DE60224509T2

DE60224509T2 - Imidazolderivate verwendbar als histamin h3 rezeptorliganden

Info

Publication number: DE60224509T2
Application number: DE60224509T
Authority: DE
Inventors: Michael Cambridge BOGENSTAETTER; Nicholas I. Poway CARRUTHERS; Jill A. San Diego JABLONOWSKI; Timothy W. San Diego LOVENBERG; Kiev S. San Diego LY
Original assignee: Ortho McNeil Janssen Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Janssen Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2001-03-29
Filing date: 2002-03-22
Publication date: 2009-03-05
Anticipated expiration: 2022-03-23
Also published as: ATE383343T1; DK1373218T3; CA2442326C; US20040147577A1; CY1107362T1; DE60224509D1; JP4653935B2; EP1373218A1; US20020198237A1; CA2442326A1; WO2002079168A1; EP1373218B1; JP2004524363A; US7265135B2; EP1373218B9; PT1373218E; ES2299596T3

Description

GEBIET DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft heterocyclische Derivate, die in Verfahren zur Behandlung neurologischer und anderer Störungen und Zustände nützlich sind, die durch den Histamin-H₃-Rezeptor vermittelt werden.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Histamin [2-(Imidazol-4-yl)ethylamin] ist eine Transmittersubstanz. Histamin übt einen physiologischen Effekt über mehrere verschiedene G-Protein-gekoppelte Rezeptoren aus. Es spielt eine Rolle bei Überempfindlichkeitssofortreaktionen und wird von Mastzellen im Anschluß an Antigen-IgE-Antikörper-Wechselwirkung freigesetzt. Die Wirkungen von freigesetztem Histamin auf die Vaskulatur und das Glattmuskelsystem sind verantwortlich für die Symptome der allergischen Reaktion. Diese Wirkungen treten am H₁-Rezeptor auf (Ash, A. S. F. und Schild, H. O., Br. J. Pharmacol., 1966, 27, 427) und werden von den klassischen Antihistaminika (z. B. Diphenhydramin) blockiert. Histamin ist auch ein wichtiger Regulator der Magensäuresekretion durch seine Wirkung auf Parietalzellen. Diese Effekte von Histamin werden über den H₂-Rezeptor vermittelt (Black, J. W., Duncan, W. A. M., Durant, C. J., Ganellin, C. R. und Parsons, E. M., Nature, 1972, 236, 385) und werden von H₂-Rezeptorantagonisten (z. B. Cimetidin) blockiert. Der dritte Histamin-Rezeptor – H₃ – wurde zuerst als ein präsynaptischer Autorezeptor im zentralen Nervensystem (ZNS) beschrieben (Arrang, J.-M., Garbarg, M. und Schwartz, J.-C., Nature 1983, 302, 832), der die Synthese und Freisetzung von Histamin steuert. Kürzliche Beweise sind aufgetaucht, die zeigen, dass die H₃-Rezeptoren auch präsynaptisch als Heterorezeptoren auf serotonergen, noradrenergen, dopaminergen, cholinergen und GABAergen (gamma-Aminobuttersäure enthaltenden) Neuronen lokalisiert sind. Diese H₃-Rezeptoren sind vor kurzem in peripheren Geweben, wie etwa Gefäßglattmuskel, identifiziert worden. Folglich gibt es viele potentielle therapeutische Anwendungen für Histamin-H₃-Agonisten, -Antagonisten und -Inversagonisten. (Siehe: „The Histamine H₃ Receptor-A Target for New Drugs", Leurs, R., und Timmerman, H., (Herausgeber), Elsevier, 1998; Morisset et al., Nature, 2000, 408, 860–864). Ein vierter Histamin-Rezeptor – H₄ – wurde vor kurzem von Oda et al. beschrieben (J. Biol. Chem. 2000, 275, 36781–36786).
Die potentielle Verwendung von Histamin-H₃-Agonisten bei Schlaf/Wach- und Aufwach/Vigilanz-Störungen wird auf der Grundlage von Tierversuchen vorgeschlagen (Lin et al., Br. Res., 1990, 523, 325; Monti et al. Eur. J. Pharmacol., 1991, 205, 283). Ihre Verwendung bei der Behandlung von Migräne ist ebenfalls vorgeschlagen worden (McLeod et al. Abstr. Society Neuroscience, 1996, 22, 2010), auf der Basis ihrer Fähigkeit, neurogene Entzündung zu hemmen. Andere Anwendungen könnten eine schützende Rolle bei Myokardischämie und Bluthochdruck sein, wo die Blockade von Norepinephrin-Freisetzung günstig ist (Imamura et al. J. Pharmacol. Expt. Ther., 1994, 271, 1259). Es ist vorgeschlagen worden, dass Histamin-H₃-Agonisten wegen ihrer Fähigkeit, nicht-adrenerge, nicht-cholinerge (NANC) Neurotransmission in den Atemwegen zu verringern und Mikrogefäßleckage zu verringern (Ichinose et al. Eur. J. Pharmacol., 1989, 174, 49), günstig bei Asthma sind.
Mehrere Indikationen für Histamin-H₃-Antagonisten und -Inversagonisten sind in ähnlicher Weise auf der Grundlage von pharmakologischen Tierversuchen mit bekannten Histamin-H₃-Antagonisten (z. B. Thioperamid) vorgeschlagen worden. Diese schließen Demenz, Alzheimer-Krankheit (Panula et al. Abstr. Society Neuroscience, 1995, 21, 1977), Epilepsie (Yokoyama et al. Eur. J. Pharmacol., 1993, 234, 129), Narkolepsie, Essstörungen (Machidori et al. Brain Research 1992, 590, 180), Bewegungskrankheit, Schwindel, Aufmerksamkeitsdefizitstörungen mit Hyperaktivität (ADHD), Lernen und Erinnerung (Barnes et al. Abstr. Society Neuroscience, 1993, 19, 1813), Schizophrenie (Schlicker et al. Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., 1996, 353, 290–294) ein; (siehe auch: Stark et al. Drugs of the Future, 1996, 21, 507 und Leurs et al. Progress in Drug Research, 1995, 45, 107 und darin zitierte Literaturstellen). Von Histamin-H₃-Antagonisten, allein oder in Kombination mit einem Histamin-H₁-Antagonisten, wird berichtet, dass sie nützlich sind für die Behandlung einer allergischen Reaktion der oberen Atemwege ( U.S.-Patent Nrn. 5,217,986 ; 5,352,707 und 5,869,479 ). Vor kurzem wurde ein Histamin-H₃-Antagonist (GT-2331) identifiziert und wird von Gliatech Inc. (Gliatech Inc. Press Release 5. November 1998; Bioworld Today, 2. März 1999) für die Behandlung von ZNS-Störungen entwickelt.
Wie angemerkt, wurde der Stand der Technik in Bezug auf Histamin-H₃-Liganden vor kurzem umfassend im Überblick dargestellt („The Histamine H₃ Receptor A Target for New Drugs", Leurs, R., und Timmerman, H., (Herausgeber), Elsevier, 1998). In dieser Literaturstelle wurde die medizinische Chemie von Histamin-H₃-Agonisten und -Antagonisten in der Übersicht dargestellt (siehe Krause et al. bzw. Phillips et al). So wurde die Wichtigkeit einer Imidazol-Einheit, die nur eine einzige Substitution in der 4-Position enthält, zusammen mit den schädlichen Effekten zusätzlicher Substitution auf die Aktivität angemerkt. Insbesondere wurde berichtet, dass die Methylierung des Imidazolringes an irgendeiner der restlichen unsubstituierten Positionen die Aktivität stark herabsetzt.
Vor kurzem haben mehrere Veröffentlichungen Histamin-H₃-Liganden beschrieben, die keine Imidazol-Einheit enthalten. Zum Beispiel: Ganellin et al. Arch. Pharm. (Weinheim, Deutschland) 1998, 331, 395; Walczynski et al. Arch. Pharm. (Weinheim, Deutschland) 1999, 332, 389; Walczynski et al. Farmaco 1999, 684; Linney et al. J. Med. Chem. 2000, 2362; Tozer und Kalindjian Exp. Opin. Ther. Patents 2000, 10, 1045–1055; U.S-Patent 5,352,707 ; PCT-Anmeldung WO99/42458 , 26. August 1999; und Europäische Patentanmeldung 0 978 512 , 9. Februar 2000.
Wir beschreiben nunmehr eine Reihe heterocyclischer Derivate mit der Fähigkeit, die Aktivität des Histamin-Rezeptors zu modulieren, spezifisch des H₃-Rezeptors.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung stellt Verbindungen der Formel (I) bereit:
worin:
Q¹ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus C_1-7-Alkyl, C_1-7-Haloalkyl und C_2-7-Alkenyl;
wobei Q¹ mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein kann, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Halo, Cyano, Hydroxy, OR¹¹, C_1-5-Alkyl, C_1-5-Haloalkyl, C_2-5-Alkenyl, Nitro, Amino (H₂N-), R¹¹-, R¹¹R¹²N-, Amido (H₂NC(O)), R¹¹HNC(O), R¹¹R¹²NC(O) und R¹¹OC(O), und
wobei R¹¹ und R¹² unabhängig C_1-5-Alkyl, C_1-5-Haloalkyl oder C_2-5-Alkenyl sind;
M eine Einheit der Formel -CH₂R^M, -CHOHR^M, -C(=O)R^M oder -C(=N-OH)R^M ist,
wobei R^M ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus C_1-7-Alkyl, R^M1HN-, R^M1R^M2N-, Cycloalkyl, Aryl, Biaryl und Heterocyclyl,
wobei R^M mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein kann, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Halo, Cyano, Hydroxy, OR^M1, C_1-5-Alkyl, C_1-5-Haloalkyl, C_2-5-Alkenyl, Nitro, Amino (H₂N-), R^M1HN-, R^M1R^M2N-, Amido (H₂NC(O)), R^M1HNC(O) und R^M1R^M2NC(O), und
wobei R^M1 und R^M2 unabhängig C_1-5-Alkyl, C_1-5-Haloalkyl oder C_2-5-Alkenyl sind;
A³ NH, NR³, Schwefel, Sulfoxid, Sulfon oder Sauerstoff ist, wobei R³ C_1-5-Alkyl ist;
L³ C_1-7-Alkyl oder C_2-7-Alkenyl ist;
wobei L³ mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein kann, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Halo, Hydroxy, Methoxy und Amino (H₂N-);
oder L³ nicht vorhanden ist; und
Q³ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus C_1-7-Alkyl, C_1-7-Haloalkyl, C_2-7-Alkenyl, C_3-7-Cycloalkyl, C_5-7-Cycloalkenyl, Aryl, 4- bis 7-gliedrigem Heterocyclyl, C_3-7-Cycloalkyl-(4- bis 7-gliedrige Heterocyclyl), 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl)-C_3-7-cycloalkyl, Bi-(4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl), R³¹HN-, R³¹R³²N-, Azinoyl (R³¹HN⁺(O^–) oder R³¹R³²N⁺(O^–)), C_3-7-Cycloalkylamino, 4- bis 7-gliedrigem Heterocyclylamino, Aryl-C_1-6-alkylamino, C_3-7-Cycloalkylsulfanyl, 4- bis 7-gliedrigem Heterocyclylsulfanyl und 4- bis 7-gliedrigem Heterocyclyloxy;
wobei Q³ mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein kann, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Halo, Cyano, Hydroxy, OR³¹, C_1-5- Alkyl, C_1-5-Haloalkyl, C_2-5-Alkenyl, Nitro, Amino (H₂N-), R³¹HN-, R³¹R³²N-, Amido (H₂NC(O)), R³¹HNC(O), R³¹R³²NC(O), R³¹OC(O), C_3-7-Cycloalkyl, monocyclischem 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclyl und monocyclischem 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclyl-C_1-6-alkyl, und
wobei R³¹ und R³² unabhängig C_1-5-Alkyl, C_1-5-Haloalkyl oder C_2-5-Alkenyl sind;
oder A³ und L³ nicht vorhanden sind und Q³ Sulfanyl ist;
oder ein pharmazeutisch annehmbarer Ester, Ether, N-Oxid, Amid, Salz, Hydrat oder isotopisch markierte Form davon.
Die offenbarten Verbindungen sind, allein oder in Kombination mit einem Histamin-H₁-Rezeptor-Antagonisten oder einem Histamin-H₂-Rezeptor-Antagonisten, nützlich zur Behandlung und Verhinderung neurologischer Störungen, einschließlich Schlaf/Wach- und Aufwach/Vigilanz-Störungen (z. B. Schlaflosigkeit und Jetlag), Aufmerksamkeitsstörungen mit Hyperaktivität (ADHD), Lern- und Erinnerungsstörungen, kognitiver Dysfunktion, Migräne, neurogener Entzündung, Demenz, milder kognitiver Beeinträchtigung (Prädemenz) Alzheimer-Krankheit, Epilepsie, Narkolepsie, Essstörungen, Fettleibigkeit, Bewegungskrankheit, Schwindel, Schizophrenie, Medikamentenmissbrauch, bipolaren Störungen, manischen Störungen und Depression, sowie anderen Histamin-H₃-Rezeptor-vermittelten Störungen, wie etwa allergische Reaktion der oberen Atemwege, Asthma und allergische Rhinitis, bei einem Patienten, der derselben bedarf.
Die vorliegende Erfindung stellt auch Verfahrenszwischenprodukte bereit, die bei der Herstellung von Verbindungen von Formel I nützlich sind. Eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist eine Zwischenproduktverbindung der Formel (II):
worin:
Q¹ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus C_1-7-Alkyl, C_1-7-Haloalkyl und C_2-7-Alkenyl;
wobei Q¹ mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein kann, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Halo, Cyano, Hydroxy, OR¹¹, C_1-5-Alkyl, C_1-5-Haloalkyl, C_2-5-Alkenyl, Nitro, Amino (H₂N-), R¹¹HN-, R¹¹R¹²N-, Amido (H₂NC(O)), R¹¹HNC(O), R¹¹R¹²NC(O) und R¹¹OC(O), und
wobei R¹¹ und R¹² unabhängig C_1-5-Alkyl, C_1-5-Haloalkyl oder C_2-5-Alkenyl sind;
R^M ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Methyl, R^M1HN-, R^M1R^M2N-, C_5-7-Cycloalkyl (z. B. Cyclopentyl oder Cyclohexyl), Aryl, Biaryl (z. B. Naphthyl oder (4-Phenyl)phenyl) und 4- bis 7-gliedrigem Heterocyclyl mit zwischen 0 und 2 Heteroatomen,
wobei R^M mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein kann, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Halo, Cyano, Hydroxy, OR^M1, C_1-5-Alkyl, C_1-5-Haloalkyl, C_2-5-Alkenyl, Nitro, Amino (H₂N-), R^M1HN-, R^M1R^M2N-, Amido (H₂NC(O)), R^M1HNC(O) und R^M1R^M2NC(O), und
wobei R^M1 und R^M2 unabhängig C_1-5-Alkyl, C_1-5-Haloalkyl oder C_2-5-Alkenyl sind;
L³ C_1-7-Alkyl oder C_2-7-Alkenyl ist;
wobei L³ mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein kann, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Halo, Hydroxy, Methoxy und Amino (H₂N-);
oder L³ nicht vorhanden ist;
und Q⁴ Wasserstoff ist;
oder ein Derivat davon, das eine oder mehrere Schutzgruppen trägt.
Die Erfindung stellt auch ein Zwischenprodukt der Formel (III) bereit:
worin:
Q¹ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus C_1-7-Alkyl, C_1-7-Haloalkyl und C_2-7-Alkenyl;
wobei Q¹ mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein kann, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Halo, Cyano, Hydroxy, OR¹¹, C_1-5-Alkyl, C_1-5-Haloalkyl, C_2-5-Alkenyl, Nitro, Amino, R¹¹HN-, R¹¹R¹²N-, Amido, R¹¹HNC(O), R¹¹R¹²NC(O) und R¹¹OC(O), und
wobei R¹¹ und R¹² unabhängig C_1-5-Alkyl, C_1-5-Haloalkyl oder C_2-5-Alkenyl sind;
M Wasserstoff ist,
A³ NH, NR³, Schwefel, Sulfoxid, Sulfon oder Sauerstoff ist, wobei R³ C_1-5-Alkyl ist;
L³ C_1-7-Alkyl oder C_2-7-Alkenyl ist;
wobei L³ mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein kann, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Halo, Hydroxy, Methoxy und Amino;
oder L³ nicht vorhanden ist; und
Q³ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus C_1-7-Alkyl, C_1-7-Haloalkyl, C_2-7-Alkenyl, C_3-7-Cycloalkyl, C_5-7-Cycloalkenyl, Aryl, 4- bis 7-gliedrigem Heterocyclyl, C_3-7-Cycloalkyl-(4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl), (4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl)-C_3-7-cycloalkyl, Bi-(4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl), R³¹HN-, R³¹R³²N-, Azinoyl, C_3-7-Cycloalkylamino, 4- bis 7-gliedrigem Heterocyclylamino, Aryl-C_1-6-alkylamino, C_3-7-Cycloalkylsulfanyl, 4- bis 7-gliedrigem Heterocyclylsulfanyl und 4- bis 7-gliedrigem Heterocyclyloxy;
wobei Q³ mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein kann, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Halo, Cyano, Hydroxy, OR³¹, C_1-5- Alkyl, C_1-5-Haloalkyl, C_2-5-Alkenyl, Nitro, Amino, R³¹HN-, R³¹R³²N-, Amido, R³¹HNC(O), R³¹R³²NC(O), R³¹OC(O), C_3-7-Cycloalkyl, monocyclischem 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclyl und monocyclischem 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclylalkyl und
wobei R³¹ und R³² unabhängig C_1-5-Alkyl, C_1-5-Haloalkyl oder C_2-5-Alkenyl sind;
oder A³ und L³ nicht vorhanden sind und Q³ Sulfanyl ist;
oder ein pharmazeutisch annehmbarer Ester, Ether, N-Oxid, Amid, Salz, Hydrat oder isotopisch markierte Form davon.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung stellt Verbindungen der Formel (I):
und der Formel (II):
die im obigen Abschnitt der Zusammenfassung beschrieben sind, bereit. Die Erfindung umfasst die beschriebenen Verbindungen oder pharmazeutisch annehmbare Ester, Ether, N-Oxide, Amide, Salze, Hydrate oder isotopisch markierte Formen davon.
Eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist eine Verbindung von Formel (1), worin Q¹ unsubstituiertes oder substituiertes C_1-7-Alkyl ist, bevorzugter unsubstituiertes oder substituiertes C_1-5-Alkyl und am bevorzugtesten unsubstituiertes C_1-3-Alkyl. Bevorzugte Substituenten sind diejenigen mit einem basischen Amin.
Eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist eine Verbindung von Formel I, worin Q¹ Methyl ist.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist eine Verbindung von Formel I, worin M eine Einheit der Formel -CH₂R^M, -CHOHR^M, -C(=O)R^M oder -C(=N-OH)R^M ist und bevorzugter -CHOHR^M, -C(=O)R^M oder -C(=N-OH)R^M.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist eine Verbindung von Formel I, worin R^M unsubstituiertes oder substituiertes C_3-7-Cycloalkyl, Aryl oder 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl ist.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist eine Verbindung von Formel I, worin R^M Aryl ist, und bevorzugter Phenyl, unsubstituiert oder substituiert mit Halo, Cyano, Hydroxy, Methoxy, C_1-3-Alkyl, Perhalomethyl, Nitro oder Amino, und bevorzugt substituiert mit F, Cl, Br, Cyano, Methoxy, C_1-3-Alkyl, Hydroxy, CF₃ oder Nitro.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist eine Verbindung von Formel I, worin A³ Sauerstoff oder NH ist und bevorzugter Sauerstoff oder Schwefel und am bevorzugtesten Sauerstoff.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist eine Verbindung von Formel I, worin L³ unsubstituiertes oder substituiertes C_1-5-Alkyl oder C_2-5-Alkenyl ist.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist eine Verbindung von Formel I, worin: L³ ausgewählt ist aus (a) C_1-3-Alkyl, das unsubstituiert oder substituiert sein kann und unabhängig unverzweigt oder verzweigt sein kann, und (b) C_4-5-Alkyl, das verzweigt oder substituiert oder beides ist. Beispiele für bevorzugte L³ schließen Methyl, Ethyl, Propyl, 1-Methylethyl (Isopropyl), 1-Methylpropyl, 2-Methylpropyl, 1-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 3-Methylbutyl und 2-Ethylpropyl ein.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist eine Verbindung von Formel I, worin L³ nicht vorhanden ist.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist eine Verbindung von Formel I, worin Q³ R³¹HN- oder R³¹R³²N- oder ein unsubstituiertes oder substituiertes stickstoffhaltiges 5- bis 6-gliedriges Heterocyclyl, C_3-6-Cycloalkyl-(5- bis 6-gliedriges Heterocyclyl), (5- bis 6-gliedriges Heterocyclyl)-C_3-6-cycloalkyl oder Bi-heterocyclyl, bevorzugter R³¹R³²N- oder ein unsubstituiertes oder substituiertes stickstoffhaltiges 5- bis 6-gliedriges Heterocyclyl ist.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist eine Verbindung von Formel I, worin: Q¹ Methyl ist; M eine Einheit der Formel -CH₂R^M, -CHOHR^M, -C(=O)R^M oder -C(=N-OH)R^M ist; R^M Phenyl (oder Pyridinyl oder beides) ist, unsubstituiert oder substituiert mit F, Cl, Br, Cyano, Methoxy, C_1-3-Alkyl, CF₃ oder Nitro; A³ Sauerstoff oder Schwefel ist; L³ ausgewählt ist aus (a) C_1-3-Alkyl, das unsubstituiert oder substituiert sein kann und unabhängig unverzweigt oder verzweigt sein kann, und (b) C_4-5-Alkyl, das verzweigt oder substituiert oder beides ist; und Q³ R³¹R³²N- ist.
Eine weitere bevorzugte Ausrührungsform der vorliegenden Erfindung ist eine Verbindung von Formel I, worin: Q¹ Methyl ist; M eine Einheit der Formel -CH₂R^M, -CHOHR^M oder C(=O)R^M ist; R^M Phenyl ist, unsubstituiert oder substituiert mit F, Cl, Br, Cyano, Methoxy, C_1-3-Alkyl, CF₃ oder Nitro; A³ Sauerstoff oder Schwefel ist; L³ unsubstituiertes oder substituiertes C_1-5-Alkyl oder C_2-5-Alkenyl ist oder L³ nicht vorhanden ist; und Q³ unsubstituiertes oder substituiertes, stickstoffhaltiges, 5- bis 6-gliedriges Heterocyclyl (z. B. Piperidino, Piperazino oder N-substituiertes 4-Piperidinyl) ist.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist eine Verbindung von Formel I, worin:
Q¹ C_1-3-Alkyl ist,
worin:
Q¹ mit einem Substituenten substituiert sein kann, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Amino, R¹¹HN-, R¹¹R¹²N-, Amido, R¹¹HNC(O), R¹¹R¹²NC(O) und R¹¹OC(O), und
wobei R¹¹ und R¹² unabhängig C_1-5-Alkyl, C_1-5-Haloalkyl oder C_2-5-Alkenyl sind;
M eine Einheit der Formel -CH₂R^M, -CHOHR^M oder -C(=O)R^M ist,
wobei R^M ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus C_1-3-Alkyl, R^M1HN-, C_1-3-R^M1R^M2N-, C_5-7-Cycloalkyl, Aryl, Biaryl und 4- bis 7-gliedrigem Heterocyclyl, das zwischen 1 und 2 Heteroatome enthält,
wobei R^M mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein kann, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Halo, Cyano, Hydroxy, OR^M1, C_1-5-Alkyl, Nitro und Amino; und
A³ Schwefel oder Sauerstoff ist;
L³ C_1-7-Alkyl oder C_2-7-Alkenyl ist;
wobei L³ mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein kann, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Halo, Hydroxy, Methoxy und Amino (H₂N-);
oder L³ nicht vorhanden ist; und
Q³ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus C_1-7-Alkyl, C_1-7-Haloalkyl, C_2-7-Alkenyl_, C_3-7-Cycloalkyl, C_5-7-Cycloalkenyl, Aryl, 4- bis 7-gliedrigem Heterocyclyl, C_3-7-Cycloalkyl-(4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl), (4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl)-C_3-7-cycloalkyl, Bi-(4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl), R³¹HN-, R³¹R³²N-, Azinoyl, C_3-7-Cycloalkylamino, 4- bis 7-gliedrigem Heterocyclylamino, Aryl-C_1-6-alkylamino, C_3-7-Cycloalkylsulfanyl, 4- bis 7-gliedrigem Heterocyclylsulfanyl und 4- bis 7-gliedrigem Heterocyclyloxy;
wobei Q³ mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein kann, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Halo, Cyano, Hydroxy, OR³¹, C_1-5-Alkyl, C_1-5-Haloalkyl, C_2-5-Alkenyl, Nitro, Amino, R³¹HN-, R³¹R³²N-, Amido, R³¹HNC(O), R³¹R³²NC(O), R³¹OC(O), C_3-7-Cycloalkyl, monocyclischem 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclyl und monocyclischem 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclylalkyl, und
wobei R³¹ und R³² unabhängig C_1-5-Alkyl, C_1-5-Haloalkyl oder C_2-5-Alkenyl sind;
oder A³ und L³ nicht vorhanden sind und Q³ Sulfanyl ist;
oder ein pharmazeutisch annehmbarer Ester, Ether, N-Oxid, Amid, Salz, Hydrat oder isotopisch markierte Form davon.
Bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind wie beschrieben in den Beispielen I bis V und XI bis XVI.
