DE60106607T2 - Substituierte 1-aminoalkyl-lactame und ihre verwendung als muscarinrezeptor antagonisten - Google Patents

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    Figure 00010001
    wobei
    R1 und R2 unabhängig voneinander bei jedem Vorkommen Wasserstoff, Halogen, (C1-6)-Alkyl, -OR', -SR', -NR'R", -SOR', -SO2R', -COOR', -OCOR', -OCONR'R", -OSO2R', -OSO2NR'R", -NR'SO2R", -NR'COR", -SO2NR'R", -SO2(CH2)1-3CONR'R", -CONR'R", Cyano, Halogen-(C1-6)-Alkyl oder Nitro sind; oder
    R' und R" unabhängig voneinander bei jedem Vorkommen Wasserstoff, (C1-6)-Alkyl, Aryl, Heterocyclyl, Heteroaryl, Aryl-(C1-3)-Alkyl, Heteroaryl-(C1-3)-Alkyl, Heterocyclyl-(C1-3)-Alkyl, Cycloalkylalkyl oder Cycloalkyl sind, oder R' und R" zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, auch einen 5- bis 7-gliedrigen Ring bilden können, der gegebenenfalls ein zusätzliches, aus N, O oder S(O)0-2 ausgewähltes Ringheteroatom beinhaltet;
    R3 (C1-6)-Alkyl, (C1-6)-Alkenyl, (C1-6)-Alkinyl oder Cycloalkyl ist; oder
    eines von X, Y oder Z unabhängig -S-, -O- oder >N-R4 ist und die anderen -CH2- sind;
    R4 Wasserstoff ist;
    p eine ganze Zahl von einschließlich 1 bis einschließlich 3 ist;
    m eine ganze Zahl von einschließlich 0 bis einschließlich 3 ist;
    n eine ganze Zahl von einschließlich 1 bis einschließlich 6 ist;
    wobei die Alkyleinheit unsubstituiert oder mit einem bis drei Substituenten, ausgewählt aus Hydroxy, Alkoxy, Amino, Amido, Carboxyl, Acyl, Halogen, Cyano, Nitro und Thiol, substituiert ist; die Aryleinheit unsubstituiert oder mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Hydroxy, Cyano, Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederhalogenalkoxy, Alkylthio, Halogen, Halogenalkyl, Hydroxyalkyl, Nitro, Alkoxycarbonyl, Amino, Alkylmino, Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, Alkylaminosulfonyl, Arylaminosulfonyl, Alkylsulfonylamino, Arylsulfonylamino Alkylaminocarbonyl, Arylaminocarbonyl, Alkylcarbonylamino und Arylcarbonylamino, substituiert ist; oder zwei benachbarte Atome des Arylrings mit einer Methylendioxy- oder Ethylendioxygruppe substituiert sein können; Heterocyclyl unsubstituiert oder mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Hydroxy, Oxo, Cyano, Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederhalogenalkoxy, Alkylthio, Halogen, Halogenalkyl, Hydroxyalkyl, Nitro, Alkoxycarbonyl, Amino, Alkylamino, Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, Alkylaminosulfonyl, Arylaminosulfonyl, Alkylsulfonylamino, Arylsulfonylamino, Alkylaminocarbonyl, Arylaminocarbonyl, Alkylcarbonylamino, Arylcarbonylamino, substituiert ist; die Heteroaryleinheit unsubstituiert oder mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Hydroxy, Cyano, Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederhalogenalkoxy, Alkylthio, Halogen, Halogenalkyl, Hydroxyalkyl, Nitro, Alkoxycarbonyl, Amino, Alkylamino, Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, Alkylaminosulfonyl, Arylaminosulfonyl, Alkylsulfonylamino, Arylsulfonylamino, Alkylaminocarbonyl, Arylaminocarbonyl, Alkylcarbonylamino und Arylcarbonylamino, substituiert ist; die Cycloalkyleinheit unsubstituiert oder mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Hydroxy, Cyano, Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederhalogenalkoxy, Alkylthio, Halogen, Halogenalkyl, Hydroxyalkyl, Nitro, Alkoxycarbonyl, Amino, Alkylamino, Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, Alkylaminosulfonyl, Arylaminosulfonyl, Alkylsulfonylamino, Arylsulfonylamino, Alkylaminocarbonyl, Arylaminocarbonyl, Alkylcarbonylamino und Arylcarbonylamino substituiert ist; oder einzelne Isomere, racemische oder nicht-racemische Gemische von Isomeren, oder pharmazeutisch verträgliche Salze oder Solvate davon.
  • Überraschenderweise ist gefunden worden, dass Verbindungen der Formel I selektive M2/M3-Muscarinrezeptor-Antagonisten sind.
  • Acetylcholin (Ach) ist der Haupttransmitter des parasympathischen Nervensystems. Die physiologischen Wirkungen von Ach werden entweder durch Aktivierung der Nikotin- oder Muscarinrezeptoren vermittelt. Beide dieser Rezeptorklassen sind heterogen: z.B. umfasst die Muscarinrezeptorfamilie fünf Unterarten (M1, M2, M3, M4 und M5), die jeweils durch verschiedene Gene kodiert werden und einzigartige Pharmakologie und Verteilung besitzen.
  • Fast alle glatten Muskelgewebe exprimieren sowohl M2- als auch M3-Muscarinrezeptoren, von denen beide eine funktionelle Rolle haben. M2-Rezeptoren sind gegenüber M3-Rezeptoren in einem Verhältnis von etwa 4 zu 1 in der Überzahl. Im Allgemeinen vermitteln M3-Rezeptoren die direkten kontraktilen Wirkungen des Acetylcholins in der überwiegenden Mehrheit glatter Muskelgewebe. Andererseits verursachen M2-Rezeptoren die Kontraktion glatter Muskeln indirekt durch Hemmen der durch den Sympathikus (β-Adrenorezeptor)-vermittelten Relaxation.
  • Verbindungen, die als Antagonisten der Muscarinrezeptoren fungieren, sind verwendet worden, um verschiedene Erkrankungszustände zu behandeln, die mit einer falschen Funktion glatter Muskeln verbunden sind. Bis vor kurzem sind die meisten dieser Verbindungen für die verschiedenen Muscarinrezeptorunterarten nicht selektiv gewesen, was zu unangenehmen anticholinergen Nebenwirkungen, wie trockenem Mund, Verstopfung, verschwommenem Sehen oder Tachykardie, führt. Die häufigste dieser Nebenwirkungen ist trockener Mund, was auf eine Blockade des Muscarinrezeptors in der Speicheldrüse zurückzuführen ist. Es ist gezeigt worden, dass in letzter Zeit entwickelte spezifische M2- oder M3-Antagonisten verminderte Nebenwirkungen aufweisen. Es gibt Anzeichen dafür, dass eine gleichzeitige Blockade von M2- und M3-Rezeptoren bei der Behandlung von Erkrankungszuständen, die mit Störungen glatter Muskeln verbunden sind, therapeutisch wirksam sein könnte.
  • Wenige selektive M2/M3-Antagonisten sind entwickelt worden. Die vorliegende Erfindung erfüllt diesen Bedarf dadurch, dass diese Arten von Antagonisten, die bei der Behandlung von Erkrankungszuständen, die mit einer falschen Funktion glatter Muskeln verbunden sind, verwendbar sind, zur Verfügung gestellt werden.
  • Mehr Information über Muscarinrezeptorunterarten und Antagonisten davon können aus der folgenden Literatur erhalten werden. Bestimmte Unterarten des Muscarinrezeptors in glatten Muskeln sind in Ehlert et al., Life Sciences 1997, 61, 1729–1740 beschrieben. Hedge et al., Life Sciences 1999, 64, 419–428, beziehen sich auf Muscarinrezeptorunterarten, die die Kontraktilität glatter Muskeln in der Harnblase modulieren. Eglen et al., Trends. Pharmacol. Sci. 1994, 15, 114–119, und Eglen et al., Pharmacol. Rev. 1996, 48, 531–565, beziehen sich auf bestimmte Muscarinrezeptorunterarten und die Funktion glatter Muskeln. Klinische Untersuchungen selektiver Muscarinantagonisten sind in Nilvebrant et al., Life Sciences 1997, 60, 1129–1136; Alabaster, Life Sciences 1997, 60, 1053–1060; Osayu et al., Drug Res. 1994, 44, 1242–1249, und Homma et al., Neurourology and Urodynamics 1997, 345–346 beschrieben. Die selektive Modulation von Muscarinrezeptorunterarten ist in Eglen und Hegde, Emerging Drugs 1998, 3, 67–79 beschrieben. Eglen et al., Curr. Opin. Chem. Biol. 1999, 3, 426–432, bezieht sich auf Muscarinrezeptorliganden und deren therapeutisches Potential. Eine bestimmte Klassifizierung muscarinartiger Acetylcholinrezeptoren ist in Caulfield et al., Pharmacological Reviews 1998, 50(2), 279–290 beschrieben.
  • In der folgenden Literatur sind Verbindungen beschrieben, die mit Verbindungen der allgemeinen Formel I verwandt sind. US 5,382,595 , US 5,177,089 , US 5,047,417 und US 5,607,953 , der Eisai Co., Ltd. zugeordnet, betreffen bestimmte Buten- und Propensäurederivate. US 4,748,182 , Merrell Dow Pharm. Inc. zugeordnet, betrifft bestimmte aromatische 2-Aminoalkyl-1,2-benzoisothiazol-3(2H)-on-1,1-dioxidderivate und deren Verwendung als blutdrucksenkende und angstlösende Mittel. US 4,880,802 und US 5,298,513 , der Bayer AG zugeordnet, offenbaren bestimmte Aminotetralinderivate, die zur Behandlung des Zentralnervensystems, des Herz-Kreislauf-Systems oder des Intestinalsystems verwendbar sind. US 4,584,293 , der Dr. Karl Thomae GmbH zugeordnet, betrifft bestimmte Aminotetraline und deren Verwendung zur Senkung der Herzfrequenz. Bestimmte Aminotetralinderivate, die Dopamin D-2-Rezeptorwirkung zeigen, sind in US 5,118,704 , Whitby Research Inc. zugeordnet, beschrieben. US 5,545,755 , der Upjohn Co. zugeordnet, bezieht sich auf bestimmte Aminotetralinderivate, die verwendbar sind, um zentralnervöse Störungen zu behandeln. WO 99/43657, der F. Hoffmann-La Roche AG zugeordnet, bezieht sich auf bestimmte 2-Arylethyl(piperidin-4-ylmethyl)aminderivate als Muscarinrezeptor-Antagonisten. Bestimmte 2-Aminotetralinbenzamide mit der Fähigkeit, an Dopamin D2-, D3- und Serotonin 5HT-1A-Rezeptoren zu binden, sind in Homan et al., Bioorg. Med. Chem. 1999, 7(6), 1111–1121, offenbart. Glennon et al., J. Med. Chem. 1989, 32, 1921–1926, beziehen sich auf N-Phtalimidoalkylderivate als serotonerge Mittel.
  • Aufgaben der vorliegenden Erfindung sind Benzocycloalkylenylaminderivate der Formel I, einzelne Isomere, racemische oder nicht-racemische Gemische von Isomeren und pharmazeutisch verträgliche Salze oder Hydrate davon. Die Erfindung betrifft weiterhin Arzneimittel, die eine therapeutisch wirksame Menge mindestens einer Verbindung der Formel I oder einzelner Isomerer, racemischer oder nicht-racemischer Gemische von Isomeren oder pharmazeutisch verträglicher Salze oder Solvate davon im Gemisch mit mindestens einem geeigneten Träger enthalten. In einer stärker bevorzugten Ausführungsform sind die Arzneimittel zur Verabreichung an einen Patienten mit einem Erkrankungszustand, der durch Behandlung mit einem M2/M3-Muscarinrezeptor-Antagonisten gemildert wird, geeignet.
  • Unter einem anderen Aspekt betrifft die Erfindung die Verwendung dieser Verbindungen bei der Behandlung eines Patienten mit einem Erkrankungszustand, der durch Behandlung mit einem M2/M3-Muscarinrezeptor-Antagonisten gemildert wird. In einer bevorzugten Ausführungsform weist der Patient einen Erkrankungszustand auf, umfassend Störungen glatter Muskeln; vorzugsweise Störungen des Urogenitaltrakts, Störungen des Respirationstrakts, Störungen des Gastrointestinaltrakts; stärker bevorzugt Störungen des Urogenitaltrakts, wie hyperaktive Blase oder Hyperaktivität des Detrusors und ihre Symptome, wie die Veränderungen, die sich symptomatisch als Drang, Häufigkeit, verminderte Blasenkapazität, Inkontinenzepisoden und dergleichen manifestieren; die Veränderungen, die sich urodynamisch als Veränderungen in Blasenkapazität, Blasenentleerungsschwelle, wechselnden Blasenkontraktionen, Schließmuskelspastizität und dergleichen manifestieren; und die Symptome, die sich üblicherweise in Hyperreflexie des Detrusors (neurogene Blase), in Zuständen, wie Abflussbehinderung, Abflussinsuffizienz, Hypersensitivität des Beckens, oder in idiopathischen Zuständen, wie Detrusorinstabilität, und dergleichen manifestieren. In einer anderen bevorzugten Ausführungsform umfasst die Erkrankung Störungen des Respirationstrakts, wie Allergien und Asthma. In einer anderen bevorzugten Ausführungsform umfasst der Erkrankungszustand gastrointestinale Störungen.
  • Unter einem anderen Aspekt betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, wobei das Verfahren das Umsetzen einer Verbindung mit einer allgemeinen Formel II
    Figure 00050001
    mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
    Figure 00060001
    umfasst, um eine Verbindung der Formel I
    Figure 00060002
    zur Verfügung zu stellen, wobei R1, R2, R3, p, m, n, X, Y, und Z definiert sind, wie es hier beschrieben ist.
  • Sofern nicht anders angegeben, haben die folgenden Begriffe, die in dieser Anmeldung einschließlich der Beschreibung und Ansprüche verwendet werden, die nachstehend angegebenen Definitionen. Es muss beachtet werden, dass die Singularformen "ein", "eine", "der", "die" und "das", wie sie in der Beschreibung und den angefügten Ansprüchen verwendet werden, Pluralreferenzen einschließen, sofern der Zusammenhang keine andere Vorschrift macht.
  • "Niederalkyl" bedeutet den monovalenten linearen oder verzweigten gesättigten Kohlenwasserstoffrest mit ein bis einschließlich sechs Kohlenstoffatomen, sofern nicht anders angegeben. Beispiele von Niederalkylresten schließen Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, 1-Ethylpropyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, n-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl und dergleichen ein, aber sind nicht darauf beschränkt.
  • "Substituiertes Niederalkyl" bedeutet das Niederalkyl, wie es hier definiert ist, wobei ein bis drei Substituenten, vorzugsweise ein Substituent, wie Hydroxyl, Alkoxy, Amino, Amido, Carboxyl, Acyl, Halogen, Cyano, Nitro und Thiol, eingeschlossen sind. Diese Gruppen können an ein beliebiges Kohlenstoffatom der Niederalkyleinheit gebunden sein. Beispiele von substituierten Niederalkylresten schließen 2-Methoxyethyl, 2-Hydroxyethyl, Dimethylaminocarbonylmethyl, 4-Hydroxy-2,2-dimethylbutyl, Trifluormethyl, Trifluorbutyl und dergleichen ein, aber sind nicht darauf beschränkt.
  • "Alkylen" bedeutet den bivalenten linearen oder verzweigten gesättigten Kohlenwasserstoffrest mit ein bis sechs Kohlenstoffatomen einschließlich, sofern nicht anders angegeben. Beispiele von Alkylenresten schließen Methylen, Ethylen, Propylen, 2-Methylpropylen, Butylen, 2-Ethylbutylen und dergleichen ein, aber sind nicht darauf beschränkt.
  • "Alkenyl" bedeutet den monovalenten linearen oder verzweigten ungesättigten Kohlenwasserstoffrest, der eine Doppelbindung enthält und zwei bis einschließlich sechs Kohlenstoffatome aufweist, sofern nicht anders angegeben. Beispiele von Alkenylresten schließen Ethenyl, Allyl, 1-Propenyl, 2-Butenyl und dergleichen ein, aber sind nicht darauf beschränkt.
  • "Alkinyl" bedeutet den monovalenten linearen oder verzweigten ungesättigten Kohlenwasserstoffrest, der eine Dreifachbindung enthält und zwei bis einschließlich sechs Kohlenstoffatome aufweist, sofern nicht anders angegeben. Beispiele von Alkinylresten schließen Ethinyl, 1-Propinyl, 2-Butinyl, Propargyl und dergleichen ein, aber sind nicht darauf beschränkt.
  • "Alkoxy" bedeutet den Rest -O-R, wobei R ein Niederalkylrest ist, wie er hier definiert ist. Beispiele von Alkoxyresten schließen Methoxy, Ethoxy, Isopropoxy und dergleichen ein, aber sind nicht darauf beschränkt.
  • "Aryl" bedeutet den monovalenten aromatischen carbocyclischen Rest, der aus einem einzelnen Ring oder einem oder mehrerern kondensierten Ringen besteht, wobei mindestens ein Ring aromatische Beschaffenheit aufweist, der gegebenenfalls mit einem oder mehreren, vorzugsweise einem oder zwei, Substituenten ausgewählt aus Hydroxy, Cyano, Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederhalogenalkoxy, Alkylthio, Halogen, Halogenalkyl, Hydroxyalkyl, Nitro, Alkoxycarbonyl, Amino, Alkylamino, Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, Alkylaminosulfonyl, Arylaminosulfonyl, Alkylsulfonylamino, Arylsulfonylamino, Alkylaminocarbonyl, Arylaminocarbonyl, Alkylcarbonylamino, Arylcarbonylamino substituiert sein kann, sofern nicht anders angegeben. In einer anderen Ausführungsform können zwei benachbarte Atome des Arylrings mit einer Methylendioxy- oder Ethylendioxygruppe substituiert sein. Beispiele von Arylresten schließen Phenyl, Naphthyl, Biphenyl, Indanyl, Anthrachinolyl, tert.-Butylphenyl, 1,3-Benzodioxolyl und dergleichen ein, aber sind nicht darauf beschränkt.
  • "Arylalkyl" bedeutet den Rest R'R"-, wobei R' ein Arylrest ist, wie er hier definiert ist, und R" ein Alkylrest ist, wie er hier definiert ist. Beispiele von Arylalkylresten schließen Benzyl, Phenylethyl, 3-Phenylpropyl und dergleichen ein, aber sind nicht darauf beschränkt.
  • "Cycloalkyl" bedeutet den monovalenten gesättigten carbocyclischen Rest, der aus einem oder mehreren Ringen, vorzugsweise einem oder zwei Ringen, mit drei bis acht Kohlenstoffatomen pro Ring besteht, der gegebenenfalls mit einem oder mehreren, vorzugsweise einem oder zwei, Substituenten, ausgewählt aus Hydroxy, Cyano, Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederhalogenalkoxy, Alkylthio, Halogen, Halogenalkyl, Hydroxyalkyl, Nitro, Alkoxycarbonyl, Amino, Alkylamino, Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, Alkylaminosulfonyl, Arylaminosulfonyl, Alkylsulfonylamino, Arylsulfonylamino, Alkylaminocarbonyl, Arylaminocarbonyl, Alkylcarbonylamino, Arylcarbonylamino, substituiert sein kann, sofern nicht anders angegeben. Beispiele von Cycloalkylresten schließen Cyclopropyl, Cyclobutyl, 3-Ethylcyclobutyl, Cyclopentyl, Cycloheptyl und dergleichen ein, aber sind nicht darauf beschränkt.
  • "Cycloalkylalkyl" bedeutet den Rest R'R"-, wobei R' ein Cycloalkylrest ist, wie er hier definiert ist, und R" ein Alkylrest ist, wie er hier definiert ist. Beispiele von Cycloalkylalkylresten schließen Cyclopropylmethyl, Cyclohexylmethyl, Cyclopentylethyl und dergleichen ein, aber sind nicht darauf beschränkt.
