DE60010585T2 - 2-Benzimidazolylaminverbindungen als ORL1-Rezeptor-Antagonisten - Google Patents

2-Benzimidazolylaminverbindungen als ORL1-Rezeptor-Antagonisten Download PDF

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Description

  • Technisches Gebiet
  • Diese Erfindung betrifft neue 1-(substituierte Piperidin-4-yl)-2-benzimidazolylaminverbindungen und deren Salze, pharmazeutische Zusammensetzungen, die dieselben enthalten, und deren medizinische Anwendungen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben Wirksamkeit als selektive ORL1-Rezeptoragonisten und sind als solche beim Behandeln oder Verhindern von Störungen oder medizinischen Zuständen, ausgewählt aus Schmerz, entzündlichen Erkrankungen und dergleichen, verwendbar.
  • Technischer Hintergrund
  • Trotz ihrer Verwendbarkeit als Analgetika ist die Anwendung von Opioiden, wie Morphin und Heroin, stark begrenzt. Der Grund dafür liegt darin, dass diese Arzneistoffe Nebenwirkungen, wie Euphorie, Atemversagen, Depression und Konstipation, induzieren. Weiterhin kann eine häufige Dosierung dieser Arzneistoffe Sucht verursachen. Deshalb besteht ein lang empfundener Bedarf, Analgetika mit verminderten Nebenwirkungen bereitzustellen.
  • Aus den vorstehend genannten Gründen wurden umfangreiche pharmakologische und biochemische Untersuchungen unternommen, um Opioidrezeptoren und deren endogene Liganden zu identifizieren, um Peptid- und Nicht-Peptid-Opioid-Liganden für die Rezeptoren herzustellen. In der letzten Zeit wurden Aminosäuresequenzen von mu- (μ-), delta- (δ-) und kappa- (κ)-Opioidrezeptoruntertypen identifiziert und mitgeteilt. Anschließend wurde ein neuer Rezeptoruntertyp herausgefunden und ORL1-Rezeptor genannt, und Meunier, J.-C. et al., berichteten über die Isolierung und Struktur des endogenen Ago nisten von dem Rezeptor (Nature, Band 377, Seiten 532–535, 12. Oktober 1995). Es wird vermutet, dass die Agonistenverbindungen für den ORL1-Rezeptor bei neurogener Entzündung wirksam sind (Tips, Band 18, Seiten 293–300, August 1997). Es wird auch vermutet, dass die Agonistenverbindungen starke Analgetika mit weniger psychologischen Nebenwirkungen und weniger Abhängigkeit darstellen (D. Julius, Nature, Band 377, Seite 476, 12. Oktober 1995).
  • WO 97/40035, Neurosearch, offenbart eine 2-substituierte 1-Piperidylbenzimidazolylverbindung, substituiert mit einer Cycloalkylgruppe an dem Stickstoffatom der Piperidingruppe.
  • WO 99/59997, Novo Nordisk, offenbart die Anwendung einer kleinen organischen Verbindung als einen Opioidrezeptorliganden für die Behandlung einer Krankheit, ausgewählt aus Migräne, nicht insulinabhängigem Diabetes mellitus (Diabetes Typ II), Sepsis, Entzündung, Inkontinenz, vasomotorischen Störungen, einschließlich peripherer vasomotorischer Wirkungen, wie Hitzewallungen, und Lindern von Symptomen von Drogenentzug, wie Abstinenzsymptome, die während des Entzugs von abhängig machenden Drogen stattfinden.
  • WO 00/06545, Schering Corporation, offenbart die Verwendung eines Nociceptinrezeptor-ORL1-Agonisten, einzeln oder in Kombination mit einem zweiten Mittel zum Behandeln von Schmerz, Angstzustand, Asthma, Depression, Alkoholentzug, Husten oder Allergie.
  • Kurzoffenbarung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung stellt eine Verbindung der nachstehenden Formel:
    Figure 00020001
    oder eines Salzes derselben bereit, wobei
    R1 und R2 unabhängig voneinander ausgewählt werden unter Wasserstoff; Halogen; Hydroxy; (C1-C4)-Alkyl; (C2-C4)-Alkenyl; (C2-C4)-Alkinyl; Halogen(C1-C4)-alkyl; (C1-C4)-Alkoxy; (C1-C4)-Alkylsulfonyl; (C1-C4)-Alkyl-C(=O)-; Carboxy; (C1-C4)-Alkyl-C(=O)O-; Amino; NH2-C(=O)-; (C1-C4)-Alkyl-C(=O)-NH-; (C1-C4)-Alkyl-SO2-NH-; Phenyl und Naphthyl;
    R3 und R4 unabhängig voneinander ausgewählt werden unter Wasserstoff,
    Halogen (C1-C10)-alkyl,
    (C1-C6)-Alkyl, das wahlweise mit einem oder zwei Substituenten substituiert ist, der bzw. die unabhängig voneinander ausgewählt werden unter Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkyl-S-, Phenoxy, Amino, Oxo, Mono[(C1-C4)-alkyl]amino, Di[(C1-C4)-alkyl]amino, N-[(C7-C9)Cycloalkyl-(C1-C4)-alkyl]-N-(C1-C4)-alkyl-amino, (C1-C4)-Alkoxy-C(=O)-, Aryl ausgewählt unter Phenyl und Naphthyl, wobei das Aryl wahlweise mit einem bis drei Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander ausgewählt werden unter Halogen, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy und Trifluoro(C1-C4)-alkoxy, und Heterocyclyl ausgewählt unter Pyrrolidyl und Piperidinyl, wobei das Heterocyclyl wahlweise substituiert ist mit (C1-C4)-Alkyl;
    (C3-C8)-Cycloalkyl, wahlweise substituiert mit (C1-C4)-Alkyl,
    (C3-C8)-Cycloalkenyl, wahlweise substituiert mit (C1-C4)-Alkoxy-C(=O)-; 5- bis 6-gliedrigem Heterocyclyl, 5- bis 6-gliedrigem Heterocyclyl-C(=O)- und 5- bis 6-gliedrigem Heterocyclyl-(C1-C4)-alkyl, wobei jedes Heterocyclyl im Ring ein bis drei Heteroatome enthält, die unabhängig voneinander ausgewählt werden unter Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel; und wahlweise an einem Phenylring kondensiert und wahlweise mit einem bis zwei Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander ausgewählt werden unter Halogen, (C1-C4)-Alkyl, Benzyl und Oxo;
    Phenyl wahlweise substituiert mit einem bis drei Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt werden un ter Halogen, (C1-C4)-Alkyl, Halogen(C1-C4)-alkyl und (C1-C4)-Alkoxy; und 5- bis 6-gliedrigem Heteroaryl-(C1-C4)-alkyl, wobei das Heteroaryl einen bis vier Ringatome enthält, die unabhängig voneinander ausgewählt werden unter Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel; und wahlweise an einen Phenylring kondensiert ist, oder
    R3 und R4, zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen vollständig gesättigten, teilweise gesättigten oder vollständig ungesättigten 5- bis 8-gliedrigen, Stickstoff enthaltenden heterocyclischen Ring bilden, wobei der heterocyclische Ring an dem Ring wahlweise ein oder zwei zusätzliche Heteroatome enthält, die unabhängig voneinander ausgewählt werden unter Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, wahlweise in dem Ring eine CR6R7-Gruppe enthält, wobei R6 und R7 zusammen genommen eine Oxo-Gruppe oder ein cyclisches Acetal bilden, und wahlweise an einen Phenyl-, Naphthalin- oder (C5-C8)-Cycloalkylring kondensiert und wahlweise mit einem bis zwei Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander ausgewählt werden unter Halogen; (C1-C4)-Alkyl; Halogen(C1-C4)-alkyl; (C1-C4)-Alkoxy; Hydroxy; Carbonyl; Benzhydryl; Hydroxy-(C1-C4)-alkyl; (C1-C4)-Alkoxy- (C1-C4)-alkyl; Amino; Amino(C1-C4)-alkyl-amino; Mercapto; (C1-C4)-Alkoxy-C(=O)-; Pyrrolidino-(C1-C4)-alkyl; Amino-C(=O)-; (C1-C4)-Alkyl-C(=O)-; (C1-C4)-Alkoxy-C(=O)-amino-; Piperidinyl, das wahlweise substituiert ist mit einem oder zwei Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt werden unter Amino, Mono[(C1-C4)-alkyl]amino-, Di[(C1-C4)-alkyl]amino-, Benzylamino und Di-(benzyl)amino; Phenyl, das wahlweise substituiert mit einem bis drei Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt werden unter Halogen und (C1-C4)-Alkoxy; Phenyl-(C1-C4)-alkyl; Phenyl-(C1-C4)-alkenyl; Phenyl-(C1-C4)-alkoxy-C(=O)-; 1,3-Benzodioxolyl-(C1-C4)-alkyl-; Trifluormethyl; Nitro; Pyridyl, das wahlweise substituiert ist mit einem bis drei Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt werden unter Halogen und Trifluormethyl; Chinolinyl, das wahlweise substituiert ist mit einem bis drei Substituen ten, die unabhängig voneinander ausgewählt werden unter Halogen und Trifluormethyl; Pyrrolidinyl-(C1-C4)-alkyl; und Pyrrolidinyl-(CH2)m-CR8R9-(CH2)n-, wobei m und n unabhängig voneinander 1, 2, 3 oder 4 betragen und R8 und R9, zusammen genommen mit dem Kohlenstoff, an den sie gebunden sind, (C3-C6)-Cycloalkyl bilden; und
    R5 Phenyl oder (C4-C11)-Cycloalkyl ist, das wahlweise substituiert ist mit einem bis drei Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, (C1-C4)-Alkyl; Halogen (C1-C4)-alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkylsulfonyl, (C1-C4)-Alkyl-C(=O)-, Carboxy, (C1-C4)-Alkyl-C(=O)O-, Amino, NH2-C(=O)-, (C1-C4)-Alkyl-C(=O)-NH-, (C1-C4)-Alkyl-SO2-NH-, Phenyl und Naphthyl.
  • Diese Erfindung betrifft auch eine pharmazeutische Zusammensetzung für die Behandlung einer bzw. eines durch ORL1-Rezeptor oder dessen endogenen Liganden vermittelten krankhaften Beschwerde oder Zustands bei einem Säuger, einschließlich eines Menschen, oder für das Anästhesieren eines Säugers, einschließlich eines Menschen, welche eine wirksame Menge der Verbindung der wie vorstehend definierten Formel (I) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben, und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfasst.
  • Diese Erfindung betrifft auch ein Verfahren für die Behandlung einer Beschwerde oder eines Zustands, oder Anästhesieren eines Säugers, einschließlich eines Menschen, dessen Behandlung oder Anästhesierung durch Agonisieren von ORL1-Rezeptor bei einem Säuger, einschließlich eines Menschen, bewirkt oder erleichtert werden kann, umfassend Verabreichen an einen Säuger bei Bedarf von solcher Behandlung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon.
  • Beschreibung der Erfindung im Einzelnen
  • Der wie hierin verwendete Begriff „Alkyl" bedeutet einen geraden oder verzweigten gesättigten einwertigen Koh lenwasserstoffrest, einschließlich, jedoch nicht darauf begrenzt, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, tert-Butyl und dergleichen.
  • Der wie hierin verwendete Begriff „Cycloalkyl" bedeutet einen gesättigten carbocyclischen Rest, einschließlich, jedoch nicht darauf begrenzt, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Cyclononyl, Cyclodecyl und dergleichen.
  • Der wie hierin verwendete Begriff „Alkoxy" bedeutet eine O-Alkylgruppe, worin „Alkyl" vorstehend definiert ist. Der wie hierin verwendete Begriff „Halogen" bezieht sich auf F, Cl, Br oder I, vorzugsweise F oder Cl.
  • Der wie hierin verwendete Begriff „Heterocyclyl" schließt, sofern nicht anders ausgewiesen, eine nichtaromatische und gegebenenfalls überbrückte heterocyclische Gruppe mit 5 bis 8 Atomen, umfassend 1 bis 4 Heteroatome, jeweils ausgewählt aus Sauerstoff (O), Schwefel (S) und Stickstoff (N), ein. Beispiele für den Heterocyclus schließen Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino, Piperazinyl, Homopiperidinyl und Homopiperazinyl ein.
  • Der wie hierin verwendete Begriff „Heteroaryl" bezieht sich, sofern nicht anders ausgewiesen, auf eine monocyclische aromatische Kohlenwasserstoffgruppe mit fünf bis sechs Ringatomen, umfassend ein bis vier Heteroatome, jeweils unabhängig ausgewählt aus N, O und S. Beispiele für das Heteroaryl schließen Furyl, Thiophenyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Isoxazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxadiazolyl, Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Triazinyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl, Isoindolyl und Isobenzofuranyl ein.
  • Der wie hierin verwendete Begriff „Behandeln" bezieht sich auf Umkehren, Lindern, Inhibieren des Fortschreitens oder Verhindern der Beschwerde oder des Zustands, auf den ein solcher Begriff angewendet wird, oder ein oder mehrere Symptome von solcher Beschwerde oder solchen Zustands. Der wie hierin verwendete Begriff „Behandlung" bezieht sich auf den Akt der Behandlung, wie „behandeln", der unmittelbar vorstehend definiert ist.