Bevorzugtere Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind:
(2-Chlorphenyl)-[2-(1-isopropylpiperidin-4-ylmethoxy)-3-methyl-3H-imidazol-4-yl]-methanon;
(4-Bromphenyl)-[2-(3-dimethylaminopropylsulfanyl)-3-methyl-3H-imidazol-4-yl]-methanon;
4-Chlorphenyl)-{3-methyl-2-[2-(1-methylpyrrolidin-2-yl)-ethylsulfanyl]-3H-imidazol-4-yl}-methanon; (
(4-Fluorphenyl)-[2-(1-isopropylpiperidin-4-ylmethoxy)-3-methyl-3H-imidazol-4-yl]-methanon;
(3-Chlorphenyl)-[2-(1-isopropylpiperidin-4-ylmethoxy)-3-methyl-3H-imidazol-4-yl]-methanon;
(4-Chlorphenyl)-[2-(1-isopropylpiperidin-4-ylsulfanyl)-3-methyl-3H-imidazol-4-yl]-methanon;
(4-Chlorphenyl)-[3-methyl-2-(3-piperidin-1-ylpropylsulfanyl)-3H-imidazol-4-yl]-methanon;
(4-Chlorphenyl)-[2-(3-dimethylaminopropylsulfanyl)-3-methyl-3H-imidazol-4-yl]-methanonoxim;
(4-Chlorphenyl)-[2-(1-isopropylpiperidin-4-ylmethoxy)-3-methyl-3H-imidazol-4-yl]-methanon;
[2-(3-Dimethylaminopropylsulfanyl)-3-methyl-3H-imidazol-4-yl]-phenylmethanon;
(3,5-Dichlorphenyl)-[2-(1-isopropylpiperidin-4-ylmethoxy)-3-methyl-3H-imidazol-4-yl]-methanon;
[2-(1-Isopropylpiperidin-4-ylmethoxy)-3-methyl-3H-imidazol-4-yl]-(4-trifluormethylphenyl)-methanon;
[2-(1-Isopropylpiperidin-4-ylmethoxy)-3-methyl-3H-imidazol-4-yl]-(4-nitrophenyl)-methanon;
(4-Bromphenyl)-[2-(1-isopropylpiperidin-4-ylmethoxy)-3-methyl-3H-imidazol-4-yl]-methanon;
(4-Bromphenyl)-[2-(1-ethylpiperidin-4-ylmethoxy)-3-methyl-3H-imidazol-4-yl]-methanon;
(4-Chlorphenyl)-[3-methyl-2-(1-methylpiperidin-4-ylsulfanyl)-3H-imidazol-4-yl]-methanon;
(4-Bromphenyl)-[3-methyl-2-(3-piperidin-1-ylpropylsulfanyl)-3H-imidazol-4-ylmethanon;
4-{Hydroxy-[2-(1-isopropylpiperidin-4-ylmethoxy)-3-methyl-3H-imidazol-4-yl]-methyl}-benzonitril; und
(4-Bromphenyl)-[2-(1-sec-butylpiperidin-4-ylmethoxy)-3-methyl-3H-imidazol-4-yl]-methanon.
Störungen und Zustände, die durch einen Histamin-Rezeptor moduliert werden, insbesondere den H₃-Rezeptor, können durch Verabreichung eines offenbarten heterocyclischen Derivats behandelt werden.
Veranschaulichend für die Erfindung ist eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Störungen, die durch den Histamin-H₃-Rezeptor vermittelt werden, die einen pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoff und eine offenbarte Verbindung umfasst. Die Erfindung stellt auch ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung bereit, das das Formulieren irgendeiner der hierin beschriebenen Verbindungen und eines pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoffes umfasst.
Neurologische Störungen, einschließlich Schlaf/Wach-Störungen, Aufmerksamkeitsstörungen mit Hyperaktivität und kognitiver Dysfunktion können, bei einem Patienten, der derselben bedarf, durch Verabreichung der therapeutisch wirksamen Menge einer der Verbindungen oder pharmazeutischen Zusammensetzungen, die hierin beschrieben sind, behandelt werden.
Schlaf/Wach-Störungen, Aufmerksamkeitsstörungen mit Hyperaktivität und kognitive Dysfunktion können, bei einem Patienten, der derselben bedarf, durch Verabreichung einer wirksamen Menge einer der Verbindungen oder pharmazeutischen Zusammensetzungen, die hierin beschrieben sind, behandelt werden.
Eine oder mehrere Zustände, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Schlaf/Wach- und Aufwach/Vigilanz-Störungen, Migräne, neurogener Entzündung, Asthma, Demenz, milder kognitiver Beeinträchtigung (Prädemenz), Alzheimer-Krankheit, Epilepsie, Narkolepsie, Essstörungen, Fettleibigkeit, Bewegungskrankheit, Schwindel, Aufmerksamkeitsstörungen mit Hyperaktivität, Lern- und Gedächtnisstörungen, Schizophrenie, allergische Reaktion der oberen Atemwege, allergischer Rhinitis, Medikamentenmissbrauch, bipolaren Störungen, manischen Störungen und Depression, bei einem Patienten, der derselben bedarf, können durch Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer der Verbindungen oder pharmazeutischen Zusammensetzungen, die hierin beschrieben sind, behandelt werden.
Verbesserte Wachheit oder Kognition bei einem Patienten, der derselben bedarf, können durch Verabreichung einer wirksamen Menge einer der Verbindungen oder pharmazeutischen Zusammensetzungen, die hierin beschrieben sind, bereitgestellt werden.
Zur Verwendung in der Medizin betreffen die Salze der Verbindungen dieser Erfindung nicht-toxische „pharmazeutisch annehmbare Salze". Andere Salze können jedoch bei der Herstellung von Verbindungen gemäß dieser Erfindung oder ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze nützlich sein. Geeignete pharmazeutisch annehmbare Salze der Verbindungen schließen Säureadditionssalze ein, die zum Beispiel gebildet werden können durch Vermischen einer Lösung der Verbindung mit einer Lösung einer pharmazeutisch annehmbaren Säure, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Essigsäure, Benzoesäure, Zitronensäure, Weinsäure, Kohlensäure oder Phosphorsäure. Ferner, wo die Verbindungen der Erfindung eine saure Einheit tragen, können geeignete pharmazeutisch annehmbare Salze davon Alkalimetallsalze, z. B. Natrium- oder Kaliumsalze; Erdalkalimetallsalze, z. B. Calcium- oder Magnesiumsalze; und Salze einschließen, die mit geeigneten organischen Liganden gebildet werden, z. B. quartäre Ammoniumsalze. So schließen repräsentative pharmazeutisch annehmbare Salze die folgenden ein:
Acetat, Benzolsulfonat, Benzoat, Bicarbonat, Bisulfat, Bitartrat, Borat, Bromid, Calciumedetat, Camsylat, Carbonat, Chlorid, Clavulanat, Citrat, Dihydrochlorid, Edetat, Edisylat, Estolat, Esylat, Fumarat, Gluceptat, Gluconat, Glutamat, Glykollylarsanilat, Hexylresorcinat, Hydrabamin, Hydrobromid, Hydrochlorid, Hydroxynaphthoat, Iodid, Isothionat, Lactat, Lactobionat, Laurat, Malat, Maleat, Mandelat, Mesylat, Methylbromid, Methylnitrat, Methylsulfat, Mucat, Napsylat, Nitrat, N-Methylglucamin-Ammoniumsalz, Oleat, Pamoat (Embonat), Palmitat, Pantothenat, Phosphat/Diphosphat, Polygalacturonat, Salicylat, Stearat, Sulfat, Subacetat, Succinat, Tannat, Tartrat, Teoclat, Tosylat, Triethiodid und Valerat.
Die vorliegende Erfindung schließt in ihrem Schutzumfang Prodrugs der Verbindungen dieser Erfindung ein. Wie hierin verwendet, beziehen sich "Prodrugs" auf Verbindungen, die in vivo leicht in eine Verbindung von Formel I überführbar sind. So soll, in den Behandlungsverfahren der vorliegenden Erfindung, der Begriff „Verabreichen" die Behandlung der verschiedenen beschriebenen Störungen mit der spezifisch offenbarten Verbindung oder mit einer Verbindung, die nicht spezifisch offenbart sein kann, aber in vivo nach Verabreichung an den Patienten sich in die spezifizierte Verbindung umwandelt, umfassen. Herkömmliche Verfahren für die Auswahl und Herstellung von geeigneten Prodrug-Derivaten sind zum Beispiel in „Design of Prodrugs", Hrg. H. Bundgaard, Elsevier, 1985, beschrieben.
Wo die Verbindungen gemäß dieser Erfindung wenigstens ein chirales Zentrum aufweisen, können sie demzufolge als Enantiomere vorliegen. Wo die Verbindungen zwei oder mehr chirale Zentren aufweisen, können sie zusätzlich als Diastereomere vorliegen. Man sollte verstehen, dass alle solche Isomere und Mischungen derselben im Schutzumfang der vorliegenden Erfindung eingeschlossen sind. Man sollte auch verstehen, dass bestimmte Verbindungen der vorliegenden Erfindung strukturelle Anordnungen besitzen können, die erlauben, dass die Struktur als Tautomere existiert, und als solche sollen diese Tautomeren in der vorliegenden Erfindung eingeschlossen sein. Ferner können einige der kristallinen Formen für die Verbindungen als Polymorphe vorliegen und sollen als solche in der vorliegenden Erfindung eingeschlossen sein. Zusätzlich können einige der Verbindungen Solvate mit Wasser (d. h. Hydrate) oder üblichen organischen Lösemitteln bilden, und solche Solvate sollen ebenfalls im Schutzumfang dieser Erfindung eingeschlossen sein.
Wie hierin verwendet, soll "Halo" oder "Halogen" Chlor, Brom, Fluor und Iod bedeuten.
Wie hierin verwendet, soll der Begriff "Alkyl", ob allein oder als Teil einer Substituentengruppe verwendet, unverzweigte und verzweigte Kohlenstoffketten einschließen, vorzugsweise mit einem bis sieben Kohlenstoffatomen und bevorzugter mit einem bis fünf Kohlenstoffatomen oder einem bis drei Kohlenstoffen, die ein- oder zweiwertig sind. Wenn zum Beispiel eine Alkylgruppe ein Kohlenstoffatom besitzt, wird der Begriff "Methyl" verwendet, der die funktionelle Gruppe (-CH₃) oder (-CH₂-) bezeichnet, wie es chemisch für eine gegebene Substitution angemessen ist. Alkylgruppen schließen Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Pentyl und dergleichen ein, sind aber nicht hierauf beschränkt.
Wie hierin verwendet, soll der Begriff "Haloalkyl" unverzweigte oder verzweigte, ein- oder zweiwertige "Alkyl"-Gruppen bezeichnen, die mit einem oder mehreren "Halo"-Atomen, vorzugsweise einem bis fünf "Halo"-Atomen, bevorzugter einem bis drei "Halo"-Atomen substituiert sind. "Haloalkyl"-Gruppen sollen teilweise und vollständig halogenierte Gruppen und Gruppen mit gemischten Halogenen einschließen, wie etwa -CHCl-CH₂Cl, -CF₃, -CFCl₂, -CH(CH₂Br)-(CH₂)₃-CH₂I und -CCl₂-CH(CHCl₂)-CHCl-.
Wie hierin verwendet, soll der Begriff "Alkenyl", ob allein oder als Teil einer Substituentengruppe verwendet, unverzweigte und verzweigte Kohlenstoffketten einschließen, vorzugsweise mit zwei bis sieben Kohlenstoffatomen und bevorzugter mit zwei bis fünf Kohlenstoffatomen, die ein- oder zweiwertig sind. Alkenylgruppen schließen zum Beispiel Vinyl, Ethylidin (zum Beispiel Ethan-1-yliden und Ethan-1-yl-2-yliden), Allyl, Pent-3-enyl, Pent[3]eno, 3-Methylhex-4-enyl und dergleichen ein.
Wie hierin verwendet, soll „Alkoxy", sofern nicht anders angegeben, die funktionelle Gruppe (R-O-) bezeichnen, worin R eine einwertige gerad- oder verzweigtkettige "Alkyl"-Gruppe, wie oben beschrieben, ist. Zum Beispiel Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, sec-Butoxy, tert-Butoxy, n-Hexyloxy und dergleichen.
Wie hierin verwendet, soll "Cycloalkyl", sofern nicht anders angegeben, eine drei- bis achtgliedrige, gesättigte monocyclische carbocyclische Ringstruktur bezeichnen. Geeignete Beispiele schließen Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl und dergleichen ein.
Wie hierin verwendet, soll "Cycloalkenyl", sofern nicht anders angegeben, eine drei- bis achtgliedrige, teilweise ungesättigte, monocyclische, carbocyclische Ringstruktur (vorzugsweise eine fünf- bis achtgliedrige, teilweise ungesättigte, monocyclische, carbocyclische Ringstruktur) bezeichnen, wobei die Ringstruktur mindestens eine Doppelbindung enthält. Geeignete Beispiele schließen Cyclohexenyl, Cyclopentenyl, Cycloheptenyl, Cyclooctenyl, Cyclohexa-1,3-dienyl und dergleichen ein.
Wie hierin verwendet, soll „Aryl", sofern nicht anders angegeben, sich auf unsubstituierte carbocyclische aromatische Gruppen, wie etwa Phenyl, Naphthyl, (4-Phenyl)phenyl und dergleichen, beziehen.
Wie hierin verwendet, soll "Arylalkyl", sofern nicht anders angegeben, jede "Alkyl"-Gruppe bedeuten, die mit einer Arylgruppe, wie etwa Phenyl, Naphthyl und dergleichen, substituiert ist, wobei die Arylalkylgruppe durch den Alkylteil gebunden ist. Beispiele für ein Arylalkyl sind Benzyl, Phenethyl und Naphthylmethyl.
Wie hierin verwendet, sollen die Begriffe "Heterocyclus", "Heterocyclyl" und "Heterocyclo", sofern nicht anders angegeben, jede drei- bis achtgliedrige (vorzugsweise vier- bis siebengliedrige und bevorzugter vier- bis sechsgliedrige) monocyclische, sieben- bis elfgliedrige (bevorzugt acht- bis zehngliedrige) bicyclische oder elf- bis vierzehngliedrige tricyclische Ringstruktur bezeichnen, die wenigstens ein (z. B. zwischen 1 und 2 oder zwischen 1 und 3) Heteroatom enthält, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus N, O und S, die fakultativ ein bis vier (z. B. zwischen 1 und 2 oder zwischen 1 und 3) zusätzliche Heteroatome enthält, wobei die Ringstruktur gesättigt, teilweise ungesättigt, aromatisch oder teilweise aromatisch ist. Bindung durch irgendein Heteroatom oder Kohlenstoffatom der Heterocyclylgruppe, die zur Schaffung einer stabilen Struktur führt, ist in diesem Begriff eingeschlossen.
Beispielhafte monocyclische Heterocyclylgruppen können Azetidinyl, Thietanyl, Pyrrolidyl, Pyrrolyl, Imidazolinyl, Imidazolyl, Triazolyl (wie etwa 1H-[1,2,4]Triazolyl und 5-Oxo-4,5-dihydro-1H-[1,2,4]triazol-3-yl), Tetrazolyl, Furyl, Thienyl, Oxazolyl, Oxadiazolyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Piperidyl, Pyridyl, Didehydropiperidyl, N-Oxopyridyl, Piperazyl, Pyrimidyl, Tetrahydropyranyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Azepinyl, Diazepanyl und dergleichen einschließen.
Beispielhafte bicyclische Heterocyclylgruppen können Thienofuryl, Pyrrolopyridyl, Furopyridyl, Thienopyridyl, Indolinyl, Indolyl, Indolizinyl, Indazolyl, Tetrahydroindazolyl, Benzimidazolyl, Purinyl, Naphthyridinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinuclidinyl, 3,4-Dihydro-4-oxochinazolinyl und dergleichen einschließen.
Beispielhafte tricyclische Heterocyclylgruppen können Carbozolyl, Acridyl, Phenazyl, Phenoxazyl, Phenothiazinyl, Thianthrenyl und dergleichen einschließen.
Wie hierin verwendet, soll "Heterocyclylalkyl", sofern nicht anders angegeben, jede "Alkyl"-Gruppe bedeuten, die mit einer Heterocyclylgruppe, wie etwa Piperidyl oder Pyridyl und dergleichen, substituiert ist, wobei die Heterocyclylalkylgruppe an den Rest des Moleküls durch den Alkylteil gebunden ist.
Wie hierin verwendet, sollen die Begriffe "Cycloalkylheterocyclyl", "Heterocyclylcycloalkyl", "Biheterocyclyl" und "Biaryl", sofern nicht anders angegeben, unabhängig ausgewählte Paare cyclischer Systeme bezeichnen, die durch eine Einfachbindung direkt miteinander verknüpft sind.
Wie hierin verwendet, sollen die Begriffe "Cycloalkylamino", "Heterocyclylamino" und "Arylalkylamino", sofern nicht anders angegeben, eine sekundäre Aminogruppe bezeichnen, die mit Cycloalkyl-, Heterocyclyl- bzw. Arylalkylgruppen substituiert ist, wobei die Cycloalkylamino-, Heterocyclylamino- und Arylalkylamino-Substituenten durch den Aminostickstoff gebunden sind. Geeignete Beispiele für solche Substituentengruppen schließen Cyclohexylamino, Piperidin-4-ylamino, Benzylamino und dergleichen ein, sind aber nicht hierauf beschränkt.
Wenn eine bestimmte Gruppe "substituiert" ist (z. B. substituiertes Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Aryl, Heterocyclyl oder Heterocyclylalkyl), kann diese Gruppe einen oder mehrere Substituenten besitzen, vorzugsweise von einem bis fünf Substituenten, bevorzugter von einem bis drei Substituenten, am bevorzugtesten von einem bis zwei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Liste von Substituenten. Sofern nicht anders spezifiziert, sind die Substituenten unabhängig ausgewählt aus Halo, Cyano, C_1-5-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Alkoxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Nitro, Aryl, Arylalkyl und dergleichen.
Es ist beabsichtigt, dass die Definition jedes Substituenten oder jeder Variablen an einer bestimmten Stelle in einem Molekül unabhängig von seinen/ihren Definitionen an anderer Stelle in diesem Molekül ist. Man sollte verstehen, dass Substituenten und Substitutionsmuster auf den Verbindungen dieser Erfindung von einem Durchschnittsfachmann ausgewählt werden können, um Verbindungen bereitzustellen, die chemisch stabil sind und die leicht mit im Stand der Technik bekannten Techniken sowie denjenigen Verfahren, die hierin angegeben sind, synthetisiert werden können.
Unter Standardnomenklatur, die in dieser gesamten Offenbarung verwendet wird, wird der Endabschnitt der bezeichneten Seitenkette als erstes beschrieben, gefolgt von der benachbarten Funktionalität in Richtung auf den Bindungspunkt. So bezieht sich zum Beispiel ein "Phenyl(alkyl)amido(alkyl)"-Substituent auf eine Gruppe der Formel
Der Begriff "Patient", wie hierin verwendet, bezieht sich auf ein Tier, vorzugsweise einen Säuger, am bevorzugtesten einen Menschen, das bzw. der Gegenstand von Behandlung, Beobachtung oder Experiment gewesen ist.
Der Begriff "therapeutisch wirksame Menge", wie hierin verwendet, bedeutet diejenige Menge an aktiver Verbindung oder pharmazeutischem Mittel, allein oder in Verbindung mit einem weiteren Mittel gemäß dem besonderen Aspekt der Erfindung, die die biologische oder medizinische Reaktion in einem Gewebesystem, Tier oder Menschen hervorruft, die von einem Forscher, Tierarzt, Mediziner oder anderen Kliniker gesucht wird, was Linderung der Symptome der Erkrankung oder Störung, die behandelt werden soll, einschließt. Ein Behandlungsverfahren, das sich auf eine offenbarte Verbindung oder eine andere im Anspruch spezifizierte Verbindung bezieht, kann zum Beispiel (a) eine unabhängig therapeutisch wirksame Menge der offenbarten Verbindung und eine unabhängig therapeutisch wirksame Menge der spezifizierten Verbindung; (b) eine unabhängig subtherapeutisch wirksame Menge einer offenbarten Verbindung und eine unabhängig subtherapeutisch wirksame Menge der spezifizierten Verbindung; oder (c) eine unabhängig therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung und eine unabhängig subtherapeutisch wirksame Menge der anderen Verbindung einschließen. Die Erfindung betrifft jede der obigen Kombinationen, sodass die Schritte der gleichzeitigen Verabreichung, die Mengen bei gleichzeitiger Verabreichung oder sowohl die Schritte als auch die Mengen zusammen den gewünschten pharmazeutischen Effekt bereitstellen. Vorteile einer solchen gleichzeitigen Verabreichung können die Verbesserung der Nebenwirkungsprofile eines oder mehrerer der gleichzeitig verabreichten Mittel einschließen.
Wie hierin verwendet, soll der Begriff "Zusammensetzung" ein Produkt einschließen, das die spezifizierten Bestandteile in den spezifizierten Mengen umfasst, sowie jedes Produkt, das, direkt oder indirekt, aus Kombinationen der spezifizierten Bestandteile in den spezifizierten Mengen resultiert.

Abkürzungen, die in der vorliegenden Beschreibung, insbesondere den Schemata und Beispielen, verwendet werden, sind wie folgt:

Ac₂O	Essigsäureanhydrid
AcOH	Essigsäure
t-BOC	tert-Butyloxycarbonyl
n-BuLi	n-Butyllithium
t-BuLi	tert-Butyllithium
BuOH	n- oder 1-Butanol
mCPBA	meta- oder 3-Chlorperoxybenzoesäure
DME	1,2-Dimethoxyethan
DMF	N,N-Dimethylformamid
DMSO	Dimethylsulfoxid
Et₃N	Triethylamin
Et₂O	Diethylether
EtOH	Ethanol
KOt-Bu	Kalium-tert-butoxid
LDA	Lithiumdiisopropylamid
LHMDS	Lithiumbis(trimethylsilyl)amid
LTMP	Lithiumtetramethylpiperidid
MeNH₂	Methylamin
MeOH	Methanol
NaBH(OAc)₃	Natriumtriacetoxyborhydrid
NaOEt	Natriumethoxid
NaOMe	Natriummethoxid
PCC	Pyridiniumchlorchromat
PDC	Pyridiniumdichromat
(Ph₃P)₄Pd	Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0)
PhSSPh	Diphenyldisulfid
RT	Raumtemperatur
TFA	Trifluoressigsäure
THF	Tetrahydrofuran

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können mit dem folgenden Reaktionsschema hergestellt werden. Die Ausgangsmaterialien und Reagentien, die in den folgenden Schemata verwendet werden, sind kommerziell von solchen Spezialitätenchemikalienlieferanten erhältlich wie Aldrich Chemicals Co., Fluka Chemical Corporation und dergleichen, oder können alternativ leicht von einem Durchschnittsfachmann hergestellt werden. In denjenigen Fällen, wo eine Verbindung durch mehr als ein Reaktionsschema der vorliegenden Erfindung hergestellt werden kann, ist die Auswahl des Schemas eine Sache der Entscheidung, die innerhalb der Fähigkeiten eines Durchschnittsfachmannes liegt.
Wo die Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß der Erfindung zu Mischungen von Stereoisomeren führen, können diese Isomere durch herkömmliche Techniken getrennt werden, wie etwa präparative Chromatographie. Die Verbindungen können in razemischer Form hergestellt werden, oder einzelne Enantiomere können entweder durch enantiospezifische Synthese oder durch Trennung hergestellt werden. Die Verbindungen können zum Beispiel in ihre Komponentenenantiomere mit Standardtechniken getrennt werden, wie etwa die Bildung von Diastereomerenpaaren durch Salzbildung mit einer optisch aktiven Säure, wie etwa (–)-Di-p-toluoyl-d-weinsäure und/oder (+)-Di-p-toluoyl-1-weinsäure, gefolgt von fraktionierter Kristallisation und Regeneration der freien Base. Die Verbindungen können auch durch Bildung von diastereomeren Estern oder Amiden, gefolgt von chromatographischer Trennung und Entfernung des chiralen Hilfsstoffes, getrennt werden. Alternativ können die Verbindungen unter Verwendung einer chiralen HPLC-Säule getrennt werden.
Während aller Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung kann es notwendig und/oder wünschenswert sein, empfindliche oder reaktive Gruppen auf irgendeinem der betroffenen Moleküle zu schützen. Dies kann erreicht werden mittels herkömmlicher Schutzgruppen, wie etwa derjenigen, die beschrieben sind in "Protective Groups in Organic Chemistry", Hrg. J. F. W. McOmie, Plenum Press, 1973; und T. W. Greene & P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 3. Auflage, John Wiley & Sons, 1999. Die Schutzgruppen können in einem geeigneten anschließenden Schritt unter Verwendung von aus dem Stand der Technik bekannten Methoden abgespalten werden.
SCHEMATA FÜR DIE SYNTHESE VON VERBINDUNGEN VON FORMEL I
Diese Offenbarung schließt die Schemata I, II, III, VII, VIII, IX, X, XI und XII ein. Schema I
Unter Befolgung von Schema I oben werden Verbindungen von Formel I der vorliegenden Erfindung hergestellt, worin M -C(=O)R^M ist, A³ Schwefel ist und Q¹, R^M, L³ und Q³ fakultativ variiert sind.
In Schema I wird fakultativ substituierte Verbindung 1 zunächst mit einer Base, vorzugsweise einer metallorganischen Base (z. B. n-BuLi, LTMP, LDA, LHMDS oder bevorzugter t-BuLi), bei einem Niedertemperaturgradienten (vorzugsweise von –78°C bis 0°C) in einem Lösemittel, wie etwa Diethylether, Benzol, DME oder bevorzugt THF, behandelt und dann mit Aldehyd R^MCHO bei niedriger Temperatur (vorzugsweise –78°C) behandelt, um Verbindung 2 zu liefern. Verbindung 2 wird dann mit Halogenid X-L³-Q³, worin X vorzugsweise Chlor ist, in Gegenwart einer Base (z. B. NaH, KOH oder bevorzugt K₂CO₃ in Aceton) behandelt, um Verbindung 3 zu liefern. Verbindung 3 wird mit einem Oxidationsmittel (z. B. KMnO₄, PCC, PDC, "Swern"-Oxidationsreagentien, wie etwa (COCl)₂/DMSO/Et₃N, oder vorzugsweise MnO₂ in CH₂Cl₂) behandelt, um die gewünschte Verbindung 5 der vorliegenden Erfindung zu liefern. Alternativ kann Verbindung 2 mit Br-L³-Cl in Gegenwart einer Base (z. B. NaH, KOH oder vorzugsweise K₂CO₃ in Aceton) behandelt werden, um Verbindung 4 zu liefern. Verbindung 4 kann mit einem Oxidationsmittel, vorzugsweise MnO₂ in CH₂Cl₂, behandelt werden, um Verbindung 6 zu liefern, die dann mit primärem oder sekundärem Amin Q³-H in Gegenwart einer Base (z. B. K₂CO₃/Aceton) behandelt wird, um die gewünschte Verbindung 5 der vorliegenden Erfindung zu liefern. Alternativ kann Verbindung 4 mit primärem oder sekundärem Amin Q³-H in Gegenwart einer Base (z. B. K₂CO₃/Aceton) behandelt werden, um Verbindung 3 zu liefern, die dann mit einem Oxidationsmittel, vorzugsweise MnO₂ in CH₂Cl₂, behandelt wird, um wieder die gewünschte Verbindung 5 der vorliegenden Erfindung zu liefern.