  • "Heteroaryl" bedeutet den monovalenten aromatischen cyclischen Rest mit einem oder mehreren Ringen, vorzugsweise einem bis drei Ringen, mit vier bis acht Atomen pro Ring, wobei ein oder mehrere Heteroatome, vorzugsweise ein oder zwei, (aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt) innerhalb des Rings eingeschlossen sind, der gegebenenfalls mit einem oder mehreren, vorzugsweise einem oder zwei Substituenten, ausgewählt aus Hydroxy, Cyano, Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederhalogenalkoxy, Alkylthio, Halogen, Halogenalkyl, Hydroxyalkyl, Nitro, Alkoxycarbonyl, Amino, Alkylamino, Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, Alkylaminosulfonyl, Arylaminosulfonyl, Alkylsulfonylamino, Arylsulfonylamino, Alkylaminocarbonyl, Arylaminocarbonyl, Alkylcarbonylamino, Arylcarbonylamino, substituiert sein kann, sofern nicht anders angegeben. Beispiele von Heteroarylresten schließen Imidazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Pyrazinyl, Thienyl, Furanyl, Pyridinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Benzofuryl, Benzothiophenyl, Benzothiopyranyl, Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, Benzothiazolyl, Benzopyranyl, Indazolyl, Indolyl, Isoindolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Naphthyridinyl, Benzolsulfonylthiophenyl und dergleichen ein, aber sind nicht darauf beschränkt.
  • "Heteroarylalkyl" (oder "Heteroaralkyl") bedeutet den Rest der Formel R'R", wobei R' ein Heteroarylrest ist, wie er hier definiert ist, und R" ein Alkylenrest ist, wie er hier definiert ist. Beispiele von Heteroarylalkylresten schließen 2-Imidazolylmethyl, 3-Pyrrolylethyl und dergleichen ein, aber sind nicht darauf beschränkt.
  • "Heterocyclyl" bedeutet den monovalenten gesättigten cyclischen Rest, der aus einem oder mehreren Ringen, vorzugsweise einem bis zwei Ringen, mit drei bis acht Atomen pro Ring besteht, wobei ein oder mehrere Ringheteroatome (aus N, O oder S(O)0-2 ausgewählt) eingeschlossen sind, und der gegebenenfalls mit einem oder mehreren, vorzugsweise einem oder zwei Substituenten, ausgewählt aus Hydroxy, Oxo, Cyano, Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederhalogenalkoxy, Alkylthio, Halogen, Halogenalkyl, Hydroxyalkyl, Nitro, Alkoxycarbonyl, Amino, Alkylamino, Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, Alkylaminosulfonyl, Arylaminosulfonyl, Alkylsulfonylamino, Arylsulfonylamino, Alkylaminocarbonyl, Arylaminocarbonyl, Alkylcarbonylamino, Arylcarbonylamino, substituiert sein kann, sofern nicht anders angegeben. Beispiele von heterocyclischen Resten schließen Morpholinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Tetrahydropyranyl, Thiomorpholinyl, Chinuclidinyl und dergleichen ein, aber sind nicht darauf beschränkt.
  • "Heterocycloalkyl" ( oder "Heterocyclylalkyl") bedeutet den Rest der Formel R'R", wobei R' ein heterocyclischer Rest ist, wie er hier definiert ist, und R" ein Alkylenrest ist, wie er hier definiert ist. Beispiele von Heterocycloalkylresten schließen 1-Piperazinylmethyl, 2-Morpholinomethyl und dergleichen ein, aber sind nicht darauf beschränkt.
  • "Halogen" bedeutet den Rest Fluor, Brom, Chlor und/oder Iod.
  • "Halogenalkyl" bedeutet den Niederalkylrest, wie er hier definiert ist, der in einer beliebigen Stellung mit einem oder mehreren Halogenatomen, wie sie hier definiert sind, substituiert ist. Beispiele von Halogenalkylresten schließen 1,2-Difluorpropyl, 1,2-Dichlorpropyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 2,2,2-Trichlorethyl und dergleichen ein, aber sind nicht darauf beschränkt.
  • "Hydroxyalkyl" bedeutet den Niederalkylrest, wie er hier definiert ist, substituiert mit einer oder mehreren Hydroxygruppen. Beispiele von Hydroxyalkylresten schließen Hydroxymethyl, 2-Hydroxyethyl, 2-Hydroxypropyl, 3-Hydroxypropyl, 2-Hydroxybutyl, 3-Hydroxybutyl, 4-Hydroxybutyl, 2,3-Dihydroxypropyl, 1-(Hydroxymethyl)-2-hydroxyethyl, 2,3-Dihydroxybutyl, 3,4-Dihydroxybutyl und 2-(Hydroxymethyl)-3-hydroxypropyl und dergleichen ein, aber sind nicht darauf beschränkt.
  • "Acyloxy" bedeutet den Rest -O-C(O)-R, wobei R ein Niederalkylrest ist, wie er hier definiert ist. Beispiele von Acyloxyresten schließen Acetoxy, Propionyloxy und dergleichen ein, aber sind nicht darauf beschränkt.
  • "Alkoxycarbonyl" oder "Alkylester" bedeutet den Rest -C(O)-O-R, wobei R ein Niederalkylrest ist, wie er hier definiert ist. Beispiele von Alkoxycarbonylresten schließen Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, sek.-Butoxycarbonyl, Isopropyloxycarbonyl und dergleichen ein, aber sind nicht darauf beschränkt.
  • "Aryloxycarbonyl" oder "Arylester" bedeutet den Rest -C(O)-O-R, wobei R ein Arylrest ist, wie er hier definiert ist. Beispiele von Aryloxycarbonylresten schließen Phenylester, Naphthylester und dergleichen ein, aber sind nicht darauf beschränkt.
  • "Arylalkoxycarbonyl" oder "Arylalkylester" bedeutet den Rest -C(O)-O-RR', wobei R ein Niederalkylrest ist und R' ein Arylrest ist, wie er hier definiert ist. Beispiele von Aryloxycarbonylresten schließen Benzylester, Phenylethylester und dergleichen ein, aber sind nicht darauf beschränkt.
  • "Alkylcarbonyl" (oder "Acyl") bedeutet den Rest R-C(O)-, wobei R ein Niederalkylrest ist, wie er hier definiert ist. Beispiele von Alkylcarbonylresten schließen Acetyl, Propionyl, n-Butyryl, sek.-Butyryl, t-Butyryl, Isopropionyl und dergleichen ein, aber sind nicht darauf beschränkt.
  • "Arylcarbonyl" bedeutet den Rest R-C(O)-, wobei R ein Arylrest ist, wie er hier definiert ist. Beispiele von Arylcarbonylresten schließen Benzoyl, Naphthoyl und dergleichen ein, aber sind nicht darauf beschränkt.
  • "Arylalkylcarbonyl" (oder "Aralkylcarbonyl") bedeutet den Rest R-C(O)-, wobei R ein Arylalkylrest ist, wie er hier definiert ist. Beispiele von Arylalkylcarbonylresten schließen Phenylacetyl und dergleichen ein, aber sind nicht darauf beschränkt.
  • "Heteroarylcarbonyl" bedeutet den Rest R-C(O)-, wobei R ein Heteroarylrest ist, wie er hier definiert ist. Beispiele von Heteroarylcarbonylresten schließen Pyridinoyl, 3-Methylisoxazoloyl, Isoxazoloyl, Thienoyl, Furoyl und dergleichen ein, aber sind nicht darauf beschränkt.
  • "Heterocyclylcarbonyl" (oder "Heterocyclocarbonyl") bedeutet den Rest R-C(O)-, wobei R ein Heterocyclylrest ist, wie er hier definiert ist. Beispiele von Heterocyclylcarbonylresten schließen Piperazinoyl, Morpholinoyl, Pyrrolidinoyl und dergleichen ein, aber sind nicht darauf beschränkt.
  • "Cycloalkylcarbonyl" bedeutet den Rest R-C(O)-, wobei R ein Cycloalkylrest ist, wie er hier definiert ist. Beispiele von Cycloalkylcarbonylresten schließen (Cyclobutanoyl, Cyclopentanoyl, Cyclohexanoyl und dergleichen ein, aber sind nicht darauf beschränkt.
  • "Alkylaminocarbonyl" bedeutet den Rest -C(O)NR'R", wobei R' Niederalkyl ist, wie es hier definiert ist, und R" Wasserstoff oder Niederalkyl ist, wie es hier definiert ist. Beispiele von Alkylaminocarbonyl schließen Methylaminocarbonyl, Dimethylaminocarbonyl, t-Butylaminocarbonyl, n-Butylaminocarbonyl, Isopropylaminocarbonyl und dergleichen ein, aber sind nicht darauf beschränkt.
  • "Arylaminocarbonyl" bedeutet den Rest -C(O)-NR'R", wobei R' Aryl ist, wie es hier definiert ist, und R" Wasserstoff oder Aryl ist, wie es hier definiert ist. Beispiele von Arylaminocarbonyl schließen Phenylaminocarbonyl, Methoxyphenylaminocarbonyl, Diphenylaminocarbonyl, Dimethoxyphenylaminocarbonyl und dergleichen ein, aber sind nicht darauf beschränkt.
  • "Heteroarylaminocarbonyl" bedeutet den Rest -C(O)-NR'R", wobei R' Heteroaryl ist, wie es hier definiert ist, und R" Wasserstoff oder Heteroaryl ist, wie es hier definiert ist. Beispiele von Heteroarylaminocarbonyl schließen Pyridinylaminocarbonyl, Thienylaminocarbonyl, Furanylaminocarbonyl und dergleichen ein, aber sind nicht darauf beschränkt.
  • "Alkylcarbonylamino" bedeutet den Rest -N-C(O)-R', wobei R' Niederalkyl ist, wie es hier definiert ist. Beispiele von Alkylcarbonylamino schließen Methylcarbonylamino, Isopropylcarbonylamino, t-Butylcarbonylamino und dergleichen ein, aber sind nicht darauf beschränkt.
  • "Arylcarbonylamino" bedeutet den Rest -N-C(O)-R', wobei R' Aryl ist, wie es hier definiert ist. Beispiele von Arylcarbonylamino schließen Phenylcarbonylamino, Tosylcarbonylamino und dergleichen ein, aber sind nicht darauf beschränkt.
  • "Alkylcarbamoyl" bedeutet den Rest -O-C(O)-NR'R", wobei R' Niederalkyl ist, wie es hier definiert ist, und R" Wasserstoff oder Niederalkyl ist, wie es hier definiert ist. Beispiele von Alkylcarbamoyl schließen Methylcarbamoyl, Ethylcarbamoyl und dergleichen ein, aber sind nicht darauf beschränkt.
  • "Arylcarbamoyl" bedeutet den Rest -O-C(O)-NR'R", wobei R' Niederaryl ist, wie es hier definiert ist, und R" Wasserstoff oder Aryl ist, wie es hier definiert ist. Beispiele von Arylcarbamoyl schließen Phenylcarbamoyl, Naphthylcarbamoyl und dergleichen ein, aber sind nicht darauf beschränkt.
  • "Arylalkylcarbamoyl" bedeutet den Rest -O-C(O)-NHR'R", wobei R' Niederalkyl ist, wie es hier definiert ist, und R" Aryl ist, wie es hier definiert ist. Beispiele von Arylalkylcarbamoyl schließen Benzylcarbamoyl, Phenylethylcarbamoyl und dergleichen ein, aber sind nicht darauf beschränkt.
  • "Alkylaminosulfonyl" bedeutet den Rest -S(O)2-NR'R", wobei R' Niederalkyl ist, wie es hier definiert ist, und R" Wasserstoff oder Niederalkyl ist, wie es hier definiert ist. Beispiele von Alkylaminosulfonyl schließen Methylaminosulfonyl, Dimethylaminosulfonyl und dergleichen ein, aber sind nicht darauf beschränkt.
  • "Arylaminosulfonyl" bedeutet den Rest -S(O)2-NR'R", wobei R' Aryl ist, wie es hier definiert ist, und R" Wasserstoff oder Aryl ist, wie es hier definiert ist. Beispiele von Arylaminosulfonyl schließen Phenylaminosulfonyl, Methoxyphenylaminosulfonyl und dergleichen ein, aber sind nicht darauf beschränkt.
  • "Heteroarylaminosulfonyl" bedeutet den Rest -S(O)2-NR'R", wobei R' Heteroaryl ist, wie es hier definiert ist, und R" Wasserstoff oder Heteroaryl ist, wie es hier definiert ist. Beispiele von Heteroarylaminosulfonyl schließen Thienylaminosulfonyl, Piperidinylaminosulfonyl, Furanylaminosulfonyl, Imidazolylaminosulfonyl und dergleichen ein, aber sind nicht darauf beschränkt.
  • "Alkylsulfonylamino" bedeutet den Rest -N-S(O)2-R', wobei R' Niederalkyl ist, wie es hier definiert ist. Beispiele von Alkylsulfonylamino schließen Methylsulfonylamino, Propylsulfonylamino und dergleichen ein, aber sind nicht darauf beschränkt.
  • "Arylsulfonylamino" bedeutet den Rest -N-S(O)2-R', wobei R' Aryl ist, wie es hier definiert ist. Beispiele von Arylsulfonylamino schließen Phenylsulfonylamino, Naphthylsulfonylamino und dergleichen ein, aber sind nicht darauf beschränkt.
  • "Alkylsulfonyl" bedeutet den Rest -S(O)2-R, wobei R Niederalkyl oder ein substituiertes Niederalkyl ist, wie es hier definiert ist. Beispiele von Alkylsulfonyl schließen Methylsulfonyl, Trifluormethylsulfonyl, Propylsulfonyl und dergleichen ein, aber sind nicht darauf beschränkt.
  • "Arylsulfonyl" bedeutet den Rest -S(O)2-R, wobei R Aryl ist, wie es hier definiert ist. Beispiele von Arylsulfonyl schließen Phenylsulfonyl, Nitrophenylsulfonyl, Methoxyphenylsulfonyl, 3,4,5-Trimethoxyphenylsulfonyl und dergleichen ein, aber sind nicht darauf beschränkt.
  • "Heteroarylsulfonyl" bedeutet den Rest -S(O)2-R, wobei R Heteroaryl ist, wie es hier definiert ist. Beispiele von Heteroarylsulfonyl schließen Thienylsulfonyl, Furanylsulfonyl, Imidazolylsulfonyl, N-Methylimidazolylsulfonyl und dergleichen ein, aber sind nicht darauf beschränkt.
  • "Heterocyclylsulfonyl" bedeutet den Rest -S(O)2-R, wobei R Heterocyclyl ist, wie es hier definiert ist. Beispiele von Heterocyclylsulfonyl schließen Piperidinylsulfonyl, Piperazinylsulfonyl und dergleichen ein, aber sind nicht darauf beschränkt.
  • "Alkylsulfonyloxy" bedeutet den Rest -O-S(O)2-R, wobei R Niederalkyl oder substituiertes Niederalkyl ist, wie es hier definiert ist. Beispiele von Alkylsulfonyloxy schließen Methylsulfonyloxy, Trifluormethylsulfonyloxy, Propylsulfonyloxy und dergleichen ein, aber sind nicht darauf beschränkt.
  • "Arylsulfonyloxy" bedeutet den Rest -O-S(O)2-R, wobei R Aryl ist, wie es hier definiert ist. Beispiele von Arylsulfonyloxy schließen Benzolsulfonyloxy, 4-Chlorbenzolsulfonyloxy und dergleichen ein, aber sind nicht darauf beschränkt.
  • "Heteroarylsulfonyloxy" bedeutet den Rest -O-S(O)2-R, wobei R Heteroaryl ist, wie es hier definiert ist. Beispiele von Heteroarylsulfonyloxy schließen Thienylsulfonyloxy und dergleichen ein, aber sind nicht darauf beschränkt.
  • "Heterocyclylsulfonyloxy" bedeutet den Rest -O-S(O)2-R, wobei R Heterocyclyl ist, wie es hier definiert ist. Beispiele von Heterocyclylsulfonyloxy schließen 3,5-Dimethylisoxazolsulfonyloxy, Pyrrolidinylsulfonyloxy und dergleichen ein, aber sind nicht darauf beschränkt.
  • "Optional" oder "gegebenenfalls" bedeutet, dass der anschließend beschriebene Vorgang oder Umstand auftreten kann, allerdings nicht auftreten muss, und dass die Beschreibung Falle, bei denen der Vorgang oder Umstand auftritt, und Fälle, bei denen er es nicht tut, einschließt. Zum Beispiel bedeutet "optionale Bindung", dass die Bindung vorliegen oder nicht vorliegen kann, und dass die Beschreibung Einfach-, Doppel- oder Dreifachbindungen einschließt.
  • "Abgangsgruppe" bedeutet die Gruppe mit der Bedeutung, die herkömmlicherweise in der synthetischen organischen Chemie damit verbunden ist, d. h. ein Atom oder eine Gruppe, das oder die unter Alkylierungsbedingungen ersetzbar ist. Beispiele von Abgangsgruppen schließen Halogen, Alkan- oder Arylsulfonyloxy, wie Methansulfonyloxy, Ethansulfonyloxy, Thiomethyl, Benzolsulfonyloxy, Tosyloxy und Thienyloxy, Dihalogenphosphinoyloxy, gegebenenfalls substituiertes Benzyloxy, Isopropyloxy, Acyloxy und dergleichen ein, aber sind nicht darauf beschränkt.
  • "Schutzgruppe" oder "schützende Gruppe" bedeutet die Gruppe, die selektiv eine reaktive Stelle in einer multifunktionellen Verbindung blockiert, so dass eine chemische Umsetzung selektiv an einer anderen ungeschützten reaktiven Stelle ausgeführt werden kann, in der Bedeutung, die herkömmlicherweise in der Synthesechemie damit verbunden ist. Bestimmte Verfahren dieser Erfindung sind auf die Schutzgruppen angewiesen, um reaktive Sauerstoffatome, die in den Reaktionspartnern vorliegen, zu blockieren. Zulässige Schutzgruppen für alkoholische oder phenolische Hydroxylgruppen, die nacheinander und selektiv entfernt werden können, schließen Gruppen ein, die als Acetate, Halogenalkylcarbonate, Benzylether, Alkylsilylether, Heterocyclylether und Methyl- oder Alkylether und dergleichen geschützt sind. Schutz- oder blockierende Gruppen für Carboxylgruppen sind denjenigen ähnlich, die für Hydroxylgruppen beschrieben sind, vorzugsweise tert.-Butyl-, Benzyl- oder Methylester. Beispiele von schützenden Gruppen können in T. W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, (J. Wiley, 2. Aufl. 1991) und Harrison et al., Compendium of Synthetic Organic Methods, Bände 1–8 (J. Wiley and Sons 1971–1996) gefunden werden.
  • "Amino-schützende Gruppe" bedeutet die schützende Gruppe, die sich auf dienjenigen organischen Gruppen bezieht, die das Stickstoffatom gegen unerwünschte Reaktionen während der Synthesevorgänge schützen sollen, und schließt Benzyl, Benzyloxycarbonyl (Carbobenzyloxy, CBZ), p-Methoxybenzyloxycarbonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl (BOC), Trifluoracetyl und dergleichen ein, aber ist nicht darauf beschränkt. Es ist bevorzugt, entweder BOC oder CBZ als Amino-schützende Gruppe aufgrund der relativen Leichtigkeit der Entfernung, zum Beispiel durch milde Säuren im Fall von BOC, z.B. Trifluoressigsäure oder Salzsäure in Essigester, oder durch katalytische Hydrierung im Fall von CBZ, zu verwenden.
  • "Schutzgruppenabspaltung" oder "Abspalten der Schutzgruppe" bedeutet das Verfahren, durch das eine Schutzgruppe entfernt wird, nachdem die selektive Reaktion abgeschlossen ist. Bestimmte Schutzgruppen können aufgrund ihrer Bequemlichkeit oder relativen Leichtigkeit der Entfernung gegenüber anderen bevorzugt werden. Reagentien zum Abspalten der Schutzgruppe für geschützte Hydroxyl- oder Carboxylgruppen schließen Kalium- oder Natriumcarbonate, Lithiumhydroxid in alkoholischen Lösungen, Zink in Methanol, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Palladiumkatalysatoren oder Bortribromid und dergleichen ein.
  • "Isomerie" bedeutet Verbindungen, die eine identische Molekülformel aufweisen, aber die sich in der Beschaffenheit oder der Abfolge der Bindung ihrer Atome oder in der Anordnung ihrer Atome im Raum unterscheiden. Isomere, die sich in der Anordnung ihrer Atome im Raum unterscheiden, werden "Stereoisomere" genannt. Stereoisomere, die keine Spiegelbilder voneinander sind, werden "Diastereoisomere" genannt, und Stereoisomere, die Spiegelbilder sind, die sich nicht zur Deckung bringen lassen, werden "Enantiomere" oder manchmal optische Isomere genannt. Ein Kohlenstoffatom, das an vier nicht identische Substituenten gebunden ist, wird ein "chirales Zentrum" genannt.
