DE60224404T2 - Substiuierte piperidine als melanocortinrezeptormodulatoren - Google Patents

Substiuierte piperidine als melanocortinrezeptormodulatoren Download PDF

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Description

  • GEBIET DER ERFINDUNG:
  • Die vorliegende Erfindung betrifft im allgemeinen die Gebiete der medizinischen Chemie und spezifischer neue Verbindungen und ihre Verwendung als Mittel gegen Fettleibigkeit bzw. -sucht.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG:
  • Fettleibigkeit bzw. -sucht (obesity), die als Überschuss von Körperfett relativ zur schlanken Körpermasse definiert ist, trägt zu anderen Krankheiten bei und kompliziert diese. Zum Beispiel erhöht Fettleibigkeit bzw. -sucht das Sterblichkeitsrisiko wegen Bluthochdruck, Dyslipidämie, Typ 2-Diabetes, Krankheiten der Koronararterien, Infarkt, Gallenblasenkrankheit, Osteoarthritis, Atemstillstand während des Schlafs und Atemproblemen, sowie wegen Krebs des Endometriums, der Brust, der Prostata und des Darms wesentlich. Als eine Hauptursache von vermeidbaren Todesfällen in den Vereinigten Staaten stellt Fettleibigkeit bzw. -sucht heutzutage eine grosse Herausforderung an die öffentliche Gesundheit dar.
  • Übergewicht ist derzeit als Body Mass Index (BMI) von 25 bis 29,9 kg/m2 definiert, und Fettleibigkeit bzw. -sucht ist als BMI ≥ 30 kg/m2 definiert. Über 60% der erwachsenen Bevölkerung der Vereinigten Staaten und von Australien sind entweder übergewichtig (BMI 25 bis 29,9 kg/m2) oder fettleibig bzw. -süchtig (BMI 30 kg/m2). Mehr als 20% der Erwachsenen fallen in die letzte Kategorie.
  • Die Ursache von Fettleibigkeit bzw. -sucht ist komplex und nicht lediglich die Ursache von freiwilliger übermässiger Nahrungsaufnahme. Die unterschiedliche Körperzusammensetzung, die zwischen Fettleibigen bzw. -süchtigen und normalen Personen beobachtet wird, wird eher durch Unterschiede in sowohl dem Stoffwechsel als auch den neurologischen/metabolischen Wechselwirkungen verursacht.
  • Der Zweck von Gewichtsverlust und Gewichtsbeibehaltung ist es, Gesundheitsrisiken zu verringern. Falls Gewicht wiedergewonnen wird, erhöhen sich die Gesundheitsrisiken. Ein Grossteil der Patienten, die Gewicht verlieren, gewinnen dieses wieder, so dass es für den Patienten und den behandelnden Arzt eine Herausforderung ist, den Gewichtsverlust beizubehalten. Wegen dieser Tendenz, das Gewicht nach einem Gewichtsverlust wiederzugewinnen, kann die Verwendung von Langzeitmedikation für sorgfältig ausgewählte Patienten angezeigt sein, um die Behandlung von Fettleibigkeit bzw. -sucht zu unterstützen.
  • Die Arzneimittel, die zur Förderung von Gewichtsverlust verwendet werden, sind traditionell Anorexiantien oder Appetitzügler. Es sind drei Klassen von Anorexiantien entwickelt worden, die alle auf Neurotransmitter im Gehirn wirken. Diese können wie folgt bezeichnet werden: (1) solche, die auf Catecholamine, wie z. B. Dopamin und Norepinephrin, wirken; (2) solche, die auf Serotonin wirken; und (3) solche, die auf mehr als einen Neurotransmitter wirken. Diese Arzneimittel wirken, indem sie die Sekretion von Dopamin, Norepinephrin oder Serotonin in den neuralen synaptischen Spalt erhöhen, indem sie die Wiederaufnahme dieser Neurotransmitter in das Neuron inhibieren, oder durch eine Kombination beider Mechanismen. Sibutramin inhibiert die Wiederaufnahme von Norepinephrin und Serotonin. Orlistat ist kein Appetitzügler und besitzt einen unterschiedlichen Wirkungsmechanismus; es blockiert etwa ein Drittel der Fettabsorption.
  • Abnahme-Arzneimittel, die von der FDA für die Langzeitverwendung zugelassen sind, können als Hilfe bei Diät und physikalischer Aktivität bei Patienten mit einem BMI > 27, die auch einhergehende, mit Fettsucht bzw. -leibgkeit in Zusammenhang stehende Risikofaktoren oder Krankheiten aufweisen, nützlich sein. In den letzten Jahren hat sich unser Verständnis über die Arzneimitteltherapie radikal verändert.
  • Als Ziel ist kürzlich die Melanocortin-Rezeptorfamilie interessant geworden. Der Ausdruck Melanocortin ("MC") definiert eine Familie von Peptidhormonen, die verschiedene physiologische Funktionen durch Transmembran-G-Protein-gekoppelte Rezeptoren regulieren. Die Melanocortine umfassen Melanocyt-stimulierende Hormone (MSH), wie z. B. α-MSH, β-MSH und γ-MSH, sowie adrenocorticotrope Hormone (ACTH). Die Melanocortin (MC)-Rezeptoren ("MCRs") sind eine Gruppe von Zellenoberflächenproteinen, die verschiedene physiologische Wirkungen vermitteln, einschliesslich der Nebennierenfunktion, der Herstellung von Cortisol und Aldosteron, der Kontrolle des Melanozytenwachstums und der Pigmentproduktion, der Thermoregulation, der Immunmodulation und der Analgesie. In den letzten Jahren sind fünf unterschiedliche Melanocortin-Rezeptor-Subtypen identifiziert worden. Die fünf MC-Rezeptoren, die als MCR1, MCR2, MCR3, MCR4 und MCR5 bezeichnet werden, koppeln alle auf stimulierende Weise an cAMP. MCR1, MCR3, MCR4 und MCR5 bilden Subtypen von MSH-Rezeptoren. Die MCRs stimulieren Adenylcyclase, um cAMP zu bilden.
  • Der MC1-Rezeptor liegt an Melanozyten und an Melanomen vor und nimmt an der Hautpigmentierung teil. Der MCR2-Rezeptor ist der ACTH-Rezeptor und liegt vorwiegend in der Nebenniere vor. MCR2 spielt bei der Nebennierensteroidogenese eine Rolle. Das mRNA für den MCR3-Rezeptor ist im Gehirn wie auch im plazentaren und Darmgewebe gefunden worden. Der MCR4-Rezeptor wurde hauptsächlich im Gehirn gefunden. Der MCR5-Rezeptor ist im Gehirn sowie in einigen Peripheralgeweben exprimiert und ist im Zusammenhang mit der Funktion der exokrinen Drüse gebracht worden.
  • Die Melanocortinpeptide vermitteln auch eine Anzahl von anderen physiologischen Wirkungen. Es wird berichtet, dass sie die Motivation, das Lernen, die Gedächtnisleistung, das Verhalten, Entzündungen, Körpertemperatur, Schmerzwahrnehmung, Blutdruck, Puls, vaskulären Tonus, Natriurese, Gehirnblutfluss, Nervenwachstum und -Wiederherstellung, die Entwicklung der Plazenta, die Aldosteronsynthese und -freisetzung, die Thyroxinfreisetzung, Spermatogenese, das Ovarialgewicht, die Prolactin- und FSH-Sekretion, Gebärmutterblutung bei Frauen, Sebum- und Pheromonsekretion, die sexuelle Aktivität, penile Erektion, die Blutglucosespiegel, das fötale intrauterine Wachstum, durch Nahrung motiviertes Verhalten sowie andere Vorkommnisse, die im Zusammenhang mit dem Gebären stehen, beeinflussen.
  • Es wurde kürzlich gezeigt, dass der MC-Rezeptor MCR4 bei der Regulierung von Körpergewicht und Nahrungsmittelaufnahme wirkt. Frühe Studien an Mäusen, die Aguti ectopisch exprimierten, welches ein NCR-Antagonist ist, produzierten fettleibige bzw. -süchtige Tiere. Anschliessende Arbeiten zeigten, dass MCR3- und MCR4-Antagonisten die Nahrungsmittelaufnahme stimulierten, und dass MCR4-Knockout-Mäuse fettleibig bzw. -süchtig sind. Synthetische MC4-Agonist-Peptide, die Melanocortine nachahmen und an MCR4, das in das Gehirn injiziert wird, binden, verursachen eine Unterdrückung der Nahrungsmittelaufnahme in normalen und mutanten fettleibigen bzw. -süchtigen Mäusen. Die gezielte Unterbrechung von MCR4 verursacht bei Mäusen, dass sie im Erwachsenenalter beginnen, Fettleibigkeit bzw. -sucht zu entwickeln, die mit Hyperphagie, Hyperinsulinämie und Hyperglykämie im Zusammenhang stehen (Huszar et al., supra). Die Stimulierung des MC4-Rezeptors durch einen endogenen Liganden, α-MSH, verursacht ein Sättigungsgefühl und könnte der nachfolgende (downstream) Mediator des Leptin-Signalwegs sein. Diese Ergebnisse zeigen an, dass der Gehirn-MC-Rezeptor MCR4 bei der Regulierung der Nahrungsmittelaufnahme und des Körpergewichts wirkt und ein vielversprechendes Ziel bei der Behandlung von Fettleibigkeit bzw. -sucht ist. Es wird angenommen, dass durch die Bereitstellung eines potenten MC4-Rezeptoragonisten der Appetit gezügelt werden kann und das Gewichtsverlustvorteile erreicht werden können (siehe J. Wikberg, Eur. J. Pharm., 375, 295–310 (1999)).
  • Melanotan II (MTII) ist ein α-MSH-Peptid-Superagonist für MCR4 (M. Hadley et al., Discovery and Development of Novel Melanogenic Drugs, Integration of Pharmaceutical Discovery arid Development: Case Studies, Borchardt et al., Herausgeber: Plenum Press, New York, 1998). Es sind auch andere cyclische und lineare α-MSH-Peptide untersucht worden (siehe z. B. C. Haskell-Luevano et al., J. Med. Chem., 40, 2133–39 (1997); H. Schiöth et al., Brit. J. Pharmacol., 124, 75–82 (1998); H. Schiöth et al., Eur. J. Pharmacol., 349, 359–66 (1998); M. Hadley et al., Pigment Cell Res., 9, 213–34 (1996); M. Bednarek et al., Peptides, 20, 401–09 (1999); und US-PSen 6 054 556 , 6 051 555 und 5 576 290 .
  • WO 98/11128 , veröffentlicht am 19. März 1998, beschreibt Phenylalaninderivate.
  • WO 00/78317 , veröffentlicht am 28. Dezember 2000, beschreibt Piperidinderivate als Integrin-Rezeptorantagonisten. EP 1 086 947 , veröffentlicht am 29. August 2000, beschreibt Piperidinverbindungen als Agonisten und Antagonisten für den SST-Rezeptor. WO 00/35874 , veröffentlicht am 22. Juni 2000, beschreibt Arylpiperidinverbindungen als Zwischenprodukte zur Herstellung von 5HT1A-Agonisten und -Antagonisten. WO 00/35875 , veröffentlicht am 22. Juni 2000, beschreibt Arylpiperidinverbindungen als Zwischenprodukte zur Herstellung von 5HT1A-Agonisten und -Antagonisten. WO 00/25786 , veröffentlicht am 11. Mai 2000, beschreibt substituierte Piperidine als Calciumkanalinhibitoren. US-PS 5 518 735 , erteilt am 21. Mai 1996, beschreibt Phenylalaninderivate, die die Koagulation oder Thrombose vermeiden. WO 97/19908 , veröffentlicht am 5. Juni 1997, beschreibt Phenylalaninderivate als Fungizide. WO 97/49673 , veröffentlicht am 31. Dezember 1997, beschreibt Phenylalaninderivate als Thrombininhibitoren.
  • WO 95/34311 , veröffentlicht am 21. Dezember 1995, beschreibt substituierte Piperazinverbindungen als Mittel zur Freisetzung von Wachstumshormonen. US-PS 5 681 954 , erteilt am 28. Oktober 1997, beschreibt substituierte Piperazine als Calmodulininhibitoren. WO 97/03060 , veröffentlicht am 30. Januar 1997, beschreibt Piperazinderivate als Cysteinproteaseinhibitoren. US-PS 6 057 290 , erteilt am 2. Mai 2000, beschreibt Piperazinderivate als Cysteinproteaseinhibitoren. WO 97/19919 , veröffentlicht am 5. uni 1997, beschreibt, dass Sulfonamide Antithrombinaktivität aufweisen. US-PS 5 244 895 , erteilt am 14. September 1993, beschreibt Piperazinderivate als Mittel gegen Geschwüre. EP 513 691 , veröffentlicht am 31. Juli 1996, beschreibt Piperazinderivate als Mittel gegen Geschwüre. US-PS 5 244 895 , erteilt am 14. September 1993, beschreibt Sulfonamide mit glatter Muskelrelaxationswirkung WO 94/05693 , veröffentlicht am 17. März 1994, beschreibt Piperazinyl-phenylalanin-Derivate als Tachychinin-Antagonisten. J. Sturzebecher et al., J. Enzyme Inhib., 9, 87–99 (1995), beschreibt Piperazinyl-phenylalanin-Derivate als Thrombininhibitoren. M. Böhm et al., J. Med. Chem., 42, 458–77 (1999), beschreibt Piperazinyl-phenylalanin-Derivate als Thrombininhibitoren. J. Sturzebecher et al., J. Med. Chem., 40, 3091–99 (1997), beschreibt Piperazinylphenylalanin-Derivate als Thrombininhibitoren. H. Sakamoto et al., Pept. Chem., 27, 375–8 (1989), beschreibt Piperazinyl-phenylalanin-Derivate als Chymotrypsininhibitoren. H. Sakamoto et al., Bull. Chem. Soc. Jpn., 64, 2519–23 (1991), beschreibt Piperazinylphenylalanin-Derivate als Chymotrypsininhibitoren. G. Wagner et al., Pharmazie, 36, 597–603 (1981), beschreibt Piperazinyl-phenylalanin-Derivate als Serinproteaseinhibitoren. E. J. Jacobsen et al., J. Med. Chem., 42, 1525–36 (1999), beschreibt Thiazolylharnstoffe als Stromelysininhibitoren. WO 97/40031 , veröffentlicht am 30. Oktober 19978, beschreibt Thiazolylharnstoffe als Metalloproteaseinhibitoren.
  • WO 01/10842 , veröffentlicht am 15. Februar 2001, beschreibt Verbindungen, die an den Melanocortinrezeptor binden. WO 99/64002 , veröffentlicht am 16. Dezember 1999, beschreibt Spiropiperidine als Melanocortinrezeptor-Agonisten. WO 00/74679 , veröffentlicht am 14. Dezember 2000, beschreibt Piperidinverbindungen als Melanocortinrezeptor-Agonisten.
  • Jedoch sind die Verbindungen der vorliegenden Erfindung nicht als Inhibitoren von MCRs, wie z. B. für die Behandlung von Fettleibigkeit bzw. -sucht, beschrieben worden.
  • BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG:
  • Eine Klasse von Verbindungen, die zur Behandlung von Fettleibigkeit bzw. -sucht nützlich sind, wird durch die Formel (II) definiert:
    Figure 00080001
    worin R10 ausgewählt ist aus H, Chlor oder Fluor; oder
    worin R10 eine C1-4-Alkylenbrücke ist;
    worin R12 ausgewählt ist aus gegebenenfalls substituiertem Phenyl-C1-2-alkylenyl, gegebenenfalls substituiertem 5- bis 10-gliedrigem Heteroaryl und
    Figure 00090001
    vorausgesetzt, dass das gegebenenfalls substituierte Heterocyclyl nicht Nitro-substituiert ist;
    worin R13a und R13b unabhängig ausgewählt sind aus H, Fluor, Iod, Brom, Chlor, C1-2-Alkyl, C1-2-Haloalkyl, Phenyl und C1-2-Alkoxy; oder worin R13a und R13b zusammen eine C1-4-Alkenylenylbrücke bilden;
    worin R14 ausgewählt ist aus R19R20N-, R19R20N-C1-4-Alkyl, (R21R22N-)(O=)C-, C1-4-Haloalkyl, C2-4-Hydroxyalkyl, Heterocyclyloxy-C1-4-alkyl, Aryloxy-C1-4-alkyl und C1-4-Alkoxycarbonyl;
    worin R15 ausgewählt ist aus H, C1-2-Haloalkyl, C1-4-Alkyl, Halogen, -OR17 und -N(R17)2;
    worin R16 ausgewählt ist aus
    • (a) 4- bis 6-gliedrigem gesättigten Heterocyclyl,
    • (b) 10-gliedrigem, teilweise ungesättigten Heterocyclyl,
    • (c) 5- bis 10-gliedrigem Heteroaryl,
    • (d) C1-4-Aminoalkyl,
    • (e) C1-4-Aminoalkylamino,
    • (f) C1-4-Alkylamino-C1-4-alkylamino,
    • (g) C1-4-Alkylamino-C1-4-alkyl,
    • (h) Arylamino-C1-4-alkyl,
    • (i) Aryl-C1-4-alkylamino-C1-4-alkyl,
    • (j) Heterocyclyl-C1-4-alkylamino-C1-4-alkyl,
    • (k) Aryl, unter der Voraussetzung, dass 2-substituiertes Aryl mit Amino oder Chlor 2-substituiert ist,
    • (l) C1-4-Alkyl,
    • (m) Aralkyl,
    • (n) Heterocyclyl-C1-4-alkyl, vorausgesetzt, R16 ist nicht 3-Methylindol-1-ylethyl,
    • (o) C5-6-Cycloalkyl,
    • (p) C1-4-Aminoalkoxy,
    • (q) Heterocyclyl-C1-4-alkoxy,
    • (r) N-(Heterocyclyl-C1-4-alkylamino,
    • (s) Aryl-C1-4-alkyl, worin der Alkylteil mit Amino, Hydroxy oder C1-4-Alkylamino substituiert ist, und
    • (t) Heterocyclyl-C1-4-alkylenyl, worin der Alkylenylteil mit Amino, Hydroxy oder C1-4- Alkylamino substituiert ist;
    worin R17 ausgewählt ist aus H, C1-4-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl-(CH2)n- und Aryl-(CH2)n-;
    worin R19 ausgewählt ist aus H, R23SO2-, C1-6-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl-(CH2)n-, Amino-C1-6-alkyl, C1-6-Alkylamino-C1-6-alkyl, C3-7-Cycloalkylamino-C1-6-alkyl, C3-7-Cycloalkyl-C1-6-alkylamino-C1-6-alkyl, Heteroarylamino-C1-6-alkyl, Heteroaryl-C1-6-alkylamino-C1-6-alkyl, Arylamino-C1-6-alkyl, Aryl-C1-6-alkylamino-C1-6-alkyl, Heteroaryloxy-C1-6-alkyl, Heteroaryl-C1-6-alkyloxy-C1-6-alkyl, Aryloxy-C1-6-alkyl, Aryl-C1-6-alkyloxy-C1-6-alkyl, Hydroxy-C1-6-alkyl, C1-6-Alkylthio-C1-6-alkyl, C1-6-Alkoxy-C1-6-alkyl, C1-6-Alkylcarbonyl, C1-6-Alkoxycarbonyl, C1-6-Alkoxy-C1-6-alkylcarbonyl, C1-6-Alkylaminocarbonyl, Arylcarbonyl, Aralkylcarbonyl, C3-7-Cycloalkylcarbonyl, C3-7-Cycloalkyl-C1-6-alkylcarbonyl, Heteroaryl-C1-5-alkylcarbonyl und Heteroarylcarbonyl;
    worin R20 ausgewählt ist aus H, C1-8-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl-(CH2)n-, C1-3-Alkylsulfonyl, Amino-C1-3-alkyl, Heterocyclyl-(CH2)n- und Aryl-(CH2)n-;
    alternativ bilden R19 und R20 zusammen mit dem Stickstoffatom einen 4- bis 8-gliedrigen heterocyclischen Ring;
    worin R21 ausgewählt ist aus H, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C1-6-Alkylthio-C1-6-alkyl, C1-6-Alkylcarbonylamino-C1-6-alkyl, Amino-C1-6-alkyl, Heterocyclyl-(CH2)n-, C3-7-Cycloalkyl-(CH2)n- und Aryl-(CH2)n-;
    worin R22 ausgewählt ist aus H, C1-6-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl-(CH2)n-, Heterocyclyl-(CH2)n- und Aryl-(CH2)n-;
    alternativ bilden R21 und R22 zusammen mit dem Amid-Stickstoffatom einen 4- bis 7-gliedrigen, gesättigten, heterocyclischen Ring;
    worin R23 ausgewählt ist aus H, C1-6-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl-(CH2)n-, Heterocyclyl-(CH2)n- und Aryl-(CH2)n-;
    worin n 0, 1, 2 oder 3 ist; und
    worin m 0, 1 oder 2 ist;
    worin Aryl, Heterocyclyl und Cycloalkyl gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sind, ausgewählt aus C1-2-Haloalkyl, C1-3-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl-(CH2)n-, Chlor, Fluor, -OR17, -NR17SO2R17, N(R17)2, Cyano, -COR17, -C(R17)2N(R17)2, Nitro, -SO2N(R17)2, -S(O)mR17 und C1-3-Haloalkoxy,
    und ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon.
  • Diese und weitere Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung sind in den angehängten Ansprüchen definiert, wie sie gesetzesgemäss ausgelegt werden.
  • Indikationen:
  • Die erfindungsgemässen Verbindungen wären zur Vermeidung oder Behandlung von Fettleibigkeit bzw. -sucht und mit Fettleibigkeit bzw. -sucht in Beziehung stehenden Krankheiten nützlich, ohne jedoch hierauf beschränkt zu sein. Die erfindungsgemässen Verbindungen besitzen Aktivität als MCR-Agonisten, einschliesslich Aktivität als MCR4-Agonisten.
  • Die Verbindungen der Formel (II) sind MCR-Agonisten und sind als solche bei der Behandlung, Kontrolle oder Vorbeugung von Krankheiten, Störungen oder Zuständen nützlich, die auf die Aktivierung von einem oder mehreren der MCRs ansprechen, einschliesslich MCR1, MCR2, MCR3, MCR4 und/oder MCR5, ohne jedoch hierauf beschränkt zu sein. Solche Krankheiten, Störungen oder Zustände umfassen Fettleibigkeit bzw. -sucht (durch Verringerung des Appetits, Erhöhung der Stoffwechselrate, Verringerung der Fettaufnahme oder Verringerung des Verlangens nach Kohlenhydraten), Diabetes mellitus (durch Erhöhung der Glucosetoleranz, Verringerung der Insulinresistenz), Hypertonie, Hyperlipidämie, Osteoarthritis, Krebs, Gallenblasenkrankheit, Atemstillstand während des Schlafs (Schlafapnoe), Depression, Angstzustände, Zwangsneurose, Neurose, Schlaflosigkeit/Schlafstörungen, Missbrauch von Substanzen, Schmerzen, männliche und weibliche sexuelle Dysfunktion (einschliesslich Impotenz, Verlust der Libido und erektile Dysfunktion), Fieber, Entzündung, Immunmodulation, rheumatoide Arthritis, Hautbräunung, Akne und andere Hautstörungen, neuroprotektive und kognitive und Gedächtnisleistungserhöhung, einschliesslich der Behandlung der Alzheimer Krankheit, ohne jedoch hierauf beschränkt zu sein.
  • Andere Zustände, die mit den erfindungsgemässen MC-Rezeptoragonisten behandelt werden können, umfassen die Dekonditionierung von Nicht-Gebrauch (disuse deconditioning); Organschädigungen, wie z. B. solche, die als Folge von Organtransplantation auftreten, oder ischämische Verletzungen, wie z. B. solche, die nach Reperfusion oder einem Infarkt auftreten; Nebenwirkungen, die mit der Krebs-Chemotherapie in Verbindung stehen; Krankheiten, wie z. B. Arteriosklerose, die durch freie Radikale und Stickoxidwirkung vermittelt werden; bakterielle endotoxische Sepsis und im Zusammenhang hiermit stehender Schock; posttraumatische Lungeninsuffizienz; und Autoimmun- oder andere pathoimmunogene Krankheiten oder Reaktionen, wie z. B. allergische Reaktionen oder Anaphylaxie, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmkrankheiten, eiternde Kolitis, Glomerulonephritis, systemische Lupuserythematosus, Transplantations-Atherosklerose und durch Parasiten vermittelte Immundysfunktionen, wie z. B. die Chagas-Krankheit, ohne jedoch hierauf beschränkt zu sein.
  • Ein anderer Aspekt der vorliegenden Erfindung stellt ein Verfahren zur Behandlung oder Vorbeugung von Fettleibigkeit bzw. -sucht oder Diabetes in einem Säuger bereit, das die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (II) an einen Säuger umfasst. Die erfindungsgemässen Verbindungen sind auch als G-Protein-Agonisten nützlich.
  • Neben der Nützlichkeit zur Behandlung von Menschen sind diese Verbindungen auch für die Veterinärbehandlung von Haustieren, exotischen Tieren und landwirtschaftlichen Nutztieren nützlich, einschliesslich Säugetiere, Nagetiere und dergleichen. Stärker bevorzugte Tiere umfassen Pferde, Hunde und Katzen.
  • Wie hier verwendet, umfassen die erfindungsgemässen Verbindungen ihre pharmazeutisch annehmbaren Derivate.
  • Definitionen:
  • Die hier verwendeten Ausdrücke "regulieren" oder "regulierend" bezeichnen die Kontrolle durch Verstärken/Erhöhen, begrenzen, eingreifen, einschränken, modulieren oder mässigen. Solch eine Regulierung umfasst die pleiotropen, redundanten, synergistischen oder antagonistischen Wirkungen, die aufgrund der Aktivität von biologischen Mitteln, wie z. B. Cytokinen, auftreten, die eine Vielzahl von biologischen Funktionen direkt oder indirekt durch Kaskaden- oder Biofeedbackmechanismen beeinflussen können.
  • Der Ausdruck "Vorbeugung" umfasst entweder die Vorbeugung gegenüber dem Beginn von Störungen insgesamt oder die Verzögerung des Beginns eines prä-klinischen evidenten Zustands von Störungen in Individuen. Dies umfasst die prophylaktische Behandlung von solchen, die dem Risiko ausgesetzt sind, eine Krankheit zu entwickeln, wie z. B. Krebs. Ein anderer Ausdruck für Vorbeugung ist "Prophylaxe".
  • Ein "pharmazeutisch annehmbares Derivat" bezeichnet jegliche(s/n) Salz und/oder Ester einer erfindungsgemässen Verbindung, oder jegliche andere Verbindung, die bei der Verabreichung an einen Patienten in der Lage ist (direkt oder indirekt) eine erfindungsgemässe Verbindung oder einen Metaboliten oder Rückstand hiervon bereitzustellen, der/die durch die Fähigkeit, Angiogenese zu inhibieren, gekennzeichnet ist/sind.
  • Wie hier verwendet, bezieht sich "MCR4-Agonist" und "MCR3-Agonist" auf eine Verbindung mit Affinität für MCR4 bzw. MCR3, die zu einer messbaren biologischen Aktivität in Zellen, Geweben oder Organismen führt, die MCR4 oder MCR3 enthalten.
  • Wie hier verwendet, bezeichnen "MCR3" und "MCR4" die bekannten MCR3- und MCR4-Rezeptoren, ihre Splice-Varianten und unbeschriebene Rezeptoren. MCR3 wird von Gantz et al., supra (human MCR3), Desarnaud et al., supra (mouse MCR3) und L. Reyfuss et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90, 8856–8860 (1993) (rat MCR3), beschrieben. MCR4-Rezeptoren sind von Gantz et al., supra (human MRC4), J. D. Alvaro et al., Mol. Pharmacol., 50, 583–91 (1996) (rat MCR4) und S. Takeuchi und S. Takahashi, Gen-Comp-Endocrinol., 112(2), 220–31 (1998 (chicken MCR4), beschrieben.
  • Der Ausdruck "therapeutisch wirksam" soll die Menge jedes Mittels qualifizieren, mit der die beabsichtigte Verbesserung der Störungsschwere und der Auftrittshäufigkeit durch die Behandlung mit jedem Mittel selbst erreicht wird, während nachteilige Nebenwirkungen vermieden werden, die typischerweise mit alternativen Therapien assoziiert sind.
  • "Erektile Dysfunktion" ist eine Störung, die das Versagen eines männlichen Säugetieres involviert, eine Erektion, Ejakulation oder beides zu erreichen. Die Symptome der erektilen Dysfunktion umfassen die Unfähigkeit, eine Erektion zu erreichen oder beizubehalten, ein Ejakulationsversagen, vorzeitige Ejakulation oder die Unfähigkeit, einen Orgasmus zu erreichen. Der Ausdruck "Impotenz" wird oft benutzt, um diesen Zustand zu beschreiben.
  • Der Ausdruck "H" bezeichnet ein einzelnes Wasserstoffatom. Dieses Radikal kann mit z. B. einem Sauerstoffatom verbunden sein, um ein Hydroxylradikal zu bilden.
  • Wenn der Ausdruck "Alkyl" verwendet wird, entweder allein oder innerhalb anderer Ausdrücke, wie z. B. "Haloalkyl" und "Alkylamino", umfasst er lineare oder verzweigte Radikale mit 1 bis etwa 12 Kohlenstoffatomen. Stärker bevorzugte Alkylradikale sind "Niederalkyl"-Radikale mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen. Beispiele solcher Radikale umfassen Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Isoamyl, Hexyl und dergleichen. Darüber hinaus sind Niederalkylradikale stärker bevorzugt, die 1 oder 2 Kohlenstoffatome aufweisen. Der Ausdruck "Alkylenyl" umfasst verknüpfende zweiwertige Alkylradikale, wie z. B. Methylenyl (-CH2-) und Ethylenyl (-CH2CH2-).
  • Der Ausdruck "Alkenyl" umfasst lineare oder verzweigte Radikale mit 2 bis etwa 12 Kohlenstoffatomen, die zumindest eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung aufweisen. Stärker bevorzugte Alkenylradikale sind "Niederalkenyl"-Radikale mit 2 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen. Am stärksten bevorzugte Niederalkenylradikale sind Radikale mit 2 bis etwa 4 Kohlenstoffatomen. Beispiele von Alkenylradikalen umfassen Ethenyl, Propenyl, Allyl, Propenyl, Butenyl und 4-Methylbutenyl. Die Ausdrücke "Alkenyl" und "Niederalkenyl" umfassen Radikale mit "cis"- und "trans"- Orientierungen oder alternativ "E"- und "Z"-Orientierungen.
  • Der Ausdruck "Alkinyl" bezeichnet lineare oder verzweigte Radikale mit 2 bis etwa 12 Kohlenstoffatomen, die zumindest eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung aufweisen. Stärker bevorzugte Alkinylradikale sind "Niederalkinyl"-Radikale mit 2 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen. Am stärksten bevorzugt sind Niederalkinylradikale mit 2 bis etwa 4 Kohlenstoffatomen. Beispiele solcher Radikale umfassen Propargyl, Butinyl und dergleichen.
  • Der Ausdruck "Halo" bezeichnet Halogene, wie z. B. Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatome.
  • Der Ausdruck "Haloalkyl" umfasst Radikale, worin eines oder mehrere der Alkyl-Kohlenstoffatome mit einem oder mehreren Haloradikalen, wie sie vorstehend definiert sind, substituiert ist/sind. Spezifisch sind Monohaloalkyl-, Dihaloalkyl-, und Polyhaloalkylradikale umfasst. Zum Beispiel kann ein Monohaloalkylradikal entweder ein Iod-, Brom-, Chlor- oder Fluoratom innerhalb des Radikals aufweisen. Dihalo- und Polyhaloalkylradikale können zwei oder mehrere der gleichen Haloatome oder eine Kombination von unterschiedlichen Haloradikalen aufweisen. "Niederhaloalkyl" umfasst Radikale mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Darüber hinaus sind Niederhaloalkylradikale mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen stärker bevorzugt. Beispiele von Haloalkylradikalen umfassen Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Chlormethyl, Dichlormethyl, Trichlormethyl, Pentafluorethyl, Heptafluorpropyl, Difluorchlormethyl, Dichlorfluormethyl, Difluorethyl, Difluorpropyl, Dichlorethyl und Dichlorpropyl. "Perfluoralkyl" bezeichnet Alkylradikale, bei denen alle Wasserstoffatom durch Fluoratome ersetzt sind. Beispiele umfassen Trifluormethyl und Pentafluorethyl.
  • Der Ausdruck "Hydroxyalkyl" umfasst lineare oder verzweigte Alkylradikale mit 1 bis etwa 10 Kohlenstoffatomen, von denen jedes mit einem oder mehreren Hydroxylradikalen substituiert sein kann. Stärker bevorzugte Hydroxyalkylradikale sind "Niederhydroxyalkyl"-Radikale mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einem oder mehreren Hydroxylradikalen. Beispiele solcher Radikale umfassen Hydroxymethyl, Hydroxyethyl, Hydroxypropyl, Hydroxybutyl und Hydroxyhexyl. Darüber hinaus sind Niederhydroxyalkylradikale mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen stärker bevorzugt.
  • Der Ausdruck "Alkoxy" umfasst lineare oder verzweigte oxyhaltige Radikale, die jeweils Alkylreste mit 1 bis etwa 10 Kohlenstoffatomen aufweisen. Stärker bevorzugte Alkoxyradikale sind "Niederalkoxy"-Radikale mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispiele solcher Radikale umfassen Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy und tert-Butoxy. Darüber hinaus sind Niederalkoxyradikale mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen stärker bevorzugt.
  • Alkoxyradikale können ferner mit einem oder mehreren Haloatomen, wie z. B. Fluor, Chlor oder Brom, substituiert sein, um "Haloalkoxy"-Radikale bereitzustellen. Darüber hinaus sind Niederhaloalkoxyradikale mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen stärker bevorzugt. Beispiele solcher Radikale umfassen Fluormethoxy, Chlormethoxy, Trifluormethoxy, Trifluorethoxy, Fluorethoxy und Fluorpropoxy.
  • Der Ausdruck "Aryl", allein oder in Kombination, bezeichnet ein carbocyclisches aromatisches System, das einen oder zwei Ringe enthält, wobei solche Ringe auf kondensierte Weise miteinander verbunden sein können. Der Ausdruck "Aryl" umfasst aromatische Radikale, wie z. B. Phenyl, Naphthyl, Indenyl, Tetrahydronaphthyl und Indanyl. Stärker bevorzugtes Aryl ist Phenyl. Die "Aryl"-Gruppe kann einen bis drei Substituenten aufweisen, wie z. B. Niederalkyl, Hydroxyl, Halo, Haloalkyl, Nitro, Cyano, Alkoxy und Niederalkylamino.
  • Der Ausdruck "Heterocyclyl" umfasst gesättigte, teilweise gesättigte und ungesättigte, heteroatomhaltige, ringförmige Radikale, worin die Heteroatome aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff ausgewählt werden können. Er umfasst keine Ringe, die -O-O-, -O-S- oder -S-S-Teile enthalten. Die "Heterocyclyl"-Gruppe kann einen bis drei Substituenten aufweisen, wie z. B. Hydroxyl, Halo, Haloalkyl, Cyano, Niederalkyl, Niederaralkyl, Oxo, Niederalkoxy, Amino und Niederalkylamino.