  • Eine bevorzugte Gruppe der erfindungsgemäßen Verbindungen schließt jene Verbindungen der Formel (I) ein, worin
    R1 und R2 unabhängig voneinander ausgewählt werden unter Wasserstoff; Halogen; (C1-C4)-Alkyl; (C2-C4)-Alkenyl; (C2-C4)-Alkinyl; Halogen (C1-C4)-alkyl und (C1-C4)-Alkoxy;
    R3 und R4 unabhängig voneinander ausgewählt werden unter Wasserstoff, Halogen (C1-C10)-alkyl, (C1-C6)-Alkyl, das wahlweise mit einem bis zwei Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander ausgewählt werden unter Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Phenoxy, Amino, Mono[(C1-C4)-alkyl]amino, Di[(C1-C4)-alkyl]amino, Phenyl und Naphthyl; (C3-C8)Cycloalkyl; 5- bis 6-gliedrigem Heterocyclyl-(C1-C4)-alkyl, wobei das Heterocyclyl ausgewählt wird unter Pyrrolidino, Morpholino, Piperazinyl und Homopiperazinyl und wahlweise substituiert ist mit einem bis zwei Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt werden unter Halogen und Oxo; Phenyl, das wahlweise substituiert ist mit einem bis drei Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt werden unter Halogen, (C1-C4)-Alkyl, Halogen(C1-C4)-alkyl und (C1-C4)-Alkoxy; und Heteroaryl-(C1-C4)-alkyl, wobei das Heteroaryl ausgewählt wird unter Furyl, Thiophenyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Isoxazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxadiazolyl, Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Triazinyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl, Isoindolyl und Isobenzofuranyl; und
    R5 unsubstituiertes (C4-C11)-Cycloalkyl ist.
  • Bevorzugtere erfindungsgemäße Verbindungen sind jene Verbindungen der Formel (I), worin
    R1 und R2 unabhängig voneinander ausgewählt werden unter Wasserstoff; Halogen; (C1-C4)-Alkyl; (C2-C4)-Alkenyl; (C2-C4)-Alkinyl; Halogen(C1-C4)-alkyl und (C1-C4)-Alkoxy;
    R3 und R4 unabhängig voneinander ausgewählt werden unter Wasserstoff, Halogen(C1-C10)-alkyl, (C1-C6)-Alkyl, das wahlweise mit einem bis zwei Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander ausgewählt werden unter Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Phenoxy, Amino, Mono[(C1-C4)-alkyl]amino, Di[(C1-C4)-alkyl]amino, Phenyl und Naphthyl; (C3-C8)Cycloalkyl; Heterocyclyl-(C1-C4)-alkyl, wobei das Heterocyclyl ausgewählt wird unter Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino, Piperazinyl und Homopiperazinyl und wahlweise mit einem bis zwei Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander ausgewählt werden unter Halogen und Oxo; Phenyl, das wahlweise mit einem bis drei Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander ausgewählt werden unter Halogen, (C1-C4)-Alkyl, Halogen(C1-C4)-alkyl und (C1-C4)-Alkoxy; und Heteroaryl-(C1-C4)-alkyl, wobei das Heteroaryl ausgewählt wird unter Furyl, Thiophenyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Isoxazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxadiazolyl, Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Triazinyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl, Isoindolyl und Isobenzofuranyl; und
    R5 unsubstituiertes (C4-C11)-Cycloalkyl ist.
  • Bevorzugtere erfindungsgemäße Verbindungen sind jene Verbindungen der Formel (I), worin
    R1 und R2 beide Wasserstoff sind,
    R3 und R4 unabhängig voneinander ausgewählt werden unter Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, das wahlweise mit einem bis drei Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander ausgewählt werden unter Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Phenoxy, Di[(C1-C4)-alkyl]amino, Phenyl und Naphthyl; (C3-C8)Cycloalkyl; Heterocyclyl-(C1-C4)-alkyl, wobei das Heterocyclyl ausgewählt wird unter Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino und Piperazinyl und wahlweise mit einem bis zwei Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander ausgewählt werden unter Halogen und Oxo; Phenyl, das wahlweise mit einem bis drei Halogen substituiert ist; und Heteroaryl-(C1-C4)-alkyl, wobei das Heteroaryl ausgewählt wird unter Furyl, Pyridyl und Indolyl; und
    R5 unsubstituiertes (C5-C8)-Cycloalkyl ist.
  • Bevorzugtere erfindungsgemäße Verbindungen sind jene Verbindungen der Formel (I), wobei
    R1 und R2 beide Wasserstoff sind;
    R3 und R4 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff und (C1-C6)-Alkyl, das wahlweise mit einem bis drei Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander ausgewählt werden unter Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Phenoxy, Di[(C1-C4)-alkyl]amino, Phenyl und Naphthyl;
    und R5 unsubstituiertes (C5-C8)-Cycloalkyl ist.
  • Eine besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindung ist N-Cyclohexyl-1-[1-(cyclooctylmethyl)-4-piperidinyl]-1H-benzimidazol-2-amin oder ein Salz derselben.
  • Eine weitere bevorzugte Gruppe von erfindungsgemäßen Verbindungen schließt Verbindungen der Formel (I) ein, wobei
    R1 und R2 unabhängig voneinander ausgewählt werden unter Wasserstoff, Halogen, (C1-C4)-Alkyl, (C2-C4)-Alkenyl, (C2-C4)-Alkinyl, Halogen (C1-C4)-alkyl und (C1-C4)-Alkoxy;
    R3 und R4 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 6-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, der ausgewählt wird unter Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino, Piperazinyl und Homopiperazinyl, und wahlweise mit einem bis zwei Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander ausgewählt werden unter (C1-C4)-Alkyl, Hydroxy, Hydroxy-(C1-C4)-alkyl, Amino, Amino-(C1-C4)-alkyl und Piperidinyl, das wahlweise substituiert ist mit einem oder zwei Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt werden unter Amino, Benzylamino, Di-(benzyl)amino, (C1-C4)-Alkyl-C(=O)- und Pyrrolidino-(CH2)m-CR7R8-(CH2)n-, wobei m und n unabhängig voneinander 1, 2, 3 oder 4 betragen, und R7 und R8 zusammen mit dem Kohlenstoff, an das sie gebunden sind, (C3-C6)-Cycloalkyl bilden; und
    R5 unsubstituiertes (C4-C11)-Cycloalkyl ist.
  • Bevorzugtere erfindungsgemäße Verbindungen sind jene Verbindungen der Formel (I), wobei
    R1 und R2 beide Wasserstoff sind,
    R3 und R4, zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 6-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, der unter Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino und Piperazinyl ausgewählt wird, und wahlweise mit einem bis zwei Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander ausgewählt werden unter (C1-C4)-Alkyl, Hydroxy, Hydroxy-(C1-C4)-alkyl, Amino, Amino-(C1-C4)-alkyl, (C1-C4)-Alkyl-C(=O)- und Piperadinyl, das wahlweise mit einem oder zwei Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander ausgewählt werden unter Amino, Benzylamino, Di(benzyl)amino und Pyrrolidino-(CH2)m-CR7R8-(CH2)n-, wobei m und n unabhängig voneinander 1, 2, 3 oder 4 betragen, und R7 und R8, zusammen mit dem Kohlenstoff, an das sie gebunden sind, (C3-C6)-Cycloalkyl bilden; und
    R5 unsubstituiertes (C5-C8)-Cycloalkyl ist.
  • Bevorzugtere erfindungsgemäße Verbindungen sind jene Verbindungen der Formel (I), wobei R1 und R2 beide Wasserstoff sind, R3 und R4, zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, Piperazinyl bilden, das mit (C1-C4)-Alkyl substituiert ist; und R5 unsubstituiertes (C5-C8)-Cycloalkyl ist.
  • Besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen schließen 1-(1-Cyclooctylmethyl-4-piperidinyl)-2-(4-methylpiperazinyl)-1H-benzimidazol, 1-(1-Cyclohexylmethyl-4-piperidinyl)-2-(4-methylpiperazinyl)-1H-benzimidazol und 1-(1-Cycloheptylmethyl-4-piperidinyl)-2-(4-methylpiperazinyl)-1H-benzimidazol oder ein Salz derselben ein.
  • Folglich betrifft diese Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung für die Behandlung einer bzw. eines durch ORL1-Rezeptor oder dessen endogenen Liganden vermittelten, krankhaften Beschwerde oder Zustand bei einem Säuger, einschließlich eines Menschen, oder für das Anästhesieren eines Säugers, einschließlich eines Menschen, welche eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfasst.
  • Insbesondere betrifft diese Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung für die Behandlung einer krankhaften Beschwerde oder eines krankhaften Zustands, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Entzündungskrankheiten, mit Entzündung verbundener Hyperalgesie, Essstörungen, mit dem arteriellen Blutdruck verbundenen Beschwerden, Toleranz für narkotische Analgetika, Abhängigkeit von narkotischen Analgetika, Angstzuständen, Stresskrankheiten, psychischem Trauma, Schizophrenie, Parkinson-Krankheit, Chorea, Depression, Alzheimer-Krankheit, Demenz, Epilepsie, Konvulsionen, Migräne, nicht-insulinabhängigem Diabetes mellitus (Typ II-Diabetes), Blutvergiftung, Inkontinenz, vasomotorischer Dystonie, einschließlich des peripheren Vasomotors, einschließlich Hitzewallungen, zum Lindern der Symptome des Drogenentzugs, einschließlich der beim Entzug missbräuchlicher Drogen auftretenden Symptome, Angstzustände, Asthma, Alkoholmissbrauch, Husten und Allergie, als Analgetika, Betäubungsmittel, nervenschützende Mittel oder Analgetika verbessernde Mittel nützlich oder für das Einstellen des Wasserhaushalts, die Gehörregulierung, das Unterkontrollehalten der Natriumionenausscheidung oder der Verbesserung der Hirnfunktion nützlich sind, umfassend eine Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben, die bzw. das beim Behandeln derartiger krankhafter Beschwerden oder Zustände bei einem Säuger, einschließlich eines Menschen, wirksam sind, und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger.
  • Diese Erfindung betrifft auch ein Verfahren für die Behandlung einer krankhaften Beschwerde oder eines krankhaften Zustands, oder das Anästhesieren eines Säugers, einschließlich eines Menschen, wobei die Behandlung oder Anästhesierung desselben durch Agonisieren eines ORL1-Rezeptors bei einem Säuger, einschließlich eines Menschen, bewirkt werden kann, umfassend Verabreichen an einen Säuger bei Bedarf solcher Behandlung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben.
  • Insbesondere betrifft diese Erfindung ein Verfahren für die Behandlung einer krankhaften Beschwerde oder eines krankhaften Zustands bei einem Säuger, einschließlich eines Menschen, wobei die krankhafte Beschwerde oder der krankhafte Zustand ausgewählt werden aus der Gruppe, bestehend aus Entzündungskrankheiten, mit Entzündung verbundener Hyperalgesie, Essstörungen (beispielsweise Fettleibigkeit), mit arteriellem Blutdruck verbundenen Beschwerden (d.h. Hypertension oder Hypotension), Toleranz für narkotische Analgetika, wie Morphin, Abhängigkeit von narkotischen Analgetika, wie Morphin, Angstzuständen, Stresskrankheiten, psychotischem Trauma, Schizophrenie, Parkinson-Krankheit, Chorea, Depression, Alzheimer-Krankheit, Demenz, Epilepsie und Konvulsionen, oder zum Anästhesieren bei einem Säuger, einschließlich eines Menschen, oder zum Lindern von Schmerz (beispielsweise akuten, chronischen und neuropathischen Schmerz), Erzeugen eines nervenschützenden Effekts, Analgetika verbesserndes Mittel, Einstellen des Wasserhaushalts (beispielsweise bei Diabetes insipidus und Polyurie), Gehörregulierung, Unterkontrollehalten der Natriumionenausscheidung oder der Verbesserung der Hirnfunktion bei einem Säuger, einschließlich eines Menschen, umfassend Verabreichen an den Säuger einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger.
  • Diese Erfindung betrifft auch eine pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung der Formel (I) oder ein Salz derselben in Kombination mit einem zweiten Mittel für die Behandlung von Husten, Allergie- und Asthmasymptomen, insbesondere Husten.
