JP2001048879A - Ｏｒｌ１−レセプターアゴニストとしての２−ベンズイミダゾリルアミン化合物 - Google Patents

Ｏｒｌ１−レセプターアゴニストとしての２−ベンズイミダゾリルアミン化合物

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Abstract

(57)【要約】 【構成】 式： 【化１】 （式中、Ｒ１及びＲ２は独立して、水素、ハロ、ヒドロ
キシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）ア
ルキル等から選択され；Ｒ３及びＲ４は独立して、水
素、ハロ（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、任意に置換された
（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル等から選択されるか、又はＲ３
とＲ４は、これらが結合している窒素原子と一緒になっ
て、完全に飽和されているか、部分的に飽和されている
か若しくは全く飽和されていない任意に置換された複素
環式環を形成し；そしてＲ５は（Ｃ４〜Ｃ１１）シクロ
アルキル等である）の化合物又はその製薬的に許容可能
な塩。 【効果】 上記化合物又はその製薬的に許容可能な塩は
ＯＲＬ１−レセプターアゴニスト活性を有しており、そ
して哺乳動物対象において鎮痛剤等として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は新規な１−（置換ピペリ
ジン−４−イル）−２−ベンズイミダゾリルアミン化合
物及びこれらの塩、これらを含有する製薬組成物並びに
これらの医学的用途に関する。本発明の化合物は選択的
ＯＲＬ１−レセプターアゴニストとしての活性を有して
おり、そしてこのようなアゴニストとして疼痛、炎症性
疾患等から選択される疾患又は医学的状態を治療又は予
防するのに有用である。
【０００２】
【従来の技術】モルヒネやヘロインのようなオピオイド
は鎮痛剤として有用であるにも拘わらず、それらの使用
は厳格に制限されている。これは、これらの医薬品が多
幸症、呼吸不全、うつ病又は便秘のような副作用を誘導
するためである。さらに、これら医薬品は多数回投与に
よって依存症を引き起こす可能性がある。それ故、副作
用の減少した鎮痛剤の提供に対して長年待望されていた
需要が存在している。
【０００３】上記観点から、オピオイドレセプター及び
これらレセプターの内在性リガンドを同定してこれらレ
セプターのペプチド及び非ペプチドオピオイドリガンド
を製造するために、かなりの薬理学的及び生化学的研究
が行われてきた。最近、ミュー（μ−）、デルタ（δ
−）及びカッパ（κ−）オピオイドレセプターサブタイ
プのアミノ酸配列が同定されて報告されている。その
後、新規なレセプターサブタイプが同定されそしてＯＲ
Ｌ１−レセプターと称され、そしてモイニエル・ジェ
イ．シー（Meunier, J.-C）他は上記レセプターの内在
性アゴニストの単離及び構造を報告した（Nature、377
巻、532〜535頁、1995年10月12日）。ＯＲＬ１−レセプ
ターのアゴニスト化合物は神経原性炎症に有効であるこ
とが示唆されている（Tips、18巻、293〜300頁、1997年
8月）。上記アゴニスト化合物が心的副作用及び依存性
のより少ない強力な鎮痛剤であることも示唆されている
（D. Julius、Nature、377巻、476頁、1995年10月12
日）。
【０００４】ニューロサーチ（Neurosearch）のＷＯ ９
７／４００３５はピペリジン基の窒素原子がシクロアル
キル基で置換された２−置換１−ピペリジルベンズイミ
ダゾリル化合物を開示している。
【０００５】ノボ・ノルディスク（Novo Nordisk）のＷ
Ｏ ９９／５９９９７は片頭痛、インスリン非依存性糖
尿病（ＩＩ型糖尿病）、敗血症、炎症、失禁、上半身熱
感のような末梢血管運動影響を含む血管運動障害、及び
乱用医薬品中止中に生起する禁断症状のような薬物離脱
症状の緩解から選択される疾病を治療するために小さな
有機化合物をオピオイドレセプターリガンドとして使用
することを開示している。
【０００６】シェーリング・コーポレーション（Scheri
ng Corporation）のＷＯ ００／０６５４５はノシセプ
チンレセプターＯＲＬ１−アゴニストを単独でか又は疼
痛、不安、喘息、うつ病、アルコール乱用、咳又はアレ
ルギーを治療するための第２の作用剤と組み合わせて使
用することを開示している。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】本発明は次式：
【０００８】
【化２】
【０００９】の化合物又はその塩を提供し、その際上記
式中、Ｒ１及びＲ２は独立して、水素；ハロ；ヒドロキ
シ；（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル；ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アル
キル；（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ；（Ｃ１〜Ｃ４）アル
キルスルホニル；（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）
−；カルボキシ；（Ｃ １〜Ｃ４）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）
Ｏ−；アミノ；ＮＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−；（Ｃ１〜Ｃ４）
アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−；（Ｃ１〜Ｃ４）アルキ
ル−ＳＯ２−ＮＨ−；フェニル及びナフチルから選択さ
れ、
【００１０】Ｒ３及びＲ４は独立して、水素；ハロ（Ｃ
１〜Ｃ１０）アルキル；ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）ア
ルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｓ−、フェノキ
シ、アミノ、オキソ、モノ［（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル］
アミノ、ジ［（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル］アミノ、Ｎ−
［（Ｃ７〜Ｃ９）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ ４）アル
キル］−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−アミノ、（Ｃ１
〜Ｃ４）アルコキシ−Ｃ（＝Ｏ）−、アリール（その
際、このアリールはフェニル及びナフチルから選択さ
れ、そしてハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキ
シ及びトリフルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシから独立
して選択される１〜３個の置換基で任意に置換されてい
る）、及び複素環式（その際、この複素環式はピロリジ
ル及びピペリジニルから選択され、そして（Ｃ１〜
Ｃ４）アルキルで任意に置換されている）から独立して
選択される１〜２個の置換基で任意に置換されている
（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルで任
意に置換されている（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル；
（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ−Ｃ（＝Ｏ）−で任意に置換
されている（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルケニル；５〜６員
の複素環式、５〜６員の複素環式−Ｃ（＝Ｏ）−及び５
〜６員の複素環式−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（その際、
各複素環式は環内に、酸素、窒素及び硫黄から独立して
選択される１〜３個の異種原子を含有しており、任意に
フェニル環と融合しており、そしてハロ、（Ｃ１〜
Ｃ４）アルキル、ベンジル及びオキソから独立して選択
される１〜２個の置換基で任意に置換されている）；ハ
ロ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アル
キル及び（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシから独立して選択さ
れる１〜３個の置換基で任意に置換されているフェニ
ル；並びに５〜６員のヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ４）
アルキル（その際、このヘテロアリールは、酸素、窒素
及び硫黄から独立して選択される１〜４個の環原子を含
有しており、そして任意にフェニル環と融合している）
から選択されるか、又は
【００１１】Ｒ３とＲ４は、これらが結合している窒素
原子と一緒になって、完全に飽和されているか、部分的
に飽和されているか、又は全く飽和されていない５〜８
員の窒素含有複素環式環を形成しており（その際、この
複素環式環は環内に任意に、窒素、酸素及び硫黄から独
立して選択される１又は２個の追加的な異種原子を含有
し、環内に任意に基ＣＲ６Ｒ７（式中、Ｒ６とＲ７は一
緒になってオキソ基又は環状アセタールを形成し、そし
て任意に、フェニル、ナフタレン又は（Ｃ５〜Ｃ８）シ
クロアルキル環と融合している）を含有しており、そし
てハロ；（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル；ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）
アルキル；（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ；ヒドロキシ；カ
ルボニル；ベンズヒドリル；ヒドロキシ−（Ｃ１〜
Ｃ４）アルキル；（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１〜
Ｃ４）アルキル−；アミノ；アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アル
キル−アミノ−；メルカプト；（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキ
シ−Ｃ（＝Ｏ）−；ピロリジノ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキ
ル；アミノ−Ｃ（＝Ｏ）−；（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−
Ｃ（＝Ｏ）−；（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ−Ｃ（＝Ｏ）
−アミノ−；ピペリジニル（このピペリジニルはアミ
ノ、モノ［（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル］アミノ−、ジ
［（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル］アミノ−、ベンジルアミノ
及びジ−（ベンジル）アミノから独立して選択される１
又は２個の置換基で任意に置換されている）；フェニル
（このフェニルはハロ及び（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシか
ら独立して選択される１〜３個の置換基で任意に置換さ
れている）；フェニル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル；フェ
ニル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルケニル；フェニル−（Ｃ１〜
Ｃ４）アルコキシ−Ｃ（＝Ｏ）−；１，３−ベンゾジオ
キソリル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−；トリフルオロメ
チル；ニトロ；ピリジル（このピリジルはハロ及びトリ
フルオロメチルから独立して選択される１〜３個の置換
基で任意に置換されている）；キノリニル（このキノリ
ニルはハロ及びトリフルオロメチルから独立して選択さ
れる１〜３個の置換基で任意に置換されている）；ピロ
リジニル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル；並びにピロリジニ
ル−（ＣＨ２）ｍ−ＣＲ８Ｒ９−（ＣＨ２）ｎ−（式
中、ｍ及びｎは独立して、１、２、３又は４であり、そ
してＲ８とＲ９はこれらが結合している炭素原子と一緒
になって（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルを形成する）か
ら独立して選択される１〜２個の置換基で任意に置換さ
れている）、そして
【００１２】Ｒ５は、水素、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１
〜Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ ４）アルキル、（Ｃ
１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルホ
ニル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、カルボ
キシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、アミ
ノ、ＮＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−
Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＳＯ２
−ＮＨ−、フェニル及びナフチルからなる群から独立し
て選択される１〜３個の置換基で任意に置換されている
フェニル又は（Ｃ４〜Ｃ１１）シクロアルキルである。
【００１３】本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物におい
てＯＲＬ１−レセプター及びその内在性リガンドによっ
て介在される疾患若しくは状態を治療するためか又はヒ
トを含む哺乳動物を麻酔するための製薬組成物にも関係
しており、そしてこの組成物は上記で定義した式（Ｉ）
の有効量の化合物又はその製薬的に許容可能な塩、及び
製薬的に許容可能な担体を含んでいる。
【００１４】本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物の疾患
若しくは状態の治療又は麻酔方法にも関係しており、そ
してこの治療及び麻酔はヒトを含む哺乳動物のＯＲＬ１
−レセプターに作用させることによって行うか又は促進
することができ、そして上記方法は上記治療を必要とし
ている哺乳動物に有効量の式（Ｉ）の化合物又はその製
薬的に許容可能な塩を投与することを含んでいる。
【００１５】
【課題を解決するための手段】本明細書で使用すると
き、用語「アルキル」は、メチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ
−ブチル等を含むがこれらに限定されない線状又は分枝
状飽和一価炭化水素基を意味する。本明細書で使用する
とき、用語「シクロアルキル」は、シクロプロピル、シ
クロブチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロ
オクチル、シクロノニル、シクロデシル等を含むがこれ
らに限定されない飽和炭素環式基を意味する。本明細書
で使用するとき、用語「アルコキシ」はＯ−アルキル基
を意味し、その際「アルキル」は上記で定義されてい
る。
【００１６】本明細書で使用するとき、用語「ハロ」
は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ、好ましくはＦ又はＣｌを言
う。本明細書で使用するとき、用語「複素環式」には、
他に指示されていない限り、各々が酸素（Ｏ）、硫黄
（Ｓ）及び窒素（Ｎ）から選択される１〜４個の異種原
子を含んでいる５〜８個の原子を有する非芳香族基及び
任意に架橋した複素環式基が含まれる。複素環式の例に
はピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジニ
ル、ホモピペリジニル及びホモピペラジニルが含まれ
る。
【００１７】本明細書で使用するとき、用語「ヘテロア
リール」は、他に指示されていない限り、各々が独立し
てＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個の異種原子を含
んでいる５〜６個の環原子を有している単環式芳香族炭
化水素基を言う。ヘテロアリールの例には、フリル、チ
オフェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ト
リアゾリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、オキサゾ
リル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリ
ル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニ
ル、トリアジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベン
ゾチオフェニル、イソインドリル及びイソベンゾフラニ
ルが含まれる。
【００１８】本明細書で使用するとき、用語「治療す
る」とは、この用語が適用される疾患若しくは状態又は
このような疾患若しくは状態の１つ若しくはそれより多
くの症状の進行を逆行させるか、緩解するか、阻止する
か、又はこのような疾患若しくは状態を予防することを
言う。本明細書で使用するとき、用語「治療」は治療す
る行為を言い、そして「治療する」は直前に定義されて
いるとおりである。
【００１９】本発明化合物の好ましい群には式（Ｉ）の
化合物が含まれ、その際、Ｒ１及びＲ２は独立して、水
素、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ ４）ア
ルケニル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ
４）アルキル及び（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシから選択さ
れ、
【００２０】Ｒ３及びＲ４は独立して、水素；ハロ（Ｃ
１〜Ｃ１０）アルキル；ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）ア
ルコキシ、フェノキシ、アミノ、モノ［（Ｃ１〜Ｃ４）