  • "Chirales Isomer" bedeutet eine Verbindung mit einem chiralen Zentrum. Es weist zwei enantiomere Formen entgegengesetzter Chiralität auf und kann entweder als ein einzelnes Enantiomer oder als Gemisch aus Enantiomeren vorliegen. Ein Gemisch, das gleiche Mengen einzelner enantiomerer Formen entgegengesetzter Chiralität enthält, wird ein "racemisches Gemisch" genannt. Eine Verbindung, die mehr als ein chirales Zentrum aufweist, weist 2n–1 enantiomere Paare auf, wobei n die Zahl der chiralen Zentren ist. Verbindungen mit mehr als einem chiralen Zentrum können entweder als einzelnes Diastereomer oder als Gemisch aus Diastereomeren, ein "Diastereomerengemisch" genannt, vorliegen. Wenn ein chirales Zentrum vorliegt, kann ein Stereoisomer durch die absolute Konfiguration (R oder S) dieses chiralen Zentrums gekennzeichnet werden. Die absolute Konfiguration bezieht sich auf die Anordnung der Substituenten, die an das chirale Zentrum gebunden sind, im Raum. Die zur Diskussion stehenden Substituenten, die an das chirale Zentrum gebunden sind, werden gemäß der Sequenzregel von Cahn, Ingold und Prelog. eingeordnet (Cahn et al, Angew. Chem. Inter. Edit. 1966, 5, 385; errata 511; Cahn et al., Angew. Chem. 1966, 78, 413; Cahn und Ingold, J. Chem. Soc., 1951 (London), 612; Cahn et al., Experientia 1956, 12, 81; Cahn, J. Chem. Educ. 1964, 41, 116).
  • "Geometrische Isomere" bedeutet die Diastereomeren, die ihre Existenz einer gehinderten Rotation um Doppelbindungen verdanken. Diese Konfigurationen werden in ihren Namen durch die Vorsilben cis und trans oder Z und E unterschieden, die anzeigen, dass die Gruppen auf der gleichen oder entgegengesetzten Seite der Doppelbindung in dem Molekül gemäß den Cahn-Ingold-Prelog-Regeln sind.
  • "Atropisomere" bedeutet die Isomeren, die ihre Existenz einer eingeschränkten Rotation verdanken, die durch Hinderung der Rotation großer Gruppen um eine zentrale Bindung verursacht wird.
  • "Im Wesentlichen rein" bedeutet, dass mindestens etwa 80 Molprozent, stärker bevorzugt mindestens etwa 90 Molprozent und am stärksten bevorzugt mindestens etwa 95 Molprozent des gewünschten Enantiomers oder Stereoisomers vorliegen.
  • "Pharmazeutisch verträglich" bedeutet das, was beim Herstellen eines Arzneimittels nützlich ist, das im Allgemeinen sicher, ungiftig und weder biologisch noch ansonsten unerwünscht ist und schließt das ein, was für tierärztliche sowie menschliche pharmazeutische Verwendung verträglich ist.
  • "Pharmazeutisch verträgliche Salze" einer Verbindung bedeutet Salze, die pharmazeutisch verträglich sind, wie es hier definiert ist, und die die gewünschte pharmakologische Wirkung der Stammverbindung besitzen. Solche Salze schließen ein:
    • (1) Säureadditionssalze, die mit anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure und dergleichen, gebildet werden; oder mit organischen Säuren, wie Essigsäure, Benzolsulfonsäure, Benzoesäure, Camphersulfonsäure, Citronensäure, Ethansulfonsäure, Fumarsäure, Glucoheptonsäure, Gluconsäure, Glutaminsäure, Glycolsäure, Hydroxynaphthoesäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure, Milchsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Methansulfonsäure, Muconsäure, 2-Naphthalinsulfonsäure, Propionsäure, Salicylsäure, Bernsteinsäure, Dibenzoyl-L-weinsäure, Weinsäure, p-Toluolsulfonsäure, Trimethylessigsäure, Trifluoressigsäure und dergleichen, gebildet werden; oder
    • (2) Salze, die gebildet werden, wenn ein saures Proton, das in der Stammverbindung vorliegt, entweder durch ein Metallion, z.B. ein Alkalimetallion, ein Erdalkalimetallion oder ein Aluminiumion, ersetzt wird; oder mit einer organischen oder anorganischen Base koordiniert. Verträgliche organische Basen schließen Diethanolamin, Ethanolamin, N-Methylglucamin, Triethanolamin, Tromethamin und dergleichen ein. Verträgliche anorganische Basen schließen Aluminiumhydroxid, Calciumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat und Natriumhydroxid ein.
  • Die bevorzugten pharmazeutisch verträglichen Salze sind die Salze, die aus Salzsäure, Trifluoressigsäure, Dibenzoyl-L-weinsäure und Phosphorsäure gebildet werden.
  • Selbstverständlich schließen alle Hinweise auf pharmazeutisch verträgliche Salze Lösungsmitteladditionsformen (Solvate) oder Kristallformen (Polymorphe) desselben Säureadditionssalzes ein, wie sie hier definiert sind.
  • "Kristallformen" (oder Polymorphe) bedeutet Kristallstrukturen, bei denen eine Verbindung in unterschiedlichen Kristallpackungsanordnungen kristallisieren kann, die alle dieselbe Elementarzusammensetzung aufweisen. Unterschiedliche Kristallformen weisen üblicherweise unterschiedliche Röntgenbeugungsbilder, Infrarotspektren, Schmelzpunkte, Dichtehärte, Kristallform, optische und elektrische Eigenschaften, Stabilität und Löslichkeit auf. Umkristallisationslösungsmittel, Kristallisationsgeschwindigkeit, Lagertemperatur und andere Faktoren können verursachen, dass eine Kristallform dominiert.
  • "Solvate" bedeutet Lösungsmitteladditionsformen, die entweder stöchiometrische oder nicht stöchiometrische Mengen Lösungsmittel enthalten. Einige Verbindungen neigen dazu, ein festes Molverhältnis Lösungsmittelmoleküle im kristallinen festen Zustand einzuschließen, wobei so ein Solvat gebildet wird. Falls das Lösungsmittel Wasser ist, ist das gebildete Solvat ein Hydrat, wenn das Lösungsmittel Alkohol ist, ist das gebildete Solvat ein Alkoholat. Hydrate werden durch die Kombination eines oder mehrerer Moleküle Wasser mit einem der Stoffe gebildet, bei denen das Wasser seinen Molekülzustand als H2O behält, wobei eine solche Kombination ein oder mehrere Hydrate bilden kann.
  • "Patient" bedeutet Säuger und Nicht-Säuger. Säuger bedeutet einen beliebigen Angehörigen der Klasse Mammalia, die Menschen, nichtmenschliche Primaten, wie Schimpansen und andere Affen und Affenarten; Nutztiere, wie Rinder, Pferde, Schafe, Ziegen und Schweine; Haustiere, wie Kaninchen, Hunde und Katzen; Versuchstiere einschließlich Nager, wie Ratten, Mäuse und Meerschweinchen; und dergleichen einschließt, aber nicht darauf beschränkt ist. Beispiele von Nicht-Säugern schließen Vögel und dergleichen ein, aber sind nicht darauf beschränkt.
  • "Therapeutisch wirksame Menge" bedeutet eine Menge einer Verbindung, die, wenn sie an einen Patienten zum Behandeln eines Erkrankungszustands verabreicht wird, ausreicht, um eine solche Behandlung für den Erkrankungszustand zu bewirken. Die „therapeutisch wirksame Menge" wird in Abhängigkeit von der Verbindung und dem Erkrankungszustand, der behandelt wird, der Schwere der behandelten Erkrankung, dem Alter und der relativen Gesundheit des Patienten, dem Weg und der Form der Verabreichung, der Beurteilung des behandelnden praktischen Arztes oder Tierarztes und anderen Faktoren variieren.
  • "Pharmakologische Wirkung", wie sie hier verwendet wird, umfasst Wirkungen, die beim Patienten erzeugt werden, die den beabsichtigten Zweck einer Therapie erreichen. In einer bevorzugten Ausführungsform bedeutet eine pharmakologische Wirkung, dass primäre Indikationen des Patienten, der behandelt wird, verhindert, gelindert oder vermindert werden. Zum Beispiel würde eine pharmakologische Wirkung eine sein, die zur Verhinderung, Linderung oder Verringerung der primären Indikationen bei einem behandelten Patienten führt. In einer anderen bevorzugten Ausführungsform bedeutet eine pharmakologische Wirkung, dass Störungen oder Symptome der primären Indikationen des Patienten, der behandelt wird, verhindert, gelindert oder vermindert werden. Zum Beispiel würde eine pharmakologische Wirkung eine sein, die zur Verhinderung oder Verringerung der primären Indikationen bei einem behandelten Patienten führt.
  • "Erkrankungszustand" bedeutet eine beliebige Erkrankung, einen beliebigen Zustand, ein beliebiges Symptom oder eine beliebige Indikation.
  • "Behandeln" oder "Behandlung" eines Erkrankungszustands schließt ein:
    • (1) Verhindern des Erkrankungszustands, d. h. Verursachen, dass sich die klinischen Symptome des Erkrankungszustands bei einem Patienten nicht entwickeln, der dem Erkrankungszustand ausgesetzt oder dafür empfänglich sein kann, aber noch keine Symptome des Erkrankungszustands wahrnimmt oder zeigt;
    • (2) Verhindern des Erkrankungszustands, d. h. Blockieren der Entwicklung des Erkrankungszustands oder seiner klinischen Symptome; oder
    • (3) Erleichtern des Erkrankungszustands, d. h. Verursachen eines vorübergehenden oder dauerhaften Rückgangs des Erkrankungszustands oder seiner klinischen Symptome.
  • "Antagonist" bedeutet ein Molekül, wie eine Verbindung, einen Arzneistoff, einen Enzymhemmer oder ein Hormon, das die Wirkung eines anderen Moleküls oder einer Rezeptorstelle vermindert oder verhindert.
  • "Störungen der Harnwege" oder "Harnwegserkrankung", die abwechselnd mit "Symptome der Harnwege" verwendet werden, bedeutet die pathologischen Veränderungen in den Harnwegen. Symptome der Harnwege schließen hyperaktive Blase (auch als Hyperaktivität des Detrusors bekannt), Abflussbehinderung, Abflussinsuffizienz und Hypersensitivität des Beckens ein.
  • "Hyperaktive Blase" oder "Hyperaktivität des Detrusors" schließt die Veränderungen, die sich symptomatisch als Drang, Häufigkeit, verminderte Blasenkapazität, Inkontinenzepisoden, und dergleichen manifestieren; die Veränderungen, die sich urodynamisch als Veränderungen in Blasenkapazität, Blasenentleerungsschwelle, wechselnde Blasenkontraktionen, Schließmuskelspastizität und dergleichen manifestieren; und die Symptome, die sich üblicherweise in Hyperreflexie des Detrusors (neurogene Blase), in Zuständen, wie Abflussbehinderung, Abflussinsuffizienz, Hypersensitivität des Beckens, oder in idiopathischen Zuständen, wie Detrusorinstabilität, und dergleichen manifestieren, ein, aber ist nicht darauf beschränkt.
  • "Abflussbehinderung" schließt benigne Prostatahypertrophie (BPH), Harnröhrenstrikturerkrankung, Tumoren und dergleichen ein, aber ist nicht darauf beschränkt. Sie ist üblicherweise symptomatisch als obstruktiv (geringe Durchflussmengen, Schwierigkeiten beim Einleiten der Blasenentleerung und dergleichen) oder reizend (Drang, suprapubische Schmerzen und dergleichen) manifestiert.
  • "Abflussinsuffizienz" schließt Harnröhrenhypermobilität, intrinsische Schließmuskelschwäche, oder gemischte Inkontinenz ein, aber ist nicht darauf beschränkt. Sie ist üblicherweise symptomatisch als Stressinkontinenz manifestiert.
  • "Hypersensitivität des Beckens" schließt Beckenschmerzen, Interstitial(zell)zystitis, Prostatadynie, Prostataentzündung, Vulvadynie, Harnröhrenentzündung, Hodenschmerzen und dergleichen ein, aber ist nicht darauf beschränkt. Sie manifestiert sich symptomatisch als Schmerzen, Entzündung oder Unbehagen, die den Beckenbereich betreffen, und schließt üblicherweise Symptome der hyperaktiven Blase ein.
  • Nomenklatur: die Benennung und Nummerierung der Verbindungen dieser Erfindung ist nachstehend veranschaulicht:
  • Figure 00210001
  • Im Allgemeinen basiert die in dieser Anmeldung verwendete Nomenklatur auf AUTONOMTM, einem rechnergestützten System des Beilstein-Instituts zur Erzeugung systematischer IUPAC-Nomenklatur. Zum Beispiel wird eine Verbindung der Formel I, wobei R1 und R2 Methoxy sind, R3 Propyl ist, p 2 ist, n 3 ist, m 2 ist , X und Y -CH2 sind und Z >NH ist, 4-{4-[(6,7-Dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-yl)propylamino]butyl}[1,4]diazepan-5-on genannt.
  • Unter den Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die in der Zusammenfassung der Erfindung dargelegt sind, sind bestimmte Verbindungen der Formel I, einzelne Isomere, racemische oder nicht-racemische Gemische von Isomeren oder pharmazeutisch verträgliche Salze oder Solvate davon bevorzugt.
    • R1 und R2 sind unabhängig voneinander bei jedem Vorkommen vorzugsweise Wasserstoff, Halogen, (C1-6)-Alkyl, Alkoxy, Alkylsulfonyl oder Alkylsulfonyloxy und stärker bevorzugt Wasserstoff, Methoxy, Methylsulfonyl oder Methylsulfonyloxy.
    • R3 ist unabhängig bei jedem Vorkommen vorzugsweise Niederalkyl, Niederalkenyl oder Niederalkinyl, stärker bevorzugt Ethyl, Propyl, Isopropyl, Alkyl oder Propargyl und sogar stärker bevorzugt Ethyl oder Propyl.
    • R4 ist vorzugsweise Wasserstoff.
    • p ist 1 bis 3, vorzugsweise 1 bis 2 und stärker bevorzugt 2.
    • m ist 0 bis 3, vorzugsweise 1 bis 2 und stärker bevorzugt 2.
    • n ist 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 3 und stärker bevorzugt 3.
  • Eines von X, Y oder Z ist unabhängig voneinander bei jedem Vorkommen vorzugsweise -S-, -O- oder >N-R4, am stärksten bevorzugt >N-R4.
  • Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, wobei p 2 ist.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist p 2 und eines von X, Y oder Z ist >N-R4 und die anderen sind -CH2-.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist p 2 und ist m 1; in einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist p 2, ist m 1 und ist Y >N-R4 und sind die anderen -CH2-. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist p 2, ist m 1 und ist Z >N-R4 und sind die anderen -CH2-. Ein Beispiel für solch eine Verbindung ist 4-{4-[(7-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-yl)propylamino]butyl}[1,4]diazepan-5-on.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist p 2 und ist m 2; in einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist p 2, ist m 2 und ist eines von X, Y oder Z >N-R4 und sind die anderen -CH2-. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist p 2, ist m 2 und ist X >N-R4 und sind die anderen -CH2-.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist p 2, ist m 2 und ist Y >N-R4 und sind die anderen -CH2-. Die Folgenden sind Beispiele solcher Verbindungen:
    1-{4-[(7-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-yl)propylamino]butyl-[1,4]diazepan-2-on; oder
    1-{4-[(7-Brom-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-yl)propylamino]butyl}[1,4]diazepan-2-on.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist p 2, ist m 2 und ist Z >N-R4 und sind die anderen -CH2-; die Folgenden sind Beispiele solcher Verbindungen:
    3,5-Dimethylisoxazol-4-sulfonsäure-7-{[4-(7-oxo-[1,4]diazepan-1-yl)butyl]propylamino}-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-ylester; oder
    4-{5-[(7-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-yl)propylamino]pentyl}[1,4]diazepan-5-on.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist n 3; in einer anderen Ausführungsform ist n 3 und ist eines von X, Y oder Z >N-R4 und sind die anderen -CH2-.
  • In einer anderen Ausführungsform ist n 3 und ist p 2; in einer anderen Ausführungsform ist n 3, ist p 2 und ist eines von X, Y oder Z >N-R4 und sind die anderen -CH2. In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist n 3, ist p 2, ist m 2 und ist eines von X, Y oder Z >N-R4 und sind die anderen -CH2-; und in einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist n 3, ist p 2, ist m 2, ist X >NH und sind Y und Z -CH2-. In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist n 3, ist p 2, ist m 2, ist Y >NH und sind X und Z -CH2-. In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist n 3, ist p 2, ist m 2, ist Z >NH und sind X und Y -CH2-.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist p 2, ist m 2, ist n 3, ist eines von X, Y oder Z -O- und sind die anderen -CH2-. Die Folgenden sind Beispiele solcher Verbindungen:
    3-{4-[(6-Brom-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-yl)propylamino]butyl}[1,3]oxazepan-2-on; oder
    3-{4-[(6,7-Dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-yl)propylamino]butyl}[1,3]oxazepan-2-on.
  • Andere bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung schließen die pharmazeutisch verträglichen Salze der Verbindungen der vorliegenden Erfindung ein, wobei die pharmazeutisch verträglichen Salze aus Salzsäure, 2,2,2-Trifluoressigsäure, Dibenzoyl-L-weinsäure, Natrium oder Phosphorsäure gebildet werden, stärker bevorzugt die Salze aus Salzsäure oder 2,2,2-Trifluoressigsäure gebildet werden.
  • Verbindungen der vorliegenden Erfindung können durch die Verfahren hergestellt werden, die in den veranschaulichenden synthetischen Reaktionsschemata, die nachstehend gezeigt und beschrieben sind, dargestellt sind.
  • Die Ausgangsmaterialien und Reagentien, die beim Herstellen dieser Verbindungen im Allgemeinen verwendet werden, sind entweder von gewerblichen Anbietern, wie Aldrich Chemical Co., lieferbar oder werden durch Verfahren, die Fachleuten bekannt sind, hergestellt, wobei Verfahren gefolgt wird, die in Literaturangaben, wie Fieser and Fieser, Reagents for Organic Synthesis, Wiley & Sons, New York 1991, Bände 1–15; Rodd, Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers 1989, Bände 1–5 und Ergänzungen; und Organic Reactions, Wiley & Sons, New York 1991, Bände 1–40 dargelegt sind. Die folgenden synthetischen Reaktionsschemata sind lediglich veranschaulichend für einige Verfahren, durch die die Verbindungen der vorliegenden Erfindung synthetisiert werden können, und verschiedene Modifikationen können an diesen synthetischen Reaktionsschemata vorgenommen werden und werden einem Fachmann nahegelegt werden, der in der in dieser Anmeldung enthaltenen Offenbarung nachgeschaut hat.
  • Die Ausgangsmaterialien und die Zwischenprodukte der synthetischen Reaktionsschemata können unter Verwendung herkömmlicher Techniken, die Filtration, Destillation, Kristallisation, Chromatographie und dergleichen einschließen, aber nicht darauf beschränkt sind, isoliert und gereinigt werden, falls es gewünscht ist. Solche Materialien können unter Verwendung herkömmlicher Mittel einschließlich physikalischer Konstanten und Spektraldaten charakterisiert werden.
  • Sofern nicht gegenteiliges angegeben ist, laufen die hier beschriebenen Umsetzungen vorzugsweise bei Atmosphärendruck über einen Temperaturbereich von etwa –78°C bis etwa 150°C, stärker bevorzugt von etwa 0°C bis etwa 125°C und am stärksten bevorzugt und zweckmäßigerweise bei etwa Raum- (oder Umgebungs-) Temperatur, z.B. etwa 20°C, ab.
  • Im Allgemeinen können die Verbindungen der Formel I durch Verfahren, die in den folgenden Reaktionsschemata beschrieben sind, hergestellt werden.
  • Schema A
  • Schema A beschreibt im Allgemeinen ein Verfahren zum Herstellen einer Verbindung der Formel I, wobei X, Y, Z, R1, R2, R3, p, m und n sind, wie es hier vorstehend beschrieben ist.