  • Beispiele für das zweite Mittel sind Antihistamine, wie Astemizol, Azatadin, Azelastin, Acrivastin, Brompheniramin, Certirizin, Chloropheniramin, Clemastin, Cyclizin, Carebastin, Cypropheptadin, Carbinoxamin, Descarboethoxylorata din, Doxylamin, Dimethinden, Ebastin, Epinastin, Efletirizin, Fexofenadin, Hydroxyzin, Ketotifen, Korotadin, Levocabastin, Mizolastin, Equitazin, Mianserin, Noberastin, Meclizin, Norastemizol, Picumast, Pyrilamin, Promethazin, Terfenadin, Tripelennamin, Temelastin, Trimeplazin und Triprolidin; Histamin-H3-Rezeptor-Antagonisten, wie Thioperamid, Impromidin, Burimamid, Clobenpropit, Impentamin, Mifetidin, S-Sopromidin, R-Sopromidin, SKF-91486, GR-175737, GT-2016, UCL-1199 und Clozapin; Leukotrieninhibitoren, wie Montelkast[R-(E)]-1[[[1-[3-[2-(7-chlor-2-chinolyl)-ethenyl]phenyl]-3-[2-(1-hydroxy-1-methylethyl)phenyl]propyl]thio]methyl]cyclopropanessigsäure und ihr Natriumsalz, ((R)-(3-(2-(6,7-Difluor-2-chinolinyl)ethenyl)phenyl)-3-(2-(2-hydroxy-2-propyl)phenyl)thio)methylcyclopropanessigsäure und ihr Natriumsalz, 1-(((1(R)-(3-(2-(2,3-Dichlorthien[3,2-b]pyridin-5-yl)-(E)-ethenyl)phenyl)-3-(2-(1-hydroxy-1-methylethyl)phenyl)propyl)thio)methyl)cyclopropanessigsäure und ihr Natriumsalz, Pranlukast, N-[4-Oxo-2-(1H-tetrazol-5-yl)-4H-benzopyran-8-yl]-p-(4-phenylbutoxy)benzamid), Zafirlukast, (Cyclopentyl-3-[2-methoxy-4-[(o-tolylsulfonyl)carbamoyl]benzyl]-1-methylindol-5-carbamat und [2-[[2(4-tert-Butyl-2-thiazolyl)-5-benzofuranyl]oxymethyl]phenyl]essigsäure; 5-Lipoxygenaseinhibitoren, wie Zileuton, Docebenon, Pripost, ICI-D2318 und ABT761; β-adrenerge Rezeptoragonisten, wie Albuterol, Bitolterol, Isoetharin, Mataproterenol, Perbuterol, Salmeterol, Terbutalin, Isoproterenol, Ephedrin und Epinephrin; ein Xanthinderivat, wie Theophyllin; α-adrenerge Rezeptoragonisten, wie Arylalkylamine (beispielsweise Phenylpropanolamin und Pseudoephedrin), Imidazole (beispielsweise Naphazolin, Oxymetazolin, Tetrahydrozolin und Xylometazolin) und Cycloalkylamine (beispielsweise Propylhexedrin); ein Mastzellenstabilisator, wie Neocromilnatrium; anti-tussive Mittel, wie Codein, Dextromethorphan, Benzonatat, Chlophedianol und Noscapin; ein Expektorant, wie Guaifenesin; NK1-, NK2- oder NK3-Tachykinin-Rezeptorantagonisten, wie CP-99 994 und SR 48968; und GABA B Agonisten, wie Baclofen und 3-Aminopropyl-phosphinsäure.
  • Allgemeine Synthese
  • Die nachstehenden Reaktionsschemata erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen. Sofern nicht anders ausgewiesen, sind R1 bis R8 in den Reaktionsschemata und der folgenden Erörterung wie vorstehend definiert.
  • Die ORL1-Agonistenverbindungen der Formel (I) dieser Erfindung können gemäß den folgenden Verfahren hergestellt werden.
  • In einem gewünschten Reaktionsschritt der nachstehend beschriebenen Verfahren können Aminoschutz und Entfernung von Aminoschutzgruppen mit Reaktanten und verwendeten Reagenzien gemäß bekannten Verfahren ausgeführt werden, wie jenen, beschrieben in Protective Groups in Organic Synthesis, herausgegeben von T.W. Greene et al. (John Wiley & Sons, 1991). Typische Aminoschutzgruppen schließen Benzyl, C2H5CO2- und t-ButCO2-, wiedergegeben als t-Boc oder Boc, ein.
  • Schema 1 erläutert eine Ausführungsform des Herstellungsverfahrens für eine Verbindung der Formel (I).
  • Schema 1
    Figure 00140001
  • Wie in Schema 1 gezeigt, kann eine Verbindung der Formel (I) über eine Verbindung der Formel (Ia), worin L eine Abgangsgruppe, wie Halogen, wiedergibt, aus der Benzimidazo lylpiperidinverbindung der Formel (II) über eine Zwischenproduktverbindung der Formel (IV) erhalten werden.
  • Zuerst kann eine Verbindung der Formel (II) einer reduktiven Aminierung mit einer Aldehydverbindung der Formel (III) unterzogen werden, unter Gewinnung der Verbindung der Formel (IV). Zweitens kann die Verbindung der Formel (IV) mit einem geeigneten nucleophilen Reagenz umgesetzt werden, um die Verbindung der Formel (Ia) durch Einführen einer Abgangsgruppe für die Verbindung der Formel (IV), in Gegenwart oder Abwesenheit eines Katalysators, zu ergeben. Dann kann die Verbindung der Formel (Ia) einer nucleophilen aromatischen Substitutionsreaktion mit einem Aminonucleophil unterzogen werden, unter Gewinnung der Verbindung der Formel (I).
  • Die reduktive Aminierung einer Verbindung der Formel (II) kann unter Verwendung eines geeigneten Hydridreagenzes ausgeführt werden, um die Verbindung der Formel (IV) zu ergeben. Ein geeignetes Hydridreagenz ist ein auf Bor basierendes, mildes Reduktionsmittel, wie NaBH(OAc)3 oder NaBH3CN. Diese Reaktion kann in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie THF, ClCH2CH2Cl oder CH2Cl2, bei etwa Raumtemperatur für etwa 1 bis etwa 48 Stunden ausgeführt werden.
  • Die so erhaltene Verbindung der Formel (IV) kann mit einem geeigneten nucleophilen Reagenz unter Rückfluss erhitzt werden, unter Gewinnung der Verbindung der Formel (Ia). Wenn L Cl darstellt, ist ein geeignetes Chlorierungsreagenz beispielsweise Phosphorylchlorid (POCl3), Phosphorpentachlorid (PCl5) oder Phosgen-(COCl2)-triphenylphosphin (Ph3P). Wenn L Br darstellt, ist ein geeignetes Bromierungsreagenz beispielsweise Br2-Ph3P. Die Bromierung kann in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie Acetonitril oder DMF, ausgeführt werden. Die Chlorierung kann unter Bedingungen ausgeführt werden, die beispielsweise von R. Iemura et al., J. Med. Chem., Band 29, Seiten 1178–1183, 1986, berichtet werden.
  • Die nucleophile aromatische Substitutionsreaktion der Verbindung der Formel (Ia) zur Gewinnung der Verbindung der Formel (I) kann gemäß einem bekannten Enaminbildungsverfah ren, in Gegenwart oder Abwesenheit einer Base, ausgeführt werden. Geeignete Basen schließen Hünig-Base (d.h. Diisopropylethylamin) und anorganische Basen, wie K2CO3, ein. Diese Reaktion kann in einem reaktionsinerten Lösungsmittel bei etwa 0° bis etwa 200°C (vorzugsweise 0° bis 150°C) für etwa 1 bis etwa 24 Stunden (vorzugsweise etwa 2 bis etwa 12 Stunden) ausgeführt werden. Geeignete reaktionsinerte Lösungsmittel schließen Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Isopropylalkohol, tert-Butylalkohol und N,N-Dimethylformamid (DMF) und dergleichen, ein. Falls geeignet, kann diese Reaktion in einer geeigneten Reaktionskammer, wie einem Autoklaven, ausgeführt werden.
  • Eine Substitutionsreaktion einer Verbindung der Formel (Ia), worin L Cl darstellt, mit einem Imid kann auch gemäß den von C.H. Senanayake et al., Tetrahedron Lett., Band 38, Seiten 5607–5610, 1997, berichteten Verfahren ausgeführt werden. In dem Bericht wird der Pd-Katalysator in Gegenwart einer Base in Toluol unter Erhitzen verwendet.
  • Eine Verbindung der Formel (I) kann auch durch Unterziehen einer Verbindung der Formel (II) gemäß dem in Schema 2 erläuterten Herstellungsverfahren, umfassend Einführung einer Abgangsgruppe, Enaminbildung und reduktive Aminierung, hergestellt werden.
  • Schema 2
    Figure 00170001
  • In dem Herstellungsverfahren kann zuerst die Piperidingruppe einer Verbindung der Formel (II) mit einer durch Z wiedergegebenen, geeigneten Aminoschutzgruppe maskiert werden. Geeignete Aminoschutzgruppen sind Schutzgruppen vom Benzyltyp, wie eine Benzylgruppe. Die Benzylgruppe kann geeigneterweise in die Verbindungen der Formel (II) in Gegenwart von NaBH(OAc)3 oder K2CO3 in DMF eingeführt und durch Hydrogenolyse über Pd/C entfernt werden. Anschließende Abgangsgruppeneinführungs-, Enaminbildungs- und reduktive Aminierungsschritte können gemäß den in Schema 1 erläuterten Verfahren ausgeführt werden.
  • Eine Zwischenproduktverbindung der Formel (IV) kann auch gemäß dem in Schema 3 erläuterten Verfahren hergestellt werden.
  • Schema 3
    Figure 00180001
  • Eine Verbindung der Formel (II) kann mit einer Carbonylchloridverbindung der Formel (IIIb) gekuppelt werden, unter Gewinnung der Amidverbindung der Formel (If), dann zu der Verbindung der Formel (IV) reduziert werden. Die vorangehende Kupplungsreaktion kann in Gegenwart einer Base, wie Triethylamin, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie Dichlormethan (CH2Cl2), ausgeführt werden. Geeignete Reaktionstemperaturen liegen im Bereich von 0° bis 40°C, vorzugsweise bei etwa 0°C. Geeignete Reaktionszeiten liegen im Bereich von etwa 30 Minuten bis etwa 48 Stunden, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 24 Stunden. Die letztere Reduktion kann in Gegenwart eines Reduktionsmittels, wie LiAlH4, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie THF, ausgeführt werden. Geeignete Reaktionstemperaturen liegen im Bereich von etwa –78° bis etwa 20°C, vorzugsweise etwa –30° bis etwa 0°C.
  • Ausgehend von einer Amino-geschützten Piperidin-4-on-Verbindung der Formel (V) kann eine Verbindung der Formel (II) über Carbonylierung einer Zwischenprodukt-Diamin-Verbindung der Formel (V) gemäß in Schema 4 erläuterten Verfahren hergestellt werden.
  • Schema 4
    Figure 00190001
  • Wie in Schema 4 gezeigt, können Verbindungen der Formel (II) durch das Verfahren hergestellt werden, umfassend:
    • (a) reduktive Aminierung einer geschützten Piperidin-4-on-Verbindung der Formel (V), worin Z eine Aminoschutzgruppe wiedergibt, unter Gewinnung der 4-Aminopiperidinverbindung der Formel (VI);
    • (b) Kupplungsreaktion der Verbindung der Formel (VI) mit einer Nitrobenzolverbindung der Formel (VII), worin L eine Abgangsgruppe, wie Halogen, darstellt, unter Gewinnung der Nitroanilinverbindung der Formel (VIII);
    • (c) Reduktion der erhaltenen Nitroanilinverbindung der Formel (VIII), unter Gewinnung der Diaminverbindung der Formel (IX); und
    • (d) Carbonylierung der Verbindung der Formel (IX), gefolgt von Entfernung der Aminoschutzgruppe, unter Gewinnung der Verbindung der Formel (II).
  • Jeder Reaktionsschritt wird nachstehend genauer beschrieben.
    • (a) Die reduktive Aminierung kann durch eine Oximierung einer Amino-geschützten Piperidin-4-on-Verbindung der Formel (V), gefolgt von Reduktion, durchgeführt werden. Beide Reaktionen können unter Bedingungen von Oximierung von Carbonylverbindungen, die dem Fachmann bekannt sind, durchgeführt werden. Beispielsweise kann die Oximierung durch Reaktion der Piperidinverbindung mit Hydroxylamin, in Gegenwart oder Abwesenheit einer Base, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie Alkohol, bei etwa Raumtemperatur für etwa 0,5 bis 48 Stunden ausgeführt werden. Die erhaltene Oximverbindung kann extrahiert und Reduktion unter bekannten Bedingungen unterzogen werden, unter Gewinnung der Aminverbindung der Formel (VI). Die Reduktion kann in Gegenwart eines Reduktionsmittels, wie Lithiumaluminiumhydrid, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie THF, bei etwa 0°C bis Raumtemperatur für etwa 0,5 bis 48 Stunden ausgeführt werden.
    • (b) + (c) Schritte (b) und (c) können unter dem Fachmann bekannten Bedingungen ausgeführt werden (beispielsweise B. deCosta et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans., Band 1, Seiten 1671–1680, 1992 und N.A. Meanwell et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, Band 6, Nr. 14, Seiten 1641–1646, 1996). Beispielsweise kann die Kupplungsreaktion (b) in Gegenwart einer Base, wie K2CO3 und Triethylamin (NEt3), in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie Acetonitril, unter Rückfluss für etwa 0,5 bis 48 Stunden ausgeführt werden. Dann kann die erhaltene Verbindung der Formel (VIII) extrahiert und Reduktion unterzogen werden, unter Gewinnung der Diaminverbindung der Formel (IX). Die Reduktion kann in Gegenwart eines geeigneten Reduktionsmittels, wie SnCl2, Zink und Eisen, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie Ethanol, bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis zu der Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches (vorzugsweise unter Rückfluss) von etwa 0,5 bis etwa 48 Stunden ausgeführt werden. Die Reduktion kann auch unter bekannten Hydrierungsbedingungen, wie in Gegenwart eines Metallkatalysators, wie Raney-Nickel-Katalysatoren, Palladiumkatalysatoren und Platinkatalysatoren, bei einer Temperatur im Bereich von etwa 0° bis 100°C (vorzugsweise bei etwa Raumtemperatur) unter Wasserstoffatmosphäre in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie Ethanol oder THF, für etwa 0,5 Stunden bis 2 Tage ausgeführt werden.