  • Beispiele von gesättigten heterocyclischen Radikalen umfassen gesättigte, 3- bis 6-gliedrige, heteromonocyclische Gruppen, die 1 bis 4 Stickstoffatome enthalten (z. B. Pyrrolidinyl, Imidazolidinyl, Piperidinyl, Pyrrolinyl, Piperazinyl); gesättigte, 3- bis 6-gliedrige heteromonocyclische Gruppen, die 1 bis 2 Sauerstoffatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthalten (z. B. Morpholinyl); gesättigte, 3- bis 6-gliedrige, heteromonocyclische Gruppen, die 1 bis 2 Schwefelatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthalten (z. B. Thiazolidinyl). Beispiele von teilweise gesättigten Heterocyclylradikalen umfassen Dihydrothienyl, Dihydropyranyl, Dihydrofuryl und Dihydrothiazolyl.
  • Der Ausdruck "Heterocyclyl" umfasst auch verbrückte heterocyclische Gruppen mit 5 bis 8 Gliedern. Beispiele solcher Radikale umfassen 8-Aza-bicyclo[3.2.1]octyl, 7-Aza-bicyclo[2.2.1]heptyl, 5-Aza-bicyclo[2.1.1]hexyl und dergleichen. Beispiele von ungesättigten heterocyclischen Radikalen, die auch als "Heteroaryl"-Radikale bezeichnet werden, umfassen ungesättigte 5- bis 6-gliedrige Heteromonocyclylgruppen, die 1 bis 4 Stickstoffatome enthalten, z. B. Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Triazolyl (z. B. 4H-1,2,4-Triazolyl, 1H-1,2,3-Triazolyl, 2H-1,2,3-Triazolyl); ungesättigte 5- bis 6-gliedrige heteromonocyclische Gruppen, die ein Sauerstoffatom enthalten, z. B. Pyranyl, 2-Furyl, 3-Furyl usw.; ungesättigte 5- bis 6-gliedrige heteromonocyclische Gruppen, die ein Schwefelatom enthalten, z. B. 2-Thienyl, 3-Thienyl usw.; ungesättigte 5- bis 6-gliedrige heteromonocyclische Gruppen, die 1 bis 2 Sauerstoffatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthalten, z. B. Oxazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl (z. B. 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, 1,2,5-Oxadiazolyl); ungesättigte 5 bis 6-gliedrige heteromonocyclische Gruppen, die 1 bis 2 Schwefelatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthalten, z. B. Triazolyl, Thiadiazolyl (z. B. 1,2,4-Thiadiazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, 1,2,5-Thiadiazolyl).
  • Der Ausdruck umfasst auch Radikale, worin heterocyclische Radikale mit Arylradikalen kondensiert sind: ungesättigte, kondensierte, heterocyclische Gruppen, die 1 bis 5 Stickstoffatome enthalten, z. B. Indolyl, Isoindolyl, Indolizinyl, Benzimidazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Indazolyl, Benzotriazolyl, Tetrazolopyridazinyl (z. B. Tetrazolo[1,5-b]pyridazinyl]; ungesättigte, kondensierte, heterocyclische Gruppen, die 1 bis 2 Sauerstoffatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthalten (z. B. Benzoxazolyl, Benzoxadiazolyl); ungesättigte, kondensierte, heterocyclische Gruppen, die 1 bis 2 Schwefelatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthalten (z. B. Benzothiazolyl, Benzothiadiazolyl). Bevorzugte heterocyclische Radikale umfassen 5- bis 10-gliedrige kondensierte oder nicht-kondensierte Radikale. Stärker bevorzugte Beispiele von Heteroarylradikalen umfassen Chinolyl, Isochinolyl, Imidazolyl, Pyridyl, Thienyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Furyl und Pyrazinyl. Andere bevorzugte Heteroarylradikale sind 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl, enthaltend 1 oder 2 Heteroatome, ausgewählt aus Schwefel, Stickstoff und Sauerstoff, ausgewählt aus Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Indazolyl, Pyrazolyl, Oxazolyl, Triazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Pyridyl, Piperidinyl und Pyrazinyl.
  • Der Ausdruck "Sulfonyl", ob allein oder in Kombination mit anderen Ausdrücken, wie z. B. Alkylsulfonyl, bezeichnet jeweils divalente Radikale -SO2-.
  • Der Ausdruck "Alkylsulfonyl" umfasst Sulfonylradikale, die mit einem Alkylradikal substituiert sind. Stärker bevorzugte Alkylsulfonylradikale sind "Niederalkylsulfonyl"-Radikale mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Noch stärker bevorzugt sind Niederalkylsulfonylradikale mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Beispiele solcher Niederalkylsulfonylradikale umfassen Methylsulfonyl und Ethylsulfonyl.
  • Die Ausdrücke "Sulfamyl", "Aminosulfonyl" und "Sulfonamidyl" bezeichnen ein Sulfonylradikal, das mit einem Aminradikal substituiert ist (-SO2NH2). Der Ausdruck "Alkylaminosulfonyl" umfasst "N-Alkylaminosulfonyl", worin Sulfonylradikale mit einem oder zwei Alkylaminoradikal(en) substituiert sind. Stärker bevorzugte Alkylaminosulfonylradikale sind "Niederalkylaminosulfonyl"-Radikale mit Alkylresten von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Noch stärker bevorzugt sind Niederalkylaminosulfonylradikale mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Beispiele solcher Niederalkylaminosulfonylradikale umfassen N-Methylaminosulfonyl und N-Ethylaminosulfonyl.
  • Die Ausdrücke "Carboxy" oder "Carboxyl", ob allein oder in Kombination mit anderen Ausdrücken, wie z. B. "Carboxyalkyl", bezeichnen -CO2H.
  • Der Ausdruck "Carbonyl", ob allein oder in Kombination mit anderen Ausdrücken, wie z. B. "Aminocarbonyl", bezeichnet -(C=O)-.
  • Der Ausdruck "Aminocarbonyl" bezeichnet eine Amidgruppe der Formel -C(=O)NH2.
  • Der Ausdruck "Alkoxycarbonyl" bezeichnet eine Estergruppe, worin ein Carbonylradikal mit einem Alkoxyradikal substituiert ist. Stärker bevorzugt ist "Niederalkoxycarbonyl", das die vorstehend beschriebenen Niederalkoxyradikale, gebunden an ein Carbonylradikal, aufweist.
  • Die Ausdrücke "N-Alkylaminocarbonyl" und "N,N-Dialkylaminocarbonyl" bezeichnen Aminocarbonylradikale, die mit einem bzw. zwei Alkylradikalen substituiert sind. Stärker bevorzugt ist "Niederalkylaminocarbonyl", das die vorstehend beschriebenen Niederalkylradikale, gebunden an ein Aminocarbonylradikal, aufweist.
  • Die Ausdrücke "N-Arylaminocarbonyl" und "N-Alkyl-N-arylaminocarbonyl" bezeichnen Aminocarbonylradikale, die mit einem Arylradikal bzw. mit einem Alkyl- und einem Arylradikal substituiert sind.
  • Die Ausdrücke "Heterocyclylalkylenyl" und "Heterocyclylalkyl" umfassen heterocyclisch-substituierte Alkylradikale. Stärker bevorzugte Heterocyclylalkylenylradikale sind "5- oder 6-gliedrige Heterocyclylalkenyl"-Radikale mit Alkylresten von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einem 5- bis 6-gliedrigen Heterocyclylradikal. Auf ähnliche Weise umfassen "Heteroarylalkylenyl" und "Heteroarylalkyl" Heteroarylsubstituierte Alkylradikale. Noch stärker bevorzugt sind Niederheteroarylalkylenylradikale mit Alkylresten von 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Beispiele umfassen solche Radikale wie Pyridylmethyl und Thienylmethyl.
  • Die Ausdrücke "Aralkyl" und "Arylalkyl" umfassen Arylsubstituierte Alkylradikale. Bevorzugte Aralkylradikale sind "Niederaralkyl"-Radikale, die Arylradikale, verbunden mit Alkylradikalen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, aufweisen. Noch stärker bevorzugt sind "Phenylalkylenyl" mit Alkylresten von 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Beispiele solcher Radikale umfassen Benzyl, Diphenylmethyl und Phenylethyl. Das Aryl in dem Aralkyl kann zusätzlich substituiert sein, wie z. B. mit Halo, Alkyl, Alkoxy, Haloalkyl und Haloalkoxy.
  • Der Ausdruck "Alkylthio" umfasst Radikale, die ein lineares oder verzweigtes Alkylradikal mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, verbunden mit einem divalenten Schwefelatom, aufweisen. Noch stärker bevorzugt sind Niederalkylthioradikale mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Ein Beispiel von "Alkylthio" ist Methylthio (CH3S-).
  • Der Ausdruck "Alkylthioalkyl" umfasst Radikale, die ein Alkylthioradikal von 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, verbunden mit einem linearen oder verzweigten Alkylradikal von 1 bis etwa 10 Kohlenstoffatomen, enthalten. Noch stärker bevorzugt sind Niederalkylthioalkylradikale, worin jeder Alkylrest 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält. Ein Beispiel von "Alkylthioalkyl" ist Methylthiomethyl (CH3SCH2-).
  • Der Ausdruck "Alkoxyalkyl" umfasst Radikale, die ein Alkoxyradikal von 1 bis etwa 10 Kohlenstoffatomen, verbunden mit einem linearen oder verzweigten Alkylradikal von 1 bis etwa 10 Kohlenstoffatomen, aufweisen. Stärker bevorzugte Alkoxyalkylradikale sind "Niederalkoxyalkyl"-Radikale mit Alkylresten mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispiele solcher Radikale umfassen Methoxyethyl, Ethoxymethyl, Methoxymethyl und dergleichen. Noch stärker bevorzugt sind Niederalkoxyalkylradikale, worin jeder Alkylrest 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweist.
  • Der Ausdruck Aminoalkyl" umfasst lineare oder verzweigte Alkylradikale mit 1 bis etwa 10 Kohlenstoffatomen, von denen jedes mit einem oder mehreren Aminoradikalen substituiert sein kann. Stärker bevorzugte Aminoalkylradikale sind "Niederaminoalkyl"-Radikale mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einem oder mehreren Aminoradikalen. Beispiele solcher Radikale umfassen Aminomethyl, Aminoethyl, Aminopropyl, Aminobutyl und Aminohexyl. Noch stärker bevorzugt sind Niederaminoalkylradikale mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.
  • Der Ausdruck "Aminoalkylamino" umfasst Aminoalkylradikale mit 1 bis etwa 10 Kohlenstoffatomen, von denen jedes mit einem Aminoradikal substituiert sein kann. Stärker bevorzugte Aminoalkylaminoradikale sind "Niederaminoalkylamino"-Radikale mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispiele solcher Radikale umfassen Aminomethylamino, Aminoethylamino, Aminopropylamino und Aminobutylamino. Noch stärker bevorzugt sind Niederaminoalkylaminoradikale mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.
  • Der Ausdruck "Aminoalkoxy" umfasst Alkoxyradikale mit 1 bis etwa 10 Kohlenstoffatomen, von denen jedes mit einem oder mehreren Aminoradikalen substituiert sein kann. Stärker bevorzugte Aminoalkoxyradikale sind "Niederaminoalkoxy"-Radikale mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einem oder mehreren Aminoradikalen. Beispiele solcher Radikale umfassen Aminomethoxy und Aminopropoxy. Noch stärker bevorzugt sind Niederaminoalkoxyradikale mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.
  • Der Ausdruck "Alkylcarbonylaminoalkyl" umfasst Aminoalkylradikale, die mit einem Alkylcarbonylradikal substituiert sind. Stärker bevorzugte Alkylcarbonylaminoalkylradikale sind "Niederalkylcarbonylaminoalkyl"-Radikale mit Alkylresten, die jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten. Beispiele solcher Radikale umfassen Methylcarbonylmethylamino und dergleichen. Noch stärker bevorzugt sind Niederalkylcarbonylaminoalkylradikale mit Alkylteilen, die jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten.
  • Der Ausdruck "Alkylcarbonyl" bezeichnet Carbonylgruppen, die mit einem Alkylradikal substituiert worden sind. Stärker bevorzugt sind C1-6-Alkylcarbonylradikale, wie z. B. Methylcarbonyl, Ethylcarbonyl und Propylcarbonyl.
  • Der Ausdruck "Alkoxyalkylcarbonyl" bezeichnet Alkylcarbonylgruppen, die mit einem oder mehreren Alkoxyradikalen substituiert worden sind. Stärker bevorzugt sind C1-6-Alkoxy-C1-6-alkylcarbonyl-Radikale, wie z. B. Methoxymethylcarbonyl und dergleichen.
  • Der Ausdruck "Arylcarbonyl" bezeichnet Carbonylgruppen, die mit Arylradikalen substituiert worden sind, wie z. B. Phenylcarbonyl. Die Arylcarbonylradikale können ferner am Arylringteil des Radikals substituiert sein.
  • Der Ausdruck "Heteroarylcarbonyl" bezeichnet Carbonylgruppen, die mit einem Heteroarylradikal substituiert worden sind, wie z. B. Thienylcarbonyl. Die "Heteroarylcarbonyl"-Radikale können ferner an dem Heteroarylringteil des Radikals substituiert sein.
  • Die Ausdrücke "Aralkylcarbonyl" und "Arylalkylcarbonyl" bezeichnen Carbonylgruppen, die mit Aralkylradikalen substituiert worden sind. Stärker bevorzugt sind Phenyl-C1-3-alkylcarbonyl-Radikale, wie z. B. Benzylcarbonyl. Die Aralkylcarbonylradikale können ferner am Arylringteil substituiert sein.
  • Der Ausdruck "Heterocyclylalkylcarbonyl" bezeichnet Carbonylgruppen, die mit Heterocyclylalkylradikalen substituiert worden sind. Stärker bevorzugt sind Heterocyclyl-C1-3-alkylcarbonyl-Radikale, wie z. B. Thienylmethylcarbonyl und dergleichen. Die "Heterocyclylalkylcarbonyl"-Radikale können ferner am Heterocyclylringteil des Radikals substituiert sein.
  • Der Ausdruck "Heteroarylalkylcarbonyl" bezeichnet Carbonylgruppen, die mit Heteroarylalkylradikalen substituiert worden sind. Stärker bevorzugt sind Heteroaryl-C1-3-alkylcarbonyl-Radikale, wie z. B. Pyridylmethylcarbonyl und dergleichen. Die "Heteroarylalkylcarbonyl"-Radikale können ferner am Heteroarylringteil des Radikals substituiert sein.
  • Der Ausdruck "Cycloalkylcarbonyl" bezeichnet Carbonylgruppen, die mit Cycloalkylradikalen substituiert worden sind, wie z. B. Cyclopropylcarbonyl. Stärker bevorzugt enthalten sie C3-6-Cycloalkylradikale. Die "Cycloalkylcarbonyl"-Radikale können ferner am Cycloalkylringteil des Radikals substituiert sein.
  • Der Ausdruck "Cycloalkylalkylcarbonyl" bezeichnet Carbonylgruppen, die mit Cycloalkylalkylradikalen substituiert worden sind. Stärker bevorzugt sind C3-6-Cycloakyl-C1-3-alkylcarbonyl-Radikale, wie z. B. Cyclopentylmethylcarbonyl. Die Cycloalkylalkylcarbonylradikale können ferner am Arylringteil substituiert sein.
  • Der Ausdruck "Alkylamino" umfasst "N-Alkylamino" und "N,N-Dialkylamino", worin die Aminogruppen mit einem Alkylradikal bzw. mit zwei Alkylradikalen substituiert ist/sind. Stärker bevorzugte Alkylaminoradikale sind "Niederalkylamino"-Radikale mit einem oder zwei Alkylradikalen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Noch stärker bevorzugt sind Niederalkylaminoradikale mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Geeignete Alkylaminoradikale können Mono- oder Dialkylamino sein, wie z. B. N-Methylamino, N-Ethylamino, N,N-Dimethylamino, N,N-Diethylamino oder dergleichen.
  • Der Ausdruck "Alkylaminoalkyl" umfasst Alkylradikale, die mit Alkylaminoradikalen substituiert sind. Stärker bevorzugte Alkylaminoalkylradikale sind "Niederalkylaminoalkyl"-Radikale mit Alkylradikalen von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Noch stärker bevorzugt sind Niederalkylaminoalkylradikale mit Alkylradikalen von 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Geeignete Alkylaminoalkylradikale können Mono- oder Dialkyl sein, wie z. B. N-Methylaminomethyl, N,N-Dimethylaminoethyl, N,N-Diethylaminomethyl und dergleichen.
  • Der Ausdruck "Alkylaminoalkylamino" umfasst Alkylaminoradikale, die mit Alkylaminoradikalen substituiert sind. Stärker bevorzugte Alkylaminoalkylaminoradikale sind "Niederalkylaminoalkylamino"-Radikale mit Alkylradikalen von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Noch stärker bevorzugt sind Radikale, die Alkylradikale von 1 bis 3 Kohlenstoffatomen aufweisen. Geeignete Alkylaminoalkylaminoradikale können Mono- oder Dialkyl sein, wie z. B. N-Methylaminomethylamino, N,N-Dimethylaminoethylamino, N,N-Diethylaminomethylamino oder dergleichen.
  • Der Ausdruck "Arylamino" umfasst Aminogruppen, die mit einem oder zwei Arylradikalen substituiert worden sind, wie z. B. N-Phenylamino. Die Arylaminoradikale können ferner am Arylringteil des Radikals substituiert sein.
  • Der Ausdruck "Heteroarylamino" bezeichnet Aminogruppen, die mit einem oder zwei Heteroarylradikalen substituiert worden sind, wie z. B. N-Thienylamino. Die "Heteroarylamino"-Radikale können ferner am Heteroarylringteil des Radikals substituiert sein.
  • Der Ausdruck "Alkylaminoalkyl" umfasst Alkylradikale, die mit Alkylaminoradikalen substituiert sind. Stärker bevorzugte Alkylaminoalkylradikale sind "Niederalkylaminoalkyl"-Radikale mit Alkylradikalen von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die mit einer Aminogruppe verbunden sind. Noch stärker bevorzugt sind Niederalkylaminoradikale mit Alkylradikalen von 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Geeignete Alkylaminoradikale können Mono- oder Dialkylamino sein, wie z. B. N-Methylaminomethyl, N,N-Dimethylaminoethyl, N,N-Diethylaminomethyl oder dergleichen.
  • Der Ausdruck "Cycloalkylaminoalkyl" bezeichnet Aminoalkylgruppen, die mit einem oder zwei Cycloalkylradikalen substituiert worden sind. Stärker bevorzugt sind C3-6-Cycloalkylamino-C1-3-alkyl-Radikale, wie z. B. N-Cyclohexylmethylaminomethyl. Die Cycloalkylalkylaminoalkylradikale können ferner am Cycloalkylringteil des Radikals substituiert sein.
  • Der Ausdruck "Cycloalkylalkylaminoalkyl" bezeichnet Aminoalkylgruppen, die mit einem oder zwei Cycloalkylalkylradikalen substituiert worden sind. Stärker bevorzugt sind C3-6-Cycloalkyl-C1-3-alkylamino-C1-3-alkyl-Radikale, wie z. B. N-Cyclohexylmethylaminomethyl. Die Cycloalkylalkylaminoalkylradikale können ferner am Cycloalkylringteil substituiert sein.
  • Die Ausdrücke "Aralkylamino" und "Arylalkylamino" bezeichnen Aminogruppen, die mit einem oder zwei Aralkylradikalen substituiert worden sind. Stärker bevorzugt sind Phenyl-C1-3-alkylamino-Radikale, wie z. B. N-Benzylamino. Die Aralkylaminoradikale können ferner am Arylringteil substituiert sein.
  • Der Ausdruck "Heterocyclylalkylamino" bezeichnet Aminogruppen, die mit einem oder zwei Heterocyclylalkylradikalen substituiert worden sind. Stärker bevorzugte umfassen Heterocyclyl-C1-3-alkylamino, wie z. B. N-Thienylmethylamino und dergleichen. Die "Heterocyclylalkylamino"-Radikale können ferner am Heterocyclylringteil des Radikals substituiert sein.
  • Der Ausdruck "Heteroarylalkylamino" bezeichnet Aminogruppen, die mit einem oder zwei Heteroarylalkylradikalen substituiert worden sind. Stärker bevorzugt sind Heteroaryl-C1-3-alkylamino, wie z. B. N-Thienylmethylamino und dergleichen. Die "Heteroarylalkylamino"-Radikale können ferner am Heteroarylringteil des Radikals substituiert sein.
  • Die Ausdrücke "N-Alkyl-N-arylamino" und "N-Aralkyl-N-alkylamino" bezeichnen Aminogruppen, die mit einem Aralkyl und einem Alkylradikal bzw. mit einem Aryl- und einem Alkylradikal an einer Aminogruppe substituiert worden sind.
  • Der Ausdruck "Arylaminoalkyl" bezeichnet Aminoalkylgruppen, die mit einem oder zwei Arylradikalen substituiert worden sind. Stärker bevorzugt sind Arylamino-C1-3-alkyl-Radikale, wie z. B. N-Phenylaminomethyl. Die Arylaminoalkylradikale können ferner am Arylringteil des Radikals substituiert sein.
  • Der Ausdruck "Heteroarylaminoalkyl" bezeichnet Aminoalkylgruppen, die mit einem oder zwei Heteroarylradikalen substituiert worden sind. Stärker bevorzugt sind Heteroarylamino-C1-3-alkyl-Radikale, wie z. B. N-Thienylaminomethyl. Die "Heteroarylaminoalkyl"-Radikale können ferner am Heteroarylringteil des Radikals substituiert sein.
  • Die Ausdrücke "Aralkylaminoalkyl" und "Arylalkylaminoalkyl" bezeichnen Aminoalkylgruppen, die mit einem oder zwei Aralkylradikalen substituiert worden sind. Stärker bevorzugt sind Phenyl-C1-3-alkylamino-C1-3-alkyl-Radikale, wie z. B. N-Benzylaminomethyl. Die Aralkylaminoalkylradikale können ferner am Arylringteil substituiert sein.
  • Der Ausdruck "Arylthio" umfasst Arylradikale mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, verbunden mit einem divalenten Schwefelatom. Ein Beispiel von "Arylthio" ist Phenylthio. Der Arylteil kann ferner substituiert sein.
  • Der Ausdruck "Aralkylthio" umfasst Aralkylradikale, wie vorstehend beschrieben, verbunden mit einem divalenten Schwefelatom. Stärker bevorzugt sind Phenyl-C1-3-alkylthio-Radikale. Ein Beispiel von "Aralkylthio" ist Benzylthio. Der Arylteil kann ferner substituiert sein.
  • Der Ausdruck "Aryloxy" umfasst gegebenenfalls substituierte Arylradikale, wie vorstehend beschrieben, verbunden mit einem Sauerstoffatom. Beispiele solcher Radikale umfassen Phenoxy.
  • Der Ausdruck "Aralkoxy" umfasst oxyhaltige Aralkylradikale, die durch ein Sauerstoffatom mit anderen Radikalen verbunden sind. Stärker bevorzugte Aralkoxyradikale sind "Niederaralkoxy"-Radikale, die gegebenenfalls substituierte Phenylradikale aufweisen, die mit wie vorstehend beschriebenen Niederalkoxyradikalen verbunden sind. Der Arylteil kann ferner substituiert sein.
  • Der Ausdruck "Heteroaryloxy" umfasst gegebenenfalls substituierte Heteroarylradikale, wie vorstehend definiert, verbunden mit einem Sauerstoffatom.
  • Der Ausdruck "Heteroarylalkoxy" umfasst Heteroarylalkylradikale, die durch ein Sauerstoffatom verbunden sind. Stärker bevorzugte Heteroarylalkoxyradikale sind "Niederheteroarylalkoxy"-Radikale, die gegebenenfalls substituierte Heteroarylalkylradikale aufweisen, die mit wie vorstehend beschriebenen Niederalkoxyradikalen verbunden sind.
  • Der Ausdruck "Aryloxyalkyl" umfasst Radikale, die ein Aryloxyradikal enthalten, das mit einem linearen oder verzweigten Alkylradikal von 1 bis etwa 10 Kohlenstoffatomen verbunden ist. Stärker bevorzugte Aryloxyalkylradikale sind "Niederphenyloxyalkyl"-Radikale mit Alkylteilen von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispiele solcher Radikale umfassen Phenoxyethyl, Phenoxymethyl und dergleichen. Noch stärker bevorzugt sind Niederaryloxyalkylradikale mit Alkylteilen von 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.
  • Der Ausdruck "Heteroaryloxyalkyl" umfasst Radikale, die ein Heteroaryloxyradikal enthalten, das mit einem linearen oder verzweigten Alkylradikal von 1 bis etwa 10 Kohlenstoffatomen verbunden ist. Stärker bevorzugte Heteroaryloxyalkylradikale sind "Niederheteroaryloxyalkyl"-Radikale mit Alkylteilen von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispiele solcher Radikale umfassen Pyridyloxyethyl und dergleichen. Noch stärker bevorzugt sind Niederheteroaryloxyalkylradikale mit Alkylteilen von 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.
  • Der Ausdruck "Heteroarylalkyloxyalkyl" umfasst Radikale, die ein Heteroarylalkyloxyradikal enthalten, das mit einem linearen oder verzweigten Alkylradikal von 1 bis etwa 10 Kohlenstoffatomen verbunden ist. Stärker bevorzugte Heteroarylalkyloxyalkylradikale sind "Niederheteroarylalkyloxyalkyl"-Radikale mit Alkylteilen von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispiele solcher Radikale umfassen Pyridylmethyloxymethyl und dergleichen. Noch stärker bevorzugt sind Niederheteroarylalkyloxyalkylradikale mit Alkylteilen von 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.
  • Der Ausdruck "Aralkyloxyalkyl" umfasst Radikale, die ein Aralkyloxyradikal enthalten, das mit einem linearen oder verzweigten Alkylradikal von 1 bis etwa 10 Kohlenstoffatomen verbunden ist. Stärker bevorzugte Aralkyloxyalkylradikale sind "Niederphenylalkyloxyalkyl"-Radikale mit Alkylteilen von jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispiele solcher Radikale umfassen Benzyloxyethyl, Phenylethyloxymethyl und dergleichen. Noch stärker bevorzugt sind Niederaralkyloxyalkylradikale mit Alkylteilen von jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.
  • Der Ausdruck "Cycloalkyl" umfasst gesättigte carbocyclische Gruppen. Bevorzugte Cycloalkylgruppen umfassen C3-6-Ringe. Stärker bevorzugte Verbindungen umfassen Cyclopentyl, Cyclopropyl und Cyclohexyl.
  • Der Ausdruck "umfassend" soll nicht abschliessend verstanden werden, d. h. die angezeigte Komponente ist enthalten, jedoch sind andere Elemente nicht ausgeschlossen.
  • Die vorliegende Erfindung umfasst bevorzugt Verbindungen, die Agonisten des Melanocortin-4-Rezeptors sind.
  • Die vorliegende Erfindung umfasst auch die Verwendung einer erfindungsgemässen Verbindung oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung, entweder akut oder chronisch, eines durch Fettleibigkeit bzw. -sucht vermittelten Krankheitszustandes, einschliesslich der vorstehend beschriebenen. Die erfindungsgemässen Verbindungen sind bei der Herstellung eines Medikaments gegen Fettleibigkeit bzw. -sucht nützlich. Die erfindungsgemässen Verbindungen sind auch bei der Herstellung eines Medikaments zur Linderung oder Vorbeugung von Störungen durch Antagonismus des Melanocortin-Rezeptors nützlich.
  • Die vorliegende Erfindung umfasst eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel (II) zusammen mit zumindest einem pharmazeutisch annehmbaren Träger, Hilfsstoff oder Verdünnungsmittel umfasst.
  • Die vorliegende Erfindung umfasst auch ein Verfahren zur Behandlung von mit Fettleibigkeit bzw. -sucht in Zusammenhang stehenden Störungen in einem Subjekt, wobei das Verfahren die Behandlung des Subjekts, das solch eine Störung aufweist oder ihr gegenüber empfindlich ist, mit einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (II) umfasst.
  • Kombinationen:
  • Während die erfindungsgemässen Verbindungen als einziges aktives pharmazeutisches Mittel verabreicht werden können, können sie auch in Kombination mit einer oder mehreren erfindungsgemässen Verbindungen oder anderen Mitteln verwendet werden. Wenn sie als Kombination verabreicht werden, können die therapeutischen Mittel als separate Zusammensetzungen formuliert werden, die gleichzeitig oder nacheinander zu unterschiedlichen Zeiten verabreicht werden, oder die therapeutischen Mittel können als einzelne Zusammensetzung gegeben werden.
  • Der Ausdruck "Co-Therapie" (oder "Kombinationstherapie") soll bei der Definition der Verwendung einer erfindungsgemässen Verbindung und von anderen pharmazeutischen Mitteln die Verabreichung von jedem Mittel in aufeinanderfolgende Weise in einer Art umfassen, die vorteilhafte Wirkungen der Arzneimittelkombination bereitstellen wird, und er soll auch die Co-Verabreichung dieser Mittel in einer im wesentlichen simultanen Weise umfassen, wie z. B. in einer einzelnen Kapsel mit einem fixierten Verhältnis dieser aktiven Mittel oder in mehreren separaten Kapseln für jedes Mittel.
  • Wenn sie als fixierte Dosis formuliert werden, werden bei solchen Kombinationsprodukten die erfindungsgemässen Verbindungen innerhalb der akzeptierten Dosierungsbereiche eingesetzt. Die Verbindungen der Formel (II) können auch nacheinander mit bekannten Mitteln verabreicht werden, wenn eine Kombinationsformulierung ungeeignet ist. Die Erfindung ist bezüglich der Abfolge der Verabreichung nicht beschränkt; die Verbindungen der Formel (II) können entweder vor oder nach der Verabreichung der bekannten Mittel verabreicht werden
  • Spezifisch kann die Verabreichung der erfindungsgemässen Verbindungen zusammen mit zusätzlichen Mitteln gegen Fettleibigkeit bzw. -sucht oder appetitregulierenden Mitteln, Therapien, die dem Fachmann bekannt sind, erfolgen.
  • Solche Mittel können aus der Gruppe ausgewählt werden, bestehend aus CART(cocaine amphetamine regulated transcript)-Agonisten, NPY(Neuropeptid Y)-Antagonisten, MC4(Melanocortin-4)-Agonisten, Orexin-Antagonisten, TNF(Tumornekrosefaktor)-Agonisten, CNF(corticotropin releasing factor)-Agonisten, CRF BP(corticotropin releasing factor binding Protein)-Antagonisten, Urocortin-Agonisten, P3-Agonisten, IVISH(Melanocyt-stimulierendes Hormon)-Agonisten, MCH(Melanocyt-konzentrierendes Hormon)-Antagonisten, CCK(Cholecystokinin)-Agonisten, Serotonin-Wiederaufnahmeinhibitoren, Serotonin- und Noradrenalin-Wiederaufnahmeinhibitoren, 5HT(Serotonin)-Agonisten, Bombesin-Agonisten, Galanin-Antagonisten, Wachstumshormonen, Wachstumshormon-freisetzenden Verbindungen, TRH(Thyreotropin-freisetzendes Hormon)-Agonisten, UCP 2 oder 3 (uncoupling Protein 2 oder 3)-Modulatoren, Leptin-Agonisten, DA (Dopamin)-Agonisten (Bromocriptin, Doprexin), Lipase/Amylase-Inhibitoren, PPAR-Modulatoren, RXR-Modulatoren oder TR P-Agonisten.
  • Spezifisch umfassen solche Mittel Leptin, Topiramat, Bupropion, Dexamphetamin oder Amphetamin, Fenfluramin, Dexfenfluramin oder Sibutramin, Orlistat, Mazindol oder Phentermin.
  • Darüber hinaus können die vorliegenden Verbindungen in Kombination mit einem oder mehreren Mitteln gegen Bluthochdruck verabreicht werden. Beispiele von Mitteln gegen Bluthochdruck sind β-Blocker, wie z. B. Alprenolol, Atenolol, Timolol, Pindolol, Propranolol und Metoprolol, ACE(angiotensin converting enzyme)-Inhibitoren, wie Benazepril, Captopril, Enalapril, Fosinopril, Lisinopril, Quinapril und Ramipril, Calciumkanalblocker, wie Nifedipin, Felodipin, Nicardipin, Isradipin, Nimodipin, Diltiazem und Verapamil, und α-Blocker, wie Doxazosin, Urapidil, Prazosin und Terazosin, Insulin-Sensibilisatoren, einschliesslich PPARy-Agonisten [wie z. B. die Glitazone (z. B. Troglitazon, Ploglitazon, Englitazon, MCC-555, BRL49653 und dergleichen) und Biguanide, wie z. B. Metformin und Phenformin, Insulin oder Insulin-Nachahmer (mimetics), Sulfonylharnstoffe, wie z. B. Tolbutamid und Glipizid, Glucosidaseinhibitoren, wie z. B. Acarbose), cholesterinsenkende Mittel, wie z. B. [HMG-CoA-Reduktaseinhibitoren (Lovastatin, Simvastatin und Pravastatin, Fluvastatin, Atorvastatin und andere Statine), Sequestriermittel (Cholestyramin, Colestipol und ein Dialkylaminoalkylderivat eines vernetzten Dextrans), Nicotinylalkohol, Nikotinsäure oder ein Salz hiervon, Proliferator-Aktivator-Rezeptor (x-Agonisten, wie z. B. Fenofibrinsäurederivate (Gemfibrozil, Clofibrat, Fenofibrat und Benzafibrat), Inhibitoren der Cholesterinabsorption, z. B. β-Sitosterol und (Acyl CoA:Cholesterinacyltransferase)-Inhibitoren, z. B. Melinamid, Probucol, Vitamin E und Thyromimetica] PPAR8-Agonisten, Verbindungen gegen Fettleibigkeit bzw. -sucht, wie Fenfluramin, Dexfenfluramin, Phentramin, Sibutramin, Orlistat, oder Agonisten des P3-adrenergischen Rezeptors, Mittel, die das Verhalten der Nahrungsmittelaufnahme beeinflussen, wie z. B. Neuropeptid Y-Antagonisten (z. B. Neuropeptid Y5), PPARu-Agonisten von Glaxo, PPARy-Antagonisten, Serotonin-Wiederaufnahmeinhibitoren, wie Fluoxetin und Sertralin, Wachstumshormon-Sekretionsmittel, wie MK-0677; und Mittel, die bei der Behandlung von männlicher und/oder weiblicher sexueller Dysfunktion nützlich sind, die Phosphodiesterase V (PDE-V)-Inhibitoren umfassen, wie z. B. Sildenafil und IC-351; (x2-adrenergische Rezeptor-Antagonisten, wie z. B. Phentolaminmesylat; und Dopamin-Rezeptor-Agonisten, wie z. B. Apomorphin. Ferner kann Bezug genommen werden auf Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19. Auflage, Gennaro, Herausgeber, Mack Publishing Co. Easton, PA, 1995.
  • Die vorliegende Erfindung offenbart ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (II).