Schema II
Unter Befolgung von Schema II oben werden Verbindungen von Formel I der vorliegenden Erfindung, worin Q¹ Methyl ist, M -C(=O)R^M ist, A³ Schwefel ist und R^M, L³ und Q³ fakultativ variiert sind, hergestellt.
In Schema II wird alpha-Bromketon 7 mit Methylamin in Diethylether behandelt, gefolgt von einer Lösung von Formylessigsäureanhydrid (vorgebildet aus der Reaktion von Essigsäureanhydrid und Ameisensäure), um Verbindung 8 zu liefern. Verbindung 8 wird mit Ethylformiat und einem Alkoxid (z. B. Natriummethoxid, Natrium-tert-butoxid oder vorzugsweise Natriumethoxid) in einem Lösemittel, wie etwa Benzol oder vorzugsweise THF, behandelt, dann abgekühlt und mit Salzsäure (10%) und Kaliumthiocyanat behandelt, um Verbindung 9 zu ergeben. (Siehe R. G. Jones, J. Am. Chem. Soc. 71, 1949, 644.) Verbindung 9 wird dann mit Halogenid X-L³-Q³, worin X vorzugsweise Chlor ist, in Gegenwart einer Base (z. B. NaH, KOH oder vorzugsweise Cs₂CO₃) behandelt, um die gewünschte Verbindung 5a der vorliegenden Erfindung zu liefern.
Schema III
Unter Befolgung von Schema III oben werden Verbindungen von Formel I der vorliegenden Erfindung, worin M -C(=O)R^M ist, A³ NH, NR³, Sauerstoff oder Schwefel ist und Q¹, R^M, L³ und Q³ fakultativ variiert sind, hergestellt. Das Ausgangsmaterial (5b) wird unter Verwendung von Schema I hergestellt. Das L³ des Reagens H-A³-L³-Q³ ist unabhängig von L³ von Formel 5b und Formel 10 (beide in Schema III).
In Schema III wird Verbindung 5b (worin Q⁴ Wasserstoff ist) mit einem Oxidationsmittel behandelt, vorzugsweise Wasserstoffperoxid in Essigsäure oder 3-Chlorperoxybenzoesäure in Dichlormethan oder Diethylether, um Verbindung 10 zu liefern. Gewünschte Verbindung 11 der vorliegenden Erfindung wird bei Behandlung von Verbindung 10 mit H-A³-L³-Q³ in Gegenwart einer Base (z. B. KH oder vorzugsweise NaH) in einem Lösemittel, wie etwa DMF, Benzol, DME oder vorzugsweise THF, erhalten.
Schema VII
Unter Befolgung von Schema VII oben werden Verbindungen von Formel I der vorliegenden Erfindung, worin M -CH₂R^M ist, Q¹ Methyl ist, A³ Schwefel oder Sauerstoff ist und R^M, L³ und Q³ fakultativ variiert sind, hergestellt. Das Ausgangsmaterial (25) kann unter Verwendung der Schemata I, III, IX oder X hergestellt werden.
Gewünschte Verbindung 26 der vorliegenden Erfindung wird bei Reduktion von Verbindung 25 unter "Wolff-Kishner"-Bedingungen erhalten, d. h. Behandlung mit Hydrazin in Gegenwart einer Base (z. B. KOH, NaOH oder vorzugsweise KOt-Bu) in einem Lösemittel, wie etwa Ethylenglykol oder vorzugsweise Butanol, bei erhöhter Temperatur (z. B. 100°C).
Schema VIII
Unter Befolgung von Schema VIII oben werden Verbindungen von Formel I der vorliegenden Erfindung, worin M -C(=N-OH)R^M ist, Q¹ Methyl ist, A³ Schwefel oder Sauerstoff ist und L³, Q³ und R^M fakultativ variiert sind, hergestellt. Das Ausgangsmaterial (25) kann unter Verwendung der Schemata I, III, IX oder X hergestellt werden.
Verbindung 25 wird mit Hydroxylamin-Hydrochlorid in Gegenwart von NaOAc oder vorzugsweise Pyridin in einem alkoholischen Lösemittel (z. B. Methanol oder vorzugsweise Ethanol) bei erhöhter Temperatur (z. B. 80°C) behandelt, um die gewünschte Oximverbindung 27 der vorliegenden Erfindung zu liefern.
Schema IX
Unter Befolgung von Schema IX oben werden Verbindungen von Formel I der vorliegenden Erfindung, worin M -C(=O)R^M ist, Q¹ Methyl ist und A³, L³, Q³ und R^M fakultativ variiert sind, hergestellt.
Verbindung 20 wird mit einer lithiumorganischen Base (z. B. LDA, t-BuLi oder vorzugsweise n-BuLi) bei niedriger Temperatur (vorzugsweise –78°C) in einem Lösemittel, wie etwa DME, Diethylether oder vorzugsweise THF, behandelt, gefolgt von einer Behandlung mit einem Organodisulfid, vorzugsweise Diphenyldisulfid, um Verbindung 28 zu liefern. Verbindung 29 wird erhalten, indem Verbindung 28 mit einer Base (z. B. LHMDS, LDA oder vorzugsweise LTMP) bei niedriger Temperatur (vorzugsweise –78°C) in einem Lösemittel, wie etwa THF, gefolgt von Aldehyd R^MCHO, behandelt wird. Verbindung 29 wird mit einem Oxidationsmittel (z. B. KMnO₄, PCC, PDC, „Swern"-Oxidationsreagentien, wie etwa (COCl)₂/DMSO/Et₃N, oder vorzugsweise MnO₂ in CH₂Cl₂) behandelt, um Verbindung 30 zu liefern, die mit einem Oxidationsmittel (z. B. Wasserstoffperoxid in Essigsäure, 3-Chlorperoxybenzoesäure in Dichlormethan oder vorzugsweise 3-Chlorperoxybenzoesäure in Diethylether) behandelt wird, um Verbindung 31 zu liefern. Gewünschte Verbindung 25 der vorliegenden Erfindung wird bei Behandlung von Verbindung 31 mit H-A³-L³-Q³ in Gegenwart einer Base (z. B. KH oder vorzugsweise NaH) in einem Lösemittel, wie etwa DMF, Benzol, DME oder vorzugsweise THF, erhalten.
Schema X
Unter Befolgung von Schema X oben werden Verbindungen von Formel I der vorliegenden Erfindung, worin M -C(=O)R^M ist, Q¹ Methyl ist und A³, L³, Q³ und R^M fakultativ variiert sind, hergestellt. Das Ausgangsmaterial ist Verbindung 28 aus Schema IX.
Verbindung 28 wird mit einem Oxidationsmittel (z. B. Wasserstoffperoxid in Essigsäure oder vorzugsweise 3-Chlorperoxybenzoesäure in Diethylether) behandelt, um Verbindung 32 zu liefern. Verbindung 33 wird bei Behandlung von Verbindung 32 mit H-A³-L³-Q³ in Gegenwart einer Base (z. B. KH oder vorzugsweise NaH) in einem Lösemittel, wie etwa DMF, Benzol, DME oder vorzugsweise THF, erhalten. Verbindung 34 wird erhalten, indem Verbindung 33 mit einer Base (z. B. LHMDS, LDA oder vorzugsweise LTMP) bei niedriger Temperatur (vorzugsweise –78°C) in einem Lösemittel, wie etwa THF, gefolgt von Aldehyd R^MCHO, behandelt wird. Verbindung 34 wird mit einem Oxidationsmittel (z. B. KMnO₄, PCC, PDC, „Swern"-Oxidationsreagentien, wie etwa (COCl)₂/DMSO/Et₃N, oder vorzugsweise MnO₂ in CH₂Cl₂) behandelt, um die gewünschte Verbindung 25 der vorliegenden Erfindung zu liefern.
Schema XI
Unter Befolgung von Schema XI oben werden Verbindungen von Formel I der vorliegenden Erfindung, worin M -C(=O)R^M ist, Q¹ Methyl ist, A³ Schwefel, Sulfoxid oder Sulfon ist, L³ n-Propyl ist, Q³ Dimethylamino oder Dimethylazinoyl ist und R^M fakultativ variiert ist, hergestellt. Im allgemeinen wird das Ausgangsmaterial (35) unter Verwendung von Schema X hergestellt, um geeignet substituiertes 25 (d. h. Verbindung 35) zu liefern. Wenn RM Wasserstoff ist, wird Verbindung 35 direkt aus 33 in Schema X durch Behandlung des letzteren mit 1) LTMP und 2) DMF erhalten. Ausgangsmaterial kann auch unter Verwendung der Schemata I oder III hergestellt werden.
Verbindung 35 wird mit Wasserstoffperoxid in Essigsäure behandelt, um gewünschte Verbindungen 36 der vorliegenden Erfindung als eine Mischung gewünschter Oxidationszustände zu liefern. Die Produktmischung wird durch Chromatographie (z. B. Flashchromatographie auf Silicagel) getrennt.
Schema XII
Unter Befolgung von Schema XII oben werden Verbindungen von Formel I der vorliegenden Erfindung, worin M CH₂R^M ist, R^M fakultativ substituiertes -NR'R'' ist (worin R' und R'' unabhängig C_1-7-Alkyl sind oder, zusammengenommen mit dem Stickstoff, an das sie gebunden sind, einen vier- bis siebengliedrigen Stickstoff-Heterocyclus bilden), Q¹ Methyl ist, A³ Sauerstoff ist, L³ n-Propyl ist und Q³ N-Piperidyl ist, hergestellt. Das Ausgangsmaterial, Verbindung 37, wird unter Verwendung von Schema X hergestellt, um geeignet substituiertes 33 zu liefern (d. h. A³ ist Sauerstoff, L³ ist n-Propyl und Q³ ist N-Piperidyl). Verbindung 37 wird dann direkt aus 33 in Schema X durch Behandlung des letzteren mit 1) LTMP und 2) DMF erhalten.
Gewünschte Verbindung 38 der vorliegenden Erfindung wird erhalten, indem Verbindung 37 mit einem Amin in Gegenwart eines Reduktionsmittels, wie etwa NaBH₃CN oder vorzugsweise NaBH(OAc)₃, in einem Lösemittel, wie etwa Methanol, Ethanol, CF₃CH₂OH oder vorzugsweise 1,2-Dichlorethan, behandelt wird.
Die vorliegende Erfindung liefert eine Reihe heterocyclischer Derivate mit der Fähigkeit, die Aktivität eines Histamin-Rezeptors, spezifisch des H₃-Rezeptors, zu modulieren. Diese Heterocyclen schließen N(1)-substituierte Imidazole ein, die sowohl 2- als auch 5-Substituenten enthalten.
Es ist festgestellt worden, dass eine Reihe von Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die an der N(1)-Position des Imidazolringes methyliert sind, herausragende Aktivität besitzen.
Die Histamin-H₃-Rezeptor-Bindungswirksamkeit von Verbindungen der vorliegenden Erfindung wurde unter Verwendung des menschlichen Histamin-H₃-Rezeptors bestimmt, Lovenberg et al. Mol. Pharmacol. 1999, 1107. Screening unter Verwendung des menschlichen Rezeptors ist besonders wichtig für die Identifizierung neuer Therapien für die Behandlung menschlicher Erkrankungen. Frühere Bindungstests beruhten zum Beispiel auf Ratten-Synaptosomen (Garbarg et al. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1992, 263, 304), Ratten-Cortexmembranen (West et al. Mol. Pharmacol. 1990, 610) und Meerschweinchenhirn (Korte et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1990, 978). Eine kürzliche Vergleichsstudie, die die Aktivität von menschlichem H₃-Rezeptor mit H₃-Rezeptoren von Nagetieren und Primaten vergleicht, hat signifikante Unterschiede in der entsprechenden Pharmakologie der Nagetier- und Primaten-Rezeptoren gegenüber dem menschlichen Rezeptor gezeigt. (West et al. Eur. J. Pharmacol. 1999, 233; Lovenberg et al. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2000, 293, 771–778).
Erkrankungen oder Zustände, die durch den Histamin-H₃-Rezeptor moduliert werden, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Schlaf/Wach- und Aufwach/Vigilanz-Störungen, Migräne, Asthma, Demenz, milder kognitiver Beeinträchtigung (Prädemenz), Alzheimer-Krankheit, Epilepsie, Narkolepsie, Essstörungen, Fettleibigkeit, Bewegungskrankheit, Schwindel, Aufmerksamkeitsstörungen mit Hyperaktivität, Lern- und Gedächtnisstörungen, Schizophrenie, allergischer Reaktion der oberen Atemwege, allergischer Rhinitis, Medikamentenmissbrauch, bipolaren Störungen, manischen Störungen und Depression, können unter Verwendung von Verbindungen der vorliegenden Erfindung behandelt werden.
Die vorliegende Erfindung stellt auch Zusammensetzungen bereit, die zur Behandlung von Störungen oder Zuständen nützlich sind, die durch den Histamin-H₃-Rezeptor moduliert werden, in Kombination mit Verbindungen, die andere Rezeptoren modulieren, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Histamin-H₁- und Histamin H₂-Rezeptoren. Die Verbindungen und Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung sind auch nützlich bei der Behandlung von Erkrankungen oder Zuständen, die durch den Histamin-H₃-Rezeptor moduliert werden (wie etwa Depression oder andere ZNS-Störungen), in Kombination mit Verbindungen, die selektive Serotonin-re-uptake-Inhibitoren (SSRis), wie etwa PROZAC^®, und selektive Norepinephrin-uptake-Inhibitoren sind.
Verschiedene Störungen, die mit Histamin-H₃-Antagonistenaktivität verbunden sind, können durch Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der vorliegenden Erfindung, oder einer Zusammensetzung, die besagte Verbindung umfasst, an einen Patienten, der einer solchen Behandlung bedarf, behandelt werden. Verfahren zur Co-Verabreichung, die das Verabreichen wenigstens einer offenbarten Verbindung und das Verabreichen wenigstens eines Mittels umfassen, das ausgewählt ist aus einer Histamin-H₁-Rezeptor modulierenden Verbindung, einer Histamin-H₂-Rezeptor modulierenden Verbindung, einem SSRI (wie etwa PROZAC^®) und einer selektiven Norepinephrin-uptake-inhibierenden Verbindung; und Kombinationszusammensetzungen davon können ebenfalls verwendet werden. Co-Verabreichung schließt im wesentlichen gleichzeitige Verabreichung von entweder einer co-formulierten Kombination oder separaten Formulierungen und Verabreichung separater Formulierungen zu unterschiedlichen Zeitpunkten ein.
Störungen und Zustände, die durch den H₃-Rezeptor vermittelt werden, insbesondere Aufmerksamkeitsstörungen mit Hyperaktivität (ADHD) (d. h. die die Aufmerksamkeit und/oder Gedächtnisretention verbessern), bei einem Patienten, der derselben bedarf, können behandelt werden durch Verabreichung einer der Verbindungen, wie hierin definiert, in einer therapeutisch wirksamen Menge. Die Verbindung kann einem Patienten über jeden herkömmlichen Verabreichungsweg verabreicht werden, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, intravenös, oral, subkutan, intramuskulär, intradermal und parenteral. Die Menge der Verbindung, die wirksam ist zur Behandlung von ADHD, liegt zwischen 0,01 mg pro kg und 20 mg pro kg Körpergewicht des Patienten.
Demenz und/oder Alzheimer-Krankheit kann behandelt werden, wobei eine Verbindung der vorliegenden Erfindung als ein Histamin-H₃-Antagonist wirkt (Panula et al. Abstr. Society Neuroscience, 1995, 21, 1977).
Epilepsie kann gemäß (Yokoyama et al. Eur. J. Pharmacol., 1993, 234, 129) behandelt werden, wobei eine Verbindung der vorliegenden Erfindung als ein Histamin-H3-Antagonist wirkt.
Narkolepsie und/oder Essstörungen können, auf der Grundlage der Literaturstelle, Machidori et al. Brain Research 1992, 590, 180, behandelt werden, wobei eine Verbindung der vorliegenden Erfindung als ein Histamin-H₃-Antagonist wirkt.
Eine oder mehrere Störungen oder Zustände, die ausgewählt sind aus einer Gruppe, bestehend aus Bewegungskrankheit, Schwindel, Aufmerksamkeitsstörungen mit Hyperaktivität (ADHD) und Lern- und Gedächtnisstörungen, können behandelt werden, wobei eine Verbindung der vorliegenden Erfindung als ein Histamin-H₃-Antagonist wirkt, auf der Grundlage der Literaturstelle, Barnes et al. Abstr. Society Neuroscience, 1993, 19, 1813.
Schizophrenie kann, auf der Grundlage der Literaturstelle, Schlicker et al. Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., 1996, 353, 290–294, behandelt werden, wobei eine Verbindung der vorliegenden Erfindung als ein Histamin-H₃-Antagonist wirkt.
Allergische Reaktion der oberen Atemwege kann behandelt werden durch Verabreichung einer Verbindung der vorliegenden Erfindung allein oder in Kombination mit einem Histamin-H₁-Antagonisten. Ein solcher Einsatz ist berichtet in U.S.-Patent-Nrn. 5,217,986 ; 5,352,707 und 5,869,479 .
Die vorliegende Erfindung stellt auch pharmazeutische Zusammensetzungen zur Verfügung, die eine oder mehrere Verbindungen dieser Erfindung zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoff umfassen. Vorzugsweise liegen diese Zusammensetzungen in Dosiseinheitsformen vor, wie etwa Pillen, Tabletten, Caplets, Kapseln, Pulver, Granülen, sterilen parenteralen Lösungen oder Suspensionen, Aerosol- oder Flüssigdosiersprays, Tropfen, Ampullen, Autoinjektorvorrichtungen oder Suppositorien; für orale, parenterale, intranasale, sublinguale oder rektale Verabreichung oder für Verabreichung durch Inhalation oder Insufflation. Alternativ kann die Zusammensetzung in einer für einmal wöchentliche oder einmal monatliche Verabreichung geeigneten Form vorgelegt werden; zum Beispiel kann ein unlösliches Salz der aktiven Verbindung, wie etwa das Decanoatsalz, angepasst werden, um ein Depotpräparat für intramuskuläre Injektion zu liefern. Zur Herstellung fester Zusammensetzungen, wie etwa Tabletten, wird der hauptsächliche aktive Inhaltsstoff mit einem pharmazeutischen Trägerstoff vermischt, z. B. herkömmlichen Tablettierungsstoffen, wie etwa Maisstärke, Lactose, Saccharose, Sorbitol, Talkum, Stearinsäure, Magnesiumstearat, Dicalciumphosphat oder Gummis, oder anderen pharmazeutischen Verdünnungsmitteln, z. B. Wasser, um eine feste Vorformulierungszusammensetzung zu bilden, die eine homogene Mischung einer Verbindung der vorliegenden Erfindung oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes derselben enthält. Wenn man sich auf diese Vorformulierungszusammensetzung als homogen bezieht, ist gemeint, dass der aktive Inhaltsstoff gleichmäßig in der gesamten Zusammensetzung verteilt ist, sodass die Zusammensetzung leicht in gleich wirksame Dosierungsformen, wie etwa Tabletten, Pillen und Kapseln, unterteilt werden kann. Diese feste Vorformulierungszusammensetzung wird dann in Dosiseinheitsformen des oben beschriebenen Typs unterteilt, die von 1 bis etwa 1000 mg des aktiven Inhaltsstoffes der vorliegenden Erfindung enthalten. Die Tabletten oder Pillen der offenbarten Zusammensetzungen können beschichtet oder in anderer Weise compoundiert sein, um eine Dosierungsform bereitzustellen, die den Vorteil verlängerter Wirkung erzielt. Die Tablette oder Pille kann zum Beispiel eine innere Dosierungs- und eine äußere Dosierungskomponente umfassen, wobei die letztere in Form einer Umhüllung über der ersteren liegt. Die zwei Komponenten können durch eine magensaftresistente Schicht getrennt sein, die dazu dient, der Desintegration im Magen zu widerstehen, und erlaubt, dass die innere Komponente intakt in den Zwölffingerdarm übergeht oder in der Freisetzung verzögert wird.
Eine Vielzahl von Materialien kann für solche magensaftresistenten Schichten oder Beschichtungen verwendet werden, wobei solche Materialien eine Reihe polymerer Säuren einschließen, mit solchen Materialien wie Schellack, Cetylalkohol und Celluloseacetat.
Die flüssigen Formen, in denen die neuartigen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung zur oralen Verabreichung oder durch Injektion eingearbeitet werden können, schließen wässrige Lösungen, geeignet mit aromatisierte Sirupe, wässrige oder ölige Suspensionen und aromatisierte Emulsionen mit essbaren Ölen, wie etwa Baumwollsaatöl, Sesamöl, Kokosnussöl oder Erdnussöl, sowie Elixiere und ähnliche pharmazeutische Vehikel ein. Geeignete Dispergier- oder Suspendiermittel für wässrige Suspensionen schließen synthetische und natürliche Gummis ein, wie etwa Tragacanthgummi, Akaziengummi, Alginat, Dextran, Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Polyvinylpyrrolidon oder Gelatine. Für parenterale Verabreichung sind sterile Suspensionen und Lösungen erwünscht. Isotonische Zubereitungen, die im allgemeinen geeignete Konservierungsstoffe enthalten, werden eingesetzt, wenn intravenöse Verabreichung erwünscht ist.
Vorteilhafterweise können Verbindungen der vorliegenden Erfindung in einer einzigen täglichen Dosis verabreicht werden, oder die tägliche Gesamtdosierung kann in aufgeteilten Dosen von zwei-, drei- oder viermal täglich verabreicht werden. Überdies können Verbindungen der vorliegenden Erfindung in intranasaler Form über topische Verwendung geeigneter intranasaler Vehikel oder über transdermale Hautpflaster, die den Durchschnittsfachleuten auf diesem Gebiet gut bekannt sind, verabreicht werden Um in der Form eines transdermalen Abgabesystems verabreicht werden zu können, wird die Dosierungsverabreichung natürlich kontinuierlich statt intermittierend während des Dosierungsregimes sein.
Für orale Verabreichung in Form einer Tablette oder Kapsel kann die aktive Arzneistoffkomponente zum Beispiel mit einem oralen, nicht-toxischen, pharmazeutisch annehmbaren, inerten Trägerstoff kombiniert werden, wie etwa Ethanol, Glycerol, Wasser und dergleichen. Überdies können, falls gewünscht oder notwendig, geeignete Bindemittel, Gleitmittel, Desintegrationsmittel und Färbemittel in die Mischung eingearbeitet werden. Geeignete Bindemittel schließen, ohne Beschränkung, Stärke, Gelatine, natürliche Zucker, wie etwa Glucose oder beta-Lactose, Mais-Süßungsmittel, natürliche und synthetische Gummis, wie etwa Akaziengummi, Tragacanthgummi oder Natriumoleat, Natriumstearat, Magnesiumstearat, Natriumbenzoat, Natriumacetat, Natriumchlorid und dergleichen ein. Desintegratoren schließen, ohne Beschränkung, Stärke, Methylcellulose, Agar, Bentonit, Xanthangummi und dergleichen ein.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch in Form von Liposom-Abgabesystemen verabreicht werden, wie etwa kleinen unilamellaren Vesikeln, großen unilamellaren Vesikeln und multilamellaren Vesikeln. Liposome können aus einer Vielzahl von Phospholipiden gebildet werden, wie etwa Cholesterin, Stearylamin oder Phosphatidylcholinen.
Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch durch die Verwendung monoklonaler Antikörper als individueller Träger, an die die Verbindungsmoleküle gekoppelt sind, zugeführt werden. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch mit löslichen Polymeren als anzielbaren Arzneistoffträgern gekoppelt werden. Solche Polymere können Polyvinylpyrrolidon, Pyran-Copolymer, Polyhydroxypropylmethacrylamidphenol, Polyhydroxyethylaspartamidphenol oder Polyethylenoxidpolylysin, substituiert mit Palmitoyl-Rest, einschließen. Überdies können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung an eine Klasse von biologisch abbaubaren Polymeren gekoppelt werden, die nützlich darin sind, gesteuerte Freisetzung eines Arzneistoffes zu erzielen, zum Beispiel Polymilchsäure, Polyepsiloncaprolacton, Polyhydroxybuttersäure, Polyester, Polyacetale, Polydihydropyrane, Polycyanoacrylate und vernetzte oder amphipathische Blockcopolymere von Hydrogelen.
Verbindungen dieser Erfindung können in irgendeiner der vorstehenden Zusammensetzungen und gemäß Dosierungsregimes verabreicht werden, die im Stand der Technik etabliert sind, warm immer Behandlung von Störungen oder Zuständen erforderlich ist, die durch den Histamin-H₃-Rezeptor ermittelt werden (z. B. ADHD).
Die tägliche Dosierung der Produkte kann über einen weiten Bereich von 1 bis 1.000 mg pro erwachsenem Menschen pro Tag variiert werden. Für orale Verabreichung werden die Zusammensetzungen vorzugsweise in Form von Tabletten bereitgestellt, die 1,0, 5,0, 10,0 15,0, 25,0, 50,0, 100, 250 und 500 Milligramm des Wirkstoffes enthalten, für die symptomatische Anpassung der Dosierung an den zu behandelnden Patienten. Eine wirksame Menge des Arzneistoffes wird üblicherweise bei einem Dosierungsniveau von etwa 0,01 mg/kg bis etwa 20 mg/kg Körpergewicht pro Tag zugeführt. Vorzugsweise ist der Bereich von etwa 0,02 mg/kg bis etwa 10 mg/kg Körpergewicht pro Tag und insbesondere von etwa 0,05 mg/kg bis etwa 10 mg/kg Körpergewicht pro Tag. Die Verbindungen können in einem Regime von 1- bis 4-Mal pro Tag verabreicht werden.
Optimale zu verabreichende Dosierungen können leicht von den Fachleuten bestimmt werden und werden mit der bestimmten verwendeten Verbindung, der Stärke des Präparats, dem Verabreichungsmodus und dem Fortschritt des Erkrankungszustandes variieren. Zusätzlich werden Faktoren, die mit dem bestimmten zu behandelnden Patienten im Zusammenhang stehen, einschließlich Patientenalter, Gewicht, Ernährung und Verabreichungszeitpunkt, zu der Notwendigkeit führen, Dosierungen anzupassen.