    • (d) Die Carbonylierung der Verbindung der Formel (IX) kann unter Verwendung eines geeigneten Carbonylierungsmittels, wie Carbonyldiimidazol, Chlorameisensäuretrichlormethylester, Triphosgen oder Harnstoff, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie THF, Benzol, Toluol oder Chloroform, bei der Temperatur im Bereich von etwa 0° bis etwa 120°C für etwa 0,5 bis etwa 24 Stunden ausgeführt werden. Die Reaktion kann gemäß in WO 98/54168 beschriebenen Verfahren durchgeführt werden. Dann kann die Entfernung der Schutzgruppe gemäß dem Fachmann bekannten Verfahren ausgeführt werden, unter Gewinnung der Verbindung der Formel (II).
  • In dem vorstehend genannten Herstellungsverfahren können Aminoschutzgruppen vom Benzyltyp geeigneterweise in die Verbindung eingeführt oder aus der Verbindung gemäß ähnlichen, in Schema 2 erläuterten Bedingungen entfernt werden.
  • Alternativ kann eine Verbindung der Formel (IX) einer Kupplungsreaktion mit einer Isothiocyanatverbindung und anschließender Entschwefelung unter bekannten Bedingungen unterzogen werden, um eine Verbindung der Formel (I), worin entweder R3 oder R4 Wasserstoff darstellt, zu ergeben. Beispielsweise kann die erste Kupplungsreaktion in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie einem Alkohol (beispielsweise Ethanol), bei etwa Raumtemperatur bis 100°C von 30 Minuten bis 48 Stunden unter Rühren ausgeführt werden. Die Entschwefelung kann in Gegenwart eines Alkylhalogenids unter Rückfluss für etwa 30 Minuten bis 48 Stunden ausgeführt werden.
  • Eine Verbindung der Formel (I), worin die Gruppe (R3)(R4)N eine Amino- oder eine Iminogruppe (beispielsweise Piperidinyl, Piperazinyl und dergleichen) an ihrer endständigen Position aufweist, kann weiter mit einem gewünschten Reaktanten unter bekannten Bedingungen, zum Modifizieren des Y, umgesetzt werden. Beispielsweise können diese Amin- oder Iminverbindungen mit einem Alkylcarbonylhalogenid bei etwa Raumtemperatur in einem basischen Lösungsmittel umgesetzt werden, um eine Amidverbindung zu ergeben. Die Amin- oder Iminverbindungen können mit einer Aminosäure oder einem Aminosäuresulfon oder -sulfoxid, in Gegenwart oder Abwesenheit eines Kupplungsmittels, das dem Fachmann in der Peptidsynthese bekannt ist, umgesetzt werden. Geeignete Kupplungsmittel schließen WSC und dergleichen ein. Die Amino- oder Iminoverbindung kann mit einer Aminosäure, einem Aminosäuresulfon oder -sulfoxid, oder einem Phthalimidoalkylsulfonylhalogenid, unter herkömmlichen Amidbildungsbedingungen, in Gegenwart eines Kupplungsreagenz, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie Acetonitril, bei etwa Raumtemperatur gekuppelt werden. Diese Aminosäuren schließen Isoleucin, Alanin, Methionin, Prolin, Phenylalanin, Valin und dergleichen ein. Geeignete Kupplungsreagenzien sind jene, die typischerweise in der Peptidsynthese verwendet werden, einschließlich WSC, Dicyclohexylcarbodiimid (DCC), N,N'-Carbonyldiimidazol (CDI), POCl3, TiCl4, SO2ClF, Benzotriazol-1-yl-diethylphosphat, Ti(OBu)4, Molekularsiebe, N,N,N',N'-Tetramethyl(succinimido)uroniumtetrafluoroborat, CBMIT, Lawesson-Reagenz, Chlorsulfonylisocyanat, P2I4, Pyridiniumsalze-Bu3N, und ein Gemisch von Bu3P und PhCNO. Die Amin- oder Iminverbindungen können auch mit einer Guanidinverbindung unter bekannten Bedingungen umgesetzt werden. Eine geeignete Reaktionsbedingung umfasst Reaktion mit einer Amino-geschützten Guanidinverbindung in einem reaktion sinerten Lösungsmittel, wie THF, bei etwa Raumtemperatur (siehe M.S. Bernatowicz, et al., Tetrahedron Lett., Band 34).
  • Die Ausgangsmaterialien (III), (IIIb), (V) und (IIV) und die anderen Reaktanten sind bekannte oder kommerziell erhältliche Verbindungen oder können gemäß dem Fachmann bekannten Verfahren hergestellt werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) können durch entweder nachstehendes allgemeines Verfahren A oder B hergestellt werden.
  • Allgemeines Verfahren A
  • Ein Gemisch von 2-Chlor-1-(1-cyclooctylmethyl-4-piperidinyl)-1H-benzimidazol (36 mg, 0,1 mMol) und einer geeigneten Aminverbindung (etwa 0,6 mMol) in DMSO (etwa 0,5 ml) wird bei etwa 135°C für etwa 5 h erhitzt. Die flüchtigen Stoffe werden durch N2-Strom entfernt. Der Rückstand wird in CH2Cl2-EtOH (etwa 1 ml) gelöst und auf eine 0,2 g/2 ml Bond Elute (Kieselgel), eluierend mit CH2Cl2, geladen. Das Elutionsmittel wird zur Trockne verdampft, unter Gewinnung des Produkts (eingestellt durch LC-MS). Falls erforderlich, wird das Rohprodukt durch LC-MS oder präparative DC (CH2Cl2-EtOH) gereinigt.
  • Allgemeines Verfahren B
  • Ein Gemisch von 2-Chlorbenzimidazol (18 mg, 0,05 mMol), einer geeigneten Aminverbindung (etwa 0,3 mMol) und Diisopropylethylamin (etwa 0,3 mMol) in Toluol (etwa 0,3 ml) wird bei etwa 135°C für etwa 5 h erhitzt. Merrifield-Harz und Piperazinomethyl-Harz werden zum Einfangen überschüssiger Reagenzien zugesetzt. Das Filtrat wird eingedampft, unter Gewinnung des Produkts in guter Ausbeute und Reinheit (eingeschätzt durch LC-MS). Falls erforderlich, wird das Rohprodukt durch LC-MS oder präparative DC gereinigt.
  • In jeder vorstehend beschriebenen Reaktion ist, sofern nicht anders ausgewiesen, der Reaktionsdruck nicht kritisch. Im Allgemeinen werden die Reaktionen bei einem Druck von etwa ein bis etwa drei Atmosphären, vorzugsweise bei Umgebungsdruck (etwa eine Atmosphäre), durchgeführt.
  • Die vorliegende Erfindung schließt auch Isotopen-markierte Verbindungen ein, die mit den in Formel (I) angeführten identisch sind, außer dem Umstand, dass eines oder mehrere Atome durch ein Atom mit einer Atommasse oder Massenzahl, die sich von der Atommasse oder Massenzahl, die gewöhnlich in der Natur gefunden wird, unterscheidet, ersetzt sind. Beispiele für Isotope, die in die erfindungsgemäßen Verbindungen eingearbeitet werden können, schließen Isotope von Wasserstoff, Kohlenstoff, Stickstoff, Sauerstoff, Phosphor, Fluor und Chlor, wie 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F bzw. 36Cl, ein. Die erfindungsgemäßen Verbindungen, Prodrugs davon und pharmazeutisch akzeptablen Salze der Verbindungen oder der Prodrugs, die die vorstehend erwähnten Isotope und/oder andere Isotope von anderen Atomen enthalten, liegen innerhalb des Umfangs dieser Erfindung. Bestimmte isotopisch markierte Verbindungen der vorliegenden Erfindung, beispielsweise jene, in die radioaktive Isotope, wie 3H und 14C, eingearbeitet sind, sind in Arzneistoff- und/oder Substratgewebsverteilungsassays verwendbar. Tritiierte; d.h. 3H- und Kohlenstoff-14-; d.h. 14C-, Isotope sind besonders aufgrund ihrer einfachen Präsentation und Nachweisbarkeit bevorzugt. Weiterhin kann Substitution mit schwereren Isotopen, wie Deuterium; d.h. 2H, einen therapeutischen Vorteil liefern, unter Erzeugung von größerer metabolischer Stabilität, beispielsweise erhöhte in vivo-Halbwertszeit oder vermindertes Dosierungserfordernis, und kann folglich in einigen Fällen bevorzugt sein. Isotopisch markierte Verbindungen der Formel (I) dieser Erfindung und Prodrugs derselben können im Allgemeinen durch Ausführen des in den vorstehend offenbarten Schemata und/oder Beispielen und Herstellungen nachstehend offenbarten Verfahrens durch Unterziehen eines leicht erhältlichen, isotopisch markierten Reagenz für ein nicht-isotopisch markiertes Reagenz hergestellt werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) sind basisch; deshalb werden sie Säureadditionssalze bilden. Alle solche Salze sind innerhalb des Umfangs dieser Erfindung. Jedoch ist es notwendig, saure Additionssalze zu verwenden, die zur Verabreichung an einen Säuger pharmazeutisch akzeptabel sind. Die Säureadditionssalze können durch Standardverfahren hergestellt werden. Beispielsweise können die Salze durch In-Kontakt-Bringen der basischen Verbindungen mit Säure in im Wesentlichen äquivalenten Verhältnissen in Wasser oder einem organischen Lösungsmittel, wie Methanol oder Ethanol, oder einem Gemisch davon, hergestellt werden. Die Salze können durch Kristallisation aus dem Lösungsmittel oder Verdampfung desselben isoliert werden. Typische Salze, die gebildet werden können, sind die Hydrochlorid-, Nitrat-, Sulfat-, Bisulfat-, Phosphat-, Acetat-, Lactat-, Citrat-, Tartrat-, Succinat-, Maleat-, Fumarat-, Gluconat-, Saccharat-, Benzoat-, Methansulfonat-, Ethansulfonat-, Benzolsulfonat-, p-Toluolsulfonat-, Oxalat- und Pamoat-(1,1'-Methylen-bis-(2-hydroxy-3-naphthoat))-Salze.
  • Wenn zusätzlich die erfindungsgemäßen Verbindungen Hydrate oder Solvate bilden, liegen sie auch innerhalb des Umfangs dieser Erfindung.
  • Von den Verbindungen der Formel (I) wurde gefunden, dass sie selektive Affinität für ORL1-Rezeptoren und ORL1-Rezeptoragonistenaktivität besitzen. Somit sind diese Verbindungen als analgetische, Antientzündungs-, diuretische, anästhetische, neuroprotektive, antihypertensive und angstlösende Mittel und dergleichen bei Säugern, insbesondere Menschen, bei Bedarf für solche Mittel verwendbar. Die Affinität, Agonistenaktivitäten und analgetische Aktivität können durch die jeweiligen nachstehenden Tests gezeigt werden.
  • Selektive Affinität für ORL1-Rezeptoren:
  • ORL1-Rezeptoraffinität:
  • Die ORL1-Rezeptorbindungsaffinität der erfindungsgemäßen Verbindungen werden durch die nachstehenden Verfahren bestimmt. Human-ORL1-Rezeptor-transfizierte HEK-293-Zellmembranen und Weizenkeimagglutinin-beschichtete SPA-Kugeln werden mit 0,4 nM[3H]Nociceptin und unmarkierten Testverbindungen in 200 μl 50 mM Hepes-Puffer pH 7,4, enthaltend 10 mM MgCl2 und 1 mM EDTA, vereinigt. Dieses Gemisch wird bei Raumtemperatur (abgekürzt als RT) für 30 Minuten bis 60 Minuten inkubiert. Nicht spezifisches Binden wird durch das Hinzufügen von 1 μm Nociceptin bestimmt. Die Radioaktivität wird mit einem Wallac 1450 MicroBeta gezählt.
  • μ-Rezeptoraffinität
  • Die My (μ)-Opioidrezeptorbindungsaffinität der erfindungsgemäßen Verbindungen wird durch die nachstehenden Verfahren bestimmt. Humane μ-Opioidrezeptor-tranfizierte CHO-K1-Zellmembranen und Weizenkeimagglutinin-beschichtete SPA-Kugeln werden mit 1,0 nM[3H]DAMGO und nicht markierten Testverbindungen in 200 μl 50 mM Hepes-Puffer pH 7,4, enthaltend 10 mM MgCl2 und 1 mM EDTA, vereinigt. Dieses Gemisch wird bei RT 30 Minuten bis 60 Minuten inkubiert. Nicht spezifisches Binden wird durch die Zugabe von 1 μm DAMGO bestimmt. Die Radioaktivität wurde mit einem Wallac 1450 MicroBeta gezählt.