  • Die erfindungsgemässen Verbindungen können im allgemeinen ein oder mehrere asymmetrische(s) Kohlenstoffatom(e) aufweisen und sind somit in der Lage, in Form von optischen Isomeren sowie in Form von racemischen oder nicht-racemischen Mischungen hiervon vorzuliegen. Die optischen Isomere können durch Trennung der racemischen Mischungen gemäss konventionellen Prozessen erhalten werden, z. B. durch Bildung von diastereoisomeren Salzen, durch Behandlung mit einer optisch aktiven Säure oder Base. Beispiele geeigneter Säuren sind Wein-, Diacetylwein-, Dibenzoylwein-, Ditoluylwein- und Kampfersulfonsäure, und dann wird die Mischung der Diastereoisomere durch Kristallisation, gefolgt von Freisetzung der optisch aktiven Basen dieser Salze, getrennt. Ein anderer Prozess zur Trennung optischer Isomere involviert die Verwendung einer chiralen Chromatografiesäule, die optimal ausgewählt wird, um die Trennung der Enantiomere zu maximieren. Ein weiteres verwendbares Verfahren involviert die Synthese von kovalenten diastereoisomeren Molekülen durch Umsetzen der erfindungsgemässen Verbindungen mit einer optisch reinen Säure in aktivierter Form oder einem optisch reinen Isocyanat. Die synthetisierten Diastereoisomere können durch konventionelle Mittel, wie z. B. Chromatografie, Destillation, Kristallisation oder Sublimation, getrennt und dann hydrolysiert werden, um die enantiomerenreine Verbindung bereitzustellen. Die erfindungsgemässen, optisch aktiven Verbindungen können in ähnlicher Weise unter Verwendung eines aktiven Ausgangsmaterials erhalten werden. Diese Isomere können in Form einer freien Säure, einer freien Base, eines Esters oder eines Salzes vorliegenden.
  • Die erfindungsgemässen Verbindungen können im allgemeinen tautomere Formen besitzen, die von der Familie der Verbindungen der Formel (II) umfasst sind.
  • Auch sind von der Familie der Verbindungen der Formel (II) die pharmazeutisch annehmbaren Salze hiervon umfasst. Der Ausdruck "pharmazeutisch annehmbare Salze" umfasst Salze, die gewöhnlich verwendet werden, um Alkalimetallsalze zu bilden und um Additionssalze der freien Säuren oder freien Basen zu bilden. Die Natur des Salzes ist nicht kritisch, vorausgesetzt, dass es pharmazeutisch annehmbar ist. Geeignete pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze von Verbindungen der Formel (II) können aus einer anorganischen Säure oder aus einer organischen Säure hergestellt werden. Beispiele solcher anorganischen Säuren sind Salz-, Bromwasserstoff-, Iodwasserstoff-, Salpeter-, Kohlen-, Schwefel- und Phosphorsäure. Geeignete organische Säuren können aus aliphatischen, cycloaliphatischen, aromatischen, arylaliphatischen, heterocyclischen, Carbon- und Sulfonklassen von organischen Säuren ausgewählt werden, und Beispiele hiervon sind Ameisen-, Essig-, Adipin-, Butter-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Glucon-, Milch-, Apfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Glucuron-, Malein-, Fumar-, Brenztrauben-, Aspartam-, Glutamin-, Benzoe-, Anthranilin-, Mesylin-, 4-Hydroxybenzoe-, Phenylessig-, Mandel-, Embon-(Pamoa-), Methansulfon-, Ethansulfon-, Benzolsulfon-, Pentathen-, 2-Hydroxyethansulfon-, Toluolsulfon-, Sulfanilin-, Cyclohexylaminosulfon-, Kampfer-, Kampfersulfon-, Diglucon-, Cyclopentanpropin-, Dodecylsulfon-, Glucoheptan-, Glycerophosphon-, Heptan-, Hexan-, 2-Hydroxyethansulfon-, Nikotin-, 2-Naphthalinsulfon-, Oxal-, Palm-, Pectin-, Perschwefel-, 2-Phenylpropion-, Picrin-, Pivalin-, Propion-, Bernstein-, Wein-, Thiocyan-, Mesyl-, Undecan-, Stearin-, Algin-, β-Hydroxybutter-, Salicyl-, Galactar- und Galacturonsäure. Geeignete pharmazeutisch annehmbare Basenadditionssalze der Verbindungen der Formel (II) umfassen Metallsalze, wie z. B. Salze von Aluminium, Calcium, Lithium, Magnesium, Kalium, Natrium und Zink, oder Salze aus organischen Basen, einschliesslich primärer, sekundärer und tertiärer Amine, substituierter Amine, einschliesslich cyclischer Amine, wie z. B. Coffein, Arginin, Diethylamin, N-Ethylpiperidin, Aistidin, Glucamin, Isopropylamin, Lysin, Morpholin, N-Ethylmorpholin, Piperazin, Piperidin, Triethylamin, Trimethylamin. Alle diese Salze können durch konventionelle Mittel aus der entsprechenden erfindungsgemässen Verbindung hergestellt werden, z. B. durch Umsetzen der Verbindung der Formel (II) mit einer geeigneten Säure oder Base.
  • Auch können die basischen stickstoffhaltigen Gruppen mit solchen Mitteln, wie z. B. Niederalkylhalogeniden, wie Methyl-, Ethyl-, Propyl- und Butylchloriden, -bromiden und -iodiden, Dialkylsulfaten, wie Dimethyl-, Diethyl-, Dibutyl- und Diamylsulfaten, langkettigen Halogeniden, wie z. B. Decyl-, Lauryl-, Myristyl- und Stearylchloriden, -bromiden und -iodiden, Aralkylhalogeniden, wie z. B. Benzyl- und Phenethylbromiden, und anderen quaternisiert werden. Hierdurch werden Wasser- oder öllösliche oder dispergierbare Produkte erhalten.
  • Beispiele von Säuren, die eingesetzt werden können, um pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze zu bilden, umfassen solche anorganische Säuren, wie z. B. Salzsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure, und solche organische Säuren, wie z. B. Oxazsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure und Zitronensäure. Andere Beispiele umfassen Salze mit Alkalimetallen oder Erdalkalimetallen, wie z. B. Natrium, Kalium, Calcium oder Magnesium, oder mit organischen Basen.
  • Zusätzliche Beispiele solcher Salze können in Berge et al., J. Pharm. Sci., 66, 1 (1977), gefunden werden.
  • ALLGEMEINE SYNTHESEVERFAHREN:
  • Die erfindungsgemässen Verbindungen können gemäss den folgenden Verfahren der Schemata 13 bis 16 synthetisiert werden, worin die Substituenten wie vorstehend für Formel (II) definiert sind, sofern nicht anders angegeben.
  • SCHEMA 13
    Figure 00420001
  • Die Verbindungen der Formel (II) können wie in Schema 13 beschrieben hergestellt werden. Die geschützten D-Phenylalaninderivate (37) (worin P eine Schutzgruppe ist) werden mit dem substituierten Phenylpiperazin (36) unter Standard-Peptidkupplungsbedingungen, wie z. B. mit HOAT, EDC und DIEA, in einem Lösungsmittel, wie z. B. MeCl2, gekuppelt und bei Raumtemperatur umgesetzt, um die geschützten Piperazinphenylalaninverbindungen (38) zu erhalten. Die Entfernung der Schutzgruppe P wird mit konventionellen Verfahren erreicht, wie z. B. mit einer Lösung von 50% TFA und CH2Cl2 (um eine Boc-Gruppe zu entfernen), um das freie Amin zu erhalten. Das freie Amin wird mit einer Base, wie z. B. DIEA, in einem Lösungsmittel, wie z. B. MeCl2, behandelt. Die Reaktionsmischung wird mit einer substituierten Säure unter Verwendung von Standard-Peptidkupplungsbedingungen, wie z. B. mit HOAT, EDC und DIEA, in einem Lösungsmittel bei einer Temperatur, wie z. B. bei Raumtemperatur, gekuppelt, um die gewünschte Verbindung (39) zu erhalten.
  • SCHEMA 14
    Figure 00440001
  • Die Verbindungen der Formel (II), worin R20 Aminoalkyl ist, können wie in Schema 14 beschrieben hergestellt werden. Das Anilin (40) wird mit einem geschützten Alkylamin, wie z. B. N-(2-Brommethyl)phthalimid, in Gegenwart einer Base gekuppelt, um das substituierte Amin (41) zu erhalten. Nach Behandlung mit Säure, wie z. B. mit HCl, bei einer Temperatur um Raumtemperatur, ergibt die Kupplung unter normalen Peptidbedingungen die geschützten Piperidyl-phenylalanin-Derivate. Nach dem Ansäuern ergibt des Kuppeln mit einer Säure die geschützte Verbindung (42). Entschützen, wie z. B. mit Hydrazin, bei einer Temperatur oberhalb Raumtemperatur, bevorzugt bei einer Temperatur oberhalb 50°C, stärker bevorzugt bei etwa 60°C, ergibt das freie Amin (43).
  • SCHEMA 15
    Figure 00460001
  • Die Verbindungen der Formel (II) können, wie in Schema 15 beschrieben, ausgehend vom Anilin (44), hergestellt werden. Das Anilin (44) wird mit einem Isocyanat umgesetzt, um die Harnstoffe (45) zu bilden. Alternativ können die Carbamsäurederivate (46) durch Behandlung des Anilins (44) mit Säurehalogenidestern, wie z. B. Haloformiaten, hergestellt werden. Die Behandlung des Anilins (44) mit Aldehyden in Gegenwart eines Reduktionsmittels, wie z. B. NaH(OAc)3, ergibt die substituierten Amine (47).
  • SCHEMA 16
    Figure 00470001
  • Die Imidazolon-substituierten Piperidine können durch das Verfahren hergestellt werden, das in Schema 16 beschrieben ist. Der Harnstoff (47) wird aus dem Anilin (11) hergestellt. N,N'-Disuccinimidylcarbonat wird mit dem Anilin (11) umgesetzt (ähnlich zu dem Verfahren, das in WO 01/44230 beschrieben ist), gefolgt von einer Behandlung mit einem substituierten 2,2-Dimethoxyethylamin (ähnlich zu dem Verfahren, das in Wong et al., Heterocycles, 26, 3153–8 (1987) beschrieben ist), um das Acetal (47) zu bilden. Ähnlich zu dem Verfahren, das in J. Org. Chem., 62, 2320–21 (1997), beschrieben ist, ergibt die Behandlung mit wässriger Säure, wie z. B. TFA, das Imidazolon (48). Falls das Piperidin mit einer säureunbeständigen Schutzgruppe geschützt ist, entfernt die Säure auch die Schutzgruppe.
  • Die geschützten D-Phenylalaninderivate sind kommerziell erhältlich oder können nach Literaturverfahren (R. M. Williams, Synthesis of Optically Active α-Amino Acids, Pergamon Press: Oxford 1989) hergestellt werden. Auf ähnliche Weise sind die substituierten Piperazine entweder kommerziell erhältlich, können nach Literaturverfahren hergestellt werden oder können unter Befolgung von Literaturverfahren, die für analoge Verbindungen beschrieben sind, hergestellt werden. Die TIC-Derivate können z. B. durch die Verfahren, die in WO 00/74679 beschrieben sind, hergestellt werden. Die Piperazinderivate können z. B. durch die Verfahren, die in WO 95/34311 beschrieben sind, hergestellt werden.
  • Die Ausgangsverbindungen, die in den Schemata 13 bis 14 definiert sind, können auch mit funktionellen Gruppen in geschützter Form vorliegen, falls dies notwendig ist, und/oder in Form von Salzen, vorausgesetzt, dass eine salzbildende Gruppe vorliegt und die Reaktion in Salzform möglich ist. Falls dies gewünscht wird, kann eine Verbindung der Formel (II) in eine andere Verbindung der Formel (II) oder in ein N-Oxid hiervon umgewandelt werden; eine Verbindung der Formel (II) kann in ein Salz umgewandelt werden; ein Salz einer Verbindung der Formel (II) kann in eine freie Verbindung oder in ein anderes Salz umgewandelt werden; und/oder eine Mischung von isomeren Verbindungen der Formel (II) kann in individuelle Isomere getrennt werden.
  • N-Oxide können auf bekannte Weise durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (II) mit Wasserstoffperoxid oder einer Persäure, z. B. 3-Chlorperoxy-benzoesäure, in einem inerten Lösungsmittel, z. B. Dichlormethan, bei einer Temperatur zwischen etwa –10 und 35°C, wie etwa 0°C bis Raumtemperatur, erhalten werden.
  • Falls eine oder mehrere andere funktionelle Gruppen, z. B. Carboxy, Hydroxy, Amino oder Mercapto, vorliegen oder in einer Verbindung der Formel (II) geschützt werden müssen, weil sie nicht an der Reaktion teilnehmen sollen, sind dies solche Gruppen, wie sie gewöhnlich bei der Synthese von Peptidverbindungen und auch Cephalosporinen und Penicillinen, sowie von Nukleinsäurederivaten und Zuckern verwendet werden.
  • Die Schutzgruppen können bereits in den Vorläufern vorliegen und sollen die betroffenen funktionellen Gruppen gegenüber unerwünschten Nebenreaktionen schützen, wie z. B. Acylierungen, Veretherungen, Veresterungen, Oxidationen, Solvolyse und ähnliche Reaktionen. Es ist eine Eigenschaft von Schutzgruppen, dass sie selbst leicht, d. h. ohne unerwünschte Nebenreaktionen, zu entfernen sind, typischerweise durch Solvolyse, Reduktion, Photolyse oder auch durch Enzymaktivität, z. B. unter Bedingungen, die analog zu physiologischen Bedingungen sind, und dass sie nicht in den Endprodukten vorliegen. Der Fachmann weiss oder kann leicht herausfinden, welche Schutzgruppen für die vorstehend und nachstehend erwähnten Reaktionen geeignet sind.
  • Das Schützen solcher funktionellen Gruppen durch solche Schutzgruppen, die Schutzgruppen selbst und ihre Entfernungsreaktionen sind z. B. in Standardtextbüchern beschrieben, wie z. B. in J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London und New York, 1973; T. W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, New York 1981; "The Peptides, Bd. 3 (Herausgeber: E. Gross und J. Meienhofer), Academic Press, London und New York 1981; "Methoden der organischen Chemie", Houben Weyl, 4. Aufl., Bd. 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974; H.-D. Jakubke und H. Jescheit, "Aminosäuren, Peptide, Proteine", Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach und Basel 1982; und Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate", Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974.
  • In den zusätzlichen Verfahrensschritten, die wie gewünscht ausgeführt werden, können funktionelle Gruppen der Ausgangsverbindungen, die nicht an der Reaktion teilnehmen sollen, in ungeschützter Form vorliegen oder sie können z. B. durch eine oder mehrere der vorstehend unter "Schutzgruppen" erwähnten Schutzgruppen geschützt sein. Die Schutzgruppen werden dann vollständig oder teilweise gemäss einem der hier beschriebenen Verfahren entfernt.
  • Salze einer Verbindung der Formel (II) mit einer salzbildenden Gruppe können in einer per se bekannten Weise hergestellt werden. Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel (II) können somit durch Behandlung mit einer Säure oder mit einem geeigneten Anionenaustauschmittel erhalten werden. Ein Salz mit zwei Säuremolekülen (z. B. ein Dihalogenid einer Verbindung der Formel (II)) kann ebenfalls in ein Salz mit einem Säuremolekül je Verbindung (z. B. ein Monohalogenid) umgewandelt werden; dies kann durch Erwärmen zur Schmelze oder z. B. durch Erwärmung als Feststoff unter Hochvakuum bei erhöhten Temperaturen, z. B. bei etwa 130 bis 170°C, durchgeführt werden, wobei ein Molekül der Säure je Molekül der Verbindung der Formel (II) eliminiert wird.
  • Salze können gewöhnlich in freie Verbindungen umgewandelt werden, z. B. durch Behandlung mit einem geeigneten basischen Reagens, beispielsweise mit Alkalimetallcarbonaten, Alkalimetallhydrogencarbonaten oder Alkalimetallhydroxiden, typischerweise Kaliumcarbonat oder Natriumhydroxid.
  • Alle hier beschriebenen Verfahrensschritte können unter bekannten Reaktionsbedingungen durchgeführt werden, bevorzugt unter den spezifisch erwähnten, in Abwesenheit oder gewöhnlich in Gegenwart von Lösungsmitteln oder Verdünnungsmitteln, bevorzugt solche, die gegenüber den verwendeten Reagenzien inert sind und fähig sind, diese zu lösen, in Abwesenheit oder Gegenwart von Katalysatoren, Kondensationsmitteln oder Neutralisationsmitteln, z. B. Ionenaustauschern, typischerweise Kationenaustauschern, z. B. in der H+-Form, in Abhängigkeit vom Reaktionstyp und/oder den Reaktanden, bei verringerter, normaler oder erhöhter Temperatur, z. B. im Bereich von etwa –100 bis etwa 190°C, bevorzugt von etwa –80 bis etwa 150°C, z. B. bei etwa –80 bis etwa 60°C, bei Raumtemperatur, bei etwa –20 bis etwa 40° oder beim Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels, unter Atmosphärendruck oder in einem geschlossenen Gefäss, falls geeignet unter Druck, und/oder in einer inerten Atmosphäre, z. B. unter Argon oder Stickstoff.
  • Salze können in allen Ausgangsverbindungen und Übergangszuständen vorliegen, falls diese salzbildende Gruppen enthalten. Die Salze können auch während der Reaktion solcher Verbindungen vorliegenden, vorausgesetzt, dass die Reaktion hierdurch nicht gestört wird.
  • In bestimmten Fällen, typischerweise in Hydrierungsprozessen, ist es möglich, stereoselektive Reaktionen durchzuführen, die z. B. eine leichtere Gewinnung der individuellen Isomere ermöglichen.
  • Die Lösungsmittel, aus denen diejenigen ausgewählt werden können, die für die fragliche Reaktion geeignet sind, umfassen z. B. Wasser, Ester, typischerweise Niederalkylniederalkanoate, z. B. Diethylacetat, Ether, typischerweise aliphatische Ether, z. B. Diethylether, oder cyclische Ether, z. B. THF, flüssige aromatische Kohlenwasserstoffe, typischerweise Benzol oder Toluol, Alkohole, typischerweise MeOH, EtOH oder 1- oder 2-Propanol, Nitrile, typischerweise AcCN, halogenierte Kohlenwasserstoffe, typischerweise CH2Cl2, Säureamide, typischerweise DMF, Basen, typischerweise heterocyclische Stickstoffbasen, z. B. Pyridin, Carbonsäuren, typischerweise Niederalkancarbonsäuren, z. B. AcOH, Carbonsäureanhydride, typischerweise Niederalkansäureanhydride, z. B. Essigsäureanhydrid, cyclische, lineare oder verzweigte Kohlenwasserstoffe, typischerweise Cyclohexan, Hexan oder Isopentan, oder Mischungen dieser Lösungsmittel, z. B. wässrige Lösungen, ausser es ist bei der Beschreibung des Prozesses anders angegeben. Solche Lösungsmittelmischungen können auch bei der Verarbeitung verwendet werden, z. B. durch Chromatografie oder Verteilen.
  • Die Erfindung betrifft auch solche Formen des Verfahrens, worin man von einer Verbindung ausgeht, die zu irgendeinem Zeitpunkt als Übergangszustand bzw. Zwischenprodukt erhältlich ist, und man die fehlenden Schritte durchführt oder man den Prozess zu irgendeinem Zeitpunkt abbricht, oder man von einem Ausgangsmaterial unter den Reaktionsbedingungen bildet, oder man das Ausgangsmaterial in Form eines reaktiven Derivats oder Salzes verwendet, oder man eine Verbindung herstellt, die mittels eines erfindungsgemässen Verfahrens erhältlich ist, und die Verbindung in situ verarbeitet. In der bevorzugten Ausführungsform geht man von solchen Ausgangsmaterialien aus, die zu Verbindungen führen, die vorstehend als bevorzugt beschrieben sind.
  • Die Verbindungen der Formel (II), einschliesslich ihrer Salze, sind auch in Form von Hydraten erhältlich, oder ihre Kristalle können z. B. das für die Kristallisation verwendete Lösungsmittel enthalten (vorliegend als Solvate).
  • Neue Ausgangsmaterialien und/oder Intermediate/Zwischenprodukte, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung sind ebenfalls Gegenstand dieser Erfindung. In der bevorzugten Ausführungsform werden solche Ausgangsmaterialien verwendet und die Reaktionsbedingungen werden so ausgewählt, dass es möglich ist, die bevorzugten Verbindungen zu erhalten.
  • Die Ausgangsmaterialien der Erfindung sind bekannt, kommerziell erhältlich oder können in Analogie zu oder gemäss den Verfahrenen, die in der Technik bekannt sind, synthetisiert werden.
  • Die Kenntnisse, die bei der Durchführung der Reaktion und bei der Reinigung der resultierenden Reaktionsprodukte erforderlich sind, sind dem Fachmann bekannt. Die Reinigungsverfahren umfassen die Kristallisation und die Normalphasen- oder Umkehrphasenchromatografie.
  • Bei der Herstellung der Ausgangsmaterialien sollten vorliegende funktionelle Gruppen, die nicht an der Reaktion teilnehmen, falls notwendig, geschützt werden. Bevorzugte Schutzgruppen, ihre Einführung und ihre Entfernung sind vorstehend oder in den Beispielen beschrieben.
  • Alle verbleibenden Ausgangsmaterialien sind bekannt, können gemäss bekannten Verfahren hergestellt werden oder sind kommerziell erhältlich; insbesondere können sie unter Verwendung der Verfahren hergestellt werden, wie sie in den Beispielen beschrieben sind.
  • Die folgenden Beispiele enthalten detaillierte Beschreibungen der Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (II). Diese genauen Beschreibungen sind innerhalb des Umfangs der vorstehend beschriebenen allgemeinen Syntheseverfahren und dienen zur Veranschaulichung.
  • Alle Materialien wurden von kommerziellen Zulieferern erhalten und ohne weitere Reinigung verwendet, ausser es ist anders angegeben. Alle Reaktionen, bei denen Luft- oder feuchtigkeitsempfindliche Verbindungen involviert sind, wurden unter Stickstoffatmosphäre durchgeführt. Alle Teile sind gewichtsbezogen und die Temperaturen sind in °C angegeben, sofern nicht anders angegeben. Alle Verbindungen zeigten NMR-Spektren, die mit ihren zugeordneten Strukturen konsistent sind. Die Reaktionen wurden bei Raumtemperatur durchgeführt, ausser es ist anders angegeben.
  • Es werden die folgenden Abkürzungen verwendet:
    • AcOH:
    Essigsäure
    AlH3:
    Aluminiumhydrid
    Bn:
    Benzyl
    Boc:
    tert-(Butoxycarbonyl)-
    Boc-D-Phe-OH:
    N-tert-(Butoxycarbonyl)-D- phenylalanin
    Boc-L-Tic-OH:
    N-tert-(Butoxycarbonyl)-L-1,2,3,4- tetrahydroisochinolin-3- carbonsäure
    Boc-p-Cl-D-Phe-OH:
    N-tert-(Butoxycarbonyl)-para- chlor-D-phenylalanin
    Boc-D-3,4-diClPhe-OH:
    N-tert-(Butoxycarbonyl)-3,4- dichlor-D-phenylalanin
    BOP-Cl:
    Bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)- phosphinsäurechlorid
    CBZ-N:
    Carbobenzyloxy
    CH2Cl2:
    Dichlormethan, Methylenchlorid
    ClCH2CH2Cl:
    Ethylendichlorid
    CH3CN:
    Acetonitril
    chxl:
    Cyclohexyl
    Cond:
    konzentriert
    cyp:
    Cyclopropyl
    DIEA:
    N,N-Diisopropylethylamin
    DMAP:
    4-Dimethylaminopyridin
    DME:
    Ethylenglykoldimethylether
    DMF:
    Dimethylformamid
    EDC:
    1-Ethyl-3-[3-(dimethylamino)- propyl]carbodiimid-hydrochlorid
    Et2O:
    Diethylether
    EtOAc:
    Ethylacetat
    EtOH:
    Ethylalkohol
    Fmoc:
    N-(9-Fluorenylmethoxycarbonyl)-
    g:
    Gramm
    h:
    Stunde
    H2:
    Wasserstoff
    H2O:
    Wasser
    H3PO4:
    Phosphorsäure
    HCO2NH4:
    Ammoniumformiat
    HCl:
    Salzsäure
    HOAT:
    1-Hydroxy-7-azabenzotriazol
    HOBT:
    1-Hydroxybenzotriazolhydrat
    K2CO3:
    Kaliumcarbonat
    LDA:
    Lithiumdiisopropylamid
    LiOH:
    Lithiumhydroxid
    LiCl:
    Lithiumchlorid
    LiAlH4:
    Lithiumaluminiumhydrid
    mg:
    Milligramm
    ml:
    Milliliter
    min:
    Minuten
    MeOH:
    Methylalkohol
    NaCl:
    Natriumchlorid
    NaOH:
    Natriumhydroxid
    NaH:
    Natriumhydrid
    Na2CO3:
    Natriumcarbonat
    NaHCO3:
    Natriumbicarbonat
    NaBH3CN:
    Natriumcyanoborhydrid
    NaBH(OAc)3:
    Natriumtriacetoxyborhydrid
    NaHMDS:
    Natriumbis(trimethylsilyl)amid
    NaH2PO4:
    monobasisches Natriumphosphat
    Na2SO4:
    Natriumsulfat
    N2:
    Stickstoff
    NH3:
    Ammoniak
    NH4Cl:
    Ammoniumchlorid
    NH4OAc:
    Ammoniumacetat
    (NH4)2SO4:
    Ammoniumsulfat
    Pd/C:
    Palladium-auf-Kohlenstoff
    phe:
    Phenylalanin
    pro:
    Prolin
    RT:
    Raumtemperatur
    Satd:
    gesättigt
    SiO2:
    Silica
    SnCl2·2H2O:
    Zinn(II)chlorid, Dihydrat
    soln:
    Lösung
    TEA:
    Triethylamin
    TFA:
    Trifluoressigsäure
    THF:
    Tetrahydrofuran
    TIC:
    Tetrahydroisochinolincarbonsäure
    TicOH:
    Tetrahydroisochinolincarbonsäure
    TPAP:
    Tetrapropylammoniumperruthenat
    TLC:
    Dünnschichtchromatografie
  • Präparative HPLC (TFA-Puffer): Die Verbindungen, die mittels präparativer HPLC unter Verwendung eines TFA-Puffers gereinigt wurden, wurden über eine YMC-ODS AM (150 × 20 mm, Partikelgrösse: 5 μm)-Säule mit einer Flussrate von 20 ml/min laufen gelassen, sofern nicht anders angegeben. Das verwendete Eluierungsmittel war 10 bis 100% CH3CN in H2O über 7 Minuten, dann 5 Minuten bei 100% CH3CN. Beide Lösungsmittel wurden mit 0,1% TFA gepufftert.
  • Präparative HPLC (AcOH-Puffer): Das folgende Verfahren wurde verwendet, wenn AcOH als Puffer verwendet wurde. YMC-ODS AM (150 × 20 mm, Partikelgrösse: 5 μm)-Säule mit einer Flussrate von 20 ml/min. Das verwendete Eluierungsmittel war 10 bis 100% CH3CN in H2O über 6 Minuten, dann 3,5 Minuten bei 100% CH3CN. Beide Lösungsmittel wurden mit 0,1% AcOH gepuffert.
  • Herstellung A:
    Figure 00580001
  • tert-Butyl-4-(2-nitrophenyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridincarboxylat:
  • In einen 100 ml-Rundkolben, ausgestattet mit Rührern, wurden 2-Nitrophenyl-borsäure (Combi-Clocks Chemical Company) (210 mg, 1,3 mmol), LiCl (Aldrich) (168 mg, 4 mmol), Tetrakis(triphenyl-phosphin)palladium(0) (Strem Chemical Company) (69 mg, 0,06 mmol) und tert-Butyl-4-[(trifluormethyl)-sulfonyloxy]-1,2,5,6-tetrahydropyridincarboxylat [hergestellt durch das Verfahren von D. J Wustrow und L. D. Wise, Synthesis 1991, 993–995, aus tert-Butyl-4-oxopiperidin-1-carboxylat (Aldrich), LDA (Aldrich) und N-Phenyltrifluormethansulfonimid (Aldrich)] (397 mg, 1,2 mmol) in DME (5 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde mit N2 gespült und es wurde eine 2 M Lösung von Na2CO3 (1,8 ml, 3,6 mmol) eingeführt. Nach Erwärmen der Mischung auf 90°C für 3 Stunden wurde die Reaktion auf 25°C gekühlt und mit EtOAc (15 ml) verdünnt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit 10% Na2CO3, H2O und gesättigtem NaCl gewaschen und über Na2SO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, um ein dunkelgelbes Öl zu erhalten. Das Rohmaterial wurde mittels Säulenchromatografie (3:1 Hexan:EtOAc) gereinigt, um die Titelverbindung als weissen Feststoff (240 mg) zu erhalten. MS (ESI, pos. Ion) m/z: 305 (M+1). Berechnet für C16H20N2O4: 304,34.
  • Herstellung B:
    Figure 00590001
  • tert-Butyl-4-(2-aminophenyl)piperidincarboxylat:
  • In einen Druckbehälter wurden tert-Butyl-4-(2-nitrophenyl)-1,2,5, 6-tetrahydropyridincarboxylat (Herstellung A) (145 mg, 0,48 mmol), 10% Pd/C (Aldrich) (51 mg) und 10 ml einer 1:1-Mischung von MeOH:EtOH gegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei 50 psi über Nacht hydriert, dann wurde das Rohprodukt durch Celite® (Aldrich) filtriert und im Vakuum konzentriert, um die Titelverbindung als farbloses Öl zu erhalten (128 mg, 97%). MS (ESI, pos. Ion) m/z: 277 (M+1). Berechnet für C16H24N2O2: 276,37.
  • Herstellung C:
    Figure 00590002
  • tert-Butyl-4-{2-[(methylsulfonyl)amino]phenyl}piperidincarboxylat:
  • In einen 100 ml-Rundkolben wurden tert-Butyl-4-(2-aminophenyl)piperidincarboxylat (Herstellung B) (1,93 g, 7,2 mmol) und 1,2-Dichlorethan (50 ml) gegeben. Die Lösung wurde unter N2-Atmosphäre magnetisch gerührt und mit Pyridin (2,9 ml, 36 mmol) und Methansulfonylchlorid (Aldrich) (1,1 ml, 1,7 g, 14 mmol) behandelt. Das Gefäss wurde in ein 50°C-Ölbad für 6 Stunden eingetaucht, dann auf 25°C gekühlt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde zwischen EtOAc (200 ml) und 1 N HCl (100 ml) verteilt. Die organische Phase wurde mit gesättigtem NaHCO3 (75 ml) und gesättigtem NaCl (50 ml) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und konzentriert, um einen Schaum zu erhalten. Der Schaum wurde mittels Kieselgelchromatografie (3:7 EtOAc:Hexan) gereinigt, um die Titelverbindung als weissen Schaum (2,1 g) zu erhalten. MS (ESI, pos. Ion) m/z: 355 (M+1); (ESI, neg. Ion) m/z: 353 (M–1). Berechnet für C17H26N2O4S: 354,47.
  • BEISPIEL 1
    Figure 00600001
  • N-[(1R)-1-[(4-Chlorphenyl)methyl)]-2-(4-{2-[(methylsulfonyl)amino]phenyl)-piperidyl)-2-oxoethyl]((3S)(3-1,2,3,4-tetrahydroisochinolyl))carboxamid:
  • Schritt (a):
  • 4-(2-Nitrophenyl)-pyridin:
  • In einen 1 l-Rundkolben, ausgestattet mit einem Rückflusskühler, wurden 2-Nitrobenzolboronsäure (Lancaster; 10 g, 60 mm), 4-Brompyridin-hydrochlorid (Fluka; 12 g, 60 mol), Na2CO3 (25 g, 240 mmol), DME (300 ml) und H2O (100 ml) gegeben. Die Mischung wurde magnetisch gerührt, im Vakuum entgast und mit Stickstoff gespült. Der Prozess wurde fünfmal wiederholt, dann wurde Tetrakis(triphenylphosphin)-palladium(0) (Strem Chemicals; 3,5 g, 3,0 mmol) zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde bei Rückfluss unter einem leichten Stickstoffüberdruck für 15 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum konzentriert, und der Rückstand wurde zwischen EtOAc (100 ml) und gesättigtem NaCl (50 ml), verdünnt mit H2O (50 ml), verteilt. Die wässrige Phase wurde ferner mit EtOAc (2 × 100 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Fraktionen wurden mit 1 N HCl (3 × 100 ml) extrahiert. Der vereinte saure Extrakt wurde mit EtOAc (100 ml) gewaschen, in einem Eisbad gekühlt und mit 5 N NaOH auf pH 10 eingestellt. Die wässrige Lösung wurde mit NaCl gesättigt und mit EtOAc (3 × 100 ml) extrahiert. Die vereinten EtOAc-Extrakte wurden mit gesättigter NaCl (100 ml) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und konzentriert, um ein braunes Öl zu erhalten. Reinigung mittels Kieselgelchromatografie (5:30:65, 1 M NH3/MeOH-EtOAc-Hexan) ergab die Titelverbindung als viskoses dunkeloranges Öl (6,0 g). MS (ESI, pos. Ion) m/z: 201 (M+1). Berechnet für C11H8N2O2: 200,19.
  • Schritt (b):
  • 2-(4-(Pyridyl)phenylamin:
  • In einen 500 ml-Rundkolben wurde eine Lösung von 4-(2-Nitrophenyl)-pyridin (Schritt (a); 7,1 g, 36 mmol) in MeOH (300 ml) gegeben. Die Lösung wurde tropfenweise mit konzentrierter HCl (6,7 ml, 84 mmol) behandelt und mit Stickstoff gespült. Pd/C (10%, Aldrich; 2,5 g) wurde zugegeben, Wasserstoff wurde eingeführt, und die Suspension wurde unter atmosphärischem Wasserstoffdruck 15 Stunden bei 25°C magnetisch gerührt. Die Suspension wurde mit Stickstoff gespült, durch Celite® (Aldrich; 25 g) filtriert, und der Filterkuchen wurde mit MeOH (400 ml) gewaschen. Das Filtrat wurde im Vakuum zu einem gelben Pulver konzentriert, das zwischen EtOAc (200 ml) und 1 N NaOH (100 ml) verteilt wurde. Die organische Phase wurde mit Wasser (100 ml) und gesättigtem NaCl (50 ml) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, um die Titelverbindung als viskoses gelbes Öl zu erhalten, das sich nach Stehenlassen verfestigte (6,0 g). Schmelzpunkt: 81 bis 83°C. MS (ESI, pos. Ion) m/z: 171 (M+1); (ESI, neg. Ion) m/z: 169 (M–1). Berechnet für C11H10N2: 170,21.
  • Schritt (c):
  • (Methylsulfonyl)(2-(4-pyridyl)phenyl)amin:
  • Eine Lösung von 2-(4-Pyridyl)phenylamin (Schritt (b); 500 mg, 2,9 mmol) in 1,2-Dichlorethan (35 ml) wurde in einem Rundkolben bei 25°C unter Stickstoff magnetisch gerührt. Die Lösung wurde mit TEA (Aldrich; 400 μl, 2,9 mmol), gefolgt von Methansulfonylchlorid (Aldrich; 230 μl, 335 mg, 2,9 mmol), behandelt. Das Gefäss wurde in einem 50°C-Ölbad für 3 Stunden erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum konzentriert und der resultierende Rückstand wurde zwischen EtOAc (100 ml) und gesättigtem NaHCO3 (50 ml) verteilt. Die organische Phase wurde mit gesättigter NaCl (50 ml) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, um ein gelbes Öl zu erhalten. Zum Öl wurde 5:25:75 1 M NH3/MeOH:EtOAc:Hexan (10 ml) gegeben. Es bildete sich ein gelber Niederschlag, der durch Filtration gesammelt und im Vakuum bei 40°C getrocknet wurde, um die Titelverbindung als gelben Feststoff (480 mg) zu erhalten. MS (ESI, pos. Ion) m/z: 249 (M+1); (ESI, neg. Ion) m/z: 247 (M–1). Berechnet für C12H12N2O2S: 248,30.