Behandlung (z. B. diejenige von ADHD) kann auch unter Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung durchgeführt werden, die eine der hierin definierten Verbindungen und einen pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoff umfasst. Die pharmazeutische Zusammensetzung kann zwischen etwa 5 mg und 1000 mg, vorzugsweise etwa 10 bis 500 mg, der Verbindung enthalten und kann zu jeder Form konstituiert werden, die für den ausgewählten Verabreichungsmodus geeignet ist. Trägerstoffe schließen notwendige und inerte pharmazeutische Hilfsstoffe ein, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Bindemittel, Suspendiermittel, Gleitmittel, Geschmacksstoffe, Süßungsmittel, Konservierungsstoffe, Farbstoffe und Beschichtungen. Zusammensetzungen, die für orale Verabreichung geeignet sind, schließen feste Formen, wie etwa Pillen, Tabletten, Caplets, Kapseln (jeweils einschließlich Formulierungen mit sofortiger Freisetzung, zeitgesteuerter Freisetzung und verzögerter Freisetzung), Granülen und Pulver, und flüssige Formen, wie etwa Lösungen, Sirupe, Elixiere, Emulsionen und Suspensionen, ein. Formen, die für parenterale Verabreichung nützlich sind, schließen sterile Lösungen, Emulsionen und Suspensionen ein.
Die vorliegende Erfindung stellt auch isotropisch markierte Verbindungen bereit, die für Positronenemissionstomographie (PET), eine nicht-invasive in-vivo-Bildgebungstechnik, und/oder für Absorption/Verteilung/Stoffwechsel/Ausscheidung(ADME)-Studien nützlich sind. Positronenemissionstomographie verwendet Positronen-emittierende Radioisotope als Molekülsonden. Wenn eine Verbindung, die Positronen-emittierenden Nuklide, wie etwa ¹¹C, ¹³N, ¹⁵O oder ¹⁸F, enthält, einem Patienten verabreicht wird, kann Annihilationsstrahlung unter Verwendung einer Koinzidenztechnik elektronisch nachgewiesen werden. PET-Messungen können zum Beispiel Informationen über den Ort und die Dichte von Rezeptoren liefern. (Phelps. M. E. Proc. Natl. Acad. Sci., 2000, 97, 9226–9233.) In der vorliegenden Erfindung liefert eine geeignet markierte Verbindung eine nützliche Molekülsonde und Diagnosewerkzeug zur Untersuchung von Störungen des zentralen Nervensystems (ZNS). Von besonderem Interesse sind ¹⁸F-markierte Verbindungen, die aus nitrosubstituierten, elektronendefizitären Phenyl-Vorläufern durch nukleophile aromatische Substitutionen unter Verwendung des [¹⁸F]Fluorid-Ions hergestellt werden können. Nukleophile Fluorierungen können unter wasserfreien Bedingungen in einer inerten Atmosphäre in einem nicht-hydrolytischen Lösemittel durchgeführt werden, üblicherweise in Gegenwart eines Phasenübergangsmittels, zum Beispiel Kryptofix 2.2.2^® oder Tetra-N-butylammoniumhydrogencarbonat. (Ding, Y.-S. et al J. Med. Chem., 1991, 34, 767–771) Literaturstellen sind in der gesamten Beschreibung zitiert. Diese Literaturstellen sind in ihrer Gesamtheit durch Bezugnahme in die Beschreibung aufgenommen, um den Stand der Technik, auf den sie sich bezieht, vollständiger zu beschreiben.
Die folgenden Beispiele (Beispiele I, II, III, IV, V, XI, XII, XIII, XIV, XV, XVI und XVIII) sollen die Erfindung veranschaulichen, aber nicht beschränken.
BEISPIELE
Beispiel I
Darstellung von (4-Chlorphenyl)-[2-(2-dimethylaminoethylsulfanyl)-3-methyl-3H-imidazol-4-yl]-methanon
Dieses Beispiel lehrt die Darstellung einer Verbindung von Formel I unter Befolgung von Schema I, worin M -C(=O)R^M ist; R^M p-Chlorphenyl ist; A³ Schwefel ist; L³ Ethyl ist; Q³ Dimethylamino ist; und Q¹ Methyl ist. Schritt A: Darstellung von (4-Chlorphenyl)-(2-mercapto-3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-methanol
2-Mercapto-1-methylimidazol (1,0 g) in THF (30 ml) unter trockenem Stickstoff bei –78°C wurde mit 1,7 M (in Pentan) t-Butyllithium (11,3 ml) behandelt. Nach Rühren für 15 min wurde die Reaktionsmischung auf 0°C erwärmt. Nach 30 min wurde die Reaktion auf –78°C abgekühlt, und 4-Chlorbenzaldehyd (1,5 g) in THF (20 ml) wurde tropfenweise zugegeben.
Nach 1 h wurde die Reaktion mit Salzlösung (100 ml) gequencht und langsam auf Raumtemperatur erwärmt. Diese Mischung wurde zwischen Diethylether (100 ml) und Wasser (25 ml) aufgeteilt. Der organische Teil wurde abgetrennt, mit Salzlösung (50 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde in Diethylether suspendiert und abfiltriert, um als ein weißes Pulver (4,4 g, 66%) die Verbindung von Formel I zu liefern, worin M -CHOHR^M ist; A^M Hydroxy ist; R^M p-Chlorphenyl ist; A³ Thiol (SH) ist; L³ nicht vorhanden ist; Q³ nicht vorhanden ist; und Q¹ Methyl ist; auch bekannt als (4-Chlorphenyl)-(2-mercapto-3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-methanol. M ber. = 254; M+H gefunden = 255. Berechnet für C₁₁H₁₁N₂OSCl: C 51,87, H 4,35, N 11,00; gefunden C 51,97, H 4,25, N 10,81. Schritt B: Darstellung von (4-Chlorphenyl)-[2-(2-dimethylaminoethylsulfanyl)-3-methyl-3H-imidazol-4-yl]-methanol
Das Produkt aus Beispiel I, Schritt A (0,1 g) in Aceton (4 ml) wurde mit Kaliumcarbonat (0,5 g) behandelt, gefolgt von Dimethylaminoethylchlorid (0,2 g). Die Mischung ließ man bei Raumtemperatur für 16 h rühren und wurde dann zwischen Ethylacetat (50 ml) und Salzlösung (50 ml) aufgeteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit Salzlösung (2 × 200 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, um das Rohprodukt zu ergeben. Das Rohprodukt wurde durch Silicagelchromatographie unter Verwendung von 2% Methanol/Dichlormethan als dem Elutionsmittel gereinigt, um 0,08 g (69% Ausbeute) der Verbindung von Formel I zu liefern, worin M -CHOHR^M ist; A^M Hydroxy ist; R^M p-Chlorphenyl ist; A³ Schwefel ist; L³ Ethyl ist; Q³ Dimethylamino ist; und Q¹ Methyl ist; auch bekannt als (4-Chlorphenyl)-[2-(2-dimethylaminoethylsulfanyl)-3-methyl-3H-imidazol-4-yl]-methanol. M ber = 325; M+H gefunden = 326.
Schritt C: Darstellung von (4-Chlorphenyl)-[2-(2-dimethylaminoethylsulfanyl)-3-methyl-3H-imidazol-4-yl]-methanon
Das Produkt von Beispiel I, Schritt B (0,07 g) in Dichlormethan (2 ml) wurde mit MnO₂ (0,05 g) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 1 h rühren gelassen. Die Mischung wurde durch ein Kissen aus Diatomeenerde (5 g) filtriert und konzentriert, um (4-Chlorphenyl)-[2-(2-dimethylaminoethylsulfanyl)-3-methyl-3H-imidazol-4-yl]-methanon (0,06 g, 87%) zu liefern, M ber 323, M+H gefunden = 324; ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7,78-7,66 (dm, J = 8,5 Hz, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,41-7,36 (dm, J = 8,7 Hz, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,38 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 2,64 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 2,25 (s, 6H). Die Verbindung zeigte nützliche biologische Aktivität, wenn bewertet mit einem [³H]-N-Methylhistamin-Bindungstest (siehe Tabelle in Beispiel XVIII).
Schritt D: Zusätzliche Verbindungen, hergestellt unter Befolgung von Schema I und Beispiel I, Schritte A, B und C.
Die folgenden Verbindungen von Formel I wurden unter Befolgung von Schema I und Beispiel I, Schritte A, B und C; und Ersatz von Reagentien und Anpassung von Reaktionsbedingungen, wie erforderlich, hergestellt. Es wurde festgestellt, dass die Verbindungen nützliche biologische Aktivität hatten, auf der Basis des K_i(nM)-Wertes aus einem [³H]-N-Methylhistamin-Bindungstest.
Die Verbindungen von Formel I, worin:
M -CHOHR^M ist; A^M Hydroxy ist; R^M p-Chlorphenyl ist; A³ Schwefel ist; L³ n-Propyl ist; Q³ Dimethylamino ist; und Q¹ Methyl ist; auch bekannt als (4-Chlorphenyl)-[2-(3-dimethylaminopropylsulfanyl)-3-methyl-3H-imidazol-4-yl]-methanol ; M ber = 339; M+H gefunden = 340; ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7,26-7-7,20 (m, 4H), 6,44 (s, 1H), 5,67 (s, 1H), 3,43 (s, 3H), 2,91 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,25-2,21 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,05 (s, 6H), 1,71-1,60 (m, 2H);
M -CHOHR^M ist; A^M Hydroxy ist; R^M p-Bromphenyl ist; A³ Thiol (SH) ist; L³ nicht vorhanden ist; Q³ nicht vorhanden ist; und Q¹ Methyl ist; auch bekannt als (4-Bromphenyl)-(2-mercapto-3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-methanol; M ber = 298; M gefunden = 298;
M -CHOHR^M ist; A^M Hydroxy ist; R^M p-Chlorphenyl ist; A³ Schwefel ist; L³ nicht vorhanden ist; Q³ 4-Methylpentyl ist; und Q¹ Methyl ist; auch bekannt als (4-Chlorphenyl)-[3-methyl-2-(4-methylpentylsulfanyl)-3H-imidazol-4-yl]-methanol; M ber = 338; M+H gefunden = 339;
M -C(=O)R^M ist; R^M p-Chlorphenyl ist; A³ Schwefel ist; L³ nicht vorhanden ist; Q³ 4-Methylpentyl ist; und Q¹ Methyl ist; auch bekannt als (4-Chlorphenyl)-[3-methyl-2-(4-methylpentylsulfany1)-3H-imidazol-4-yl]-methanon; M ber = 336; M+H gefunden = 337;
M -CHOHR^M ist; A^M Hydroxy ist; R^M p-Chlorphenyl ist; A³ Schwefel ist; L³ n-Propyl ist; Q³ 1-Piperidyl ist; und Q¹ Methyl ist; auch bekannt als (4-Chlorphenyl)-[3-methyl-2-(3-piperidin-1-ylpropylsulfanyl)-3H-imidazol-4-yl]-methanol; M ber = 379; M+H gefunden = 380; ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃); δ 7,32 (s, 4H), 6,55 (s, 1H), 5,77 (s, 1H), 3,57 (s, 3H), 3,00 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,34 (m, 6), 1,80 (m, 2H), 1,55 (m, 4H), 1,26 (br m, 2H);
M -CHOHR^M ist; A^M Hydroxy ist; R^M p-Chlorphenyl ist; A³ Schwefel ist; L³ Ethyl ist; Q³ Tetrahydropyran-2-yloxy ist; und Q¹ Methyl ist; auch bekannt als (4-Chlorphenyl)-{3-methyl-2-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)-ethylsulfanyl]-3H-imidazol-4-yl}-methanol; M ber = 382; M+H gefunden 383: ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃); δ 7,35-7,29 (m, 4H), 6,52 (s, 1H), 5,78 (s, 1H), 4,59-4,54 (m, 1H), 3,93-3,77 (m, 2H), 3,65-3,56 (m, 1H), 3,49-3,40 (m, 1H), 3,49 (s, 3H), 3,22 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 1,85-1,72 (m, 1H), 1,72-1,61 (m, 1H), 1,60-1,45 (m, 4H);
M -CHOHR^M ist; A^M Hydroxy ist; R^M p-Chlorphenyl ist; A³ Schwefel ist; L³ nicht vorhanden ist; Q³ 2-Hydroxyethyl ist; und Q¹ Methyl ist; auch bekannt als 2-{5-[(4-Chlorphenyl)-hydroxymethyl]-1-methyl-1H-imidazol-2-ylsulfanyl}-ethanol; M ber = 298; M+H gefunden = 299;
M -CHOHR^M ist; A^M Hydroxy ist; R^M p-Chlorphenyl ist; A³ Schwefel ist; L³ Ethyl ist; Q³ Cyclohexylsulfanyl ist; und Q¹ Methyl ist; auch bekannt als (4-Chlorphenyl)-[2-(2-cyclohexylsulfanylethylsulfanyl)-3-methyl-3H-imidazol-4-yl]-methanol, M ber = 396; M+H gefunden = 397;
M -C(=O)R^M ist; R^M p-Chlorphenyl ist; A³ Schwefel ist; L³ Ethyl ist; Q³ Tetrahydropyran-2-yloxy ist; und Q¹ Methyl ist; auch bekannt als (4-Chlorphenyl)-{3-methyl-2-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)-ethylsulfanyl]-3H-imidazol-4-yl}-methanon; M ber = 380; M+H gefunden = 381;
M -C(=O)R^M ist; R^M p-Chlorphenyl ist; A³ Schwefel ist; L³ nicht vorhanden ist; Q³ 2-Hydroxyethyl ist; und Q¹ Methyl ist; auch bekannt als (4-Chlorphenyl)-[2-(2-hydroxyethylsulfanyl)-3-methyl-3H-imidazol-4-yl]-methanon; M ber = 296; M+H gefunden = 297;
M -C(=O)R^M ist; R^M p-Chlorphenyl ist; A³ Schwefel ist; L³ Ethyl ist; Q³ Cyclohexylsulfanyl ist; und Q¹ Methyl ist; auch bekannt als (4-Chlorphenyl)-{2-(2-cyclohexylsulfanylethylsulfanyl)-3-methyl-3H-imidazol-4-yl]-methanon; ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7,70 (dm), 7,39 (dm), 3,82 (s), 3,41-3,38 (m), 2,90-2,81 (m); und
M Wasserstoff ist; A³ Schwefel ist; L³ n-Propyl ist; Q³ Dimethylamino ist; und Q¹ Methyl ist; auch bekannt als Dimethyl-[3-(1'-methyl-1H-imidazol-2-ylsulfanyl)-propyl]-amin; M ber = 199; M+H gefunden = 200.
Beispiel II
Darstellung von (4-Chlorphenyl)-[2-(3-dimethylaminopropylsulfanyl)-3-methyl-3H-imidazol-4-yl]-methanon
Dieses Beispiel zeigt die Darstellung einer Verbindung von Formel I unter Befolgung von Schema I, worin M -C(=O)R^M ist; R^M p-Chlorphenyl ist; A³ Schwefel ist; L³ n-Propyl ist; Q³ Dimethylamino ist; und Q¹ Methyl ist. Alternativ kann diese Verbindung unter Befolgung der Schemata II, IX und X hergestellt werden.
Schritt A: Darstellung von (4-Chlorphenyl)-[2-(3-chlorpropylsulfanyl)-3-methyl-3H-imidazol-4-yl]-methanol
Das Produkt von Beispiel I, Schritt A (0,09 g) in Aceton (2 ml) und N,N-Dimethylformamid (2 ml) wurde mit Kaliumcarbonat (0,2 g) behandelt, gefolgt von 1-Brom-3-chlorpropan (0,11 g). Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 16 h rühren gelassen und wurde dann zwischen Ethylacetat (50 ml) und Salzlösung (50 ml) aufgeteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit Salzlösung (2 × 200 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, um das Rohprodukt zu ergeben. Das Rohprodukt wurde durch Silicagelchromatographie unter Verwendung von 2–5% Methanol/Dichlormethan als dem Elutionsmittel gereinigt, um (4-Chlorphenyl)-[2-(3-chlorpropylsulfanyl)-3-methyl-3H-imidazol-4-yl]-methanol (0,08 g, 69%) zu liefern; M ber = 330; M+H gefunden = 331.
Schritt B: Darstellung von (4-Chlorphenyl)-[2-(3-chlorpropylsulfanyl)-3-methyl-3H-imidazol-4-yl]-methanon
Das Produkt von Beispiel II, Schritt A (2,1 g) wurde denselben Bedingungen unterworfen, wie beschrieben in Beispiel I, Schritt C (MnO₂, 0,3 g), um (4-Chlorphenyl)-[2-(3-chlorpropylsulfanyl)-3-methyl-3H-imidazol-4-yl]-methanon (1,7 g, 81%) zu liefern.
Schritt C: Darstellung von (4-Chlorphenyl)-[2-(3-dimethylaminopropylsulfanyl)-3-methyl-3H-imidazol-4-yl]-methanon
Das Produkt aus Beispiel II, Schritt B (0,42 g) in Aceton (25 ml) wurde mit Kaliumcarbonat behandelt, gefolgt von Dimethylamin-Hydrochlorid (0,42 g). Die Mischung wurde bei 60°C über Nacht rühren gelassen. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Ethylacetat (75 ml) verdünnt und mit Salzlösung (2 × 70 ml) gewaschen. Der organische Teil wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert, um das Rohprodukt zu ergeben. Das Rohprodukt wurde durch Silicalgelchromatographie (1–10% Methanol (2 M Ammoniak)/Dichlormethan) gereinigt, um (4-Chlorphenyl)-[2-(3-dimethylaminopropylsulfanyl)-3-methyl-3H-imidazol-4-yl]-methanon (25 mg, 6%) zu liefern, M ber = 337, M+H gefunden = 338; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7,81-7,73 (dm, J = 8,5 Hz, 2H), 7,50 (s, 1H), 7,48-7,44 (dm, J = 8,6 Hz, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,33 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,45 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,27 (s, 6H), 2,0-1,91 (m, 2H). Die Verbindung zeigte nützliche biologische Aktivität, wenn bewertet mit einem [³H]-N-Methylhistamin-Bindungstest (siehe Tabelle in Beispiel XVIII).
Schritt D: Zusätzliche Verbindungen, hergestellt unter Befolgung von Schema I und Beispiel II, Schritte A, B und C.
Die folgenden Verbindungen von Formel I wurden unter Befolgung von Schema I und Beispiel II, Schritte A, B und C; und Ersatz von Reagentien und Anpassung von Reaktionsbedingungen, wie erforderlich, hergestellt. Es wurde festgestellt, dass die Verbindungen nützliche biologische Aktivität besitzen, auf der Basis des K_i(nM)-Wertes aus einem [³H]-N-Methylhistamin-Bindungstest.
Die Verbindungen von Formel I, worin:
M -CHOHR^M ist; A^M Hydroxy ist; R^M p-Bromphenyl ist; A³ Schwefel ist; L³ nicht vorhanden ist; Q³ 3-Chlorpropyl ist; und Q¹ Methyl ist; auch bekannt als (4-Bromphenyl)-[2-(3-chlorpropylsulfanyl)-3-methyl-3H-imidazol-4-yl]-methanol; M ber = 374; M+H gefunden = 375;
M -CHOHR^M ist; A^M Hydroxy ist; R^M p-Bromphenyl ist; A³ Schwefel ist; L³ n-Propyl ist; Q³ 1-Piperidyl ist; und Q¹ Methyl ist; auch bekannt als (4-Bromphenyl)-[3-methyl-2-(3-piperidin-1-ylpropylsulfanyl)-3H-imidazol-4-yl]-methanol; M ber = 423; M+H gefunden = 424; ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7,41 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 2H), 7,2 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,5 (s, 1H), 5,69 (s, 1H), 3,39 (s, 3H), 2,94 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,26 (m, 6H), 1,72 (m, 2H), 1,47 (m, 4H), 1,34 (br m, 2H);
M -CHOHR^M ist; A^M Hydroxy ist; R^M p-Chlorphenyl ist; A³ Schwefel ist; L³ n-Propyl ist; Q³ 4-Morpholinyl ist; und Q¹ Methyl ist; auch bekannt als (4-Chlorphenyl)-[3-methyl-2-(3- morpholin-4-ylpropylsulfanyl)-3H-imidazol-4-yl]-methanol; M ber = 381; M+H gefunden = 382;
M -C(=O)R^M ist; R^M p-Chlorphenyl ist; A³ Schwefel ist; L³ n-Propyl ist; Q³ 4-Morpholinyl ist; und Q¹ Methyl ist; auch bekannt als (4-Chlorphenyl)-[3-methyl-2-(3-morpholin-4-ylpropylsulfanyl)-3H-imidazol-4-yl]-methanon; M ber = 379; M+H gefunden = 380;
M -C(=O)R^M ist; R^M p-Bromphenyl ist; A³ Schwefel ist; L³ n-Propyl ist; Q³ Cyclohexylamino ist; und Q¹ Methyl ist; auch bekannt als (4-Bromphenyl)-[2-(3-cyclohexylaminopropylsulfanyl)-3-methyl-3H-imidazol-4-yl]-methanon; M ber = 435; M+H gefunden = 436;
M -C(=O)R^M ist; R^M p-Bromphenyl ist; A³ Schwefel ist; L³ n-Propyl ist; Q³ Benzylamino ist; und Q¹ Methyl ist; auch bekannt als [2(3-Benzylaminopropylsulfanyl)-3-methyl-3H-imidazol-4-yl]-(4-bromphenyl)-methanon; M ber = 443; M+H gefunden = 444;
M -C(=O)R^M ist; R^M p-Bromphenyl ist; A³ Schwefel ist; L³ n-Propyl ist; Q³ 4-Thiomorpholinyl ist; und Q¹ Methyl ist; auch bekannt als (4-Bromphenyl)-[3-methyl-2-(3-thiomorpholin-4-ylpropylsulfanyl)-3H-imidazol-4-yl]-methanon; M ber = 439; M+H gefunden = 440;
M -C(=O)R^M ist; R^M p-Chlorphenyl ist; A³ Schwefel ist; L³ n-Propyl ist; Q³ 1-Piperidyl ist; und Q¹ Methyl ist; auch bekannt als (4-Chlorphenyl)-[3-methyl-2-(3-piperidin-1-ylpropylsulfanyl)-3H-imidazol-4-yl]-methanon; M ber = 377; M+H gefunden = 378; ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7,69 (dd, J = 9,0, 2,3 Hz, 2H), 7,43 (s, 1H), 7,39 (dd, J = 9,0, 2,3 Hz, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,25 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,41 (br m, 4H), 1,95 (br m, 2H), 1,55 (br m, 4H), 1,36 (br m, 2H); und
Beispiel III
Darstellung von (4-Bromphenyl)-[3-methyl-2-(3-piperidin-1-ylpropylsulfanyl)-3H-imidazol-4-ylmethanon
Dieses Beispiel zeigt die Darstellung einer Verbindung von Formel I unter Befolgung von Schema I, worin M -C(=O)R^M ist; R^M p-Bromphenyl ist; A³ Schwefel ist; L³ n-Propyl ist; Q³ 1-Piperidyl ist; und Q¹ Methyl ist.
Schritt A: Darstellung von (4-Bromphenyl)-(2-mercapto-3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-methanol
Die Darstellung von Beispiel I, Schritt A wurde durchgeführt unter Verwendung von 2-Mercapto-1-methylimidazol (5,0 g) und 4-Brombenzaldehyd (9,7 g), um die oben identifizierte Verbindung als einen weißen Feststoff (3,0 g, 23%) zu liefern. M ber = 298; M+H gefunden = 299.
Schritt B: (4-Bromphenyl)-[2-(3-chlorpropylsulfanyl)-3-methyl-3H-imidazol-4-yl]-methanol
Das Produkt aus Beispiel III, Schritt A (3,0 g) wurde denselben Bedingungen unterworfen, wie beschrieben in Beispiel II, Schritt A, unter Verwendung von 1-Brom-3-chlorpropan (3,1 g), um die Titelverbindung (2,9 g, 77%) als ein farbloses Öl zu liefern. M ber = 374; M+H gefunden = 375.
Schritt C: (4-Bromphenyl)-[3-methyl-2-(3-piperidin-1-ylpropylsulfanyl)-3H-imidazol-4-yl]-methanol
Das Produkt von Beispiel III, Schritt B (0,11 g) in Aceton (5 ml) und N,N-Dimethylformamid (5 ml) wurde mit Piperidin (0,22 g) und Kaliumcarbonat (1,8 g) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde für 16 h rühren gelassen und dann zwischen Ethylacetat (75 ml) und wässriger gesättigter Natriumbicarbonatlösung (50 ml) aufgeteilt. Der organische Teil wurde mit Salzlösung (50 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel unter Verwendung von 2–5% Methanol/Dichlormethan als dem Elutionsmittel gereinigt, um die Titelverbindung (0,27 g, 55%) zu liefern. M ber = 423; M+H gefunden = 424.
Schritt D: (4-Bromphenyl)-[3-methyl-2-(3-piperidin-1-ylpropylsulfanyl)-3H-imidazol-4-yl]-methanon
Das Produkt aus Beispiel III, Schritt C (0,05 g) wurde denselben Bedingungen unterworfen, die in Beispiel I, Schritt C beschrieben sind (MnO₂, 0,05 g), um die Titelverbindung (0,01 g, 20%) zu liefern. M ber = 421; M+H gefunden = 422. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7,65 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 2H), 7,55 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 2H), 7,46 (s, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,28 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,36 (tm, J = 7,0 Hz, 6H), 1,91 (m, 2H), 1,55 (m, 4H), 1,40 (br m, 2H). Die Verbindung zeigte nützliche biologische Aktivität, wenn bewertet mit einem [³H]-N-Methylhistamin-Bindungstest (siehe Tabelle in Beispiel XVIII).
Schritt E: Zusätzliche Verbindungen, hergestellt unter Befolgung von Schema I und Beispiel III, Schritte A, B, C und D.
Die folgenden Verbindungen von Formel I wurden unter Befolgung von Schema I und Beispiel III, Schritte A, B, C und D; und Ersatz von Reagentien und Anpassung der Reaktionsbedingungen, wie erforderlich, hergestellt. Es wurde festgestellt, dass die Verbindungen nützliche biologische Aktivität besitzen, auf der Basis des K_i(nM)-Wertes aus einem [³H]-N-Methylhistamin-Bindungstest.