  • κ-Rezeptoraffinität
  • Die Kappa (κ)-Opioidrezeptorbindungsaffinität der erfindungsgemäßen Verbindungen wird durch die nachstehenden Verfahren bestimmt. Human-κ-Opioidrezeptor-transfizierte CHO-K1-Zellmembranen und Weizenkeimagglutinin-beschichtete SPA-Kugeln werden mit 0,5 nM[3H]CI-977 und nicht markierten Testverbindungen in 200 μl von 50 mM Hepes-Puffer pH 7,4, enthaltend 10 mM MgCl2 und 1 mM EDTA, vereinigt. Dieses Gemisch wird bei RT 30 Minuten bis 60 Minuten inkubiert. Das nicht spezifische Binden wird durch die Zugabe von 1 μm CI-977 bestimmt. Die Radioaktivität wird mit einem Wallac 1450 Micro-Beta gezählt.
  • δ-Rezeptoraffinität
  • Die Delta (δ)-Opioidrezeptorbindungsaffinität der erfindungsgemäßen Verbindungen wird durch die nachstehenden Verfahren bestimmt. Human-δ-Opioidrezeptor-transfizierte CHO-K1-Zellmembranen und Weizenkeimagglutinin-beschichtete SPA-Kugeln werden mit 2,0 nM[3H]DPDPE und nicht markierten Testverbindungen in 200 μl 50 mM Hepes-Puffer pH 7,4, enthaltend 10 mM MgCl2 und 1 mM EDTA, vereinigt. Das Assay wird bei Raumtemperatur 30 Minuten bis 60 Minuten inkubiert. Nicht spezifisches Binden wird durch die Zugabe von 1 μm von jedem nicht markierten Liganden bestimmt. Die Radioaktivität wird mit einem Wallac 1450 MicroBeta gezählt.
  • Jeder Prozentsatz von so erhaltenem unspezifischem Binden wird als eine Funktion der Verbindungskonzentration grafisch aufgetragen. Eine sigmoide Kurve wird verwendet, um IC50-Werte zu bestimmen.
  • Bei diesen Tests zeigten die vorstehend erwähnten bevorzugten Verbindungen höhere Affinität für ORL1-Rezeptoren als für μ-Rezeptoren. IC50(ORL1-Rezeptoren)nM/IC50(μ-Rezeptoren)nM < 1,0.
  • Funktionelles Assay
  • Die funktionelle Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen in jedem Opioidrezeptor kann in einem 35S-GTPγS-Bindungssystem gemäß den von L. J. Sim, R. Xiao und S. Childers, Neuroreort Band 7, Seiten 729–733, 1996, mitgeteilten Verfahren bestimmt werden. Beliebige humane ORL1-, μ-, κ- und δ-Rezeptor-transfizierte CHOK1- oder HEK-Zellmembranen werden verwendet. Die Membranen werden in eiskaltem 20 mM Hepes-Puffer, pH 7,4, enthaltend 100 mM NaCl, 10 mM MgCl2 und 1 mM EDTA, suspendiert und 0,17 mg/ml Dithiothreitol (DTT) werden vor der Verwendung zu diesem Puffer gegeben. Die Membranen werden 30 Minuten bei 25°C mit der geeigneten Konzentration der Testverbindungen in Gegenwart von 50 μM GDP, 0,4 nM 35S- GTPγs und Weizenkeimagglutinin (WGA)-beschichteter SPA-Kugel (1,5 mg) in einem Gesamtvolumen von 0,2 ml inkubiert. Basales Binden wird in Abwesenheit von Agonisten bewertet und nicht spezifisches Binden wird mit 10 μM GTPγS bestimmt. Die Radioaktivität wird mit einem Wallac 1450 MicroBeta gezählt. Einige in den Beispielen hergestellte erfindungsgemäße Verbindungen zeigten eine gute ORL1-Agonistenaktivität bei dieser Untersuchung.
  • Analgetische Tests
  • Schwanzschlagetest
  • Männliche ICR-Mäuse, 4 Wochen alt und Gewicht 19 bis 25 g, werden verwendet. Die Trainingssitzungen wurden durchgeführt, bis die Mäuse ihre Schwänze innerhalb 4,0 Sekunden unter Verwendung eines Analgesiameters MK-330A (Muromachi Kikai, Japan) schlagen konnten. Ausgewählte Mäuse wurden in diesem Versuch verwendet. Die Latenzzeit wird zweimal bei 0,5, 1,0 und 2,0 Stunden nach Verabreichen der Verbindung aufgezeichnet. Die Intensität des Strahls wird auf 80 eingestellt. Die Beendigungszeit wird auf 8,0 Sekunden eingestellt. Eine erfindungsgemäße Verbindung wird 30 Minuten vor dem Test subkutan verabreicht. Der ED50-Wert, definiert als die Dosis an getesteten Verbindungen, die das Schwanzschlagen halbiert, wird in der Kontrollgruppe beobachtet.
  • Essigsäurekrümmungstest
  • Männliche ICR-Mäuse, 4 Wochen alt und mit einem Gewicht von 21 bis 26 g, werden verwendet. Sie werden am Tag vor der Verwendung fasten lassen. Essigsäure wird mit Salzlösung auf eine Konzentration von 0,7 % (Volumen/Volumen) verdünnt und intraperitoneal (0,2 ml/10 kg Körpergewicht) an Mäuse mit einer Nadel Kaliber 26 injiziert. Eine erfindungsgemäße Verbindung wird in 0,1 % Methylzellulose(MC)salzlösung gelöst und subkutan an Mäuse 0,5 Stunden vor der Essigsäureinjektion verabreicht. Nach der Essigsäureinjektion wird jedes Tier in einem 1-l-Becherglas angeordnet und über Video bandrekorder aufgezeichnet. Die Anzahl der Aufzeichnungen wird von 5 bis 15 Minuten nach der Essigsäureinjektion gezählt. Der ED50-Wert, definiert als die Dosis der getesteten Verbindungen, die das Krümmen halbiert, wird in der Kontrollgruppe beobachtet. Einige erfindungsgemäße Verbindungen zeigten gute analgetische Aktivität bei diesem Test.
  • Formalinschlecktest
  • Männliche SD-Ratten (80–100 g) werden subkutan mit einer Testverbindung, gelöst in 0,1 % Methylzellulose(MC)salzlösung oder Träger, injiziert. Nach 30 Minuten werden 50 μl 2%iges Formalin in eine Hinterpfote injiziert. Die Anzahl von Schleckvorgängen der Hinterpfote pro Beobachtungszeitraum wird 15 bis 30 Minuten nach der Injektion von Formalin gemessen und wird als Prozent Inhibierung, verglichen mit der entsprechenden Trägergruppe, ausgedrückt. Dieses Testverfahren wird beispielsweise in (1) R. L. Follenfant et al., Br. J. Pharmacol. 93, 85–92 (1988), (2) H. Rogers et al., Br. J. Pharmacol. 106, 783–789 (1992) und (3) H. Wheeler-Aceto et al., Psychopharmacology, 104, 35–44 (1991), beschrieben.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) können durch herkömmliche pharmazeutische Praxis über entweder die oralen, parenteralen oder örtlichen Wege an Säuger für die Behandlung der ausgewiesenen Erkrankungen verabreicht werden. Zur Verabreichung an menschliche Patienten durch jeden Weg liegt die Dosierung im Bereich von etwa 0,01 mg/kg bis etwa 3000 mg/kg Körpergewicht des Patienten pro Tag, vorzugsweise etwa 0,01 mg/kg bis etwa 1000 mg/kg Körpergewicht pro Tag, verabreicht einzeln oder als eine verteilte Dosis. Jedoch werden notwendigerweise Variationen, in Abhängigkeit von dem Gewicht und Zustand des zu behandelnden Patienten, der angewendeten Verbindung, dem zu behandelnden Krankheitszustand und dem besonderen ausgewählten Verabreichungsweg auftreten.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können einzeln oder in Kombination mit pharmazeutisch akzeptablem Träger durch jeden der vorstehend ausgewiesenen Wege verabreicht werden, und solche Verabreichung kann in Einzel- oder Mehrfachdosen ausgeführt werden. Im Allgemeinen können die Verbindungen mit verschiedenen pharmazeutisch akzeptablen Trägern in Form von Tabletten, Pulvern, Kapseln, Pastillen (lozenges), Pastillen (troches), Hartzuckern, Pulvern, Sprays, Cremes, Salben (salves), Suppositorien, Gelees, Gelen, Pasten, Lotionen, Salben (ointments), Suspensionen, Lösungen, Elixieren, Sirupen oder dergleichen, kombiniert werden. Solche pharmazeutischen Träger schließen Lösungsmittel, Exzipienten, Beschichtungsmittel, Basen, Bindemittel, Gleitmittel, Sprengmittel, solubilisierende Mittel, suspendierende Mittel, emulgierende Mittel, Stabilisatoren, Puffermittel, Tonizitätsmittel, Konservierungsmittel, Geschmacksmittel, Aromamittel, färbende Mittel und dergleichen ein.
  • Beispielsweise können die Tabletten verschiedene Exzipienten, wie Stärke, Lactose, Glucose, mikrokristalline Cellulose, Calciumsulfat und Calciumcarbonat, Talkum, Titanoxid und dergleichen, Beschichtungsmittel, wie Gelatine, Hydroxypropylcellulose und dergleichen, Bindemittel, wie Gelatine, Gummi arabicum, Methylcellulose und dergleichen, und die Sprengmittel, wie Stärke, Agar, Gelatine, Natriumhydrogencarbonat und dergleichen, enthalten. Zusätzlich sind Gleitmittel, wie Magnesiumstearat und Talkum, häufig für Tablettierungszwecke sehr verwendbar. Feste Zusammensetzungen eines ähnlichen Typs können auch als Füllstoffe in Gelatinekapseln angewendet werden, wobei bevorzugte Materialien in diesem Zusammenhang auch Lactose sowie Polyethylenglycole mit hohem Molekulargewicht einschließen. Wenn wässrige Suspensionen und/oder Elixiere zur oralen Verabreichung erwünscht sind, kann der Wirkbestandteil mit verschiedenen Süßungs- oder Geschmacksmitteln, färbenden Stoffen oder Farbstoffen und, falls erwünscht, auch emulgierenden und/oder suspendierenden Mitteln, zusammen mit Verdünnungsmitteln, wie Wasser, Ethanol, Propylenglycol, Glycerin und verschiedenen ähnlichen Kombinationen davon, kombiniert werden.
  • Im Allgemeinen liegen die therapeutisch wirksamen Verbindungen dieser Erfindung in solchen oralen Dosierungsformen bei Konzentrationsspiegeln im Bereich von 5% bis 70 Gewichtsprozent, vorzugsweise 10% bis 50 Gewichtsprozent, vor.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Form einer Lösung parenteral, wie intradermal, subkutan, intravenös oder intramuskulär, injiziert werden. Beispielsweise sind die Lösungen sterile wässrige Lösungen, wässrige Suspensionen und Lösungen eines essbaren Öls. Die wässrigen Lösungen können geeigneterweise gepuffert sein (vorzugsweise pH > 8) und können ausreichend Salze oder Glucose enthalten, um die Lösung mit Blut isotonisch zu machen. Die wässrigen Lösungen sind für intravenöse Injektionszwecke geeignet. Die wässrigen Suspensionen können geeignete dispergierende oder suspendierende Mittel, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Polyvinylpyrrolidon oder Gelatine, enthalten. Die wässrigen Suspensionen können für subkutane oder intramuskuläre Injektionen verwendet werden. Das essbare Öl, wie Baumwollsamenöl, Sesamöl, Kokosnussöl oder Erdnussöl, kann für Lösungen des essbaren Öls angewendet werden. Die Öllösungen sind für intra-artikuläre, intra-muskuläre und subkutane Injektion geeignet. Die Herstellung von allen diesen Lösungen unter sterilen Bedingungen wird durch pharmazeutische Standardtechniken, die dem Fachmann gut bekannt sind, leicht ausgeführt.
  • Es ist auch möglich, die erfindungsgemäßen Verbindungen beim Behandeln von entzündlichen Zuständen der Haut örtlich zu verabreichen, und dies kann vorzugsweise mit Hilfe von Cremes, Gelees, Gelen, Pasten, Salben und dergleichen gemäß der pharmazeutischen Standardpraxis ausgeführt werden.
  • Zur Behandlung einer Atmungserkrankung oder eines Symptoms, wie Husten, kann eine Verbindung dieser Erfindung oder ein Salz davon an einen Säuger, einschließlich eines Menschen, in einer Aerosolformulierung verabreicht werden. Die Formulierung kann gemäß einem dem Fachmann bekannten Verfahren hergestellt werden. Eine erfindungsgemäße Verbindung, in Kombination mit einem zweiten, vorstehend offenbarten Mittel, kann auch an einen Säuger, einschließlich eines Menschen, durch eine in dieser Beschreibung beschriebene Formulierung verabreicht werden. Jene Formulierung kann gemäß einem dem Fachmann bekannten Verfahren (beispielsweise WO 00/06545) hergestellt werden.