アルキル］アミノ、ジ［（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル］アミ
ノ、フェニル及びナフチルから独立して選択される１〜
２個の置換基で任意に置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）ア
ルキル；（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル；５〜６員の複
素環式−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（その際、この複素環
式はピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジニ
ル及びホモピペラジニルから選択され、そしてハロ及び
オキソから独立して選択される１〜２個の置換基で任意
に置換されている）；ハロ、（Ｃ１〜Ｃ ４）アルキル、
ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル及び（Ｃ１〜Ｃ４）アルコ
キシから独立して選択される１〜３個の置換基で任意に
置換されているフェニル；並びにヘテロアリール−（Ｃ
１〜Ｃ４）アルキル（その際、このヘテロアリールは、
フリル、チオフェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダ
ゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキサゾリ
ル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキ
サジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニ
ル、ピラジニル、トリアジニル、インドリル、ベンゾフ
ラニル、ベンゾチオフェニル、イソインドリル及びイソ
ベンゾフラニルから選択される）から選択され、そして
Ｒ５は非置換（Ｃ４〜Ｃ１１）シクロアルキルである。
【００２１】本発明の更に好ましい化合物は、式（Ｉ）
においてＲ１及びＲ２が独立して、水素；ハロ；（Ｃ１
〜Ｃ４）アルキル；（Ｃ２〜Ｃ ４）アルケニル；（Ｃ２
〜Ｃ４）アルキニル；ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル及び
（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシから選択され、
【００２２】Ｒ３及びＲ４が独立して、水素；ハロ（Ｃ
１〜Ｃ１０）アルキル；ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）ア
ルコキシ、フェノキシ、アミノ、モノ［（Ｃ１〜Ｃ４）
アルキル］アミノ、ジ［（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル］アミ
ノ、フェニル及びナフチルから独立して選択される１〜
２個の置換基で任意に置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）ア
ルキル；（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル；複素環式−
（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（その際、この複素環式はピロ
リジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジニル及びホ
モピペラジニルから選択され、そしてハロ及びオキソか
ら独立して選択される１〜２個の置換基で任意に置換さ
れている）；ハロ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ
１〜Ｃ４）アルキル及び（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシから
独立して選択される１〜３個の置換基で任意に置換され
ているフェニル；並びにヘテロアリール−（Ｃ１〜
Ｃ４）アルキル（その際、このヘテロアリールは、フリ
ル、チオフェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリ
ル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、オ
キサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジア
ゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラ
ジニル、トリアジニル、インドリル、ベンゾフラニル、
ベンゾチオフェニル、イソインドリル及びイソベンゾフ
ラニルから選択される）から選択され、そしてＲ５が非
置換（Ｃ４〜Ｃ１１）シクロアルキルである、ような化
合物である。
【００２３】本発明の更に好ましい化合物は、式（Ｉ）
においてＲ１及びＲ２が共に水素であり、Ｒ３及びＲ４
が独立して、水素；ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコ
キシ、フェノキシ、ジ［（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル］アミ
ノ、フェニル及びナフチルから独立して選択される１〜
３個の置換基で任意に置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）ア
ルキル；（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル；複素環式−
（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（その際、この複素環式はピロ
リジノ、ピペリジノ、モルホリノ及びピペラジニルから
選択され、そしてハロ及びオキソから独立して選択され
る１〜２個の置換基で任意に置換されている）；１〜３
個のハロで任意に置換されているフェニル；並びにヘテ
ロアリール−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（その際、このヘ
テロアリールは、フリル、ピリジル及びインドリルから
選択される）から選択され、そしてＲ５が非置換（Ｃ５
〜Ｃ８）シクロアルキルである、ような化合物である。
【００２４】本発明の更に好ましい化合物は、式（Ｉ）
においてＲ１及びＲ２が共に水素であり；Ｒ３及びＲ４
が独立して、水素及び（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択
され；そしてＲ５が非置換（Ｃ５〜Ｃ８）シクロアルキ
ルであるような化合物である。
【００２５】本発明の特定の好ましい化合物はＮ−シク
ロヘキシル−１−［１−（シクロオクチルメチル）−４
−ピペリジニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−ア
ミン又はその塩である。
【００２６】本発明化合物のもう１つの好ましい群に
は、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１及びＲ２は独立し
て、水素、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ
４）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニル、ハロ（Ｃ
１〜Ｃ４）アルキル及び（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシから
選択され、Ｒ３とＲ４は、これらが結合している窒素原
子と一緒になって５〜６員の複素環式環を形成しており
（この複素環式環はピロリジノ；ピペリジノ；モルホリ
ノ；ピペラジニル及びホモピペリジニルから選択され、
そして（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキ
シ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、アミノ、アミノ−（Ｃ１
〜Ｃ４）アルキル及びピペリジニル（このピペリジニル
はアミノ、ベンジルアミノ、ジ−（ベンジル）アミノ、
（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−及びピロリジノ
−（ＣＨ２）ｍ−ＣＲ７Ｒ８−（ＣＨ２）ｎ−（式中、
ｍ及びｎは独立して、１、２、３又は４であり、そして
Ｒ７とＲ８はこれらが結合している炭素原子と一緒にな
って（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルを形成する）から独
立して選択される１又は２個の置換基で任意に置換され
ている）から独立して選択される１〜２個の置換基で任
意に置換されている）、そしてＲ５は非置換（Ｃ４〜Ｃ
１１）シクロアルキルである）、が含まれる。
【００２７】本発明の更に好ましい化合物は、式（Ｉ）
においてＲ１及びＲ２が共に水素であり、Ｒ３とＲ
４が、これらが結合している窒素原子と一緒になって５
〜６員の複素環式環を形成しており（この複素環式環は
ピロリジノ；ピペリジノ；モルホリノ；及びピペラジニ
ル（このピペラジニルは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ヒド
ロキシ、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、アミ
ノ、アミノ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）
アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−及びピペリジニル（このピペリ
ジニルはアミノ、ベンジルアミノ、ジ−（ベンジル）ア
ミノ及びピロリジノ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＲ７Ｒ８−（Ｃ
Ｈ２）ｎ−（式中、ｍ及びｎは独立して、１、２、３又
は４であり、そしてＲ７とＲ８はこれらが結合している
炭素原子と一緒になって（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル
を形成する）から独立して選択される１又は２個の置換
基で任意に置換されている）から独立して選択される１
〜２個の置換基で任意に置換されている）から選択され
る）、そしてＲ５が非置換（Ｃ５〜Ｃ８）シクロアルキ
ルである、ような化合物である。
【００２８】本発明の更に好ましい化合物は、式（Ｉ）
においてＲ１及びＲ２が共に水素であり；Ｒ３とＲ
４が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、
（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルで置換されたピペラジニルを形
成し；そしてＲ５が非置換（Ｃ５〜Ｃ８）シクロアルキ
ルであるような化合物である。
【００２９】本発明の特定の好ましい化合物には、１−
（１−シクロオクチルメチル−４−ピペリジニル）−２
−（４−メチルピペラジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾ
ール；１−（１−シクロヘキシルメチル−４−ピペリジ
ニル）−２−（４−メチルピペラジニル）−１Ｈ−ベン
ズイミダゾール；及び１−（１−シクロヘプチルメチル
−４−ピペリジニル）−２−（４−メチルピペラジニ
ル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール；又はこれらの塩が含
まれる。
【００３０】従って、本発明は、ヒトを含む哺乳動物の
ＯＲＬ１−レセプター及びその内在性リガンドが介在す
る疾患若しくは状態を治療するか又はヒトを含む哺乳動
物を麻酔するための製薬組成物に関するものであり、そ
してこの組成物は有効量の式（Ｉ）の化合物又はその製
薬的に許容可能な塩及び製薬的に許容可能な担体を含ん
でいる。
【００３１】更に詳細には、本発明は、炎症性疾患、炎
症関連痛覚過敏、摂食障害、動脈血圧疾患、麻酔性鎮痛
剤耐性、麻酔性鎮痛剤依存性、不安、ストレス疾患、精
神外傷、分裂病、パーキンソン病、舞踏病、うつ病、ア
ルツハイマー病、痴呆症、てんかん、けいれん、片頭
痛、インスリン非依存性糖尿病（ＩＩ型糖尿病）、敗血
症、失禁、上半身熱感を含む末梢血管運動を含む血管運
動障害、乱用医薬品中止中に生起する禁断症状を含む薬
物離脱症状の緩解、不安、喘息、アルコール乱用、咳及
びアレルギーからなる群から選択される疾患若しくは状
態を治療するためか；鎮痛剤、麻酔剤、神経保護剤若し
くは鎮痛増強剤として有用であるか；又は水バランスの
制御、聴覚調節、ナトリウムイオン排泄の制御若しくは
脳機能の改善に有用である製薬組成物に関するものであ
り、そしてこの組成物は上記疾患又は状態を治療するの
に有効であるか又はヒトを含む哺乳動物に使用するのに
有効な量の式（Ｉ）の化合物又はその製薬的に許容可能
な塩及び製薬的に許容可能な担体を含んでいる。
【００３２】本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物の疾患
又は状態を治療するか又はヒトを含む哺乳動物を麻酔す
る方法にも関係しており、その際、この治療又は麻酔は
ヒトを含む哺乳動物のＯＲＬ１−レセプターに作用する
ことによって行われるか又は促進され、そしてこの方法
は上記治療を必要としている哺乳動物に有効量の式
（Ｉ）の化合物又はその製薬的に許容可能な塩を投与す
ることを含んでいる。
【００３３】更に詳細には、本発明は、ヒトを含む哺乳
動物において炎症性疾患、炎症関連性痛覚過敏、摂食障
害（例えば、肥満症での）、動脈血圧疾患（即ち、高血
圧又は低血圧）、モルヒネのような麻酔性鎮痛剤に対す
る耐性、モルヒネのような麻酔性鎮痛剤に対する依存
性、不安、ストレス疾患、精神外傷、分裂病、パーキン
ソン病、舞踏病、うつ病、アルツハイマー病、痴呆症、
てんかん及びけいれんからなる群から選択される疾患若
しくは状態を治療するか、又はヒトを含む哺乳動物を麻
酔するか、又はヒトを含む哺乳動物において疼痛（例え
ば、急性、慢性及び神経障害性疼痛）を緩解するか、神
経保護効果をもたらすか、鎮痛作用を増強するか、水バ
ランスを制御する（例えば、尿崩症や多尿症において）
か、聴覚を調節するか、ナトリウムイオン排泄を制御す
るか若しくは脳機能を改善する方法に関するものであ
り、そしてこの方法は上記哺乳動物に有効量の式（Ｉ）
の化合物又はその製薬的に許容可能な塩及び製薬的に許
容可能な担体を投与することを含んでいる。
【００３４】本発明はまた、咳、アレルギー又は喘息の
症状、特に咳を治療するための第２の作用剤と組み合わ
せた式（Ｉ）の化合物又はその塩を含んでいる製薬組成
物にも関係している。
【００３５】上記の第２の作用剤の例は、抗ヒスタミン
剤、例えばアステミゾール、アザタジン、アゼラスチ
ン、アクリバスチン、ブロムフェニラミン、セルチリジ
ン、クロロフェニラミン、クレマスチン、サイクリジ
ン、カレバスチン、シプロフェプタジン、カルビノキサ
ミン、デスカルボエトキシルオラタジン、ドキシルアミ
ン、ジメチンデン、エバスチン、エピナスチン、エフレ
チリジン、フェキソフェナジン、ヒドロキシジン、ケト
チフェン、ロロタジン、レボカバスチン、ミゾラスチ
ン、エキタジン、ミアンセリン、ノベラスチン、メクリ
ジン、ノルアステミゾール、ピクマスト、ピリラミン、
プロメサジン、テルフェナジン、トリペレンナミン、テ
メラスチン、トリメプラジン及びトリプロリジン；ヒス
タミンＨ３−レセプターアゴニスト、例えばチオペラミ
ド、イムプロミジン、ブリマミド、クロベンプロピト、
インペンタミン、ミフェチジン、Ｓ−ソプロミジン、Ｒ
−ソプロミジン、ＳＫＦ−９１４８６、ＧＲ−１７５７
３７、ＧＴ−２０１６、ＵＣＬ−１１９９及びクロザピ
ン；ロイコトリエンインヒビター、例えばモンテルカス
ト［Ｒ−（Ｅ）］−１［［［１−［３−［２−（７−ク
ロロ−２−キノリル）−エテニル］フェニル］−３−
［２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニ
ル］プロピル］チオ］メチル］シクロプロパン酢酸及び
そのナトリウム塩、１−（（Ｒ）−（３−（２−（６，
７−ジフルオロ−２−キノリニル）エテニル）フェニ
ル）−３−（２−（２−ヒドロキシ−２−プロピル）フ
ェニル）チオ）メチルシクロプロパン酢酸及びそのナト
リウム塩、１−（（（１（Ｒ）−３−（２−（２，３−
ジクロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）−
（Ｅ）−エテニル）フェニル−３−（２−（１−ヒドロ
キシ−１−メチルエチル）フェニル）プロピル）チオ）
メチル）シクロプロパン酢酸及びそのナトリウム塩、プ
ランルカスト、Ｎ−［４−オキソ−２−（１Ｈ−テトラ
ゾール−５−イル）−４Ｈ−ベンゾピラン−８−イル］
−ｐ−（４−フェニルブトキシ）ベンズアミド、ザファ
ールルカスト、（シクロペンチル−３−［２−メトキシ
−４−［（ｏ−トリルスルホニル）カルバモイル］ベン
ジル］−１−メチルインドール−５−カルバメート、及
び［２−［［２（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−チアゾリ
ル）−５−ベンゾフラニル］オキシメチル］フェニル］
酢酸；５−リポキシゲナーゼインヒビター、例えばジロ
イトン、ドセベノン、プリポスト、ＩＣＩ−Ｄ２３１８
及びＡＢＴ７６１；β−アドレナリン作動性レセプター
アゴニスト、例えばアルブテロール、ビトルテロール、
イソエタリン、マタプロテレノール、ペルブテロール、
サルメテロール、テルブタリン、イソプロテレノール、
エフェドリン及びエピネフリン；キサンチン誘導体、例
えばテオフィリン；α−アドレナリン作動性レセプター
アゴニスト、例えばアリールアルキルアミン（例えば、
フェニルプロパノールアミン及びプソイドエフェドリ
ン）、イミダゾール（例えば、ナファゾリン、オキシメ
タゾリン、テトラヒドロゾリン及びキシロメタゾリン）
及びシクロアルキルアミン（例えば、プロピルヘキセド
リン）；肥満細胞安定化剤、例えばネドクロミルナトリ
ウム；鎮咳剤、例えばコデイン、デキストロメトルファ
ン、ベンゾナテート、クロフェジアノール及びノスカピ
ン；去痰剤、例えばグアイフェネシン；ＮＫ１−、ＮＫ
２−又はＮＫ３−タキキニンレセプターアンタゴニス
ト、例えばＣＰ−９９，９９４及びＳＲ ４８９６８；
並びにＧＡＢＡＢアゴニスト、例えばバクロフェン及び
３−アミノプロピル−ホスフィン酸である。
【００３６】
【発明の好適な実施態様】一般的な合成 以下の反応スキームで本発明化合物の製造を説明する。
他に指示されない限り、これら反応スキームとその後の
考察中のＲ１〜Ｒ８は上記したとおりである。
【００３７】本発明の式（Ｉ）のＯＲＬ１アゴニスト化
合物は以下の方法に従って製造することができる。以下
に記載する方法の所望の反応工程において、使用される
反応剤や試薬によるアミノ保護及びアミノ保護基の除去
は既知の方法、例えば、ティ．ダブリュ．グリーン（T.