Die Verbindungen von Formel I, worin:
M -CHOHR^M ist; A^M Hydroxy ist; R^M p-Chlorphenyl ist; A³ Schwefel ist; L³ nicht vorhanden ist; Q³ 3-Chlorpropyl ist; und Q¹ Methyl ist; auch bekannt als (4-Chlorphenyl)-[2-(3-chlorpropylsulfanyl)-3-methyl-3H-imidazol-4-yl]-methanol; M ber = 330; M+H gefunden = 331;
M -C(=O)R^M ist; R^M p-Bromphenyl ist; A³ Schwefel ist; L³ n-Propyl; Q³ Dimethylamino ist; und Q¹ Methyl ist; auch bekannt als (4-Bromphenyl)-[2-(3-dimethylaminopropylsulfanyl)-3-methyl-3H-imidazol-4-yl]-methanon; M ber = 381; M+H gefunden = 382; ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7,63 (dd, J = 25,8, 8,7 Hz, 4H), 7,42 (s, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,25 (t, J = 14,3 Hz, 2H), 2,43 (t, J = 17,1 Hz, 2H), 2,24 (s, 6H), 1,91 (m, 2H);
M -C(=O)R^M ist; R^M p-Chlorphenyl ist; A³ Schwefel ist; L³ n-Propyl; Q³ 1-(3,4-Didehydropiperidyl) ist; und Q¹ Methyl ist; auch bekannt als (4-Chlorphenyl)-{2-[3-(3,4- didehyropiperidin-1-yl)-propylsulfanyl]-3-methyl-3H-imidazol-4-yl}-methanon; M ber = 375; M+H gefunden = 376; ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): 6 7,63 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,5 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,19 (s, 1H), 5,67 (s, 1H), 4,22 (s, 7H), 3,50 (s, 3H);
M -C(=O)R^M ist; R^M p-Chlorphenyl ist; A³ Schwefel ist; L³ n-Propyl; Q³ 4-Thiomorpholinyl ist; und Q¹ Methyl ist; auch bekannt als (4-Chlorphenyl)-[3-methyl-2-(3-thiomorpholin-4-ylpropylsulfanyl)-3H-imidazol-4-yl]-methanon; M ber = 395; M+H gefunden = 396;
M -C(=O)R^M ist; R^M p-Chlorphenyl ist; A³ Schwefel ist; L³ n-Propyl; Q³ 1-[1,4']Bipideridyl ist; und Q¹ Methyl ist; auch bekannt als [2-(3-[1,4']Bipiperidinyl-1'-ylpropylsulfanyl)-3-methyl-3H-imidazol-4-yl]-(4-chlorphenyl)-methanon; M ber = 460; M+H gefunden = 461; und
M -C(=O)R^M ist; R^M p-Bromphenyl ist; A³ Schwefel ist; L³ nicht vorhanden ist; Q³ 3-Chlorpropyl ist; und Q¹ Methyl ist; auch bekannt als (4-Bromphenyl)-[2-(3-chlorpropylsulfanyl)-3-methyl-3H-imidazol-4-yl]-methanon; M ber = 372; M+H gefunden = 373.
Beispiel IV
Darstellung von (4-Chlorphenyl)-{3-methyl-2-[2-(1-methylpyrrolidin-2-yl)-ethylsulfanyl]-3H-imidazol-4-yl}-methanon
Dieses Beispiel lehrt die Darstellung einer Verbindung von Formel I unter Befolgung von Schema II, worin M -C(=O)R^M ist; R^M p-Chlorphenyl ist; A³ Schwefel ist; L³ Ethyl ist; Q³ 2-(1-Methylpyrrolidyl) ist; und Q¹ Methyl ist.
Schritt A: (4-Chlorphenyl)-(2-mercapto-3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-methanon
Zu einer –5°C kalten Lösung von Monomethylamin (186 g, 6 mol) in 2 1 Diethylether wurde eine Lösung von p-Chlorphenacylbromid (466 g, 2 mol) in 6 l Diethylether zugegeben. Die Temperatur wurde während der Zugabe bei 0°C gehalten und Rühren wurde für 2 h fortgesetzt. Der Ether und überschüssiges Amin wurden im Vakuum abdestilliert, was eine Aufschlämmung (3 l) zurückließ. Die Aufschlämmung wurde zu kaltem Formylessigsäureanhydrid zugegeben, das hergestellt wurde durch Erhitzen einer Lösung von Essigsäureanhydrid (816 ml) und Ameisensäure (98%, 354 ml). Die Mischung wurde über Nacht im Kühlschrank aufbewahrt. Die Feststoffe wurden dann abfiltriert und mit Benzol extrahiert. Der Ether wurde im Vakuum abdestilliert, und der Rückstand wurde in Benzol gelöst und gründlich mit Wasser und Salzlösung gewaschen. Die Lösung wurde über Magnesiumsulfat und Holzkohle getrocknet. Nach Filtration und Verdampfung des Lösemittels wurde das Öl in Diethylether gelöst und beimpft. Das Produkt fiel aus und wurde abfiltriert und mit Diethylether gewaschen, um Addukt 8 (155 g) herzustellen. Diese Verbindung wurde ohne weitere Reinigung übertragen.
Zu einer Lösung von trockenem Benzol (25 ml) wurde NaH (54,4%, 1,06 g) zugegeben, gefolgt von absolutem Ethanol (1,15 g). Nachdem die H₂-Entwicklung aufgehört hatte, wurde Ethylformiat (5,92 g) zugegeben, gefolgt vom Addukt 8 (4,23 g). Die Mischung wurde für 72 h rühren gelassen. Das Lösemittel wurde dann verdampft, und der Rückstand wurde mit Wasser und Benzol Diethylether (1:1) behandelt. Die wässrige Schicht wurde angesäuert, und die organische Schicht wurde mit 1 N Natriumhydroxid zweimal extrahiert Die vereinigten wässrigen Extrakte wurden angesäuert, Ethanol (95%) wurde unter Erwärmen zugegeben, bis die Lösung homogen war. Kaliumthiocyanat (4,0 g) wurde zugegeben, und nach 2,5 h Erwärmen auf einem Dampfbad wurden die Kristalle gesammelt, um Imidazol 9 (0,7 g) (4-Chlorphenyl)-(2-mercapto-3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-methanon zu liefern. M ber = 252; M+H gefunden = 253.
Schritt B: Darstellung von (4-Chlorphenyl)-{3-methyl-2-[2-(1-methylpyrrolidin-2-yl)-ethylsulfanyl]-3H-imidazol-4-yl}-methanon
Das Produkt aus Beispiel IV, Schritt A (0.15 g) wurde denselben Bedingungen unterworfen, wie beschrieben in Beispiel I, Schritt C, unter Verwendung von 2-(2-Chlorethyl-1-methylpyrrolidin-Hydrochlorid (0,16 g), um (4-Chlorphenyl)-{3-methyl-2-[2-(1-methylpyrrolidin-2-yl)-ethylsulfanyl]-3H-imidazol-4-yl}-methanon (0,025 g, 11%) zu liefern. M ber = 363; M+H gefunden 364. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7,68 (dd, J = 8,9, 2,2 Hz, 2H), 7,43 (s, 1H), 7,38 (dd, J = 9,0, 2,3 Hz, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,28 (m, 1H), 3,15 (m, 1H), 3,04 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,15 (br m, 1H), 2,05 (br m, 1H), 1,95 (br m, 1H), 1,65 (br m, 3H), 1,48 (br m, 1H). Die Verbindung zeigte nützliche biologische Aktivität, wenn bewertet mit einem [³H]-N-Methylhistamin-Bindungstest (siehe Tabelle in Beispiel XVIII).
Schritt C: Zusätzliche Verbindungen, hergestellt unter Befolgung von Schema II und Beispiel IV, Schritte A und B.
Die folgenden Verbindungen von Formel I wurden unter Befolgung von Schema II und Beispiel IV, Schritte A und B; und Ersatz von Reagentien und Anpassung von Reaktionsbedindungen, wie erforderlich, hergestellt. Es wurde festgestellt, dass die Verbindungen nützliche biologische Aktivität besitzen, auf der Basis des K_i(nM)-Wertes aus einem [³H]-N-Methylhistamin-Bindungstest.
Die Verbindungen von Formel I, worin:
M -C(=O)R^M ist; R^M p-Chlorphenyl ist; A³ Schwefel ist; L³ 2-Methylpropyl ist; Q³ Dimethylamino ist; und Q¹ Methyl ist; auch bekannt als (4-Chlorphenyl)-[2-(3-dimethylamino-2-methylpropylsulfanyl)-3-methyl-3H-imidazol-4-yl]-methanon; M ber = 351; M+H gefunden = 352; ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7,69 (dd, J = 9,1, 2,5 Hz, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,39 (dd, J = 9,1, 2,3 Hz, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,46 (dd, J = 12,9, 5,3 Hz, 1H), 3,05 (m, 1H), 2,20 (br m, 9H), 1,0 (d, J = 7,1 Hz, 3H);
M -C(=O)R^M ist; R^M p-Chlorphenyl ist; A³ Schwefel ist; L³ nicht vorhanden ist; Q³ 4-(1-Methylpiperidyl) ist; und Q¹ Methyl ist; auch bekannt als; (4-Chlorphenyl)-[3-methyl-2-(1-methylpiperidin-4-ylsulfanyl)-3H-imidazol-4-yl]-methanon; M ber = 349; M+H gefunden = 350; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7,72 (dd, J = 8,9, 2,3 Hz, 2H), 7,47 (s, 1H), 7,41 (dd, J = 9,0, 2,3 Hz, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,75 (br s, 1H), 2,77 (br m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,15 (br m, 2H), 1,90 (br m, 2H);
M -C(=O)R^M ist; R^M p-Chlorphenyl ist; A³ Schwefel ist; L³ n-Propyl ist; Q³ 1-(4-Methylpiperazyl) ist; und Q¹ Methyl ist; auch bekannt als (4-Chlorphenyl)-{3-methyl-2-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)-propylsulfanyl]-3H-imidazol-4-yl}-methanon; M ber = 392; M+H gefunden 393; ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7,77-7,72 (dm, J = 8,5 Hz, 2H), 7,47 (s, 1H), 7,46-7,42 (dm, J = 8,5 Hz, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,30 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,63-2,32 (m, 8H), 2,28 (s, 3H), 1,97-1,89 (m, 2H); und
M -C(=O)R^M ist; R^M Phenyl ist; A³ Schwefel ist; L³ n-Propyl ist; Q³ Dimethylamino ist; und Q¹ Methyl ist; auch bekannt als [2-(3-Dimethylaminopropylsulfanyl)-3-methyl-3H-imidazol-4-yl]-phenylmethanon; M ber = 303; M+H gefunden = 304; ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7,63 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 7,41 (m, 1H), 7,30 (m, 3H), 3,73 (s, 3H), 3,15 (t, J = 7,14 Hz, 2H), 2,1 (br m, 6H), 1,85 (br m, 2H), 1,1 (br m, 2H).
Beispiel V
Darstellung von (4-Chlorphenyl)-[2-(1-isopropylpiperidin-4-ylmethoxy)-3-methyl-3H-imidazol-4-yl]-methanon
Dieses Beispiel lehrt die Darstellung einer Verbindung von Formel I unter Befolgung von Schema III, worin M -C(=O)R^M ist; R^M p-Chlorphenyl ist; A³ Sauerstoff ist; L³ Methyl ist; Q³ 4-(1-Isopropylpiperidyl) ist; und Q¹ Methyl ist.
Schritt A: Darstellung von (4-Chlorphenol)-(3-methyl-2-propylsulfanyl-3H-imidazol-4-yl)-methanol
Das Produkt von Beispiel I, Schritt A (3,35 g) wurde denselben Bedingungen unterworfen, wie beschrieben in Beispiel I, Schritt B, mit der Ausnahme, dass Brompropan (1,4 ml) als das Alkylierungsmittel eingesetzt wurde, um (4-Chlorphenyl)-(3-methyl-2-propylsulfanyl-3H-imidazol-4-yl)-methanol (2,69 g, 71%) zu liefern. M ber = 296; M+H gefunden = 297. Berechnet für C₁₄H₁₇N₂OSCl: C 56,65, H 5,77, 9,44; gefunden C 55,88, H 5,88, N 9,84.
Schritt B: Darstellung von (4-Chlorphenyl)-(3-methyl-2-propylsulfanyl-3H-imidazol-4-yl)-methanon
Das Produkt von Beispiel V, Schritt A (2,69 g) wurde denselben Bedingungen unterworfen, wie beschrieben in Beispiel I, Schritt C (MnO₂, 3,39 g), um (4-Chlorphenyl)-(3-methyl-2-propylsulfanyl-3H-imidazol-4-yl)-methanon (2,67 g, 85%) zu liefern. M ber = 294; M+H gefunden = 295. Berechnet für C₁₄H₁₅N₂OSCl: C 57,04, H 5,13, 9,50; gefunden C 57,23, H 4,99, N 9,43.
Schritt C: Darstellung von (4-Chlorphenyl)-(3-methyl-2-(propan-1-sulfonyl)-3H-imidazol-4-yl]-methanon
Das Produkt von Beispiel V, Schritt B (2,26 g) in Dichlormethan (300 ml) bei 0°C wurde mit 3-Chlorperoxybenzoesäure, 57% (2,58 g) behandelt. Nach 2 h wurde die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur erwähnt. Nach Rühren über Nacht wurde zusätzliche 3-Chlorperoxybenzoesäure, 57% (1,6 g) zugegeben. Nach 4 h wurde die Reaktionsmischung zwischen Dichlormethan und wässriger gesättigter Natriumbicarbonatlösung aufgeteilt. Der organische Teil wurde abgetrennt, dreimal mit wässriger gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, um (4-Chlorphenyl)-[3-methyl-2-(propan-1-sulfonyl)-3H-imidazol-4-yl]-methanon (2,3 g, 93%) zu liefern. M ber = 326; M+H gefunden = 327. Berechnet für C₁₄H₁₅N₂O₃SCl: C 51,45, H 4,63, N 8,57; gefunden C 51,73, H 4,55, N 8,56. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃); δ 7,98 (d, 2H), 7,68 (d, 2H), 7,44 (s, 1H), 4,46 (s, 3H), 3,76-3,70 (m, 2H), 1,95-1,83 (m, 2H), 1,29 (t, 3H).
Schritt D: Darstellung von (4-Chlorphenyl)-[2-(1-isopropylpiperidin-4-ylmethoxy)-3-methyl-3H-imidazol-4-yl]-methanon
(1-Isopropylpiperidin-4-yl)-methanol (0,08 g) in THF (10 ml) wurde mit NaH (60% in Mineralöl, 0,02 g) behandelt. Nach 30 min wurde die Reaktionsmischung auf 0°C abgekühlt, und das Produkt von Beispiel V, Schritt C (0,125 g) in THF (5 ml) wurde zugegeben. Nach Rühren über Nacht wurde die Reaktionsmischung zwischen Salzlösung und Ethylacetat aufgeteilt. Der organische Teil wurde abgetrennt, zweimal mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie mit Silicagel unter Verwendung einer Gradientenelution mit 1–4% Methanol in Dichlormethan gereinigt, um (4-Chlorphenyl)-[2-(1-isopropylpiperidin-4-ylmethoxy)-3-methyl-3H-imidazol-4-yl]-methanon (0,07, 51%) als einen weißen Feststoff zu liefern. M ber = 375; M+H gefunden = 376. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃); δ 7,66 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,13 (s, 1H), 4,24 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 3,69 (s, 3H), 2,88 (br d, J = 11,0 Hz, 2H), 2,69 (m, 1H), 2,12 (br dd, J = 12,6, 9,6 Hz, 2H), 1,88-1,69 (br m, 1H), 1,37 (br dd (J = 23,2, 9,3 Hz, 2H), 0,99 (d, 3 = 6,6 Hz, 6H). Die Verbindung zeigte nützliche biologische Aktivität, wenn bewertet mit einem [³H]-N-Methylhistamin-Bindungstest (siehe Tabelle in Beispiel XVIII).
Schritt E: Zusätzliche Verbindungen, hergestellt unter Befolgung von Schema III und Beispiel V, Schritte A, B, C und D
Die folgenden Verbindungen von Formel I wurden unter Befolgung von Schema III und Beispiel V, Schritte A, B, C und D; und Ersatz von Reagentien und Anpassung von Reaktionsbedingungen, wie erforderlich, hergestellt. Es wurde festgestellt, dass die Verbindungen nützliche biologische Aktivität besitzen, auf der Basis des K_i(nM)-Wertes aus einem [³H]-N-Methylhistamin-Bindungstest.
Die Verbindungen von Formel I, worin:
M -C(=O)R^M ist; R^M p-Chlorphenyl ist; A³ Sulfoxid (S=O) ist; L³ nicht vorhanden ist; Q³ Methyl ist; und Q¹ Methyl ist; auch bekannt als (4-Chlorphenyl)-(2-methansulfinyl-3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-methanon; M ber = 282; M+H gefunden = 283;
M -C(=O)R^M ist; R^M p-Chlorphenyl ist; A³ Sauerstoff ist; L³ Ethyl ist; Q³ 1-Piperidyl ist; und Q¹ Methyl ist; auch bekannt als (4-Chlorphenyl)-[3-methyl-2-(2-piperidin-1-ylethoxy)-3H-imidzol-4-yl]-methanon; M ber = 347; M+H gefunden = 348; ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): 7,67 (dm, J = 8,6 Hz, 2H), 7,37 (dm, J = 8,6 Hz, 2H), 7,14 (s, 1H), 4,52 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,69 (s, 3H), 2,74 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,49-2,40 (m, 4H), 1,57-1,48 (m, 4H), 1,42-1,32 (m, 2H);
M -C(=O)R^M ist; R^M p-Chlorphenyl ist; A³ Sauerstoff ist; L³ n-Propyl ist; Q³ 1-Piperidyl ist; und Q¹ Methyl ist; auch bekannt als (4-Chlorphenyl)-[3-methyl-2-(3-piperidin-1-ylpropoxy)-3H-imidazol-4-yl]-methanon; M ber = 361; M+H gefunden = 362; ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃); δ 7,67 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,14 (s, 1H), 4,44 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,67 (s, 3H), 2,40 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,37-2,29 (br m, 2H), 2,00-1,91 (m, 2H), 1,57-1,48 (m, 4H), 1,41-1,33 (m, 2H);
M -C(=O)R^M ist; R^M p-Chlorphenyl ist; A³ NH ist; L³ n-Propyl ist; Q³ 1-Piperidyl ist; und Q¹ Methyl ist; auch bekannt als (4-Chlorphenyl)-[3-methyl-2-(3-piperidin-1-ylpropylamino)-3H-imidazol-4-yl]-methanon; ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7,75 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,46 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,21 (s, 1H), 4,51 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 3,76 (s, 3H), 2,47-2,32 (tm, J = 6,8 Hz, 6H), 2,10-1,95 (m, 2H), 1,66-1,53 (m, 4H), 1,49-1,37 (m, 2H);
M -C(=O)R^M ist; R^M p-Bromphenyl ist; A³ Sauerstoff ist; L³ n-Propyl ist; Q³ 1-Piperidyl ist; und Q¹ Methyl ist; auch bekannt als (4-Bromphenyl)-[3-methyl-2-(3-piperidin-1-ylpropoxy)-3H-imidazol-4-yl]-methanon; M ber = 405; M+H gefunden = 406;
M -C(=O)R^M ist; R^M p-Bromphenyl ist; A³ Sauerstoff ist; L³ nicht vorhanden ist; Q³ 4-(1-Isopropylpiperidyl) ist; und Q¹ Methyl ist; auch bekannt als (4-Bromphenyl)-[2-(1-isopropylpiperidin-4-yloxy)-3-methyl-3H-imidazol-4-yl]-methanon; M ber = 405; M+H gefunden = 406; ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7,60 (dd, J = 8,3, 2,0 Hz, 2H), 7,54 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 2H), 7,14 (s, 1H), 4,93 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 2,78-2,62 (m, 3H), 2,38 (br t, J = 8,6 Hz, 2H), 2,13-1,99 (m, 2H), 1,88-1,75 (m, 2H), 0,99 (d, J = 6,6 Hz, 6H);
M -C(=O)R^M ist; R^M p-Bromphenyl ist; A³ Sauerstoff ist; L³ Methyl ist; Q³ 4-(1-Isopropylpiperidyl) ist; und Q¹ Methyl ist; auch bekannt als (4-Bromphenyl)-[2-(1-isopropylpiperidin-4-ylmethoxy)-3-methyl-3H-imidazol-4-yl]-methanon; M ber = 419; M+H gefunden = 420; ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7,59 (dd, J = 8,1, 2,0 Hz, 2H), 7,54 (dd, J = 8,6, 1,8 Hz, 2H), 7,13 (s, 1H), 4,24 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,68 (s, 3H), 2,88 (br d, J = 11,9 Hz, 2H), 2,74-2,62 (m, 1H), 2,11 (td, J = 11,9, 2,5 Hz, 2H), 1,85-1,71 (br m, 3H), 1,37 (br dd, J = 12,4, 3,5 Hz, 2H), 0,99 (d, J = 6,8 Hz, 6H);
M -C(=O)R^M ist; R^M p-Chlorphenyl ist; A³ Sauerstoff ist; L³ n-Propyl ist; Q³ Dimethylamino ist; und Q¹ Methyl ist; auch bekannt als (4-Chlorphenyl)-[2-(3-dimethylaminopropoxy)-3-methyl-3H-imidazol-4-yl]-methanon; M ber = 321; M+H gefunden = 322; ¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD): δ 7,78-7,72 (dm, J = 8,4 Hz, 2H), 7,48-7,43 (dm, J = 6,7 Hz, 2H), 7,22 (s, 1H), 4,53 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 3,75 (s, 3H), 2,46 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,27 (s, 6H), 2,08-1,73 (m, 2H);
M -C(=O)R^M ist; R^M p-Bromphenyl ist; A³ Sauerstoff ist; L³ Methyl ist; Q³ 1-tert-Butoxycarbonylpiperidin-4-yl ist; und Q¹ Methyl ist; auch bekannt als 4-[5-[(4-Brombenzoyl)-1-methyl-1H-imidazol-2-yloxymethyl]-piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester; M ber = 477; M+H gefunden = 478;
M -C(=O)R^M ist; R^M p-Bromphenyl ist; A³ Sauerstoff ist; L³ Ethyl ist; Q³ 1-(4-Isopropylpiperazyl) ist; und Q¹ Methyl ist; auch bekannt als (4-Bromphenyl)-{2-[2-(4- isopropylpiperazin-1-yl)-ethoxy]-3-methyl-3H-imidazol-4-yl}-methanon; M ber = 434; M+H gefunden = 435; ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃); δ 7,62-7,57 (dm, J = 8,4 Hz, 2H), 7,57-7,52 (dm, J = 8,3 Hz, 2H), 7,14 (s, 1H), 4,52 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,68 (s, 3H), 2,77 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,64-2,40 (m, 8H), 1,85 (br s, 1H), 0,98 (d, J = 6,5 Hz, 6H);
M -C(=O)R^M ist; R^M Phenyl ist; A³ Sauerstoff ist; L³ n-Propyl ist; Q³ 1-Piperidyl ist; und Q¹ Methyl ist; auch bekannt als [3-Methyl-2-(3-piperidin-1-ylpropoxy)-3H-imidazol-4-yl]-phenylmethanon; M ber = 327; M+H gefunden = 328; und
M -C(=O)R^M ist; R^M p-Bromphenyl ist; A³ Sauerstoff ist; L³ Ethan-1-yl-2-yliden ist; Q³ 4-(1-Isopropylpiperidyl) ist; und Q¹ Methyl ist; auch bekannt als (4-Bromphenyl)-{2-[2-(1-isopropylpiperidin-4-yliden)-ethoxy]-3-methyl-3H-imidazol-4-yl}-methanon; ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7,57 (dd, J = 22,4, 8,4 Hz, 4H), 7,14 (s, 1H), 5,43 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 4,90 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 3,68 (s, 3H), 2,74-2,65 (m, 1H), 2,46 (ddd, J = 11,2, 5,5, 5,5 Hz, 4H), 2,32 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 2,23 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 0,97 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
Schritt F: Zusätzliche Verbindungen, die unter Befolgung von Schema III und Beispiel V, Schritte A, B, C und D und E hergestellt werden können.
Die folgende Verbindung von Formel I wurde hergestellt, indem zunächst Schema III und Beispiel V, Schritte A, B, C, D und E befolgt wurden, um 4-[5-[(4-Brombenzoyl)-1-methyl-1H-imidazol-2-yloxymethyl]-piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester herzustellen (siehe Schritt E oben). Dieses Zwischenprodukt wurde dann zur Entfernung von tert-Butoxycarbonyl mit Trifluoressigsäure in Dichlormethan unter Standardbedingungen behandelt, um die Verbindung von Formel I zu liefern, worin:
M -C(=O)R^M ist; R^M p-Bromphenyl ist; A³ Sauerstoff ist; L³ Methyl ist; Q³ 4-Piperidyl ist; und Q¹ Methyl ist; auch bekannt als (4-Bromphenyl)-[3-methyl-2-(piperidin-4-ylmethoxy)- 3H-imidazol-4-yl]-methanon; ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃/CD₃OD (~ 1:1)): δ 7,57 (m, 4H), 7,13 (s, 1H), 4,27 (d, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,40 (m, 2H), 2,86 (m, 2H), 2,10 (br s, 1H), 1,96 (m, 2H), 1,59 (m, 2H).
Schritt G: Zusätzliche Verbindungen, die unter Befolgung von Schema III und Beispiel V, Schritte A, B, C, D, E und F hergestellt werden können.