  • Figure 00240001
  • Eine Verbindung der Formel I kann im Allgemeinen durch Kuppeln eines Carboxaldehyds 1 mit einem Benzocyclylamin 2 unter reduktiven Aminierungsbedingungen hergestellt werden. Geeignete reduzierende Bedingungen schließen Natriumtriacetoxyborhydrid, Natriumcyanoborhydrid, Titanisopropoxid und Natriumcyanoborhydrid, Wasserstoff und einen Metallkatalysator und Wasserstoff übertragende Mittel, wie Cyclohexen, Ameisensäure und ihre Salze, Zink und Salzsäure, Ameisensäure, oder Borandimethylsulfid, gefolgt von einer Behandlung mit Ameisensäure ein. Geeignete inerte organische Lösungsmittel für die Umsetzung schließen Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan, Tetrahydrofuran, Alkohole oder Essigester und dergleichen ein. Vorzugsweise wird die Umsetzung unter basischen Bedingungen mit Natriumtriacetoxyborhydrid in 1,2-Dichlorethan ausgeführt.
  • Reduktive Aminierungsverfahren sind in der chemischen Literatur beschrieben. Zum Beispiel beschreiben J. Org. Chem. 1996, 61, 3849 und Tetrahedron Letters 1996, 37, 3977 Verfahren, die Natriumtriacetoxyborhydrid als Reagens zur reduktiven Aminierung von Aldehyden mit einer großen Vielfalt an Aminen nutzen. Zum Beispiel beschreiben J. Am. Chem. Soc. 1971, 93, 2897 und Org. Synth. Coll. 1988, 6, 499 Verfahren, die Natriumcyanoborhydrid als Reagens zur reduktiven Aminierung von Carbonylverbindungen nutzen.
  • Die üblichen Ausgangsmaterialien des Schemas A sind im Handel erhältlich oder sind Durchschnittsfachleuten bekannt oder können leicht von ihnen hergestellt werden. Zum Beispiel kann der Ausgangscarboxaldehyd 1 leicht hergestellt werden, wie es durch die folgenden Reaktionsschemata (1), (2) und (3) gezeigt wird.
  • Schema (1)
    Figure 00250001
  • Ein Carboxaldehyd 1, wobei X, Y, Z, m, und n sind, wie es hier vorstehend beschrieben ist, kann durch Umsetzen der Amidogruppe der Verbindung a mit einem Alkylierungsmittel der Formel L(CH2)nCH=CH2, wobei L eine Abgangsgruppe, wie Halogen oder Methansulfonyloxy, vorzugsweise Chlor, ist, unter basischen Bedingungen hergestellt werden, wobei eine Verbindung b erhalten wird. Der Alkylierungsreaktion folgt eine Oxidation/Spaltung der endständigen Alkengruppe der Verbindung b zu einer Aldehydgruppe, wobei ein Carboxaldehyd 1 erhalten wird. Verschiedene Oxidationsmittel, die bei der Oxidation/Spaltung von Alkenen zu Aldehyden verwendet werden, sind in der chemischen Literatur beschrieben. Zum Beispiel beschreibt J. Org. Chem. 1956, 21, 478 Verfahren, die Osmiumtetroxid und Natrium(meta)periodat nutzen; Syn. Comm. 1982, 12, 1063 beschreibt Verfahren, die Kaliumpermanganat und Natrium(meta)periodat nutzen; J. Org. Chem. 1987, 52, 3698 beschreibt Verfahren, die Kaliumpermanganat und Kieselgel nutzen; Chem. Rev. 1958, 58, 925 beschreibt Verfahren, die Ozon nutzen; J. Org. Chem. 1986, 51, 3213 beschreibt Verfahren, die Kaliumpermanganat allein nutzen; J. Org. Chem. 1987, 52, 2875 beschreibt Verfahren, die Natrium(meta)periodat und katalytisches Ruthenium nutzen. Vorzugsweise wird die Umsetzung mit Osmiumtetroxid und Natrium(meta)periodat oder Ozon ausgeführt.
  • Schema (2)
    Figure 00260001
  • In einer anderen Ausführungsform kann ein Carboxaldehyd 1, wobei X, Y, Z, m und n sind, wie es hier vorstehend beschrieben ist, durch Umsetzen der freien Amingruppe der Verbindung a mit einem Alkylierungsmittel der Formel L(CH2)nC(OR)2, wobei R Niederalkyl ist und L eine Abgangsgruppe, wie Halogen, vorzugsweise Brom, ist, hergestellt werden, wobei eine Verbindung c erhalten wird. Der Alkylierungsreaktion folgt die Hydrolyse der Acetalgruppe der Verbindung c unter sauren Bedingungen, wobei ein Carboxaldehyd 1 erhalten wird.
  • Schema (3)
    Figure 00270001
  • In einer anderen Ausführungsform kann ein Carboxaldehyd 1, wobei X, Y, Z, m und n sind, wie es hier vorstehend beschrieben ist, durch Behandeln eines Aminoacetals d, wobei R Niederalkyl ist, mit einem geeigneten Acylierungsmittel, wie Acylierungsmitteln der Formel L(CH2)nCOL' oder L(CH2)nOCOL' oder L(CH2)nN=C=O, wobei L' in jedem Fall eine Abgangsgruppe, wie Halogen, vorzugsweise Chlor, ist, hergestellt werden, wobei Verbindung e erhalten wird. Der Acylierungsreaktion folgt die innere N-Alkylierung der Verbindung e und die anschließende Hydrolyse der Acetalgruppe der Verbindung f, wobei ein Carboxaldehyd 1 erhalten wird.
  • Zum Beispiel kann das Ausgangsbenzocyclylamin 2 synthetisiert werden, wie es durch das folgende Reaktionsschema (4) gezeigt wird.
  • Schema (4)
    Figure 00270002
  • Ein Benzocyclylamin 2, wobei R1, R2 und R3 sind, wie es hier vorstehend beschrieben ist, kann durch Behandlung eines Benzocyclylons g mit einem primären Amin der Formel R3NH2 unter reduktiven Aminierungsbedingungen hergestellt werden. Verschiedene Verfahren für die Synthese eines Benzocyclylamins 2 sind in der chemischen Literatur, zum Beispiel in J. Med. Chem. 1980, 23, 745–749; J. Med. Chem. 1981, 24, 429–434; J. Med. Chem. 1989, 32, 2128- 2134, J. Org. Chem. 1996, 61, 3849–3862 und Bioorg. Med Chem. Lett. 1997, 15, 1995–1998, beschrieben.
  • Schema B
  • Schema B beschreibt insbesondere ein Verfahren zum Herstellen einer Verbindung der Formel I, wobei X >N-R4, -O- oder -S- ist; Y und Z jeweils -CH2- sind; und R1, R2, R3, R4, p, m und n sind, wie es hier vorstehend beschrieben ist.
  • Figure 00280001
  • Eine Verbindung der Formel IB kann durch das Vorgehen, wie es in Schema A beschrieben ist, hergestellt werden. Vorzugsweise kann eine Verbindung der Formel IB durch Umsetzen eines Carboxaldehyds 1b mit einem Benzocyclylamin 2 unter reduktiven Aminierungsbedingungen, wie in Schema B beschrieben, hergestellt werden.
  • Beispielhafte Herstellungen einer Verbindung der Formel IB sind in Beispiel 1 gegeben.
  • Schema C
  • Schema C beschreibt insbesondere ein Verfahren zum Herstellen einer Verbindung der Formel I, wobei X und Z jeweils -CH2- sind, Y >N-R4, -O- oder -S- ist und R1, R2, R3, R4, p, m und n sind, wie es hier vorstehend beschrieben ist.
  • Figure 00290001
  • Verbindungen der Formeln ICa, ICb oder ICc können durch das Vorgehen, wie es in Schema C beschrieben ist, hergestellt werden.
  • Vorzugsweise kann eine Verbindung der Formel I, wobei Y -O- oder -S- ist, durch Umsetzen eines Carboxaldehyds 1c mit einem Benzocyclylamin 2 unter reduktiven Aminierungsbedingungen, wie in Schema C beschrieben, hergestellt werden.
  • In einer anderen Ausführungsform kann eine Verbindung der Formel I, wobei Y >N-R4 ist, auch durch Kuppeln eines Stickstoff-geschützten Carboxaldehyds 1d, wobei P eine geeignete Stickstoff-schützende Gruppe ist, mit einem Benzocylcylamin 2 unter Bedingungen, wie sie vorstehend beschrieben sind, hergestellt werden. Dieser Umsetzung folgt Entfernen der Stickstoff-schützenden Gruppe der Verbindung 3 unter sauren Bedingungen, wobei eine Verbindung der Formel ICa, wobei Y >NH ist, erhalten wird.
  • Beispielhafte Herstellungen der Verbindungen der Formeln ICa, ICb oder ICc sind in den Beispielen 2, 3 und 4 gegeben.
  • Schema D
  • Schema D beschreibt insbesondere ein Verfahren zum Herstellen einer Verbindung der Formel I, wobei X und Y jeweils -CH2- sind und Z >N-R4, -O- oder -S- ist und R1, R2, R3, R4, p, m und n sind, wie es hier vorstehend beschrieben ist.
  • Figure 00310001
  • Verbindungen der Formeln IDa, IDb oder IDc können durch das Vorgehen, wie es in Schema D beschrieben ist, hergestellt werden.
  • Vorzugsweise kann eine Verbindung der Formel IDc, wobei Z -O- oder -S- ist, durch Umsetzen eines Carboxaldehyds 1e mit einem Benzocyclylamin 2 unter Bedingungen, wie sie in Schema D beschrieben sind, hergestellt werden.
  • In einer anderen Ausführungsform kann eine Verbindung der Formel I, wobei Z >N-R4 ist, durch Kuppeln eines Amino-geschützten Carboxaldehyds 1f wobei P eine geeignete Stickstoffschützende Gruppe ist, mit einem Benzocyclylamin 2 hergestellt werden, wie es vorstehend erwähnt ist. Dieser Umsetzung folgt Entfernen der Stickstoff-schützenden Gruppe der Verbindung 4 unter sauren Bedingungen, wobei eine Verbindung der Formel IDa, wobei Z >NH ist, erhalten wird.
  • Beispielhafte Herstellungen der Verbindungen der Formeln IDa, IDb oder IDc sind in den Beispielen 5, 6 und 7 gegeben.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung sind Muscarinrezeptor-Antagonisten. Verbindungen, die als Antagonisten der Muscarinrezeptoren fungieren, sind verwendet worden, um verschiedene Erkrankungszustände, die mit einer falschen Funktion glatter Muskeln verbunden sind, zu behandeln. Bis vor kurzem sind die meisten dieser Verbindungen für die verschiedenen Muscarinrezeptorunterarten nicht selektiv gewesen, was zu unangenehmen anticholinergen Nebenwirkungen, wie trockenem Mund, Verstopfung, verschwommenem Sehen oder Tachykardie, führt, von denen die häufigste trockener Mund ist, was aus einer Blockade des Muscarinrezeptors in der Speicheldrüse resultiert. Es ist gezeigt worden, dass in letzter Zeit entwickelte M2 oder M3 spezifische Antagonisten verminderte Nebenwirkungen aufweisen. Es gibt Anzeichen dafür, dass mechanistisch eine gleichzeitige Blockade von M2- und M3-Rezeptoren über den M5-Rezeptor bei der Behandlung von Erkrankungszuständen, die mit Störungen glatter Muskeln verbunden sind, wie Störungen des Urogenitaltrakts, Störungen des Respirationstrakts, Störungen des Gastrointestinaltrakts, und Störungen glatter Muskeln therapeutisch wirksam sein könnte.
  • Störungen des Urogenitaltrakts, die mit Verbindungen dieser Erfindung behandelbar sind, schließen speziell hyperaktive Blase oder Hyperaktivität des Detrusors und ihre Symptome, wie die Veränderungen, die sich symptomatisch als Drang, Häufigkeit, verminderte Blasenkapazität, Inkontinenzepisoden, und dergleichen manifestieren; die Veränderungen, die sich urodynamisch als Veränderungen in Blasenkapazität, Blasenentleerungsschwelle, wechselnde Blasenkontraktionen, Schließmuskelspastizität und dergleichen manifestieren; und die Symptome, die sich üblicherweise in Hyperreflexie des Detrusors (neurogene Blase), in Zuständen, wie Abflussbehinderung, Abflussinsuffizienz, Hypersensitivität des Beckens, oder in idiopathischen Zuständen, wie Detrusorinstabilität, und dergleichen manifestieren, ein.
  • Störungen des Gastrointestinaltrakts, die mit Verbindungen dieser Erfindung behandelbar sind, schließen speziell Reizkolon, Divertikelerkrankung, Achalasie, gastrointestinale Hypermotilitätsstörungen und Diarrhoe ein. Störungen des Respirationstrakts, die mit Verbindungen dieser Erfindung behandelbar sind, schließen speziell chronisch-obstruktive Lungenerkrankung, Asthma und Lungenfibrose ein.
  • Diese und andere therapeutische Anwendungen sind zum Beispiel in Goodman & Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9. Auflage, McGraw-Hill, New York 1996, Kapitel 26, 601–616 und R. A. Coleman, Pharmacological Reviews 1994, 46, 205–229 beschrieben.
  • Die Muscarinrezeptoraffinität der Testverbindungen kann durch eine in vitro-Rezeptorbindungsuntersuchung bestimmt werden, die eine Zellmembranzubereitung aus Eierstockzellen des Chinesischen Hamsters, die die rekombinanten menschlichen Muscarinrezeptoren (M1-M5) exprimieren, verwendet und ausführlicher in Beispiel 15 beschrieben ist.
  • Die Muscarinantagonisteigenschaften der Testverbindungen können durch eine in vivo-Untersuchung ermittelt werden, die die hemmende Wirkung auf die Muscarinrezeptor-vermittelte Speichelsekretion bei narkotisierten Ratten bestimmt und ausführlicher bei dem Modell der Oxotremorin/Pilocarpin-induzierten Speichelbildung (OIS/PIS) bei narkotisierten Ratten, Beispiel 16, beschrieben ist.
  • Die Muscarinantagonisteigenschaften der Testverbindungen können durch eine in vivo-Untersuchung ermittelt werden, die die hemmende Wirkung auf die Muscarinrezeptor-vermittelte Blasenkontraktion bei narkotisieren Ratten bestimmt und ausführlicher bei der Untersuchung der Hemmung der Volumen-induzierten Kontraktionen, Beispiel 17, beschrieben ist.
  • Die Muscarinantagonisteigenschaften der Testverbindungen können durch eine in vivo-Untersuchung ermittelt werden, die die hemmende Wirkung auf die Muscarinrezeptor-vermittelte Blasenkontraktion und Speichelsekretion bei narkotisierten Hunden bestimmt und ausführlicher in Beispiel 18 beschrieben ist.
  • Die vorliegende Erfindung schließt Arzneimittel ein, die mindestens eine Verbindung der vorliegenden Erfindung oder ein einzelnes Isomer, ein racemisches oder nicht-racemisches Gemisch von Isomeren oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Solvat davon zusammen mit mindestens einem pharmazeutisch verträglichen Träger und gegebenenfalls andere therapeutische und/oder prophylaktische Bestandteile umfasst.
  • Im Allgemeinen werden die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in einer therapeutisch wirksamen Menge durch irgendeine der anerkannten Verabreichungsarten für Mittel, die ähnlichen Nutzen dienen, verabreicht werden. Geeignete Dosierungsbereiche sind typischerweise 1–500 mg täglich, vorzugsweise 1–100 mg täglich und am stärksten bevorzugt 1–30 mg täglich, in Abhängigkeit von zahlreichen Faktoren, wie der Schwere der zu behandelnden Erkrankung, dem Alter und der relativen Gesundheit des Patienten, der Wirksamkeit der verwendeten Verbindung, dem Weg und der Form der Verabreichung, der Indikation, gegen die die Verabreichung gerichtet ist, und den Vorlieben und der Erfahrung des beteiligten praktischen Arztes. Ein Durchschnittsfachmann im Behandeln solcher Erkrankungen wird fähig sein, ohne übermäßiges Experimentieren und im Vertrauen auf persönliches Wissen und die Offenbarung dieser Anmeldung eine therapeutisch wirksame Menge der Verbindungen der vorliegenden Erfindung für eine gegebene Erkrankung festzulegen. Im Allgemeinen werden Verbindungen der vorliegenden Erfindung als pharmazeutische Formulierungen verabreicht werden, die diejenigen, die zur oralen (einschließlich bukkalen und sublingualen), rektalen, nasalen, topischen, pulmonalen, vaginalen oder parenteralen (einschließlich intramuskulären, intraarteriellen, intrathekalen, subkutanen und intravenösen) Verabreichung geeignet sind, oder in einer Form, die zur Verabreichung durch Inhalation oder Insufflation geeignet ist, einschließen. Die bevorzugte Verabreichungsweise ist im Allgemeinen oral unter Verwendung einer zweckmäßigen täglichen Dosierungsvorschrift, die gemäß dem Ausmaß der Beschwerden eingestellt werden kann.
  • Eine Verbindung oder Verbindungen der vorliegenden Erfindung kann oder können zusammen mit einem oder mehreren üblichen Hilfsstoffen, Trägern oder Verdünnungsmitteln in die Form von Arzneimitteln und Einheitsdosierungen gebracht werden. Die Arzneimittel und Einheitsdosierungsformen können aus üblichen Bestandteilen in üblichen Verhältnissen mit oder ohne zusätzliche wirksame Verbindungen oder Grundbestandteile bestehen und die Einheitsdosierungsformen können eine beliebige geeignete wirksame Menge des wirksamen Bestandteils entsprechend dem beabsichtigten täglich zu verwendenden Dosierungsbereich enthalten. Die Arzneimittel können als Feststoffe, wie Tabletten oder gefüllte Kapseln, fließfähige Feststoffe, Pulver, Depotformulierungen oder Flüssigkeiten, wie Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Elixiere, oder gefüllte Kapseln zur oralen Verwendung; oder in Form von Zäpfchen zur rektalen oder vaginalen Verabreichung; oder in Form steriler injizierbarer Lösungen zur parenteralen Verwendung verwendet werden. Formulierungen, die etwa ein (1) Milligramm Wirkstoff oder allgemeiner etwa 0,01 bis etwa einhundert (100) Milligramm pro Tablette enthalten, sind folglich geeignete repräsentative Einheitsdosierungsformen.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in einer breiten Vielfalt von Dosierungsformen oraler Verabreichung formuliert werden. Die Arzneimittel und Dosierungsformen können eine Verbindung oder Verbindungen der vorliegenden Erfindung oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon als Wirkkomponente umfassen. Die pharmazeutisch verträglichen Träger können entweder fest oder flüssig sein. Zubereitungen in fester Form schließen Pulver, Tabletten, Pillen, Kapseln, Kapseln aus Stärkemasse, Zäpfchen und dispergierbare Körnchen ein. Ein fester Träger kann ein oder mehrere Stoffe sein, die auch als Verdünnungsmittel, Aromastoffe, Lösungsvermittler, Gleitmittel, Suspendiermittel, Bindemittel, Konservierungsmittel, Tabletten auflösende Mittel oder Verkapselungsmaterial fungieren können. In Pulvern ist der Träger im Allgemeinen ein feinzerteilter Feststoff, der ein Gemisch, mit der feinzerteilten Wirkkomponente ist. In Tabletten ist die Wirkkomponente im Allgemeinen mit dem Träger mit der notwendigen Bindungskapazität in geeigneten Verhältnissen vermischt und zur gewünschten Form und Größe verdichtet. Die Pulver und Tabletten enthalten vorzugsweise von etwa ein (1) bis etwa siebzig (70) Prozent der wirksamen Verbindung. Geeignete Träger schließen Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat, Talk, Zucker, Lactose, Pektin, Dextrin, Stärke, Gelatine, Tragant, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, ein niedrig schmelzendes Wachs, Kakaobutter und dergleichen ein, aber sind nicht darauf beschränkt. Der Begriff "Zubereitung" soll die Formulierung der wirksamen Verbindung mit Verkapselungsmaterial als Träger einschließen, wobei eine Kapsel bereitgestellt wird, bei der die Wirkkomponente mit oder ohne Träger von einem Träger umgeben ist, der mit ihr in Verbindung ist. Ähnlich sind Kapseln aus Stärkemasse und Lutschtabletten eingeschlossen. Tabletten, Pulver, Kapseln, Pillen, Kapseln aus Stärkemasse und Lutschtabletten können als feste Formen vorliegen, die zur oralen Verabreichung geeignet sind.