W. Greene）他（John Wiely & Sons、1991年）が編集し
た「有機合成における保護基（Protective Groups in O
rganic Synthesis）」中に記載されている方法に従って
実施することができる。典型的なアミノ保護基にはベン
ジル、Ｃ２Ｈ５ＣＯ２−、及びｔ−Ｂｏｃ又はＢｏｃと
して表されるｔ−ＢｕｔＣＯ ２−が含まれる。スキーム
１は式（Ｉ）の化合物の製造方法の１つの実施態様を示
す。
【００３８】
【化３】
【００３９】スキーム１に示されているように、式
（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）のベンズイミダゾリルピ
ペリジン化合物から式（ＩＶ）の中間化合物を経由し、
式（Ｉａ）の化合物（式中、Ｌはハロのような脱離基を
表す）を経由して得ることができる。
【００４０】先ず、式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＩＩ）
のアルデヒド化合物による還元的アミノ化に付して、式
（ＩＶ）の化合物を得ることができる。次に、式（Ｉ
Ｖ）の化合物を適当な求核試薬と反応させ、触媒の存在
下又は不存在下で式（ＩＶ）の化合物に脱離基を導入す
ることによって式（Ｉａ）の化合物を得ることができ
る。次いで、式（Ｉａ）の化合物を、アミノ求核物質に
よる求核芳香族置換反応に付して式（Ｉ）の化合物を得
ることができる。
【００４１】適当な水素化物試薬を使用して式（ＩＩ）
の化合物の還元的アミノ化を実施して、式（ＩＶ）の化
合物を得ることができる。適当な水素化物試薬は、Ｎａ
ＢＨ（ＯＡｃ）３又はＮａＢＨ３ＣＮのようなホウ素に
基づく穏和な還元試薬である。この反応は、ＴＨＦ、Ｃ
ｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ又はＣＨ２Ｃｌ２のような反応不活
性溶媒中、概ね室温で約１時間から約４８時間までの間
実施することができる。
【００４２】このようにして得られた式（ＩＶ）の化合
物を適当な求核試薬と共に還流して式（Ｉａ）の化合物
を得ることができる。ＬがＣｌである場合には、適当な
塩素化試薬は、例えば、塩化ホスホリル（ＰＯＣ
ｌ３）、五塩化リン（ＰＣｌ５）又はホスゲン（ＣＯＣ
ｌ２）−トリフェニルホスフィン（Ｐｈ３Ｐ）である。
ＬがＢｒである場合には、適当な臭素化試薬は、例え
ば、Ｂｒ２−Ｐｈ３Ｐである。臭素化はアセトニトリル
又はＤＭＦのような反応不活性溶媒中で実施することが
できる。塩素化は、例えばアール．イエムラ（R. Iemur
a）他、J. Med. Chem.２９巻、１１７８〜１１８３頁、
１９８６年によって報告されている条件下で実施するこ
とができる。
【００４３】式（Ｉａ）の化合物から式（Ｉ）の化合物
を得るための求核芳香族置換反応は塩基の存在下又は不
存在下で既知のエナミン形成方法に従って実施すること
ができる。適当な塩基にはヒューニッヒ塩基（即ち、ジ
イソプロピルエチルアミン）及び無機塩基、例えばＫ２
ＣＯ３が含まれる。この反応は、反応不活性溶媒中約０
°から約２００℃まで（好ましくは、０°から１５０℃
まで）で約１〜約２４時間（好ましくは、約２時間から
約１２時間まで）実施することができる。適当な反応不
活性溶媒にはアルコール、例えばメタノール、エタノー
ル、イソプロピルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコ
ール及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）等が
含まれる。適当な場合、この反応はオートクレーブのよ
うな適当な反応室中で実施することができる。
【００４４】ＬがＣｌである式（Ｉａ）の化合物のイミ
ドとの置換反応はシー．エイチ．セナナヤケ（C.H. Sen
anayake）他、Tetrahedron Lett.、３８巻、５６０７〜
５６１０頁、１９９７年によって報告されている方法に
従って実施することもできる。この報文では、加熱トル
エン中塩基の存在下でＰｄ−触媒が使用されている。
【００４５】式（Ｉ）の化合物はまた、脱離基の導入、
エナミン形成及び還元的アミノ化を含んでいるスキーム
２に示されている製造方法に式（ＩＩ）の化合物を付す
ことによって製造することもできる。
【００４６】
【化４】
【００４７】この製造方法では、最初に、式（ＩＩ）の
化合物中のピペリジン基はＺで表される適当なアミノ保
護基でマスクすることができる。適当なアミノ保護基は
ベンジル基のようなベンジルタイプの保護基である。ベ
ンジル基はＤＭＦ中ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３又はＫ２ＣＯ
３の存在下で式（ＩＩ）の化合物に好都合に導入するこ
とができ、そしてＰｄ／Ｃによる水素化分解で除去する
ことができる。脱離基導入、エナミン形成及び還元的ア
ミノ化を含むその後の工程はスキーム１に示した方法に
従って実施することができる。式（ＩＶ）の中間化合物
はまた、スキーム３に示した方法に従って製造すること
もできる。
【００４８】
【化５】
【００４９】式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＩＩｂ）のカ
ルボニルクロリド化合物とカップリングさせて式（Ｉ
ｆ）のアミド化合物を得、次いでこれを式（ＩＶ）の化
合物に還元することができる。前者のカップリング反応
は、ジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２）のような反応不活
性溶媒中トリエチルアミンのような塩基の存在下で実施
することができる。適当な反応温度は０°から４０℃時
間までの範囲であり、好ましくは約０℃である。適当な
反応時間は約３０分から約４８時間まで、好ましくは約
１時間から約２４時間までの範囲である。後者の還元
は、ＴＨＦのような反応不活性溶媒中ＬｉＡｌＨ４のよ
うな還元試薬の存在下で実施することができる。適当な
反応温度は約−７８°から約２０℃まで、好ましくは約
−３０°から約０℃までの範囲である。
【００５０】式（Ｖ）のアミノ保護ピペリジン−４−オ
ン化合物から出発すると、式（ＩＩ）の化合物はスキー
ム４に示した方法に従って式（Ｖ）の中間ジアミン化合
物のカルボニル化を経由して製造することができる。
【００５１】
【化６】
【００５２】スキーム４に示されているように、式（Ｉ
Ｉ）の化合物は： （ａ） 式（Ｖ）（式中、Ｚはアミノ保護基を表す）の
保護ピペリジン−４−オン化合物の還元的アミノ化によ
って式（ＶＩ）の４−アミノピペリジン化合物を得る； （ｂ） 式（ＶＩ）の化合物と式（ＶＩＩ）（式中、Ｌ
はハロのような脱離基である）のニトロベンゼン化合物
とのカップリング反応によって式（ＶＩＩＩ）のニトロ
アニリン化合物を得る； （ｃ） 得られた式（ＶＩＩＩ）のニトロアニリン化合
物の還元によって式（ＩＸ）のジアミン化合物を得る；
そして （ｄ） 式（ＩＸ）の化合物のカルボニル化、続いてア
ミノ保護基の除去によって式（ＩＩ）の化合物を得る、
ことを含んでいる方法によって製造することができる。
【００５３】各反応工程を以下で更に詳細に記載する。 （ａ） 上記還元的アミノ化は、式（Ｖ）のアミノ保護
ピペリジン−４−オン化合物をオキシム化し、続いて還
元することによって実施することができる。これらの反
応は共に、当該技術分野の熟練者に知られているカルボ
ニル化合物のオキシム化条件下で実施することができ
る。例えば、オキシム化は、アルコールのような反応不
活性溶媒中塩基の存在下又は不存在下、概ね室温で約
０．５〜４８時間ピペリジン化合物をヒドロキシルアミ
ンと反応させて実施することができる。得られたオキシ
ム化合物を抽出し、そして既知の条件下で還元に付し
て、式（ＶＩ）のアミン化合物を得ることができる。こ
の還元は、水素化アルミニウムリチウムのような還元試
薬の存在下でＴＨＦのような反応不活性溶媒中約０℃〜
室温で約０．５時間から４８時間までの間実施すること
ができる。
【００５４】（ｂ）及び（ｃ） 工程（ｂ）及び（ｃ）
は当該技術分野の熟練者に知られている条件下で実施す
ることができる（例えば、B. de Costa他、J. Chem. So
c. Perkin. Trans.、1巻、1671〜1680頁、1992年及びN.