Die folgenden Verbindungen von Formel I wurden hergestellt, indem zunächst Schema III und Beispiel V, Schritte A, B, C, D, E und F befolgt wurden, um (4-Bromphenyl)-[3-methyl-2-(piperidin-4-ylmethoxy)-3H-imidazol-4-yl]-methanon herzustellen (siehe Schritt F oben). Dieses Zwischenprodukt wurde dann dem reduktiven Aminierungsverfahren unterworfen, das in Beispiel XV umrissen ist, unter Verwendung der geeigneten Aldehyde, um die Verbindungen von Formel I zu liefern, worin:
M -C(=O)R^M ist; R^M p-Bromphenyl ist; A³ Sauerstoff ist; L³ Ethyl ist; Q³ 4-(1-Isopropylpiperidyl) ist; und Q¹ Methyl ist; auch bekannt als (4-Bromphenyl)-{2-[2-(1-isopropylpiperidin-4-yl)-ethoxy]-3-methyl-3H-imidazol-4-yl}-methanon; M ber = 433; M+H gefunden = 434; ¹H, (500 MHz, CDCl₃): δ 7,62-7,57 (dm, J = 8,5 Hz, 2H), 7,56-7,53 (dm, J = 8,5 Hz, 2H), 7,12 (s, 1H), 4,44 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,12-2,72 (m, 3H), 2,36-2,10 (m, 2H), 1,88-1,64 (m, 3H), 1,18-0,97 (m, 6H);
M -C(=O)R^M ist; R^M p-Bromphenyl ist; A³ Sauerstoff ist; L³ Methyl ist; Q³ 4-(1-Ethylpiperidyl) ist; und Q¹ Methyl ist; auch bekannt als (4-Bromphenyl)-[2-(1-ethylpiperidin-4-ylmethoxy)-3-methyl-3H-imidazol-4-yl]-methanon; ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃); δ 7,35 (s, 4H), 6,69 (s, 1H), 5,83 (s, 1H), 3,49 (s, 3H), 3,08 (m, 2H), 1,65 (m, 3H), 1,53 (m, 2H), 1,27 (m, 3H), 0,86 (d, J = 6,6 Hz, 6H);
M -C(=O)R^M ist; R^M p-Bromphenyl ist; A³ Sauerstoff ist; L³ Methyl ist; Q³ 4-(1-sec-Butylpiperidyl) ist; und Q¹ Methyl ist; auch bekannt als (4-Bromphenyl)-[2-(1-sec-butylpiperidin-4-ylmethoxy)-3-methyl-3H-imidazol-4-yl]-methanon; ¹H-NMR; (400 MHz, CDCl₃); δ 7,70 (dd, J = 8,3, 2,3 Hz, 2H), 7,65 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 2H), 7,30 (s, 1H), 4,35 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 3,8 (s, 3H), 2,9 (br m, 1H), 2,85 (br m, 2H), 0,9 (m, 3H), 0,8 (m, 3H);
M -C(=O)R^M ist; R^M p-Bromphenyl ist; A³ Sauerstoff ist; L³ Methyl ist; Q³ 4-(1-Methylpiperidyl) ist; und Q¹ Methyl ist; auch bekannt als (4-Bromphenyl)-[3-methyl-2-(1-methylpiperidin-4-ylmethoxy)-3H-imidazol-4-yl]-methanon; ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7,58 (dd, J = 20,9, 8,8 Hz, 4H), 7,14 (s, 1H), 4,26 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 3,69 (s, 3H), 2,85 (d, J = 11,4 Hz, 2H), 1,58 (br s, 5H), 1,40 (m, 3H);
M -C(=O)R^M ist; R^M p-Bromphenyl ist; A³ Sauerstoff ist; L³ Methyl ist; Q³ 4-[1-(3-Methylbutyl)-piperidyl] ist; und Q¹ Methyl ist; auch bekannt als (4-Bromphenyl)-{3-methyl-2-[1-(3-methylbutyl)-piperidin-4-ylmethoxy])-3H-imidazol-4-yl}-methanon; M ber = 447; M+H gefunden = 448;
M -C(=O)R^M ist; R^M p-Bromphenyl ist; A³ Sauerstoff ist; L³ Methyl ist; Q³ 4-(1'-Isopropyl-[1,4']bipiperidyl) ist; und Q¹ Methyl ist; auch bekannt als (4-Bromphenyl)-[2-(1'-isopropyl-[1,4']bipiperidinyl-4-ylmethoxy)-3-methyl-3H-imidazol-4-yl]-methanon; M ber = 502; M+H gefunden = 503; und
M -C(=O)R^M ist; R^M p-Bromphenyl ist; A³ Sauerstoff ist; L³ Methyl ist; Q³ 4-(1-Cyclohexylpiperidyl) ist; und Q¹ Methyl ist; auch bekannt als (4-Bromphenyl-[2-(1-cyclohexylpiperidin-4-ylmethoxy)-3-methyl-3H-imidazol-4-yl]-methanon; M ber = 459; M+H gefunden = 460; ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7,62-7,57 (m, 2H), 7,56-7,51 (m, 2H), 7,14-7,11 (m, 1H), 4,32-4,21 (m, 2H), 3,71-3,66 (m, 3H), 3,20-3,03 (m, 1H), 3,00-2,87 (m, 1H), 2,57-2,46 (m, 1H), 2,46-2,25 (m, 1H), 2,05-1,88 (m, 2H), 1,88-1,69 (m, 4H), 1,69-1,42 (m, 6H), 1,32-1,13 (m, 3H), 1,13-1,10 (m, 1H).
Beispiel XI
Darstellung von (4-Chlorphenyl)-[2-(1-isopropylpiperidin-4-yloxy)-3-methyl-3H-imidazol-4-yl]-methanon
Dieses Beispiel lehrt die Darstellung einer Verbindung von Formel I unter Befolgung von Schema IX, worin M -C(=O)R^M ist; R^M p-Chlorphenyl ist; A³ Sauerstoff ist; L³ nicht vorhanden ist; Q³ 1-Isopropylpiperidin-4-yl ist; und Q¹ Methyl ist.
Schritt A: Darstellung von 1-Methyl-2-phenylsulfanyl-1H-imidazol
Zu einer gerührten Lösung von 1-Methyl-1H-imidazol (3,00 ml) in trockenem THF (120 ml) wurde bei –78°C n-BuLi (15,0 mL, 2,50 M in Hexanen) zugegeben. Die Reaktionslösung wurde für 20 Minuten bei –78°C gerührt, und Diphenyldisulfid (8,21 g) wurde zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde für 15 Minuten bei –78°C gerührt und wurde über 45 Minuten auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Wasser (25,0 ml) wurde zugegeben, und das Lösemittel wurde im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wurde in Dichlormethan (500 ml) gelöst, und die organische Schicht wurde mit Wasser (2 × 50,0 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösemittel wurde im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie auf Silicagel (Hexane/Aceton) gereinigt, um die Titelverbindung (5,85 g) zu ergeben. Schritt B: Darstellung von (4-Chlorphenyl)-(3-methyl-2-phenylsulfanyl-3H-imidazol-4-yl)-methanol
Zu einer gerührten Lösung von 2,2,6,6-Tetramethylpiperidin (3,54 ml) in trockenem THF (50,0 ml) und 1,2-Dimethoxyethan (DME, 20,0 ml) wurde bei –78°C n-BuLi (8,00 mL, 2,50 M in Hexanen) zugegeben. Die Lösung wurde für 15 Minuten bei –78°C gerührt, und eine Lösung des Produktes von Beispiel XI, Schritt A (3,81 g) in trockenem THF (5,00 ml) wurde bei –78°C zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und wurde für 12 h bei Raumtemperatur gerührt. Wasser (10,0 ml) wurde zugegeben, und das Lösemittel wurde im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wurde in Dichlormethan (650 ml) gelöst, und die organische Schicht wurde mit Wasser (2 × 150 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösemittel wurde im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie auf Silicagel (Hexane/Aceton) gereinigt, um die Titelverbindung (4,60 g) zu ergeben. Schritt C: Darstellung von (4-Chlorphenyl)-(3-methyl-2-phenylsulfanyl-3H-imidazol-4-yl)-methanon
Zu einer gerührten Lösung des Produktes von Beispiel XI, Schritt B (1,00 g) in trockenem Dichlormethan (250,0 ml) wurde bei Raumtemperatur MnO₂ (3,02 g) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde für 24 h bei Raumtemperatur gerührt und wurde durch Diatomeenerde filtriert. Das Lösemittel wurde im Vakuum abgezogen, und der Rückstand wurde durch Flashchromatographie (Hexane/Aceton) gereinigt, um die Titelverbindung (620 mg) zu ergeben. Schritt D: Darstellung von (2-Benzolsulfonyl-3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-(4-chlorphenyl)- methanon
Zu einer gerührten Lösung des Produktes von Beispiel XI, Schritt C (620 mg) in Diethylether (100 ml) wurde bei Raumtemperatur 3-Chlorperoxybenzoesäure (57%, 2,86 g) zugegeben. Die Reaktionslösung wurde für 6 h bei Raumtemperatur gerührt, und Diethylether (650 ml) wurde zugegeben. Die organische Schicht wurde mit gesättigtem Natriumbicarbonat (3 × 150 ml), Wasser (150 ml) und Salzlösung (150 ml) gewaschen und wurde über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösemittel wurde im Vakuum abgezogen, und der Rückstand wurde durch Flashchromatographie auf Silicagel (Hexane/Aceton) gereinigt, um das Material (802 mg) zu ergeben, das die Titelverbindung enthielt, das ohne zusätzliche Reinigung verwendet wurde.
Schritt E: Darstellung von (4-Chlorphenyl)-[2-(1-isopropylpiperidin-4-yloxy)-3-methyl-3H-imidazol-4-yl]-methanon
Zu einer gerührten Lösung von 1-Isopropylpiperidin-4-ol (301 mg) in trockenem THF (10,0 ml) wurde bei Raumtemperatur NaH (60% Dispersion in Mineralöl, 76,0 mg) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde für 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, und eine Lösung des Produktes von Beispiel XI, Schritt D (150 mg) in trockenem THF (1,00 ml) wurde zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde für 18 h bei Raumtemperatur gerührt, und Wasser (1,00 ml) wurde zugegeben. Das Lösemittel wurde im Vakuum abgezogen, und der Rückstand wurde in Dichlormethan (300 ml) gelöst. Die organische Schicht wurde mit gesättigtem Natriumbicarbonat (2 × 50,0 ml) und Wasser (50,0 ml) gewaschen und wurde über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösemittel wurde im Vakuum abgezogen, und der Rückstand wurde durch Flashchromatographie auf Silicagel (CHCl₃/NH₃, 2 M in Methanol) gereinigt, um die Titelverbindung (82,0 mg) zu ergeben. M ber = 361, M+H gefunden = 362 ¹H-NMR; (400 MHz, CD₃OD): δ 7,83-7,76 (dm, J = 8,4 Hz, 2H), 7,57-7,50 (dm, J = 9,0 Hz, 2H), 7,26 (s, 1H), 4,50-4,92 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 2,92-2,70 (m, 3H), 2,59-2,45 (m, 2H), 2,20-2,04 (m, 2H), 2,00-1,80 (m, 2H), 1,11 (d, J = 6,5 Hz, 6H). Die Verbindung zeigte nützliche biologische Aktivität, wenn bewertet mit einem [³H]-N-Methylhistamin-Bindungstest (siehe Tabelle in Beispiel XVIII).
Schritt F: Zusätzliche Verbindungen, hergestellt unter Befolgung von Schema IX und Beispiel XI, Schritte A, B, C, D und E.
Die folgenden Verbindungen von Formel I wurden unter Befolgung von Schema IX und Beispiel XI, Schritte A, B, C, D und E; und Ersatz von Reagentien und Anpassung von Reaktionsbedindungen, wie erforderlich, hergestellt. Es wurde festgestellt, dass die Verbindungen nützliche biologische Aktivität besitzen, auf der Basis des K_i(nM)-Wertes aus einem [³H]-N-Methylhistamin-Bindungstest.
Die Verbindungen von Formel I, worin:
M -C(=O)R^M ist; R^M Methyl ist; A³ Schwefel ist; L³ n-Propyl ist; Q³ Dimethylamino ist; und Q¹ Methyl ist; auch bekannt als 1-[2-(3-Dimethylaminopropylsulfanyl)-3-methyl-3H-imidazol-4-yl]-ethanon; M ber = 241; M+H gefunden = 242; ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7,76 (s, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,39 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,43-2,38 (m, 5H), 2,23 (s, 6H), 1,95-1,88 (m, 2H);
M -C(=O)R^M ist; R^M p-Chlorphenyl ist; A³ Schwefel ist; L³ n-Propyl ist; Q³ Dimethylamino ist; und Q¹ Methyl ist; auch bekannt als (4-Chlorphenyl-[2-(3-dimethylaminopropylsulfanyl)-3-methyl-3H-imidazol-4-yl]-methanon; M ber = 337; M+H gefunden = 338; ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7,81-7,73 (dm, J = 8,5 Hz, 2H), 7,50 (s, 1H), 7,48-7,44 (dm, J = 8,6 Hz, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,33 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,45 (t, 3 = 7,1 Hz, 2H), 2,27 (s, 6H), 2,0-1,91 (m, 2H);
M -C(=O)R^M ist; R^M p-Chlorphenyl ist; A³ Sauerstoff ist; L³ nicht vorhanden ist; Q³ 4-(Piperidin-1-ylmethyl)-phenyl ist; und Q¹ Methyl ist; auch bekannt als; (4-Chlorphenyl)-[3-methyl-2-(4-piperidin-1-ylmethylphenoxy)-3H-imidazol-4-yl]-methanon; M ber = 409; M+H gefunden = 410;
M -C(=O)R^M ist; R^M Methyl ist; A³ Sauerstoff ist; L³ Propyl ist; Q³ 1-Piperidyl ist; und Q¹ Methyl ist; auch bekannt als 1-[3-Methyl-2-(3-piperidin-1-ylpropoxy)-3H-imidazol-4-yl]-ethanon; M ber = 265; M+H gefunden = 266; und
M -C(=O)R^M ist; R^M p-Chlorphenyl ist; A³ Schwefel ist; L³ nicht vorhanden ist; Q³ 4-(1-Isopropylpiperidyl) ist; und Q¹ Methyl ist; auch bekannt als (4-Chlorphenyl-[2-(1-isopropylpiperidin-4-ylsulfanyl)-3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-methanon; M ber = 377; M+H gefunden = 378; ¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD): δ 7,85-7,79 (dm, J = 8,4 Hz, 2H), 7,58-7,51 (m, 3H), 3,94 (s, 3H), 3,68-3,63 (m, 1H), 2,97-2,86 (m, 2H), 2,80-2,72 (m, 1H), 2,38 (t, J = 10,9 Hz, 2H), 2,17-2,05 (m, 2H), 1,82-1,68 (m, 2H), 1,09 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
Schritt G: Zusätzliche Verbindungen, die unter Befolgung von Schema IX und Beispiel XI, Schritte A, B, C, D und E hergestellt werden können.
Die folgende Verbindung von Formel I wurde hergestellt, indem zunächst Schema IX und Beispiel XI, Schritte A, B, C, D und E befolgt wurden, um die Verbindung herzustellen, worin M -C(=O)R^M ist; R^M p-Chlorphenyl ist; A³ Schwefel ist; L³ n-Propyl ist; Q³ 2-(1,3-Dioxolanyl) ist; und Q¹ Methyl ist (d. h. (4-Chlorphenyl)-[2-(3-[1,3]dioxolan-2-ylpropylsulfanyl)-3-methyl-3H-imidazol-4-yl]-methanon). M ber = 366; M+H gefunden = 367. Das Dioxolan des Zwischenproduktes wurde dann unter den milden Standardbedingungen von Pyridinium-p-toluolsulfonat (PPTS) entfernt. Anschließende reduktive Aminierungsbedingungen, wie beschrieben in Beispiel XV, unter Verwendung von Piperidin als der basischen Komponente, lieferten die Verbindung von Formel I, worin:
M -C(=O)R^M ist; R^M p-Chlorphenyl ist; A³ Schwefel ist; L³ n-Butyl ist; Q³ 1-Piperidyl ist; und Q¹ Methyl ist; auch bekannt als; (4-Chlorphenyl-[3-methyl-2-(4-piperidin-1-ylbutylsulfanyl)-3H-imidazol-4-yl]-methanon; M ber = 391; M+H gefunden = 392; ¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD): δ 7,81 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,53 (d, J = 8,4 Hz, 3H), 7,54 (s, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,31-3,25 (m, 2H), 2,66-2,50 (m, 4H), 2,48-2,44 (m, 2H), 1,80-1,68 (m, 4H), 1,68-1,58 (m, 4H), 1,54-1,44 (m, 2H).
Beispiel XII
Darstellung von [3-Methyl-2-(3-piperidin-1-ylpropoxy)-3H-imidazol-4-yl]-naphthalin-1-ylmethanon
Dieses Beispiel lehrt die Darstellung einer Verbindung von Formel I unter Befolgung von Schema X, worin M -C(=O)R^M ist; R^M 1-Naphthalinyl ist; A³ Sauerstoff ist; L³ Propyl ist; Q³ 1-Piperidyl ist; und Q¹ Methyl ist.
Schritt A: Darstellung von 2-Benzensulfonyl-1-methyl-1H-imidazol
Zu einer gerührten Lösung von 1-Methyl-2-phenylsulfanyl-1H-imidazol (das Produkt von Schritt A in Beispiel XI) (3,00 g) in Diethylether (150 ml) wurde bei Raumtemperatur 3-Chlorperoxybenzoesäure (57%, 22,7 g) zugegeben. Die Reaktionslösung wurde für 18 h bei Raumtemperatur gerührt, und Diethylether (750 ml) wurde zugegeben. Die organische Schicht wurde mit gesättigtem Natriumbicarbonat (3 × 200 ml), Wasser (200 ml) und Salzlösung (200 ml) gewaschen und wurde über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösemittel wurde im Vakuum abgezogen, und der Rückstand wurde durch Flashchromatographie auf Silicagel (Hexane/Aceton) gereinigt, um die Titelverbindung (2,21 g) zu ergeben.
Schritt B: Darstellung von 1-[3-(1-Methyl-1H-imidazol-2-yloxy)-propyl]-piperidin
Zu einer gerührten Lösung von 3-Piperidin-1-ylpropan-1-ol (3,19 g) in trockenem THF (50,0 ml) wurde bei Raumtemperatur NaH (60% Dispersion in Mineralöl, 800 mg) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde für 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, und eine Lösung des Produktes von Beispiel XII, Schritt A (990 mg) in trockenem THF (20,0 ml) wurde zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde unter Rückfluss für 20 h erhitzt und wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Wasser (10,0 ml) wurde zugegeben, und das Lösemittel wurde im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wurde in Dichlormethan (400 ml) gelöst, und die organische Schicht wurde mit Wasser (2 × 100 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösemittel wurde im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie auf Silicagel (CHCl₃/NH₃, 2 M in Methanol) gereinigt, um 778 mg der Verbindung von Formel I zu ergeben, worin M Wasserstoff ist; A³ Sauerstoff ist; L³ n-Propyl ist; Q³ 1-Piperidyl ist; und Q¹ Methyl ist; auch bekannt als 1-[3-(1-Methyl-1H-imidazol-2-yloxy)-propyl]-piperidin. M ber = 223; M+H gefunden = 224.
Schritt C: Darstellung von [3-Methyl-2-(3-piperidin-1-ylpropoxy)-3H-imidazol-4-yl]-naphthalin-1-ylmethanol
Zu einer gerührten Lösung von 2,2,6,6-Tetramethylpiperidin (140 mg) in trockenem THF (5,00 ml) und 1,2-Dimethoxyethan (DME, 2,50 ml) wurde bei –78°C n-BuLi (467 μL, 1,92 M in Hexanen) zugegeben. Die Lösung wurde für 15 Minuten bei –78°C gerührt, und eine Lösung des Produktes von Beispiel XII, Schritt B (100 mg) in trockenem THF (1,00 ml) wurde bei –78°C zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde für 45 Minuten bei –78°C gerührt, und eine Lösung von 1-Naphthaldehyd (106 mg) in trockenem THF (1,00 ml) wurde bei –78°C zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und wurde für 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Wasser (1,00 ml) wurde zugegeben, und das Lösemittel wurde im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wurde in Dichlormethan (20,0 ml) gelöst und die organische Schicht wurde mit Wasser unter Verwendung einer Varian-chemelute-1005-Patrone gewaschen. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösemittel wurde im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie auf Silicagel (CHCl₃/NH₃, 2 M in Methanol) gereinigt, um das Material (35,0 mg), das die Titelverbindung enthielt, zu ergeben, das ohne zusätzliche Reinigung verwendet wurde.
Schritt D: Darstellung von Darstellung von [3-Methyl-2-(3-piperidin-1-ylpropoxy)-3H-imidazol-4-yl]-naphthalen-1-ylmethanon
Zu einer gerührten Lösung des Produktes von Beispiel XII, Schritt C (35,0 mg) in trockenem Dichlormethan (5,00 ml) wurde bei Raumtemperatur MnO₂ (85%, aktiviert, 47,0 mg) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde für 18 h bei Raumtemperatur gerührt und wurde über Diatomeenerde filtriert. Das Lösemittel wurde im Vakuum abgezogen, und der Rückstand wurde durch Flashchromatographie (CHCl₃/NH₃, 2 M in Methanol) gereinigt, um die Titelverbindung (8,00 mg) zu ergeben. M ber = 377, M+H gefunden = 378. ¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD): δ 8,09-8,04 (m, 2H), 7,98-7,95 (m, 1H), 7,69-7,67 (m, 1H), 7,57-7,50 (m, 3H), 6,98 (s, 1H), 4,48 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 3,87 (s, 3H), 2,56-2,45 (m, 6H), 2,09-2,02 (m, 2H), 1,66-1,60 (m, 4H), 1,51-1,48 (m, 2H). Die Verbindung zeigte nützliche biologische Aktivität, wenn bewertet mit einem [³H]-N-Methylhistamin-Bindungstest (siehe Tabelle in Beispiel XVIII).
Schritt E: Zusätzliche Verbindungen, hergestellt unter Befolgung von Schema X und Beispiel XII, Schritte A, B, C und D.
Die folgenden Verbindungen von Formel I wurden unter Befolgung von Schema X und Beispiel XII, Schritte A, B, C und D; und Ersatz von Reagentien und Anpassung von Reaktionsbedingungen, wie erforderlich, hergestellt. Es wurde festgestellt, dass die Verbindungen nützliche biologische Aktivität besitzen, auf der Basis des K_i(nM)-Wertes aus einem [³H]-N-Methylhistamin-Bindungstest.