  • Andere Formen, die zur oralen Verabreichung geeignet sind, schließen Zubereitungen in flüssiger Form, die Emulsionen, Sirups, Elixiere, wässrige Lösungen und wässrige Suspensionen einschließen, oder Zubereitungen in fester Form ein, die kurz vor Verwendung in Zubereitungen in flüssiger Form umgewandelt werden sollen. Emulsionen können in Lösungen, zum Beispiel in wässrigen Propylenglycollösungen, hergestellt werden oder können Emulgiermittel, zum Beispiel wie Lecithin, Sorbitanmonooleat oder Gummi arabicum, enthalten. Wässrige Lösungen können durch Auflösen der Wirkkomponente in Wasser und Zugeben geeigneter Farbmittel, Aromen, Stabilisierungs- und Verdickungsmittel hergestellt werden. Wässrige Suspensionen können durch Dispergieren der feinzerteilten Wirkkomponente in Wasser mit viskosem Material, wie natürlichen oder synthetischen Gummis, Harzen, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und anderen gut bekannten Suspendiermitteln, hergestellt werden. Zubereitungen fester Form schließen Lösungen, Suspensionen und Emulsionen ein und können zusätzlich zur Wirkkomponente, Farbmittel, Aromen, Stabilisatoren, Puffer, künstliche und natürliche Süßstoffe, Dispergiermittel, Verdickungsmittel, Lösungsvermittler und dergleichen enthalten.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können zur parenteralen Verabreichung (z.B. durch Injektion, zum Beispiel Bolusinjektion oder kontinuierliche Infusion) formuliert werden und können in Einheitsdosisform in Ampullen, vorher gefüllten Spritzen oder Infusionen mit kleinem Volumen oder in Mehrfachdosisbehältern mit einem zugesetzten Konservierungsmittel vorgelegt werden. Die Zusammensetzungen können solche Formen wie Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wässrigen Vehikeln, zum Beispiel Lösungen in wässrigem Polyethylenglycol, einnehmen. Beispiele von öligen oder nichtwässrigen Trägern, Verdünnungsmitteln, Lösungsmitteln oder Vehikeln schließen Propylenglycol, Polyethylenglycol, Pflanzenöle (z.B. Olivenöl) und injizierbare organische Ester (z.B. Ethyloleat) ein und können Formulierungsmittel, wie Konservierungs-, Netz-, Emulgier- oder Suspendier-, Stabilisierungs- und/oder Dispergiermittel, enthalten. In einer anderen Ausführungsform kann der wirksame Bestandteil in Pulverform vorliegen, die durch aseptische Isolation des sterilen Feststoffs oder durch Gefriertrocknung aus einer Lösung zur Wiederherstellung vor Verwendung mit einem geeigneten Vehikel, z.B. sterilem, Pyrogen-freiem Wasser, erhalten wird.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können zur topischen Verabreichung an die Epidermis als Salben, Cremes oder Lotionen oder als transdermales Pflaster formuliert werden. Salben und Cremes können zum Beispiel mit einer wässrigen oder öligen Grundlage unter Zusatz geeigneter Verdickungs- und/oder Geliermittel formuliert werden. Lotionen können mit einer wässrigen oder öligen Grundlage formuliert werden und werden im Allgemeinen auch ein oder mehrere Emulgiermittel, Stabilisierungsmittel, Dispergiermittel, Suspendiermittel, Verdickungsmittel oder färbende Mittel enthalten. Formulierungen, die zur topischen Verabreichung im Mund geeignet sind, schließen Lutschtabletten, die wirksame Mittel in einer aromatisierten Grundlage, üblicherweise Saccharose und Gummi arabicum oder Tragant, umfassen; Pastillen, die den wirksamen Bestandteil in einer inerten Grundlage, wie Gelatine und Glycerin oder Saccharose und Gummi arabicum, umfassen; und Mundwässer, die den wirksamen Bestandteil in einem geeigneten flüssigen Träger umfassen, ein.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können zur Verabreichung als Zäpfchen formuliert werden. Ein niedrig schmelzendes Wachs, wie ein Gemisch aus Fettsäureglyceriden oder Kakaobutter, wird zuerst geschmolzen und die Wirkkomponente wird, zum Beispiel durch Rühren, homogen verteilt. Das geschmolzene homogene Gemisch wird dann in zweckmäßig große Formen gegossen, abkühlen und fest werden gelassen.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können zur nasalen Verabreichung formuliert werden. Die Lösungen oder Suspensionen werden direkt in der Nasenhöhle durch übliche Mittel, zum Beispiel mit einem Tropfer, einer Pipette oder einem Spray aufgebracht. Die Formulierungen können in einer Einfach- oder Mehrfachdosisform bereitgestellt werden. Im letzteren Fall eines Tropfers oder einer Pipette kann dies dadurch erreicht werden, dass dem Patienten ein angemessenes, vorher festgelegtes Volumen der Lösung oder Suspension verabreicht wird. Im Fall eines Sprays kann dies zum Beispiel mittels einer Dosierzerstäubungssprühpumpe erreicht werden.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können zur Aerosolverabreichung, insbesondere an die Atemwege und einschließlich intranasaler Verabreichung formuliert werden. Die Verbindung wird im Allgemeinen eine kleine Teilchengröße, zum Beispiel der Größenordnung von fünf (5) Mikrometern oder weniger, aufweisen. Solch eine Teilchengröße kann durch im Fachgebiet bekannte Mittel, zum Beispiel durch Mikronisierung, erhalten werden. Der wirksame Bestandteil wird in einer unter Druck stehenden Packung mit einem geeigneten Treibgas, wie einem Chlorfluorkohlenwasserstoff (CFC), zum Beispiel Dichlordifluormethan, Trichlorfluormethan oder Dichlortetrafluorethan, oder Kohlendioxid oder einem anderen geeigneten Gas bereitgestellt. Das Aerosol kann zweckmäßigerweise auch einen oberflächenaktiven Stoff, wie Lecithin, enthalten. Die Arzneistoffdosis kann durch ein Dosierventil gesteuert werden. In einer anderen Ausführungsform können die wirksamen Bestandteile in Form eines Trockenpulvers, zum Beispiel eines Pulvergemischs der Verbindung in einer geeigneten Pulvergrundlage, wie Lactose, Stärke, Stärkederivaten wie Hydroxypropylmethylcellulose und Polyvinylpyrrolidin (PVP) bereitgestellt werden. Die Pulverträger werden in der Nasenhöhle ein Gel bilden. Die Pulverzusammensetzung kann in Einheitsdosisform zum Beispiel in Kapseln oder Patronen aus z.B. Gelatine oder in Blisterpackungen, aus denen das Pulver mittels eines Inhalators verabreicht werden kann, vorgelegt werden.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in transdermalen oder subkutanen Arzneistoffabgabevorrichtungen formuliert werden. Diese Abgabesysteme sind vorteilhaft, wenn eine verzögerte Freisetzung der Verbindung notwendig ist und wenn die Einhaltung einer Behandlungsvorschrift durch den Patienten äußerst wichtig ist. Verbindungen in transdermalen Abgabesystemen werden oft an einem an der Haut haftenden festen Träger befestigt. Die Verbindung von Interesse kann auch mit einem Eindringverbesserer, z.B. Azon (1-Dodecylazacycloheptan-2-on), kombiniert werden. Abgabesysteme zur verzögerten Freisetzung werden durch Operation oder Injektion subkutan in die subdermale Schicht eingebracht. Die subdermalen Implantate verkapseln die Verbindung in einer lipidlöslichen Membran, z.B. Silikonkautschuk, oder einem biologisch abbaubaren Polymer, z.B. Polymilchsäure.
  • Die pharmazeutischen Zubereitungen liegen vorzugsweise in Einheitsdosierungsformen vor. In einer solchen Form wird die Zubereitung in Einheitsdosen unterteilt, die angemessene Mengen der Wirkkomponente enthalten. Die Einheitsdosierungsform kann eine verpackte Zubereitung sein, wobei die Packung einzelne Mengen der Zubereitung, wie paketierte Tabletten, Kapseln, und Pulver, in Arzneifläschchen oder Ampullen enthält. Auch kann die Einheitsdosierungsform eine Kapsel, Tablette, Kapsel aus Stärkemasse oder Lutschtablette selbst sein, oder sie kann die angemessene Zahl eines beliebigen von diesen in verpackter Form sein.
  • Andere geeignete pharmazeutische Träger und deren Formulierungen sind in Remington, The Science and Practice of Pharmacy 1995, herausgegeben von E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19. Auflage, Easton, Pennsylvania, beschrieben. Repräsentative pharmazeutische Formulierungen, die eine Verbindung der vorliegenden Erfindung enthalten, sind in den Beispielen 9 bis 15 beschrieben.
  • BEISPIELE
  • Die folgenden Herstellungen und Beispiele werden gegeben, um die Fachleute zu befähigen, die vorliegende Erfindung eindeutiger zu verstehen und auszunutzen. Sie sollten nicht als Beschränkung des Umfangs der Erfindung, sondern nur als veranschaulichend und repräsentativ dafür angesehen werden.
  • Zubereitung 1 (Zubereitung einer Verbindung der Formel 1)
  • 4-(5-Oxo[1,4]oxazepan-4-yl)butyraldehyd
  • Unter Rühren wurde einer Suspension aus Natriumhydrid (0,9 g, 37,5 mmol) in Dimethylformamid (50 ml) 1,4-Oxazepan-2-on (30 mmol) zugesetzt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 15 Minuten gerührt, und dann wurde 5-Brom-1-penten (5,03 g, 33,7 mmol) langsam zugesetzt. Das Umsetzungsgemisch wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt, und dann 16 Stunden bei 80°C. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und Wasser wurde dem Rückstand zugesetzt. Das Gemisch wurde mit Diethylether extrahiert, die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingeengt, wobei 1-Pent-4-enyloxazepan-2-on (5,5 g) als Öl erhalten wurde.
  • Osmiumtetroxid (17 mg, 0,07 mmol) wurde zu 1-Pent-4-enyloxazepan-2-on (5,5 g, 28,3 mmol) in einem Gemisch aus Tetrahydrofuran (100 ml) und Wasser (50 ml) unter Kühlung mit einem umgebenden Wasserbad zugesetzt. Das Gemisch wurde 5 Minuten gerührt und festes Natriumperiodat (15,11 g, 70,65 mmol) wurde in Portionen über 15 Minuten zugesetzt. Das Umsetzungsgemisch wurde 3 Stunden gerührt und filtriert. Das Filtrat wurde eingeengt, mit festem Natriumchlorid gesättigt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingeengt. Reinigung durch Kieselgelchromatographie, wobei mit Chloroform eluiert wurde, ergab 4-(2-Oxooxazepan-1-yl)butyraldehyd (4,6 g).
  • Ähnlich wurden dem Verfahren, wie es vorstehend beschrieben ist, folgend, wobei aber gegebenenfalls 1,4-Oxazepan-2-on mit anderen geeigneten Verbindungen der Formel a ersetzt wurde und gegebenenfalls 5-Brom-1-penten mit anderen geeigneten Alkyierungsmitteln der Formel L(CH2)nCH=CH2, wobei L eine Abgangsgruppe, wie Halogen, ist, ersetzt wurde und Modifikationen, die Fachleuten bekannt sind, genutzt wurden, die zusätzlichen Verbindungen der Formel 1, z.B. 5-Oxo-4-(4-oxobutyl)[1,4]diazepan-1-carbonsäure-tert.-butylester hergestellt.
  • Zubereitung 2 (alternative Zubereitung einer Verbindung der Formel 1)
  • 5-Oxo-4-(4-oxobutyl)[1,4]diazepan-1-carbonsäure-tert.-butylester
  • Einer Suspension aus 60% Natriumhydrid in Mineralöl (0,2 g, 5 mmol) in N,N-Dimethylformamid (6 ml) wurde 5-Oxo[1,4]diazepan-1-carbonsäure-tert.-butylester (1,0 g, 4,67 mmol) zugesetzt. Das Umsetzungsgemisch wurde 5 Minuten bei 50°C erwärmt, und dann 15 Minuten bei Raumtemperatur. Der erhaltenen Lösung wurde 4-Brombutyraldehyddimethylacetal (0,99 g, 5 mmol) zugesetzt. Nachdem das Umsetzungsgemisch 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde das Lösungsmittel entfernt, und der Rückstand wurde mit Wasser und Essigester ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingeengt. Der Rückstand wurde in Diethylether gelöst und die Suspension wurde filtriert und das Filtrat wurde eingeengt. Reinigung durch Kieselgelchromatographie, wobei mit 2% Methanol in Chloroform eluiert wurde, ergab 4-(4,4-Dimethoxybutyl)-5-oxo[1,4]diazepan-1-carbonsäure-tert.-butylester (0,8 g,) als schweren Sirup. NMR: (Chloroform-d) δ (ppm) 1,49 (s, 9H); 2,64 (m, 3H); 3,32 (s, 3H); 4,37 (m, 1H).
  • Eine Lösung aus 4-(4,4-Dimethoxybutyl)-5-oxo[1,4]diazepan-1-carbonsäure-tert.-butylester (3 g, 9,08 mmol) in 0,5 ml Wasser enthaltendem Eisessig (10 ml) wurde 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde bei 35°C unter vermindertem Druck eingeengt, und der Rückstand wurde mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und Diethylether ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde getrocknet (Magnesiumsulfat), eingeengt und der Rückstand aus Diethylether/Hexan umkristallisiert, wobei 5-Oxo-4-(4-oxobutyl)[1,4]diazepan-1-carbonsäure-tert.-butylester (0,85 g) erhalten wurde, Schmp. 86–87°C.
  • Zubereitung 3 (alternative Zubereitung von Verbindungen der Formel 1)
  • 4-(2-Oxo[1,3]oxazocan-3-yl)butyraldehyd
  • Einer eisgekühlten Lösung aus 1,93 M Phosgen in Toluol (31 ml, 60 mmol) wurde tropfenweise eine Lösung aus 5-Chlor-1-pentanol (4,9 g, 40 mmol) und N,N-Diethylanilin (5,97 g, 40 mmol) in Toluol (40 ml) zugesetzt. Das Umsetzungsgemisch wurde 4 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Gemisch wurde filtriert und das Filtrat wurde eingeengt. Der Rückstand wurde in Essigester aufgenommen, filtriert, und die Lösung wurde tropfenweise einer eisgekühlten Lösung aus 4-Aminobutyraldehyddiethylacetal (7,09 g, 44 mmol) und Triethylamin (4,45 g, 44 mmol) in Essigester (60 ml) zugesetzt. Das Umsetzungsgemisch wurde 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, filtriert und eingeengt. Reinigung durch Kieselgelchromatographie, wobei mit 10% Essigester in Hexan eluiert wurde, ergab (4,4-Diethoxybutyl)carbaminsäure-5-chlorpentylester (11,4 g) als Öl.
  • Einer Lösung aus (4,4-Diethoxybutyl)carbaminsäure-5-chlorpentylester (11,4 g, 44 mmol), gelöst in N,N-Dimethylformamid (100 ml), wurde entöltes Natriumhydrid (1,01 g, 42,3 mmol) zugesetzt. Das Umsetzungsgemisch wurde 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, und dann 3 Stunden bei 70°C. Das Gemisch wurde mit Wasser verdünnt, gesättigte wässrige Natriumchloridlösung wurde zugesetzt, und mit Diethylether extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingeengt. Reinigung durch Kieselgelchromatographie ergab 3-(4,4-Diethoxybutyl)[1,3]oxazocan-2-on (2,03 g) als viskoses Öl.
  • Ein Gemisch aus 3-(4,4-Diethoxybutyl)[1,3]oxazocan-2-on (2 g, 7,3 mmol) und 1,5 g Ionenaustauschharz Dowex 50W2-200 in 3 %igem wässrigen Tetrahydrofuran (30 ml) wurde 24 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde filtriert, und das Filtrat wurde eingeengt und in Dichlormethan gelöst. Die Lösung wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei 4-(2-Oxo[1,3]oxazocan-3-yl)butyraldehyd (1,45 g) als viskoses Öl, das sich verfestigte, erhalten wurde.
  • 3-(2-Oxotetrahydropyrimidin-1-yl)propionaldehyd
  • Unter Rühren und Eiskühlung wurde einer Lösung aus 3-Aminopropionaldehyddiethylacetal (5,88 g, 40 mmol) in Diethylether (35 ml) tropfenweise 3-Chlorpropylisocyanat (4,78 g, 40 mmol) zugesetzt. Das Umsetzungsgemisch wurde bei Raumtemperatur 4 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde eingeengt und in N,N-Dimethylformamid (40 ml) gelöst. Dieser Lösung wurde entöltes Natriumhydrid (0,96 g, 40 mmol) zugesetzt. Das Umsetzungsgemisch wurde 18 Stunden bei 70°C gerührt, eingeengt, in Diethylether (40 ml) aufgenommen und filtriert. Das Filtrat wurde eingeengt und durch Kieselgelchromatographie, wobei mit Hexan-Essigester-Methanol (10:9.7:0.3) eluiert wurde, gereinigt, wobei 1-(3,3-Diethoxypropyl)tetrahydropyrimidin-2-on (9,05 g) als Öl erhalten wurde.
  • Ein Gemisch aus 1-(3,3-Diethoxypropyl)tetrahydropyrimidin-2-on (1 g, 4,35 mmol) und 1,0 g Ionenaustauschharz Dowex 50W2-200 in 3 %igem wässrigen Tetrahydrofuran (30 ml) wurde 24 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde filtriert, das Filtrat wurde eingeengt und der Rückstand in Dichlormethan (30 ml) gelöst, mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei 3-(2-Oxotetrahydropyrimidin-1-yl)propionaldehyd (0,46 g) erhalten wurde.
  • Zubereitung 3 (Zubereitung einer Verbindung der Formel 2)
    • (R1, R2 = H, R3 = Propyl, p = 2)
  • Propyl-(1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-yl)
  • Einer Lösung aus 3,4-Dihydro-1-H-naphthalin-2-on (5 g, 34 mmol) in 1,2-Dichlorethan (250 ml) wurde Propylamin (2,8 ml, 34 mmol) zugesetzt, worauf eine Zugabe von Natriumtriacetoxyborhydrid (22 g, 102 mmol) folgte. Das Umsetzungsgemisch wurde 24 Stunden bei Umgebungstemperatur unter Stickstoff gerührt und nach dieser Zeit im Vakuum eingeengt. Der zurückbleibende Feststoff wurde mit 1 M Natriumhydroxidlösung und Essigester ausgeschüttelt. Der Essigester wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde mit 1M HCl in Ether angesäuert und 6,3 g Propyl-(1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-yl)amin wurden als blassrosa Niederschlag gesammelt.
  • BEISPIEL 1 (Zubereitung einer Verbindung der Formel IB, wie in Schema B beschrieben) 3-{4-[(7-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-yl)propylamino]butyl}[1,3]oxazinan-2-on (19)
    Figure 00430001
  • Einer Lösung aus 7-Methoxy-3,4-dihydro-1-H-naphthalin-2-on (5,0 g, 28,4 mmol) und Propylamin (2,8 ml, 34 mmol, 1,2 äq.) in 1,2-Dichlorethan (150 ml) unter inerter Atmosphäre wurde Natriumtriacetoxyborhydrid (15 g, 71 mmol, 2,5 äq.) in einer einzigen Portion zugesetzt. Das Umsetzungsgemisch wurde 20 h bei Raumtemperatur rühren gelassen, dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit 10 %iger wässr. KOH-Lösung (150 ml) und Essigester (75 ml) ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Das erhaltene Material wurde in Diethylether (100 ml) gelöst und mit 1M HCl in Ether (28,4 ml) behandelt. Der Feststoff wurde gesammelt und unter Vakuum getrocknet, wobei 6,23 g (7-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-yl)propylamin als Hydrochloridsalz geliefert wurden.
  • Zu (7-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-yl)propylamin (ca. 13 mg, 50 μmol) wurden 440 μl einer Lösung aus 4-(2-Oxo[1,3]oxazinan-3-yl)butyraldehyd (0,125 M in 1,2-Dichlorethan), 30 μl Diisopropylethylamin (DIEA) und 300 μl einer 0,25 M Aufschlämmung aus Natriumtriacetoxyborhydrid in 1,2-Dichlorethan zugesetzt. Das Umsetzungsgemisch wurde 48 h bei Raumtemperatur geschüttelt. Nach Quenchen mit 2 ml 2 %iger NaOH-Lösung wurde das Umsetzungsgemisch zusammen mit 0,5 ml Wasser und Essigester in Aufarbeitungskolben überführt. Die organische Phase wurde gewaschen, getrocknet und eingeengt. Reinigung durch Chromatographie lieferte 3-{4-[(7-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-yl)propylamino]butyl}[1,3]oxazinan-2-on 19, MS: 375 ([M+H]+).