A. Meanwell他、Bioorganic& Medicinal Chemistry Le
tters、6巻、No. 14、1641〜1646頁、1996年）。例え
ば、カップリング反応（ｂ）は、アセトニトリルのよう
な反応不活性溶媒中Ｋ２ＣＯ３やトリエチルアミン（Ｎ
Ｅｔ３）のような塩基の存在下、還流下で約０．５〜４
８時間実施することができる。次いで、得られた式（Ｖ
ＩＩＩ）の化合物を抽出しそして還元に付して、式（Ｉ
Ｘ）のジアミン化合物を得ることができる。この還元
は、エタノールのような反応不活性溶媒中室温から反応
混合物の還流温度までの範囲の温度で（好ましくは還流
下で）約０．５時間から約４８時間までの間、ＳｎＣｌ
２、亜鉛及び鉄のような適当な還元試薬の存在下で実施
することができる。この還元はまた、エタノール又はＴ
ＨＦのような反応不活性溶媒中水素雰囲気下で約０°か
ら１００℃までの範囲の温度で（好ましくは概ね室温
で）既知の水素化分解条件下、例えば、ラネーニッケル
触媒、パラジウム触媒及び白金触媒のような金属触媒の
存在下で約０．５時間から２日間までの間実施すること
もできる。
【００５５】（ｄ） 式（ＩＸ）の化合物のカルボニル
化は、ＴＨＦ、ベンゼン、トルエン又はクロロホルムの
ような反応不活性溶媒中約０°から約１２０℃までの範
囲の温度で約０．５時間から約２４時間までの間カルボ
ニルジイミダゾール、トリクロロメチルクロロホルメー
ト、トリホスゲン又は尿素のような適当なカルボニル化
剤を使用して実施することができる。この反応はＷＯ
９８／５４１６８に記載されている方法に従って行うこ
とができる。次いで、当該技術分野の熟練者に知られて
いる方法に従って保護基の除去を実施して式（ＩＩ）の
化合物を得ることができる。
【００５６】上記製造方法において、ベンジルタイプの
アミノ保護基は好都合には、スキーム２で説明されてい
る条件に類似する条件に従って、上記化合物に導入する
か又は上記化合物から除去することができる。
【００５７】或いは、式（ＩＸ）の化合物は、イソチオ
シアネート化合物とのカップリング反応及びこれに続く
既知の条件下での脱硫黄化に付して、式（Ｉ）（式中、
Ｒ３又はＲ４のどちらかは水素である）の化合物を得る
ことができる。例えば、最初のカップリング反応はアル
コール（例えば、エタノール）のような反応不活性溶媒
中概ね室温から１００℃までで３０分から４８時間まで
攪拌しながら実施することができる。脱硫黄化は、ハロ
ゲン化アルキルの存在下還流下で約３０分から４８時間
までの間実施することができる。
【００５８】（Ｒ３）（Ｒ４）Ｎ−基がその末端位置に
アミノ又はイミノ基（例えば、ピペリジニル、ピペラジ
ニル等）を有している式（Ｉ）の化合物は、既知の条件
下で所望の反応剤と更に反応させてＹを修飾することが
できる。例えば、これらのアミン又はイミン化合物は、
塩基性溶媒中概ね室温でハロゲン化アルキルカルボニル
と反応させてアミド化合物を得ることができる。上記の
アミン又はイミン化合物は、ペプチド合成分野の熟練者
に既知のカップリング試薬の存在下又は不存在下でアミ
ノ酸又はアミノ酸スルホン若しくはスルホキシドと反応
させることができる。適当なカップリング試薬にはＷＳ
Ｃ等が含まれる。上記アミノ又はイミノ化合物は、アセ
トニトリルのような反応不活性溶媒中概ね室温でカップ
リング試薬の存在下慣用のアミド形成条件下でアミノ
酸、アミノ酸スルホン若しくはスルホキシド又はハロゲ
ン化フタルイミドアルキルスルホニルとカップリングさ
せることができる。これらのアミノ酸にはイソロイシ
ン、アラニン、メチオニン、プロリン、フェニルアラニ
ン、バリン等が含まれる。適当なカップリング試薬はペ
プチド合成で典型的に使用されるものであり、これらに
はＷＳＣ、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣ
Ｃ）、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤ
Ｉ）、ＰＯＣｌ３、ＴｉＣｌ４、ＳＯ２ＣｌＦ、ベンゾ
トリアゾール−１−イルジエチルホスフェート、Ｔｉ
（Ｏｂｕ）４、モレキュラーシーブ、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，
Ｎ’−テトラメチル（スクシンイミド）ウロニウムテト
ラフルオロボーレート、ＣＢＭＩＴ、ラウェッソン試
薬、クロロスルホニルイソシアネート、Ｐ２Ｉ４、ピリ
ジニウム塩−Ｂｕ３Ｎ、及びＢｕ３ＰとＰｈＣＮＯの混
合物が含まれる。上記アミン又はイミン化合物はまた、
既知の条件下でグアニジン化合物と反応させることもで
きる。適当な反応条件には、ＴＨＦのような反応不活性
溶媒中概ね室温でのアミノ保護グアニジン化合物との反
応が含まれる（M.S. Bernatowicz他、Tetrahedron Let
t.、34巻、参照）。
【００５９】出発物質（ＩＩＩ）、（ＩＩＩｂ）、
（Ｖ）及び（ＩＩＶ）並びに他の反応剤は既知若しくは
市販で入手可能な化合物であるか、又は当該技術分野の
熟練者に既知の方法に従って製造することができる。
【００６０】本発明の式（Ｉ）の化合物は以下の一般的
な方法Ａ又はＢのどちらかで製造することができる。 一般的な方法Ａ：２−クロロ−１−（１−シクロオクチ
ルメチル−４−ピペリジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾ
ール（３６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）と適当なアミン化合
物（約０．６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（約０．５ｍｌ）中
混合物を約１３５℃で約５時間加熱する。揮発物はＮ２
流で除去する。残渣をＣＨ２Ｃｌ２−ＥｔＯＨ（約１ｍ
ｌ）に溶解し、そして０．２ｇ／２ｍｌのボンド・エル
ート（Bond Elute）（シリカゲル）上に負荷し、ＣＨ２
Ｃｌ２で溶出する。溶出液を蒸発乾固して生成物を得る
（ＬＣ−ＭＳで判定）。必要な場合。粗製生成物はＬＣ
−ＭＳ又は分離用ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２−ＥｔＯＨ）で
精製する。
【００６１】一般的な方法Ｂ：２−クロロベンズイミダ
ゾール（１８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、適当なアミン
化合物（約０．３ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチル
アミン（約０．３ｍｍｏｌ）のトルエン（約０．３ｍ
ｌ）中混合物を約１３５℃で約５時間加熱する。メリフ
ィールド（Merrifield）樹脂及びピペラジノメチル樹脂
を加えて過剰の試薬を除去する。ろ液を留去して、生成
物を良好な収量及び純度で得る（ＬＣ−ＭＳで判定）。
必要な場合には、粗製生成物はＬＣ−ＭＳ又は分離用Ｔ
ＬＣで精製する。
【００６２】上記した各反応では、他に指示されない限
り、反応圧は重要ではない。一般的に、これらの反応は
約１〜約３気圧、好ましくは周囲圧（約１気圧）で実施
されよう。
【００６３】主題発明にはまた、同位元素で標識された
化合物も含まれ、そしてこれら化合物は、１又はそれよ
り多くの原子が天然に通常見られる原子量又は原子量数
と異なる原子量又は原子量数を有する原子で置換されて
いるということを除いて、式（Ｉ）に記載されているも
のと同一である。本発明の化合物中に取り込まれ得る同
位元素の例には水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素
及び塩素の同位元素、例えばそれぞれ、２Ｈ、３Ｈ、
１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、
３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ及び３６Ｃｌが含まれる。上記
同位元素及び／又は他の原子の他の同位元素を含有する
本発明の化合物、そのプロドラッグ、及びこれら化合物
又はこれらプロドラッグの製薬的に許容可能な塩は本発
明の範囲内である。本発明の或る種の同位元素標識化合
物、例えば、３Ｈや１４Ｃのような放射性同位元素が取
り込まれている化合物は医薬品及び／又は基質組織分布
アッセイで有用である。三重水素、即ち、３Ｈ及び炭素
−１４、即ち、１４Ｃ同位元素は、これらの提供及び検
出が容易であるため、特に好ましい。さらに、重水素、
即ち、２Ｈのようなより重い同位元素による置換は、よ
り大きな代謝安定性、例えばインビボ半減期の増大又は
投与量要求の減少から得られる治療的な利点をもたらし
得るので、或る状況下では好ましいと思われる。本発明
の式（Ｉ）の同位元素標識化合物及びそのプロドラッグ
は一般的に、上記で開示したスキーム及び／又は下記の
実施例や製造で開示されている方法を実施し、非同位元
素標識試薬の代わりに容易に入手可能な同位元素標識試
薬を使用することによって製造することができる。
【００６４】本発明の式（Ｉ）の化合物は塩基性である
ので、これは酸付加塩を形成する。このような塩は全て
本発明の範囲内である。しかしながら、哺乳動物に投与
するためには製薬的に許容可能な酸付加塩を使用しなけ
ればならない。これらの酸付加塩は標準的な方法で製造
することができる。例えば、これらの塩は、水又は有機
溶媒、例えばメタノール若しくはエタノール或いはこれ
らの混合物中で上記塩基性化合物を実質的に当量割合の
酸と接触させて製造することができる。これらの塩は溶
媒からの結晶化又は溶媒の留去によって単離することが
できる。形成できる典型的な塩は塩酸塩、硝酸塩、硫酸
鉛、重硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸
塩、酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマール酸
塩、グルコン酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホ
ン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、
ｐ−トルエンスルホン酸塩、シュウ酸塩及びパモエート
（１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−
ナフトエート））塩である。さらに、本発明の化合物が
水和物又は溶媒和物を形成するとき、これらも本発明の
範囲内である。
【００６５】式（Ｉ）の化合物はＯＲＬ１−レセプター
及びＯＲＬ１−レセプターアゴニスト活性に対して選択
的親和性を有していることが見いだされている。それ
故、これらの化合物は、鎮痛剤、抗炎症剤、利尿剤、麻
酔剤、神経保護剤、抗高血圧剤及び抗不安剤等を必要と
している哺乳動物対象、特にヒトでこのような作用剤と
して有用である。上記親和性、アゴニスト活性及び鎮痛
活性はそれぞれ次の試験で証明することができる。
【００６６】ＯＲＬ１−レセプターに対する選択的親和
性： ＯＲＬ１−レセプター親和性：本発明化合物のＯＲＬ１
レセプター結合親和性は次の方法で測定される。ヒトＯ
ＲＬ１レセプターでトランスフェクションしたＨＥＫ−
２９３細胞膜及び小麦胚芽アグルチニン被覆ＳＰＡビー
ズは、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２及び１ｍＭ ＥＤＴＡを含有
する５０ｍＭヘペス緩衝液（ｐＨ７．４）２００μｌ中
で０．４ｎＭの［３Ｈ］ノシセプチン及び非標識試験化
合物と組み合わせる。この混合物を室温で３０〜６０分
間インキュベートする。非特異的結合は１μＭノシセプ
チンを添加して測定する。放射能はワラック（Wallac）
１４５０マイクロベータ（MicroBeta）で計数する。
【００６７】μ−レセプター親和性：本発明化合物のミ
ュー（μ）オピオイドレセプター結合親和性は次の方法
で測定する。ヒト−ミューオピオイドレセプターでトラ
ンスフェクションしたＣＨＯ−Ｋ１細胞膜及び小麦胚芽
アグルチニン被覆ＳＰＡビーズは、１０ｍＭ ＭｇＣｌ
２及び１ｍＭ ＥＤＴＡを含有する５０ｍＭヘペス緩衝
液（ｐＨ７．４）２００μｌ中で１．０ｎＭの［３Ｈ］
ＤＡＭＧＯ及び非標識試験化合物と組み合わせる。この
混合物を室温で３０分〜６０分間インキュベートする。
非特異的結合は１μＭのＤＡＭＧＯを添加して測定す
る。放射能はワラック１４５０マイクロベータで計数し
た。
【００６８】κ−レセプター親和性：本発明化合物のカ
ッパ（κ）オピオイドレセプター結合親和性は次の方法
で測定する。ヒトカッパ−オピオイドレセプターでトラ
ンスフェクションしたＣＨＯ−Ｋ１細胞膜及び小麦胚芽
アグルチニン被覆ＳＰＡビーズは、１０ｍＭ ＭｇＣｌ
２及び１ｍＭ ＥＤＴＡを含有する５０ｍＭヘペス緩衝
液（ｐＨ７．４）２００μｌ中で０．５ｎＭの［３Ｈ］
ＣＩ−９７７及び非標識試験化合物と組み合わせる。こ
の混合物を室温で３０分〜６０分間インキュベートす
る。非特異的結合は１μＭのＣＩ−９７７を添加して測
定する。放射能はワラック１４５０マイクロベータで計
数する。
【００６９】δ−レセプター親和性：本発明化合物のデ
ルタ（δ）オピオイドレセプター結合親和性は次の方法
で測定する。ヒトデルタオピオイドレセプターでトラン
スフェクションしたＣＨＯ−Ｋ１細胞膜及び小麦胚芽ア
グルチニン被覆ＳＰＡビーズは、１０ｍＭ ＭｇＣｌ ２
及び１ｍＭ ＥＤＴＡを含有する５０ｍＭヘペス緩衝液
（ｐＨ７．４）２００μｌ中で２．０ｎＭの［３Ｈ］Ｄ
ＰＤＰＥ及び非標識試験化合物と組み合わせる。この混
合物を室温で３０分〜６０分間インキュベートする。非
特異的結合は１μＭの各非標識リガンドを添加して測定
する。放射能はワラック１４５０マイクロベータで計数
する。
【００７０】こうして得られた非特異的結合の各パーセ
ントは化合物濃度の関数としてグラフ化する。Ｓ字状曲
線を使用して５０％結合（即ち、ＩＣ５０値）を決定す
る。
【００７１】この試験では、以下に示す実施例で製造さ
れる化合物の大部分はミューレセプターに対するよりは
ＯＲＬ１−レセプターに対してより高い親和性を示し
た。 ＩＣ５０（ＯＲＬ１−レセプター）ｎＭ／ＩＣ５０（ミ
ュー−レセプター）ｎＭ＜１．０
【００７２】機能性アッセイ：各オピオイドレセプター
における本発明化合物の機能的活性は、エル．ジェイ．
シム（L.J. Sim）、アール．シャオ（R. Xiao）及びエ
ス．チルダーズ（S. Childers）、Neuroreort ７巻、７
２９〜７３３頁、１９９６年によって報告されている方
法に従って３５Ｓ−ＧＴＰ Ｓ結合システム中で測定す
ることができる。各ヒトＯＲＬ１−、ミュー−、カッパ
−及びデルタ−レセプターでトランスフェクションした
ＣＨＯ−Ｋ１又はＨＥＫ細胞膜を使用する。これらの膜
は、１００ｍＭ ＮａＣｌ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２及び１
ｍＭ ＥＤＴＡを含有する氷冷２０ｍＭヘペス緩衝液
（ｐＨ７．４）中に懸濁する。この緩衝液には、使用前
に０．１７ｍｇ／ｍｌのジチオスレイトール（ＤＴＴ）
を添加する。膜は、５μＭＧＤＰ、０．４ｎＭの３５Ｓ
−ＧＴＰγＳ及び小麦胚芽アグルチニン（ＷＧＡ）被覆
ＳＰＡビーズ（１．５ｍｇ）の存在下、０．２ｍｌの総
容量中で適当な濃度の試験化合物と共に２５℃で３０分
間インキュベートする。基線結合はアゴニストの不存在
下で評価し、そして非特異的結合は１０μＭ ＧＴＰγ
Ｓを用いて測定する。放射能はワラック１４５０マイク
ロベータで計数する。実施例で製造した本発明化合物の
なかにはこのアッセイで良好なＯＲＬ１アゴニスト活性
を示すものがあった。
【００７３】鎮痛作用試験： 尾部振試験：４週齢で体重１９〜２５ｇの雄ＩＣＲマウ
スを使用する。トレーニング期間は、無痛覚メーター