  • Schritt (d):
  • tert-Butyl-4-{2-[(methylsulfonyl)amino]phenyl}piperidincarboxylat:
  • In einen 250 ml Parr-Kolben wurden (Methylsulfonyl)(2-(4-pyridyl)phenyl)amin (Schritt (c); 480 mg, 1,9 mmol), MeOH (25 ml) und konzentrierte HCl (0,217 ml, 1,9 mmol) gegeben. Der Kolben wurde mit Stickstoff gespült, dann wurde Platin(IV)oxid (Aldrich; 200 mg) zugegeben. Die Suspension wurde in einem Parr-Schüttler bei einem Wasserstoffdruck von 55 psi für 1 Stunde hydriert, wobei die Farbe der methanolischen Lösung von Gelb zu Farblos wechselte. Die Reaktionsmischung wurde durch ein Celite®-Filterbett (Aldrich) filtriert, und der Filterkuchen wurde mit MeOH (250 ml) gewaschen. Das Filtrat wurde im Vakuum auf 10 ml konzentriert, und EtOAc (40 ml) wurde zugegeben, was im Niederschlag der Verbindung resultierte. Der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und im Vakuum getrocknet, um einen weissen Feststoff (331 mg) zu erhalten, der ohne weitere Reinigung verwendet wurde. Der Feststoff wurde in einem 50 ml-Rundkolben in CH2Cl2 (10 ml) suspendiert und bei 25°C magnetisch gerührt. Zu der Suspension wurde TEA (Aldrich; 0,32 ml, 2,28 mmol), gefolgt von Di-tert-butylcarbonat (Aldrich; 272 mg, 1,25 mmol) gegeben. Die Mischung wurde in einem 50°C-Ölbad für 4 Stunden erwärmt. Die Mischung wurde aus dem Ölbad entfernt und zwischen CH2Cl2 (200 ml) und gesättigtem NaHCO3 (20 ml) verteilt. Die organische Phase wurde mit gesättigter NaCl (20 ml) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und konzentriert, um ein Öl zu erhalten. Das Öl wurde mittels Kieselgelchromatografie (1:4 EtOAc:Hexan) gereinigt, um die Titelverbindung als farbloses Öl (250 mg) zu erhalten. MS (ESI, pos. Ion) m/z: 355 (M+1); (ESI, neg. Ion) m/z: 353 (M–1). Berechnet für C17H26N2O4S: 354,47.
  • Schritt (e):
  • 4-{2-[(Methylsulfonyl)amino]phenyl}piperidin:
  • In einen 25 ml-Rundkolben, der mit einem Rührer ausgestattet war, wurde tert-Butyl-4-{2-[(methylsulfonyl)amino]phenyl}piperidin-carboxylat (Schritt (d); 610 mg, 1,72 mmol), gefolgt von einer gesättigten HCl-Lösung in EtOAc (10 ml), gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, und die Titelverbindung (HCl-Salz) wurde durch Filtration als weisser Feststoff (460 mg) isoliert. MS (ESI, pos. Ion) m/z: 255 (M+1). Berechnet für C12H19ClN2O2S: 290,81.
  • Schritt (f):
  • N-[(1R)-1-[(4-Chlorphenyl)methyl]-2-(4-{2-[(methylsulfonyl)amino]phenyl}piperidyl)-2-oxoethyl](tert-butoxy)carboxamid:
  • In einen Rundkolben, der mit einem Rührer ausgestattet war, wurden 4-{2-[(Methylsulfonyl)amino]phenyl}piperidin (Schritt (e); 400 mg, 1,38 mmol) und DMF (5 ml) gegeben. Die Mischung wurde 5 Minuten gerührt, dann mit N-Boc-p-Cl-D-PheOH (PepTech Corporation; 454 mg, 1,52 mmol), HOAT (Aldrich; 188 mg, 1,38 mmol), EDC (Aldrich; 529 mg, 2,76 mmol) und DIEA (Aldrich; 240 μl, 1,38 mol) behandelt, und 2,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit EtOAc (15 ml) verdünnt und 10% Na2CO3 (20 ml) wurde zugegeben. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit 10% Na2CO3, H2O und gesättigter NaCl gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, um die Titelverbindung als weissen Schaum (655 mg) zu erhalten. MS (ESI, pos. Ion) m/z: 536 (M+1). Berechnet für C26H34ClN3O5S: 536.08.
  • Schritt (g):
  • (2R)-2-Amino-3-(4-chlorphenyl)-1-(4-{2-[(methylsulfonyl)amino]phenyl}piperidyl)propan-1-on:
  • Die Titelverbindung wurde gemäss dem in Schritt (e) beschriebenen Verfahren unter Verwendung von N-[(1R)-1-[(4-Chlorphenyl)methyl]-2-(4-{2-[(methylsulfonyl)amino]phenyl}piperidyl)-2-oxoethyl](tert-butoxy)-carboxamid (Schritt (f); 250 mg, 0,50 mmol) und gesättigter HCl-Lösung in EtOAc (10 ml) hergestellt. Die Titelverbindung (HCl-Salz) wurde durch Filtration als weisser Feststoff (195 mg, 83%) isoliert. MS (ESI, pos. Ion) m/z: 473 (M+1). Berechnet für C21H27Cl2N3O3S: 472,43.
  • Schritt (h):
  • tert-Butyl-3-{N-[(1R)-1-[(4-chlorphenyl)methyl]-2-(4-{2-[(methylsulfonyl)amino]phenylpiperidyl)-2-oxoethyl]carbamoyl}(3S)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-carboxylat:
  • Die Titelverbindung wurde gemäss dem in Schritt (f) beschriebenen Verfahren unter Verwendung von (2R)-2-Amino-3-(4-chlorphenyl)-1-(4-{2-[(methylsulfonyl)amino]phenyl}piperidyl)propan-1-on (Schritt (g); 325 mg, 0,74 mmol), Boc-L-TicOH (Bachem Company; 225 mg, 0,81 mmol), HOAT (Aldrich; 101 mg, 0,74 mmol), EDC (Aldrich; 284 mg, 1,48 mmol) und DIEA (Aldrich; 129 μl, 0,74 mmol) in DMF (5 ml) hergestellt. Die Titelverbindung wurde nach Reinigung mittels Kieselgelchromatografie (1:2 Hexan:EtOAc) als weisser Feststoff (310 mg) erhalten. MS (ESI, pos. Ion) m/z: 695 (M+1). Berechnet für C36H43ClN4O6S: 695,27.
  • Schritt (i):
  • N-[(1R)-1-[(4-Chlorphenyl)methyl]-2-(4-{2-[(methylsulfonyl)amino]phenyl}-piperidyl)2-oxoethyl]((3S)(3-1,2,3,4-tetrahydroisochinolyl))carboxamid:
  • Die Titelverbindung wurde gemäss dem in Schritt (e) beschriebenen Verfahren unter Verwendung von tert-Butyl-3-{N-[(1R)-1-[(4-Chlorphenyl)methyl]-2-(4-{2-[(methylsulfonyl)amino]phenylpiperidyl)-2-oxoethyl]carbamoyl}(3S)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-carboxylat (Schritt (h); 310 mg, 0,45 mmol) und gesättigter HCl-Lösung in EtOAc (10 ml) hergestellt. Die Titelverbindung wurde durch Filtration isoliert und mittels präparativer Umkehrphasen-HPLC [LUNA C18; 5 μm, 250 × 20 mm; 20 bis 100% CH3CN/H2O (95:5, 20 mM NH4OAc, pH 4,5) in H2O (20 mM NH4OAc, pH 4,5) über 6 Minuten, dann 100% CH3CN/H2O (95:5, 20 mM NH4OAc, pH 4,5) für 5 Minuten; 20 ml/min] isoliert, um das Acetatsalz als weissen Feststoff (145 mg, 47%) zu erhalten. MS (ESI, pos. Ion) m/z: 595 (M+1). Berechnet für C31H35N4O4SCl: 594,21.
    Analyse, berechnet für C31H35N4O4SCl·C2H4O2·1,5H2O: C 58,10, H 6,21, N 8,21, Cl 5,20; gefunden C 58,30, H 6,12, N 8,20, Cl 5,25.
  • BEISPIEL 2
    Figure 00670001
  • N-[(1R)-1-[(4-Chlorphenyl)methyl]-2-(4-{2-[(methylsulfonyl)amino]phenyl}-piperidyl)-2-oxoethyl]((2S)-1-methylpyrrolidin-2-yl)carboxamid:
  • Die Titelverbindung wurde gemäss dem in Beispiel 1, Schritt (f), beschriebenen Verfahren unter Verwendung von (2R)-2-Aminn-3-(4-chlorphenyl)-1-(4-{2-[(methylsulfonyl)amino]phenyl}piperidyl)propan-1-on (Beispiel 1, Schritt (g); 210 mg, 0,48 mmol), N-Methyl-S-prolin (Bachem Company; 68 mg, 0,53 mmol), HOAT (Aldrich; 65 mg, 0,48 mmol), EDC (Aldrich; 184 mg, 0,96 mmol) und DIEA (Aldrich; 84 μl, 0,48 mmol) hergestellt. Reinigung mittels präparativer Umkehrphasen-HPLC [Phenomenex; 5 μm 250 × 21,2 mm, 5 bis 95% CH3CN (0,1% TFA) in HSO4 (0,1% TFA) über 30 Minuten, dann 100% CH3CN (0,1% TFA) für 2 Minuten] ergab die Titelverbindung als farbloses Öl (120 mg). MS (ESI, pos. Ion) m/z: 547 (M+1). Berechnet für C27H35ClN4O4S: 546,21.
  • BEISPIEL 3
    Figure 00680001
  • N-[(1R)-1-[(4-Chlorphenyl)methyl]-2-(4-{2-[(methylsulfonyl)amino]phenyl]-piperidyl)-2-oxoethyl]((3S,1R)-3-aminocyclopentyl)carboxamid:
  • Schritt (a):
  • N-[(1R)-1-[(4-Chlorphenyl)methyl]-2-(4-{2-[(methylsulfonyl)amino]phenyl)-piperidyl)-2-oxoethyl]-{(3S,1R)-3-[(tert-butoxy)carbonylamino]-cyclopentyl}-carboxamid:
  • Die Titelverbindung wurde gemäss dem in Beispiel 1, Schritt (f), beschriebenen Verfahren unter Verwendung von (2R)-2-Amino-3-(4-chlorphenyl)-1-(4-{2-[(methylsulfonyl)amino]phenyl}piperidyl)propan-1-on (Beispiel 1, Schritt (g); 471 mg, 1,0 mmol), DIEA (Aldrich; 0,20 ml, 1,0 mmol), (+)-(1R,3S)-N-Boc-Aminocyclopentan-3-carbonsäure (PepTech Corporation; 344 mg, 1,5 mmol), HOAT (Aldrich; 232 mg, 1,70 mmol) und EDC (Aldrich; 544 mg, 2,84 mmol) in DMF (10 ml) hergestellt. Reinigung mittels Kieselgelchromatografie (100 EtOAc) ergab die Titelverbindung als weissen Schaum (421 mg). MS (ESI, pos. Ion) m/z: 647 (M+1); (ESI, neg. Ion) m/z: 645 (M–1). Berechnet für C32H43ClN4O4S: 647,23.
  • Schritt (b):
  • N-[(1R)-1-[(4-Chlorphenyl)methyl]-2-(4-{2-[(methylsulfonyl)amino]phenyl}-piperidyl)-2-oxoethyl]((3S,1R)-3-aminocyclopentyl)carboxamid:
  • In einen 50 ml-Rundkolben wurde N-[(1R)-1-[(4-Chlorphenyl)methyl]-2-(4-{2-[(methylsulfonyl)amino]phenyl}piperidyl)-2-oxoethyl]{(3S,1R)-3-[(tert-butoxy)carbonylamino]-cyclopentyl}-carboxamid (Schritt (a); 323 mg, 0,5 mmol), gefolgt von 50%-iger TFA-Lösung in CH2Cl2 (20 ml), gegeben. Nach Rühren für 2 Stunden wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Reinigung mittels präparativer HPLC [Phenomenex; 5 μm 250 × 21,2 mm, 5 bis 95% CH3CN (0,1% TFA) in H2O (0,1% TFA) über 30 Minuten, dann 100% CH3CN (0,1% TFA) für 2 Minuten] ergab die Titelverbindung (TFA-Salz) als weissen Schaum (145 mg). MS (ESI, pos. Ion) m/z: 547 (M+1); (ESI, neg. Ion) m/z: 545 (M–1). Berechnet für C27H35ClN4O4S: 546,21.
    Analyse, berechnet für C27H35ClN4O4S·1,2C2HF3O2: C 51,63, H 5,49, N 8,19; gefunden C 51,59, H 5,49, N 8,14.
  • BEISPIEL 4
    Figure 00690001
  • N-[(1R)-1-[(4-Chlorphenyl)methyl]-2-(4-{2-[(methylsulfonyl)amino]phenyl}-piperidyl)-2-oxoethyl]((1S,3R)aminocyclopentyl)carboxamid:
  • Schritt (a):
  • N-[(1R)-1-[(4-Chlorphenyl)methyl]-2-(4-{2-[(methylsulfonyl)amino]phenyl}-piperidyl)-2-oxoethyl]-{(1S,3R)-3-[(tert-butoxy)carbonylamino]cyclopentyl}-carboxamid:
  • Die Titelverbindung wurde gemäss dem in Beispiel 1, Schritt (f), beschriebenen Verfahren unter Verwendung von (2R)-2-Amino-3-(4-chlorphenyl)-1-(4-{2-[(methylsulfonyl)amino]phenyl}piperidyl)propan-1-on (Beispiel 1, Schritt (g); 471 mg, 1,0 mmol); DIEA (Aldrich; 0,20 ml, 1,0 mmol), (–)-(1S,3R)-N-Boc-Aminocyclopentan-3-carbonsäure (PepTech Corporation; 344 mg, 1,5 mmol), HOAT (Aldrich; 232 mg, 1,70 mmol) und EDC (Aldrich; 544 mg, 2,84 mmol) in DMF (10 ml) hergestellt. Reinigung mittels Kieselgelchromatografie (100% EtOAc) ergab die Titelverbindung als weissen Schaum (402 mg). MS (ESI, pos. Ion) m/z: 647 (M+1); (ESI, neg. Ion) m/z: 645 (M–1). Berechnet für C32H43ClN4O6S: 647,23.
  • Schritt (b):
  • N-[(1R)-1-[(4-Chlorphenyl)methyl]-2-(4-{2-[(methylsulfonyl)amino]phenyl}-piperidyl)-2-oxoethyl]((1S,3R)-3-aminocyclopentyl)carboxamid:
  • Die Titelverbindung wurde gemäss dem in Beispiel 3, Schritt (b) beschriebenen Verfahren unter Verwendung von N-[(1R)-1-[(4-Chlorphenyl)methyl]-2-(4-{2-methylsulfonyl)amino]phenyl}-piperidyl)-2-oxoethyl]{(1S,3R)-3-[(tert-butoxy)carbonylamino]-cyclopentyl)-carboxamid (Schritt (a); 323 mg, 0,5 mmol) und einer 50%-igen Lösung von TFA in CH2Cl2 (20 ml) hergestellt. Reinigung mittels präparativer HPLC [Phenomenex; 5 μm 250 × 21,2 mm, 5 bis 95% CH3CN (0,1% TFA) in H2O (0,1% TFA) über 30 Minuten, dann 100% CH3CN (0,1% TFA) für 2 Minuten] ergibt die Titelverbindung (TFA-Salz) als weissen Schaum (113 mg). MS (ESI, pos. Ion) m/z: 547 (M+1); (ESI, neg. Ion) m/z: 545 (M–1). Berechnet für C27H35ClN4O4S: 546,21.
  • BEISPIEL 5
    Figure 00710001
  • N-[(1R)-1-[(4-Chlorphenyl)methyl]-2-(4-{2-[methylsulfonyl)amino]phenyl}-piperidyl)-2-oxoethyl](5-oxopyrrolidin-2-yl)carboxamid:
  • Die Titelverbindung wurde gemäss dem in Beispiel 1, Schritt (f), beschriebenen Verfahren unter Verwendung von (2R)-2-Amino-3-(4-chlorphenyl)-1-(4-{2-[(methylsulfonyl)amino]phenyl}piperidyl)propan-1-on (Beispiel 1, Schritt (g); 118 mg, 0,25 mmol), DIEA (Aldrich; 0,05 ml, 0,25 mmol), DL-Pyroglutamsäure (Aldrich; 344 mg, 0,5 mmol), HOAT (Aldrich; 68,2 mg, 0,5 mmol) und EDC (Aldrich; 95,8 mg, 0,5 mmol) in DMF (3 ml) hergestellt. Reinigung mittels Kieselgelchromatografie (100% EtOAc) ergab die Titelverbindung als farblosen Film (82 mg). MS (ESI, pos. Ion) m/z: 547 (M+1); (ESI, neg. Ion) m/z: 545 (M–1). Berechnet für C26H31ClN4O5S: 546,17.
  • BEISPIEL 6
    Figure 00720001
  • N-[(1R)-1-[(4-Chlorphenyl)methyl]-2-(4-(2-[(methylsulfonyl)amino]phenyl}-piperidyl)-2-oxoethyl]azetidin-3-ylcarboxamid:
  • Schritt (a):
  • tert-Butyl-3-{N-[(1R)-1-[(4-chlorphenyl)methyl]-2-(4-{2-[(methylsulfonyl)amino]phenyl}piperidyl)-2-oxoethyl]carbamoyl}azetidincarboxylat:
  • Die Titelverbindung wurde gemäss dem in Beispiel 1, Schritt (f), beschriebenen Verfahren unter Verwendung von (2R)-2-Amino-3-(4-chlorphenyl)-1-(4-{2-[(methylsulfonyl)amino]phenyl)piperidyl)propan-1-on (Beispiel 1, Schritt (g); 471 mg, 1,0 mmol), DIEA (Aldrich; 0,20 ml, 1,0 mmol), Boc-Azetidin-3-carbonsäure (PepTech Corporation; 344 mg, 1,5 mmol), HOAT (Aldrich; 232 mg, 1,20 mmol) und EDC (Aldrich; 544 mg, 2,84 mmol) in DMF (10 ml) hergestellt. Reinigung mittels Kieselgelchromatografie (1:10 MeOH:EtOAc) ergab die Titelverbindung als weissen Schaum (422 mg). MS (ESI, pos. Ion) m/z: 619 (M+1); (ESI, neg. Ion) m/z: 617 (M–1). Berechnet für C30H39ClN4O6S: 619,17.
  • Schritt (b):
  • N-[(1R)-1-[(4-Chlorphenyl)methyl]-2-(4-{2-[(methylsulfonyl)amino]phenyl}piperidyl)-2-oxoethyl]azetidin-3-ylcarboxamid:
  • Die Titelverbindung wurde gemäss dem in Beispiel 3, Schritt (b), beschriebenen Verfahren aus tert-Butyl-3-{N-[(1R)-1-[(4-chlorphenyl)methyl]-2-(4-{2-[(methylsulfonyl)amino]phenyl}piperidyl)-2-oxoethyl]carbamoyl}azetidincarboxylat (Schritt (a); 309 mg, 0,5 mmol) und 50% TFA in CH2Cl2 (20 ml) hergestellt. Reinigung mittels präparativer Umkehrphasen-HPLC [Phenomenex; 5 μm 250 × 21,2 mm, 5 bis 95% CH3CN (0,1% TFA) in H2O (0,1% TFA) über 30 Minuten, dann 100% CH3CN (0,1% TFA) für 2 Minuten] ergab die Titelverbindung (TFA-Salz) als weissen Schaum (205 mg). MS (ESI, pos. Ion) m/z: 519 (M+1); (ESI, neg. Ion) m/z: 517 (M–1). Berechnet für C25H31ClN4O4S: 518,19. Analyse, berechnet für C25H31ClN4O4S·1,4C2HF3O2: C 49,20, H 4,81, N 8,26, gefunden: C 49,31, H 4,91, N 8,25.
  • BEISPIEL 7
    Figure 00730001
  • N-[(1R)-1-[(4-Chlorphenyl)methyl]-2-(4-{2-[(methylsulfonyl)amino]phenyl}piperidyl)-2-oxoethyl]-2-(4-piperidyl)acetamid:
  • Schritt (a):
  • tert-Butyl-4-({N-[(1R)-1-[(4-chlorphenyl)methyl]-2-(4-{2-[(methylsulfonyl)amino]phenyl}piperidyl)-2-oxoethyl]carbamoyl}methyl]piperidincarboxylat:
  • Die Titelverbindung wurde gemäss dem in Beispiel 1, Schritt (f), beschriebenen Verfahren unter Verwendung von (2R)-2-Amino-3-(4-chlorphenyl)-1-(4-{2-[(methylsulfonyl)amino]phenyl}piperidyl)propan-1-on (Beispiel 1, Schritt (g); 471 mg, 1,0 mmol), DIEA (Aldrich; 0,20 ml, 1,0 mmol), N-Boc-4-Piperidinessigsäure (AstaTech, Inc.; 365 mg, 1,5 mmol), HOAT (Aldrich; 232 mg, 1,70 mmol) und EDC (Aldrich; 544 mg, 2,84 mmol) in DMF (10 ml) hergestellt. Reinigung mittels Kieselgelchromatografie (100 EtOAc) ergab die Titelverbindung als weissen Schaum (441 mg). MS (ESI, pos. Ion) m/z: 661 (M+1); (ESI, neg. Ion) m/z: 590 (M–1). Berechnet für C33H45ClN4O6S: 661,25.
  • Schritt (b):
  • N-[(1R)-1-[(4-Chlorphenyl)methyl]-2-(4-{2-[(methylsulfonyl)amino]phenyl}piperidyl)-2-oxoethyl]-2-(4-piperidyl)acetamid:
  • Die Titelverbindung wurde gemäss dem in Beispiel 3, Schritt (b), beschriebenen Verfahren aus tert-Butyl-4-({N-[(1R)-1-[(4-chlorphenyl)methyl]-2-(4-{2-methylsulfonyl)amino]phenyl}piperidyl)-2-oxoethyl]carbamoyl}methyl)piperidincarboxylat (Schritt (a); 330 mg, 0,5 mmol) und 50% TFA in CH2Cl2 (20 ml) hergestellt. Reinigung mittels präparativer Umkehrphasen-HPLC [Phenomenex: 5 μm 250 × 21,2 mm, 5 bis 95% CH3CN (0,1% TFA) in H2O (0,1% TFA) über 30 Minuten, dann 100% CH3CN (0,1% TFA) für 2 Minuten] ergab die Titelverbindung (TFA-Salz) als weissen Schaum (242 mg). MS (ESI, pos. Ion) m/z: 561 (M+1); (ESI, neg. Ion) m/z: 559 (M–1). Berechnet für C28H37ClN4O4S: 560,22. Analyse, berechnet für C28H37ClN4O4S·1,6C2HF3O2: C 50,40, H 5,23, N 7,53; gefunden: C 50,54, H 5,53, N 7,75.
  • BEISPIEL 8
    Figure 00750001
  • N-[(1R)-1-[(4-Chlorphenyl)methyl]-2-(4-{2-[(methylsulfonyl)amino]phenyl)piperidyl)-2-oxoethyl]((2S,3R)-3-phenylpyrrolidin-2-yl)carboxamid:
  • Schritt (a):
  • Fluoren-9-ylmethyl-2-{N-[(1R)-1-[(4-chlorphenyl)methyl]-2-(4-{2-[(methylsulfonyl)amino]phenyl}piperidyl)-2-oxoethyl]carbamoyl}(2S,3R)-3-phenylpyrrolidincarboxylat:
  • Die Titelverbindung wurde gemäss dem in Beispiel 1, Schritt (f), beschriebenen Verfahren unter Verwendung von(2R)-2-Amino-3-(4-chlorphenyl)-1-(4-{2-[(methylsulfonyl)amino]phenyl}piperidyl)propan-1-on (Beispiel 1, Schritt (g); 471 mg, 1,0 mmol), DIEA (Aldrich; 0,20 ml, 1,0 mmol), Fmoc-L-transPro(3-Ph) (RSP Amino Acid Analogues, Inc.; 620 mg, 1,5 mmol), HOAT (Aldrich; 232 mg, 1,70 mmol) und EDC (Aldrich; 544 mg; 2,84 mmol) in DMF (10 ml) hergestellt. Reinigung mittels Kieselgelchromatografie (100% EtOAc) ergab die Titelverbindung als weissen Schaum (554 mg). MS (ESI, pos. Ion) m/z: 831 (M+1); (ESI, neg. Ion) m/z: 829 (M–1). Berechnet für C47H47ClN4O6S: 831,42.
  • Schritt (b):
  • N-[(1R)-1-[(4-Chlorphenyl)methyl]-2-(4-{2-[(methylsulfonyl)amino]phenyl}piperidyl)-2-oxoethyl]((2S,3R)-3-phenylpyrrolidin-2-yl)carboxamid:
  • Die Titelverbindung wurde gemäss dem Verfahren von J. E. Sheppeck et al. (Tetrahedron Lett. 2000, 41, 5329–5333) unter Verwendung von Fluoren-9-ylmethyl-2-{N-[(1R)-1-[(4-chlorphenyl)methyl]-2-(4-{2-[(methylsulfonyl)amino]phenyl}piperidyl)-2-oxoethyl]carbamoyl)(2S,3R)-3-phenylpyrrolidincarboxylat (Schritt (a); 415 mg, 0,5 mmol), THF (10 ml), n-Octanthiol (Aldrich; 876 mg, 6 mmol) und 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (Aldrich; 5 mg, 0,03 mmol) hergestellt. Die Reaktionsmischung wurde 5 Stunden bei 25°C gerührt und das organische Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Zum Rückstand wurde Et2O (20 ml) gegeben, wodurch die Verbindung ausfiel. Der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und mit Hexan gewaschen, um einen gelben Feststoff zu erhalten. Reinigung mittels präparativer Umkehrphasen-HPLC [Phenomenex; 5 μm 250 × 21,2 mm, 5 bis 95% CH3CN (0,1% TFA) in H2O (0,1% TFA) über 30 Minuten, dann 100% CH3CN (0,1% TFA) für 2 Minuten] ergab die Titelverbindung (TFA-Salz) als weissen Schaum (187 mg). MS (ESI, pos. Ion) m/z: 609 (M+1); (ESI, neg. Ion) m/z: 607 (M–1). Berechnet für C32H37ClN4O4S: 608,22. Analyse, berechnet für C32H37ClN4O4S·1,4C2HF3O2: C 54,37, H 5,03, N 7,29; gefunden: C 54,26, H 5,19, N 7,41.
  • BEISPIEL 9
    Figure 00770001
  • N-[(1R)-1-[(4-Chlorphenyl)methyl]-2-(4-{2-[(methylsulfonyl)amino]phenyl}piperidyl)-2-oxoethyl]((2S)pyrrolidin-2-yl)carboxamid:
  • Schritt (a):
  • tert-Butyl-2-{N-[(1R)-1-[(4-chlorphenyl)methyl]-2-(4-{2-[(methylsulfonyl)amino]phenyl}piperidyl)-2-oxoethyl]carbamoyl}-(2S)pyrrolidincarboxylat:
  • Die Titelverbindung wurde gemäss dem in Beispiel 1, Schritt (f), beschriebenen Verfahren unter Verwendung von (2R)-2-Amino-3-(4-chlorphenyl)-1-(4-{2-[(methylsulfonyl)amino]phenyl}piperidyl)propan-1-on (Beispiel 1, Schritt (g); 471 mg, 1,0 mmol), DIEA (Aldrich; 0,20 ml, 1,0 mmol), Boc-ProOH (Fisher Scientific; 323 mg, 1,5 mol), HOAT (Aldrich; 232 mg, 1,70 mmol) und EDC (Aldrich; 544 mg, 2,84 mmol) in DMF (10 ml) hergestellt. Reinigung mittels Kieselgelchromatografie (100% EtOAc) ergab die Titelverbindung als weissen Schaum (428 mg). MS (ESI, pos. Ion) m/z: 633 (M+1); (ESI, neg. Ion) m/z: 631 (M–1). Berechnet für C31H41ClN4O6S: 633,20.
  • Schritt (b):
  • N-[(1R)-1-[(4-Chlorphenyl)methyl]-2-(4-{2-[(methylsulfonyl)amino]phenyl}piperidyl)-2-oxoethyl]((2S)pyrrolidin-2-yl)carboxamid:
  • Die Titelverbindung wurde gemäss dem in Beispiel 3, Schritt (b), beschriebenen Verfahren aus tert-Butyl-2-{N-[(1R)-1-[(4-chlorphenyl)methyl]-2-(4-{2-[(methylsulfonyl)amino]phenyl}piperidyl)-2-oxoethyl]carbamoyl)(2S)pyrrolidincarboxylat (Schritt (a); 315 mg, 0,5 mmol) und 50% TFA in CH2Cl2 (20 ml) hergestellt. Reinigung mittels präparativer Umkehrphasen-HPLC [Phenomenex; 5 μm 250 × 21,2 mm, 5 bis 95% CH3CN (0,1% THF) in H2O (0,1 TFA) über 30 Minuten, dann 100% CH3CN (0,1% TFA) für 2 Minuten] ergab die Titelverbindung (TFA-Salz) als weissen Schaum (101 mg). MS (ESI, pos. Ion) m/z: 533 (M+1); (ESI, neg. Ion) m/z: 531 (M–1). Berechnet für C26H33ClN4O4S: 532,19. Analyse, berechnet für C26H33ClN4O4S·1,2C2HF3O2: C 50,92, H 5,15, N 8,36; gefunden: C 50,82, H 5,32, N 8,38.
  • BEISPIEL 10
    Figure 00790001
  • ((3S)(3-1,2,3,4-Tetrahydroisochinolyl))-N-[(1R)-1-[(3,4-dichlorphenyl)methyl]-2-(4-{2-[(methylsulfonyl)amino]phenyl}piperidyl)-2-oxoethyl]carboxamid:
  • Schritt (a):
  • N-[(1R)-1-[(3,4-Dichlorphenyl)methyl]-2-(4-{2-[(methylsulfonyl)amino]phenyl}piperidyl)-2-oxoethyl](tert-butoxy)carboxamid:
  • Die Titelverbindung wurde gemäss dem in Beispiel 1, Schritt (f), beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 4-{2-[(Methylsulfonyl)amino]phenyl}piperidin (Beispiel 1, Schritt (e); 0,9 g, 3,1 mmol), Boc-D-3,4-diCl-Phe-OH (Advanced ChemTech; 1,04 g, 3,1 mmol), EDC (Advanced ChemTech; 0,89 g, 4,65 mmol), HOAT (Aldrich; 0,42 g, 3,1 mmol) und TEA (Aldrich; 0,65 ml, 4,65 mmol) in DMF (10 ml) hergestellt. Reinigung mittels Kieselgelchromatografie (1:1 EtOAc:Hexan, dann 100% EtOAc) ergab die Titelverbindung als blassgelben Feststoff (0,6 g). MS (ESI, pos. Ion) m/z: 570 (M+1); (ESI, neg. Ion) m/z: 568 (M–1). Berechnet für C26H33Cl2N3O45S: 570,53.
  • Schritt (b):
  • tert-Butyl(3S)-3-{N-[(1R)-1-[(3,4-dichlorphenyl)methyl]-2-(4-{2-[(methylsulfonyl)amino]phenyl}piperidyl)-2-oxoethyl]carbamoyl}-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-carboxylat:
  • In einen Rundkolben, der mit einem Rührer ausgestattet war, wurden N-[(1R)-1-[(3,4-Dichlorphenyl)methyl]-2-(4-{2-[(methylsulfonyl)amino]phenyl}piperidyl)-2-oxoethyl](tert-butoxy)carboxamid (Schritt (a); 0,455 g, 0,8 mmol) und eine gesättigte Lösung von wasserfreier HCl in EtOAc (20 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann im Vakuum konzentriert, um einen Feststoff zu erhalten. Der Feststoff wurde in DMF (10 ml) gelöst, bei 0°C gerührt und mit Boc-L-TicOH (Advanced ChemTech; 0,25 g, 0,9 mmol), HOAT (Aldrich; 0,122 g, 0,9 mmol), TEA (Aldrich; 0,188 ml, 1,35 mmol) und dann mit EDC (Advanced ChemTech; 0,26 g, 1,35 mmol) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden auf Raumtemperatur erwärmt und dann 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit EtOAc (70 ml) verdünnt, mit gesättigtem NaHCO3 und gesättigtem NaCl (50 ml) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Reinigung mittels Kieselgelchromatografie (1:1 EtOAc:Hexan, dann 100% EtOAc) ergab die Titelverbindung als weissen Schaum (0,54 g). MS (ESI, pos. Ion) m/z: 729 (M+1); (ESI, neg. Ion) m/z: 727 (M–1). Berechnet für C36H42Cl2N4O6S: 728,22.
  • Schritt (c):
  • ((3S)(3-1,2,3,4-Tetrahydroisochinolyl))-N-[(1R)-1-[(3,4-dichlorphenyl)methyl]-2-(4-{2-[(methylsulfonyl)amino]phenyl}piperidyl)-2-oxoethyl]carboxamid:
  • In einen 150 ml-Rundkolben, der mit einem Rührer ausgestattet war, wurde tert-Butyl-(3S)-3-{N-[(1R)-1-[(3,4-dichlorphenyl)methyl]-2-(4-{2-[(methylsulfonyl)amino]phenyl}piperidyl)-2-oxoethyl]carbamoyl}-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-carboxylat (Schritt (b); 0,54 g, 0,74 mmol), gefolgt von einer gesättigten HCl-Lösung in EtOAc (50 ml), gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und im Vakuum zu einem weissen Feststoff konzentriert. Umkristallisation aus MeOH:Et2O (1:20) ergab die Titelverbindung (HCl-Salz) als weissen Feststoff (0,3 g). Schmelzpunkt: 181°C (zersetzt). MS (ESI, pos. Ion) m/z: 629 (M+1); (ESI, neg. Ion) m/z: 627 (M–1). Berechnet für C31H34Cl2N4O4S: 628,17. Analyse, berechnet für C31H34Cl2N4O4S·HCl·H2O: C 51,71, H 5,74, N 7,78, Cl 14,77; gefunden: C 51,66, H 5,39, N 7,49, Cl 15,07.