  • Ähnlich wurden dem Verfahren, wie es vorstehend beschrieben ist, folgend, wobei aber gegebenenfalls 4-(2-Oxo[1,3]oxazinan-3-yl)butyraldehyd mit anderen geeigneten Verbindungen der Formel 1b ersetzt wurde und gegebenenfalls 7-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-yl)propylamin mit anderen geeigneten Verbindungen der Formel 2 ersetzt wurde und Modifikationen, die Fachleuten bekannt sind, genutzt wurden, die zusätzlichen Verbindungen der Formel I, wobei X -O- ist, als Trifluoressigsäuresalze hergestellt:
    3-{4-[(7-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-yl)propylamino]butyl}[1,3]oxazepan-2-on 20, MS: 389 ([M+H]+);
    3-{4-[(6,7-Dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-yl)propylamino]butyl}[1,3]oxazepan-2-on 28, MS: 419 ([M+H]+);
    3-{4-[(6,7-Dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-yl)propylamino]butyl}[1,3]oxazinan-2-on 29, MS: 405 ([M+H]+);
    3-{4-[(6,7-Dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-yl)propylamino]butyl}[1,3]oxazocan-2-on 31, MS: 403 ([M+H]+);
    3-{4-[(5,7-Difluor-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-yl)propylamino]butyl}[1,3]oxazinan-2-on 57, MS: 381 ([M+H]+);
    3-{4-[(5,7-Difluor-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-yl)propylamino]butyl}[1,3]oxazepan-2-on 58, MS: 395 ([M+H]+);
    3-{4-[(5,7-Difluor-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-yl)propylamino]butyl}[1,3]oxazocan-2-on 60, MS: 409 ([M+H]+);
    3-{4-[(7-Nitro-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-yl)propylamino]butyl}[1,3]oxazepan-2-on 69, MS: 404 ([M+H]+);
    3-{4-[(7-Nitro-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-yl)propylamino]butyl}[1,3]oxazinan-2-on 70, MS: 390 ([M+H]+;
    3-{4-[(7-Ethoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-yl)propylamino]butyl}[1,3]oxazinan-2-on 118, MS: 389 ([M+H]+;
    3-{4-[(6-Ethoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-yl)propylamino]butyl}[1,3]oxazepan-2-on 145, MS: 403 ([M+H]+);
    3-{4-[(6-Ethoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-yl)propylamino]butyl}[1,3]oxazinan-2-on 147, MS: 389 ([M+H]+;
    3-{4-[(6-Brom-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-yl)propylamino]butyl}[1,3]oxazinan-2-on 161, MS: 425 ([M+H]+;
    3-{4-[(6-Brom-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-yl)propylamino]butyl}[1,3]oxazepan-2-on 162, MS: 439 ([M+H]+) oder
    3-{4-[(6,7-Dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-yl)propylamino]butyl}[1,3]oxazepan-2-on 174, MS: 419 ([M+H]+).
  • BEISPIEL 2 (Zubereitung einer Verbindung der Formel ICa, wie in Schema C beschrieben) 1-{4-[(7-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-yl)-propylamino]butyl}[1,4]diazepan-2-on (3)
    Figure 00450001
  • Einer Lösung aus (7-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-yl)propylaminhydrochlorid (500 mg, 2 mmol, 1 äq.), hergestellt wie in Beispiel 1, und Triethylamin (0,3 ml, 2,2 mmol, 1,1 äq.) in 1,2-Dichlorethan (20 ml) unter inerter Atmosphäre wurde der 3-Oxo-4-(4-oxobutyl)[1,4]diazepan-1-carbonsäure-tert.-butylester (550 mg, 2 mmol, 1 äq.) in einer einzigen Portion, gefolgt vom Natriumtriacetoxyborhydrid (650 mg, 3 mmol, 1,5 äq.) zugesetzt. Das Umsetzungsgemisch wurde bei Raumtemperatur 20 Stunden gerührt, im Vakuum eingeengt und dann mit 10 %iger KOH-Lösung (40 ml) und Essigester (75 ml) ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Reinigung durch Chromatographie lieferte 858 mg 4-{4-[(7-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-yl)propylamino]butyl}-3-oxo[1,4]diazepan-1-carbonsäure-tert.-butylester.
  • Einer Lösung aus 4-{4-[(7-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-yl)propylamino]butyl}-3-oxo[1,4]diazepan-1-carbonsäure-tert.-butylester (858 mg, 1,64 mmol) in Methylenchlorid (25 ml) wurde Trifluoressigsäure (5 ml) in einer einzigen Portion zugesetzt, und das Umsetzungsgemisch wurde bei Raumtemperatur 30 min gerührt. Das Gemisch wurde im Vakuum zur Trockne eingeengt, in Wasser gelöst und mit 15 %iger wässr. KOH-Lösung behandelt. Die Lösung wurde mit Essigester extrahiert, mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und zur Trockne eingeengt. Die freie Base (682 mg, 1,7 mmol) wurde in Diethylether (30 ml) aufgenommen und mit 1M HCl/Ether (3,4 ml) behandelt. Der Feststoff wurde gesammelt und unter Vakuum getrocknet, wobei das Produkt 3 als Dihydrochlorid (767 mg, 98% Ausbeute) geliefert wurde, MS 374 ([M+H]+).
  • Ähnlich wurden den Verfahren, wie sie vorstehend beschrieben sind, folgend, wobei aber gegebenenfalls 3-Oxo-4-(4-oxobutyl)[1,4]diazepan-1-carbonsäure-tert.-butylester mit anderen geeigneten Verbindungen der Formel 1d ersetzt wurde und gegebenenfalls (7-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-yl)propylamin mit anderen geeigneten Verbindungen der Formel 2 ersetzt wurde und Modifikationen, die Fachleuten bekannt sind, genutzt wurden, die zusätzlichen Verbindungen der Formel I, wobei Y >NH ist, hergestellt:
    1-{4-[(6-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-yl)propylamino]butyl}[1,4]diazepan-2-on 1, MS: 388 ([M+H]+);
    1-{4-[(7-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-yl)propylamino]butyl}piperazin-2-on 12, MS: 374 ([M+H]+;
    1-{4-[Ethyl-(7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-yl)amino]butyl}[1,4]diazepan-2-on 15, MS: 374 ([M+H]+);
    1-{3-[(7-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-yl)propylamino]propyl}[1,4]diazepan-2-on 23, MS: 374 ([M+H]+;
    1-{4-[(7-Methansulfonyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-yl)propylamino]butyl}[1,4]diazepan-2-on 25, MS: 418 ([M+H]+);
    1-{4-[(7-Isopropoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-yl)propylamino]butyl}piperazin-2-on 36, MS: 402 ([M+H]+);
    1-{4-[(5,7-Difluor-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-yl)propylamino]butyl}piperazin-2-on 54, MS: 480 ([M+H]+;
    1-{4-[(5,7-Difluor-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-yl)propylamino]butyl}[1,4]diazepan-2-on 63, MS: 394 ([M+H]+);
    1-{4-[(7-Nitro-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-yl)propylamino]butyl}[1,4]diazepan-2-on 72, MS: 403 ([M+H]+);
    1-{3-[(7-Nitro-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-yl)propylamino]propyl}[1,4]diazepan-2-on 74, MS: 389 ([M+H]+);
    1-{4-[(7-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-yl)propylamino]butyl}piperazin-2-on 89, MS: 374 ([M+H]+;
    1-{4-[(7-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-yl)propylamino]butyl}piperazin-2-on 91, MS: 374 ([M+H]+);
    1-{4-[(R)-(7-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-yl)propylamino]butyl}[1,4]diazepan-2-on 92, MS: 388 ([M+H]+; 1-{4-[(S)-(7-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-yl)propylamino]butyl}[1,4]diazepan-2-on 93, MS: 388 ([M+H]+);
    1-{4-[(7-Ethoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-yl)propylamino]butyl}piperazin-2-on 111, MS: 388 ([M+H]+;
    1-{4-[(7-Ethoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-yl)propylamino]butyl}[1,4]diazepan-2-on 112, MS: 402 ([M+H]+;
    1-{4-[(6-Isopropoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-yl)propylamino]butyl}piperazin-2-on 114, MS: 402 ([M+H]+);
    1-{4-[(6-Ethoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-yl)propylamino]butyl}piperazin-2-on 148, MS: 388 ([M+H]+;
    1-{5-[(6,7-Dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-yl)propylamino]pentyl}piperazin-2-on 154, MS: 418([M+H]+);
    1-{5-[(6,7-Dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-yl)propylamino]pentyl}[1,4]diazepan-2-on 155, MS: 432 ([M+H]+);
    1-{4-[(6,7-Dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-yl)propylamino]butyl}[1,4]diazepan-2-on 156, MS: 418 ([M+H]+);
    1-{4-[(6,7-Dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-yl)propylamino]butyl}piperazin-2-on 166, MS: 404([M+H]+);
    1-{4-[(7-Brom-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-yl)propylamino]butyl}[1,4]diazepan-2-on 171, MS: 436 ([M+H]+ oder
    1-{4-[(6,7-Dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-yl)propylamino]butyl}[1,4]diazepan-2-on 173, MS: 418 ([M+H]+.
  • BEISPIEL 3 (nicht Teil der Erfindung) (Alternative Zubereitung einer Verbindung der Formel ICb wie in Schema C beschrieben) 4-(2-Dimethylaminoethansulfonyl)-1-{4-[(7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-yl)propylamino]butyl}[1,4]diazepan-2-on (64)
    Figure 00490001
  • Zu (7-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-yl)propylaminhydrochlorid (150 mg, 0,3 mmol) und Triethylamin (0,2 ml, 1,3 mmol) in Methylenchlorid (10 ml) unter inerter Atmosphäre wurde 2-Chlorethansulfonylchlorid (0,03 ml, 0,3 mmol) zugesetzt. Das Umsetzungsgemisch wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde rühren gelassen und wurde mit 2 %iger Natriumcarbonatlösung gequencht. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4), filtriert und im Vakuum eingeengt, wobei 4-{4-[(7-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-yl)propylamino]butyl}-3-oxo[1,4]-diazepan-1-sulfonylchlorid als gelbes Öl geliefert wurde.
  • Zu 4-{4-[(7-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-yl)propylamino]butyl}-3-oxo[1,4]diazepan-1-sulfonylchlorid (0,3 mmol) und Triethylamin (0,1 ml, 0,6 mmol) in Methylenchlorid (15 ml) unter inerter Atmosphäre wurden 2 M Dimethylamin in THF (0,17 ml, 0,34 mmol) zugesetzt. Das Umsetzungsgemisch wurde bei Raumtemperatur 20 h rühren gelassen, dann im Vakuum eingeengt. Das zurückbleibende Öl wurde über Kieselgel gereinigt, wobei ein klares Öl geliefert wurde, das in Diethylether (10 ml) aufgenommen und mit 1M HCl in Ether behandelt wurde. Der Feststoff wurde gesammelt und unter Vakuum getrocknet, wobei 4-(2-Dimethylaminoethansulfonyl)-1-{4-[(7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-yl)-propyl-amino]butyl}[1,4]diazepan-2-on als Dihydrochlorid 64 (83 mg) geliefert wurden, MS: 523 ([M+H]+.
  • Ähnlich wurden den Verfahren, wie sie vorstehend beschrieben sind, folgend, wobei aber gegebenenfalls 1-{4-[(7-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-yl)propylamino]butyl[1,4]diazepan-2-on mit anderen freien Aminverbindungen der Formel ICa ersetzt wurde und gegebenenfalls 2-Chlorethansulfonylchlorid mit anderen geeigneten Acylierungs-, Alkylierungs- oder Sulfonylierungsmitteln ersetzt wurde und Modifikationen, die Fachleuten bekannt sind, genutzt wurden, die zusätzlichen Verbindungen der Formel ICb, wobei Y >N-R4 ist, hergestellt:
    4-(2-Dimethylaminoethansulfonyl)-1-{4-[(6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-yl)propylamino]butyl}[1,4]diazepan-2-on 2, MS: 523 ([M+H]+);
    4-(4-Fluorbenzoyl)-1-{4-[(7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-yl)propylamino]butyl}piperazin-2-on 121, MS: 496 ([M+H]+);
    4-(2,2-Dimethylpropionyl)-1-{4-[(7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-yl)propylamino]butyl}piperazin-2-on 122, MS: 458 ([M+H]+);
    4-Isobutyryl-1-{4-[(7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-yl)propylamino]butyl}piperazin-2-on 123, MS: 444 ([M+H]+);
    1-{4-[(7-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-yl)propylamino]butyl}-4-(thiophen-2-carbonyl)piperazin-2-on 124, MS: 484 ([M+H]+);
    4-{4-[(7-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-yl)propylamino]butyl}-3-oxopiperazin-1-carbonsäurediethylamid 125, MS: 473 ([M+H]+);
    4-{4-[(7-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-yl)propylamino]butyl}-3-oxopiperazin-1-carbonsäuredimethylamid 126, MS: 445 ([M+H]+);
    4-Acetyl-1-{4-[(7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-yl)propylamino]butyl}piperazin-2-on 127, MS: 416 ([M+H]+);
    4-(3,5-Dimethylisoxazol-4-carbonyl)-1-{4-[(7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-yl)propylamino]butyl}piperazin-2-on 128, MS: 497 ([M+H]+;
    1-{ 4-[(7-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-yl)propylamino]butyl}-4-(thiophen-2-sulfonyl)piperazin-2-on 129, MS: 520 ([M+H]+);
    1-{4-[(7-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-yl)propylamino]butyl}-4-trifluormethansulfonylpiperazin-2-on 130, MS: 506 ([M+H]+;
    4-Benzolsulfonyl-1-{4-[(7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-yl)propylamino]butyl}-piperazin-2-on 131, MS: 514 ([M+H]+);
    4-{4-[(7-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-yl)propylamino]butyl}-3-oxo-piperazin-1-sulfonsäuredimethylamid 132, MS: 481 ([M+H]+);
    4-{4-[(7-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-yl)propylamino]butyl}-3-oxo-piperazin-1-carbonsäurephenylamid 133, MS: 493 ([M+H]+);
    4-{4-[(7-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-yl)propylamino]butyl}-3-oxo-piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylamid 134, MS: 473 ([M+H]+);
    4-{4-[(7-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-yl)propylamino]butyl}-3-oxopiperazin-1-carbonsäuremethylamid 135, MS: 431 ([M+H]+);
    1-{4-[(7-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-yl)propylamino]butyl}-4-thiophen-2-ylmethylpiperazin-2-on 136, MS: 470 ([M+H]+);
    4-Ethyl-1-{4-[(7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-yl)propylamino]butyl}piperazin-2-on 137, MS: 470 ([M+H]+);
    4-(1-Methansulfonylpiperidin-4-ylmethyl)-1-{4-[(7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-yl)propylamino]butyl}piperazin-2-on 138, MS: 549 ([M+H]+) oder
    4-Methansulfonyl-1-{4-[(7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-yl)propylamino]butyl}piperazin-2-on 139, MS: 452 ([M+H]+).
  • BEISPIEL 4 (Zubereitung einer Verbindung der Formel ICc wie in Schema C beschrieben) 4-(4-[(7-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-yl)propylamino]butyl}[1,4]oxazepan-3-on (17)
    Figure 00520001
  • Zu (7-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-yl)propylamin (ca. 13 mg, 50 μmol), wie in Beispiel 1 beschrieben, wurden 440 μl einer Lösung aus 4-(2-Oxo[1,4]oxazepan-4-yl)butyraldehyd (0,125 M in 1,2-Dichlorethan), 30 μl Diisopropylethylamin (DIEA) und 300 μl einer 0,25 M Aufschlämmung von Natriumtriacetoxyborhydrid in 1,2-Dichlorethan zugesetzt. Das Umsetzungsgemisch wurde bei Raumtemperatur 48 h geschüttelt. Nach Quenchen mit 2 ml 2 %iger NaOH-Lösung wurde das Umsetzungsgemisch zusammen mit 0,5 ml Wasser und Essigester in Aufarbeitungskolben überführt. Die organische Phase wurde gewaschen, getrocknet und eingeengt. Reinigung durch Chromatographie lieferte 4-{4-[(7-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-yl)propylamino]butyl}[1,4]oxazepan-3-on 17, MS: 389 ([M+H]+).
  • Ähnlich wurden dem Verfahren, wie es vorstehend beschrieben ist, folgend, wobei aber gegebenenfalls 4-(2-Oxo[1,4]oxazepan-4-yl)butyraldehyd mit anderen geeigneten Verbindungen der Formel 1c ersetzt wurde und gegebenenfalls (7-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-yl)propylamin mit anderen geeigneten Verbindungen der Formel 2 ersetzt wurde und Modifikationen, die Fachleuten bekannt sind, genutzt wurden, die zusätzlichen Verbindungen der Formel ICc, wobei Y -O- ist, hergestellt:
    4-{4-[(6,7-Dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-yl)propylamino]butyl}[1,4]oxazepan-5-on 27, MS: 419 ([M+H]+);
    4-{4-[(5,7-Difluor-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-yl)propylamino]butyl}[1,4]oxazepan-3-on 55, MS: 395 ([M+H]+;
    1-{4-[(7-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-yl)propylamino]butyl}-4-(morpholin-4-carbonyl)piperazin-2-on 120, MS: 487 ([M+H]+) oder
    4-{4-[(6-Ethoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-yl)propylamino]butyl}[1,4]oxazepan-3-on 144, MS: 403 ([M+H]+.
  • BEISPIEL 5 (Zubereitung einer Verbindung der Formel IDa wie in Schema D beschrieben) 4-{4-[(7-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-yl)propylamino]butyl}[1,4]diazepan-5-on (5)
    Figure 00530001
  • Einer Lösung aus (7-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-yl)propylamin (800 mg, 3,3 mmol, 1 äq.), hergestellt wie in Beispiel 1, in 1,2-Dichlorethan (40 ml) unter inerter Atmosphäre wurde 5-Oxo-4-(4-oxobutyl)[1,4]diazepan-1-carbonsäure-tert.-butylester (1,0 g, 3,6 mmol, 1,1 äq.) in einer einzigen Portion, gefolgt vom Natriumtriacetoxyborhydrid (1,7 g, 8,25 mmol, 2,5 äq.) zugesetzt. Das Umsetzungsgemisch wurde bei Raumtemperatur 20 Stdn. gerührt, im Vakuum eingeengt und dann mit 10 %iger KOH-Lösung (50 ml) und Essigester (100 ml) ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Reinigung durch Kieselgelchromatographie ergab 1,1 g 4-{4-[(7-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-yl)propylamino]butyl}-5-oxo[1,4]diazepan-1-carbonsäure-tert.-butylester.
  • Zu 4-{4-[(7-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-yl)propylamino]butyl}-5-oxo[1,4]-diazepan-1-carbonsäure-tert.-butylester (800 mg, 1,64 mmol) in Methylenchlorid (15 ml) wurde Trifluoressigsäure (5 ml) in einer einzigen Portion zugesetzt und das Umsetzungsgemisch wurde bei Raumtemperatur 30 min gerührt. Das Gemisch wurde im Vakuum zur Trockne eingeengt, in Wasser (40 ml) gelöst und mit 15 %iger wässr. KOH-Lösung (20 ml) behandelt. Die Lösung wurde mit Essigester extrahiert, mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingeengt. Die freie Base (636 mg, 1,64 mmol) wurde in Diethylether (30 ml) aufgenommen und mit 1M HCl in Ether (3,3 ml) behandelt. Der Feststoff wurde gesammelt und unter Vakuum getrocknet, wobei 732 mg 4-{4-[(7-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-yl)propylamino]butyl}[1,4]diazepan-5-on 5 als Dihydrochloridsalz geliefert wurden. MS: 374 ([M+H]+.