（Analgesia Meter）ＭＫ−３３０Ａ（Muromachi Kika
i、日本国）を使用して、マウスが４．０秒以内に自身
の尾部を軽打できるようになるまで実施する。この実験
では選択されたマウスを使用する。潜在時間は、化合物
投与後０．５、１．０及び２．０時間目に２回記録す
る。光線強度は８０に設定する。カットオフ時間は８．
０秒に設定する。本発明の化合物は試験３０分前に皮下
投与する。ＥＤ５０値は、対照群で観察された尾部振を
半分にする試験化合物の投与量として定義される。
【００７４】酢酸苦悶試験：４週齢で体重２１〜２６ｇ
の雄ＩＣＲマウスを使用する。これらのマウスは使用前
日に絶食させる。酢酸を生理食塩水で希釈して濃度を
０．７％（ｖ／ｖ）とし、そして２６ゲージ針を使用し
てマウスに腹腔内注入する（０．２ｍｌ／体重１０
ｇ）。本発明の化合物を０．１％メチルセルロース（Ｍ
Ｃ）−生理食塩水に溶解し、そして酢酸注入０．５時間
前にマウスに皮下投与する。酢酸注入後、各動物を１Ｌ
ビーカーに入れ、そしてビデオテープレコーダーで記録
する。酢酸注入５〜１５分後に苦悶数を計数する。ＥＤ
５０値は対照群で観察される苦悶を半分にする試験化合
物の投与量として定義する。本発明化合物のなかにはこ
の試験で良好な鎮痛作用活性を示すものがあった。
【００７５】ホルマリンリッキング（舐め）試験：雄Ｓ
Ｄラット（８０〜１００ｇ）に、０．１％メチルセルロ
ース（ＭＣ）−生理食塩水又は媒体中に溶解した試験化
合物を皮下注入する。３０分後、２％ホルマリン５０μ
ｌを後足に注入する。観察期間当たりの注入された足の
舐め数はホルマリン注入後１５分から３０分まで測定
し、そしてそれぞれの媒体群と比較した阻止％として表
す。この試験方法は、例えば、（１）アール．エル．フ
ォーレンファント（R.L. Follenfant）他、Br. J. Phar
macol. ９３、８５〜９２（１９８８年）；（２）エイ
チ．ロジャーズ（H. Rogers）他、Br. J. Pharmacol.１
０６、７８３〜７８９（１９９２年）；及び（３）エイ
チ．ホイーラー・アセト（H. Wheeler-Aceto）他、Psyc
hopharmacology、１０４、３５〜４４（１９９１年）に
記載されている。
【００７６】本発明の式（Ｉ）の化合物は、上記疾病を
治療するために、経口、非経口又は局所経路のいずれか
によって慣用の薬学的実務で哺乳動物に投与することが
できる。いずれかの経路でヒト患者に投与するために
は、投与量は１日当たり患者体重ｋｇ当たり約０．０１
ｍｇ〜約３０００ｍｇ、好ましくは１日当たり約０．０
１ｍｇ／体重ｋｇ〜約１０００ｍｇ／体重ｋｇの範囲内
であり、そして単回又は分割投与量として投与される。
しかしながら、治療されている対象の体重及び状態、使
用される化合物、治療されている疾病の状態並びに選択
される特定の投与経路に依存して、変動が必然的に生じ
るであろう。
【００７７】本発明の化合物は単独で又は製薬的に許容
可能な坦体と組み合わせて上記で示したいずれかの経路
で投与することができ、そしてこのような投与は単回又
は多数回投与量で実施することができる。一般的に、本
発明の化合物は、錠剤、散剤、カプセル、薬用ドロッ
プ、トローチ、ハードキャンディ、散剤、スプレー、ク
リーム、ロウ膏、坐剤、ゼリー、ゲル、ペースト、ロー
ション、軟膏、懸濁液、溶液、エリキシル、シロップ等
の形態で、種々の製薬的に許容可能な坦体と組み合わせ
ることができる。このような製薬的坦体には溶媒、賦形
剤、被覆剤、基剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、可溶化
剤、懸濁化剤、乳化剤、安定化剤、緩衝化剤、張度剤、
保存剤、香味剤、芳香剤、着色剤等が含まれる。
【００７８】例えば、錠剤は澱粉、ラクトース、グルコ
ース、ミクロクリスタリンセルロース、硫酸カルシウ
ム、炭酸カルシウム、タルク、酸化チタン等のような種
々の賦形剤、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース
等のような被覆剤、ゼラチン、アラビアゴム、メチルセ
ルロース等のような結合剤、及び殿粉、寒天、ゼラチ
ン、炭酸水素ナトリウム等のような崩壊剤を含有するこ
とができる。加えて、ステアリン酸マグネシウムやタル
クのような滑沢剤は錠剤化目的でしばしば非常に有用で
ある。同様なタイプの固形組成物は、ゼラチンカプセル
の充填剤として使用することもできる；この点に関連し
て、好ましい材料にはラクトース並びに高分子量ポリエ
チレングリコールも含まれる。経口投与用に水性懸濁液
及び／又はエリキシルが望ましいときには、上記活性成
分は、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセ
リン及び種々の同様なこれらの組合せ物と一緒に、種々
の甘味剤若しくは香味剤、着色物質又は染料と組み合わ
せることができ、そして所望の場合には、乳化剤及び／
又は懸濁化剤も同様に組み合わせることができる。
【００７９】一般的に、本発明の治療的に有効な化合物
は、上記経口投与量形態中で５重量％〜７０重量％、好
ましくは１０重量％〜５０重量％の範囲の濃度値で存在
している。
【００８０】溶液形態の本発明化合物は皮内、皮下、静
脈内又は筋肉内のように非経口的に注入することができ
る。例えば、これらの溶液は無菌の水溶液、水性懸濁液
及び食用油溶液である。上記水溶液は適当に緩衝化する
（好ましくはｐＨ＞８）ことができ、そして上記溶液を
血液と等張にするのに十分な塩又はグルコースを含有す
ることができる。これら水溶液は静注目的に適してい
る。上記水性懸濁液はカルボキシメチルセルロースナト
リウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン又は
ゼラチンのような適当な分散化剤又は懸濁化剤を含有す
ることができる。これら水性懸濁液は皮下又は筋肉内注
入用に使用することができる。食用油溶液用には綿実
油、ごま油、ヤシ油又はピーナッツ油のような食用油を
使用することができる。これらの油溶液は動脈内、筋肉
内及び皮下注入に適している。無菌条件下でのこれら全
ての溶液の調製は、当該技術分野の熟練者に周知の標準
的な製薬技術によって容易に達成される。
【００８１】皮膚の炎症状態を治療するときには、本発
明の化合物を局所的に投与することもでき、そしてこれ
は好ましくは、標準的な薬学的実務に従って、クリー
ム、ゼリー、ゲル、ペースト、軟膏等によって実施する
ことができる。
【００８２】咳のような呼吸器疾患又は症状を治療する
ためには、本発明の化合物又はその塩を、ヒトを含む哺
乳動物にエアゾール製剤で投与することができる。この
ような製剤は当該技術分野の熟練者に知られている方法
に従って調製することができる。上記で開示した第２の
作用剤と組み合わせた本発明の化合物はまた、本明細書
に記載した製剤によってヒトを含む哺乳動物に投与する
こともできる。上記製剤は当該技術分野の熟練者に知ら
れている方法（例えば、ＷＯ ００／０６５４５）に従
って調製することができる。
【００８３】
【実施例】実施例及び準備例 本発明を以下の実施例及び準備例によって説明する。し
かしながら、本発明はこれら実施例及び準備例の特定の
詳細に限定されるものではないことを理解すべきであ
る。融点はブッチ（Buchi）微小融点装置で測定し、そ
して補正していない。赤外線吸収スペクトル（ＩＲ）は
島津赤外分光計（ＩＲ−４７０）で測定した。１Ｈ及び
１３Ｃ核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）は、他に示され
ていない限り、ＪＥＯＬ ＮＭＲ分光計（ＪＮＭ−ＧＸ
２７０、２７０ＭＨｚ）によってＣＤＣｌ３中で測定
し、そしてピーク位置はテトラメチルシラン下方領域の
百万分率（ｐｐｍ）で表す。ピーク形状は次のように表
す：ｓ、シングレット；ｄ、ダブレット；ｔ、トリプレ
ット；ｍ、マルチプレット；ｂｒ、ブロード。
【００８４】一般的な方法Ａ及びＢに従って製造できる
か又は以下に開示されている実施例で製造された化合物
の分析データはウォーターズ（Waters）ＬＣ−ＭＳシス
テム（ＬＣは２６９０として、ＺＭＤはＭＳとして）を
使用することによって得ることができる。
【００８５】ＬＣ−ＭＳの分析条件：カラムＹＭＣコン
ビスクリーン（CombiScreen）ベーシック４．６ｍｍ×
５０ｍｍ；流速１ｍＬ／分；移動相 ２０％ＭｅＯＨ／
８０％のＨ２０中０．１％ＨＣＯ２Ｈから５分間かけて
９０％ＭｅＯＨ／１０％のＨ ２０中０．１％ＨＣＯ２Ｈ
になるようにプログラミング。５分間維持；波長２２０
〜４００ｎｍ。ＭＳ検出器 ＡｐｃＩ Ｃｏｎｅ ３０ボ
ルト。
【００８６】準備例１ ２−クロロ−１−（１−シクロオクチルメチル−４−ピ
ペリジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール ４−（２−ケト−１−ベンズイミダゾリニル）ピペリジ
ン（１７．３８ｇ、８０ｍｍｏｌ）及びシクロオクタン
カルボキシアルデヒド（１５．３９ｇ、１１０ｍｍｏ
ｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍｌ）中攪拌懸濁混合物に
ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２１ｇ、９９ｍｍｏｌ）を分割
して室温で添加した。一夜反応させた後、反応混合物を
ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ
３溶液及び食塩水で洗浄し、そして乾燥した（Ｎａ２Ｓ
Ｏ４）。ろ過後、ろ液を濃縮して淡黄色固形物４１．９
７ｇを得た。この固形物をＥｔ２Ｏ中に懸濁し、そして
ろ過して固形物を集めて白色固形物２４．１０ｇを得
た。ろ液を濃縮して黄色固形物を得、そしてこの固形物
をＥｔ２Ｏ／ヘキサン中に懸濁した。ろ過して固形物を
集めて、白色固形物２．６０ｇを得た。合計２６．７ｇ
の所望の生成物が得られた。この固形物（２６．７ｇ、
７８．１８ｍｍｏｌ）とＰＯＣｌ３（７３ｍｌ、７８８
ｍｍｏｌ）の混合物を４日間還流した。過剰のＰＯＣｌ
３を留去した後、残渣をＡｃＯＥｔ（２００ｍｌ）に溶
解した。次いで、この溶液を、ＮＨ４ＯＨ（２５％ＮＨ
４ＯＨ ２００ｍｌ）と氷（１００ｇ）の攪拌混合物に
滴下して加えた。有機層を分離し、そして乾燥した（Ｎ
ａ２ＳＯ４）。ろ過後、ろ液を濃縮して暗褐色の粘性油
状物２９．０５ｇを得た。この油状物をカラムクロマト
グラフィー（シリカゲル：３００ｇ、溶出剤としてヘキ
サン／ＡｃＯＥｔ：４／１）で精製して標題化合物８．
０５ｇを得、そして混合物１８．５６ｇは主として所望
の生成物を含有していた。この混合物をカラムクロマト
グラフィー（シリカゲル：３００ｇ、溶出剤としてヘキ
サン／ＡｃＯＥｔ：４／１）で精製して所望の生成物１
２．４４ｇを得た。合計２０．４９ｇ（７２．８％）の
標題化合物が得られた。
【００８７】１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．４４〜
７．３９（１Ｈ、ｍ）、７．１９〜７．１４（１Ｈ、
ｍ）、７．０８（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝１．３、７．４Ｈ
ｚ）、６．９８（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝１．２、７．４Ｈ
ｚ）、４．７０〜４．６０（１Ｈ、ｍ）、３．７６〜
３．２８（６Ｈ、ｍ）、２．４８〜１．９６（４Ｈ、
ｍ）、１．８６〜１．２５（１５Ｈ、ｍ）。
【００８８】実施例１ １−（１−シクロオクチルメチル−４−ピペリジニル）
−２−（４−メチルピペラジニル）−１Ｈ−ベンズイミ
ダゾール ２−クロロ−１−（１−シクロオクチルメチル−４−ピ
ペリジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（４７０ｍ
ｇ、１．３ｍｍｏｌ）とＮ−メチルピペラジン（２６０
ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃で６時間攪
拌した。次いで、これをカラムクロマトグラフィー（シ
リカゲル：１００ｇ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：１０／
１）で精製して標題化合物８４ｍｇ（１４．９％）を得
た。
【００８９】１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．６６〜
７．５０（２Ｈ、ｍ）、７．２０〜７．１０（２Ｈ、
ｍ）、４．２４〜４．０７（１Ｈ、ｍ）、３．３０〜
３．２４（４Ｈ、ｍ）、３．０５（２Ｈ、ｂｒ．ｄ、Ｊ
＝１１．４Ｈｚ）、２．６６〜２．６０（４Ｈ、ｍ）、
２．６０〜２．４７（２Ｈ、ｍ）、２．３８（３Ｈ、
ｓ）、２．１７〜１．２０（２１Ｈ、ｍ）。 ＭＳ（ＥＩダイレクト）ｍ／ｚ：４２３（Ｍ＋）、３５
３、３３８、２０６（１００％）、９６。
【００９０】この遊離アミン（８４ｍｇ）をＭｅＯＨ
（１ｍｌ）中ＨＣｌ溶液で処理した。次いで、この混合
物を濃縮して黄色の粘性油状物を得、そしてこれにＥｔ
２Ｏを添加して固化させた。現れた固形物をろ過して集
めて、淡褐色固形物８９ｍｇを得た。
【００９１】元素分析、計算値（Ｃ２６Ｈ４１Ｎ５−３
ＨＣｌ−２Ｈ２Ｏとして）：Ｃ、５４．８８；Ｈ、８．
５０；Ｎ、１２．３１。実験値：Ｃ、５５．１０；Ｈ、
８．８２；Ｎ、１２．０４。
【００９２】準備例２ ２−クロロ−１−（１−シクロヘキシルメチル−４−ピ
ペリジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール これは、準備例１に記載されている方法に従って、シク
ロオクタンカルボキシアルデヒドの代わりにシクロヘキ
サンカルボキシアルデヒドを使用して製造した。全体的
な収率は１９．５％であった。
【００９３】１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．７２〜
７．５８（２Ｈ、ｍ）、７．３２〜７．２１（２Ｈ、
ｍ）、４．５２〜４．３８（１Ｈ、ｍ）、３．１０〜
３．０２（２Ｈ、ｍ）、２．６５〜２．４９（２Ｈ、
ｍ）、２．２６〜２．０４（４Ｈ、ｍ）、１．８９〜
１．７１（７Ｈ、ｍ）、１．５６〜１．４３（１Ｈ、
ｍ）、１．３１〜１．１５（３Ｈ、ｍ）、０．９７〜
０．８４（２Ｈ、ｍ）。
【００９４】実施例２ １−（１−シクロヘキシルメチル−４−ピペリジニル）
−２−（４−メチルピペラジニル）−１Ｈ−ベンズイミ
ダゾール これは、実施例１に記載されている方法に従って、２−
クロロ−１−（１−シクロオクチルメチル−４−ピペリ
ジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾールの代わりに２−ク
ロロ−１−（１−シクロヘキシルメチルー４−ピペリジ
ニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾールを使用して製造し
た。収率は９７．３％であった。
【００９５】１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．６６〜
７．６０（１Ｈ、ｍ）、７．５５〜７．４９（１Ｈ、
ｍ）、７．２０〜７．０９（２Ｈ、ｍ）、４．２１〜
４．０８（１Ｈ、ｍ）、３．３０〜３．２５（４Ｈ、
ｍ）、３．１０〜３．０１（２Ｈ、ｍ）、２．６５〜
２．６１（４Ｈ、ｍ）、２．５６〜２．４９（２Ｈ、
ｍ）、２．３８（３Ｈ、ｓ）、２．２１〜２．１６（２
Ｈ、ｍ）、２．０９〜２．００（４Ｈ、ｍ）、１．８６
〜１．６６（５Ｈ、ｍ）、１．５８〜１．４２（１Ｈ、
ｍ）、１．２９〜１．１４（３Ｈ、ｍ）、０．９９〜
０．８３（２Ｈ、ｍ）。 ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）ｍ／ｚ：３９６（Ｍ＋