  • BEISPIEL 11
    Figure 00810001
  • N-[(1R)-1-[(4-Chlorphenyl)methyl]-2-(4-{2-[(cyclopropylmethyl)-(methylsulfonyl)amino]-phenyl)piperidyl)-2-oxo-ethyl]((3S)(3-1,2,3,4-tetrahydroisochinolyl)carboxamid:
  • Schritt (a):
  • tert-Butyl-4-{2-[(cyclopropylmethyl)(methylsulfonyl)amino]phenyl}piperidin-carboxylat:
  • In einen 100 ml-Rundkolben wurden tert-Butyl-4-{2-[(methylsulfonyl)amino]phenyl}piperidin-carboxylat (Beispiel 1, Schritt (d); 1,9 g, 5,4 mmol) und DMF (Aldrich; 30 ml) gegeben. Die Lösung wurde bei 25°C unter Stickstoffatmosphäre kräftig magnetisch gerührt und portionsweise mit NaH als 60%-ige Dispersion in Mineralöl (Aldrich; 150 mg, 6,4 mmol) behandelt. Nachdem die Gasentwicklung abgeschlossen war, wurde (Brommethyl)cyclopropan (Aldrich; 675 μl, 940 mg, 7,0 mmol) über eine Spritze eingeführt. Die Reaktionsmischung wurde bei 25°C 15 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde durch sorgfältige Zugabe von gesättigtem NH4Cl (150 ml) gequencht und mit EtOAc (400 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit H2O (150 ml) und gesättigtem NaCl (100 ml) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, um die Titelverbindung als gelben Schaum (2,2 g) zu erhalten. MS (ESI, pos. Ion) m/z: 409 (M+1); (ESI, neg. Ion) m/z: 407 (M–1). Berechnet für C21H32N2O4S: 408,56.
  • Schritt (b):
  • N-[(1R)-1-[(4-Chlorphenyl)methyl]-2-(4-{2-[(cyclopropylmethyl)-(methylsulfonyl)amino]phenyl}piperidyl)-2-oxo-ethyl](tert-butoxy)carboxamid:
  • In einen 100 ml-Rundkolben wurden tert-Butyl-4-{2-[(cyclopropylmethyl)(methylsulfonyl)amino]phenyl}piperidin-carboxylat (Schritt (a); 2,2 g, 5,4 mmol) und CH2Cl2 (20 ml) gegeben. Die Lösung wurde magnetisch gerührt und mit TFA (Aldrich; 20 ml) behandelt. Nach 20-minütigem Rühren wurde die Mischung im Vakuum konzentriert. Der resultierende gelbe Film wurde zwischen CH2Cl2 (150 ml) und gesättigtem NaHCO3 (50 ml) verteilt. Die organische Phase wurde mit gesättigtem NaCl (50 ml) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und konzentriert, um ein farbloses Öl (1,7 g) zu ergeben.
  • In einen separaten 100 ml-Rundkolben wurden Boc-p-Cl-D-PheOH (PepTech Corporation; 2,14 g, 7,17 mmol), DMF (10 ml) und CH2Cl2 (10 ml) gegeben. Die Lösung wurde bei 25°C magnetisch gerührt und mit DIEA (Aldrich; 3,13 ml, 18,2 mmol), gefolgt von O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumhexafluorphosphat (PerSeptive Biosystems; 2,72 g, 7,17 mmol) behandelt. Die resultierende gelbe Lösung wurde 10 Minuten gerührt und dann mit einer Lösung des im vorstehenden Absatz erhaltenen farblosen Öls (1,7 g, 5,5 mmol) in CH2Cl2 (20 ml) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde 15 Stunden bei 25°C gerührt, mit CH2Cl2 (300 ml) verdünnt und mit Wasser (75 ml), 1 M H3PO4 (75 ml), gesättigtem NaHCO3 (75 ml) und gesättigtem NaCl (50 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, um ein gelbes Öl zu erhalten. Das Öl wurde mittels Kieselgelchromatografie (3:10 EtOAc:Hexan) gereinigt, um die Titelverbindung als weissen Schaum (1,99 g) zu erhalten. MS (ESI, pos. Ion) m/z: 590 (M+1); (ESI, neg. Ion) m/z: 588 (M–1). Berechnet für C30H40ClN3O5S: 590,17.
  • Schritt (c):
  • tert-Butyl-3-{N-[(1R)-1-[(4-chlorphenyl)methyl]-2-(4-{2-[(cyclopropylmethyl)(methylsulfonyl)amino]phenyl}piperidyl)-2-oxoethyl]carbamoyl}(3S)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-carboxylat:
  • In einen 10 ml-Rundkolben wurden N-[(1R)-1-[(4-Chlorphenyl)methyl]-2-(4-{2-[(Cyclopropylmethyl)(methylsulfonyl)amino]phenyl}piperidyl)-2-oxoethyl]-(tert-butoxy)carboxamid (Schritt (b); 450 mg, 0,76 mmol) und CH2Cl2 (3 ml) gegeben. Die Lösung wurde magnetisch gerührt und mit TFA (Aldrich; 3 l) behandelt. Nach 25-minütigem Rühren wurde die Mischung im Vakuum zu einem gelben Film konzentriert. Der Film wurde in CH2Cl2 (50 ml) gelöst, mit gesättigtem NaHCO3 (2 × 25 ml) und gesättigtem NaCl (25 ml) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet; filtriert und im Vakuum konzentriert, um einen weissen Schaum (430 mg) zu erhalten. Der Schaum wurde in THF (20 ml) gelöst, in einen 100 ml-Rundkolben gegeben und magnetisch gerührt. Die Lösung wurde mit EDC (Aldrich; 259 mg, 1,35 mmol), gefolgt von HOBT (Aldrich; 267 mg, 1,98 mmol) und Boc-L-TicOH (PepTech Corporation; 305 mg, 1,08 mol) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde 18 Stunden bei 25°C gerührt und im Vakuum zu einem gelben Rückstand konzentriert. Der Rückstand wurde zwischen EtOAc (100 ml) und 1 M H3PO4 (75 ml) verteilt. Die wässrige Phase wurde mit EtOAc (2 × 25 ml) extrahiert und die organischen Phasen wurden vereint, mit 10%-igem Na2CO3 (75 ml) und gesättigtem NaCl (50 ml) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, um ein gelbes Öl zu erhalten. Reinigung mittels Kieselgelchromatografie (10:25:65 MeOH:EtOAc:Hexan) ergab die Titelverbindung als weissen Schaum (480 mg). MS (ESI, pos. Ion) m/z: 749 (M+1); (ESI, neg. Ion) m/z: 747 (M–1). Berechnet für C40H49ClN4O6S: 749,36.
  • Schritt (d):
  • N-[(1R)-1-[(4-Chlorphenyl)methyl]-2-)4-{2-[(cyclopropylmethyl)-(methylsulfonyl)amino]phenyl}piperidyl)-2-oxoethyl]((3S)(3-1,2,3,4-tetrahydroisochinolyl))carboxamid:
  • In einen 250 ml-Rundkolben, der mit einem Rührer ausgestattet war, wurde tert-Butyl-3-{N-[(1R)-1-[(4-chlorphenyl)methyl]-2-(4-{2-[(cyclopropylmethyl)-(methylsulfonyl)amino]phenyl}piperidyl)-2-oxoethyl]carbamoyl}(3S)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-carboxylat (Schritt (c); 1,9 g, 2,5 mmol), gefolgt von einer gesättigten HCl-Lösung in EtOAc (150 ml) gegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann im Vakuum auf 75 ml konzentriert, um einen weissen Niederschlag zu erhalten. Der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und im Vakuum getrocknet, um das HCl-Salz als weissen Feststoff (0,93 g) zu erhalten. MS (ESI, pos. Ion) m/z: 649 (M+1). Berechnet für C35H41ClN4O4S: 648,25. Analyse, berechnet für C35H41ClN4O4S·1,1HCl·1,1H2O: C 59,28, H 6,30, N 7,90, Cl 10,50; gefunden: C 58,95, H 6,3, N 7,86, Cl 10,29. Schmelzpunkt: 190 bis 200°C.
  • BEISPIEL 12
    Figure 00850001
  • N-[(1R)-1-[(4-Chlorphenyl)methyl]-2-(4-{2-[(cyclopropylmethyl)-(methylsulfonyl)amino]phenyl}piperidyl)-2-oxoethyl]azetidin-3-ylcarboxamid:
  • Schritt (a):
  • tert-Butyl-3-{N-[(1R)-1-[(4-chlorphenyl)methyl]-2-(4-{2-[(cyclopropylmethyl)-(methylsulfonyl)amino]phenyl}piperidyl)-2-oxoethyl]carbamoyl}azetidin-carboxylat:
  • Die Titelverbindung wurde gemäss dem in Beispiel 11, Schritt (c), beschriebenen Verfahren unter Verwendung von N-[(1R)-1-[(4-Chlorphenyl)methyl]-2-(4-{2-[(cyclopropylmethyl)-(methylsulfonyl)amino]phenyl}piperidyl)-2-oxoethyl](tert-butoxy)carboxamid (Beispiel 11, Schritt (b); 450 mg, 0,76 mmol) und 50% TFA in CH2Cl2 (6 ml), gefolgt von EDC (Aldrich; 259 mg, 1,35 mmol), HOBT (Aldrich; 270 mg, 2,0 mmol) und N-Boc-Azetidin-4-carbonsäure (PepTech Corporation; 220 mg, 1,1 mmol) in THF (20 ml), hergestellt. Reinigung mittels Kieselgelchromatografie (10:25:65 MeOH:EtOAc:Hexan) ergab die Titelverbindung als weissen Schaum (365 mg). MS (ESI, pos. Ion) m/z: 673 (M+1); (ESI, neg. Ion) m/z: 671 (M–1). Berechnet für C34H45ClN4O6S: 673,26.
  • Schritt (b):
  • N-[(1R)-1-[(4-Chlorphenyl)methyl]-2-(4-{2-[(cyclopropylmethyl)-(methylsulfonyl)amino]phenyl}piperidyl)-2-oxoethyl]azetidin-3-ylcarboxamid:
  • Die Titelverbindung wurde gemäss dem in Beispiel 3, Schritt (b), beschriebenen Verfahren unter Verwendung von tert-Butyl-3-{N-[(1R)-1-[(4-chlorphenyl)methyl]-2-(4-{2-[(cyclopropylmethyl)-(methylsulfonyl)amino]phenyl} piperidyl)-2-oxoethyl]carbamoyl}azetidin-carboxylat (Schritt (a); 565 mg, 0,84 mmol) und 50% TFA in CH2Cl2 (6 ml) hergestellt. Reinigung mittels präparativer Umkehrphasen-HPLC [YMC-Pack ODS-AM 250 × 20 mm 5 μm-Säule, 40 bis 75% CH3CN (0,1% TFA) in H2O (0,1% TFA) über 10 Minuten] ergab die Titelverbindung (TFA-Salz) als amorphen weissen Feststoff (420 mg). MS (ESI, pos. Ion) m/z: 573 (M+1). Berechnet für C29H37ClN4O4S: 572,22. Analyse, berechnet für C29H37ClN4O4S·1,7C2HF3O2: C 50,74, H 5,09, N 7,30, S 4,18; gefunden: C 50,47, H 5,03, N 7,36, S 4,28.
  • BEISPIEL 13
    Figure 00870001
  • N-((1R)-1-[(4-Chlorphenyl)methyl]-2-oxo-2-{4-[2-(trifluormethyl)phenyl]piperidyl}ethyl)(3S)(3-1,2,3,4-tetrahydroisochinolyl))carboxamid:
  • Schritt (a):
  • tert-Butyl-4-[2-(trifluormethyl)phenyl]-1,2,5,6-tetrahydropyridincarboxylat:
  • Die Titelverbindung wurde gemäss dem in Herstellung A beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 2-(Trifluormethyl)phenylboronsäure (Aldrich; 1,89 g, 10 mol), tert-Butyl-4-[(trifluormethyl)sulfonyloxy]- 1,2,5,6-tetrahydropyridincarboxylat [hergestellt nach dem Verfahren von D. J. Wustrow und L. D. Wise, Synthesis, 1991, 993–95, aus tert-Butyl-4-oxopiperidin-1-carboxylat (Aldrich), LDA (Aldrich) und N-Phenyltrifluormethansulfonimid (Aldrich)] (3,64 g, 11 mmol), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (Strem Chemicals; 0,578 g, 0,5 mmol), LiCl (Aldrich; 1,27 g, 30 mmol) und Na2CO3 (Aldrich; 2,46 g, 30 mmol) in Wasser (15 ml) und DME (20 ml) hergestellt. Reinigung mittels Kieselgelchromatografie (5:1 Hexan:EtOAc) ergab die Titelverbindung als weissen Schaum (2,01 g). MS (ESI, pos. Ion) m/z: 328 (M+1); (ESI, neg. Ion) m/z: 326 (M–1). Berechnet für C17H20F3NO2: 327,34.
  • Schritt (b):
  • tert-Butyl-4-[2-(trifluormethyl)phenyl]piperidincarboxylat:
  • Die Titelverbindung wurde gemäss dem in Herstellung B beschriebenen Verfahren aus tert-Butyl-4-[2-(trifluormethyl)phenyl]-1,2,5,6-tetrahydropyridincarboxylat (Schritt (a); 1,96 g, 6,0 mmol) und 10% Pd/C (Aldrich; 0,5 g) in EtOH (30 ml) unter einem Wasserstoffdruck von 50 psi hergestellt. Die Titelverbindung wurde als weisser Schaum (1,87) erhalten. MS (ESI, pos. Ion) m/z: 330 (M+1); (ESI, neg. Ion) m/z: 328 (M–1). Berechnet für C17H22F3NO2: 329,36.
  • Schritt (c):
  • 4-[2-(Trifluormethyl)phenyl]piperidin-hydrochlorid:
  • Die Titelverbindung wurde gemäss dem in Beispiel 1, Schritt (e), beschriebenen Verfahren aus tert-Butyl-4-[2- (trifluormethyl)phenyl]piperidincarboxylat (Schritt (b); 1,64 g, 5 mmol) und gesättigter HCl in EtOAc (50 ml) hergestellt. Die Titelverbindung wurde als weisser Feststoff (1,32 g) erhalten. MS (ESI, pos. Ion) m/z: 230 (M+1); (ESI, neg. Ion) m/z: 228 (M–1). Berechnet für C12H15ClF3N: 265,70.
  • Schritt (d):
  • N-((1R)-1-[(4-Chlorphenyl)methyl]-2-oxo-2-{4-[2-(trifluormethyl)phenyl]piperidyl}ethyl)(tert-butoxy)carboxamid:
  • Die Titelverbindung wurde gemäss dem in Beispiel 1, Schritt (f), beschriebenen Verfahren aus 4-[2-(Trifluormethyl)phenyl] piperidin-hydrochlorid (Schritt (c); 0,792 g, 3,0 mmol), DIEA (0,54 ml, 3,0 mmol), Boc-p-Cl-D-PheOH (PepTech Corporation; 1,36 g, 4,5 mmol), HOAT (Aldrich; 0,615 g, 4,5 mmol) und EDC (Aldrich; 0,864 g, 4,5 mmol) in DMF (5 ml) hergestellt. Reinigung mittels Kieselgelchromatografie (5:2 Hexan:EtOAc) ergab die Titelverbindung als weissen Schaum (1,06 g). MS (ESI, pos. Ion) m/z: 511 (M+1); (ESI, neg. Ion) m/z: 509 (M–1). Berechnet für C26H30ClF3N2O3S: 510,98.
  • Schritt (e):
  • (2R)-2-Amino-3-(4-chlorphenyl)-1-{4-[2-(trifluormethyl)phenyl]piperidyl}propan-1-on-hydrochlorid:
  • Die Titelverbindung wurde gemäss dem in Beispiel 1, Schritt (e), beschriebenen Verfahren aus N-((1R)-1-[(4-Chlorphenyl)methyl]-2-oxo-2-{4-[2-(trifluormethyl)phenyl]piperidyl}ethyl)(tert-butoxy)-carboxamid (Schritt (d); 1,02 g, 2,0 mmol) und gesättigtem HCl in EtOAc (50 ml) hergestellt. Die Titelverbindung wurde als weisser Feststoff (0,89 g) erhalten. MS (ESI, pos. Ion) m/z: 411 (M+1); (ESI, neg. Ion) m/z: 409 (M–1). Berechnet für C21H22ClF3N2O: 410,14.
  • Schritt (f):
  • tert-Butyl-3-[N-((1R)-1-[(4-chlorphenyl)methyl]-2-oxo-2-{4-[2-(trifluormethyl)phenyl]piperidyl}ethyl)carbamoyl](3S)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-carboxylat:
  • Die Titelverbindung wurde gemäss dem in Beispiel 1, Schritt (f), beschriebenen Verfahren aus (2R)-2-Amino-3-(4-chlorphenyl)-1-{4-[2-(trifluormethyl)phenyl]piperidyl}propan-1-on-hydrochlorid (Schritt (a); 890 mg, 2,0 mmol) DIEA (0,40 ml, 2,0 mmol), Boc-L-TicOH (Bachem Company; 544 mg, 2,8 mmol), HOAT (Aldrich; 382 mg, 2,8 mmol) und EDC (Aldrich; 544 mg, 2,84 mmol) in DMF (10 ml) hergestellt. Reinigung mittels Kieselgelchromatografie (5:2 Hexan:EtOAc) ergab die Titelverbindung als weissen Schaum (702 mg). MS (ESI, pos. Ion) m/z: 670 (M+1); (ESI, neg. Ion) m/z: 668 (M–1). Berechnet für C36H39ClF3N3O4: 669,26.
  • Schritt (g):
  • N-((1R)-1-[(4-Chlorphenyl)methyl]-2-oxo-2-{4-[2-(trifluormethyl)phenyl]piperidyl}ethyl)(3S)(3-1,2,3,4-tetrahydroisochinolyl))carboxamidtrifluoracetat:
  • Die Titelverbindung wurde gemäss dem in Beispiel 3, Schritt (b), beschriebenen Verfahren aus tert-Butyl-3-[N-((1R)-1-[(4-chlorphenyl)methyl]-2-oxo-2-{4-[2-(trifluormethyl)phenyl]piperidyl}ethyl)carbamoyl](3S)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-carboxylat (Schritt (f); 335 mg, 0,5 mmol) und 50%-igem TFA in CH2Cl2 (20 ml) hergestellt.
  • Reinigung mittels präparativer Umkehrphasen-HPLC [Phenomenex; 5 μm 250 × 21,2 mm, 5 bis 95% CH3CN (0,1% TFA) in H2O (0,1% TFA) über 30 Minuten, dann 100% CH3CN (0,1% TFA) für 2 Minuten] ergab die Titelverbindung (TFA-Salz) als weissen Feststoff (202 mg). MS (ESI, pos. Ion) m/z: 570 (M+1); (ESI, neg. Ion) m/z: 568 (M–1). Berechnet für C31H31ClF3N3O2: 569,21.
  • BEISPIEL 14
    Figure 00910001
  • N-((1R)-1-[(4-Chlorphenyl)methyl]-2-{4-(2-(hydroxyethyl)phenyl]piperidyl}-2-oxyethyl)(3S)(3-1,2,3,4-tetrahydroisochinolyl))carboxamid:
  • Schritt (a):
  • tert-Butyl-4-(2-acetylphenyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridincarboxylat:
  • Die Titelverbindung wurde gemäss dem in Herstellung A beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 2-Acetylphenylboronsäure (Aldrich; 1,63 g, 10 mmol), tert-Butyl-4-[(trifluormethyl)sulfonyloxy]-1,2,5,6-tetrahydropyridincarboxylat [hergestellt nach dem Verfahren von D. J. Wustrow und L. D. Wise, Synthesis, 1991, 93–995, aus tert-Butyl-4-oxopiperidin-1-carboxylat (Aldrich), LDA (Aldrich) und N-Phenyltrifluormethansulfonimid (Aldrich)] (3,64 g, 11 mmol), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (Strem Chemicals; 0,578 g, 0,5 mmol), LiCl (Aldrich; 1,27 g, 30 mmol) und Na2CO3 (Aldrich; 2,46 g, 30 mmol) in Wasser (15 ml) und DME (20 ml) hergestellt. Reinigung mittels Kieselgelchromatografie (5:1 Hexan:EtOAc) ergab die Titelverbindung als weissen Schaum (1,77 g). MS (ESI, pos. Ion) m/z: 302 (M+1); (ESI, neg. Ion) m/z: 300 (M–1). Berechnet für C18H23NO3: 301,38.
  • Schritt (b):
  • tert-Butyl-4-[2-(hydroxyethyl)phenyl]piperidincarboxylat:
  • Die Titelverbindung wurde gemäss dem in Herstellung B beschriebenen Verfahren unter Verwendung von tert-Butyl-4-(2-acetylphenyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridincarboxylat (Schritt (a); 1,51 g, 5,0 mmol) und 10% Pd/C (Aldrich; 0,5 g) in MeOH (30 ml) unter einem Wasserstoffdruck von 50 psi während 48 Stunden hergestellt. Die Titelverbindung wurde als weisser Schaum (1,49 g) erhalten. MS (ESI, pos. Ion) m/z: 306 (M+1); (ESI, neg. Ion) m/z: 3ß4 (M–1). Berechnet für C18H27NO3: 305,41.
  • Schritt (c):
  • 1-(2-(4-Piperidyl)phenyl)ethan-1-ol-hydrochlorid:
  • Die Titelverbindung wurde gemäss dem in Beispiel 1, Schritt (e), beschriebenen Verfahren unter Verwendung von tert-Butyl-4-[2-(hydroxyethyl)phenyl]piperidincarboxylat (Schritt (b); 1,22 g, 4,0 mmol) und gesättigter wasserfreier HCl in EtOAc (50 ml) hergestellt. Die Titelverbindung wurde als weisser Feststoff (0,96 g) erhalten. MS (ESI, pos. Ion) m/z: 206 (M+1); (ESI, neg. Ion) m/z: 204 (M–1). Berechnet für C13H19NO: 205,15.
  • Schritt (d):
  • N-((1R)-1-[(4-Chlorphenyl)methyl]-2-{4-[2-(hydroxyethyl)phenyl]piperidyl}-2-oxoethyl)(tert-butoxy)carboxamid:
  • Die Titelverbindung wurde gemäss dem in Beispiel 1, Schritt (f), beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 1-(2-(4-Piperidyl)phenyl)ethan-1-ol-hydrochlorid (Schritt (c); 0,72 g, 3,0 mmol), DIEA (0,54 ml, 3,0 mmol), Boc-p-Cl-D-PheOH (PepTech Corporation; 1,36 g, 4,5 mmol), HOAT (Aldrich; 0,615 g, 4,5 mmol) und EDC (Aldrich; 0,864 g, 4,5 mol) in DMF (5 ml) hergestellt. Reinigung mittels Kieselgelchromatografie (100% EtOAc) ergab die Titelverbindung als weissen Schaum (1,09 g). MS (ESI, pos. Ion) m/z: 487 (M+1); (ESI, neg. Ion) m/z: 485 (M–1). Berechnet für C27H35ClN2O4: 486,23.
  • Schritt (e):
  • (2R)-2-Amino-3-(4-chlorphenyl)-1-{4-[2-(hydroxyethyl)phenyl]piperidyl}-propan-1-on-hydrochlorid:
  • Die Titelverbindung wurde gemäss dem in Beispiel 1, Schritt (e), beschrieben Verfahren unter Verwendung von N-((1R)-1-[(4-chlorphenyl)methyl]-2-{4-[2-(hydroxyethyl)phenyl]piperidyl}-2-oxoethyl)(tert-butoxy)carboxamid (Schritt (d); 0,976 g, 2,0 mmol) und gesättigter wasserfreier HCl in EtOAc (30 ml) hergestellt. Die Titelverbindung wurde als weisser Feststoff (0,846 g) erhalten. MS (ESI, pos. Ion) m/z: 387 (M+1); (ESI, neg. Ion) m/z: 385 (M–1). Berechnet für C22H27ClN2O2: 386,18.
  • Schritt (f):
  • tert-Butyl-3-[N-((1R)-1-[(4-chlorphenyl)methyl]-2-{4-[2-(hydroxyethyl)phenyl]piperidyl}-2-oxoethyl)carbamoyl](3S)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-carboxylat:
  • Die Titelverbindung wurde gemäss dem in Beispiel 1, Schritt (f), beschriebenen Verfahren unter Verwendung von (2R)-2-Amino-3-(4-chlorphenyl)-1-{4-[2-(hydroxyethyl)phenyl]piperidyl}propan-1-on-hydrochlorid (Schritt (e); 846 mg, 2,0 mmol), DIEA (0,40 ml, 2,0 mmol), Boc-L-TicOH (Bachem Company; 544 mg, 2,8 mmol), HOAT (Aldrich; 382 mg, 2,8 mmol) und EDC (Aldrich; 544 mg, 2,84 mmol) in DMF (10 ml) hergestellt. Reinigung mittels Kieselgelchromatografie (100% EtOAc) ergab die Titelverbindung als weissen Schaum (739 mg). MS (ESI, pos. Ion) m/z: 646 (M+1); (ESI, neg. Ion) m/z: 644 (M–1). Berechnet für C37H44ClN3O5: 645,30.
  • Schritt (g):
  • N-((1R)-1-[(4-Chlorphenyl)methyl]-2-{4-[2-(hydroxyethyl)phenyl]piperidyl}-2-oxyethyl)(3S)(3-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin))carboxamid:
  • Die Titelverbindung wurde gemäss dem in Beispiel 3, Schritt (b), beschriebenen Verfahren unter Verwendung von tert-Butyl-3-[N-((1R)-1-[(4-chlorphenyl)methyl]-2-{4-[2-(hydroxyethyl)phenyl)piperidyl}-2-oxoethyl)carbamoyl](3S)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-carboxylat (Schritt (f); 323 mg., 0,5 mmol) und 50% TFA in CH2Cl2 (20 ml) hergestellt. Reinigung mittels präparativer Umkehrphasen-HPLC [Phenomenex; 5 μm 250 × 21,2 mm, 5 bis 95% CH3CN (0,1 TFA) in H2O (0,1% TFA) über 30 Minuten, dann 100% CH3CN (0,1% TFA) für 2 Minuten] ergab die Titelverbindung (TFA-Salz) als weissen Feststoff (145 mg). MS (ESI, pos. Ion) m/z: 546 (M+1); (ESI, neg. Ion) m/z: 544 (M–1). Berechnet für C32H36ClN3O3: 545,24.
  • BEISPIEL 15 (Referenzbeispiel)
    Figure 00950001
  • ((3S))(3-1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin))-N-{(1R)-2-[4-(2-methoxyphenyl)piperidyl]-2-oxo-1-benzylethyl}carboxamid:
  • Schritt (a):
  • N-{(1R)-2-[4-(2-Methoxyphenyl)piperidyl]-2-oxo-1-benzylethyl)(tert-butoxy)carboxamid:
  • Die Titelverbindung wurde gemäss dem in Beispiel 1, Schritt (f), beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 4-(2-Methoxyphenyl)piperidin (Maybridge; 2,68 g, 0,014 mol), Boc-D-PheOH (Advanced ChemTech; 3,71 g, 0,014 mol), HOAT (Aldrich; 1,9 g, 0,014 mol) und EDC (Advanced ChemTech; 4,02 g, 0,021 mol) hergestellt. Reinigung mittels Kieselgelchromatografie (1:1 EtOAc:Hexan) ergab die Titelverbindung als farbloses Öl (5,0 g). MS (ESI, pos. Ion) m/z: 439 (M+1). Berechnet für C26H34N2O4: 438,56.
  • Schritt (b):
  • tert-Butyl-(3S)-3-(N-{(1R)-2-[4-(2-methoxyphenyl)piperidyl]-2-oxo-1-benzylethyl}carbamoyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-carboxylat:
  • Die Titelverbindung wurde gemäss dem in Beispiel 10, Schritt (b), beschrieben Verfahren unter Verwendung von N-((1R)-2-[4-(2-methoxyphenyl)piperidyl]-2-oxo-1-benzylethyl)(tert-butoxy)carboxamid (Schritt (a); 5,0 g, 11 mmol) und gesättigter wasserfreier HCl in EtOAc (70 ml) hergestellt, wodurch ein weisser Feststoff (4,11 g, 100%) erhalten wurde. Ein Teil des weissen Feststoffs (1,2 g, 3,2 mmol) wurde mit Boc-L-TicOH (Advance ChemTech; 0,887 g, 3,2 mmol), HOAT (Aldrich; 0,435 g, 3,2 mmol), TEA (Aldrich; 0,67 ml, 4,8 mmol) und EDC (Advanced ChemTech; 0,92 g, 4,8 mmol) behandelt. Reinigung mittels Kieselgelchromatografie (1:1 EtOAc:Hexan, dann 100% EtOAc) ergab die Titelverbindung als weissen Schaum (1,4 g). MS (ESI, pos. Ion) m/z: 598 (M+1); (ESI, neg. Ion) m/z: 596 (M–1). Berechnet für C36H43N3O5: 597,32.
  • Schritt (c):
  • ((3S)(3-1,2,3,4-Tetrahydroisochinolyl))-N-{(1R)-2-[4-(2-methoxyphenyl)piperidyl]-2-oxo-1-benzylethyl}carboxamid:
  • Die Titelverbindung wurde gemäss Beispiel 3, Schritt (b), aus tert-Butyl(3S)-3-(N-{(1R)-2-[4-(2-methoxyphenyl)piperidyl]-2-oxo-1-benzylethyl}carbamoyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-carboxylat (Schritt (b); 1,4 g, 2,34 mmol) und 50% TFA in CH2Cl2 (80 ml) hergestellt. Reinigung mittels präparativer Umkehrphasen-HPLC [Phenomenex; 5 μm 250 × 21,2 mm, 5 bis 95% CH3CN (0,1% TFA) in H2O (0,1% TFA) über 30 Minuten, dann 100% CH3CN (0,1% TFA) für 2 Minuten] ergab die Titelverbindung (TFA-Salz) als weissen Schaum (0,5 g). MS (ESI, pos. Ion) m/z: 498 (M+1). Berechnet für C31H35N3O3: 497,27.
  • BEISPIEL 16
    Figure 00970001
  • N-[(1R)-2-(4-{2-[(2-Aminoethyl)(methylsulfonyl)amino]phenyl)piperidyl)-1-[(4-chlorphenyl)methyl]-2-oxoethyl]((3S)(3-1,2,3,4-tetrahydroisochinolyl))-carboxamid:
  • Schritt (a):
  • tert-Butyl-4-(2-{[2-(1,3-dioxoisoindolin-2-yl)ethyl](methylsulfonyl)amino}phenyl)piperidincarboxylat:
  • In einen 250 ml-Rundkolben, der mit einem Rührer ausgestattet war, wurden tert-Butyl-4-{2-[(methylsulfonyl)amino]phenyl}piperidin-carboxylat (Beispiel 1, Schritt (d) ; 2,12 g, 6,0 mmol), DMF (100 ml), N-(2-Brommethyl)-phthalimid (Aldrich; 4,57 g, 18 mmol) und K2CO3 (Aldrich; 7,45 g, 54 mmol) gegeben. Die Mischung wurde 24 Stunden bei 75°C gerührt, filtriert und im Vakuum konzentriert, um ein gelbes Öl zu erhalten. Das Öl wurde in einer 1:1-Mischung von EtOAc in THF (100 ml) gelöst, mit 0,1 M HCl (100 ml) und gesättigter NaCl (100 ml) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde mittels Kieselgelchromatografie (1:1 Hexan:EtOAc) gereinigt, um die Titelverbindung als weissen Schaum (1,98 g) zu erhalten. MS (ESI, pos. Ion) m/z: 528 (M+1); (ESI, neg. Ion) m/z: 526 (M–1). Berechnet für C27H33N3O6S: 527,21.
  • Schritt (b):
  • 2-{2-[(Methylsulfonyl)(2-(4-piperidyl)phenyl)amino]ethyl}isoindolin-1,3-dion-hydrochlorid:
  • In einen 150 ml-Rundkolben, der mit einem Rührer ausgestattet war, wurden tert-Butyl-4-(2-{[2-(1,3-dioxoisoindolin-2-yl)ethyl](methylsulfonyl)amino}phenyl)piperidincarboxylat (Schritt (a); 1,58 g, 3 mmol) und EtOAc (5 ml) gegeben. Die Mischung wurde mit einer gesättigten Lösung von wasserfreier HCl in EtOAc (70 ml) bei 0°C behandelt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 3 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, um die Titelverbindung als weissen Schaum (1,38 g) zu erhalten. MS (ESI, pos. Ion) m/z: 428 (M+1); (ESI, neg. Ion) m/z: 426 (M–1). Berechnet für C22H25N3O4S: 427,16.
  • Schritt (c):
  • N-{(1R)-2-[4-(2-{[2-(1,3-Dioxoisoindolin-2-yl)ethyl](methylsulfonyl)amino}phenyl)piperidyl]-1-[(4-chlorphenyl)methyl]-2-oxoethyl}(tert-butoxy)carboxamid:
  • Die Titelverbindung wurde gemäss dem in Beispiel 1, Schritt (f), beschriebenen Verfahren aus 2-{2-[(Methylsulfonyl)(2-(4-piperidyl)phenyl)amino]ethyl}isoindolin-1,3-dion-hydrochlorid (Schritt (b); 1,28 g, 2,8 mmol), DIEA (0,54 ml, 3,0 mmol), Boc-p-Cl-D-PheOH (PepTech Corporation; 1,36 g, 4,5 mmol), HOAT (Aldrich; 0,615 g, 4,5 mmol) und EDC (Aldrich; 0,864 g, 4,5 mmol) in DMF (15 ml) hergestellt. Reinigung mittels Kieselgelchromatografie (1:1 Hexan:EtOAc) ergab die Titelverbindung als weissen Schaum (1,83 g). MS (ESI, pos. Ion) m/z: 709 (M+1); (ESI, neg. Ion) m/z: 707 (M–1). Berechnet für C36H41ClN4O7S: 708,24.
  • Schritt (d):
  • 2-{2-[(2-{1-[(2R)-2-Amino-3-(4-chlorphenyl)propanoyl](4-piperidyl)}phenyl)-(methylsulfonyl)amino]ethyl}isoindolin-1,3-dion-hydrochlorid:
  • Die Titelverbindung wurde gemäss dem in Schritt (b) beschriebenen Verfahren aus N-{(1R)-2-[4-(2-{[2-(1,3-Dioxoisoindolin-2-yl)ethyl](methylsulfonyl)amino}phenyl)piperidyl]-1-[(4-chlorphenyl)methyl]-2-oxoethyl}(tert-butoxy)carboxamid (Schritt (c); 1,77 g, 2,5 mmol) und gesättigter wasserfreier HCl in EtOAc (50 ml) hergestellt. Die Titelverbindung wurde als weisser Feststoff (1,61 g) erhalten. MS (ESI, pos. Ion) m/z: 609 (M+1); (ESI, neg. Ion) m/z: 607 (M–1). Berechnet für C31H34Cl2N4O5S: 645,60.
  • Schritt (e):
  • tert-Butyl-3-(N-{(1R)-2-[4-(2-{[2-(1,3-Dioxoisoindolin-2-yl)ethyl](methylsulfonyl)amino}phenyl)piperidyl]-1-[(4-chlorphenyl)methyl]-2-oxoethyl}carbamoyl)(3S)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-carboxylat:
  • Die Titelverbindung wurde gemäss dem in Beispiel 1, Schritt (f), beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 2-{2-[(2-{1-[(2R)-2-amino-3-(4-chlorphenyl)propanoyl](4- piperidyl)}phenyl)(methylsulfonyl)amino]ethyl}isoindolin-1,3-dion-hydrochlorid (Schritt (d); 643 mg, 1,0 mmol), DIEA (0,20 ml), 1,0 mmol), Boc-L-TicOH (Bachem Company; 394 mg, 1,42 mmol), HOAT (Aldrich; 232 mg, 1,70 mmol) und EDC (Aldrich; 544 mg, 2,84 mmol) in DMF (5 ml) hergestellt. Reinigung mittels Kieselgelchromatografie (3:2 Hexan:EtOAc) ergab die Titelverbindung als weissen Schaum (628 mg). MS (ESI, pos. Ion) m/z: 868 (M+1); (ESI, neg. Ion) m/z: 866 (M–1). Berechnet für C46H50ClN5O8S: 867,31.