  • Ähnlich wurden den Verfahren, wie sie vorstehend beschrieben sind, folgend, wobei aber gegebenenfalls 5-Oxo-4-(4-oxobutyl)[1,4]diazepan-1-carbonsäure-tert.-butylester mit anderen geeigneten Verbindungen der Formel 1f ersetzt wurde und gegebenenfalls (7-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-yl)propylamin mit anderen geeigneten Verbindungen der Formel l ersetzt wurde und Modifikationen, die Fachleuten bekannt sind, genutzt wurden, die zusätzlichen Verbindungen der Formel IDa, wobei Z >NH ist, hergestellt:
    4-{4-[(6-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-yl)propylamino]butyl}[1,4]diazepan-5-on 4, MS: 388 ([M+H]+;
    N-(2-{Ethyl-[4-(7-oxo[1,4]diazepan-1-yl)butyl]amino}indan-5-yl)-4-methansulfonylbenzamid 7, MS: 388 ([M+H]+);
    4-(4-{Propyl-[6-(thiazol-2-sulfonyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-yl]amino}butyl)[1,4]diazepan-5-on 8, MS: 505 ([M+H]+);
    4-{4-[Ethyl-(5-methoxyindan-2-yl)amino]butyl}[1,4]diazepan-5-on 9, MS: 360 ([M+H]+);
    4-{4-[(6,7-Dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-yl)propylamino]butyl}[1,4]diazepan-5-on 10, MS: 418 ([M+H]+;
    4-[4-(Ethylindan-2-yl-amino)butyl][1,4]diazepan-5-on 11, MS: 330 ([M+H]+);
    1-{4-[(7-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-yl)propylamino]butyl}piperazin-2-on 13, MS: 374 ([M+H]+);
    4-{4-[Ethyl-(7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-yl)amino]butyl}[1,4]diazepan-5-on 16, MS: 374 ([M+H]+);
    4-{4-[(7-Isopropoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-yl)propylamino]butyl}[1,4]diazepan-5-on 22, MS: 416 ([M+H]+);
    Methansulfonsäure-7-{[4-(7-oxo[1,4]diazepan-1-yl)butyl]propylamino}-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-ylester 38, MS: 452 ([M+H]+);
    Ethansulfonsäure-7-{[4-(7-oxo[1,4]diazepan-1-yl)butyl]propylamino}-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-ylester 39, MS: 466 ([M+H]+);
    Propan-1-sulfonsäure-7-{[4-(7-oxo[1,4]diazepan-1-yl)butyl]propylamino}-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-ylester 40, MS: 480 ([M+H]+);
    Propan-2-sulfonsäure-7-{[4-(7-oxo[1,4]diazepan-1-yl)butyl]propylamino}-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-ylester 41, MS: 480 ([M+H]+);
    Trifluormethansulfonsäure-7-{[4-(7-oxo[1,4]diazepan-1-yl)butyl]propylamino}-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-ylester 42, MS: 506 ([M+H]+);
    Benzolsulfonsäure-7-{[4-(7-oxo[1,4]diazepan-1-yl)butyl]propylamino}-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-ylester 43, MS: 514 ([M+H]+);
    Thiophen-2-sulfonsäure-7-{[4-(7-oxo[1,4]diazepan-1-yl)butyl]propylamino}-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-ylester 44, MS: 520 ([M+H]+);
    Phenylmethansulfonsäure-7-{[4-(7-oxo[1,4]diazepan-1-yl)butyl]propylamino}-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-ylester 45, MS: 528 ([M+H]+);
    3,5-Dimethylisoxazol-4-sulfonsäure-7-{[4-(7-oxo[1,4]diazepan-1-yl)butyl]propylamino)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-ylester 46, MS: 533 ([M+H]+);
    4-Methoxybenzolsulfonsäure-7-{[4-(7-oxo[1,4]diazepan-1-yl)butyl]propylamino}-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-ylester 47, MS: 544 ([M+H]+);
    4-Chlorbenzolsulfonsäure-7-{[4-(7-oxo[1,4]diazepan-1-yl)butyl]propylamino}-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-ylester 48, MS: 548 ([M+H]+);
    4-Chlorbenzolsulfonsäure-7-{[4-(7-oxo[1,4]diazepan-1-yl)butyl]propylamino}-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-ylester 49 MS: 548 ([M+H]+);
    3-Chlorbenzolsulfonsäure-7-{[4-(7-oxo[1,4]diazepan-1-yl)butyl]propylamino}-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-ylester 50, MS: 548 ([M+H]+);
    Dimethylsulfaminsäure-7-{[4-(7-oxo[1,4]diazepan-1-yl)butyl]propylamino}-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-ylester 51, MS: 481 ([M+H]+);
    Pyrrolidin-1-sulfonsäure-7-{[4-(7-oxo[1,4]diazepan-1-yl)butyl]propylamino}-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-ylester 52, MS: 507 ([M+H]+);
    4-{4-[(5,7-Difluor-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-yl)propylamino]butyl}[1,4]diazepan-5-on 61, MS: 494 ([M+H]+);
    4-{4-[(7-Hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-yl)propylamino]butyl}[1,4]diazepan-5-on 65, MS: 374 ([M+H]+);
    1-Methyl-1H-imidazol-4-sulfonsäure-7-{[4-(7-oxo[1,4]diazepan-1-yl)butyl]propylamino}-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-ylester 66, MS: 518 ([M+H]+);
    4-{4-[(7-Phenoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-yl)propylamino]butyl}[1,4]diazepan-5-on 67, MS: 450 ([M+H]+);
    Trifluoressigsäure-4-{4-[(7-nitro-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-yl)propylamino]butyl}[1,4]diazepan-5-on 71, MS: 403 ([M+H]+);
    4-{5-[(7-Nitro-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-yl)propylamino]pentyl}[1,4]diazepan-5-on 73, MS: 417 ([M+H]+);
    4-{4-[(7-Ethoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-yl)propylamino]butyl}[1,4]diazepan-5-on 75, MS: 402 ([M+H]+);
    N-(7-{[4-(7-Oxo[1,4]diazepan-1-yl)butyl]propylamino}-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)propionamid 76, MS: 429 ([M+H]+);
    Cyclopropancarbonsäure-(7-{[4-(7-oxo[1,4]diazepan-1-yl)butyl]propylamino}-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)amid 77, MS: 441 ([M+H]+);
    N-(7-{[4-(7-Oxo[1,4]diazepan-1-yl)butyl]propylamino}-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)isobutyramid 78, MS: 443 ([M+H]+);
    2,2-Dimethyl-N-(7-{[4-(7-oxo[1,4]diazepan-1-yl)butyl]propylamino}-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-propionamid 79, MS: 457 ([M+H]+);
    3,3-Dimethyl-N-(7-{[4-(7-oxo[1,4]diazepan-1-yl)butyl]propylamino}-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)butyramid 80, MS: 457([M+H]+);
    Pyrrolidin-1-sulfonsäure-(7-{[4-(7-oxo[1,4]diazepan-1-yl)butyl]propylamino}-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)amid 81, MS: 506 ([M+H]+);
    4-(4-{[7-(2,2-Dimethylpropylamino)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-yl]propylamino}butyl)[1,4]diazepan-5-on 82, MS: 443 ([M+H]+);
    4-{4-[(7-Cyclohexylamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-yl)propylamino]butyl}[1,4]diazepan-5-on 83, MS: 455 ([M+H]+);
    1-Isopropyl-3-(7-{[4-(7-oxo[1,4]diazepan-1-yl)butyl]propylamino}-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)harnstoff 84, MS: 458 ([M+H]+;
    1-tert.-Butyl-3-(7-{[4-(7-oxo[1,4]diazepan-1-yl)butyl]propylamino}-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)harnstoff 85, MS: 472 ([M+H]+);
    1-Benzoyl-3-(7-{[4-(7-oxo[1,4]diazepan-1-yl)butyl]propylamino}-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)harnstoff 86, MS: 520 ([M+H]+);
    4-{4-[(S)-(7-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-yl)propylamino]butyl}[1,4]diazepan-5-on 87, MS: 388 ([M+H]+);
    4-{5-[(R)-(7-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-yl)propylamino]pentyl}[1,4]diazepan-5-on 88, MS: 402 ([M+H]+);
    4-{4-[(7-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-yl)propylamino]butyl}[1,4]diazepan-5-on 90, MS: 388 ([M+H]+);
    Ethansulfonsäure-6-{[4-(7-oxo[1,4]diazepan-1-yl)butyl]propylamino}-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-ylester 94, MS: 466 ([M+H]+);
    Propan-2-sulfonsäure-6-{[4-(7-oxo[1,4]diazepan-1-yl)butyl]propylamino}-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-ylester 95, MS: 466 ([M+H]+);
    Benzolsulfonsäure-6-{[4-(7-oxo[1,4]diazepan-1-yl)butyl]propylamino}-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-ylester 96, MS: 514 ([M+H]+);
    Phenylmethansulfonsäure-6-{[4-(7-oxo[1,4]diazepan-1-yl)butyl]propylamino}-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-ylester 97, MS: 528 ([M+H]+);
    4-Methoxybenzolsulfonsäure-6-{[4-(7-oxo[1,4]diazepan-1-yl)butyl]propylamino}-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-ylester 98, MS: 544 ([M+H]+);
    2-Chlorbenzolsulfonsäure-6-{[4-(7-oxo[1,4]diazepan-1-yl)butyl]propylamino}-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-ylester 99, MS: 548 ([M+H]+);
    Pyrrolidin-1-sulfonsäure-6-{[4-(7-oxo[1,4]diazepan-1-yl)butyl]propylamino}-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-ylester 100, MS: 507 ( [M+H]+);
    Methansulfonsäure-6-{[4-(7-oxo[1,4]diazepan-1-yl)butyl]propylamino}-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-ylester 101, MS: 452 ([M+H]+);
    Propan-1-sulfonsäure-6-{[4-(7-oxo[1,4]diazepan-1-yl)butyl]propylamino}-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-ylester 102, MS: 480 ([M+H]+);
    Trifluormethansulfonsäure-6-{[4-(7-oxo[1,4]diazepan-1-yl)butyl]propylamino}-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-ylester 103, MS: 506 ([M+H]+);
    1-Methyl-1H-imidazol-4-sulfonsäure-6-{[4-(7-oxo[1,4]diazepan-1-yl)butyl]propylamino}-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-ylester 104, MS: 518 ([M+H]+);
    Thiophen-2-sulfonsäure-6-{[4-(7-oxo[1,4]diazepan-1-yl)butyl]propylamino}-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-ylester 105, MS: 520 ([M+H]+);
    3,5-Dimethylisoxazol-4-sulfonsäure-6-{[4-(7-oxo[1,4]diazepan-1-yl)butyl]propylamino}-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-ylester 106, MS: 533 ([M+H]+);
    4-Chlorbenzolsulfonsäure-6-{[4-(7-oxo[1,4]diazepan-1-yl)butyl]propylamino}-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-ylester 107, MS: 548 ([M+H]+);
    3-Chlorbenzolsulfonsäure-6-{[4-(7-oxo[1,4]diazepan-1-yl)butyl]propylamino}-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-ylester 108, MS: 548 ([M+H]+);
    Dimethylsulfaminsäure-6-{[4-(7-oxo[1,4]diazepan-1-yl)butyl]propylamino}-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-ylester 109, MS: 548 ([M+H]+);
    4-{4-[(7-Ethoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-yl)propylamino]butyl}[1,4]diazepan-5-on 110, MS: 402 ([M+H]+);
    4-{4-[(6-Isopropoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-yl)propylamino]butyl}[1,4]diazepan-5-on 113, MS: 416 ([M+H]+);
    Trifluormethansulfonsäure-6-{[4-(7-oxo[1,4]diazepan-1-yl)butyl]propylamino}-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-ylester 140, MS: 508 ([M+H]+);
    4-{4-[(6-Brom-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-yl)propylamino]butyl}[1,4]diazepan-5-on 141, MS: 436 ([M+H]+);
    4-{5-[(7-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-yl)propylamino]pentyl}[1,4]diazepan-5-on 142, MS: 402 ([M+H]+);
    4-{4-[(6-Ethoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-yl)propylamino]butyl}[1,4]diazepan-5-on 150, MS: 402 ([M+H]+);
    4-{5-[(6-Ethoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-yl)propylamino]pentyl}[1,4]diazepan-5-on 152, MS: 416 ([M+H]+);
    4-{3-[(6-Ethoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-yl)propylamino]propyl}[1,4]diazepan-5-on 153, MS: 388 ([M+H]+);
    4-{5-[(7-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-yl)propylamino]pentyl}[1,4]diazepan-5-on 157, MS: 436 ([M+H]+);
    Dimethylcarbaminsäure-7-{[4-(7-oxo[1,4]diazepan-1-yl)butyl]propylamino}-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-ylester 167, MS: 445 ([M+H]+);
    Morpholin-4-carbonsäure-7-{[4-(7-oxo[1,4]diazepan-1-yl)butyl]propylamino}-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-ylester 168, MS: 487 ([M+H]+);
    Isopropylcarbaminsäure-7-{[4-(7-oxo[1,4]diazepan-1-yl)butyl]propylamino}-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-ylester 169, MS: 459 ([M+H]+);
    Propylcarbaminsäure-7-{[4-(7-oxo[1,4]diazepan-1-yl)butyl]propylamino}-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-ylester 170, MS: 459 ([M+H]+) oder
    4-{5-[(6,7-Dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-yl)propylamino]pentyl}[1,4]diazepan-5-on 172, MS: 432 ([M+H]+).
  • BEISPIEL 6 (nicht Teil der Erfindung) (Zubereitung einer Verbindung der Formel IDb wie in Schema D beschrieben) 1-(2-Dimethylaminoethansulfonyl)-4-{4-[(7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-yl)propylamino]butyl}[1,4]diazepan-5-on (24)
    Figure 00610001
  • Einer Lösung aus 4-{4-[(7-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-yl)propylamino]butyl}[1,4]diazepan-5-ondihydrochlorid (732 mg, 1,6 mmol), hergestellt wie in Beispiel 1, und Triethylamin (0,78 ml, 5,6 mmol) in Methylenchlorid (20 ml) unter inerter Atmosphäre wurde 2-Chlorethansulfonylchlorid (0,17 ml, 1,6 mmol) zugesetzt. Das Umsetzungsgemisch wurde bei Raumtemperatur 4 Stunden rühren gelassen und wurde mit 2 %iger Natriumcarbonatlösung gequencht. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4), filtriert und im Vakuum eingeengt, wobei das Chlorethylsulfonamid als gelbes Öl geliefert wurde.
  • Zum Chlorethylsulfonamid (1,6 mmol) und Triethylamin (0,5 ml, 3,6 mmol, 2,25 äq.) in Methylenchlorid (30 ml) unter inerter Atmosphäre wurde Dimethylaminhydrochlorid (148 mg, 1,8 mmol) zugesetzt. Das Umsetzungsgemisch wurde bei Raumtemperatur 20 Stunden rühren gelassen, dann im Vakuum eingeengt. Das zurückbleibende Öl wurde über Kieselgel chromatographiert, wobei die freie Base als klares Öl geliefert wurde. Die freie Base (215 mg, 0,41 mmol) wurde in Diethylether aufgenommen und mit 1M HCl in Ether (0,82 ml) behandelt. Der Feststoff wurde gesammelt und unter Vakuum getrocknet, wobei 4-{4-[(7-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-yl)propylamino]butyl}[1,4]diazepan-5-on 24 als Dihydrochlorid (238 mg) geliefert wurde. (M+H)+ = 523.
  • Ähnlich wurden den Verfahren, wie sie vorstehend beschrieben sind, folgend, wobei aber gegebenenfalls 4-{4-[(7-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-yl)propylamino]butyl}[1,4]diazepan-5-ondihydrochlorid mit anderen freien Aminverbindungen der Formel IDa ersetzt wurde und gegebenenfalls Chlorethylsulfonamid mit anderen geeigneten Acylierungs-, Alkylierungs- oder Sulfonylierungsmitteln ersetzt wurde und Modifikationen, die Fachleuten bekannt sind, genutzt wurden, zusätzliche Verbindungen der Formel IDb, wobei Z >N-R4 ist, z.B. 1-(2-Dimethylaminoethansulfonylmethyl)-4-{4-[(6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-yl)-propylamino]butyl}[1,4]diazepan-5-on 6 hergestellt, MS: 523 ([M+H]+).
  • BEISPIEL 7 (Zubereitung einer Verbindung der Formel IDc wie in Schema D beschrieben) 4-(4-[(7-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-yl)propylamino]butyl}[1,4]oxazepan-5-on (18)
    Figure 00620001
  • Zu (7-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-yl)propylamin (ca. 13 mg, 50 μmol), hergestellt wie in Beispiel 1, wurden 440 μl einer Lösung aus 4-(6-Oxo[1,4]oxazepan-4-yl)butyraldehyd (0,125 M in 1,2-Dichlorethan), 30 μl Diisopropylethylamin (DIEA) und 300 μl einer 0,25 M Aufschlämmung aus Natriumtriacetoxyborhydrid in 1,2-Dichlorethan zugesetzt. Das Umsetzungsgemisch wurde bei Raumtemperatur 48 h geschüttelt. Nach Quenchen mit 2 ml 2 %iger NaOH-Lösung wurde das Umsetzungsgemisch zusammen mit 0,5 ml Wasser und Essigester in Aufarbeitungskolben überführt. Die organische Phase wurde gewaschen, getrocknet und eingeengt. Reinigung durch Chromatographie lieferte 3-{4-[(7-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-yl)propylamino]butyl}[1,3]oxazinan-2-on 18, MS: 375 ([M+H]+).
  • Ähnlich wurden dem Verfahren, wie es vorstehend in Beispiel 7 beschrieben ist, folgend, wobei aber gegebenenfalls 4-(6-Oxo[1,4]oxazepan-4-yl)butyraldehyd mit anderen geeigneten Verbindungen der Formel 1e ersetzt wurde und gegebenenfalls (7-Methoxy-1,2,3,4- tetrahydronaphthalin-2-yl)propylamin mit anderen geeigneten Verbindungen der Formel 2 ersetzt wurde und Modifikationen, die Fachleuten bekannt sind, genutzt wurden, die zusätzlichen Verbindungen der Formel IDc, wobei Z -O- ist, hergestellt:
    4-{4-[(6,7-Dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-yl)propylamino]butyl}[1,4]oxazepan-5-on 26, MS: 419 ([M+H]+);
    4-{4-[(7-Isopropoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-yl)propylamino]butyl}[1,4]oxazepan-5-on 34, MS: 417 ([M+H]+);
    4-{4-[(5,7-Difluor-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-yl)propylamino]butyl}[1,4]oxazepan-5-on 56, MS: 395 ([M+H]+);
    4-{4-[(7-Nitro-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-yl)propylamino]butyl}[1,4]oxazepan-5-on 68, MS: 404 ([M+H]+);
    4-{4-[(7-Ethoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-yl)propylamino]butyl}[1,4]oxazepan-5-on 116, MS: 403 ([M+H]+);
    4-{4-[(6-Ethoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-yl)propylamino]butyl}[1,4]oxazepan-5-on 143, MS: 403 ([M+H]+) oder 4-{4-[(6-Brom-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-yl)propylamino]butyl}[1,4]oxazepan-5-on 160, MS: 439 ([M+H]+).
  • BEISPIEL 8 Zusammensetzung zur oralen Verabreichung
    Figure 00630001
  • Die Bestandteile werden gemischt und in Kapseln verteilt, die jeweils etwa 100 mg enthalten; eine Kapsel würde in etwa einer täglichen Gesamtdosierung entsprechen.
  • BEISPIEL 9 Zusammensetzung zur oralen Verabreichung
    Figure 00640001
  • Die Bestandteile werden vereint und unter Verwendung eines Lösungsmittels, wie Methanol, granuliert. Die Formulierung wird dann getrocknet und mit einer geeigneten Tablettenmaschine zu Tabletten (die etwa 20 mg wirksamer Verbindung enthalten) geformt.
  • BEISPIEL 10 Zusammensetzung zur oralen Verabreichung
    Figure 00650001
  • Die Bestandteile werden gemischt, wobei eine Suspension zur oralen Verabreichung gebildet wird.
  • BEISPIEL 11 Parenterale Formulierung (IV)
    Figure 00650002
  • Der wirksame Bestandteil wird in einer Portion des Wassers zur Injektion gelöst. Eine ausreichende Menge Natriumchlorid wird dann unter Rühren zugesetzt, um die Lösung isoton zu machen. Die Lösung wird mit dem Rest des Wassers zur Injektion zum Gewicht hergestellt, durch ein Membranfilter von 0,2 Mikrometern filtriert und unter sterilen Bedingungen verpackt.
  • BEISPIEL 12 Zäpfchenformulierung
    Figure 00660001
  • Die Bestandteile werden zusammen geschmolzen und auf einem Dampfbad gemischt und in Formen gegossen, die 2,5 g Gesamtgewicht enthalten.
  • BEISPIEL 13 Topische Formulierung
    Figure 00670001
  • Alle Bestandteile, bis auf Wasser, werden vereint und unter Rühren auf etwa 60°C erwärmt. Eine ausreichende Menge Wasser von etwa 60°C wird dann unter kräftigem Rühren zugesetzt, um die Bestandteile zu emulgieren, und Wasser wird dann q.s. zu etwa 100 g zugesetzt.