Ｈ）＋。
【００９６】この遊離アミンをＨＣｌ塩に変換した、融
点２０６〜２１０℃。 ＩＲ（ＫＢｒ）：３３８５、２９３０、２６７１、１５
９５、１４５８ｃｍ− １ 元素分析、計算値（Ｃ２４Ｈ３７Ｎ５−３ＨＣｌ−３Ｈ
２Ｏとして）：Ｃ、５１．５７；Ｈ、８．２９；Ｎ、１
２．５３。実験値：Ｃ、５１．４７；Ｈ、８．６２；
Ｎ、１２．５０。
【００９７】準備例３ ２−クロロ−１−（１−シクロヘプチルメチル−４−ピ
ペリジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール これは、準備例１に記載されている方法に従って、シク
ロオクタンカルボキシアルデヒドの代わりにシクロヘプ
タンカルボキシアルデヒドを使用して製造した。全体的
な収率は７７％であった。
【００９８】１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．７０〜
７．６０（２Ｈ、ｍ）、７．２７〜７．２３（２Ｈ、
ｍ）、４．５４〜４．３７（１Ｈ、ｍ）、３．１５〜
２．９５（２Ｈ、ｍ）、２．６７〜２．４７（２Ｈ、
ｍ）、２．２５〜２．００（４Ｈ、ｍ）、１．９５〜
１．３５（１３Ｈ、ｍ）、１．３５〜１．１０（２Ｈ、
ｍ）。
【００９９】実施例３ １−（１−シクロヘプチルメチル−４−ピペリジニル）
−２−（４−メチルピペラジニル）−１Ｈ−ベンズイミ
ダゾール これは、実施例１に記載されている方法に従って、２−
クロロ−１−（１−シクロオクチルメチル−４−ピペリ
ジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾールの代わりに２−ク
ロロ−１−（１−シクロヘプチルメチルー４−ピペリジ
ニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾールを使用して製造し
た。収率は７３％であった。
【０１００】１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．６７〜
７．５８（１Ｈ、ｍ）、７．５５〜７．４８（１Ｈ、
ｍ）、７．２０〜７．０８（２Ｈ、ｍ）、４．２３〜
４．０６（１Ｈ、ｍ）、３．３３〜３．２１（４Ｈ、
ｍ）、３．１２〜２．９７（２Ｈ、ｍ）、２．７１〜
２．３０（９Ｈ、ｍ、２．３８ｐｐｍの３Ｈ、ｓを含
む）、２．１６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、２．１
１〜１．９８（２Ｈ、ｍ）、１．９０〜１．３６（１３
Ｈ、ｍ）、１．２６〜１．０７（２Ｈ、ｍ）。 ＭＳ（ＥＩダイレクト）ｍ／ｚ：４０９（Ｍ）＋、３２
７、２２７、１６３、９９。
【０１０１】準備例４ １−（１−シクロペンチルメチル−４−ピペリジニル）
−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−
オン ４−（２−ケト−１−ベンズイミダゾリニル）ピペリジ
ン（２１７．３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）とＥｔ３Ｎ（１５．
３９ｇ、１１０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）中
攪拌溶液にシクロペンタンカルボニルクロリド（１４６
ｍｌ、１．２ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して加えた。２時
間攪拌した後、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ ２で希釈し、飽
和ＮａＨＣＯ３溶液及び食塩水で洗浄し、そして乾燥し
た（Ｎａ ２ＳＯ４）。ろ過後、ろ液を濃縮した。残渣を
分離用ＴＬＣ（１ｍｍ厚さのプレート×２、ＣＨ２Ｃｌ
２／ＭｅＯＨ：１２／１）で精製して、アミド化合物２
９１ｍｇ（９３％）を白色固形物として得た。ＬｉＡｌ
Ｈ４（５３ｍｇ、１．３９４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍ
ｌ）攪拌溶液に上記アミド誘導体（２９１ｍｇ、０．９
２９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液を−７８℃で加
えた。この反応混合物を−７８℃〜−２０℃で４時間攪
拌した。この反応混合物は、Ｎａ２ＳＯ４−１０Ｈ２Ｏ
で反応を停止させ、そしてＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。現
れた固形物をろ過して除き、そしてろ液を濃縮して油状
物を得、そしてこれを分離用ＴＬＣ（１ｍｍ厚さのプレ
ート×２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：１２／１）で精製
して、無色の非晶形固形物として２０２ｍｇ（７３％）
を得た。
【０１０２】１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １０．３０
（１Ｈ、ｂｒ、ｓ）、７．３４〜７．２６（１Ｈ、
ｍ）、７．１６〜７．００（３Ｈ、ｍ）、４．４５〜
４．３０（１Ｈ、ｍ）、３．１８〜３．０６（２Ｈ、
ｍ）、２．６０〜２．４０（２Ｈ、ｍ）、２．３５（２
Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、２．２２〜２．００（３
Ｈ、ｍ）、１．８７〜１．４５（８Ｈ、ｍ）、１．３５
〜１．１５（２Ｈ、ｍ）。
【０１０３】実施例４ １−（１−シクロペンチルメチル−４−ピペリジニル）
−２−（４−メチルピペラジニル）−１Ｈ−ベンズイミ
ダゾール １−（１−シクロペンチルメチル−４−ピペリジニル）
−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−
オン（２０２ｍｇ）とＰＯＣｌ３（５ｍｌ）の混合物を
１２０℃で２時間加熱した。室温に冷却した後、反応混
合物をＮＨ４ＯＨ溶液に注ぎ、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽
出した。合わせた抽出物を水で洗浄し、そして乾燥した
（Ｎａ２ＳＯ４）。ろ過後、ろ液を濃縮して油状物を
得、そしてこれを分離用ＴＬＣ（１ｍｍ厚さのプレート
×２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：１５／１）で精製して
２−クロロ−１−（１−シクロペンチルメチル−４−ピ
ペリジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール１４８ｍｇ
（６９％）を無色の非晶形固形物として得た。２−クロ
ロ−１−（１−シクロペンチルメチル−４−ピペリジニ
ル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１４８ｍｇ、０．４
６６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍｌ）溶液にＮ−メチル
ピペラジン（１ｍｌ）を添加し、そして得られた混合物
は密封管中１２０℃で２日間加熱した。濃縮後、残渣を
分離用ＴＬＣ（１ｍｍ厚さのプレート×２、ＣＨ２Ｃｌ
２／ＭｅＯＨ：１２／１、２回展開）で精製して、無色
の非晶形固形物１６１ｍｇを得た。これをカラムクロマ
トグラフィー（塩基性シリカゲル：５０ｇ；ＣＨ２Ｃｌ
２／ＭｅＯＨ：２００／１〜５０／１）で再度精製して
標題化合物５２ｍｇ（２９％）を無色の非晶形固形物と
して得た。
【０１０４】１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．６６〜
７．５８（１Ｈ、ｍ）、７．５７〜７．４９（１Ｈ、
ｍ）、７．２０〜７．０８（２Ｈ、ｍ）、４．２２〜
４．０８（１Ｈ、ｍ）、３．３２〜３．２４（４Ｈ、
ｍ）、３．１６〜３．０７（２Ｈ、ｍ）、２．６６〜
２．３０（１１Ｈ、ｍ、２．３８ｐｐｍの３Ｈ、ｓ及び
２．３３ｐｐｍの２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚを含む）、
２．１８〜２．００（３Ｈ、ｍ）、１．９６〜１．５０
（８Ｈ、ｍ）、１．３４〜１．１６（２Ｈ、ｍ）。 ＭＳ（ＥＩダイレクト）ｍ／ｚ：３８１（Ｍ）＋、３１
１、２９６、２１７、１６４（１００％）、９６。
【０１０５】準備例５ ２−クロロ−１−（１−ベンジル−４−ピペリジニル）
−１Ｈ−ベンズイミダゾール これは、準備例１に記載されている方法に従って、シク
ロオクタンカルボキシアルデヒドの代わりにベンズアル
デヒドを使用して製造した。合計収率は２３．１％であ
った。
【０１０６】１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．７０〜
７．６０（２Ｈ、ｍ）、７．４０〜７．２０（７Ｈ、
ｍ）、４．５２〜４．４２（１Ｈ、ｍ）、３．６１（２
Ｈ、ｓ）、３．２０〜３．０７（２Ｈ、ｍ）、２．６５
〜２．５０（２Ｈ、ｍ）、２．２５〜２．１５（２Ｈ、
ｍ）、１．９０〜１．８５（２Ｈ、ｍ）。
【０１０７】実施例５ １−（１−ベンジル−４−ピペリジニル）−２−（４−
メチルピペラジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール これは、実施例１に記載されている方法に従って製造し
た。合計収率は７６％であった。
【０１０８】１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．６４〜
７．５０（２Ｈ、ｍ）、７．４０〜７．１０（７Ｈ、
ｍ）、４．２４〜４．１４（１Ｈ、ｍ）、３．５９（２
Ｈ、ｓ）、３．３０〜３．２４（４Ｈ、ｍ）、３．１２
〜３．０５（２Ｈ、ｍ）、２．７０〜２．５０（６Ｈ、
ｍ）、２．３８（３Ｈ、ｓ）、２．２０〜２．１３（２
Ｈ、ｍ）、１．８０〜１．７５（２Ｈ、ｍ）。 ＭＳ（ＥＩダイレクト）ｍ／ｚ：３８９（Ｍ＋）、３０
６、２１７、１７２、９１（１００％）。
【０１０９】準備例６ ２−（４−メチルピペラジニル）−１−（４−ピペリジ
ニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール １−（１−ベンジル−４−ピペリジニル）−２−（４−
メチルピペラジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
（４．６２ｇ、１１．８６ｍｍｏｌ）とＰｄ（ＯＨ）２
／Ｃ（２．３５ｇ）のＭｅＯＨ（１００ｍｌ）中懸濁混
合物を水素雰囲気下室温で２３時間攪拌した。触媒をろ
過して除去し、そしてろ液を濃縮して標題化合物３．１
０ｇ（８７％）を白色固形物として得た。
【０１１０】１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．６５〜
７．５７（２Ｈ、ｍ）、７．２０〜７．１０（２Ｈ、
ｍ）、４．４０〜４．２５（１Ｈ、ｍ）、３．５０〜
３．４０（２Ｈ、ｍ）、３．４０〜３．２５（４Ｈ、
ｍ）、２．９０〜２．８２（２Ｈ、ｍ）、２．８０〜
２．５０（７Ｈ、ｍ）、２．４０（３Ｈ、ｓ）、１．９
１〜１．８５（２Ｈ、ｍ）。
【０１１１】実施例６ １−（１−シクロブチルメチル−４−ピペリジニル）−
２−（４−メチルピペラジニル）−１Ｈ−ベンズイミダ
ゾール ２−（４−メチルピペラジニル）−１−（４−ピペリジ
ニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（３００ｍｇ、１ｍ
ｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１６５．９ｍｇ、１．２ｍｍｏ
ｌ）及び（ブロモメチル）シクロブタン（１７８．８ｍ
ｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍｌ）中混合物を室
温で１７時間攪拌した。次いで、Ｋ２ＣＯ３（１１０ｍ
ｇ、０．８ｍｍｏｌ）及び（ブロモメチル）シクロブタ
ン（１１９ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を上記反応混合物に
添加した。１６時間攪拌した後、この反応混合物を水中
に注ぎ、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた抽出
物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、そして真空下で濃
縮して油状物３６９ｍｇを得、そしてこれを分離用ＴＬ
Ｃ（１ｍｍ厚さのプレート、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：
１０／１、２回展開）で精製して標題化合物１４７．６
ｍｇ（４０％）を淡褐色固形物として得た。
【０１１２】１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．６６〜
７．５０（２Ｈ、ｍ）、７．２０〜７．０８（２Ｈ、
ｍ）、４．２５〜４．０８（１Ｈ、ｍ）、３．３５〜
３．２０（４Ｈ、ｍ）、３．１０〜２．８０（３Ｈ、
ｍ）、２．７０〜２．４５（８Ｈ、ｍ）、２．３８（３
Ｈ、ｓ）、２．２０〜２．０５（４Ｈ、ｍ）、２．００
〜１．６５（６Ｈ、ｍ）。 ＭＳ（ＥＩダイレクト）ｍ／ｚ：３６７（Ｍ＋）、３４
１、３１１、２８２、２５６、２１７、１５０（１００
％）、９６。 実施例１〜６で製造した式（Ｉ）の化合物の化学構造は
表１に要約する。
【０１１３】
【表１】
【０１１４】さらに、Ｒ１とＲ２が共に水素でありそし
てＲ５がシクロオクチルである式（Ｉ）の化合物を、本
明細書に記載されている一般的な方法Ａ又はＢに従っ
て、適当な出発物質を使用して製造した。これらの化合
物は以下の表に要約する。
【０１１５】
【表２】
【０１１６】
【表３】
【０１１７】
【表４】
【０１１８】
【表５】
【０１１９】
【表６】
【０１２０】
【表７】
【０１２１】
【表８】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/4709 Ａ６１Ｋ 31/4709 31/4725 31/4725 31/473 31/473 31/496 31/496 31/519 31/519 31/5377 31/5377 31/551 31/551 45/06 45/06 Ａ６１Ｐ 1/14 Ａ６１Ｐ 1/14 3/10 3/10 7/08 7/08 9/02 9/02 9/14 9/14 11/14 11/14 13/02 13/02 25/04 25/04 25/08 25/08 25/16 25/16 25/18 25/18 25/22 25/22 25/28 25/28 25/30 25/30 25/32 25/32 27/16 27/16 29/00 29/00 37/08 37/08 43/00 １０５ 43/00 １０５ １２１ １２１ Ｃ０７Ｄ 401/14 Ｃ０７Ｄ 401/14 405/14 405/14 451/02 451/02 487/04 １４８ 487/04 １４８ 487/08 487/08 491/113 491/113

Claims (16)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 次式： 【化１】 の化合物又はその塩であって、上記式中、 Ｒ１及びＲ２は独立して、水素；ハロ；ヒドロキシ；
    （Ｃ１〜Ｃ４）アルキル；ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキ
    ル；（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ；（Ｃ１〜Ｃ４）アルキ
    ルスルホニル；（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）