  • Beispiele und Herstellungen
  • Die vorliegende Erfindung wird durch die nachstehenden Beispiele und Herstellung erläutert. Jedoch sollte es selbstverständlich sein, dass die Erfindung nicht auf spezielle Einzelheiten von diesen Beispielen und Herstellungen beschränkt ist. Schmelzpunkte wurden mit einer Büchi-Mikroschmelzpunktapparatur genommen und sind nicht korrigiert. Infrarot-Absorptionsspektren (IR) wurden durch ein Shimadzu-Infrarot-Spektrometer (IR-470) gemessen. 1H- und 13C-kernmagnetische Resonanzspektren (NMR) wurden in CDCl3 durch ein JEOL NMR-Spektrometer (JNM-GX270, 270 MHz) gemessen, sofern nicht anders ausgewiesen, und Peakpositionen werden in parts per million (ppm), feldabwärts von Tetramethylsilan, ausgedrückt. Die Peakformen bedeuten wie nachstehend: s, Singulett, d, Dublett, t, Triplett, m, Multiplett, br, breit.
  • Analytische Daten für Verbindungen, die gemäß allgemeinen Verfahren A und B hergestellt werden können, oder in nachstehend offenbarten Beispielen hergestellt wurden, können durch Anwenden von Waters LC-MS-System (LC als 2690, ZMD als MS) genommen werden.
  • Analytische Bedingung für LC-MS: Säule YMC CombiScreen basic 4,6 mm × 50 mm, Fließgeschwindigkeit 1 ml/min; mobile Phase 20 % MeOH/ 80% 0,1%HCO2H in H2O, programmiert innerhalb 5 min auf 90% MeOH/ 10% 0,1%HCO2H in H2O. Halten für 5 min; Wellenlänge 220–400 nm. MS-Detektor ApcI Cone 30 Volt.
  • Herstellung 1
  • 2-Chlor-1-(1-cyclooctylmethyl-4-piperidinyl)-1H-benzimidazol
  • Zu einem gerührten Suspensionsgemisch von 4-(2-Keto-1-benzimidazolinyl)piperidin (17,38 g, 80 mMol) und Cyclooctancarboxaldehyd (15,39 g, 110 mMol) in CH2Cl2 (200 ml) wurde NaBH(OAc)3 (21 g, 99 mMol) in Portionen bei Raumtemperatur gegeben. Nach Reaktion über Nacht wurde das Reaktionsgemisch mit CH2Cl2 (200 ml) verdünnt, mit gesättigter NaHCO3-Lösung und Salzlösung gewaschen und getrocknet (Na2SO4). Nach Filtration wurde das Filtrat auf konzentriert, unter Gewinnung von 41,97 g schwach gelben Feststoffs. Dieser Feststoff wurde in Et2O suspendiert und der Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, unter Gewinnung von 24,10 g weißen Feststoffs. Das Filtrat wurde auf konzentriert, unter Gewinnung von gelbem Feststoff, der in Et2O/Hexan suspendiert wurde. Der Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, unter Gewinnung von 2,60 g weißem Feststoff. Insgesamt 26,7 g des gewünschten Produkts wurden erhalten. Ein Gemisch dieses Feststoffs (26,7 g, 78,18 mMol) und POCl3 (73 ml, 788 mMol) wurde 4 Tage unter Rückfluss erhitzt. Nach Verdampfung von überschüssigem POCl3 wurde der Rückstand in AcOEt (200 ml) gelöst. Dann wurde diese Lösung tropfenweise zu einem gerührten Gemisch von NH4OH (200 ml 25%iges NH4OH) und Eis (100 g) gegeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt und getrocknet (Na2SO4). Nach Filtration wurde das Filtrat aufkonzentriert, unter Gewinnung von 29,05 g dunkelbraunem, viskosem Öl. Dieses Öl wurde durch Säulenchromatographie (Kieselgel: 300 g, Hexan/AcOEt: 4:1 als Elutionsmittel) gereinigt, unter Bereitstellung von 8,05 g der Titelverbindung und 18,56 g des Gemisches, einschließlich des gewünschten Hauptprodukts. Dieses Gemisch wurde durch Säulenchromatographie (Kieselgel: 300 g, Hexan/AcOEt: 4:1 als Elutionsmittel) gereinigt, unter Bereitstellung von 12,44 g gewünschtem Produkt. Insgesamt 20,49 g (72,8) der Titelverbindung wurden erhalten.
    • 1H NMR (CDCl3) δ 7,44–7,39(1H, m), 7,19–7,14(1H, m), 7,08(1H, dt, J=1,3, 7,4 Hz), 6,98(1H, dt, J=1,2, 7,4 Hz), 4,70–4,60(1H, m), 3,76–3,28(6H, m), 2,48–1,96(4H, m), 1,86–1,25(15H, m).
  • Beispiel 1
  • 1-(1-Cyclooctylmethyl-4-piperidinyl)-2-(4-methylpiperazinyl)-1H-benzimidazol
  • Ein Gemisch von 2-Chlor-1-(1-cyclooctylmethyl-4-piperidinyl)-1H-benzimidazol (470 mg, 1,3 mMol) und N-Methylpiperazin (260 mg, 2,6 mMol) wurde 6 h bei 120°C gerührt. Dann wurde dies durch Säulenchromatographie (Kieselgel: 100 g, CH2Cl2/MeOH 10:1) gereinigt, unter Gewinnung von 84 mg (14,9) der Titelverbindung.
    • 1H NMR (CDCl3) δ 7,66–7,50(2H, m), 7,20–7,10(2H, m), 4,24–4,07(1H, m), 3,30–3,24(4H, m), 3,05(2H, br.d, J=11,4 Hz), 2,66–2,60(4H, m), 2,60–2,47(2H, m), 2,38(3H, s), 2,17–1,20(21H, m). MS(EI direkt) m/z: 423(M+), 353, 338, 206(100%), 96.
  • Dieses freie Amin (84 mg) wurde mit HCl-Lösung in MeOH (1 ml) behandelt. Dann wurde dieses Gemisch aufkonzentriert, unter Gewinnung eines gelben, viskosen Öls, das durch Zugeben von Et2O verfestigt wurde. Der erscheinende Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, unter Bereitstellung von 89 mg hellbraunem Feststoff.
    Analyse berechnet für C26H41N5.3HCl.2H2O: C 54,88; H 8,50; N 12,31. Gefunden: C 55,10; H 8,82; N 12,04.
  • Herstellung 2
  • 2-Chlor-1-(1-cyclohexylmethyl-4-piperidinyl)-1H-benzimidazol
  • Dies wurde gemäß dem in Herstellung 1 beschriebenen Verfahren, unter Verwendung von Cyclohexancarboxaldehyd, anstelle von Cyclooctancarboxaldehyd, hergestellt. Die Gesamtausbeute war 19,5%.
    • 1H NMR (CDCl3) δ 7,72–7,58(2H, m), 7,32–7,21(2H, m), 4,52–4,38(1H, m), 3,10–3,02(2H, m), 2,65–2,49(2H, m), 2,26–2,04(4H, m), 1,89–1,71(7H, m), 1,56–1,43(1H, m), 1,31–1,15(3H, m), 0,97–0,84(2H, m).
  • Beispiel 2
  • 1-(1-Cyclohexylmethyl-4-piperidinyl)-2-(4-methylpiperazinyl)-1H-benzimidazol
  • Dies wurde gemäß dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, unter Verwendung von 2-Chlor-1-(1-cyclohexylmethyl-4-piperidinyl)-1H-benzimidazol, anstelle von 2-Chlor-1-(1-cyclooctylmethyl-4-piperidinyl)-1H-benzimidazol, hergestellt. Die Ausbeute war 97,3.
    • 1H NMR (CDCl3) δ 7,66–7,60(1H, m), 7,55–7,49(1H, m), 7,20–7,09(2H, m), 4,21–4,08(1H, m), 3,30–3,25(4H, m), 3,10–3,01(2H, m), 2,65–2,61(4H, m), 2,56–2,49(2H, m), 2,38(3H, s), 2,21–2,16(2H, m), 2,09–2,00 (4H, m), 1,86–1,66(5H, m), 1,58–1,42(1H, m), 1,29–1,14 (3H, m), 0,99–0,83(2H, m). MS(ESI positiv) m/z: 396(M+H)+.
  • Dieses freie Amin wurde in das HCl-Salz umgewandelt, Fp. 206–210°C.
    IR(KBr): 3385, 2930, 2671, 1595, 1458 cm–1
    Analyse berechnet für C24H37N5.3HCl. 3H2O: C 51, 57; H 8,29; N 12,53. Gefunden: C 51,47; H 8,62; N 12,50.
  • Herstellung 3
  • 2-Chlor-1-(1-cycloheptylmethyl-4-piperidinyl)-1H-benzimidazol
  • Dies wurde gemäß dem in Herstellung 1 beschriebenen Verfahren, unter Verwendung von Cycloheptancarboxaldehyd, anstelle von Cyclooctancarboxaldehyd, hergestellt. Die Gesamtausbeute war 77%.
    • 1H NMR (CDCl3) δ 7,70–7,60(2H, m), 7,27–7,23(2H, m), 4,54–4,37(1H, m), 3,15–2,95(2H, m), 2,67–2,47(2H, m), 2,25–2,00(4H, m), 1,95–1,35(13H, m), 1,35–1,10(2H, m).
  • Beispiel 3
  • 1-(1-Cycloheptylmethyl-4-piperidinyl)-2-(4-methylpiperazinyl)-1H-benzimidazol
  • Dies wurde gemäß dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, unter Verwendung von 2-Chlor-1-(1-cycloheptylmethyl-4-piperidinyl)-1H-benzimidazol, anstelle von 2-Chlor-1-(1-cyclooctylmethyl-4-piperidinyl)-1H-benzimidazol, hergestellt. Die Ausbeute war 73%.
    • 1H NMR (CDCl3) δ 7,67–7,58(1H, m), 7,55–7,48(1H, m), 7,20–7,08(2H, m), 4,23–4,06(1H, m), 3,33–3,21(4H, m), 3,12–2,97(2H, m), 2,71–2,30(9H, m, einschließlich 3H, s, bei 2,38 ppm), 2,16(2H, d, J=7,3 Hz), 2,11–1,98(2H, m), 1,90–1,36(13H, m), 1,26–1,07(2H, m). MS(EI direkt) m/z: 409(M)–, 327, 227, 163, 99.
  • Herstellung 4
  • 1-(1-Cyclopentylmethyl-4-piperidinyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on
  • Zu einer gerührten Lösung von 4-(2-Keto-1-benzimidazolinyl)piperidin (217,3 mg, 1 mMol) und Et3N (11,13 g, 110 mMol) in CH2Cl2 (5 ml) wurde Cyclopentancarbonylchlorid (0,146 ml, 1,2 mMol) tropfenweise bei 0°C gegeben. Nach Rühren für 2 Stunden wurde das Reaktionsgemisch mit CH2Cl2 verdünnt, mit gesättigter NaHCO3-Lösung und Salzlösung gewaschen und getrocknet (Na2SO4). Nach Filtration wurde das Filtrat auf konzentriert. Der Rückstand wurde durch präparative DC (1 mm dicke Platte × 2, CH2Cl2/MeOH= 12:1) gereinigt, unter Gewinnung von 291 mg (93%) Amidverbindung als weißen Feststoff. Zu einer gerührten Suspension von LiAlH4 (53 mg, 1,394 mMol) in THF (5 ml) wurde eine Lösung des vorstehenden Amidderivats (291 mg, 0,929 mMol) in THF (5 ml) bei –78°C gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei –78°C bis –20°C für 4 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Na2SO4.10H2O gestoppt und mit CH2Cl2 verdünnt. Der erschienene Feststoff wurde durch Filtration entfernt und das Filtrat wurde auf konzentriert, unter Gewinnung von Öl, das durch präparative DC (1 mm dicke Platte × 2, CH2Cl2/MeOH 12:1) gereinigt wurde, unter Gewinnung von 202 mg (73%) als farblosen, amorphen Feststoff.
    • 1H NMR (CDCl3) δ 10,30(1H, br.s), 7,34–7,26(1H, m), 7,16–7,00(3H, m), 4,45–4,30(1H, m), 3,18–3,06(2H, m), 2,60–2,40(2H, m), 2,35(2H, d, J=7,2 Hz), 2,22–2,00(3H, m), 1,87–1,45(8H, m), 1,35–1,15(2H, m).
  • Beispiel 4
  • 1-(1-Cyclopentylmethyl-4-piperidinyl)-2-(4-methylpiperazinyl)-1H-benzimidazol
  • Das Gemisch von 1-(1-Cyclopentylmethyl-4-piperidinyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on (202 mg) und POCl3 (5 ml) wurde 2 Stunden auf 120°C erhitzt. Nach Herunterkühlen auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch in NH4OH-Lösung gegossen und mit CH2Cl2 extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen und getrocknet (Na2SO4). Nach Filtration wurde das Filtrat auf konzentriert, unter Gewinnung von Öl, das durch präparative DC (1 mm dicke Platte × 2, CH2Cl2/MeOH= 15:1) gereinigt wurde, unter Gewinnung von 148 mg (69%) 2-Chlor-1-(1-cyclopentylmethyl-4-piperidinyl)-1H-benzimidazol als farblosen, amorphen Feststoff. Zu einer Lösung von 2-Chlor-1-(1-cyclopentylmethyl-4-piperidinyl)-1H-benzimidazol (148 mg, 0,466 mMol) in MeOH (5 ml) wurde N-Methylpiperazin (1 ml) gegeben und das erhaltene Gemisch wurde in einem verschlossenen Rohr 2 Tage auf 120°C erhitzt. Nach Aufkonzentrierung wurde der Rückstand durch präparative DC (1 mm dicke Platte × 2, CH2Cl2/MeOH= 12:1, 2 entwickelt) gereinigt, unter Gewinnung von 161 mg farblosem, amorphem Feststoff. Dieser wurde erneut durch Säulenchromatographie (basisches Kieselgel: 50 g; CH2Cl2/MeOH= 200:1 bis 50:1) gereinigt, unter Bereitstellung von 52 mg (29%) Titelverbindung als farblosen, amorphen Feststoff.
