tratamento de narcolepsia com anta-gonistas/agonistas inversos de H3 de histamina
Foram realizados dois ensaios clínicos em doentes que sofriam de apneia obstrutiva do sono (OSA), num ensaio cego simples ou duplamente cego contra placebo com um teste polissonográfico nos doentes.
Em ambos estudos, foi administrado aos doentes éter 3-(4-clorofenil)propil 3-piperidinopropílico a 40 mg p.o. uma vez por dia durante 3 e 7 dias.
Em ambos os estudos, a sonolência diurna foi melhorada de acordo com o teste de Epworth ou de acordo com a frequência de sestas ou ocorrências de sonolência diurna. Foi possível reduzir a sonolência diurna até 50%.
Lisboa, 22 de agosto de 2013
Claims (16)
- ΡΕ1863487 1 REIVINDICAÇÕES 1. Utilização de um composto tendo a fórmula geral (A): v, -““{cadeia A fcsáeia a fíJ*™-yS C«*> em que: R1 e R2 formam conjuntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados um anel contendo azoto saturado >> NtCFyR·1)* com m que varia de 2 a 8, sendo Ra~b independentemente um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo linear ou ramificado contendo 1 a 6 átomos de carbono e a cadeia A11 seleccionada de um grupo alquilo não ramificado -(CH2)nii em que nu é 3; o grupo X11 é -0-; a cadeia B11 é um alquilo não ramificado compreendendo 3 átomos de carbono; e o grupo Y11 representa um grupo fenilo, não substituído ou mono- ou poli-subst ituído com um ou mais subst ituintes iguais ou diferentes seleccionados de átomos de halogéneo, OCF3, CHO, CF3, S02N (alquilo) 2, N02, S(arilo), SCH2 (fenilo) , um alceno não ramificado ou ramificado, um alcino não ramificado ou ramificado opcionalmente substituído com um radical trialquilsililo, -O(alquilo), -O(arilo), -CH2CN, uma cetona, um aldeído, uma sulfona, um acetal, um álcool, 2 ΡΕ1863487 um grupo alquilo liner ou ramificado contendo 1 a 6 átomos de carbono, -CH=CH-CHO, -C(alquil)=N-OH, -C(alquil)=N-0(alquilo) , -CH=NOH, -CH=NO(alquilo), -C(alquil)=NH-NH-CONH2, um grupo O-fenilo ou -OCH2 (fenilo), -C(cicloalquil)=NOH, -C(cicloalquil)=N-0(alquilo); bem como os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, os seus hidratos, os seus sais hidratados, as estruturas cristalinas polimórficas destes compostos e os seus isómeros ópticos, racematos, diastereoisómeros e enantiómeros, para utilização para o tratamento da sonolência diurna excessiva associada à doença de Parkinson ou apneia obstrutiva do sono.
- 2. Composto para utilização de acordo com a reivindicação 1 em que -Ní^R2 é um anel contendo azoto saturado: *) N (CRaftX sendo Ra e m como definidos na reivindicação 1.
- 3. Composto para utilização de acordo com a reivindicação 2, em que m é 4 ou 5.
- 4. Composto para utilização de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 3, em que -NR3^2 é seleccionado do grupo que consiste em piperidilo, pirrolidinilo. 3 ΡΕ1863487
- 5. Composto para utilização de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 4, em que Ra é um átomo de hidrogénio.
- 6. Composto para utilização de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 5, em que o anel contendo azoto i) é um de mono- e di-substituido.
- 7. Composto para utilização de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 6, em que o anel contendo azoto i) está mono-substituido com um grupo alquilo.
- 8. Composto para utilização de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 7, em que o anel contendo azoto está mono-substituido com um grupo metilo.
- 9. Composto para utilização de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 8, em que o(s) substi-tuinte(s) está(estão) em posição beta em relação ao átomo de azoto.
- 10. Composto para utilização de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 9, em que Y11 representa um grupo fenilo pelo menos mono-substituido com um átomo de halogéneo, um substituinte ceto que pode incluir uma cetona alifática de cadeia linear ou ramificada compreendendo 1 a 8 átomos de carbono e tendo opcionalmente um grupo hidroxilo, uma cicloalquilcetona, uma arilalquilcetona ou arilalcenilcetona em que o grupo arilo está opcionalmente substituído, ou uma heteroaril cetona. 4 ΡΕ1863487
- 11. Composto para utilização de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 10, em que Y11 é um grupo fenilo pelo menos mono-substituído com um átomo de halogéneo, -CHO, uma cetona, um aldeído, -CH=CH-CHO, -C(al-quil)=N-OH, -C(alquil)=N-0(alquilo), -CH=N-OH, -CH=NO(alquilo) , -C(cicloalquil)=NOH, -C(cicloalquil)=N-0(alquilo).