  • Schritt (f):
  • tert-Butyl-3-{N-[(1R)-2-(4-{2-[(2-aminoethyl)(methylsulfonyl)amino]phenyl}piperidyl)-1-[(4-chlorphenyl)methyl]-2-oxoethyl]carbamoyl}(3S)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-carboxylat:
  • In einen 50 ml-Rundkolben, der mit einem Rührer ausgestattet war, wurde eine Lösung von tert-Butyl-3-(N-{(1R)-2-[4-(2-{[2-(1,3-Dioxoisoindolin-2-yl)ethyl](methylsulfonyl)amino]phenyl)piperidyl]-1-[(4-chlorphenyl)methyl]-2-oxoethyl}carbamoyl)(3S)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-carboxylat (Schritt (e); 433,5 mg, 0,5 mmol) in 3:1 EtOH:1,2-Dichlorethan (15 ml), gefolgt von Hydrazin (Aldrich; 49 mg, 1,5 mmol), gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 12 Stunden bei 60°C gerührt. Die organischen Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt, um einen weissen Feststoff zu erhalten, der in EtOAc (20 ml) gelöst und mit gesättigtem NaHCO3 (20 ml) und gesättigter NaCl (20 ml) gewaschen wurde. Die organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Reinigung mittels Kieselgelchromatografie (100% EtOAc) ergab die Titelverbindung als weissen Schaum (349 mg). MS (ESI, pos. Ion) m/z: 738 (M+1); (ESI, neg. Ion) m/z: 736 (M–1). Berechnet für C38H48ClN5O6S: 737,30.
  • Schritt (g):
  • N-[(1R)-2-(4-{2-[(2-Aminoethyl)(methylsulfonyl)amino]phenyl}piperidyl)-1-[(4-chlorphenyl)methyl]-2-oxoethyl]((3S)(3-1,2,3,4-tetrahydroisochinolyl))-carboxamid:
  • Die Titelverbindung wurde gemäss dem in Beispiel 3, Schritt (b), beschriebenen Verfahren aus tert-Butyl-3-{N-[(1R)-2-(4-{2-[(2-aminoethyl)(methylsulfonyl)amino]phenyl}piperidyl-1-[(4-chlorphenyl)methyl]-2-oxoethyl]carbamoyl}(3S)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-carboxylat (Schritt (f); 294,8 mg, 0,4 mmol) und 50% TFA in CH2Cl2 (20 ml) hergestellt. Reinigung mittels präparativer Umkehrphasen-HPLC [Phenomenex; 5 μm 250 × 21,2 mm, 5 bis 95% CH3CN (0,1% TFA) in H2O (0,1% TFA) über 30 Minuten, dann 100% CH3CN (0,1% TFA) für 2 Minuten] ergab die Titelverbindung (TFA-Salz) als weissen Feststoff (224 mg). MS (ESI, pos. Ion) m/z: 638 (M+1); (ESI, neg. Ion) m/z: 636 (M–1). Berechnet für C33H40ClN5O4S: 637,25. Analyse, berechnet für C33H40ClN5O4S·2,5C2HF3O2: C 49,43, H 4,64, N 7,41; gefunden: C 49,39, H 4,78, N 7,58.
  • BEISPIEL 17
    Figure 01020001
  • ((3S)(3-1,2,3,4-Tetrahydroisochinolyl))-N-((1R)-1-[(4-chlorphenyl)methyl]-2-{4-[2-(3-methyl-2-oxo(4-imidazolinyl)phenyl]piperidyl}-2-oxoethyl)carboxamid:
  • Schritt (a):
  • tert-Butyl-4-(2-{[(2,2-Dimethoxyethyl)methyl-amino]carbonylamino}phenyl)piperidincarboxylat:
  • Die Titelverbindung wurde gemäss dem in WO 01/44230 , O. Wong et al. (Heterocycles 1987, 26, 3153-8) und Ciufolini und Xi, J. Org. Chem. 62, 2320–21 (1997), beschriebenen Verfahren hergestellt. In einen 50 ml-Rundkolben, der mit einem Rührer ausgestattet war, wurden Herstellung B (0,85 g, 3,08 mmol), N,N'-Disuccinimidylcarbonat (Aldrich; 1,57 g, 6,16 mmol) und DMF (10 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Eine Lösung von Methylaminoacetylaldehyddimethylacetal (1,0 ml, 7,78 mmol) (Aldrich) in 5:2 DMF:CH2Cl2 (7 ml) wurde über eine Spritze zugegeben und für weitere 12 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit EtOAc (50 ml) verdünnt, und die organische Phase wurde mit gesättigtem NaHCO3 (40 ml) und gesättigter NaCl (40 ml) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert. Reinigung mittels Kieselgelchromatografie (1:1 EtOAc:Hexan, dann 100% EtOAc) ergab die Titelverbindung als gelbes Öl (1,04 g). MS (ESI, pos. Ion) m/z: 422 (M+1). Berechnet für C22H35N3O5: 421,26.
  • Schritt (b):
  • N-((1R)-1-[(4-Chlorphenyl)methyl]-2-{4-[2-(3-methyl-2-oxo(4-imidazolidinyl))phenyl]piperidyl}-2-oxoethyl)(tert-butoxy)carboxamid:
  • In einen 50 ml-Rundkolben, der mit einem Rührer ausgestattet war, wurden tert-Butyl-4-(2-{[(2,2-dimethoxyethyl)methylamino]carbonylamino}phenyl)piperidincarboxylat (Schritt (a); 1,4 g, 3,3 mmol) und eine 50%-ige wässrige TFA-Lösung (50 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in CH2Cl2 (10 ml) gelöst, bei 0°C gerührt und mit Boc-p-Cl-D-PheOH (Advanced ChemTech; 0,94 g, 3,15 mmol), HOBT (Novabiochem; 0.425 g, 3,15 mmol), TEA (Aldrich; 0,44 ml; 3,15 mmol) und EDC (Advanced ChemTech; 0,91 g, 4,7 mmol) behandelt. Die Reaktion wurde während 2 Stunden auf Raumtemperatur erwärmt und bei Raumtemperatur 12 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit CH2Cl2 (60 ml) verdünnt, und die organische Phase wurde mit gesättigtem NaHCO3 (50 ml) und gesättigter NaCl (50 ml) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert. Reinigung mittels Kieselgelchromatografie (100% EtOAc) ergab die Titelverbindung als blassgelbes Öl (0,55 g). MS (ESI, pos. Ion) m/z: 539 (M+1). Berechnet für C29H35ClN4O4: 538,23.
  • Schritt (c):
  • tert-Butyl(3S)-3-[N-((1R)-1-[(4-chlorphenyl)methyl]-2-{4-[2-(3-methyl-2-oxo(4-imidazolinyl))phenyl]piperidyl}-2-oxoethyl)carbamoyl]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-carboxylat:
  • Die Titelverbindung wurde gemäss dem in Beispiel 10, Schritt (b), beschriebenen Verfahren unter Verwendung von N-((1R)-1-[(4-Chlorphenyl)methyl]-2-{4-[2-(3-methyl-2-oxo(4-imidazolinyl))phenyl]piperidyl}-2-oxoethyl)(tert-butoxy)carboxamid (Schritt (b); 0,237 g, 0,44 mmol) und gesättigter wasserfreier HCl in EtOAc, gefolgt von Boc-L-TicOH (Advanced ChemTech; 0,123 g, 0,44 mmol), HOAT (Aldrich; 0,06 g, 0,44 mmol), TEA (Aldrich; 0,06 ml, 0,44 mmol) und EDC (Advanced ChemTech; 0,126 g, 0,66 mmol) in DMF (10 ml) hergestellt. Reinigung mittels Kieselgelchromatografie (EtOAc, dann 1:9 MeOH:EtOAc) ergab die Titelverbindung als blassgelben Schaum (0,12 g). MS (ESI, pos. Ion) m/z: 698 (M+1). Berechnet für C39H44ClN5O5: 697,30.
  • Schritt (d):
  • ((3S)(3-1,2,3,4-Tetrahydroisochinolyl))-N-((1R)-1-[(4-chlorphenyl)methyl]-2-{4-[2-(3-methyl-2-oxo(4-imidazolinyl))phenyl]piperidyl}-2-oxoethyl)carboxamid:
  • Die Titelverbindung wurde gemäss dem in Beispiel 10, Schritt (c), beschriebenen Verfahren aus tert-Butyl(3S)-3-[N-((1R)-1-[(4-chlorphenyl)methyl]-2-{4-[2-(3-methyl-2-oxo(4-imidazolinyl))phenyl]piperidyl}-2-oxoethyl)carbamoyl]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-carboxylat (Schritt (c); 0,12 g, 0,17 mmol) und gesättigter wasserfreier HCl in EtOAc (50 ml) hergestellt. Umkristallisation aus 1:10 CH2Cl2:Et2O ergab die Titelverbindung (HCl-Salz) als weissen Feststoff (0,06 g). Schmelzpunkt: 178°C (zersetzt). MS (ESI, pos. Ion) m/z: 598 (M+1). Berechnet für C34H36ClN5O3: Analyse, berechnet für C34H36ClN5O3·HCl·1,25H2O: C 62,15, H 6,06, N 10,66, Cl 10,79; gefunden: C 62,20, H 6,02, N 10,68, Cl 10,65.
  • BEISPIEL 18
    Figure 01050001
  • ((3S)(3-1,2,3,4-Tetrahydroisochinolyl))-N-((1R)-1-[(4-chlorphenyl)methyl]-2-oxo-2-(4-[2-(2-oxo(4-imidazolinyl))phenyl]piperidyl)ethyl)carboxamid:
  • Schritt (a):
  • tert-Butyl-4-(2-{[(2,2-dimethoxyethyl)amino]carbonylamino}phenyl)piperidin-carboxylat:
  • Die Titelverbindung wurde gemäss dem in Beispiel 17, Schritt (a), WO 01/44230 , O. Wong et al. (Heterocycles 1987, 26, 3153–8) und Ciufolini und Xi, J. Org. Chem., 62. 2320–21 (1997) beschriebenen Verfahren aus tert-Butyl-4-(2-aminophenyl)piperidincarboxylat (0,85 g, 3,08 mmol), N,N'-Disuccinimidylcarbonat (Aldrich; 1,57 g, 6,16 mmol) und Aminoacetylaldehyddimethylacetal (Aldrich; 1,0 ml, 9,18 mmol) hergestellt. Reinigung mittels Kieselgelchromatografie (1:1 EtOAc:Hexan, dann 100% EtOAc) ergab die Titelverbindung als gelbes Öl (0,742 g). MS (ESI, pos. Ion) m/z: 408 (M+1). Berechnet für C21H33N3O5: 407,24.
  • Schritt (b):
  • N-((1R)-1-[(4-Chlorphenyl)methyl]-2-oxo-2-{4-[2-(2-oxo(4-imidazolinyl))phenyl]piperidyl}ethyl)(tert-butoxy)carboxamid:
  • Die Titelverbindung wurde gemäss dem in Beispiel 17, Schritt (b), beschriebenen Verfahren unter Verwendung von tert-Butyl-4-(2-{[(2,2-dimethoxyethyl)amino]carbonylamino}phenyl)piperidin-carboxylat (Schritt (a); 0,742 g, 1,82 mmol) und einer 50%-igen wässrigen TFA-Lösung (20 ml), gefolgt von Boc-p-Cl-D-PheOH (Advanced ChemTech; 0,545 g, 1,82 mmol), EDC (Advanced ChemTech; 0,523 g, 2,73 mmol), HOBT (Novabiochem; 0,246 g, 1,82 mmol) und TEA (Aldrich; 0,25 ml, 1,82 mmol) in CH2Cl2 (10 ml), hergestellt. Reinigung mittels Kieselgelchromatografie (100% EtOAc, dann 1:9 MeOH:EtOAc) ergab die Titelverbindung als weissen Feststoff (0,675 g). MS (ESI, pos. Ion) m/z: 525 (M+1). Berechnet für C28H33ClN4O4: 524,22.
  • Schritt (c):
  • tert-Butyl(3S)-3-[N-((1R)-1-[(4-chlorphenyl)methyl]-2-oxo-2-{4-[2-(2-oxo(4-imidazolinyl))phenyl]piperidyl}ethyl)carbamoyl]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-carboxylat:
  • Die Titelverbindung wurde gemäss dem in Beispiel 10, Schritt (b), beschriebenen Verfahren unter Verwendung von N-((1R)-1-[(4-Chlorphenyl)methyl]-2-oxo-2-{4-[2-(2-oxo(4-imidazolinyl))phenyl]piperidyl}ethyl)(tert-butoxy)carboxamid (Schritt (b); 0,283 g, 0,54 mmol) und gesättigter wasserfreier HCl in EtOAc, gefolgt von Boc-L-TicOH (Advanced ChemTech; 0,18 g, 0,65 mmol), EDC (Advanced ChemTech; 0,155 g, 0,81 mmol), HOBT (Novabiochem; 0,073 g, 0,54 mmol) und TEA (Aldrich; 0,075 ml, 0,54 mmol) in CH2Cl2 (10 ml), hergestellt. Reinigung mittels Kieselgelchromatografie (100% EtOAc, dann 1:9 MeOH:EtOAc) ergab die Titelverbindung als weissen Schaum (0,3 g). MS (ESI, pos. Ion) m/z: 684 (M+1). Berechnet für C38H42ClN5O5: 683,29.
  • Schritt (d):
  • ((3S)(3-1,2,3,4-Tetrahydroisochinolyl))-N-((1R)-1-[(4-chlorphenyl)methyl]-2-oxo-2-{4-[2-(2-oxo(4-imidazolinyl)phenyl]piperidyl}ethyl)carboxamid:
  • Die Titelverbindung wurde gemäss dem in Beispiel 10, Schritt (c), beschriebenen Verfahren aus tert-Butyl(3S)-3-[N-((1R)-1-[(4-chlorphenyl)methyl]-2-oxo-2-{4-[2-(2-oxo(4-imidazolinyl))phenyl]piperidyl}ethyl)carbamoyl]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-carboxylat (Schritt (c); 0,3 g, 0,44 mmol) und gesättigter wasserfreier HCl in EtOAc (20 ml) hergestellt. Umkristallisation aus 1:20 MeOH:Et2O ergab die Titelverbindung (HCl-Salz) als weissen Feststoff. (0,15 g). Schmelzpunkt: 191°C (zersetzt). MS (ESI, pos. Ion) m/z: 584 (M+1). Berechnet für C33H34ClN5O3: 597,25. Analyse, berechnet für C33H34ClN5O3·HCl·2,25H2O: C 59,95, H 6,02, N 10,59, Cl 10,73; gefunden: C 59,93, H 5,83, N 10,45, Cl 10,57.
  • BEISPIEL 19
    Figure 01080001
  • N-((1R)-1-[(4-Chlorphenyl)methyl]-2-oxo-2-{4-[2-(2-oxo(4-imidazolinyl))phenyl]piperidyl}ethyl)azetidin-3-ylcarboxamid:
  • Schritt (a):
  • tert-Butyl-3-[N-((1R)-1-[(4-chlorphenyl)methyl]-2-oxo-2-{4-[2-(2-oxo(4-imidazolinyl))phenyl]piperidyl}ethyl)carbamoy]azetidincarboxylat:
  • Die Titelverbindung wurde gemäss dem in Beispiel 10, Schritt (b), beschriebenen Verfahren unter Verwendung von N-((1R)-1-[(4-Chlorphenyl)methyl]-2-oxo-2-{4-[2-(2-oxo(4-imidazolinyl))phenyl]piperidyl}ethyl)(tert-butoxy)carboxamid (Beispiel 18, Schritt (b); 0,227 g, 0,433 mmol) und gesättigter HCl in EtOAc (20 ml), gefolgt von Boc-Azetidin-3-carbonsäure [PepTech Corporation; 0,105 g, 0,52 mmol), EDC (Advanced ChemTech; 0,125 g, 0,65 mmol), HOBT (Novabiochem; 0,058 g, 0,433 mmol) und TEA (Aldrich; 0,058 ml, 0,431 mmol) in CH2Cl2 (10 ml), hergestellt. Reinigung mittels Kieselgelchromatografie (100% EtOAc, dann 1:9 MeOH:EtOAc) ergab die Titelverbindung als weissen Schaum (0,2 g) MS (ESI, pos. Ion) m/z: 608 (M+1). Berechnet für C32H38ClN5O5: 607,26.
  • Schritt (b):
  • N-((1R)-1-[(4-Chlorphenyl)methyl]-2-oxo-2-{4-[2-(2-oxo(4-imidazolinyl)phenyl]piperidyl}ethyl)azetidin-3-ylcarboxamid:
  • Die Titelverbindung wurde gemäss dem in Beispiel 16, Schritt (b), beschriebenen Verfahren unter Verwendung von tert-Butyl-3-[N-((1R)-1-[(4-chlorphenyl)methyl]-2-oxo-2-{4-[2-(2-oxo(4-imidazolinyl))phenyl]piperidyl}ethyl)carbamoyl]azetidincarboxylat (Schritt (a); 0,2 g, 0,33 mmol) und gesättigter wasserfreier HCl in EtOAc (20 ml) hergestellt. Reinigung mittels präparativer Umkehrphasen-HPLC [Phenomenex; 5 μm 250 × 21,2 mm, 5 bis 95% CH3CN (0,1% TFA) in H2O (0,1% TFA) über 30 Minuten, dann 100% CH3CN (0,1% TFA) für 2 Minuten] ergab die Titelverbindung als weissen Feststoff (0,02 g). MS (ESI, pos. Ion) m/z: 508 (M+1). Berechnet für C27H30ClN5O3: 507,20.
  • BEISPIEL 20
    Figure 01090001
  • tert-Butyl-3-(N-{(1R)-2-[4-(2-aminophenyl)piperidyl]-1-[(4-chlorphenyl)methyl]-2-oxoethyl}carbamoyl)(3S)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-carboxylat:
  • Schritt (a):
  • tert-Butyl-4-{2-[(fluoren-9-ylmethoxy)carbonylamino]phenyl}piperidin-carboxylat:
  • In einen 250 ml-Rundkolben, der mit einem Rührer ausgestattet war, wurde Herstellung B (5,52 g, 20 mmol), gefolgt von 1,2-Dichlorethan (100 ml) und DIEA (Aldrich; 4,4 ml, 22 mmol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 5 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 9-Fluorenylmethylchlorformiat (Aldrich; 5,69 g, 22 mmol) behandelt. Nach 8-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Reaktion durch Zugabe von gesättigtem NH4Cl (60 ml) gequencht. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase mit CH2Cl2 (3 × 50 ml) extrahiert. Die organischen Fraktionen wurden vereint, mit gesättigter NaCl gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Reinigung mittels Kieselgelchromatografie (5:12 Hexan:EtOAc) ergab die Titelverbindung als blassgelben Schaum (8,96 g). MS (ESI, pos. Ion) m/z: 499 (M+1); (ESI, neg. Ion) m/z: 497 (M–1). Berechnet für C31H34N2O4: 498,25.
  • Schritt (b):
  • (Fluoren-9-ylmethoxy)-N-(2-(4-piperidyl)phenyl)carboxamidhydrochlorid:
  • Die Titelverbindung wurde gemäss dem in Beispiel 16, Schritt (b), beschrieben Verfahren aus tert-Butyl-4-{2-[(fluoren-9-ylmethoxy)carbonylamino}phenyl]piperidin carboxylat (Schritt (a); 7,49 g, 15 mmol) und gesättigter wasserfreier HCl in EtOAc (50 ml) hergestellt. Die Titelverbindung wurde als weisser Feststoff (6,51 g) erhalten. MS (ESI, pos. Ion) m/z: 399 (M+1); (ESI, neg. Ion) m/z: 397 (M–1). Berechnet für C26H27ClN2O2: 398,20.
  • Schritt (c):
  • N-[(1R)-1-[(4-Chlorphenyl)methyl]-2-(4-{2-[(fluoren-9-ylmethoxy)carbonylamino]phenyl}piperidyl)-2-oxoethyl](tert-butoxy)carboxamid:
  • Die Titelverbindung wurde gemäss dem in Beispiel 1, Schritt (f), beschriebenen Verfahren aus (Fluoren-9-ylmethoxy)-N-(2-(4-piperidyl)phenyl)-carboxamidhydrochlorid (Schritt (b); 6,51 g, 15 mmol), DIEA (2,7 ml, 15 mmol), Boc-p-Cl-D-PheOH (PepTech Corporation); 6,8 g, 22,5 mmol), HOAT (Aldrich; 3,1 g, 22,5 mmol) und EDC (Aldrich; 4,32 g, 22,5 mmol) in DMF (25 ml) hergestellt. Reinigung mittels Kieselgelchromatografie (3:1 Hexan:EtOAc) ergab die Titelverbindung als weissen Schaum (6,87 g). MS (ESI, pos. Ion) m/z: 680 (M+1); (ESI, neg. Ion) m/z: 678 (M–1). Berechnet für C40H42ClN3O5: 679,28.
  • Schritt (d):
  • N-(2-{1-[(2R)-2-Amino-3-(4-chlorphenyl)propanoyl](4-piperidyl)}phenyl)(fluoren-9-ylmethoxy)carboxamidhydrochlorid:
  • Die Titelverbindung wurde gemäss dem in Beispiel 16, Schritt (b), beschriebenen Verfahren aus N-[(1R)-1-[(4-Chlorphenyl)methyl]-2-(4-{2-[(fluoren-9-ylmethoxy)carbonylamino]phenyl}piperidyl)-2-oxoethyl](tert-butoxy)carboxamid (Schritt (c); 6,8 g, 10 mmol) und gesättigter wasserfreier HCl in EtOAc (50 ml) hergestellt. Die Titelverbindung wurde als weisser Feststoff (6,1 g) erhalten. MS (ESI, pos. Ion) m/z: 580 (M+1); (ESI, neg. Ion) m/z: 578 (M–1). Berechnet für C35H35Cl2N3O3: 579,23.
  • Schritt (e):
  • tert-Butyl-3-{N-[(1R)-1-[(4-chlorphenyl)methyl]-2-(4-{2-[(fluoren-9-ylmethoxy)carbonylamino]phenyl}piperidyl)-2-oxoethyl]carbamoyl}(3S)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-carboxylat:
  • Die Titelverbindung wurde gemäss dem in Beispiel 1, Schritt (f), beschriebenen Verfahren aus N-(2-{1-[(2R)-2-Amino-3-(4-chlorphenyl)propanoyl](4-piperidyl)}phenyl)(fluoren-9-ylmethoxy)carboxamid-hydrochlorid (Schritt (d); 6,1 g, 9,9 mmol), DIEA (2,0 ml, 10 mmol), Boc-L-TicOH (Bachem Company; 4,16 g, 15 mmol), HOAT (Aldrich; 2,04 g, 15 mmol) und EDC (Aldrich; 2,87 g, 15 mmol) in DMF (25 ml) hergestellt. Reinigung mittels Kieselgelchromatografie (3:1 Hexan:EtOAc) ergab die Titelverbindung als weissen Schaum (7,09 g). MS (ESI, pos. Ion) m/z: 839 (M+1); (ESI, neg. Ion) m/z: 837 (M–1). Berechnet für C50H51ClN4O6: 838,35.
  • Schritt (f):
  • tert-Butyl-3-(N-{(1R)-2-[4-(2-aminophenyl)piperidyl]-1-[(4-chlorphenyl)methyl]-2-oxoethyl}carbamoyl)(3S)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-carboxylat:
  • Die Titelverbindung wurde gemäss dem in Beispiel 8, Schritt (b), beschriebenen Verfahren unter Verwendung von tert-Butyl-3-{N-[(1R)-1-[(4-chlorphenyl)methyl]-2-(4-{2-[(fluoren-9-ylmethoxy)carbonylamino]phenyl}piperidyl)-2- oxoethyl]carbamoyl}(3S)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-carboxylat (Schritt (e); 5,88 g, 7,0 mmol), n-Octanthiol (Aldrich; 1,23 g, 8,4 mmol) und 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (Aldrich; 63,8 mg, 0,42 mmol) in THF (50 ml) hergestellt. Die Titelverbindung wurde als gelber Feststoff (3,73 g) erhalten. MS (ESI, pos. Ion) m/z: 617 (M+1); (ESI, neg. Ion) m/z: 615 (M–1). Berechnet für C35H41ClN4O4: 618,28.
  • BEISPIEL 21
    Figure 01130001
  • N-{(1R)-1-[(4-Chlorphenyl)methyl]-2-(4-(2-{[(2-cyanophenyl)sulfonyl]amino)phenyl)piperidyl]-2-oxoethyl)((3S)(3-1,2,3,4-tetrahydroisochinolyl)carboxamid:
  • Schritt (a):
  • tert-Butyl-3-(N-{(1R)-1-[(4-chlorphenyl)methyl]-2-[4-(2-{[(2-cyanophenyl)sulfonyl]amino}phenyl)piperidyl]-2-oxoethyl}carbamoyl)(3S)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-carboxylat:
  • In einen 50 ml-Rundkolben, der mit einem Rührer ausgestattet war, wurden tert-Butyl-3-(N-{(1R)-2-[4-(2-aminophenyl)piperidyl]-1-[(4-chlorphenyl)methyl]-2- oxoethyl}carbamoyl)(3S)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-carboxylat (Beispiel 20; 154 mg, 0,25 mmol), 1,2-Dichlorethan (10 ml) und Pyridin (0,03 ml, 0,375 mmol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 5 in bei Raumtemperatur gerührt, mit 2-Cyanobenzolsulfonylchlorid (Lancaster Synthesis; 50 mg, 0,25 mmol) behandelt, und 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wurde mit gesättigtem NH4Cl (10 ml) gequencht, die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase mit CH2Cl2 (2 × 10 ml) extrahiert. Die organischen Fraktionen wurden vereint, mit gesättigter NaCl (10 ml) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Reinigung mittels Kieselgelchromatografie (100% EtOAc) ergab die Titelverbindung als weissen Schaum (167 mg). MS (ESI, pos. Ion) m/z: 782 (M+1); (ESI, neg. Ion) m/z: 780 (M–1). Berechnet für C42H44ClN5O6S: 781,27.
  • Schritt (b):
  • N-{(1R)-1-[(4-Chlorphenyl)methyl]-2-[4-(2-{[(2-cyanophenyl)sulfonyl]amino}phenyl)piperidyl]-2-oxoethyl)((3S)-(3-1,2,3,4-tetrahydroisochinolyl))carboxamid:
  • Die Titelverbindung wurde gemäss dem in Beispiel 3, Schritt (b), beschriebenen Verfahren unter Verwendung von tert-Butyl-3-(N-{(1R)-1-[(4-chlorphenyl)methyl]-2-[4-(2-{[(2-cyanophenyl)sulfonyl]amino}phenyl)piperidyl]-2-oxoethyl}carbamoyl)(3S)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-carboxylat (Schritt (a); 167 mg, 0,21 mmol) und 50% TFA in CH2Cl2 (100 ml) hergestellt. Reinigung mittels präparativer Umkehrphasen-HPLC [Phenomenex; 5 μm 250 × 21,2 mm, 5 bis 95% CH3CN (0,1% TFA) in H2O (0,1% TFA) über 30 Minuten, dann 100% CH3CN (0,1% TFA) für 2 Minuten) ergab die Titelverbindung (TFA-Salz) als weissen Schaum (76 mg). MS (ESI, pos. Ion) m/z: 682 (M+1); (ESI, neg. Ion) m/z: 680 (M–1). Berechnet für C37H36ClN5O4S: 681,22.
  • BEISPIEL 22
    Figure 01150001
  • N-{(1R)-1-[(4-Chlorphenyl)methyl]-2-oxo-2-[4-(2-{[(2,4,6-trimethylphenyl)sulfonyl]amino}phenyl)piperidyl]ethyl}((3S)(3-1,2,3,4-tetrahydroisochinolyl))carboxamid:
  • Schritt (a):
  • tert-Butyl-3-(N{(1R)-1-[(4-chlorphenyl)methyl]-2-oxo-2-[4-(2-{[(2,4,6-trimethylphenyl)sulfonyl]amino}phenyl)piperidyl]ethyl}carbamoyl)(3S)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-carboxylat:
  • Die Titelverbindung wurde gemäss dem in Beispiel 21, Schritt (a), beschriebenen Verfahren durch Behandlung von tert-Butyl-3-(N-{(1R)-2-[4-(2-aminophenyl)piperidyl]-1-[(4-chlorphenyl)methyl]-2-oxoethyl}carbamoyl)(3S)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-carboxylat (Beispiel 20; 154 mg, 0,25 mmol) mit 2-Mesitylensulfonylchlorid (Aldrich; 55 mg, 0,25 mmol) und Pyridin (0,03 ml, 0,375 mmol) in 1,2-Dichlorethan (10 ml) hergestellt. Reinigung mittels Kieselgelchromatografie (100% EtOAc) ergab die Titelverbindung als weissen Schaum (146 mg). MS (ESI, pos. Ion) m/z: 799 (M+1); (ESI, neg. Ion) m/z: 797 (M–1). Berechnet für C44H51ClN4O6S: 798,32.
  • Schritt (b):
  • N-{(1R)-1-[(4-Chlorphenyl)methyl]-2-oxo-2-[4-(2-{[(2,4,6-trimethylphenyl)sulfonyl]amino}phenyl)piperidyl]ethyl}((3S)(3-1,2,3,4-tetrahydroisochinolyl)carboxamid:
  • Die Titelverbindung wurde gemäss dem in Beispiel 3, Schritt (b), beschriebenen Verfahren unter Verwendung von tert-Butyl-3-(N-{[(1R)-1-[(4-chlorphenyl)methyl]-2-oxo-2-[4-(2-{[(2,4,6-trimethylphenyl)sulfonyl]amino}phenyl)piperidyl]ethyl}carbamoyl)(3S)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-carboxylat (Schritt (a); 146 mg, 0,18 mmol) und 50% TFA in CH2Cl2 (10 ml) hergestellt. Reinigung mittels präparativer Umkehrphasen-HPLC [Phenomenex; 5 μm 250 × 21,2 mm, 5 bis 95% CH3CN (0,1% TFA) in H2O (0,1% TFA) über 30 Minuten, dann 100% CH3CN (0,1% TFA) für 2 Minuten] ergab die Titelverbindung (TFA-Salz) als weissen Schaum (81 mg). MS (ESI, pos. Ion) m/z: 699 (M+1); (ESI, neg. Ion) m/z: 697 (M–1). Berechnet für C39H43ClN4O4S: 698,27.
  • BEISPIEL 23
    Figure 01170001
  • N-[(1R)-1-[(4-Chlorphenyl)methyl]-2-(4-{2-[(methylamino)carbonylamino]phenyl)piperidyl)-2-oxoethyl]((3S)(3-1,2,3,4-tetrahydroisochinolyl)carboxamid:
  • Schritt (a):
  • tert-Butyl-3-{N-[(1R)-1-[(4-chlorphenyl)methyl]-2-(4-{2-[(methylamino)carbonylamino]phenyl}piperidyl)-2-oxoethyl]carbamoyl}(3S)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-carboxylat:
  • In einen 50 ml-Rundkolben, der mit einem Rührer ausgestattet war, wurde tert-Butyl-3-(N-{[(1R)-2-[4-(2-aminophenyl)piperidyl]-1-[(4-chlorphenyl)methyl]-2-oxoethyl}carbamoyl)(3S)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-carboxylat (Beispiel 20; 462 mg, 0,75 mmol), gefolgt von CH3CN (15 ml) und Methylisocyanat (Chemservice, Inc.; 45,6 mg, 0,80 mmol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das resultierende gelbe Öl wurde in EtOAc (20 ml) gelöst und mit gesättigtem NaHCO3 (20 ml) und gesättigter NaCl (20 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Reinigung mittels Kieselgelchromatografie (100% EtOAc) ergab die Titelverbindung als weissen Schaum (397 mg). MS (ESI, pos. Ion) m/z: 674 (M+1); (ESI, neg. Ion) m/z: 672 (M–1). Berechnet für C37H44ClN5O5: 673,30.
  • Schritt (b):
  • N-[(1R)-1-[(4-Chlorphenyl)methyl]-2-(4-{2-[(methylamino)carbonylamino]phenyl}piperidyl)-2-oxoethyl]((3S)-(3-1,2,3,4-tetrahydroisochinolyl))carboxamid:
  • Die Titelverbindung wurde gemäss dem in Beispiel 3, Schritt (b), beschriebenen Verfahren unter Verwendung von tert-Butyl-3-{N-[(1R)-1-[(4-chlorphenyl)methyl]-2-(4-{2-[(methylamino)carbonylamino]phenyl}piperidyl)-2-oxoethyl]carbamoyl}(3S)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-carboxylat (Schritt (a); 397 mg, 0,59 mmol) und 50% TFA in CH2Cl2 (20 ml) hergestellt. Reinigung mittels präparativer Umkehrphasen-HPLC [Phenomenex; 5 μm 250 × 21,2 mm, 5 bis 95% CH3CN (0,1% TFA) in H2O (0,1% TFA) über 30 Minuten, dann 100% CH3CN (0,1% TFA) für 2 Minuten] ergab die Titelverbindung (TFA-Salz) als weissen Schaum (266 mg). MS (ESI, pos. Ion) m/z: 574 (M+1); (ESI, neg. Ion) m/z: 572 (M–1). Berechnet für C32H36ClN5O3: 523,25. Analyse, berechnet für C32H36ClN5O3·1,8C2HF3O2: C 54,86, H 4,89, N 8,99; gefunden: C 55,11, H 5,04, N 9,11.
  • BEISPIEL 24
    Figure 01190001
  • N-((1R)-[(4-Chlorphenyl)methyl]-2-{4-[2-(methoxycarbonylamino)phenyl]piperidyl}-2-oxoethyl)((3S)(3-1,2,3,4-tetrahydroisochinolyl))carboxamid:
  • Schritt (a):
  • tert-Butyl-3-[N-((1R)-1-[(4-chlorphenyl)methyl]-2-{4-[2-(methoxycarbonylamino)phenyl]piperidyl}-2-oxoethyl)carbamoyl](3S)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-carboxylat:
  • In einen 50 ml-Rundkolben, der mit einem Rührer ausgestattet war, wurden tert-Butyl-3-(N-{[(1R)-2-[4-(2-aminophenyl)piperidyl]-1-[(4-chlorphenyl)methyl]-2-oxoethyl}carbamoyl)(3S)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-carboxylat (Beispiel 20; 462 mg, 0,75 mmol) und CH2Cl2 (15 ml), gefolgt von DIEA (0,16 ml, 0,9 mmol), gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 5 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Methylchlorformiat (Aldrich; 84,6 mg, 0,9 mmol) bei 0°C behandelt. Die Reaktionsmischung wurde 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann mit gesättigtem NaHCO3 (15 ml) gequencht. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase wurde mit CH2Cl2 (2 × 15 ml) extrahiert. Die organischen Fraktionen wurden vereint, mit gesättigter NaCl (15 ml) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Reinigung mittels Kieselgelchromatografie (100 EtOAc) ergab die Titelverbindung als weissen Schaum (412 mg). MS (ESI, pos. Ion) m/z: 675 (M+1); (ESI, neg. Ion) m/z: 673 (M–1). Berechnet für C37H43ClN4O6: 674,29.