    • 1H NMR (CDCl3) δ 7,66-7,58(1H, m), 7,57–7,49(1H, m), 7,20–7,08(2H, m), 4,22–4,08(1H, m), 3,32–3,24(4H, m), 3,16–3,07 (2H, m), 2,66–2,30 (1H, m, einschließlich 3H, s, bei 2, 38 ppm, und 2H, d, J=7,3 Hz bei 2,33 ppm), 2,18–2,00(3H, m), 1,96–1,50(8H, m), 1,34–1,16(2H, m). MS(EI direkt) m/z: 381 (M)+, 311, 296, 217, 164 (100%), 96.
  • Herstellung 5
  • 2-Chlor-1-(1-benzyl-4-piperidinyl)-1H-benzimidazol
  • Dies wurde gemäß dem in Herstellung 1 beschriebenen Verfahren, unter Verwendung von Benzaldehyd, anstelle von Cyclooctancarboxaldehyd, hergestellt. Die Gesamtausbeute war 23,1.
    • 1H NMR (CDCl3) δ 7,70–7,60(2H, m), 7,40–7,20(7H, m), 4,52–4,42 (1H, m), 3,61(2H, s), 3,20–3,07(2H, m), 2,65–2,50(2H, m), 2,25–2,15(2H, m), 1,90–1,85(2H, m).
  • Beispiel 5
  • 1-(1-Benzyl-4-piperidinyl)-2-(4-methylpiperazinyl)-1H-benzimidazol
  • Dies wurde gemäß dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt. Die Gesamtausbeute war 76%.
    • 1H NMR (CDCl3) δ 7,64–7,50(2H, m), 7,40–7,10(7H, m), 4,24–4,14(1H, m), 3,59(2H, s), 3,30–3,24(4H, m), 3,12–3,05(2H, m), 2,70–2,50(6H, m), 2,38(3H, s), 2,20–2,13(2H, m), 1,80–1,75(2H, m). MS(EI direkt) m/z: 389(M+), 306, 217, 172, 91(100%).
  • Herstellung 6
  • 2-(4-Methylpiperazinyl)-1-(4-piperidinyl)-1H-benzimidazol
  • Ein Suspensionsgemisch von 1-(1-Benzyl-4-piperidinyl)-2-(4-methylpiperazinyl)-1H-benzimidazol (4,62 g, 11,86 mMol) und Pd(OH)2/C (2,35 g) in MeOH (100 ml) wurde unter Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur für 23 h gerührt. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und das Fil trat wurde auf konzentriert, unter Gewinnung von 3,10 g (87%) der Titelverbindung als weißen Feststoff.
    • 1H NMR (CDCl3) δ 7,65–7,57(2H, m), 7,20–7,10(2H, m), 4,40–4,25(1H, m), 3,50–3,40(2H, m), 3,40–3,25(4H, m), 2,90–2,82(2H, m), 2,80–2,50(7H, m), 2,40(3H, s), 1,91–1,85(2H, m).
  • Beispiel 6
  • 1-(1-Cyclobutylmethyl-4-piperidinyl)-2-(4-methylpiperazinyl)-1H-benzimidazol
  • Ein Gemisch von 2-(4-Methylpiperazinyl)-1-(4-piperidinyl)-1H-benzimidazol (300 mg, 1 mMol), K2CO3 (165,9 mg, 1,2 mMol) und (Brommethyl)cyclobutan (178, 8 mg, 1, 2 mMol) in DMF (4 ml) wurde 17 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurden K2CO3 (110 mg, 0, 8 mMol) und (Brommethyl)cyclobutan (119 mg, 0,8 mMol) zu dem Reaktionsgemisch gegeben. Nach Rühren für 16 Stunden wurde das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen und mit CH2Cl2 extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (MgSO4), filtriert und im Vakuum auf konzentriert, unter Gewinnung von 369 mg Öl, das durch präparative DC (1 mm dicke Platte, CH2Cl2/MeOH = 10:1, 2 entwickelt) gereinigt wurde, unter Bereitstellung von 147,6 mg (40%) der Titelverbindung als hellbraunen Feststoff.
    • 1H NMR (CDCl3) δ 7,66-7,50(2H, m), 7,20–7,08(2H, m), 4,25–4,08(1H, m), 3,35–3,20(4H, m), 3,10–2,80(3H, m), 2,70–2,45(8H, m), 2,38(3H, s), 2,20–2,05(4H, m), 2,00–1,65(6H, m). MS(EI direkt) m/z: 367(M+), 341, 311, 282, 256, 217, 150(100%), 96.
  • Die chemischen Strukturen der Verbindungen der Formel (I), hergestellt in Beispielen 1 bis 6, werden in Tabelle 1 zusammengefasst.
  • Tabelle 1
    Figure 00400001
  • Auch wurden Verbindungen der Formel (I), worin sowohl R1 als auch R2 Wasserstoff darstellen und R5 Cyclooctyl darstellt, gemäß dem allgemeinen Verfahren A oder B, die in dieser Beschreibung beschrieben sind, unter Anwendung geeigneter Ausgangsmaterialien hergestellt. Jene Verbindungen werden in der nachstehenden Tabelle zusammengefasst.
  • Tabelle 2
    Figure 00400002
  • Figure 00410001
  • Figure 00420001

Claims (15)

  1. Verbindung folgender Formel:
    Figure 00430001
    oder eines Salzes derselben, wobei R1 und R2 unabhängig voneinander ausgewählt werden unter Wasserstoff; Halo; Hydroxy; (C1-C4)-Alkyl; (C2-C4)-Alkenyl; (C2-C4)-Alkynyl); Halo (C1-C4)-alkyl; (C1-C4)-Alkoxy; (C1-C4)-Alkylsulfonyl; (C1-C4)-Alkyl-C(=O)-; carboxy; (C1-C4)-Alkyl-C(=O)O-; Amino; NH2-C(=O)-; (C1-C4)-Alkyl-C(=O)-NH-; (C1-C4)-Alkyl-SO2-NH-; Phenyl und Naphthyl; R3 und R4 unabhängig voneinander ausgewählt werden unter Halo (C1-C10)-alkyl, (C1-C6)-Alkyl, das mit einem oder zwei Substituenten substituiert ist, der bzw. die unabhängig voneinander ausgewählt werden unter Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkyl-S-, Phenoxy, Amino, Oxo, Mono[(C1-C4)-alkyl]amino, Di[(C1-C4)-alkyl]amino, N-[(C7-C9)Cycloalkyl-(C1-C4)-alkyl]-N-(C1-C4)-alkyl-amino, (C1-C4)-Alkoxy-C(=O)-, Aryl ausgewählt unter Phenyl und Naphtyl, wobei das Aryl wahlweise mit einem bis drei Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander ausgewählt werden unter Halo, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy und Trifluoro(C1-C4)-alkoxy, und Heterocyclyl ausgewählt unter Pyrrolidyl und Piperidinyl, wobei das Heterocyclyl wahlweise substituiert ist mit (C1-C4)-Alkyl; (C3-C8)-Cycloalkyl, wahlweise substituiert mit (C1-C4)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkenyl, wahlweise substituiert mit (C1-C4)-Alkoxy-C(=O)-; 5- bis 6-gliedrigem Heterocyclyl, 5- bis 6-gliedrigem Heterocyclyl-C(=O)- und 5- bis 6-gliedrigem Heterocyclyl-(C1-C4)-alkyl, wobei jedes Heterocyclyl im Ring ein bis drei Heteroatome enthält, die unabhängig voneinander ausgewählt werden unter Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel; und wahlweise an einen Phenylring angeschmolzen und wahlweise mit einem bis zwei Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander ausgewählt werden unter Halo, (C1-C4)-Alkyl, Benzyl und Oxo; Phenyl wahlweise substituiert mit einem bis drei Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt werden unter Halo, (C1-C4)-Alkyl, Halo(C1-C4)-alkyl und (C1-C4)-Alkoxy; and 5- bis 6-gliedrigem Heteroaryl-(C1-C4)-alkyl, wobei das Heteroaryl einen bis vier Ringatome enthält, die unabhängig voneinander ausgewählt werden unter Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel; und wahlweise an einen Phenylring angeschmolzen ist, oder R3 und R4, zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen vollständig gesättigten, teilweise gesättigten oder vollständig ungesättigten 5- bis 8-gliedrigen, Stickstoff enthaltenden heterocyclischen Ring bilden, wobei der heterocyclische Ring in dem Ring wahlweise ein oder zwei zusätzliche Heteroatoms enthält, die unabhängig voneinander ausgewählt werden unter Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, wahlweise in dem Ring eine CR6R7-Gruppe enthält, wobei R6 und R7 zusammen genommen eine Oxo-Gruppe oder ein cyclisches Acetal bilden, und wahlweise an einen Phenyl-, Naphthalin- oder (C5-C8)-Cyclalkylring angeschmolzen und wahlweise mit einem bis zwei Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander ausgewählt werden unter Halo; (C1-C4)-Alkyl; Halo(C1-C4)-alkyl; (C1-C4)-Alkoxy; Hydroxy; Carbonyl; Benzhydryl; Hydroxy-(C1-C4)-alkyl; (C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl-; Amino; Amino(C1-C4)-alkyl-amino-; Mercapto; (C1-C4)-Alkoxy-C(=O)-; Pyrrolidino-(C1-C4)-alkyl; Amino-C(=O)-; (C1-C4)-Alkyl-C(=O)-; (C1-C4)-Alkoxy-C(=O)-amino-; Piperidinyl, das wahlweise substituiert ist mit einem oder zwei Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt werden unter Amino, Mono[(C1-C4)-alkyl]amino-, Di[(C1-C4)-alkyl]amino-, Benzylamino und Di-(benzyl)amino; Phenyl, das wahlweise substituiert ist mit einem bis drei Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt werden unter Halo und (C1-C4)-Alkoxy; Phenyl-(C1-C4)-alkyl; Phenyl-(C1-C4)-alkenyl; Phenyl-(C1-C4)-alkoxy-C(=O)-; 1;3-Benzodioxolyl-(C1-C4)-alkyl-; Trifluoderomethyl; Nitro; Pyridyl, das wahlweise substituiert ist mit einem bis drei Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt werden unter Halo und Trifluoderomethyl; Chinolinyl, das wahlweise substituiert ist mit einem bis drei Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt werden unter Halo und Trifluormethyl; Pyrrolidinyl-(C1-C4)-alkyl; und Pyrrolidinyl-(CH2)m-CR8R9-(CH2)n-, wobei m und n unabhängig voneinander 1, 2, 3 oder 4 betragen und R8 und R9, zusammen genommen mit dem Kohlenstoff, an den sie gebunden sind, (C3-C6)-Cycloalkyl bilden; und R5 Phenyl oder (C4-C11)-Cycloalkyl ist, das wahlweise substituiert ist mit einem bis drei Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Halo, Hydroxy, (C1-C4)-Alkyl, Halo(C1-C4)-alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkylsulfonyl, (C1-C4)-Alkyl-C(=O)-, Carboxy, (C1-C4)-Alkyl-C(=O)O-, Amino, NH2-C(=O)-, (C1-C4)-Alkyl-C(=O)-NH-, (C1-C4)-Alkyl-SO2-NH-, Phenyl und Naphthyl.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R1 und R2 unabhängig voneinander ausgewählt werden unter Wasserstoff, Halo, (C1-C4)-Alkyl, (C2-C4)-Alkenyl, (C2-C4)-Alkynyl, Halo(C1-C4)-alkyl und (C1-C4)-Alkoxy; R3 und R4 unabhängig voneinander ausgewählt werden unter Halo (C1-C10)-alkyl, (C1-C6)-Alkyl, das mit einem bis zwei Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander ausgewählt werden unter Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Phenoxy, Amino, Mono[(C1-C4)-alkyl]amino, Di[(C1-C4)-alkyl]amino, Phenyl und Naphthyl; (C3-C8)Cycloalkyl; 5- bis 6-gliedrigem Heterocyclyl-(C1-C4)-alkyl, wobei das Heterocyclyl ausgewählt wird unter Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino, Piperazinyl und Homopiperazinyl und wahlweise substituiert ist mit einem bis zwei Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt werden unter Halo und Oxo; Phenyl, das wahlweise substituiert ist mit einem bis drei Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt werden unter Halo, (C1-C4)-Alkyl, Halo(C1- C4)-alkyl und (C1-C4)-Alkoxy; und Heteroaryl-(C1-C4)-alkyl, wobei das Heteroaryl ausgewählt wird unter Furyl, Thiophenyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Isoxazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxadiazolyl, Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Triazinyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl, Isoindolyl und Isobenzofuranyl; oder R3 und R4, zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen vollständig gesättigten, teilweise gesättigten oder vollständig ungesättigten heterocyclischen Ring bilden, wobei der heterocyclische Ring ausgewählt wird unter Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Homopiperidinyl, Homopiperazinyl, Azocanyl, Tetrahydropyridinyl, Octahydroquinolyl, Chinolyl, Tetrahydrochinolyl, Isochinolyl, Tetrahydroisochinolyl und Octahydroisochinolyl und wahlweise substituiert ist mit einem bis zwei Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt werden unter Halo; (C1-C4)-alkyl; Halo(C1-C4)-alkyl; (C1-C4)-Alkoxy; Hydroxy; Hydroxy-(C1-C4)-alkyl; (C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl-; Amino; Amino-(C1-C4)-alkyl-; Mercapto; (C1-C4)-Alkoxy-C(=O)-; Pyrrolidino-(C1-C4)-alkyl; Amino-C(=O)-; (C1-C4)-Alkyl-C(=O)-; (C1-C4)-Alkoxy-C(=O)-amino-; Piperidinyl, das wahlweise substituiert ist mit einem oder zwei Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt werden unter Amino, Mono[(C1-C4)-alkyl]amino, Di[(C1-C4)-alkyl]amino-, Benzylamino und Di-(benzyl)amino; Phenyl, das wahlweise substituiert wird mit einem bis drei Substituenten, die ausgewählt werden unter Halo und (C1-C4)-alkoxy; Phenyl-(C1-C4)-alkyl; Phenyl-(C1-C4)-alkenyl; Phenyl-(C1-C4)-alkoxy-C(=O)-; 1,3-Benzodioxolyl-(C1-C4)-alkyl-; Pyridyl, das wahlweise substituiert ist mit einem bis drei Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt werden unter Halo und Trifluoderomethyl; Chinolinyl, das wahlweise substituiert ist mit einem bis drei Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt werden unter Halo und Trifluoderomethyl; Pyrrolidinyl-(C1-C4)-alkyl und Pyrrolidinyl-(CH2)m-CR8R9-(CH2)n-, wobei m und n unabhängig voneinander 1, 2, 3 oder 4 betragen und R8 und R9, zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, (C3-C6)-Cycloalkyl bilden, and R5 unsubstituiertes (C4-C11)-Cycloalkyl ist.