Die Verbindungen von Formel I, worin:
M -C(=O)R^M ist; R^M Methyl ist; A³ Sauerstoff ist; L³ Propyl ist; Q³ 1-Piperidyl ist; und Q¹ Methyl ist; auch bekannt als 1-[3-Methyl-2-(3-piperidin-1-ylpropoxy)-3H-imidazol-4-yl]-ethanon; M ber = 265; M+H gefunden = 266;
M -CHOHR^M ist; A^M Hydroxy ist; R^M Methyl ist; A³ Sauerstoff ist; L³ Propyl ist; Q³ 1-Piperidyl ist; und Q¹ Methyl ist; auch bekannt als 1-[3-Methyl-2-(3-piperidin-1-ylpropoxy)-3H-imidazol-4-yl]-ethanol; M ber = 267; M+H gefunden = 268; ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): 6,47 (s, 1H), 4,73 (m, 1H), 4,34 (m, 2H), 3,43 (s, 3H), 2,48-2,36 (m, 6H), 2,02-1,94 (m, 2H), 1,63-1,54 (m, 7H), 1,47-1,41 (m, 2H);
M -C(=O)R^M ist; R^M 4-Methoxyphenyl ist; A³ Sauerstoff ist; L³ n-Propyl ist; Q³ 1-Piperidyl ist; und Q¹ Methyl ist; auch bekannt als (4-Methoxyphenyl)-[3-methyl-2-(3-piperidin-1-ylpropoxy)-3H-imidazol-4-yl]-methanon; M ber = 357; M+H gefunden = 358;
M -C(=O)R^M ist; R^M 4-Pyridyl ist; A³ Sauerstoff ist; L³ n-Propyl ist; Q³ 1-Piperidyl ist; und Q¹ Methyl ist; auch bekannt als [3-Methyl-2-(3-piperidin-1-ylpropoxy)-3H-imidazol-4-yl]-pyridin-4-ylmethanon; M ber = 328; M+H gefunden = 329;
M -C(=O)R^M ist; R^M 3-Pyridyl ist; A³ Sauerstoff ist; L³ n-Propyl ist; Q³ 1-Piperidyl ist; und Q¹ Methyl ist; auch bekannt als [3-Methyl-2-(3-piperidin-1-ylpropoxy)-3H-imidazol-4-yl]-pyridin-3-ylmethanon; M ber = 328; M+H gefunden = 329;
M -C(=O)R^M ist; R^M 2-Pyridyl ist; A³ Sauerstoff ist; L³ n-Propyl ist; Q³ 1-Piperidyl ist; und Q¹ Methyl ist; auch bekannt als [3-Methyl-2-(3-piperidin-1-ylpropoxy)-3H-imidazol-4-yl]-pyridin-2-ylmethanon; M ber = 328; M+H gefunden = 329; ¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD): δ 8,69-8,68 (m, 1H), 8,02-7,97 (m, 3H), 7,62-7,56 (m, 1H), 4,50 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 3,79 (s, 3H), 2,60-2,48 (m, 6H), 2,12-2,04 (m, 2H), 1,67-1,61 (m, 4H), 1,54-1,46 (m, 2H);
M -C(=O)R^M ist; R^M Cyclohexyl ist; A³ Sauerstoff ist; L³ n-Propyl ist; Q³ 1-Piperidyl ist; und Q¹ Methyl ist; auch bekannt als Cyclohexyl-[3-methyl-2-(3-piperidin-1-ylpropoxy)-3H-imidazol-4-yl]-methanon; M ber = 333; M+H gefunden = 334
M -C(=O)R^M ist; R^M 4-Biphenyl ist; A³ Sauerstoff ist; L³ n-Propyl ist; Q³ 1-Piperidyl ist; und Q¹ Methyl ist; auch bekannt als Biphenyl-4-yl-[3-methyl-2-(3-piperidin-1-ylpropoxy)-3H-imidazol-4-yl]-methanon; M ber = 403; M+H gefunden = 404; ¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD): δ 7,90-7,86 (m, 2H), 7,80-7,77 (m, 2H), 7,72-7,70 (m, 2H), 7,53-7,47 (m, 2H), 7,42-7,38 (m, 1H), 7,31 (s, 1H), 4,50 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 3,77 (s, 3H), 2,59-2,48 (m, 6H), 2,11-2,05 (m, 2H), 1,67-1,61 (m, 4H), 1,54-1,48 (m, 2H);
M -C(=O)R^M ist; R^M Wasserstoff ist; A³ Sauerstoff ist; L³ n-Propyl ist; Q³ 1-Piperidyl ist; und Q¹ Methyl ist; auch bekannt als 3-Methyl-2-(3-piperidin-1-ylpropoxy)-3H-imidazol-4-ylcarbaldehyd; M ber = 251; M+H gefunden = 252;
M -CHOHR^M ist; A^M Hydroxy ist; R^M 3,5-Dichlorphenyl ist; A³ Sauerstoff ist; L³ Methyl ist; Q³ 4-(1-Isopropylpiperidyl) ist; und Q¹ Methyl ist; auch bekannt als (3,5-Dichlorphenyl)-[2- (1-isopropylpiperidin-4-ylmethoxy)-3-methyl-3H-imidazol-4-yl]-methanol; M ber = 411; M+H gefunden = 412;
M -CHOHR^M ist; A^M Hydroxy ist; R^M 4-Cyanophenyl ist; A³ Sauerstoff ist; L³ Methyl ist; Q³ 4-(1-Isopropylpiperidyl) ist; und Q¹ Methyl ist; auch bekannt als 4-{Hydroxy-[2-(1-isopropylpiperidin-4-ylmethoxy)-3-methyl-3H-imidazol-4-yl]-methyl}-benzonitril; ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7,57 (d), 7,48 (d), 6,20 (s), 5,72 (s), 3,13 (s), 0,96 (d);
M -C(=O)R^M ist; R^M 3,5-Dichlorphenyl ist; A³ Sauerstoff ist; L³ Methyl ist; Q³ 4-(1-Isopropylpiperidyl) ist; und Q¹ Methyl ist; auch bekannt als (3,5-Dichlorphenyl)-[2-(1-isopropylpiperidin-4-ylmethoxy)-3-methyl-3H-imidazol-4-yl]-methanon; M ber = 409; M+H gefunden = 410; ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7,65 (d, J = 1,9 Hz, 2H), 7,54 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 7,25 (s, 1H), 4,33 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,00-2,85 (m, 2H), 2,80-2,69 (m, 1H), 2,22-2,21 (m, 2H), 1,92-1,83 (m, 2H), 1,49-1,39 (m, 2H), 1,07 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
M -C(=O)R^M ist; R^M 2-Chlorphenyl ist; A³ Sauerstoff ist; L³ Methyl ist; Q³ 4-(1-Isopropylpiperidyl) ist; und Q¹ Methyl ist; auch bekannt als (2-Chlorphenyl)-[2-(1-isopropylpiperidin-4-ylmethoxy)-3-methyl-3H-imidazol-4-yl]-methanon; M ber = 375; M+H gefunden = 376; ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): 7,40-7,29 (m, 2H), 7,28-7,22 (m, 2H), 6,89 (s, 1H), 4,24 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 3,75 (s, 3H), 2,91 (br d, J = 11,3 Hz, 2H), 2,75-2,70 (m, 1H), 2,24-2,09 (m, 2H), 1,78 (br d, J = 10,9 Hz, 2H), 1,47-1,38 (m, 2H), 1,03 (d, J = 7,6 Hz, 6H);
M -C(=O)R^M ist; R^M 4-Cyanophenyl ist; A³ Sauerstoff ist; L³ Methyl ist; Q³ 4-(1-Isopropylpiperidyl) ist; und Q¹ Methyl ist; auch bekannt als 4-[2-(1-Isopropylpiperidin-4-ylmethoxy)-3-methyl-3H-imidazol-4-carbonyl]-benzonitril; M ber = 366; M+H gefunden = 367; ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7,81-7,75 (dm, J = 8,2 Hz, 2H), 7,72-7,68 (dm, J = 11,1 Hz, 2H), 7,12 (s, 1H), 4,25 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 3,70 (s, 3H), 2,87 (d, J = 11,4 Hz, 2H), 2,73-2,60 (m, 1H), 2,11 (t, J = 11,7 Hz, 2H), 1,85-1,72 (m, 3H), 1,44-1,27 (m, 2H), 0,98 (d, J = 8,8 Hz, 6H);
M -C(=O)R^M ist; R^M 3-Chlorphenyl ist; A³ Sauerstoff ist; L³ Methyl ist; Q³ 4-(1-Isopropylpiperidyl) ist; und Q¹ Methyl ist; auch bekannt als (3-Chlorphenyl)-[2-(1-isopropylpiperidin-4-ylmethoxy)-3-methyl-3H-imidazol-4-yl]-methanon; M ber = 375; M+H gefunden = 376; ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7,69 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 7,61-7,51 (dm, J = 7,6 Hz, 1H), 7,48-7,44 (m, 1H), 7,34 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,16 (s, 1H), 4,25 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 3,69 (s, 3H), 2,94-2,83 (m, 2H), 2,74-2,64 (m, 1H), 2,18-2,07 (m, 1H), 1,84-1,72 (m, 2H), 1,70-1,32 (m, 4H), 1,00 (d, J = 6,5 Hz, 6H);
M -C(=O)R^M ist; R^M 4-Trifluormethylphenyl ist; A³ Sauerstoff ist; L³ Methyl ist; Q³ 4-(1-Isopropylpiperidyl) ist; und Q¹ Methyl ist; auch bekannt als [2-(1-Isopropylpiperidin-4-ylmethoxy)-3-methyl-3H-imidazol-4-yl]-(4-trifluormethylphenyl)-methanon; M ber = 409; M+H gefunden = 410; ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7,83-7,77 (dm, J = 8,0 Hz, 2H), 7,74 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,22 (s, 1H), 4,33 (d, J = 6,3 Hz, H), 3,72 (s, 3H), 2,98-2,82 (m, 2H), 2,85-2,66 (m, 1H), 2,25-2,14 (m, 2H), 1,90-1,73 (m, 2H), 1,56-1,41 (m, 2H), 1,07 (d, J = 6,6 Hz, 6H);
M -C(=O)R^M ist; R^M 4-Nitrophenyl ist; A³ Sauerstoff ist; L³ Methyl ist; Q³ 4-(1-Isopropylpiperidyl) ist; und Q¹ Methyl ist; auch bekannt als [2-(1-Isopropylpiperidin-4-ylmethoxy)-3-methyl-3H-imidazol-4-yl]-(4-nitrophenyl)-methanon; M ber = 386; M+H gefunden = 387; ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8,27-8,23 (dm, J = 8,7 Hz, 2H), 7,88-7,81 (dm, J = 8,7 Hz, 2H), 7,14 (s, 1H), 4,26 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 3,72 (s, 3H), 2,91-2,81 (d, J = 11,5 Hz, 2H), 2,15-2,05 (m, 2H), 1,84-1,72 (m, 3H), 1,43-1,27 (m, 2H), 0,99 (d, J = 6,6 Hz, 6H);
M -C(=O)R^M ist; R^M 4-Fluorphenyl ist; A³ Sauerstoff ist; L³ Methyl ist; Q³ 4-(1-Isopropylpiperidyl) ist; und Q¹ Methyl ist; auch bekannt als (4-Fluorphenyl)-[2-(1-isopropylpiperidin-4-ylmethoxy)-3-methyl-3H-imidazol-4-yl]-methanon; M ber = 359; M+H gefunden = 360; ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7,78-7,69 (m, 2H), 7,12 (s, 1H), 7,11-7,03 (m, 2H), 4,24 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 3,69 (s, 3H), 2,93-2,82 (m, 2H), 2,74-2,61 (m, 1H), 2,11 (t, J = 11,4 Hz, 2H), 1,77 (d, J = 12,6 Hz, 2H), 1,46-1,29 (m, 2H), 1,23-1,12 (m, 1H), 0,99 (d, J = 6,4 Hz, 6H); und
M -C(=O)R^M ist; R^M 4-Isopropylphenyl ist; A³ Sauerstoff ist; L³ Methyl ist; Q³ 4-(1-Isopropylpiperidyl) ist; und Q¹ Methyl ist; auch bekannt als (4-Isopropylphenyl-[2-(1-isopropylpiperidin-4-ylmethoxy)-3-methyl-3H-imidazol-4-yl]-methanon; M ber = 383; M+H gefunden = 384; ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7,70-7,55 (m, 2H), 7,27-7,22 (m, 2H), 7,17 (s, 1H), 4,28-4,15 (m, 2H), 3,69 (s, 3H), 2,98-2,82 (m, 2H), 2,81-2,65 (m, 1H), 2,25-2,05 (m, 3H), 1,85-1,25 (m, 5H), 1,23-1,10 (m, 6H), 1,03 (dm J = 6,2 Hz, 6H).
Beispiel XIII
Darstellung von {3-[5-(4-Chlorbenzyl)-1-methyl-1H-imidazol-2-ylsulfanyl]-propyl}-dimethylamin
Dieses Beispiel lehrt die Darstellung einer Verbindung von Formel I unter Befolgung von Schema VII, worin M -CH₂R^M ist; R^M p-Chlorphenyl ist; A³ Schwefel ist; L³ n-Propyl ist; Q³ Dimethylamino ist; und Q¹ Methyl ist.
Das Produkt aus Beispiel II, Schritt C, (0,04 g) in n-Butanol (1 ml) wurde mit Kalium-t-butoxid (0,03 g) behandelt, gefolgt von Hydrazin (0,011 ml). Nach Erhitzen auf 120°C für 16 h wurde die Mischung auf Raumtemperatur abgekühlt und zwischen Salzlösung (75 ml) und Ethylacetat (100 ml) aufgeteilt. Die Schichten wurden getrennt, und der organische Teil wurde mit Salzlösung (100 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert, um das Rohprodukt zu ergeben. Das Rohmaterial wurde durch Silicagelchromatographie (1,5% Methanol/Dichlormethan) gereinigt, um die Titelverbindung (0,017 g, 45%) zu liefern. M ber = 323; M+H gefunden 324. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7,19 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,01 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,78 (s, 1H), 3,81 (s, 2H), 3,29 (s, 3H), 2,98 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,29 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,12 (s, 6H), 1,74 (m, 2H). Die Verbindung zeigte nützliche biologische Aktivität, wenn bewertet mit einem [³H]-N-Methylhistamin-Bindungstest (siehe Tabelle in Beispiel XVIII).
Beispiel XIV
Darstellung von (4-Chlorphenyl)-[2-(3-dimethylaminopropylsulfanyl)-3-methyl-3H-imidazol-4-yl]-methanonoxim
Dieses Beispiel lehrt die Darstellung einer Verbindung von Formel I unter Befolgung von Schema VIII, worin M -C(=N-OH)R^M ist; R^M p-Chlorphenyl ist; A³ Schwefel ist; L³ n-Propyl ist; Q³ Dimethylamino ist; und Q¹ Methyl ist.
Das Produkt aus Beispiel II, Schritt C (0,07 g) in Ethanol (2 ml) wurde mit Hydroxylamin-Hydrochlorid (0,07 g) behandelt, gefolgt von Pyridin (0,08 ml). Nach Rühren für 16 h bei 80°C wurde das Lösemittel unter verringertem Druck abgezogen. Der Rückstand wurde dann zwischen Wasser (75 ml) und Ethylacetat (100 ml) aufgeteilt. Die Schichten wurden getrennt, und der organische Teil wurde mit Salzlösung (100 ml) gewaschen. Der wässrige Teil wurde mit festem Natriumbicarbonat behandelt, bis die Lösung pH = 7 erreichte. Der wässrige Teil wurde mit Ethylacetat (4 × 50 ml) und Dichlormethan (2 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert, um das Rohprodukt zu liefern. Das Rohmaterial wurde durch Silicagelchromatographie (1–5% Methanol (2 M NH₃)(Dichlormethan) gereinigt, um die Titelverbindung als eine Mischung von Oxim-Isomeren zu liefern (0,01 g, 14%), M ber = 352, M+H gefunden = 353; ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7,43-7,37 (m, 1,4H), 7,32-7,28 (m, 1,3H), 7,25-7,20 (m, 1,3H), 6,99 (s, 0,6H), 6,62 (s, 0,4H), 3,66 (s, 1H), 3,26 (s, 2H), 3,12-3,04 (m, 2H), 2,47-2,36 (m, 2H), 2,23 (s, 6H), 1,94-1,82 (m, 2H). Die Verbindung zeigte nützliche biologische Aktivität, wenn bewertet mit einem [³H]-N-Methylhistamin-Bindungstest (siehe Tabelle in Beispiel XVIII).
Beispiel XV
Darstellung von [3-Methyl-2-(3-piperidin-1-ylpropoxy)-3H-imidazol-4-yl]-piperidin-1-ylmethan
Dieses Beispiel lehrt die Darstellung einer Verbindung von Formel I unter Befolgung von Schema XII, worin M -CH₂R^M ist; R^M 1-Piperidyl ist; A³ Sauerstoff ist; L³ n-Propyl ist; Q³ 1-Piperidyl ist; und Q¹ Methyl ist.
Zu einer gerührten Lösung von 3-Methyl-2-(3-piperidin-1-ylpropoxy)-3H-imidazol-4-carbaldehyd (10,0 mg) und Piperidin (3,41 mg) in 1,2-Dichlorethan wurde bei Raumtemperatur Natriumtriacetoxyborhydrid (12,7 mg) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde für 18 h bei Raumtemperatur gerührt, und Dichlormethan (5,00 ml) und gesättigtes Natriumbicarbonat (2,00 ml) wurden zugegeben. Die Mischung wurde für 1 h bei Raumtemperatur gerührt, und zusätzliches Dichlormethan (100 ml) wurde zugegeben. Die organische Schicht wurde mit gesättigtem Natriumbicarbonat (20,0 ml) und Wasser (2 × 20,0 ml) gewaschen und wurde über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösemittel wurde im Vakuum abgezogen, und der Rückstand wurde durch Flashchromatographie auf Silicagel (CHCl₃/NH₃, 2 M in Methanol) gereinigt, um die Titelverbindung (1,00 mg) zu ergeben. M ber = 320; M+H gefunden = 321. ¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD): δ 6,42 (s, 1H), 4,30 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 3,40 (s, 3H), 3,34 (s, 2H), 2,57-2,38 (m, 10H), 2,04-1,96 (m, 2H), 1,67-1,41 (m, 12H). Die Verbindung zeigte nützliche biologische Aktivität, wenn bewertet mit einem [³H]-N-Methylhistamin-Bindungstest (siehe Tabelle in Beispiel XVIII).
Beispiel XVI
Darstellung von (4-Chlorphenyl)-[2-(3-dimethylaminopropan-1-sulfinyl)-3-methyl-3H-imidazol-4-yl]-methanon
Dieses Beispiel lehrt die Darstellung einer Verbindung von Formel I unter Befolgung von Schema XI, worin M -C(=O)R^M ist; R^M p-Chlorphenyl ist; A³ S(O) ist; L³ n-Propyl ist; Q³ Dimethylamino ist; und Q¹ Methyl ist.
Schritt A: Darstellung von (4-Chlorphenyl)-[2-(3-dimethylaminoprapan-1-sulfinyl)-3-methyl-3H-imidazol-4-yl]-methanon
Zu einer gerührten Lösung von (4-Chlorphenyl)-[2-(3-dimethylaminopropylsulfanyl)-3-methyl-3H-imidazol-4-yl]-methanon (135 mg) in Eisessig (4,00 ml) wurde bei Raumtemperatur H₂O₂ (82,0 μL; 30 Gew.-% in Wasser) zugegeben. Die Reaktionslösung wurde für 48 h bei Raumtemperatur gerührt, und Wasser (10,0 ml) wurde zugegeben. Die Lösung wurde unter Verwendung von Natriumhydroxid (25% in Wasser) auf pH = 12 gebracht und mit Dichlormethan (250 mL, 2 × 50,0 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser (3 × 20,0 ml) gewaschen und wurden über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösemittel wurde im Vakuum abgezogen, und der Rückstand wurde durch Flashchromatographie auf Silicagel (CHCl₃/NH₃, 2 M in Methanol) gereinigt, um die Titelverbindung (121 mg) zu ergeben. M ber = 353; M+H gefunden = 354. ¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD): δ 7,91-7,87 (m, 2H), 7,70 (s, 1H), 7,60-7,55 (m, 2H), 4,21 (s, 3H), 3,61-3,48 (m, 2H), 2,54-2,43 (m, 2H), 2,21 (s, 6H), 2,04-1,94 (m, 2H). Die Verbindung zeigte nützliche biologische Aktivität, wenn bewertet mit einem [³H]-N-Methylhistamin-Bindungstest (siehe Tabelle in Beispiel XVIII).
Schritt B: Zusätzliche Verbindungen, hergestellt unter Befolgung von Schema XI und Beispiel XVI, Schritt A.
Die folgenden Verbindungen von Formel I wurden unter Befolgung von Schema XI und Beispiel XVI, Schritt A; und Ersatz von Reagentien und Anpassung von Reaktionsbedingungen, wie erforderlich, hergestellt.
Die Verbindungen von Formel I, worin:
M -C(=O)R^M ist; R^M p-Chlorphenyl ist; A³ S(O₂) ist; L³ n-Propyl ist; Q³ Dimethylamino ist; und Q¹ Methyl ist; auch bekannt als (4-Chlorphenyl)-[2-(3-dimethylaminopropan-1-sulfonyl)-3-methyl-3H-imidazol-4-yl]-methanon; M ber = 369; M+H gefunden = 370; K_i = 10000; und
M -C(=O)R^M ist; R^M p-Chlorphenyl ist; A³ S(O₂) ist; L³ n-Propyl ist; Q³ Dimethylazinoyl ist; und Q¹ Methyl ist; auch bekannt als (4-Chlorphenyl)-[2-(3-dimethylaminopropan-1-sulfonyl)-3-methyl-3H-imidazol-4-yl]-methanonoxid; M ber = 385; M+H gefunden = 386; K_i = 10000.
BEISPIEL XVIII
In Vitro
Transfektion von Zellen mit menschlichem Histamin-Rezeptor
Eine 10 cm-Gewebekulturschale mit einer konfluenten Monoschicht aus SK-N-MC-Zellen wurde zwei Tage vor der Transfektion aufgeteilt. Unter Verwendung von Steriltechnik wurde das Medium entfernt, und die Zellen wurden von der Schale durch die Zugabe von Trypsin gelöst. Ein Fünftel der Zellen wurde dann auf eine neue 10 cm-Schale gegeben. Zellen wurden in einem 37°C warmen Inkubator mit 5% CO₂ in Minimal Essential Media Eagle mit 10% fötalem Rinderserum angezogen. Nach zwei Tagen waren die Zellen ungefähr 80% konfluent. Diese wurden mit Trypsin aus der Schale entfernt und in einer Klinikzentrifuge pelletiert. Der Pellet wurde dann in 400 μL vollständigem Medium erneut suspendiert und in eine Elektroporationsküvette mit einem 0,4 cm großen Spalt zwischen den Elektroden (Bio-Rad #165-2088) überführt. Ein μg supergewickelte H₃-Rezeptor-cDNA wurde zu den Zellen hinzugeben und vermischt. Die Spannung für die Elektroporation wurde auf 0,25 kV eingestellt, die Kapazität wurde auf 960 μF eingestellt. Nach der Elektroporation wurden die Zellen in 10 mL vollständiges Medium hinein verdünnt und auf vier 10 cm-Schalen plattiert. Wegen der Variabilität in der Effizienz der Elektroporation wurden vier unterschiedliche Konzentrationen von Zellen plattiert Die verwendeten Verhältnisse waren: 1:20, 1:10, 1:5, wobei der Rest der Zellen zur vierten Schale zugegeben wurde. Die Zellen wurden für 24 h ruhen gelassen, bevor das Selektionsmedium zugegeben wurde (vollständiges Medium mit 600 μg/mL G418). Nach 10 Tagen wurden die Schalen auf das Überleben von Zellkolonien analysiert. Schalen mit gut isolierten Kolonien wurden verwendet. Zellen aus einzelnen Kolonien wurden isoliert und getestet. SK-N-MC-Zellen wurden verwendet, weil sie effiziente Kupplung für die Hemmung von Adenylatcyclase ergeben. Die Klone, die die robusteste Hemmung von Adenylatcyclase in Reaktion auf Histamin ergaben, wurden für die weitere Untersuchung verwendet.
[3H]-N-Methylhistamin-Bindung

Zellpellets aus Histamin-H₃-Rezeptor-exprimierenden SK-N-MC-Zellen wurden in 20 mM TrisHCl/0,5 mM EDTA homogenisiert. Überstände aus einem 800 g-Spin wurden gesammelt, erneut bei 30.000 g für 30 Minuten zentrifugiert. Pellets wurden in 50 mM Tris/5 mM EDTA (pH 7,4) erneut homogenisiert. Membrane wurden mit 0,8 nM [³H]-N-Methylhistamin plus/minus Testverbindung für 45 min bei 25°C inkubiert und durch Schnellfiltration über GF/C-Glasfaserfilter (vorbehandelt mit 0,3% Polyethylenimin) geerntet, gefolgt von vier Waschungen mit eiskaltem Puffer. Filter wurden getrocknet, zu 4 mL Szintillations-Cocktail zugegeben und dann auf einem Flüssigszintillationszähler ausgezählt. Nicht-spezifische Bindung wurde mit 10 μM Histamin definiert. PK_i-Werte wurden auf der Basis einer K_D von 800 pM und einer Ligandenkonzentration ([L]) von 800 pM gemäß der Formel berechnet: Ki = (IC50)/(1 + ([L]/(KD)). K_i-Werte

Beispiel	Verbindungsname	K_i (nM)
I	(4-Chlorphenyl)-[2-(2-dimethylaminoethylsulfanyl)-3-methyl-3H-imidazol-4-yl]-methanon	98
II	(4-Chlorphenyl)-[2-(3-dimethylaminopropylsulfanyl)-3-methyl-3H-imidazol-4-yl]-methanon	2
II	(4-Chlorphenyl)-[3-methyl-2-(3-piperidin-1-ylpropylsulfanyl)-3H-imidazol-4-yl]-methanon	3,1
III	(4-Bromphenyl)-[3-methyl-2-(3-piperidin-1-ylpropylsulfanyl)-3H-imidazol-4yl]-methanon	7,5
III	(4-Bromphenyl)-[2-(3-dimethylaminopropylsulfanyl)-3-methyl-3H-imidazol-4yl]-methanon	1,6
IV	(4-Chlorphenyl)-{3-methyl-2-[2-(1-methylpyrrolidin-2-yl)-ethylsulfanyl]-3H-imidazol-4-yl}-methanon	2
IV	[2-(3-Dimethylaminopropylsulfanyl)-3-methyl-3H-imidazol-4-yl]-phenylmethanon	4
IV	(4-Chlorphenyl)-[3-methyl-2-(1-methylpiperidin-4-ylsulfanyl)-3H-imidazol-4-yl]-methanon	7
V	(4-Chlorphenyl)-[2-(1-isopropylpiperidin-4-ylmethoxy)-3-methyl-3H-imidazol-4-yl]-methanon	3,7
V	(4-Chlorphenyl)-[3-methyl-2-(3-piperidin-1-ylpropylamino)-3H-imidazol-4-yl]-methanon	32
V	(4-Bromphenyl)-[2-(1-isopropylpiperidin-4-ylmethoxy)-3-methyl-3H-imidazol-4-yl]-methanon	5,3
V	(4-Bromphenyl)-[2-(1-ethylpiperidin-4-ylmethoxy)-3-methyl-3H-imidazol-4-yl]-methanon	6,6
V	(4-Bromphenyl)-[2-(1-sec-butylpiperidin-4-ylmethoxy)-3-methyl-3H-imidazol-4-yl]-methanon	9
XI	(4-Chlorphenyl)-[2-(1-isopropylpiperidin-4-yloxy)-3-methyl-3H-imidazol-4-yl]-methanon	25
XI	(4-Chlorphenyl)-[2-(1-isopropylpiperidin-4-ylsulfanyl)-3-methyl-3H-imidazol-4-yl]-methanon	3
XII	[3-Methyl-2-(3-piperidin-1-ylpropoxy)-3H-imidazol-4-yl]-naphthalin-1-ylmethanon	79
XII	(2-Chlorphenyl)-[2-(1-isopropylpiperidin-4-ylmethoxy)-3-methyl-3H-imidazol-4-yl]-methanon	1,3
XII	(4-Fluorphenyl)-[2-(1-isopropylpiperidin-4-ylmethoxy)-3-methyl-3H-imidazol-4yl]-methanon	2,5
XII	(3-Chlorphenyl)-[2-(1-isopropylpiperidin-4-ylmethoxy)-3-methyl-3H-imidazol-4-yl]-methanon	2,8
XII	(3,5-Dichlorphenyl)-[2-(1-isopropylpiperidin-4-ylmethoxy)-3-methyl-3H-imidazol-4-yl]-methanon	4
XII	[2-(1-Isopropylpiperidin-4-ylmethoxy)-3-methyl-3H-imidazol-4-yl]-(4-trifluormethylphenyl)-methanon	4,1
XII	[2-(1-Isopropylpiperidin-4-ylmethoxy)-3-methyl-3H-imidazol-4-yl]-(4-nitrophenyl)-methanon	4,6
XII	4-{Hydroxy-[2-(1-isopropylpiperidin-4-ylmethoxy)-3-methyl-3H-imidazol-4-yl]-methyl}-benzonitril	7,6
XIII	{3-[5-(4-Chlorbenzyl)-1-methyl-1H-imidazol-2-ylsulfanyl]-propyl}-dimethylamin	22
XIV	(4-Chlorphenyl)-[2-(3-dimethylaminopropylsulfanyl)-3-methyl-3H-imidazol-4-yl]-methanonoxim	3,2
XV	[3-Methyl-2-(3-piperidin-1-ylpropoxy)-3H-imidazol-4-yl]-piperidin-1-ylmethan	36,4
XVI	(4-Chlorphenyl)-[2-(3-dimethylaminopropan-1-sulfinyl)-3-methyl-3H-imidazol-4-yl]-methanon	315

Claims

Verbindung mit der Formel (I):
worin: Q¹ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus C_1-7-Alkyl, C_1-7-Haloalkyl und C_2-7-Alkenyl; wobei Q¹ mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein kann, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Halo, Cyano, Hydroxy, OR¹¹, C_1-5-Alkyl, C_1-5-Haloalkyl, C_2-5-Alkenyl, Nitro, Amino, R¹¹HN-, R¹¹R¹²N-, Amido, R¹¹HNC(O), R¹¹R¹²NC(O) und R¹¹OC(O), und wobei R¹¹ und R¹² unabhängig C_1-5-Alkyl, C_1-5-Haloalkyl oder C_2-5-Alkenyl sind; M eine Einheit der Formel -CH₂R^M, -CHOHR^M, -C(=O)R^M oder -C(=N-OH)R^M ist, wobei R^M ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus C_1-7-Alkyl, R^M1HN-, R^M1R^M2N-, C_5-7-Cycloalkyl, Aryl, Biaryl und 4- bis 7-gliedrigem Heterocyclyl, das zwischen 1 und 2 Heteroatome enthält, wobei R^M mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein kann, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Halo, Cyano, Hydroxy, OR^M1, C_1-5-Alkyl, C_1-5-Haloalkyl, C_2-5-Alkenyl, Nitro, Amino, R^M1HN-, R^M1R^M2N-, Amido, R^M1HNC(O) und R^M1R^M2NC(O), und wobei R^M1 und R^M2 unabhängig C_1-5-Alkyl, C_1-5-Haloalkyl oder C_2-5-Alkenyl sind; A³ NH, NR³, Schwefel, Sulfoxid, Sulfon oder Sauerstoff ist, wobei R³ C_1-5-Alkyl ist; L³ C_1-7-Alkyl oder C_2-7-Alkenyl ist; wobei L³ mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein kann, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Halo, Hydroxy, Methoxy und Amino; oder L³ nicht vorhanden ist; und Q³ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus C_1-7-Alkyl, C_1-7-Haloalkyl, C_2-7-Alkenyl, C_3-7-Cycloalkyl, C_5-7-Cycloalkenyl, Aryl, 4- bis 7-gliedrigem Heterocyclyl, C_3-7-Cycloalkyl-(4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl), (4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl)-C_3-7-cycloalkyl, Bi-(4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl), R³¹HN-, R³¹R³²N-, Azinoyl, C_3-7-Cycloalkylamino, 4- bis 7-gliedrigem Heterocyclylamino, Aryl-C_1-6-alkylamino, C _3-7-Cycloalkylsulfanyl, 4- bis 7-gliedrigem Heterocyclylsulfanyl und 4- bis 7-gliedrigem Heterocyclyloxy; wobei Q³ mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein kann, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Halo, Cyano, Hydroxy, OR³¹, C_1-5-Alkyl, C_1-5-Haloalkyl, C_2-5-Alkenyl, Nitro, Amino, R³¹HN-, R³¹R³²N-, Amido, R³¹HNC(O), R³¹R³²NC(O), R³¹OC(O), C_3-7-Cycloalkyl, monocyclischem 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclyl und monocyclischem 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclylalkyl, und wobei R³¹ und R³² unabhängig C_1-5-Alkyl, C_1-5-Haloalkyl oder C_2-5-Alkenyl sind; oder A³ und L³ nicht vorhanden sind und Q³ Sulfanyl ist; oder ein pharmazeutisch annehmbarer Ester, Ether, N-Oxid, Amid, Salz, Hydrat oder isotopisch markierte Form davon.