  • Schritt (b):
  • N-((1R)-1-[(4-Chlorphenyl)methyl]-2-{4-[2-(methoxycarbonylamino)phenyl]piperidyl}-2-oxoethyl)-((3S)(3-1,2,3,4-tetrahydroisochinolyl))carboxamidtrifluoracetat:
  • Die Titelverbindung wurde gemäss dem in Beispiel 3, Schritt (b), beschriebenen Verfahren unter Verwendung von tert-Butyl-3-[N-((1R)-1-[(4-chlorphenyl)methyl]-2-{4-[2-(methoxycarbonylamino)phenyl]piperidyl}-2-oxoethyl)carbamoyl](3S)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-carboxylat (Schritt (a); 412 mg, 0,61 mmol) und 50% TFA in CH2Cl2 20 ml) hergestellt. Reinigung mittels präparativer Umkehrphasen-HPLC [Phenomenex; 5 μm 250 × 21,2 mm, 5 bis 95% CH3CN (0,1% TFA) in H2O (0,1 TFA) über 30 Minuten, dann 100% CH3CN (0,1% TFA) für 2 Minuten] ergab die Titelverbindung als weissen schaum (159 mg). MS (ESI, pos. Ion) m/z: 575 (M+1); (ESI, neg. Ion) m/z: 573 (M–1). Berechnet für C32H35ClN4O4: 574,23. Analyse, berechnet für C32H35ClN4O4·1,8C2HF3O2: C 57,45, H 5,06, N 7,75; gefunden: C 57,66, H 5,09, N 7,62.
  • BEISPIEL 25
    Figure 01210001
  • N-[(1R)-1-[(4-Chlorphenyl)methyl]-2-(4-{2-((cyclopropylmethyl)amino]phenyl}piperidyl)-2-oxoethyl]((3S)(3-1,2,3,4-tetrahydroisochinolyl))carboxamid:
  • Schritt (a):
  • tert-Butyl-3-{N-[(1R)-1-[(4-chlorphenyl)methyl]-2-(4-{2-[(cyclopropylmethyl)amino]phenyl}piperidyl)-2-oxoethyl]carbamoyl}(3S)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-carboxylat:
  • In einen 50 ml-Rundkolben, der mit einem Rührer ausgestattet war, wurde tert-Butyl-3-(N-{(1R)-2-[4-(2-aminophenyl)piperidyl]-1-[(4-chlorphenyl)methyl]-2-oxoethyl}carbamoyl)(3S)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-carboxylat (Beispiel 20; 462 mg, 0,75 mmol), gefolgt von 1,2-Dichlorethan (20 ml) und Cyclopropyl-carboxaldehyd (Aldrich; 58 mg, 0,83 mmol), gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 6 Stunden gerührt und dann mit Natriumtriacetoxyborhydrid (Aldrich; 176 mg, 0,83 mmol) bei 0°C behandelt. Nach 12-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung mit gesättigtem NaHCO3 (20 ml) gequencht. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase mit CH2Cl2 (2 × 20 ml) extrahiert. Die organischen Fraktionen wurden vereint, mit gesättigter NaCl (50 ml) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Reinigung mittels Kieselgelchromatografie (1:10 MeOH:EtOAc) ergab die Titelverbindung als weissen Schaum (431 mg). MS (ESI, pos. Ion) m/z: 671 (M+1); (ESI, neg. Ion) m/z: 669 (M–1). Berechnet für C39H47ClN4O4: 670,33.
  • Schritt (b):
  • N-[(1R)-1-[(4-Chlorphenyl)methyl]-2-(4-{2-[(cyclopropylmethyl)amino]phenyl}piperidyl)-2-oxoethyl]((3S)(3-1,2,3,4-tetrahydroisochinolyl))carboxamid:
  • Die Titelverbindung wurde gemäss dem in Beispiel 3, Schritt (b), beschriebenen Verfahren unter Verwendung von tert-Butyl-3-{N-[(1R)-1-[(4-chlorphenyl)methyl]-2-(4-{2-[(cyclopropylmethyl)amino]phenyl}piperidyl)-2-oxoethyl]carbamoyl}(3S)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-carboxylat (Schritt (a); 431 mg, 0,64 mmol) und 50% TFA in CH2Cl2 (20 ml) hergestellt. Reinigung mittels präparativer Umkehrphasen-HPLC [Phenomenex; 5 μm 250 × 21,2 mm, 5 bis 95% CH3CN (0,1% TFA) in H2O (0,1% TFA) über 30 Minuten, dann 100% CH3CN (0,1% TFA) für 2 Minuten] ergab die Titelverbindung (TFA-Salz) als weissen Schaum (207 mg). MS (ESI, pos. Ion) m/z: 571 (M+1); (ESI, neg. Ion) m/z: 569 (M–1). Berechnet für C34H39ClN4O2: 570,28. Analyse, berechnet für C34H39ClN4O2·2,4C2HF3O2: C 55,16, H 4,94, N 6,63; gefunden: C 55,18, H 5,13, N 6,61.
  • BEISPIEL 26
    Figure 01230001
  • N-[(1R)-2-(4-(2-[(2-Aminoethyl)amino]phenyl)piperidyl)-1-[(4-chlorphenyl)methyl]-2-oxoethyl]((3S)(3-1,2,3,4-tetrahydroisochinolyl))carboxamid:
  • Schritt (a):
  • tert-Butyl-3-[N-((1R)-2-{4-[2-({2-[(tert-butoxy)carbonylamino]ethyl}amino)phenyl]piperidyl}-1-[(4-chlorphenyl)methyl]-2-oxoethyl)carbamoyl](3S)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-carboxylat:
  • Die Titelverbindung wurde gemäss dem in Beispiel 25, Schritt (a), beschriebenen Verfahren unter Verwendung von tert-Butyl-3-(N-{(1R)-2-[4-(2-aminophenyl)piperidyl]-1-[(4-chlorphenyl)methyl]-2-oxoethyl}carbamoyl)(3S)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-carboxylat (Beispiel 20; 462 mg, 0,75 mmol), tert-Butyl-N-(2-oxoethyl)carbamat (Aldrich; 131 mg, 0,83 mmol) und NaBH(OAc)3 (Aldrich; 176 mg, 0,83 mmol) in CH2Cl2 (20 ml) hergestellt. Reinigung mittels Kieselgelchromatografie (1:10 MeOH:EtOAc) ergab die Titelverbindung als wissen Schaum (386 mg). MS (ESI, pos. Ion) m/z: 760 (M+1); (ESI, neg. Ion) m/z: 758 (M–1). Berechnet für C42H54ClN5O6: 759,38.
  • Schritt (b):
  • N-[(1R)-2-(4-{2-[(2-Aminoethyl)amino]phenyl}piperidyl)-1-[(4-chlorphenyl)methyl]-2-oxoethyl]((3S)(3-1,2,3,4-tetrahydroisochinolyl))carboxamid:
  • Die Titelverbindung wurde gemäss dem in Beispiel 3, Schritt (b), beschriebenen Verfahren unter Verwendung von tert-Butyl-3-[N-((1R)-2-{4-[2-({2-[(tert-butoxy)carbonylamino]ethyl}amino)phenyl]piperidyl}-1-[(4-chlorphenyl)methyl]-2-oxoethyl)carbamoyl](3S)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-carboxylat (Schritt (a); 386 mg, 0,5 mmol) und 50% TFA in CH2Cl2 (20 ml) hergestellt. Reinigung mittels präparativer Umkehrphasen-HPLC [Phenomenex; 5 μm 250 × 21,2 mm, 5 bis 95% CH3CN (0,1% TFA) in H2O (0,1% TFA) über 30 Minuten, dann 100% CH3CN (0,1% TFA) für 2 Minuten] ergab die Titelverbindung (TFA-Salz) als weissen Schaum (162 mg). MS (ESI, pos. Ion) m/z: 560 (M+1); (ESI, neg. Ion) m/z: 558 (M–1). Berechnet für C32H38ClN5O2: 559,27. Analyse, berechnet für C32H38ClN5O2·3C2HF3O2: C 50,59, H 4,58, N 7,76; gefunden: C 50,98, H 4,87, N 8,01.
  • Andere von der Erfindung umfasste Verbindungen sind nachstehend in den Tabellen 1 bis 8 angegeben.
  • Figure 01250001
  • Figure 01260001
  • Figure 01270001
  • Figure 01280001
  • Figure 01290001
  • Figure 01300001
  • Figure 01310001
  • Figure 01320001
  • Figure 01330001
  • Figure 01340001
  • Figure 01350001
  • Figure 01360001
  • Figure 01370001
  • Figure 01380001
  • Figure 01390001
  • Figure 01400001
  • Figure 01410001
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  • Figure 01430001
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  • Figure 01470001
  • Figure 01480001
  • Figure 01490001
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  • Figure 01510001
  • Figure 01520001
  • Figure 01530001
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  • Figure 01550001
  • Figure 01560001
  • Figure 01570001
  • Figure 01580001
  • Obwohl die pharmakologischen Eigenschaften der Verbindungen der Formel (II) mit strukturellen Änderungen variieren, kann im allgemeinen die Aktivität, die die Verbindungen der Formel (II) besitzen, in vivo demonstriert werden. Die pharmakologischen Eigenschaften der erfindungsgemässen Verbindungen können durch eine Anzahl von pharmakologischen in vitro-Assays bestätigt werden. Die folgenden beispielhaften pharmakologischen Assays wurden mit den erfindungsgemässen Verbindungen und ihren Salzen durchgeführt.
  • BIOLOGISCHE BEWERTUNG:
  • Für die Untersuchung von Fettleibigkeit bzw. -sucht gibt es eine Anzahl von Modellen (siehe z. B. G. A. Bray, 1982, Prog. Braun Res. 93: 333–341; und G. A. Bray, Amer. J. Clin. Nutr. 5: 891–902). Es wurden auch Tiere identifiziert, die Mutationen aufweisen, die zu Syndromen führen, die Fettleibigkeits- bzw. Fettsuchtsymptome beinhalten.
  • Es wurden Anstrengungen unternommen, solche Tiere als Modelle zur Untersuchung von Fettleibigkeit bzw. -sucht zu verwenden, und das am besten studierte Tiermodell für genetische Fettleibigkeit bzw. -sucht sind derzeit Mäuse. Für Reviews siehe z. B. J. M. Friedman et al., 1991, Mamm. Gen. 1: 130–144; J. M. Friedman und R. L. Liebel, 1992, Cel 69: 217–220.
  • Assays, die die MCR4/MCR3-agonistische Aktivität von Verbindungen demonstrieren, sind in der Technologie wohlbekannt. Ein besonders nützliches Assay ist das Bioirak TM cAMP Direct Enzyme Immunoassay (EIA)-System von Amersham Pharmacia Biotech, der die cAMP-Erwiderung von Zellen auf MC-Liganden quantifiziert. Dieses System ermöglicht die simple Quantifizierung der gesamten zellulären cAMP-Messung in Zellen, die selektiven Liganden ausgesetzt werden. Kurz zusammengefasst: HEK-Zellen, stabil transfiziert mit MC1-, MC3- oder MC4-Rezeptoren, werden in 96 Well-Mikrotiterplatten plattiert und über Nacht wachsen gelassen. Die Zellen werden mit dem geeigneten MC-Liganden für 1 Stunde dosiert und dann lysiert. Eine Fraktion des lysierten Zellextrakts wird auf die Assay-Platte übertragen. Der ELISA-Assay wird gemäss den Kit-Instruktionen durchgeführt. Jede Platte enthält eine Serie von cAMP-Standards zur Berechnung einer Standardkurve, sowie einen Voll-MC-Agonisten als positive Kontrolle für jeden MC-Rezeptor. Die cAMP-Aktivität wird als Prozentsatz der maximalen cAMP-Aktivität der vollen MC-Agonistenkontrolle berechnet.
  • Peniler Erektionstest bei Ratten:
  • Ein verwendbares Verfahren umfasst eine modifizierte Version von demjenigen, über das von Heaton et al. (J. Urol., 145, 1099–1102, 1991) und Ghasi-Kanzari et al. (Pharmacol. Toxicol., 81, 81–84, 1997) berichtet worden ist. Die Ratten werden unter einem umgekehrten 12 Stunden-Hell/Dunkel-Zyklus für 5 Tage vor dem Testen gehalten. Am Testtag wird den Tieren eine Verbindung über die intraperitoneale Route der Verabreichung 1 Stunde nach Ausschalten des Lichts verabreicht, und sie werden dann unverzüglich in individuellen Plexiglas-Käfigen (32 × 14 × 13 cm) plaziert. Unter Rotlicht werden die Ratten 1 Stunde beobachtet. Es wird die Anzahl der penilen Erektionen und von Gähnen aufgezeichnet. Pro Behandlungsgruppe gibt es 10 Tiere, und Bromocriptin (4 mg/kg) wird als Referenzmittel sowie als Vehikelkontrolle verwendet. Die Daten werden durch Vergleich der behandelten Gruppen mit der Vehikelkontrolle unter Verwendung der Mann Whitney U-Tests analysiert.
  • Fasten-induzierte Nahrungsaufnahme bei Mäusen:
  • Für die Studien wurden männliche C57BL/6-Mäuse (25 bis 30 g) verwendet. Die Nahrung wurde von den in Gruppen untergebrachten Mäusen (5 bis 8/Käfig) über Nacht (16 bis 18 Stunden) entfernt. Am nächsten Tag wurde den Mäusen eine Verbindung verabreicht (in 20 Captisol oder HPMC/Tween oder PBS, in Abhängigkeit von der Löslichkeit), und dann wurden sie in individuellen Käfigen plaziert. 15 Minuten nach der systemischen Dosierung oder 30 Minuten nach der intracerebroventrikulären (i.c.v.)-Dosierung (d. h. die Zeit, um sich von der Anästhesie zu erholen), wurde eine vorgewogene Menge Nahrungsmittel in jedem Käfig plaziert. Die Nahrungsmittel wurden dann 1, 2 und 4 Stunden nach dem Ersetzen gewogen. Die kumulative Nahrungsaufnahme wurde als Differenz zwischen dem anfänglichen Gewicht der Nahrungsmittel und dem Gewicht der Nahrungsmittel zu jedem Zeitpunkt bestimmt. Für die statistische Analyse wurden die Nahrungsmittelaufnahmewerte von mit Verbindung behandelten Tieren mit denjenigen von mit Vehikel behandelten Tieren unter Verwendung von ANOVA, gefolgt von einem post-hoc-Test (d. h. FLSD), falls berechtigt, verglichen. Für diese Untersuchungen betrugen die Gruppengrössen für jede Behandlung 8 bis 10 Tiere. Für die i.c.v.-Dosierung wurden die Tiere mit Isofluran anästhetisiert. Als nächstes wurde die i.c.v.-Injektion mit freier Hand durchgeführt. Vor dem Test konnten sich die Mäuse 30 Minuten erholen.
  • Bei den Beispielen 11, 12 und 16 wurde eine Verringerung der Nahrungsmittelaufnahme bei Konzentrationen von 30 mg/kg oder weniger verursacht.
  • Formulierungen:
  • In der praktischen Verwendung können die Verbindungen der Formel (II) als aktiver Wirkstoff in enger Mischung mit einem pharmazeutischen Träger entsprechend konventionellen pharmazeutischen Herstellungsverfahren kombiniert werden. Der Träger kann eine grosse Vielzahl von Formen annehmen, abhängig von der Form der Zubereitung, die für die Verabreichung, z. B. oral oder parenteral (einschliesslich intravenös), gewünscht ist. Bei der Herstellung der Zusammensetzungen für orale Dosierungsformen können jegliche der herkömmlichen pharmazeutischen Medien eingesetzt werden, wie z. B. Wasser, Glykole, Öle, Alkohole, Geschmacksmittel, Konservierungsstoffe, Färbemittel und dergleichen, im Fall von oralen flüssigen Zubereitungen, wie z. B. bei Suspensionen, Elexieren oder Lösungen; oder Träger, wie z. B. Stärke, Zucker, mikrokristalline Cellulose, Verdünnungsmittel, Granuliermittel, Gleitmittel, Bindemittel, Desintegrationsmittel und dergleichen im Fall von oralen festen Zubereitungen, wie z. B. Pulvern, harten und weichen Kapseln und Tabletten, wobei die festen oralen Zubereitungen gegenüber den flüssigen Zubereitungen bevorzugt sind.
  • Von der Erfindung ebenfalls umfasst ist eine Klasse pharmazeutischer Zusammensetzungen, die die aktiven Verbindungen der Formel (II) zusammen mit einem oder mehreren nicht-toxischen, pharmazeutisch annehmbaren Trägern und/oder Verdünnungsmitteln und/oder Hilfsstoffen (hierin kollektiv als "Trägermaterialien" bezeichnet) und, falls gewünscht anderen aktiven Wirkstoffen umfasst. Die erfindungsgemässen aktiven Verbindungen können über irgendeine geeignete Route verabreicht werden, bevorzugt in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die für solch eine Route eingerichtet ist, und in einer Dosis, die für die beabsichtigte Behandlung wirksam ist.
  • Die erfindungsgemässen Verbindungen und Zusammensetzungen können z. B. oral, mukosal, topisch, rektal, pulmonar, wie z. B. als Inhalationsspray, nasal oder bukkal oder parenteral, einschliesslich intravaskulär, intravenös, intraperitoneal, subkutan, intramuskulär, intrasternal und Infusionstechniken, in Dosierungseinheitsformulierungen, die konventionelle, pharmazeutisch annehmbare Träger, Hilfsstoffe und Vehikel enthalten, verabreicht werden.
  • Die erfindungsgemässen pharmazeutisch aktiven Verbindungen können gemäss konventionellen pharmazeutischen Verfahren verarbeitet werden, um medizinische Mittel für die Verabreichung an Patienten, einschliesslich Menschen und andere Säuger, herzustellen.
  • Zum Beispiel können diese im Fall eines erwachsenen Menschen mit 70 kg Körpergewicht eine Menge des aktiven Inhaltsstoffs von etwa 0,7 bis 3.500 mg, bevorzugt etwa 5 bis 1.500 mg, enthalten. Eine geeignete tägliche Dosis für einen Menschen oder einen anderen Säuger kann in Abhängigkeit vom Zustand des Patienten und anderen Faktoren über einen weiten Bereich variieren, kann jedoch wiederum durch Routineverfahren bestimmt werden.
  • Die Menge der verabreichten Verbindungen und die Dosierungsverordnung zur Behandlung eines Krankheitszustandes mit den Verbindungen und/oder Zusammensetzungen der Erfindung hängt von einer Vielzahl von Faktoren ab, einschliesslich dem Alter, Gewicht, Geschlecht und medizinischen Zustand des Patienten, der Art der Krankheit, der Verabreichungsroute und -frequenz und der speziellen eingesetzten Verbindung. Somit kann die Dosierungsverordnung über einen weiten Bereich variieren, kann jedoch routinemässig durch Standardverfahren bestimmt werden. Eine tägliche Dosis von etwa 0,01 bis 100 mg/kg Körpergewicht, bevorzugt zwischen etwa 0,1 und etwa 50 mg/kg Körpergewicht, und am stärksten bevorzugt zwischen etwa 0,5 und 20 mg/kg Körpergewicht, kann geeignet sein. Die tägliche Dosis kann in ein bis vier Dosen pro Tag verabreicht werden
  • Für die orale Verabreichung kann die pharmazeutische Zusammensetzung in Form von z. B. einer Tablette, Kapsel, Suspension oder Flüssigkeit sein. Die pharmazeutische Zusammensetzung wird vorzugsweise in Form einer Dosierungseinheit hergestellt, die eine bestimmte Menge des aktiven Wirkstoffs enthält. Beispiele solcher Dosierungseinheiten sind Tabletten oder Kapseln.
  • Lösungen oder Suspensionen dieser aktiven Verbindungen können in Wasser, geeigneterweise vermischt mit einem Tensid, wie z. B. Hydroxypropylcellulose, hergestellt werden. Dispersionen können auch in Glycerin, flüssigen Polyethylenglykolen und Mischungen hiervon in Ölen hergestellt werden. Unter herkömmlichen Lagerungs- und Verwendungsbedingungen enthalten diese Zubereitungen einen Konservierungsstoff, um das Wachstum von Mikroorganismen zu vermeiden.
  • Wegen ihrer leichten Verabreichbarkeit stellen Tabletten und Kapseln die vorteilhaftesten oralen Dosierungseinheitsformen dar, wobei in diesem Fall of fensichtlicherweise feste pharmazeutische Träger eingesetzt werden. Falls gewünscht, können Tabletten durch wässrige oder nicht-wässrige Standardtechniken beschichtet werden. Solche Zusammensetzungen und Zubereitungen sollten zumindest 0,1% der aktiven Verbindung enthalten. Der Prozentsatz der aktiven Verbindung kann in diesen Zusammensetzungen natürlich variiert werden und kann geeigneterweise zwischen etwa 2 und etwa 60% (gewichtsbezogen) der Einheit betragen. Die Menge der aktiven Verbindung in solchen therapeutisch nützlichen Zusammensetzungen ist so, dass eine effektive Dosierung erhalten wird. Die aktiven Verbindungen können auch intranasal, z. B. als flüssige Tropfen oder als Spray, verabreicht werden.
  • Für therapeutische Zwecke werden die erfindungsgemässen aktiven Verbindungen normalerweise mit einem oder mehreren Hilfsstoffen kombiniert, die für die angezeigte Verabreichungsroute geeignet sind. Falls per os verabreicht, können die Verbindungen mit Lactose, Sucrose, Stärkepulver, Celluloseestern von Alkansäuren, Cellulosealkylestern, Talkum, Stearinsäure, Magnesiumstearat, Magnesiumoxid, Natrium- und Calciumsalzen von Phosphor- und Schwefelsäuren, Gelatine, Akaziengummi, Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidon und/oder Polyvinylalkohol vermischt werden und dann für eine geeignete Verabreichung zu Tabletten geformt oder eingekapselt werden. Solche Kapseln oder Tabletten können eine Formulierung mit kontrollierter Freisetzung enthalten, wie sie auch in einer Dispersion der aktiven Verbindung in Hydroxypropylmethylcellulose zur Behandlung von sexueller Dysfunktion bereitgestellt werden kann. Die erfindungsgemässen Verbindungen können oral oder als Nasalspray verabreicht werden.
  • Im Fall von Hautzuständen kann es bevorzugt sein, eine topische Zubereitung der erfindungsgemässen Verbindungen auf den betroffenen Bereich zwei- bis viermal pro Tag aufzutragen.
  • Formulierungen, die für die topische Verabreichung geeignet sind, umfassen flüssige oder halbflüssige Zubereitungen, die für die Penetration durch die Haut geeignet sind (z. B. Einreibemittel, Lotionen, Salben, Cremes oder Pasten), und Tropfen, die für die Verabreichung in Auge, Ohr oder Nase geeignet sind. Eine geeignete topische Dosierung des aktiven Inhaltsstoffs einer erfindungsgemässen Verbindung beträgt 0,1 bis 150 mg, verabreicht ein- bis vier-, bevorzugt ein- bis zweimal pro Tag. Für die topische Verabreichung kann der Gehalt des aktiven Wirkstoffs 0,001 bis 10% G/G, z. B. 1 bis 2 Gew.% der Formulierung, betragen, obwohl sie bis zu 10 Gew.%, jedoch bevorzugt nicht mehr als 5 Gew.%, und stärker bevorzugt 0,1 bis 1% der Formulierung betragen kann.
  • Bei der Formulierung zu einer Salbe können die aktiven Inhaltsstoffe mit entweder paraffinischen oder wassermischbaren Salbengrundstoffen eingesetzt werden. Alternativ können die aktiven Wirkstoffe zu einer Creme mit einem Öl-in-Wasser-Cremegrundstoff formuliert werden. Falls gewünscht, kann die wässrige Phase des Cremegrundstoffs z. B. zumindest 30 Gew.% eines mehrwertigen Alkohols, wie z. B. Propylenglykol, Butan-1,3-diol, Mannitol, Sorbitol, Glycerin, Polyethylenglykol und Mischungen hiervon, enthalten. Die topische Formulierung kann wünschenswerterweise eine Verbindung umfassen, die die Absorption oder Penetration des aktiven Wirkstoffs durch die Haut oder andere betroffene Bereiche verstärkt. Beispiele solcher dermaler Penetrationsverstärker umfassen Dimethylsulfoxid und verwandte Analoge.
  • Die erfindungsgemässen Verbindungen können auch mittels einer transdermalen Vorrichtung verabreicht werden.
  • Bevorzugt wird die transdermale Verabreichung unter Verwendung eines Pflasters erreicht, entweder vom Reservoir/porösen Membran-Typ oder einer Abart mit fester Matrix. In beiden Fällen wird das aktive Mittel kontinuierlich aus dem Reservoir oder den Mikrokapseln durch eine Membran zu dem für das aktive Mittel permeable Adhäsiv zugeführt, das in Kontakt mit der Haut oder der Schleimhaut des Empfängers steht. Wenn das aktive Mittel durch die Haupt absorbiert wird, wird dem Empfänger eine kontrollierte und vorbestimmte Flussmenge des aktiven Mittels verabreicht. Im Fall von Mikrokapseln kann das Einkapselungsmittel auch als Membran fungieren.
  • Die ölige Phase der erfindungsgemässen Emulsionen kann aus bekannten Inhaltsstoffen auf bekannte Weise aufgebaut werden. Während die Phase lediglich einen Emulgator umfassen kann, kann sie eine Mischung von zumindest einem Emulgator mit einem Fett oder einem Öl oder mit sowohl einem Fett und einem Öl umfassen. Bevorzugt ist ein hydrophiler Emulgator zusammen mit einem lipophilen Emulgator, der als Stabilisator wirkt, enthalten. Es ist auch bevorzugt, sowohl ein Öl als auch ein Fett einzuarbeiten. Zusammen bilden der/die Emulgator(en) mit oder ohne Stabilisator(en) das sogenannte emulgierende Wachs, und das Wachs, zusammen mit dem Öl oder Fett, bildet den sogenannten emulgierenden Salbengrundstoff (ointment base), der die ölige dispergierte Phase der Cremeformulierungen bildet. Emulgatoren und Emulsionsstabilisatoren, die zur Verwendung in der Formulierung der vorliegenden Erfindung geeignet sind, umfassen Tween 60, Span 80, Cetostearylalkohol, Myristylalkohol, Glycerinmonostearat, Natriumlaurylsulfat, Glyceryldistearat allein oder mit einem Wachs oder andere Materialien, die in der Technik wohlbekannt sind.
  • Die Auswahl von geeigneten Ölen oder Fetten für die Formulierung beruht auf dem Erreichen der gewünschten kosmetischen Eigenschaften, da die Löslichkeit der aktiven Verbindung in den meisten Ölen, die wahrscheinlich in pharmazeutischen Emulsionsformulierungen verwendet werden, sehr niedrig ist. Somit sollte die Creme bevorzugterweise ein nicht-fettiges, nicht-fleckendes und waschbares Produkt mit geeigneter Konsistenz sein, um das Auslaufen aus Tuben oder anderen Behältern zu vermeiden. Es können geradkettige oder verzweigte, mono- oder dibasische Alkylester, wie z. B. Di-isoadipat, Isocetylstearat, Propylenglykoldiester von Kokosnuss-Fettsäuren, Isopropylmyristat, Decyloleat, Isopropylpalmitat, Butylstearat, 2-Ethylhexylpalmitat oder eine Mischung aus verzweigten Estern verwendet werden. Diese können einzeln oder in Kombination in Abhängigkeit von den erforderlichen Eigenschaften verwendet werden. Alternativ können Lipide mit hohem Schmelzpunkt, wie z. B. weisses, weiches Paraffin und/oder flüssiges Paraffin oder andere Mineralöle, verwendet werden.
  • Formulierungen, die für die topische Verabreichung an das Auge geeignet sind, umfassen auch Augentropfen, worin die aktiven Wirkstoffe in einem geeigneten Träger gelöst oder suspendiert sind, insbesondere in einem wässrigen Lösungsmittel für die aktiven Wirkstoffe. Die aktiven Wirkstoffe liegen vorzugsweise in solchen Formulierungen in einer Konzentration von 0,5 bis 20%, vorteilhafterweise 0,5 bis 10%, und insbesondere etwa 1,5 Gew.%, vor.
  • Formulierungen für die parenterale Verabreichung können in Form von wässrigen oder nicht-wässrigen isotonischen, sterilen Injektionslösungen oder Suspensionen sein. Diese Lösungen und Suspensionen können aus sterilen Pulvern oder Granalien unter Verwendung von einem oder mehreren der Träger oder Verdünnungsmittel, die für die Verwendung in Formulierungen für die orale Verabreichung erwähnt sind, oder indem andere geeignete Dispergier- oder Benetzungsmittel und Suspendiermittel verwendet werden, hergestellt werden. Die Verbindungen können in Wasser, Polyethylenglykol, Propylenglykol, Ethanol, Maisöl, Baumwollöl, Erdnussöl, Sesamöl, Benzylalkohol, Natriumchlorid, Tragacanthgummi und/oder verschiedenen Puffern gelöst werden. Andere Hilfsstoffe und Verabreichungsmodi sind in der pharmazeutischen Technik weithin bekannt. Der aktive Wirkstoff kann auch durch Injektion als Zusammensetzung mit geeigneten Trägern verabreicht werden, einschliesslich Kochsalzlösung, Dextrose oder Wasser, oder mit Cyclodextrin (d. h. Captisol), Co-Lösungsmittel-Löslichmachung (d. h. Propylenglykol) oder mizellenartiger Löslichkeitsmachung (d. h. Tween 80).
  • Die sterile injizierbare Zubereitung kann auch eine sterile injizierbare Lösung oder Suspension in einem nicht-toxischen, parenteral akzeptablen Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel sein, z. B. als Lösung in 1,3-Butandiol. Unter den akzeptablen Vehikeln und Lösungsmitteln, die eingesetzt werden können, befinden sich Wasser, Ringerlösung und isotonische Natriumchloridlösung. Zusätzlich werden konventionell sterile fixierte Öle als Lösungsmittel oder Suspendiermedium eingesetzt. Zu diesem Zweck kann irgendein angenehmes fixiertes Öl eingesetzt werden, einschliesslich synthetischer Mono- oder Diglyceride. Zusätzlich finden Fettsäuren, wie z. B. Ölsäure, Verwendung in der Zubereitung von Injizierlösungen.
  • Für die pulmonare Verabreichung kann die pharmazeutische Zusammensetzung in Form eines Aerosols oder mit einem Inhalator, einschliesslich eines Trockenpulver-Aerosols, verabreicht werden.
  • Suppositorien für die rektale Verabreichung der Arznei können durch Vermischen der Arznei mit einem geeigneten nicht-irritierenden Exzipienten, wie z. B. Kakaobutter und Polyethylenglykole, die bei normalen Temperaturen fest sind, jedoch bei der Rektaltemperatur flüssig sind und daher im Rektum schmelzen und die Arznei freisetzen werden, hergestellt werden.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können konventionellen pharmazeutischen Operationen unterzogen werden, wie z. B. Sterilisierung, und/oder sie können konventionelle Hilfsstoffe, wie z. B. Konservierungsstoffe, Stabilisatoren, Benetzungsmittel, Emulgatoren, Puffer usw., enthalten. Tabletten und Pillen können zusätzlich mit Magensaft-resistenten Beschichtungen hergestellt werden. Solche Zusammensetzungen können auch Hilfsstoffe, wie z. B. Benetzungs-, Süss-, Geschmacks- und Duftstoffe, enthalten.
  • Es können verschiedene andere Materialien als Beschichtungen vorliegen, oder um die physikalische Form der Dosierungseinheit zu modifizieren. Zum Beispiel können Tabletten mit Schellack, Zucker oder beidem beschichtet werden. Ein Sirup oder Elexier kann zusätzlich zu dem aktiven Wirkstoff Saccharose als Süssungsmittel, Methyl- und Propylparabene als Konservierungsstoffe, einen Farbstoff und einen Geschmacksstoff, wie z. B. Kirsch- oder Orangengeschmack, enthalten.
  • Das Vorstehende ist für die Erfindung lediglich illustrativ und soll die Erfindung nicht auf die offenbarten Verbindungen beschränken. Variationen und Veränderungen, die dem Fachmann offensichtlich sind, sollen vom Umfang und der Natur der Erfindung umfasst sein, die in den anhängenden Ansprüchen definiert ist.

Claims (15)

  1. Verbindung der Formel (II):
    Figure 01720001
    worin R10 ausgewählt ist aus H, Chlor oder Fluor; oder worin R10 eine C1-4-Alkylenbrücke ist; worin R12 ausgewählt ist aus gegebenenfalls substituiertem Phenyl-C1-2-alkylenyl, gegebenenfalls substituiertem 5- bis 10-gliedrigem Heteroaryl und
    Figure 01720002
    vorausgesetzt, dass das gegebenenfalls substituierte Heterocyclyl nicht Nitro-substituiert ist; worin R13a und R13b unabhängig ausgewählt sind aus H, Fluor, Iod, Brom, Chlor, C1-2-Alkyl, C1-2-Haloalkyl, Phenyl und C1-2-Alkoxy; oder worin R13a und R13b zusammen eine C1-4-Alkenylenylbrücke bilden; worin R14 ausgewählt ist aus R19R20N-, R19R20N-C1-4-Alkyl, (R21R22N-)(O=)C-, C1-4-Haloalkyl, C2-4-Hydroxyalkyl, Heterocyclyloxy-C1-4-alkyl, Aryloxy-C1-4-alkyl und C1-4-Alkoxycarbonyl; worin R15 ausgewählt ist aus H, C1-2-Haloalkyl, C1-4-Alkyl, Halogen, -OR17 und -N(R17)2; worin R16 ausgewählt ist aus (a) 4- bis 6-gliedrigem gesättigten Heterocyclyl, (b) 10-gliedrigem, teilweise ungesättigten Heterocyclyl, (c) 5- bis 10-gliedrigem Heteroaryl, (d) C1-4-Aminoalkyl, (e) C1-4-Aminoalkylamino, (f) C1-4-Alkylamino-C1-4-alkylamino, (g) C1-4-Alkylamino-C1-4-alkyl, (h) Arylamino-C1-4-alkyl, (i) Aryl-C1-4-alkylamino-C1-4-alkyl, (j) Heterocyclyl-C1-4-alkylamino-C1-4-alkyl, (k) Aryl, unter der Voraussetzung, dass 2-substituiertes Aryl mit Amino oder Chlor 2-substituiert ist, (l) C1-4-Alkyl, (m) Aralkyl, (n) Heterocyclyl-C1-4-alkyl, vorausgesetzt, R16 ist nicht 3-Methylindol-1-ylethyl, (o) C5-6-Cycloalkyl, (p) C1-4-Aminoalkoxy, (q) Heterocyclyl-C1-4-alkoxy, (r) N-(Heterocyclyl-C1-4-alkyl)amino, (s) Aryl-C1-4-alkyl, worin der Alkylteil mit Amino, Hydroxy oder C1-4-Alkylamino substituiert ist, und (t) Heterocyclyl-C1-4-alkylenyl, worin der Alkylenylteil mit Amino, Hydroxy oder C1-4-Alkylamino substituiert ist; worin R17 ausgewählt ist aus H, C1-4-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl-(CH2)n- und Aryl-(CH2)n-; worin R19 ausgewählt ist aus H, R23SO2-, C1-6-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl-(CH2)n-, Amino-C1-6-alkyl, C1-6-Alkylamino-C1-6-alkyl, C3-7-Cycloalkylamino-C1-6-alkyl, C3-7-Cycloalkyl-C1-6-alkylamino-C1-6-alkyl, Heteroarylamino-C1-6-alkyl, Heteroaryl-C1-6-alkylamino-C1-6-alkyl, Arylamino-C1-6-alkyl, Aryl-C1-6-alkylamino-C1-6-alkyl, Heteroaryloxy-C1-6-alkyl, Heteroaryl-C1-6-alkyloxy-C1-6-alkyl, Aryloxy-C1-6-alkyl, Aryl-C1-6-alkyloxy-C1-6-alkyl, Hydroxy-C1-6-alkyl, C1-6-Alkylthio-C1-6-alkyl, C1-6-Alkoxy-C1-6-alkyl, C1-6-Alkylcarbonyl, C1-6-Alkoxycarbonyl, C1-6-Alkoxy-C1-6-alkylcarbonyl, C1-6-Alkylaminocarbonyl, Arylcarbonyl, Aralkylcarbonyl, C3-7-Cycloalkylcarbonyl, C3-7-Cycloalkyl-C1-6-alkylcarbonyl, Heteroaryl-C1-6-alkylcarbonyl und Heteroarylcarbonyl; worin R20 ausgewählt ist aus H, C1-8-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl-(CH2)n-, C1-3-Alkylsulfonyl, Amino-C1-3-alkyl, Heterocyclyl-(CH2)n- und Aryl-(CH2)n-; alternativ bilden R19 und R20 zusammen mit dem Stickstoffatom einen 4- bis 8-gliedrigen heterocyclischen Ring; worin R21 ausgewählt ist aus H, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C1-6-Alkylthio-C1-6-alkyl, C1-6-Alkylcarbonylamino-C1-6-alkyl, Amino-C1-6-alkyl, Heterocyclyl-(CH2)n-, C3-7-Cycloalkyl-(CH2)n- und Aryl-(CH2)n-; worin R22 ausgewählt ist aus H, C1-6-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl-(CH2)n-, Heterocyclyl-(CH2)n- und Aryl-(CH2)n-; alternativ bilden R21 und R22 zusammen mit dem Amid-Stickstoffatom einen 4- bis 7-gliedrigen, gesättigten, heterocyclischen Ring; worin R23 ausgewählt ist aus H, C1-6-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl-(CH2)n-, Heterocyclyl-(CH2)n- und Aryl-(CH2)n-; worin n 0, 1, 2 oder 3 ist; und worin m 0, 1 oder 2 ist; worin Aryl, Heterocyclyl und Cycloalkyl gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sind, ausgewählt aus C1-2-Haloalkyl, C1-3-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl-(CH2)n-, Chlor, Fluor, -OR17, -NR17SO2R17, N(R17)2, Cyano, -COR17, -C(R17)2N(R17)2, Nitro, -SO2N(R17)2, -S(O)mR17 und C1-3-Haloalkoxy. und ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon.