- 12. Composto para utilização de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 11, em que o composto é seleccionado de: - éter 3-fenilpropil 3-piperidinopropílico - éter 3-(4-clorofenil)propil 3-piperidinopropílico - éter 3-fenilpropil 3-(4-metilpiperidino)propílico - éter 3-fenilpropil 3-(3,5-cis-dimetilpiperidino)propílico - éter 3-fenilpropil 3-(3,5-trans-dimetilpiperidino)propílico - éter 3-fenilpropil 3-(3-metilpiperidino)propílico - éter 3-fenilpropil 3-pirrolidinopropílico - éter 3-(4-clorofenil)propil 3-(4-metilpiperidino)propílico - éter 3-(3-clorofenil)propil (3,5-cis-dimetilpiperidino)-propílico - éter 3-(3-clorofenil)propil (3,5-trans-dimetilpiperidino)-propílico ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, ou sais hidratados, ou as estruturas cristalinas polimórficas destes compostos e os seus isómeros ópticos, racematos, diastereoisómeros ou enantiómeros. 5 ΡΕ1863487
- 13. Composto para utilização de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 12, em que o composto é seleccionado de éter 3-(4-clorofenil)propil 3-piperidino-propilico, ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos ou sais hidratados, ou as estruturas cristalinas polimórficas deste composto ou dos seus isómeros ópticos, racematos, diastereoisómeros ou enantiómeros.
- 14. Composto para utilização de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 13, em que o composto está na forma de um sal farmaceuticamente aceitável e o referido sal é seleccionado do grupo que consiste em cloridrato, bromidrato, hidrogeno maleato ou hidrogeno oxalato.
- 15. Associação compreendendo um composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 14 com um fármaco anti-Parkinson.
- 16. Associação de acordo com a reivindicação 15 em que o fármaco anti-Parkinson é seleccionado de levodopa, ropinorole, lisuride, bromocriptina, pramixepole. Lisboa, 22 de agosto de 2013 1 ΡΕ1863487 REFERENCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO Esta lista de referências citadas pelo requerente é apenas para conveniência do leitor. A mesma não faz parte do documento da patente Europeia. Ainda que tenha sido tomado o devido cuidado ao compilar as referências, podem não estar excluídos erros ou omissões e o IEP declina quaisquer responsabilidades a esse respeito. Documentos de patentes citadas na Descrição » EP 187840 A « EP 494010 A * WO 9314078 A - WO 9828815 A « WO 9215557 A * WQ 9320081 A « WO 8320382 A * WD9511E94A » US· 5486S26 A - WO 9312107 A WO :9312106 A WO 9514007 A WO 8508037 A WD 97:29092 A ep eeoèso A WO 8638141 A IMO 8638142 A WO 9646128 A JP 86345842 B, M. Tsfc&swa WO 0005254 A Literatura que não é de patentes citada na Descrição « SCHWARTZ «tal. Phyâot. R»v., 1881, 71.1 -51 . «AííELLffi tá aí. Ats Pdsmacmtica, 188B, *dL 36 i 3). 455406 . STARK st SL Dnsg: cfS® FuStm> 1398;. vd. 21 (5), 507-520 « FL&ZSI ei «i Eur. J. Meã. Gàsm,, 1885, vd. 38:. 681 « CUTWEPOW st aí. ato®ç. & CAm. i.«&, 1895, vot. 6 Çh 836-838 * WOL9Í e* si. Bteof® & Ms®. C*sm Lê®, 19SS:. vd. 3, 2157 * J4I, ARRAN® «t al. far. J. PlwmacolL, 1965, vd, 111,72-64 * J4A mmtm ei aí. Eur. J. PímimtsoL, 1886, vd. 157, 31-35 * J*CSC»WARTZetai.AgssfeAcS«f?s, 19S8,vd. 38, 13-23 * ft. KATKMANfti st aL Ps&£sphMmooioWi1 SS4 > i®L 176,464-458 * «3ÂRBAPG et aí. isfroet. 1983, vd. 1, 74 * ftÂKAtflURA et aí. /Wsirdbgy, 1995, voi, 4, 1893 * ItUOTARY st al. PsácmsoMsm fietet Ofeoftf, 2000, wdí.6, 150 PIL-LOT «t ai. MKffasctesJCS, 2082, vol. 114,, 175 RYO «1 al. ftiwmscf. Letters, 1894, vcL 178, IS * <SAReiA-BORRE.®UiER© et si.. Sissp Aterf, Rm:< 2803, yd. 7, 115: ·. QiiRESKt; SÃLiARO, J. .Afergs? and Cm. imrmJ-/tó, 2803, Yd. 11:2,,643
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