    −；カルボキシ；（Ｃ １〜Ｃ４）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）
    Ｏ−；アミノ；ＮＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−；（Ｃ１〜Ｃ４）
    アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−；（Ｃ１〜Ｃ４）アルキ
    ル−ＳＯ２−ＮＨ−；フェニル及びナフチルから選択さ
    れ、 Ｒ３及びＲ４は独立して、水素；ハロ（Ｃ１〜Ｃ１０）
    アルキル；ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、
    （Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｓ−、フェノキシ、アミノ、
    オキソ、モノ［（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル］アミノ、ジ
    ［（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル］アミノ、Ｎ−［（Ｃ７〜Ｃ
    ９）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ ４）アルキル］−Ｎ−
    （Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−アミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アル
    コキシ−Ｃ（＝Ｏ）−、アリール（その際、このアリー
    ルはフェニル及びナフチルから選択されそしてハロ、ヒ
    ドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ及びトリフルオロ
    （Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシから独立して選択される１〜
    ３個の置換基で任意に置換されている）、及び複素環式
    （その際、この複素環式はピロリジル及びピペリジニル
    から選択されそして（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルで任意に置
    換されている）から独立して選択される１〜２個の置換
    基で任意に置換されている（Ｃ１〜Ｃ ６）アルキル；
    （Ｃ１〜Ｃ４）アルキルで任意に置換されている（Ｃ３
    〜Ｃ８）シクロアルキル；（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ−
    Ｃ（＝Ｏ）−で任意に置換されている（Ｃ３〜Ｃ８）シ
    クロアルケニル；５〜６員の複素環式、５〜６員の複素
    環式−Ｃ（＝Ｏ）−及び５〜６員の複素環式−（Ｃ１〜
    Ｃ４）アルキル（その際、各複素環式は環内に、酸素、
    窒素及び硫黄から独立して選択される１〜３個の異種原
    子を含有しており、任意にフェニル環と融合しており、
    そしてハロ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ベンジル及びオ
    キソから独立して選択される１〜２個の置換基で任意に
    置換されている）；ハロ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハ
    ロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル及び（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキ
    シから独立して選択される１〜３個の置換基で任意に置
    換されているフェニル；並びに５〜６員のヘテロアリー
    ル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（その際、このヘテロアリ
    ールは、酸素、窒素及び硫黄から独立して選択される１
    〜４個の環原子を含有しており、そして任意にフェニル
    環と融合している）から選択されるか、又はＲ３とＲ４
    は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、完
    全に飽和されているか、部分的に飽和されているか又は
    全く飽和されていない５〜８員の窒素含有複素環式環を
    形成しており（その際、この複素環式環は環内に任意
    に、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される１又は
    ２個の追加的な異種原子を含有しており、環内に任意に
    基ＣＲ６Ｒ７（式中、Ｒ６とＲ７は一緒になってオキソ
    基又は環状アセタールを形成し、そして任意にフェニ
    ル、ナフタレン又は（Ｃ５〜Ｃ８）シクロアルキル環と
    融合している）を含有しており、そしてハロ；（Ｃ １〜
    Ｃ４）アルキル；ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル；（Ｃ１
    〜Ｃ４）アルコキシ；ヒドロキシ；カルボニル；ベンズ
    ヒドリル；ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル；（Ｃ
    １〜Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−；ア
    ミノ；アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−アミノ−；メル
    カプト；（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ−Ｃ（＝Ｏ）−；ピ
    ロリジノ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル；アミノ−Ｃ（＝
    Ｏ）−；（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−；（Ｃ
    １〜Ｃ４）アルコキシ−Ｃ（＝Ｏ）−アミノ−；ピペリ
    ジニル（このピペリジニルはアミノ、モノ［（Ｃ１〜Ｃ
    ４）アルキル］アミノ−、ジ［Ｃ１〜Ｃ４）アルキル］
    アミノ−、ベンジルアミノ及びジ−（ベンジル）アミノ
    から独立して選択される１又は２個の置換基で任意に置
    換されている）；フェニル（このフェニルはハロ及び
    （Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシから独立して選択される１〜
    ３個の置換基で任意に置換されている）；フェニル−
    （Ｃ１〜Ｃ４）アルキル；フェニル−（Ｃ１〜Ｃ４）ア
    ルケニル；フェニル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ−Ｃ
    （＝Ｏ）−；１，３−ベンゾジオキソリル−（Ｃ１〜Ｃ
    ４）アルキル−；トリフルオロメチル；ニトロ；ピリジ
    ル（このピリジルはハロ及びトリフルオロメチルから独
    立して選択される１〜３個の置換基で任意に置換されて
    いる）；キノリニル（このキノリニルはハロ及びトリフ
    ルオロメチルから独立して選択される１〜３個の置換基
    で任意に置換されている）；ピロリジニル−（Ｃ１〜Ｃ
    ４）アルキル；並びにピロリジニル−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ
    Ｒ８Ｒ９−（ＣＨ２）ｍ−（式中、ｍ及びｎは独立し
    て、１、２、３又は４であり、そしてＲ８とＲ９はこれ
    らが結合している炭素原子と一緒になって（Ｃ３〜
    Ｃ６）シクロアルキルを形成する）から独立して選択さ
    れる１〜２個の置換基で任意に置換されている）、そし
    てＲ５は、水素、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）ア
    ルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）
    アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルホニル、（Ｃ
    １〜Ｃ４）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、カルボキシ、（Ｃ
    １〜Ｃ４）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、アミノ、ＮＨ２
    −Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）
    −ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ−、
    フェニル及びナフチルからなる群から独立して選択され
    る１〜３個の置換基で任意に置換されているフェニル又
    は（Ｃ４〜Ｃ１１）シクロアルキルである。
  2. 【請求項２】 Ｒ１及びＲ２が独立して、水素、ハロ、
    （Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル、
    （Ｃ２〜Ｃ４）アルキニル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ ４）アルキ
    ル及び（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシから選択され、 Ｒ３及びＲ４が独立して、水素；ハロ（Ｃ１〜Ｃ１０）
    アルキル；（Ｃ１〜Ｃ ６）アルキル（このアルキルはヒ
    ドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、フェノキシ、ア
    ミノ、モノ［（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル］アミノ、ジ
    ［（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル］アミノ、フェニル及びナフ
    チルから独立して選択される１〜２個の置換基で任意に
    置換されている）；（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル；５
    〜６員の複素環式−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（その際、
    この複素環式はピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、
    ピペラジニル及びホモピペラジニルから選択され、そし
    てハロ及びオキソから独立して選択される１〜２個の置
    換基で任意に置換されている）；フェニル（このフェニ
    ルはハロ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜
    Ｃ４）アルキル及び（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシから独立
    して選択される１〜３個の置換基で任意に置換されてい
    る）；並びにヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル
    （その際、このヘテロアリールはフリル、チオフェニ
    ル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリ
    ル、テトラゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、チ
    アゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジ
    ル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリア
    ジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェ
    ニル、イソインドリル及びイソベンゾフラニルから選択
    される）から独立して選択されるか、又はＲ３とＲ
    ４が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、
    完全に飽和されているか、部分的に飽和されているか又
    は全く飽和されていない複素環式環を形成しており（そ
    の際、この複素環式環はピロリジニル、ピペリジニル、
    モルホリニル、ピペラジニル、ホモピペリジニル、ホモ
    ピペラジニル、アゾカニル、テトラヒドロピリジニル、
    オクタヒドロキノリル、キノリル、テトラヒドロキノリ
    ル、イソキノリル、テトラヒドロイソキノリル及びオク
    タヒドロイソキノリルから選択され、そしてハロ；（Ｃ
    １〜Ｃ４）アルキル；ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル；
    （Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ；ヒドロキシ；ヒドロキシ−
    （Ｃ１〜Ｃ４）アルキル；（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ−
    （Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−；アミノ；アミノ−（Ｃ１〜
    Ｃ４）アルキル−；メルカプト；（Ｃ１〜Ｃ４）アルコ
    キシ−Ｃ（＝Ｏ）−；ピロリジノ−（Ｃ１〜Ｃ４）アル
    キル；アミノ−Ｃ（＝Ｏ）−；（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル
    −Ｃ（＝Ｏ）−；（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ−Ｃ（＝
    Ｏ）−アミノ−；ピペリジニル（このピペリジニルはア
    ミノ、モノ［（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル］アミノ、ジ
    ［（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル］アミノ−、ベンジルアミノ
    及びジ−（ベンジル）アミノから独立して選択される１
    又は２個の置換基で任意に置換されている）；フェニル
    （このフェニルはハロ及び（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシか
    ら選択される１〜３個の置換基で任意に置換されてい
    る）；フェニル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル；フェニル−
    （Ｃ１〜Ｃ４）アルケニル；フェニル−（Ｃ１〜Ｃ ４）
    アルコキシ−Ｃ（＝Ｏ）−；１，３−ベンゾジオキソリ
    ル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−；ピリジル（このピリジ
    ルはハロ及びトリフルオロメチルから独立して選択され
    る１〜３個の置換基で任意に置換されている）；キノリ