  2. Verbindung gemäss Anspruch 1, worin R10 H ist; worin R13a ausgewählt ist aus H, Brom, Chlor, Phenyl, Trifluormethyl und Methoxy; worin R13b H ist; worin R15 ausgewählt ist aus H und C1-2-Haloalkyl; worin R16 ausgewählt ist aus (a) 4- bis 6-gliedrigem gesättigten Heterocyclyl, (b) 10-gliedrigem, teilweise ungesättigten Heterocyclyl, (c) 5- bis 10-gliedrigem Heteroaryl, (d) C1-3-Aminoalkyl, (e) C1-3-Aminoalkylamino, (f) C1-3-Alkylamino-C1-3-alkylamino, (g) C1-3-Alkylamino-C1-3-alkyl, (h) Phenylamino-C1-3-alkyl, (i) Phenyl-C1-4-alkylamino-C1-3-alkyl, (j) Heterocyclyl-C1-3-alkylamino-C1-3-alkyl, (k) Phenyl, Naphthyl oder Tetrahydronaphthyl, unter der Voraussetzung, dass R16 nicht 2-Methoxyphenyl, 2-Phenoxyphenyl oder 2-Phenylaminophenyl ist, (l) C1-3-Alkyl, (m) Phenyl-C1-2-alkyl, (n) 5- bis 10-gliedrigem gesättigten oder teilweise ungesättigten Heterocyclylmethyl, (o) 5- bis 6-gliedrigem Heteroaryl-C1-4-alkyl, (p) gegebenenfalls substituiertem C5-6-Cycloalkyl, (q) C1-3-Aminoalkoxy, (r) [5- oder 6-gliedrigem Heterocyclyl]-C1-3-alkoxy, (s) N-(5- bis 10-gliedrigem Heterocyclyl-C1-3-alkyl)amino, (t) Phenyl-C1-2-alkyl, worin der Alkylteil mit Amino, Hydroxy oder C1-3-Alkylamino substituiert ist, und (u) 5- oder 6-gliedrigem Heterocyclyl-C1-3-alkylenyl, worin der Alkylenylteil mit Amino, Hydroxy oder C1-3-Alkylamino substituiert ist; worin R17 ausgewählt ist aus H, C1-3-Alkyl, -(CH2)n-C3-6-Cycloalkyl und -(CH2)n-Phenyl; worin R19 ausgewählt ist aus H, R23SO2-, C1-6-Alkyl, Amino-C1-3-alkyl, C1-6-Alkylamino-C1-3-alkyl, C3-5-Cycloalkylamino-C1-3-Alkyl, C3-5-Cycloalkyl-C1-3-alkylamino-C1-3-alkyl, C1-3-Alkylthio-C1-3-alkyl, C1-3-Alkoxy-C1-3-alkyl, Heteroarylamino-C1-3-alkyl, 5- bis 6-gliedrigen Heteroaryl-C1-3-alkylamino-C1-3-alkyl, Phenylamino-C1-3-alkyl, Phenyl-C1-3-alkylamino-C1-3-alkyl, 5- bis 6-gliedrigem Heteroaryloxy-C1-3-alkyl, Phenyloxy-C1-3-alkyl, Hydroxy-C1-3-alkyl, Phenyl-C1-3-alkoxy-C1-3-alkyl, C1-6-Alkylcarbonyl, C1-3-Alkoxycarbonyl, C1-3-Alkoxy-C1-3-alkylcarbonyl, C1-3-Alkylaminocarbonyl, C3-6-Cycloalkylcarbonyl, C3-6-Cycloalkyl-C1-3-alkylcarbonyl, Phenylcarbonyl, Phenyl-C1-3-alkylcarbonyl, 5- oder 6-gliedrigem Heteroaryl-C1-3-alkylcarbonyl, 5- oder 6-gliedrigem Heteroarylcarbonyl und -(CH2)n-C3-5-Cycloalkyl, gegebenenfalls mit C1-2-Alkoxycarbonyl substituiert; worin R20 ausgewählt ist aus H, C1-7-Alkyl, -(CH2)n-C5-6-Cycloalkyl, -(CH2)n-5- bis 6-gliedrigem Heterocyclyl, C1-3-Alkylsulfonyl, Amino-C1-3-alkyl und -(CH2)n-Phenyl; alternativ bilden R19 und R20 zusammen mit dem Stickstoffatom einen 4- bis 7-gliedrigen heterocyclischen Ring; worin R21 ausgewählt ist aus H, C1-3-Alkyl, C2-3-Alkenyl, C1-3-Alkylthio-C1-3-alkyl, C1-3-Alkylcarbonylamino-C1-3-alkyl, Amino-C1-3-alkyl, -(CH2)n-[5- oder 6-gliedrigem Heterocyclyl], -(CH2)n-C5-6-Cycloalkyl und -(CH2)n-Phenyl; worin R22 ausgewählt ist aus H, C1-3-Alkyl, -(CH2)n-C4-6-Cycloalkyl, -(CH2)n-[5- oder 6-gliedrigem Heterocyclyl] und -(CH2)n-Phenyl; alternativ bilden R21 und R22 zusammen mit dem Amid-Stickstoffatom einen 5- bis 7-gliedrigen heterocyclischen Ring; und worin R23 ausgewählt ist aus H, C1-3-Alkyl, -(CH2)n-C4-6-Cycloalkyl, -(CH2)n-[5- oder 6-gliedrigem Heterocyclyl] und -(CH2)n-Phenyl; worin Phenyl, Cycloalkyl und Heterocyclyl gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus C1-2-Haloalkyl, C1-2-Alkyl, -(CH2)n-C4-6-Cycloalkyl, Chlor, Fluor, -OR17, -NR17SO2R17, N(R17)2, Cyano, -COR17, -C(R17)2N(R17)2, Nitro, -SO2N(R17)2, -S(O)mR17 und C1-2-Haloalkoxy substituiert sind; und pharmazeutisch annehmbare Salze hiervon.
  3. Verbindung gemäss Anspruch 2, worin R13a ausgewählt ist aus H, Brom, Phenyl und Chlor; worin R14 ausgewählt ist aus Trifluormethyl, 2-Hydroxyethyl, 1-Hydroxyethyl, R19R20N-, R19R20N- C1-2-Alkyl und (R21R22N-)(=O)C-; worin R15 H oder Trifluormethyl ist; worin R17 ausgewählt ist aus H, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Cyclopropyl, Cyclopropylmethyl, Cyclopentyl, Cyclopentylmethyl, Cyclohexyl, Cyclohexylmethyl, Phenylpropyl, Phenylethyl, Benzyl und Phenyl; worin R19 ausgewählt ist aus H, R23SO2-, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Isopentyl, 3-Ethylbutyl, Hydroxymethyl, Hydroxyethyl, Cyclopropylmethyl, 1-(Ethoxycarbonyl)cycloprop-2-ylmethyl, R23SO2-, Aminomethyl, Aminoethyl, Dimethylaminoethyl, Diethylaminoethyl, Dipropylaminoethyl, Diisobutylaminoethyl, Di-(tert-butylmethyl)aminoethyl, Di-(3-ethylbutyl)aminoethyl, Di-(Cyclohexylmethyl)aminoethyl, Furylmethylaminoethyl, Thienylmethylaminoethyl, Benzylaminoethyl, Di(furylmethyl)aminoethyl, Di(cyclopropylmethyl)aminoethyl, Di(thienylmethyl)aminoethyl, Di(benzyl)aminoethyl, Phenylmethoxyethyl, Pyridyloxymethyl, Methylthiopropyl, Methylcarbonyl, Ethylcarbonyl, Propylcarbonyl, Isopropylcarbonyl, Isobutylcarbonyl, Butylcarbonyl, tert-Butylcarbonyl, Pentylcarbonyl, Cyclopentylcarbonyl, Cyclopropylcarbonyl, Cyclobutylcarbonyl, Cyclohexylcarbonyl, Methoxycarbonyl, Methoxymethylcarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Methylaminocarbonyl, Ethylaminocarbonyl, Propylaminocarbonyl, gegebenenfalls substituiertem Thienylmethylcarbonyl, gegebenenfalls substituiertem Benzylcarbonyl, gegebenenfalls substituiertem Phenylethylcarbonyl, gegebenenfalls substituiertem Phenylcarbonyl und gegebenenfalls substituiertem Pyridylcarbonyl; worin R20 ausgewählt ist aus H, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Cyclopropylmethyl, Cyclobutylmethyl, Cyclopentylmethyl, Cyclohexylmethyl, Cyclopropyl, Cyclohexyl, Methylsulfonyl, Aminoethyl, gegebenenfalls substituiertem Phenyl, gegebenenfalls substituiertem Imidazolyl, gegebenenfalls substituiertem Imidazolylmethyl, gegebenenfalls substituiertem Thienylmethyl, gegebenenfalls substituiertem Furylmethyl, gegebenenfalls substituiertem Pyrrolidinylmethyl, gegebenenfalls substituiertem Pyridylmethyl, gegebenenfalls substituiertem Thienylmethyl, gegebenenfalls substituiertem Benzyl, gegebenenfalls substituiertem Phenylethyl und gegebenenfalls substituiertem Phenylpropyl; alternativ bilden R19 und R20 zusammen mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring, ausgewählt aus Triazolyl, Tetrazolyl, 2-Pyridon, Oxo-pyrrolidinyl, 2-Oxo-piperidinyl, 4,5-Dihydro-2-oxo-oxazolyl, 1,1-Dioxo-isothiazolidin-2-yl, 2-Oxo-imidazolin-1-yl, 3-Methyl-2-oxo-imidazolin-1-yl, Piperidinyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Methyl, Ethyl, Propyl und Isopropyl, Piperazinyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Methyl, Ethyl, Propyl und Isopropyl, Imidazolyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Methyl, Ethyl, Propyl und Isopropyl, und Pyrrolidinyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Methyl, Ethyl, Propyl und Isopropyl; worin R21 ausgewählt ist aus H, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Allyl, Methylthioethyl, Methylthiomethyl, Methylcarbonylaminoethyl, Methylcarbonylaminomethyl, Aminomethyl, Aminoethyl, 1-Methylpyrrolidinylethyl, Piperidinylethyl, Pyridyl, Cyclopentylmethyl, Cyclohexylmethyl, Phenyl, 4-Chlorphenylmethyl, 4-Phenoxyphenylethyl, Benzyl und Phenylethyl; worin R22 H oder Methyl ist; alternativ bilden R21 und R22 zusammen einen Ring, ausgewählt aus Pyrrolidinyl, Morpholino, Piperidinyl, Piperazinyl, 4-Acetylpiperazinyl und 4-Methylpiperazinyl; und worin R23 ausgewählt ist aus H, Methyl, Ethyl, Propyl, gegebenenfalls substituiertem Thienyl, gegebenenfalls substituiertem Phenyl, gegebenenfalls substituiertem Benzyl, gegebenenfalls substituiertem Phenylethyl und gegebenenfalls substituiertem Phenylpropyl; worin Phenyl, Cycloalkyl und Heterocyclyl gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Trifluormethyl, Methyl, Nitro, Cyano, Chlor, Methoxy, Phenyloxy, Acetyl, Amino, Dimethylamino und Aminomethyl substituiert sind; und pharmazeutisch annehmbare Salze hiervon.
  4. Verbindung gemäss Anspruch 3, worin R14 ausgewählt ist aus N-Pyrrolidinylcarbonyl, N-Morpholinocarbonyl, N-Piperidinylethylaminocarbonyl, Benzylaminocarbonyl, N-Methyl-N-benzylaminocarbonyl, Aminoethylaminocarbonyl, Pyridylaminocarbonyl, Methylthioethylaminocarbonyl, Methylcarbonylaminoethylaminocarbonyl, 1-Methylpyrrolidinylethylaminocarbonyl, Phenethylaminocarbonyl, Phenylaminocarbonyl, Cyclohexylmethylaminocarbonyl, N-Methyl-N-phenethylaminocarbonyl, N,N-Dimethylaminocarbonyl, 4-Chlorphenylmethylaminocarbonyl, Phenoxyphenethylaminocarbonyl, Allylaminocarbonyl, 4-Methylpiperazinylcarbonyl, 4-Acetylpiperazinylcarbonyl, Isopropylaminocarbonyl, 1-(N-Cyclopropylmethylamino)ethyl, 1-(N-Methyl-N-methylcarbonylamino)ethyl, 1-(N-Isopropylamino)ethyl, 1-(N-Isobutyl-N-methylamino)ethyl, N-Cyclopropylmethyl-N-propylaminomethyl, N,N-Dicyclopropylmethylaminomethyl, 1-(N-Propyl-N-methylamino)ethyl, 1-(N-Methyl-N- methylsulfonylamino)ethyl, Triazolylmethyl, Imidazol-1-ylmethyl, 2-Isopropylimidazol-1-yl-methyl, 2-Propylimidazol-1-yl-methyl, 2-Oxo-pyrid-1-yl-methyl, 3-Pyridyl-oxymethyl, 2-Methylimidazol-1-yl-methyl, Tetrazolylmethyl, 2,5-Dimethylpyrrolidin-1-ylmethyl, 2-Oxo-pyrrolidin-1-yl-methyl, 2-Oxo-piperidin-1-yl-methyl, 4,5-Dihydro-2-oxo-oxazol-3-yl-methyl, Pyrrolidin-1-ylmethyl, 2,6-Dimethylpiperidin-1-ylmethyl, Piperazin-1-yl-methyl, 4-Methylpiperazin-1-yl-methyl, Piperidin-1-yl-methyl, 1-(N-Ethyl-N- methylamino)ethyl, 1-(N,N-Dipropylamino)ethyl, 1-(N,N-Diisopropylamino)ethyl, 1-(N-(1-Ethoxycarbonyl)cycloprop-2-ylmethyl-N-methylamino)ethyl, 1-(N-(2-Methylbutyl)-N-methylamino)ethyl, 1-(N-(4-Methylcarbonylaminophenyl)methyl-N-methylamino)ethyl, 1-(N-Methylamino)ethyl, 1-(N,N-Dimethylamino)ethyl, N,N-Dimethylaminomethyl, N-Cyclopropylmethyl-N-methylsulfonylaminomethyl, 1-(N-(3-Thienyl)methyl-N-methylamino)ethyl, 1-(N-Phenylmethoxyethyl-N-methylamino)ethyl, 1-(N-(2-Methoxyphenyl)methyl-N-methylamino)ethyl, 1-(N-(4-Pyridyl)methyl-N-methylamino)ethyl, 1-(N-(2-Pyrrolidinyl)methyl-N-methylamino)ethyl, 1-(N-(3-Methoxyphenyl)methyl-N-methylamino)ethyl, 1-(N-(4-Methoxyphenyl)methyl-N-methylamino)ethyl, 1-(N-Benzyl-N-methylamino)ethyl, 1-(N-Methyl-N-aminoethylamino)ethyl, 1-(N-Cyclohexylmethyl-N- methylamino)ethyl, N,N-Dimethylaminomethyl, N-(1-Hydroxyethyl)-N-methylaminomethyl, N-(1-Hydroxyethyl)-N-methylaminomethyl, N-Propyl-N-methylsulfonylamino, N-(Methylsulfonyl)-N-propylamino, N-(Methylsulfonyl)-N-cyclopropylmethylamino, N-(Methylsulfonyl)-N-aminoethylamino, N-(Methylsulfonyl)-N-(N'‚N'-dimethylaminoethyl)amino, N-(N',N'-Diethylaminoethyl)-N-methylsulfonylamino, N-(N',N'-Dipropylaminoethyl)-N-methylsulfonylamino, N-(N',N'-Diisobutylaminoethyl)-N-methylsulfonylamino, N-(N',N'-Di-tert-butylmethylaminoethyl)-N-methylsulfonylamino, N-(N'‚N'-Di(3-ethylbutyl)aminoethyl)-N-methylsulfonylamino, N-(N'‚N'-Di(cyclopropylinethyl)aminoethyl)-N-methylsulfonylamino, N-(N',N'- Di(cyclohexylmethyl)aminoethyl)-N-methylsulfonylamino, N-(N'‚N'-Di(2- furylmethyl)aminoethyl)-N-methylsulfonylamino, N-(N'‚N'-Di(3-thienylmethyl)aminoethyl)-N-methylsulfonylamino, N-(N'‚N'-Di(benzyl)aminoethyl)-N-methylsulfonylamino, N-(Methylsulfonyl)-N-isobutylamino, N-(Methylsulfonyl)-N-methylamino, N-(Methylsulfonyl)-N-phenethylamino, N-(Methylsulfonyl)amino, N-(Benzylsulfonyl)amino, N-(Propylsulfonyl)amino, N-(Phenylsulfonyl)amino, N-(Methylsulfonyl)-N-phenylpropylamino, Thienylsulfonylamino, (2-Nitrophenyl)methylsulfonylamino, (2,4,6-Trimethylphenyl)sulfonylamino, (2-Cyanophenyl)sulfonylamino, N-Methoxymethylcarbonyl-N-cyclopropylmethylamino, N-Methylcarbonyl-N-cyclopropylmethylamino, N-Phenylcarbonyl-N-cyclopropylmethylamino, N-(3-Methoxyphenylcarbonyl-N-cyclopropylmethylamino, N-Benzylcarbonyl-N-cyclopropylmethylamino, N-Cyclohexylcarbonyl-N-cyclopropylmethylamino, N-Thienylmethylcarbonyl-N-cyclopropylmethylamino, N-Phenylethyl-N-cyclopropylmethylamino, N-(2-Imidazolyl)-N-cyclopropylmethylamino, N-(4-Methyl-5-imidazolyl)-N-cyclopropylmethylamino, N-(4-Methyl-5-imidazolylmethyl)-N-cyclopropylmethylamino, N-(4-Imidazolylmethyl)-N-cyclopropylmethylamino, N-(5-Imidazolylmethyl)-N-cyclopropylmethylamino, N-(2-Thienylmethyl)-N-cyclopropylmethylamino, N-(3-Thienylmethyl)-N-cyclopropylmethylamino, N-(3-Furylmethyl)-N-cyclopropylmethylamino, N-(4-Imidazolyl)-N-cyclopropylmethylamino, N-Cyclopentylcarbonyl-N-cyclopropylmethylamino, N-Cyclohexylcarbonyl-N- cyclopropylmethylamino, N-Methylthiopropyl-N-cyclopropylmethylamino, N-Ethylcarbonyl-N-cyclopropylmethylamino, N-Isopropylcarbonyl-N-cyclopropylmethylamino, N-Isobutylcarbonyl-N-cyclopropylmethylamino, N-Ethyl-N-cyclopropylmethylamino, N-Isobutyl-N-cyclopropylmethylamino, N-Cyclopropylcarbonyl-N-cyclopropylmethylamino, N,N-Di(cyclopropylmethyl)amino, N-Methoxymethylcarbonyl-N-aminoethylamino, N-Ethylcarbonyl-N-aminoethylamino, N-Isopropylcarbonyl-N-aminoethylamino, N-Isobutylcarbonyl-N-aminoethylamino, N-tert-Butylcarbonyl-N-aminoethylamino, N-Propylcarbonyl-N-aminoethylamino, N-Pentylcarbonyl-N-aminoethylamino, N-Ethyl-N-aminoethylamino, N-Propyl-N-aminoethylamino, N-Cyclopropyl-N-aminoethylamino, N-Cyclopropylmethyl-N-aminoethylamino, N-Cyclobutylmethyl-N-aminoethylamino, N-Butyl-N-aminoethylamino, N-Pentyl-N-aminoethylamino, N-Hexyl-N-aminoethylamino, N-Heptyl-N-aminoethylamino, N-(3-Ethylbutyl)-N-aminoethylamino, N-Cyclohexylcarbonyl-N-aminoethylamino, N-Phenylcarbonyl-N-aminoethylamino, N-(3-Methoxyphenyl)carbonyl-N-aminoethylamino, N-Benzylcarbonyl-N-aminoethylamino, N-Phenylethylcarbonyl-N-aminoethylamino, N-Pyridylcarbonyl-N-aminoethylamino, N-Thienylmethyl-N-aminoethylamino, Aminoethylamino, Pyridylcarbonylamino, N-Cyclopropylmethylamino, Methylcarbonylamino, Methoxycarbonylamino, Trifluormethyl, 2-Hydroxyethyl, 1-Hydroxyethyl, Methylaminocarbonylamino, 1,1-Dioxo isothiazolidin-2-yl, 2-Oxo-imidazolin-1-yl und 3-Methyl-2-oxo-imidazolin-1-yl; und pharmazeutisch annehmbare Salze hiervon.
  5. Verbindung gemäss Anspruch 3, worin R12
    Figure 01860001
    ist; und worin R16 ausgewählt ist aus (a) 4- bis 6-gliedrigem gesättigten Heterocyclyl, (b) 10-gliedrigem, teilweise gesättigten Heterocyclyl, (c) 5- bis 10-gliedrigem Heteroaryl, (d) C1-3-Aminoalkyl, (e) C1-3-Aminoalkylamino, (f) C1-3-Alkylamino-C1-3-alkylamino, (g) C1-3-Alkylamino-C1-3-alkyl, (h) Phenylamino-C1-3-alkyl, (i) Phenyl-C1-4-alkylamino-C1-3-alkyl, (j) Heterocyclyl-C1-3-alkylamino-C1-3-alkyl, (k) Phenyl, Naphthyl oder Tetrahydronaphthyl, (l) C1-3-Alkyl, (m) Phenyl-C1-2-alkyl, (n) 5- bis 10-gliedrigem gesättigten oder teilweise ungesättigten Heterocyclylmethyl, (o) 5- bis 6-gliedrigem Heteroaryl-C1-4-alkyl, (p) gegebenenfalls substituiertem C5-6-Cycloalkyl, (q) C1-3-Aminoalkoxy, (r) [5- oder 6-gliedrigem Heterocyclyl]-C1-3-alkoxy, (s) N-(5- bis 10-gliedrigem Heterocyclyl-C1-3-alkyl)amino, (t) Phenyl-C1-2-alkyl, worin der Alkylteil mit Amino, Hydroxy oder C1-3-Alkylamino substituiert ist, und (u) 5- oder 6-gliedrigem Heterocyclyl-C1-3-alkylenyl, worin der Alkylenylteil mit Amino, Hydroxy oder C1-3-Alkylamino substituiert ist; worin die Heterocyclyl-, Aryl- und Cycloalkylgruppen gegebenenfalls substituiert sind; und pharmazeutisch annehmbare Salze hiervon.
  6. Verbindung gemäss Anspruch 5, worin R16 ausgewählt ist aus N-(Piperidylmethyl)amino, Aminopropylamino, Aminomethyl, Aminoethyl, Aminopropyl, N-Methylaminomethyl, N-(4-Chlorphenyl)aminoethyl, N-Methylaminoethyl, N,N-Dimethylaminoethyl, 2-Aminoethyl, Aminopropoxy, Pyrrolidinylmethoxy, N-Methylaminoethylamino, 3-Aminocyclopentyl, 4-Aminocyclohexyl, 1-Aminocyclohexyl, 2-Indolyl, Octahydro-indolyl, 1-Methylindol-2-yl, 3-Pyridyl, 2-Pyridyl, N-Methylbenzopyrrolyl, 5-Benzopyrrolyl, 2-Benzofuran, Benzodioxolyl, 2-Benzothienyl, 4-Imidazolylmethyl, 3-Azetidinyl, gegebenenfalls N-substituiert mit einem Substituenten, der ausgewählt ist aus Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Pentyl, Cyclohexylmethyl und Benzyl, 6-Chinolyl, 2-Chinolyl, 3-Isochinolyl, Tetrahydroisochinolyl, N-Methylpyrrolidin-2-yl, Pyrrolidin-2-yl, 5-Oxopyrrolidin-2-yl, 3-Phenylpyrrolidin-2-yl, (1-Methyl-5-oxo-2-(pyridin-3-yl)-pyrrolidin-3-yl)-methyl, Thienyl, 4-Piperidyl, 4-Piperidylmethyl, N-Methyl-4-piperidyl, N-Methyl-2-piperidyl, N-Ethyl-4-piperidyl, N-Isobutyl-4-piperidyl, 3-Piperidyl, 3-(Aminomethyl)phenyl, 4-(Trifluormethyl)phenyl, 3-(Trifluormethyl)phenyl, 2-Methylphenyl, 4-Methoxyphenyl, 4-Chlorphenyl, 3-Chlorphenyl, 2-Chlorphenyl, 3,4-Dichlorphenyl, 4-Fluorphenyl, 3-Fluorphenyl, 2-Aminophenyl, 3-Aminophenyl, Isopropyl, 4-Chlorphenylmethyl, Benzyl, Phenyl-2-hydroxyethyl, 1-(Amino)benzyl, 2-(1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl), Naphthyl, (2-Benzylamino)ethyl, Imidazol-4-yl-(1-amino)ethyl, Phenyl-1-(methylamino)ethyl und Phenyl-1-(amino)ethyl; und pharmazeutisch annehmbare Salze hiervon.
  7. Verbindung gemäss Anspruch 6 und pharmazeutisch annehmbare Salze hiervon, ausgewählt aus N-[(1R)-1-[(4-Chlorphenyl)methyl]-2-(4-{2-[(methylsulfonyl)amino]phenyl}piperidyl)-2-oxoethyl]((3S)(3-1,2,3,4-tetrahydroisochinolyl))carboxamid; N-[(1R)-1-[(4-Chlorphenyl)methyl]-2-(4-{2-[(methylsulfonyl)amino]phenyl}piperidyl)-2-oxoethyl]((2S)-1-methylpyrrolidin-2-yl)carboxamid; N-[(1R)-1-[(4-Chlorphenyl)methyl]-2-(4-{2-[(methylsulfonyl)amino]phenyl}-piperidyl)-2-oxoethyl]((3S,1R)-3-aminocyclopentyl)carboxamid; N-[(1R)-1-[(4-Chlorphenyl)methyl]-2-(4-{2-[(methylsulfonyl)amino]phenyl}-piperidyl)-2-oxoethyl]((1S,3R)-3-aminocyclopentyl)carboxamid; N-[(1R)-1-[(4-Chlorphenyl)methyl]-2-(4-{2-[(methylsulfonyl)amino]phenyl}-piperidyl)-2-oxoethyl](5-oxopyrrolidin-2-yl)carboxamid; N-[(1R)-1-[(4-Chlorphenyl)methyl]-2-(4-{2-[(methylsulfonyl)amino]phenyl}-piperidyl)-2-oxoethyl]azetidin-3-ylcarboxamid; N-[(1R)-1-[(4-Chlorphenyl)methyl]-2-(4-{2-[(methylsulfonyl)amino]phenyl}-piperidyl)-2-oxoethyl]-2-(4-piperidyl)acetamid; N-[(1R)-1-[(4-Chlorphenyl)methyl]-2-(4-{2-[(methylsulfonyl)amino]phenyl}-piperidyl)-2-oxoethyl]((2S,3R)-3-phenylpyrrolidin-2-yl)carboxamid; N-[(1R)-1-[(4-Chlorphenyl)methyl]-2-(4-{2-[(methylsulfonyl)amino]phenyl}-piperidyl)-2-oxoethyl]((2S)pyrrolidin-2-yl)carboxamid; ((3S)(3-1,2,3,4-Tetrahydroisochinolyl))-N-[(1R)-1-[(3,4-dichlorphenyl)methyl]-2-(4-{2-[(methylsulfonyl)amino]phenyl}piperidyl-2-oxoethyl)carboxamid; N-[(1R)-1-[(4-Chlorphenyl)methyl]-2-(4-{2-[(cyclopropylmethyl)-(methylsulfonyl)amino]phenyl}piperidyl)-2-oxoethyl]((3S)(3-1,2,3,4-tetrahydroisochinolyl))carboxamid; N-[(1R)-1-[(4-Chlorphenyl)methyl]-2-(4-{2-[(cyclopropylmethyl)-(methylsulfonyl)amino]phenyl}piperidyl)-2-oxoethyl]azetidin-3-ylcarboxamid; N-[(1R)-1-[(4-Chlorphenyl)methyl]-2-oxo-2-{4-[2-(trifluormethyl)phenyl]piperidyl}ethyl]((3S)(3-1,2,3,4-tetrahydroisochinolyl))carboxamid; N-((1R)-1-[(4-Chlorphenyl)methyl]-2-{4-[2-(hydroxyethyl)phenyl]piperidyl}-2-oxoethyl)((3S) (3-1,2,3,4-tetrahydroisochinolyl))carboxamid; N-[(1R)-2-(4-{2-[(2-Aminoethyl)(methylsulfonyl)amino]phenyl}piperidyl)-1-[(4-chlorphenyl)methyl]-2-oxoethyl]((3S)(3-1,2,3,4- tetrahydroisochinolyl))carboxamid; ((3S)(3-1,2,3,4-Tetrahydroisochinolyl))-N-((1R)-1-[(4-chlorphenyl)methyl]-2-{4-[2-(3-methyl-2-oxo(4-imidazolinyl))phenyl]piperidyl}-2-oxoethyl)carboxamid; ((3S)(3-1,2,3,4-Tetrahydroisochinolyl))-N-((1R)-1-[(4-chlorphenyl)methyl]-2-oxo-2-{4-[2-(2-oxo(4-imidazolinyl)phenyl)piperidyl]ethyl}carboxamid; N-((1R)-1-[(4-Chlorphenyl)methyl]-2-oxo-2-{4-[2-(2-oxo(4-imidazolinyl))phenyl]piperidyl}ethyl)azetidin-3-ylcarboxamid; tert-Butyl-3-(N-{(1R)-2-[4-(2-aminophenyl)piperidyl]-1-[(4-chlorphenyl)methyl]-2-oxoethyl}carbamoyl)(3S)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-carboxylat; N-{(1R)-1-[(4-Chlorphenyl)methyl]-2-[4-(2-{[(2-cyanophenyl)sulfonyl]amino}phenyl)piperidyl]-2-oxoethyl}((3S)(3-1,2,3,4-tetrahydroisochinolyl))carboxamid; N-{(1R)-1-[(4-Chlorphenyl)methyl]-2-oxo-2-[4-(2-{[(2,4,6-trimethylphenyl)sulfonyl]phenyl)piperidyl]ethyl}((3S)(3-1,2,3,4-tetrahydroisochinolyl))carboxamid; N-[(1R)-1-[(4-Chlorphenyl)methyl]-2-(4-{2-[(methylamino)carbonylamino]phenyl}piperidyl)-2-oxoethyl]((3S)(3-1,2,3,4-tetrahydroisochinolyl))carboxamid; N-((1R)-1-[(4-Chlorphenyl)methyl]-2-{4-[2-(methoxycarbonylamino)phenyl]piperidyl}-2-oxoethyl)((3S)(3-1,2,3,4-tetrahydroisochinolyl))carboxamid; N-[(1R)-1-[(4-Chlorphenyl)methyl]-2-(4-{2-[(cyclopropylmethyl)amino]phenyl}piperidyl)-2-oxoethyl]((3S)(3-1,2,3,4-tetrahydroisochinolyl))carboxamid; und N-[(1R)-2-(4-{2-[(2-Aminoethyl)amino]phenyl}piperidyl)-1-[(4-chlorphenyl)methyl]-2-oxoethyl]((3S)(3-1,2,3,4-tetrahydroisochinolyl))carboxamid.
  8. Verbindung gemäss Anspruch 3, worin R12 ausgewählt ist aus gegebenenfalls substituiertem Benzyl und gegebenenfalls substituiertem 5- bis 10-gliedrigem Heteroaryl; und worin R13a und R13b unabhängig H oder Chlor sind.
  9. Verbindung gemäss Anspruch 8, worin R12 ausgewählt ist aus Oxazolo[5,4-b]pyridin-2-yl, Oxazolo[4,5-b]pyridin-2-yl, 4-Chlorbenzyl, Benzoxazol-2-yl und Benzyl.
  10. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und eine Verbindung gemäss irgendeinem der Ansprüche 1 bis 9.
  11. Verwendung einer Verbindung gemäss irgendeinem der Ansprüche 1 bis 9 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Fettleibigkeit/Fettsucht.
  12. Verwendung einer Verbindung gemäss irgendeinem der Ansprüche 1 bis 9 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Diabetes mellitus.
  13. Verwendung einer Verbindung gemäss irgendeinem der Ansprüche 1 bis 9 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Störungen in einem Säuger, die in Zusammenhang mit der Aktivierung eines G-Proteingekoppelten Rezeptors stehen.
  14. Verwendung gemäss Anspruch 13, worin der Rezeptor ein Melanocortin-Rezeptor ist.
  15. Verwendung gemäss Anspruch 14, worin der Melanocortin-Rezeptor MC4R ist.
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