Verbindung nach Anspruch 1 mit der Formel (I):
worin: Q¹ C_1-3-Alkyl ist, wobei Q¹ mit einem Substituenten substituiert sein kann, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Amino, R¹¹HN-, R¹¹R¹²N-, Amido, R¹¹HNC(O), R¹¹R¹²NC(O) und R¹¹OC(O), und wobei R¹¹ und R¹² unabhängig C_1-5-Alkyl, C_1-5-Haloalkyl oder C_2-5-Alkenyl sind; M eine Einheit der Formel -CH₂R^M, -CHOHR^M oder -C(=O)R^M ist, wobei R^M ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus C_1-3-Alkyl, R^M1HN-, C_1-3R^M1R^M2N-, C_5-7-Cycloalkyl, Aryl, Biaryl und 4- bis 7-gliedrigem Heterocyclyl, das zwischen 1 und 2 Heteroatome enthält, wobei R^M mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein kann, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Halo, Cyano, Hydroxy, OR^M1, C_1-5-Alkyl, Nitro und Amino; und A³ Schwefel oder Sauerstoff ist; L³ C_1-7-Alkyl oder C_2-7-Alkenyl ist; wobei L³ mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein kann, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Halo, Hydroxy, Methoxy und Amino (H₂N-); oder L³ nicht vorhanden ist; und Q³ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus C_1-7-Alkyl, C_1-7-Haloalkyl, C_2-7-Alkenyl, C_3-7-Cycloalkyl, C_5-7-Cycloalkenyl, Aryl, 4- bis 7-gliedrigem Heterocyclyl, C_3-7-Cycloalkyl-(4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl), (4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl)-C_3-7-cycloalkyl, Bi-(4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl), R³¹HN-, R³¹R³²N-, Azinoyl, C_3-7-Cycloalkylamino, 4- bis 7-gliedrigem Heterocyclylamino, Aryl-C_1-6-alkylamino, C_3-7-Cycloalkylsulfanyl, 4- bis 7-gliedrigem Heterocyclylsulfanyl und 4- bis 7-gliedrigem Heterocyclyloxy; wobei Q³ mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein kann, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Halo, Cyano, Hydroxy, OR³¹, C_1-5-Alkyl, C_1-5-Haloalkyl, C_2-5-Alkenyl, Nitro, Amino, R³¹HN-, R³¹R³²N-, Amido, R³¹HNC(O), R³¹R³²NC(O), R³¹OC(O), C_3-7-Cycloalkyl, monocyclischem 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclyl und monocyclischem 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclylalkyl, und wobei R³¹ und R³² unabhängig C_1-5-Alkyl, C_1-5-Haloalkyl oder C_2-5-Alkenyl sind; oder A³ und L³ nicht vorhanden sind und Q³ Sulfanyl ist; oder ein pharmazeutisch annehmbarer Ester, Ether, N-Oxid, Amid, Salz, Hydrat oder isotopisch markierte Form davon.
Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Q¹ unsubstituiertes C_1-3-Alkyl ist.
Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Q¹ Methyl ist.
Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß M eine Einheit der Formel -CH₂R^M, -CHOHR^M, -C(=O)R^M oder -C(=N-OH)R^M ist.
Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß M -CHOHR^M ist.
Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß M -C(=O)R^M ist.
Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R^M unsubstituiertes oder substituiertes C_3-7-Cycloalkyl, Aryl oder 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl ist.
Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R^M Aryl ist, unsubstituiert oder substituiert mit Halo, Cyano, Hydroxy, Methoxy, C_1-3-Alkyl, Perhalomethyl, Nitro oder Amino.
Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R^M Phenyl ist, unsubstituiert oder substituiert mit F, Cl, Br, Cyano, Methoxy, C_1-3-Alkyl, CF₃, Hydroxy oder Nitro.
Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß A³ Sauerstoff, Schwefel oder NH ist.
Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß A³ Sauerstoff ist.
Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß A³ Schwefel ist.
Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß L³ unsubstituiertes oder substituiertes C_1-5-Alkyl oder C_2-5-Alkenyl ist.
Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß L³ ausgewählt ist aus (a) C_1-3-Alkyl, das unsubstituiert oder substituiert sein kann und unabhängig unverzweigt oder verzweigt sein kann, und (b) C_4-5-Alkyl, das verzweigt oder substituiert oder beides ist.
Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß L³ nicht vorhanden ist.
Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Q³ R³¹HN- oder R³¹R³²N- oder ein unsubstituiertes oder substituiertes stickstoffhaltiges 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl, C_3-7-Cycloalkyl-(4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl), (4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl)-C_3-7-cycloalkyl oder Bi-(4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl) ist.
Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Q³ ein unsubstituiertes oder substituiertes, stickstoffhaltiges, 5- bis 6-gliedriges Heterocyclyl ist.
Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Q³ R³¹R³²N- ist.
Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß: Q¹ Methyl ist; M eine Einheit der Formel -CH₂R^M, -CHOHR^M, -C(=O)R^M oder -C(=N-OH)R^M ist; R^M Phenyl ist, unsubstituiert oder substituiert mit F, Cl, Br, Cyano, Methoxy, C_1-3-Alkyl, CF₃, Hydroxy oder Nitro; A³ Sauerstoff oder Schwefel ist; L³ ausgewählt ist aus (a) C_1-3-Alkyl, das unsubstituiert oder substituiert sein kann und unabhängig unverzweigt oder verzweigt sein kann, und (b) C_4-5-Alkyl, das verzweigt oder substituiert oder beides ist; und Q³ R³¹R³²N- ist.
Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß: Q¹ Methyl ist; M eine Einheit der Formel -CH₂R^M, -CHOHR^M oder -C(=O)R^M ist; R^M Phenyl ist, unsubstituiert oder substituiert mit F, Cl, Br, Cyano, Methoxy, C_1-3-Alkyl, CF₃, Hydroxy oder Nitro; A³ Sauerstoff oder Schwefel ist; L³ unsubstituiertes oder substituiertes C_1-5-Alkyl oder C_2-5-Alkenyl ist oder L³ nicht vorhanden ist; und Q³ unsubstituiertes oder substituiertes, stickstoffhaltiges, 5- bis 6-gliedriges Heterocyclyl ist.
Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: (2-Chlorphenyl)-[2-(1-isopropylpiperidin-4-ylmethoxy)-3-methyl-3H-imidazol-4-yl]-methanon; (4-Bromphenyl)-[2-(3-dimethylaminopropylsulfanyl)-3-methyl-3H-imidazol-4-yl]-methanon; (4-Chlorphenyl)-{3-methyl-2-[2-(1-methylpyrrolidin-2-yl)-ethylsulfanyl]-3H-imidazol-4-yl}-methanon; (4-Fluorphenyl)-[2-(1-isopropylpiperidin-4-ylmethoxy)-3-methyl-3H-imidazol-4-yl]-methanon; (3-Chlorphenyl)-[2-(1-isopropylpiperidin-4-ylmethoxy)-3-methyl-3H-imidazol-4-yl]-methanon; (4-Chlorphenyl)-[2-(1-isopropylpiperidin-4-ylsulfanyl)-3-methyl-3H-imidazol-4-yl]-methanon; (4-Chlorphenyl)-[3-methyl-2-(3-piperidin-1-ylpropylsulfanyl)-3H-imidazol-4-yl]-methanon; (4-Chlorphenyl)-[2-(3-dimethylaminopropylsulfanyl)-3-methyl-3H-imidazol-4-yl]-methanonoxim; (4-Chlorphenyl)-[2-(1-isopropylpiperidin-4-ylmethoxy)-3-methyl-3H-imidazol-4-yl]-methanon; [2-(3-Dimethylaminopropylsulfanyl)-3-methyl-3H-imidazol-4-yl]-phenylmethanon; (3,5-Dichlorphenyl)-[2-(1-isopropylpiperidin-4-ylmethoxy)-3-methyl-3H-imidazol-4-yl]-methanon; [2-(1-Isopropylpiperidin-4-ylmethoxy)-3-methyl-3H-imidazol-4-yl]-(4-trifluormethylphenyl)-methanon; [2-(1-Isopropylpiperidin-4-ylmethoxy)-3-methyl-3H-imidazol-4-yl]-(4-nitrophenyl)-methanon; (4-Bromphenyl)-[2-(1-isopropylpiperidin-4-ylmethoxy)-3-methyl-3H-imidazol-4-yl]-methanon; (4-Bromphenyl)-[2-(1-ethylpiperidin-4-ylmethoxy)-3-methyl-3H-imidazol-4-yl]-methanon; (4-Chlorphenyl)-[3-methyl-2-(1-methylpiperidin-4-ylsulfanyl)-3H-imidazol-4-yl]-methanon; (4-Bromphenyl)-[3-methyl-2-(3-piperidin-1-ylpropylsulfanyl)-3H-imidazol-4-ylmethanon; 4-{Hydroxy-[2-(1-isopropylpiperidin-4-ylmethoxy)-3-methyl-3H-imidazol-4-yl]-methyl}-benzonitril;und (4-Bromphenyl)-[2-(1-sec-butylpiperidin-4-ylmethoxy)-3-methyl-3H-imidazol-4-yl]-methanon; oder ein pharmazeutisch annehmbarer Ester, Ether, N-Oxid, Amid, Salz, Hydrat oder isotopisch markierte Form davon.
Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: (2-Chlorphenyl)-[2-(1-isopropylpiperidin-4-ylmethoxy)-3-methyl-3H-imidazol-4-yl]-methanon; (4-Bromphenyl)-[2-(3-dimethylaminopropylsulfanyl)-3-methyl-3H-imidazol-4-yl]-methanon; (4-Chlorphenyl)-{3-methyl-2-[2-(1-methylpyrrolidin-2-yl)-ethylsulfanyl]-3H-imidazol-4-yl}-methanon; (4-Fluorphenyl)-[2-(1-isopropylpiperidin-4-ylmethoxy)-3-methyl-3H-imidazol-4-yl]-methanon; (3-Chlorphenyl)-[2-(1-isopropylpiperidin-4-ylmethoxy)-3-methyl-3H-imidazol-4-yl]-methanon; (4-Chlorphenyl)-[2-(1-isopropylpiperidin-4-ylsulfanyl)-3-methyl-3H-imidazol-4-yl]-methanon; (4-Chlorphenyl)-[3-methyl-2-(3-piperidin-1-ylpropylsulfanyl)-3H-imidazol-4-yl]-methanon; (4-Chlorphenyl)-[2-(3-dimethylaminopropylsulfanyl)-3-methyl-3H-imidazol-4-yl]-methanonoxim; (4-Chlorphenyl)-[2-(1-isopropylpiperidin-4-ylmethoxy)-3-methyl-3H-imidazol-4-yl]-methanon; [2-(3-Dimethylaminopropylsulfanyl)-3-methyl-3H-imidazol-4-yl]-phenylmethanon; (3,5-Dichlorphenyl)-[2-(1-isopropylpiperidin-4-ylmethoxy)-3-methyl-3H-imidazol-(4-yl]-methanon; [2-(1-Isopropylpiperidin-4-ylmethoxy)-3-methyl-3H-imidazol-4-yl]-4-trifluormethylphenyl)-methanon; [2-(1-Isopropylpiperidin-4-ylmethoxy)-3-methyl-3H-imidazol-4-yl]-(4-nitrophenyl)-methanon; und (4-Bromphenyl)-[2-(1-isopropylpiperidin-4-ylmethoxy)-3-methyl-3H-imidazol-4-yl]-methanon; oder ein pharmazeutisch annehmbarer Ester, Ether, N-Oxid, Amid, Salz, Hydrat oder isotopisch markierte Form davon.
Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: (4-Flurophenyl)-[2-(1-isopropylpiperidin-4-ylmethoxy)-3-methyl-3H-imidazol-4-yl]-methanon; (4-Chlorphenyl)-[2-(1-isopropylpiperidin-4-ylmethoxy)-3-methyl-3H-imidazol-4-yl]-methanon; und [2-(1-Isopropylpiperidin-4-ylmethoxy)-3-methyl-3H-imidazol-4-yl]-(4-nitrophenyl)-methanon; oder ein pharmazeutisch annehmbarer Ester, Ether, N-Oxid, Amid, Salz, Hydrat oder isotopisch markierte Form davon.
Verbindung nach Anspruch 1 mit der Formel (4-Chlorphenyl)-[2-(1-isopropylpiperidin-4-ylmethoxy)-3-methyl-3H-imidazol-4-yl]-methanon oder ein pharmazeutisch annehmbarer Ester, Ether, N-Oxid, Amid, Salz, Hydrat oder isotopisch markierte Form davon.
Verbindung nach Anspruch 1 mit der Formel (4-Fluorphenyl)-[2-(1-isopropylpiperidin-4-ylmethoxy)-3-methyl-3H-imidazol-4-yl]-methanon oder ein pharmazeutisch annehmbarer Ester, Ether, N-Oxid, Amid, Salz, Hydrat oder isotopisch markierte Form davon.
Verbindung nach Anspruch 1 mit der Formel [2-(1-Isopropylpiperidin-4-ylmethoxy)-3-methyl-3H-imidazol-4-yl]-(4-nitrophenyl)-methanon oder ein pharmazeutisch annehmbarer Ester, Ether, N-Oxid, Amid, Salz, Hydrat oder isotopisch markierte Form davon.
Verbindung nach Anspruch 1 mit der Formel (II):
worin: Q¹ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus C_1-7-Alkyl, C_1-7-Haloalkyl und C_2-7-Alkenyl; wobei Q¹ mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein kann, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Halo, Cyano, Hydroxy, OR¹¹, C_1-5-Alkyl, C_1-5-Haloalkyl, C_2-5-Alkenyl_, Nitro, Amin (H₂N-), R¹¹HN-, R¹¹R¹²N-, Amido (H₂NC(O)), R¹¹HNC(O), R¹¹R¹²NC(O) und R¹¹OC(O), und wobei R¹¹ und R¹² unabhängig C_1-5-Alkyl, C_1-5-Haloalkyl oder C_2-5-Alkenyl sind; R^M ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus C_1-7-Alkyl, R^M1HN-, R^M1R^M2N-, C_3-7-Cycloalkyl, Aryl, Biaryl und 4- bis 7-gliedrigem Heterocyclyl, wobei R^M mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein kann, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Halo, Cyano, Hydroxy, OR^M1, C_1-5-Alkyl, C_1-5-Haloalkyl, C_2-5-Alkenyl, Nitro, Amino (H₂N-), R^M1HN-, R^M1R^M2N-, Amido (H₂NC(O)), R^M1HNC(O) und R^M1R^M2NC(O), und wobei R^M1 und R^M2 C_1-5-Alkyl, C_1-5-Haloalkyl oder C_2-5-Alkenyl sind; L³ C_1-7-Alkyl oder C_2-7-Alkenyl ist; wobei L³ mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein kann, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Halo, Hydroxy, Methoxy und Amino (H₂N-); oder L³ nicht vorhanden ist; und Q⁴ Wasserstoff ist; oder ein Derivat davon, das eine oder mehrere Schutzgruppen trägt.
Verbindung nach Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, daß Q¹ unsubstituiertes C_1-3-Alkyl ist.
Verbindung nach Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, daß Q¹ Methyl ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung, die einen pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff und eine Verbindung nach Anspruch 1, 20, 21 oder 24 umfaßt.
Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, 21 oder 24 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Hemmung der Histamin-H₃-Rezeptor-Aktivität in einem Patienten.
Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, 21 oder 24 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung eines Patienten mit einer Erkrankung oder einem Zustand, die/der durch Histamin-H₃-Rezeptor-Aktivität vermittelt ist.
Verwendung nach Anspruch 33, dadurch gekennzeichnet, daß besagte Erkrankung oder besagter Zustand ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Schlaf/Wach-Störungen, Aufwach/Vigilanz-Störungen, Migräne, Asthma, Demenz, milder kognitiver Beeinträchtigung (Prädemenz), Alzheimer-Krankheit, Epilepsie, Narkolepsie, Eßstörungen, Bewegungskrankheit, Schwindel, Aufmerksamkeitsstörungen mit Hyperaktivität, Lernstörungen, Gedächtnisretentionsstörungen, Schizophrenie und allergischer Reaktion der oberen Atemwege.
Verbindung nach Anspruch 1, in Verbindung mit einer Histamin-H₁-Rezeptor-Antagonisten-Verbindung, zur Behandlung einer Erkrankung oder eines Zustandes, die/der durch wenigstens einen Rezeptor vermittelt ist, der ausgewählt ist aus dem Histamin-H₁-Rezeptor und dem Histamin-H₃-Rezeptor.
Kombination nach Anspruch 35, dadurch gekennzeichnet, daß der Histamin-H₁-Rezeptor-Antagonist und die Verbindung nach Anspruch 1 in derselben Dosierungsform vorhanden sind.
Verbindung nach Anspruch 1, in Verbindung mit einer Histamin-H₂-Rezeptor-Antagonisten-Verbindung, zur Behandlung einer Erkrankung oder eines Zustandes, die/der durch wenigstens einen Rezeptor vermittelt ist, der ausgewählt ist aus dem Histamin-H₂-Rezeptor und dem Histamin-H3-Rezeptor.
Kombination nach Anspruch 37, dadurch gekennzeichnet, daß der Histamin-H₂-Rezeptor-Antagonist und die Verbindung nach Anspruch 1 in derselben Dosierungsform vorhanden sind.
Verfahren zur Untersuchung von Störungen, die durch den Histamin-H3-Rezeptor vermittelt sind, welches die Verwendung einer ¹⁸F-markierten Verbindung nach Anspruch 1 oder 23 als eine Positronenemissionstomographie-Molekülsonde umfaßt.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung mit der Formel (11):
worin: Q¹ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus C_1-7-Alkyl, C_1-7-Haloalkyl und C_2-7-Alkenyl; wobei Q¹ mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein kann, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Halo, Cyano, Hydroxy, OR¹¹, C_1-5-Alkyl, C_1-5-Haloalkyl, C_2-5-Alkenyl, Nitro, Amino (H₂N-), R¹¹HN-, R¹¹R¹²N-, Amido (H₂NC(O)), R¹¹HNC(O), R¹¹R¹²NC(O) und R¹¹OC(O), und wobei R¹¹ und R¹² unabhängig C_1-5-Alkyl, C_1-5-Haloalkyl oder C_2-5-Alkenyl sind; R^M ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus C_1-7-Alkyl, R^M1HN-, R^M1R^M2N-, C_5-7-Cycloalkyl, Aryl, Biaryl und 4- bis 7-gliedrigem Heterocyclyl, wobei R^M mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein kann, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Halo, Cyano, Hydroxy, OR^M1, C_1-5-Alkyl, C_1-5-Haloalkyl, C_2-5-Alkenyl, Nitro, Amino (H₂N-), R^M1HN-, R^M1R^M2N-, Amido (H₂NC(O)), R^M1HNC(O) und R^M1R^M2NC(O), und wobei R^M1 und R^M2 C_1-5-Alkyl, C_1-5-Haloalkyl oder C_2-5-Alkenyl sind; A³ NH, NR³, Schwefel oder Sauerstoff ist, wobei R³ C_1-5-Alkyl ist; L³ C_1-7-Alkyl oder C_2-7-Alkenyl ist; wobei L³ mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein kann, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Halo, Hydroxy, Methoxy und Amino (H₂N-); oder L³ nicht vorhanden ist; und Q³ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus C_1-7-Alkyl, C_1-7-Haloalkyl, C_2-7-Alkenyl, C_3-7-Cycloalkyl, C_5-7-Cycloalkenyl, Aryl, 4- bis 7-gliedrigem Heterocyclyl, C_3-7-Cycloalkyl-(4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl), (4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl)-C_3-7-cycloalkyl, Bi-(4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl), R³¹HN-, R³¹R³²N-, Azinoyl (R³¹HN⁺(O^–) oder (R³¹R³²N⁺(O^–), C_3-7-Cycloalkylamino, 4- bis 7-gliedrigem Heterocyclylamino, Aryl-C_1-6-alkylamino, C_3-7-Cycloalkylsulfanyl, 4- bis 7-gliedrigem Heterocyclylsulfanyl und 4- bis 7-gliedrigem Heterocyclyloxy; wobei Q³ mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein kann, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Halo, Cyano, Hydroxy, OR³¹, C_1-5-Alkyl, C_1-5-Haloalkyl, C_2-5-Alkenyl, Nitro, Amino (H₂N-), R³¹HN-, R³¹R³²N-, Amido (H₂NC(O)), R³¹HNC(O), R³¹R³²NC(O), R³¹OC(O), C_3-7-Cycloalkyl, monocyclischem 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclyl und monocyclischem 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclyl-C_1-6-alkyl und wobei R³¹ und R³² unabhängig C_1-5-Alkyl, C_1-5-Haloalkyl oder C_2-5-Alkenyl sind; welches das Behandeln einer Verbindung der Formel (5b)
worin Q⁴ Wasserstoff ist, mit einem Oxidationsmittel, was zu einer Zwischenproduktverbindung der Formel (10) führt
und das Behandeln der Zwischenproduktverbindung (10) mit einem Reagens H-A³-L³-Q³, worin L³ von dem Reagens H-A³-L³-Q³ unabhängig von L³ von Formel (5b) und Formel (10) ist, in Gegenwart einer Base in einem geeigneten Lösemittel umfaßt, was die Verbindung von Formel (11) liefert.
Verfahren nach Anspruch 40, dadurch gekennzeichnet, daß das Oxidationsmittel entweder Wasserstoffperoxid in Essigsäure oder 3-Chlorperoxybenzoesäure in Dichlormethan oder Diethylether ist.
Verfahren nach Anspruch 40, dadurch gekennzeichnet, daß die Base ein Alkalimetallhydrid ist.
Verfahren nach Anspruch 42, dadurch gekennzeichnet, daß das Alkalimetallhydrid Natriumhydrid ist.
Verfahren nach Anspruch 40, dadurch gekennzeichnet, daß besagtes geeignete Lösemittel eine Verbindung ist, die ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Dimethylformamid, Benzol, 1,2-Dimethoxyethan und Tetrahydrofuran.
Verfahren nach Anspruch 44, dadurch gekennzeichnet, daß besagtes geeignete Lösemittel Tetrahydrofuran ist.
Zwischenprodukt mit der Formel (III):
worin: Q¹ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus C_1-7-Alkyl, C_1-7-Haloalkyl und C_2-7-Alkenyl; wobei Q¹ mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein kann, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Halo, Cyano, Hydroxy, OR¹¹, C_1-5-Alkyl, C_1-5-Haloalkyl, C_2-5-Alkenyl, Nitro, Amino, R¹¹HN-, R¹¹R¹²N-, Amido, R¹¹HNC(O), R¹¹R¹²NC(O) und R¹¹OC(O), und wobei R¹¹ und R¹² unabhängig C_1-5-Alkyl, C_1-5-Haloalkyl oder C_2-5-Alkenyl sind; M Wasserstoff ist, A³ NH, NR³, Schwefel, Sulfoxid, Sulfon oder Sauerstoff ist, wobei R³ C_1-5-Alkyl ist; L³ C_1-7-Alkyl oder C_2-7-Alkenyl ist; wobei L³ mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein kann, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Halo, Hydroxy, Methoxy und Amino; oder L³ nicht vorhanden ist; und Q³ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus C_1-7-Alkyl, C_1-7-Haloalkyl, C_2-7-Alkenyl, C_3-7-Cycloalkyl, C_5-7-Cycloalkenyl, Aryl, 4- bis 7-gliedrigem Heterocyclyl, C_3-7-Cycloalkyl-(4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl), (4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl)-C_3-7-cycloalkyl, Bi-(4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl), R³¹HN-, R³¹R³²N-, Azinoyl, C_3-7-Cycloalkylamino, 4- bis 7-gliedrigem Heterocyclylamino, Aryl-C_1-6-alkylamino, C_3-7-Cycloalkylsulfanyl, 4- bis 7-gliedrigem Heterocyclylsulfanyl und 4- bis 7-gliedrigem Heterocyclyloxy; wobei Q³ mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein kann, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Halo, Cyano, Hydroxy, OR³¹, C_1-5-Alkyl, C_1-5-Haloalkyl, C_2-5-Alkenyl, Nitro, Amino, R³¹HN-, R³¹R³²N-, Amido, R³¹HNC(O), R³¹R³²NC(O), R³¹OC(O), C_3-7-Cycloalkyl, monocyclischem 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclyl und monocyclischem 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclylalkyl und wobei R³¹ und R³² unabhängig C_1-5-Alkyl, C_1-5-Haloalkyl oder C_2-5-Alkenyl sind; oder A³ und L³ nicht vorhanden sind und Q³ Sulfanyl ist; oder ein pharmazeutisch annehmbarer Ester, Ether, N-Oxid, Amid, Salz, Hydrat oder isotopisch markierte Form davon.