    ニル（このキノリニルはハロ及びトリフルオロメチルか
    ら独立して選択される１〜３個の置換基で任意に置換さ
    れている）；ピロリジニル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル及
    びピロリジニル−（ＣＨ２）ｍ−ＣＲ８Ｒ９−（Ｃ
    Ｈ２）ｎ−（式中、ｍ及びｎは独立して、１、２、３又
    は４であり、そしてＲ８とＲ９はこれらが結合している
    炭素原子と一緒になって（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル
    を形成する）から選択される１〜２個の置換基で任意に
    置換されている）、そしてＲ５が非置換（Ｃ４〜
    Ｃ１１）シクロアルキルである、請求項１に記載の化合
    物。
  3. 【請求項３】 Ｒ１及びＲ２が独立して、水素、ハロ、
    （Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル、
    （Ｃ２〜Ｃ４）アルキニル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ ４）アルキ
    ル及び（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシから選択され、 Ｒ３及びＲ４が独立して、水素；ハロ（Ｃ１〜Ｃ１０）
    アルキル；（Ｃ１〜Ｃ ６）アルキル（このアルキルはヒ
    ドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、フェノキシ、ア
    ミノ、モノ［（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル］アミノ、ジ
    ［（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル］アミノ、フェニル及びナフ
    チルから独立して選択される１〜２個の置換基で任意に
    置換されている）；（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル；複
    素環式−（Ｃ １〜Ｃ４）アルキル（その際、この複素環
    式はピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジニ
    ル及びホモピペラジニルから選択され、そしてハロ及び
    オキソから独立して選択される１〜２個の置換基で任意
    に置換されている）；フェニル（このフェニルはハロ、
    （Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル
    及び（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシから独立して選択される
    １〜３個の置換基で任意に置換されている）；及びヘテ
    ロアリール−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（その際、このヘ
    テロアリールは、フリル、チオフェニル、ピロリル、ピ
    ラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリ
    ル、イソキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソ
    チアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピリダジニ
    ル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、インド
    リル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、イソイン
    ドリル及びイソベンゾフラニルから選択される）から選
    択され、そしてＲ５が非置換（Ｃ４〜Ｃ１１）シクロア
    ルキルである、請求項２に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ１及びＲ２が共に水素であり、 Ｒ３及びＲ４が独立して、水素；（Ｃ１〜Ｃ６）アルキ
    ル（このアルキルはヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコ
    キシ、フェノキシ、ジ［（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル］アミ
    ノ、フェニル及びナフチルから独立して選択される１〜
    ３個の置換基で任意に置換されている）；（Ｃ３〜
    Ｃ８）シクロアルキル；複素環式−（Ｃ１〜Ｃ４）アル
    キル（その際、この複素環式はピロリジノ、ピペリジ
    ノ、モルホリノ及びピペラジニルから選択され、そして
    ハロ及びオキソから独立して選択される１〜２個の置換
    基で任意に置換されている）；フェニル（このフェニル
    は１〜３個のハロで任意に置換されている）；及びヘテ
    ロアリール−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（その際、このヘ
    テロアリールは、フリル、ピリジル及びインドリルから
    選択される）から選択され、そしてＲ５が非置換（Ｃ５
    〜Ｃ８）シクロアルキルである、請求項３に記載の化合
    物。
  5. 【請求項５】 Ｒ１及びＲ２が共に水素であり、Ｒ３及
    びＲ４が独立して、水素及び（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルか
    ら選択され、そしてＲ５が非置換（Ｃ５〜Ｃ ８）シクロ
    アルキルである請求項４に記載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｎ−シクロヘキシル−１−［１−（シク
    ロオクチルメチル）−４−ピペリジニル］−１Ｈ−ベン
    ズイミダゾール−２−アミン又はその塩である請求項５
    に記載の化合物。
  7. 【請求項７】 Ｒ１及びＲ２が独立して、水素、ハロ、
    （Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル、
    （Ｃ２〜Ｃ４）アルキニル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ ４）アルキ
    ル及び（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシから選択され、 Ｒ３とＲ４が、これらが結合している窒素原子と一緒に
    なって５〜６員の複素環式環を形成し、そしてこの複素
    環式環がピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラ
    ジニル及びホモピペリジニルから選択されそして（Ｃ１
    〜Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−（Ｃ１〜
    Ｃ４）アルキル、アミノ、アミノ−（Ｃ １〜Ｃ４）アル
    キル−及びピペリジニル（このピペリジニルはアミノ、
    ベンジルアミノ、ジ−（ベンジル）アミノ、（Ｃ１〜Ｃ
    ４）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−及びピロリジノ−（Ｃ
    Ｈ２）ｍ−ＣＲ７Ｒ８−（ＣＨ２）ｎ−（式中、ｍ及び
    ｎは独立して、１、２、３又は４であり、そしてＲ７と
    Ｒ８はこれらが結合している炭素原子と一緒になって
    （Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルを形成する）から独立し
    て選択される１又は２個の置換基で任意に置換されてい
    る）から独立して選択される１〜２個の置換基で任意に
    置換されており、そしてＲ５が非置換（Ｃ４〜Ｃ１１）
    シクロアルキルである、請求項２に記載の化合物。
  8. 【請求項８】 Ｒ１及びＲ２が共に水素であり、 Ｒ３とＲ４が、これらが結合している窒素原子と一緒に
    なって５〜６員の複素環式環を形成し、そしてこの複素
    環式環がピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ及びピペ
    ラジニルから選択され、そして（Ｃ１〜Ｃ４）アルキ
    ル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキ
    ル、アミノ、アミノ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１
    〜Ｃ４）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−及びピペリジニル（こ
    のピペリジニルはアミノ、ベンジルアミノ、ジ−（ベン
    ジル）アミノ及びピロリジノ−（ＣＨ ２）ｍ−ＣＲ７Ｒ
    ８−（ＣＨ２）ｎ−（式中、ｍ及びｎは独立して、１、
    ２、３又は４であり、そしてＲ７とＲ８はこれらが結合
    している炭素原子と一緒になって（Ｃ３〜Ｃ６）シクロ
    アルキルを形成する）から独立して選択される１又は２
    個の置換基で任意に置換されている）から独立して選択
    される１〜２個の置換基で任意に置換されており、そし
    てＲ５が非置換（Ｃ５〜Ｃ８）シクロアルキルである、
    請求項７に記載の化合物。
  9. 【請求項９】 Ｒ１及びＲ２が共に水素であり；Ｒ３及
    びＲ４が、これらが結合している窒素原子と一緒になっ
    て、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルで置換されたピペラジニル
    を形成し；そしてＲ５が非置換（Ｃ５〜Ｃ８）シクロア
    ルキルである請求項８に記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 １−（１−シクロオクチルメチル−４
    −ピペリジニル）−２−（４−メチルピペラジニル）−
    １Ｈ−ベンズイミダゾール；１−（１−シクロヘキシル
    メチル−４−ピペリジニル）−２−（４−メチルピペラ
    ジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール；及び１−（１−
    シクロヘプチルメチル−４−ピペリジニル）−２−（４
    −メチルピペラジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
    又はこれらの塩からなる群から選択される請求項９に記
    載の化合物。
  11. 【請求項１１】 ヒトを含む哺乳動物においてＯＲＬ１
    −レセプター及びその内在性リガンドが介在する疾患若
    しくは状態を治療するか又はヒトを含む哺乳動物を麻酔
    するための製薬組成物であって、この組成物は請求項１
    に記載の有効量の化合物又はその製薬的に許容可能な塩
    及び製薬的に許容可能な担体を含んでいる。
  12. 【請求項１２】 炎症性疾患、炎症関連痛覚過敏、摂食
    障害、動脈血圧疾患、麻酔性鎮痛剤耐性、麻酔性鎮痛剤
    依存性、不安、ストレス疾患、精神外傷、分裂病、パー
    キンソン病、舞踏病、うつ病、アルツハイマー病、痴呆
    症、てんかん、けいれん、片頭痛、インスリン非依存性
    糖尿病（ＩＩ型糖尿病）、敗血症、失禁、上半身熱感を
    含む末梢血管運動を含む血管運動障害、乱用医薬品中止
    中に生起する禁断症状を含む薬物離脱症状の緩解、不
    安、喘息、アルコール乱用、咳及びアレルギーからなる
    群から選択される疾患又は状態を治療するためか；鎮痛
    剤、麻酔剤、神経保護剤若しくは鎮痛増強剤として有用
    であるか；又は水バランスの制御、聴覚調節、ナトリウ
    ムイオン排泄の制御若しくは脳機能の改善に有用である
    製薬組成物であって、この組成物は、上記疾患又は状態
    を治療するのに有効であるか又はヒトを含む哺乳動物に
    使用するのに有効な量の請求項１に記載の化合物又はそ
    の製薬的に許容可能な塩及び製薬的に許容可能な担体を
    含んでいる。
  13. 【請求項１３】 疾患若しくは状態を治療するか又はヒ
    トを含む哺乳動物を麻酔する方法であって、この治療及
    び麻酔はヒトを含む哺乳動物のＯＲＬ１−レセプターに
    作用することによって行われるか又は促進され、そして
    この方法は上記の治療を必要としている哺乳動物に請求
    項１に記載の有効量の化合物又はその製薬的に許容可能
    な塩を投与することを含んでいる。
  14. 【請求項１４】 ヒトを含む哺乳動物において炎症性疾
    患、炎症関連性痛覚過敏、摂食障害、動脈血圧疾患、麻
    酔性鎮痛剤耐性、麻酔性鎮痛剤依存性、不安、ストレス
    疾患、精神外傷、分裂病、パーキンソン病、舞踏病、う
    つ病、アルツハイマー病、痴呆症、てんかん、けいれ
    ん、片頭痛、インスリン非依存性糖尿病（ＩＩ型糖尿
    病）、敗血症、失禁、上半身熱感を含む末梢血管運動を
    含む血管運動障害、乱用医薬品中止中に生起する禁断症
    状を含む薬物離脱症状の緩解、不安、喘息、アルコール
    乱用、咳及びアレルギーからなる群から選択される疾患
    又は状態を治療するためか；鎮痛剤、麻酔剤、神経保護
    剤若しくは鎮痛増強剤として有用であるか；又は水バラ
    ンスの制御、聴覚調節、ナトリウムイオン排泄の制御若
    しくは脳機能の改善に有用である治療方法であって、こ
    の方法は、上記疾患又は状態を治療するのに有効である
    か又は使用するのに有効な量の請求項１に記載の化合物
    又はその製薬的に許容可能な塩及び製薬的に許容可能な
    担体を上記哺乳動物に投与することを含んでいる。
  15. 【請求項１５】 咳、アレルギー又は喘息の症状を治療
    するための第２の作用剤と組み合わせた請求項１に記載
    の化合物又はその塩を含んでいる製薬組成物であって、
    その際上記の第２の作用剤は、抗ヒスタミン剤；５−リ
    ポキシゲナーゼインヒビタ；ロイコトリエンインヒビタ
    ー；Ｈ３インヒビター；β−アドレナリン作動性レセプ
    タアゴニスト；キサンチン誘導体；α−アドレナリン作
    動性レセプターアゴニスト；肥満細胞安定化剤；鎮咳
    剤；去痰剤；ＮＫ１、ＮＫ２又はＮＫ３−レセプターア
    ンタゴニスト；及びＧＡＢＡＢアゴニストからなる群か
    ら選択される。
  16. 【請求項１６】 ヒトを含む哺乳動物の咳、アレルギー
    又は喘息の症状を治療する方法であって、この方法は抗
    ヒスタミン剤；５−リポキシゲナーゼインヒビター；ロ
    イコトリエンインヒビター；Ｈ３インヒビター；β−ア
    ドレナリン作動性レセプターアゴニスト；キサンチン誘
    導体；α−アドレナリン作動性レセプターアゴニスト；
    肥満細胞安定化剤；鎮咳剤；去痰剤；ＮＫ１、ＮＫ２又
    はＮＫ３−レセプターアンタゴニスト；及びＧＡＢＡＢ
    アゴニストからなる群から選択される第２の作用剤と組
    み合わせた請求項１に記載の化合物又はその塩を上記哺
    乳動物に投与することを含んでいる。
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