  3. Verbindung nach Anspruch 2, wobei R1 und R2 unabhängig voneinander ausgewählt werden unter Wasserstoff, Halo, (C1-C4)-Alkyl, (C2-C4)-Alkenyl, (C2-C4)-Alkynyl, Halo(C1-C4)-alkyl und (C1-C4)-Alkoxy; R3 und R4 unabhängig voneinander ausgewählt werden unter Halo(C1-C10)-alkyl; (C1-C6)-Alkyl, das mit einem bis zwei Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander ausgewählt werden unter Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Phenoxy, Amino, Mono[(C1-C4)-alkyl]amino, Di[(C1-C4)-alkyl]amino, Phenyl und Naphthyl; (C3-C8)-Cycloalkyl; Heterocyclyl-(C1-C4)-alkyl, wobei das Heterocyclyl ausgewählt wird unter Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino, Piperazinyl und Homopiperazinyl und wahlweise mit einem bis zwei Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander ausgewählt werden unter Halo und Oxo; Phenyl, das wahlweise mit einem bis drei Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander ausgewählt werden unter Halo, (C1-C4)-Alkyl, Halo(C1-C4)-alkyl und (C1-C4)-Alkoxy; und Heteroaryl-(C1-C4)-alkyl, wobei das Heteroaryl ausgewählt wird unter Furyl, Thiophenyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Isoxazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxadiazolyl, Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Triazinyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl, Isoindolyl und Isobenzofuranyl; und R5 unsubstituiertes (C4-C11)-Cycloalkyl ist.
  4. Verbindung nach Anspruch 3, wobei R1 und R2 beide Wasserstoff sind, R3 und R4 unabhängig voneinander ausgewählt werden unter (C1-C6)-Alkyl, das mit einem bis drei Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander ausgewählt werden unter Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Phenoxy, Di[C1-C4]alkyl]amino, Phenyl und Naphthyl; (C3-C8)-Cycloalkyl; Heterocyclyl-(C1-C4)-alkyl, wobei das Heterocyclyl ausgewählt wird unter Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino und Piperazinyl und wahlweise substituiert ist mit einem bis zwei Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt werden unter Halo und Oxo; Phenyl, das wahlweise mit einem bis drei Halo substituiert ist; und Heteroaryl-(C1-C4)-alkyl, wobei das Heteroaryl ausgewählt wird unter Furyl, Pyridyl und Indolyl and R5 unsubstituiertes (C5-C8)-Cycloalkyl ist.
  5. Verbindung nach Anspruch 4, wobei R1 und R2 beide Wasserstoff sind, R3 und R4 unabhängig voneinander (C1-C6)-Alkyl sind, das mit einem bis drei Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander ausgewählt werden unter Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Phenoxy, Di[(C1-C4)-alkyl]amino, Phenyl und Naphthyl; und R5 unsubstituiertes (C5-C8)-Cycloalkyl ist.
  6. Verbindung nach Anspruch 2, wobei R1 und R2 unabhängig voneinander ausgewählt werden unter Wasserstoff, Halo, (C1-C4)-Alkyl, (C2-C4)-Alkenyl, (C2-C4)-Alkynyl, Halo(C1-C4)-alkyl und (C1-C4)-Alkoxy; R3 und R4 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 6-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, der ausgewählt wird unter Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino, Piperazinyl und Homopiperazinyl, und wahlweise mit einem bis zwei Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander ausgewählt werden unter (C1-C4)-Alkyl, Hydroxy, Hydroxy-(C1-C4)-alkyl, Amino, Amino-(C1-C4)-alkyl und Piperidinyl, das wahlweise substituiert ist mit einem oder zwei Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt werden unter Amino, Benzylamino, Di-(benzyl)amino, (C1-C4)-Alkyl-C(=O)- und Pyrrolidino-(CH2)m-CR7R8-(CH2)n-, wobei m und n unabhängig voneinander 1, 2, 3 oder 4 betragen, und R7 und R8 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, (C3-C6)-Cycloalkyl bilden; und R5 unsubstituiertes (C4-C11)-Cycloalkyl ist.
  7. Verbindung nach Anspruch 6, wobei R1 und R2 beide Wasserstoff sind, R3 und R4, zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 6-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, der unter Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino und Piperazinyl ausgewählt, und wahlweise mit einem bis zwei Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander ausgewählt werden unter (C1-C4)-Alkyl, Hydroxy, Hydroxy-(C1-C4)-alkyl, Amino, Amino-(C1-C4)-alkyl, (C1-C4)-Alkyl-C(=O)- und Piperidinyl, das wahlweise mit einem oder zwei Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander ausgewählt werden unter Amino, Benzylamino, Di(benzyl)amino und Pyrrolidino-(CH2)m-CR7R8-(CH2)n-, wobei m und n unabhängig voneinander 1, 2, 3 oder 4 betragen und R7 und R8, zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, (C3-C6)-Cycloalkyl bilden, und R5 unsubstituiertes (C5-C8)-Cycloalkyl ist.
  8. Verbindung nach Anspruch 7, wobei R1 und R2 beide Wasserstoff sind, R3 und R4, zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, Piperazinyl bilden, das mit (C1-C4)-Alkyl substituiert ist; und R5 unsubstituiertes (C5-C8)-Cycloalkyl ist.
  9. Verbindung nach Anspruch 8, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 1-(1-Cyclooctylmethyl-4-piperidinyl)-2-(4-methylpiperazinyl)-1H-benzimidazol, 1-(1-Cyclohexylmethyl-4-piperidinyl)-2-(4-methylpiperazinyl)-1H-benzimidazol und 1-(1-Cycloheptylmethyl-4-piperidinyl)-2-(4- methylpiperazinyl)-1H-benzimidazol oder einem Salz derselben.
  10. Pharmazeutische Zusammensetzung für die Behandlung einer bzw. eines durch ORL1-Rezeptor oder dessen endogenen Liganden vermittelten krankhaften Beschwerde oder Zustands bei einem Säuger, einschließlich eines Menschen, oder für das Anästhesieren eines Säugers, einschließlich eines Menschen, welche Zusammensetzung eine wirksame Menge der Verbindung nach Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfasst.
  11. Pharmazeutische Zusammensetzung für die Behandlung einer krankhaften Beschwerde oder eines krankhaften Zustands, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Entzündungskrankheiten, mit Entzündung verbundener Hyperalgesie, Essstörungen, mit dem arteriellen Blutdruck verbundenen Beschwerden, Toleranz für narkotische Analgetika, Abhängigkeit von narkotischen Analgetika, Angstzuständen, Stresskrankheiten, psychischem Trauma, Schizophrenie, Parkinson'-Krankheit, Chorea, Depression, Alzheimer'-Krankheit, Demenz, Epilepsie, Konvulsionen, Migräne, nicht-insulinabhängiger Diabetes mellitus (Typ II-Diabetes), Blutvergiftung, Inkontinenz, vasomotorischer Dystonie einschließlich des peripheren Vasomotors einschließlich Hitzewallungen, zum Lindern der Symptoms des Drogenentzugs, einschließlich der beim Entzug mißbräuchlicher Drogen auftretenden Symptome, Angstzustände, Asthma, Alkoholmissbrauch, Husten und Allergie, als Analgetika, Betäubungsmittel, nervenschützende Mittel oder Analgetika verbessernde Mittel nützlich oder für das Einstellen des Wasserhaushalts, die Gehörregulierung, das Unterkontrollehalten der Natriumionenausscheidung oder der Verbesserung der Hirnfunktion nützlich sind, umfassend eine Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben, die bzw. das beim Behandeln derartiger krankhafter Beschwerden oder Zustände bei einem Säuger, einschließlich eines Menschen, wirksam sind, und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger.
  12. Verwendung einer wirksamen Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben für die Zubereitung eines Medikaments für die Behandlung einer krankhaften Beschwerde oder eines krankhaften Zustands oder das Anästhesieren eines Tiers, einschließlich eines Menschen, dessen Anästhesierungsbehandlung durch Agonisieren eines ORL1-Rezeptors bei einem Säuger, einschließlich eines Menschen, durchgeführt oder erleichtert wird.
  13. Verwendung einer wirksamen Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 für die Zubereitung eines Medikaments für die Behandlung einer krankhaften Beschwerde oder eines krankhaften Zustands, wobei die krankhafte Beschwerde oder der krankhafte Zustand ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Entzündungskrankheiten, mit Entzündung verbundener Hyperalgesie, Essstörungen, mit dem arteriellen Blutdruck verbundenen Beschwerden, Toleranz für narkotische Analgetika, Abhängigkeit von narkotischen Analgetika, Angstzuständen, Stresskrankheiten, psychischem Trauma, Schizophrenie, Parkinson'-Krankheit, Chorea, Depression, Alzheimer'-Krankheit, Demenz, Epilepsie, Konvulsionen, Migräne, nicht-insulinabhängiger Diabetes mellitus (Typ II-Diabetes), Blutvergiftung, Inkontinenz, vasomotorischer Dystonie einschließlich des peripheren Vasomotors einschließlich Hitzewallungen, zum Lindern der Symptoms des Drogenentzugs, einschließlich der beim Entzug mißbräuchlicher Drogen auftretenden Symptome, Angstzustände, Asthma, Alkoholmissbrauch, Husten und Allergie, oder die als Analgetikum, Betäubungsmittel, nervenschützendes Mittel oder ein Analgetikum verbesserndes Mittel nützlich oder für das Einstellen des Wasserhaushalts, die Gehörregulierung, das Unterkontrollehalten der Natriumionenausscheidung oder der Verbesserung der Hirnfunktion bei einem Säuger, einschließlich eines Menschen, nützlich sind.
  14. Pharmazeutische Zusammensetzung umfassend eine Verbindung nach Anspruch 1 oder ein Salz derselben in Kombination mit einem zweiten Mittel für die Behandlung von Husten-, Allergie- oder Asthmasymptomen, wobei das zweite Mittel aus der Gruppe ausgewählt wird bestehend aus Antihistaminen, 5-Lipoxygenase-Hemmern, Leukotrien-Hemmern, H3-Hemmern, β-adrenergetischen Rezeptoragonisten, Xanthanderivaten, α-adrenergetischen Rezeptoragonisten, Mastzellenstabilisatoren, Hustenmittel, schleimlösende Mittel, NK1-, NK2- oder NK3-Rezeptorantagonisten und GABAB-Agonisten.
  15. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 oder eines Salzes derselben in Kombination mit einem zweiten Mittel ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Antihistaminen, 5-Lipoxygenase-Hemmern, Leukotrien-Hemmern, H3-Hemmern, β-adrenergetischen Rezeptoragonisten, Xanthanderivaten, α-adrenergetischen Rezeptoragonisten, Mastzellenstabilisatoren, Hustenmittel, schleimlösende Mittel, NK1-, NK2- oder NK3-Rezeptorantagonisten und GABAB-Agonisten für die Zubereitung eines Medikaments für die Behandlung von Husten- Allergie- oder Asthmasymptomen bei einem Säuger, einschließlich eines Menschen.
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