  • BEISPIEL 14
  • Nasensprayformulierungen
  • Verschiedene wässrige Suspensionen, die etwa 0,025–0,5 Prozent wirksame Verbindung enthalten, werden als Nasensprayformulierungen hergestellt. Die Formulierungen enthalten gegebenenfalls unwirksame Bestandteile, wie zum Beispiel mikrokristalline Cellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Dextrose und dergleichen. Salzsäure kann zugesetzt werden, um den pH-Wert einzustellen. Die Nasensprayformulierungen können über eine Nasenspraydosierpumpe abgegeben werden, die typischerweise etwa 50–100 Mikroliter Formulierung pro Betätigung abgibt. Ein typischer Dosierzeitplan ist alle 4–12 Stunden 2–4 Sprühstöße.
  • BEISPIEL 15
  • Radioliganden-Bindungsuntersuchungen
  • Die hemmende Wirkung der Verbindungen dieser Erfindung in vitro wurde unter Verwendung einer Modifikation des Verfahrens, das in S. S. Hegde et al., Br. J. Pharmacol. 1997, 120, 1409-1418 beschrieben ist, bestimmt.
  • Zellmembranen aus Eierstockzellen des Chinesischen Hamsters, die die rekombinanten menschlichen Muscarinrezeptoren (m1–m5) exprimieren, wurden verwendet. Die Untersuchungen wurden mit dem Radioliganden [3H]-N-Methylscopolamin (0,4 nM, spezifische Aktivität 84 Ci · mmol–1) in einem Endvolumen von 0,25 ml Tris-Krebs-Puffer durchgeführt. Die nicht-spezifische Bindung wurde mit 1 μM Atropin definiert. Die Untersuchungen wurden unter Verwendung der Technik der Szintillationsnäherungsuntersuchung ausgeführt. Konkurrenz-Verdrängungs-Kurven wurden unter Verwendung von 10 Konzentrationen der Testverbindungen erzeugt und wurden durch iterative Kurvenanpassung zu einer logistischen Gleichung mit vier Parametern analysiert. Die pIC50-Werte (-log von IC50) wurden unter Verwendung der Cheng-Prusoff-Gleichung in pKi-Werte umgewandelt.
  • Die Muscarinrezeptor-hemmenden Wirkungen (als pKi-Werte ausgedrückt) einiger beispielhafter Verbindungen dieser Erfindung waren:
  • Figure 00690001
  • BEISPIEL 16
  • Modell der Oxotremorin/Pilocarpin-induzierten Speichelbildung (OIS/PIS) bei narkotisierten Ratten
  • Weibliche Sprague-Dawley-Ratten (Charles-River, 200–300 g) wurden mit Urethan (1,5 g/kg, s.c.) narkotisiert und einem Luftröhrenschnitt unterzogen. Eine Oberschenkelvene wurde zur Arzneistoffverabreichung kanüliert. Nach einem einstündigen Stabilisierungszeitraum wurden die Ratten mit Methoctramin (nur für OIS) vorbehandelt, um einer M2-Rezeptor-vermittelten Bradykardie entgegenzuwirken. Jedem Tier wurde intravenös eine Einzeldosis des Vehikels oder der Vergleichsverbindung verabreicht. Zehn Minuten später wurden vorher gewogene Baumwolltupfer in das Maul der Tiere eingebracht, wobei verfolgt wurde, welchen eine Dosis mit Vehikel oder Oxotremorin (0,1 mg/kg, i.v.)/Pilocarpin (1 mg/kg, i.v.) verabreicht wurde. Frische Baumwolltupfer wurden 5 Minuten nach Oxotremorin/Pilocarpin-Verabreichung eingebracht und Speichel wurde weitere 5 Minuten gesammelt. Die Baumwolltupfer (Zeitraum von 5 und 10) wurden dann erneut gewogen, um die Speichelmenge, die während des Zeitraums von 10 Minuten abgesondert wurde, zu bestimmen.
  • Alle Oxotremorin/Pilocarpin-behandelten Gruppen wurden unter Verwendung einer Einwegvarianzanalyse verglichen. Paarweise Vergleiche wurden unter Verwendung des Dunnett-Tests durchgeführt. Die abgestuften Daten (nicht-parametrische Technik) oder tatsächliche Stufen der Daten (parametrische Technik) werden bei der Analyse in Abhängigkeit von den Ergebnissen des Bartlett-Tests, der die Homogenität der Varianzen prüft, angewandt. Die Vehikel/Oxotremorin- und Vehikel/Pilocarpin-Gruppe wurden unter Verwendung des Wilcoxon-Rangsummentests mit der Vehikel/Vehikel Gruppe verglichen. Eine Abschätzung der ID50 Werte für jede Verbindung bezüglich des Gesamtgewichts der Sekretion nach 10 Minuten für jedes Tier wurde erhalten. Das sigmoidale Modell ist in der Form von Reaktion = min + (max – min)/(1 + (Dosis/ID50)** N)wobei ID50 die Dosis, um die Hälfte der maximalen Reaktion zu erzielen, ist, N der Krümmungsparameter ist und max die maximale Reaktion für die Dosis-Wvkungs-Kurve ist. Die minimale Reaktion wurde in dem Modell bei 0 festgelegt.
  • Verbindungen dieser Erfindung waren bei dieser Untersuchung wirksam.
  • BEISPIEL 17
  • Hemmung Volumen-induzierter Kontraktionen bei Ratten
  • Die Muscarinrezeptor-hemmende Wirkung der Verbindungen dieser Erfindung in vivo wurde bei Ratten unter Verwendung einer Modifikation des Verfahrens bestimmt, das in S. S. Hegde et al., Proceedings of the 26th Annual Meeting of the International Continence Society 1996, (27.–30. August), Zusammenfassung 126, beschrieben ist.
  • Weibliche Sprague-Dawley-Ratten wurden mit Urethan narkotisiert und mit Instrumenten zur intravenösen Verabreichung von Arzneistoffen und in einigen Fällen zur Messung des Arteriendrucks, der Herzfrequenz und des Drucks innerhalb der Blase versehen. Die Wirkung der Testverbindungen auf Volumen-induzierte Blasenkontraktionen wurde in getrennten Gruppen von Tieren bestimmt. Volumen-induzierte Reflexblasenkontraktionen wurden durch Füllen der Blase mit Kochsalzlösung induziert. Die Testverbindungen wurden intravenös in kumulativer Weise in Intervallen von 10 Minuten verabreicht. Atropin (0,3 mg/kg, i.v.) wurde am Ende der Untersuchung als positive Kontrolle verabreicht.
  • Verbindungen dieser Erfindung waren bei dieser Untersuchung wirksam.
  • BEISPIEL 18
  • Anti-muscarinische Wirksamkeit bei narkotisierten Hunden
  • Die Muscarinrezeptor-hemmende Wirkung der Verbindungen dieser Erfindung in vivo wurde bei Hunden unter Verwendung einer Modifikation des Verfahrens bestimmt, das in D. T. Newgreen et al., J. Urol. 1996, 155 (Erg. 5), 1156, beschrieben ist.
  • Weibliche Beagles (Marshall Farms, North Rose, NY) wurden 18 Stunden vor dem Versuch fasten gelassen; Wasser wurde nach Belieben erlaubt. Am Tag des Versuchs wurden die Hunde narkotisiert und unter Pentobarbital (anfangs 36 mg/kg, i.v., dann zur Aufrechterhaltung 5-10 mg/kg, i.v.) gehalten. Intravenöse Flüssigkeiten wurden dem Hund für den Rest des Versuchs auch verabreicht. Die Hunde wurden über einen Endotrachealtubus mit einem Harvard-Beatmungsgerät (Modell 613) künstlich beatmet. Sowohl Oberschenkelvenen als auch eine Oberschenkelarterie wurden zur Arzneistoffverabreichung bzw. Blutdruckmessung kanüliert. Der Blutdruck wurde mit einem Gould-Messfühler (Modell P23XL) gemessen und auf einem Gould-Aufzeichnungsgerät (Modell 3400) aufgezeichnet. Ein sublingualer Einschnitt wurde gemacht, um den linken Unterkieferkanal bloßzulegen, der dann zur Sammlung von Speichel in vorher gewogene Arzneifläschchen kanüliert wurde. Die linke Speicheldrüse wurde über einen submandibulären Einschnitt bloßgelegt. Die Chorda des Nervus lingualis wurde isoliert und hatte zur Stimulierung eine bipolare Elektrode daran angelegt. Testreaktionen zur Stimulierung der Chorda des Nervus lingualis wurden erhalten, um die einwandfreie Elektrodenplatzierung zu sichern.
  • Nach Abschluss der Operation wurde Physostigmin (180 μg/kg/Std., i.v.) (ein Cholinesterase-Hemmstoff) für den Rest des Versuchs infundiert. Einem einstündigen Stabilisierungszeitraum folgend wurden zwei Kontrollstimulierungen der Chorda des Nervus lingualis bei 12 Hz, 10 V und einer Dauer von 0,5 ms (Grass S48) ausgeführt. Die Chorda des Nervus lingualis wurde 20 Sekunden bzw. 2 Minuten mit einem Minimum eines von 10 minütigen Intervalls zwischen jedem Stimulierungssatz stimuliert. Nachdem zwei übereinstimmende Kontrollreaktionen erhalten wurden, wurde die Vehikel- oder Vergleichsverbindungsdosis in allmählich zunehmender Weise jeweils 3 Minuten vor Stimulierung der Chorda des Nervus lingualis verabreicht. Versuche, bei denen keine übereinstimmenden Speichelbildungreaktionen erhalten werden konnten, wurden bei der Analyse nicht eingeschlossen. Atropin (1,0 mg/kg, i.v.) wurde am Ende der Untersuchung als positive Kontrolle gegeben.
  • Der mittlere arterielle Blutdruck wurde als diastolischer Arteriendruck + (systolischer Arteriendruck – diastolischer Arteriendruck)/3 berechnet. Die Herzfrequenz wurde aus dem Druckpuls abgeleitet. Speichel wurde in vorher gewogenen Arzneifläschchen gesammelt und nach jeder Sammlung gewogen, um das abgesonderte Speichelvolumen zu bestimmen. Die Hemmung der Speicheldrüsenreaktionen wurden als Prozent der Wirkung von Atropin (1 mg/kg, i.v.) ausgedrückt.
  • ED50 Abschätzung
  • Für % der maximalen Hemmung der Speichelbildung wurde die Parameterabschätzung unter Verwendung eines nichtlinearen gemischten Modells durchgeführt. Das Verfahren wurde unter Verwendung von PROG NLIN anfangs und PROC MIXED iterativ ausgeführt. Diese Vorgehensweise setzte das folgende sigmoidale Dosis-Wirkungs-Modell voraus:
    Figure 00730001
    wobei Reaktion = % maximale Hemmung der Blasenkontraktion am Peak, x = log10 Dosis der Behandlung und die 4 Parameter log10 ED50 (μ), maximale und minimale Reaktion (Max und Min) und Krümmung (σ) waren. Das Minimum wurde als 0% vorausgesetzt. Dieses Verfahren setzte Verbindungssymmetrie für die Kovarianzstruktur voraus. Es war ein iteratives Kurvenanpassungsverfahren, das die Abhängigkeit zwischen mehreren Messungen von demselben Tier berücksichtigte und die gewünschten Parameter und deren Toleranzgrenzen durch Anpassen ihrer Fehlerberechnungen abschätzte, um die Korrelation innerhalb des Patienten zu berücksichtigen.
  • Grundlinienvergleiche
  • Um jede Dosis mit der Grundlinie zu vergleichen, wurde eine Kontrolle für jede Variable, eine Zweiweg-ANOVA mit Haupteffekten des Patienten und der Behandlung, gefolgt von einem Paar-t-Test bei jedem Dosisanteil durchgeführt. Falls der Gesamtbehandlungseffekt bei ANOVA nicht signifikant (p-Wert > 0,05) war, wurde eine Bonferroni-Anpassung für p-Werte für den p-Wert des Paar-t-Tests bei jeder Dosis verwendet.
  • Verbindungen dieser Erfindung waren bei dieser Untersuchung wirksam.

Claims (25)

  1. Verbindung der allgemeinen Formel I
    Figure 00740001
    wobei R1 und R2 unabhängig voneinander bei jedem Vorkommen Wasserstoff, Halogen, (C1-6)-Alkyl, -OR', -SR', -NR'R", -SOR', -SO2R', -COOR', -OCOR', -OCONR'R", -OSO2R', -OSO2NR'R", -NR'SO2R", -NR'COR", -SO2NR'R", -SO2(CH2)1-3CONR'R", -CONR'R", Cyano, Halogen-(C1-6)-Alkyl oder Nitro sind; oder R' und R" unabhängig voneinander bei jedem Vorkommen Wasserstoff, (C1-6)-Alkyl, Aryl, Heterocyclyl, Heteroaryl, Aryl-(C1-3)-Alkyl, Heteroaryl-(C1-3)-Alkyl, Heterocyclyl-(C1-3)-Alkyl, Cycloalkyl-Alkyl, oder Cycloalkyl sind, oder R' und R" zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, auch einen 5 bis 7-gliedrigen Ring bilden können, der gegebenenfalls ein zusätzliches, aus N, O oder S(O)0-2 ausgewähltes Ringheteroatom beinhaltet; R3 (C1-6)-Alkyl, (C1-6)-Alkenyl, (C1-6)-Alkinyl oder Cycloalkyl ist; eines von X, Y oder Z unabhängig -S-, -O- oder >N-R4 ist und die anderen -CH2 sind; R4 Wasserstoff ist; p eine ganze Zahl von einschließlich 1 bis einschließlich 3 ist; m eine ganze Zahl von einschließlich 0 bis einschließlich 3 ist; n eine ganze Zahl von einschließlich 1 bis einschließlich 6 ist; wobei die Alkyleinheit unsubstituiert oder mit einem bis drei Substituenten, ausgewählt aus Hydroxy, Alkoxy, Amino, Amido, Carboxyl, Acyl, Halogen, Cyano, Nitro und Thiol, substituiert ist; die Aryleinheit unsubstituiert oder mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Hydroxy, Cyano, Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederhalogenalkoxy, Alkylthio, Halogen, Halogenalkyl, Hydroxyalkyl, Nitro, Alkoxycarbonyl, Amino, Alkylamino, Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, Alkylaminosulfonyl, Arylaminosulfonyl, Alkylsulfonylamino, Arylsulfonylamino, Alkylaminocarbonyl, Arylaminocarbonyl, Alkylcarbonylamino und Arylcarbonylamino substituiert ist; oder zwei benachbarte Atome des Arylrings mit einer Methylendioxy- oder Ethylendioxygruppe, substituiert sein können; Heterocyclyl unsubstituiert oder mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Hydroxy, Oxo, Cyano, Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederhalogenalkoxy, Alkylthio, Halogen, Halogenalkyl, Hydroxyalkyl, Nitro, Alkoxycarbonyl, Amino, Alkylamino, Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, Alkylaminosulfonyl, Arylaminosulfonyl, Alkylsulfonylamino, Arylsulfonylamino, Alkylaminocarbonyl, Arylaminocarbonyl, Alkylcarbonylamino und Arylcarbonylamino, substituiert ist; die Heteroaryleinheit unsubstituiert oder mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Hydroxy, Cyano, Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederhalogenalkoxy, Alkylthio, Halogen, Halogenalkyl, Hydroxyalkyl, Nitro, Alkoxycarbonyl, Amino, Alkylamino, Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, Alkylaminosulfonyl, Arylaminosulfonyl, Alkylsulfonylamino, Arylsulfonylamino, Alkylaminocarbonyl, Arylaminocarbonyl, Alkylcarbonylamino und Arylcarbonylamino, substituiert ist; die Cycloalkyleinheit unsubstituiert oder mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Hydroxy, Cyano, Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederhalogenalkoxy, Alkylthio, Halogen, Halogenalkyl, Hydroxyalkyl, Nitro, Alkoxycarbonyl, Amino, Alkylamino, Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, Alkylaminosulfonyl, Arylaminosulfonyl, Alkylsulfonylamino, Arylsulfonylamino, Alkylaminocarbonyl, Arylaminocarbonyl, Alkylcarbonylamino und Arylcarbonylamino, substituiert ist; wobei "Nieder" C1-6 bedeutet; oder einzelne Isomere, racemische oder nicht-racemische Gemische von Isomeren oder pharmazeutisch verträgliche Salze oder Solvate davon.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei p 2 ist.
  3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, wobei n 3 ist.
  4. Verbindung nach Anspruch 2 oder 3, wobei eines von X, Y oder Z >N-R4 ist und die anderen -CH2- sind.
  5. Verbindung nach Anspruch 2, wobei eines von X, Y oder Z >N-R4 ist und die anderen -CH2- sind und wobei R4 Wasserstoff ist.
  6. Verbindung nach Anspruch 2, wobei eines von X, Y oder Z >N-R4 und die anderen -CH2- sind und wobei m 1 ist.
  7. Verbindung nach Anspruch 6, wobei Y >N-R4 ist und X und Z -CH2- sind.
  8. Verbindung nach Anspruch 6, wobei Z >N-R4 ist und X und Y -CH2- sind.
  9. Verbindung nach Anspruch 8, wobei die Verbindung 4-{4-[(7-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-yl)-propyl-amino]-butyl}-[1,4]diazepan-5-on ist.
  10. Verbindung nach Anspruch 2, wobei m 2 ist.
  11. Verbindung nach Anspruch 10, wobei eines von X, Y oder Z >NR4 ist und die anderen -CH2- sind.
  12. Verbindung nach Anspruch 11, wobei R4 Wasserstoff ist.
  13. Verbindung nach Anspruch 10, wobei X >N-R4 ist und Y und Z -CH2- sind.
  14. Verbindung nach Anspruch 10, wobei Y >N-R4 ist und X und Z -CH2- sind.
  15. Verbindung nach Anspruch 14, wobei die Verbindung aus 1-{4-[(7-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-yl)-propyl-amino]-butyl}-[1,4]diazepan-2-on; 4-(2-Dimethylamino-ethansulfonyl)-1-{4-[7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-yl)-propyl-amino]-butyl}-[1,4]diazepan-2-on; oder 1-{4-[(7-Brom-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-yl)propyl-amino]-butyl}-[1,4]diazepan-2-on ausgewählt ist.
  16. Verbindung nach Anspruch 10, wobei Z >N-R4 ist und X und Y -CH2- sind.
  17. Verbindung nach Anspruch 16, wobei die Verbindung aus 3,5-Dimethyl-isoxazol-4-sulfonsäure-7-{[4-(7-oxo-[1,4]diazepan-1-yl)-butyl]-propyl-amino}-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl-ester; oder 4-{5-[(7-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-yl)-propyl-amino]-pentyl}-[1,4]diazepan-5-on ausgewählt ist.
  18. Verbindung nach Anspruch 2, wobei m 2 ist, n 3 ist und eines von X, Y oder Z -O- ist und die anderen -CH2- sind.
  19. Verbindung nach Anspruch 18, wobei die Verbindung aus 3-{4-[(6-Brom-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-yl)-propyl-amino]-butyl}-[1,3]oxazepan-2-on; oder 3-{4-[(6,7-Dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphtalin-2-yl)-propyl-amino]-butyl}-[1,3]oxazepan-2-on ausgewählt ist.
  20. Arzneimittel, umfassend eine therapeutisch wirksame Menge einer oder mehrerer Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 19 im Gemisch mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger.
  21. Arzneimittel nach Anspruch 20, wobei die Verbindung zur Verabreichung an einen Patienten mit einem Erkrankungszustand, der durch die Behandlung mit einem M2/M3 Muskarinrezeptor-Antagonisten gemildert wird, geeignet ist.
  22. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung wie in Anspruch 1 beansprucht, wobei das Verfahren Umsetzen einer Verbindung mit einer allgemeinen Formel II
    Figure 00770001
    mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
    Figure 00780001
    um eine Verbindung der Formel I
    Figure 00780002
    zur Verfügung zu stellen, umfasst, wobei R1, R2, R3, p, m, n, X, Y und Z wie in Anspruch 1 definiert sind.
  23. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 19, die durch ein Verfahren wie in Anspruch 22 beansprucht oder durch ein äquivalentes Verfahren hergestellt wurde.
  24. Verwendung einer oder mehrerer Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 19 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prävention eines Erkrankungszustands, der mit einem M2/M3 Muskarinantagonisten gemildert wird.
  25. Verwendung nach Anspruch 24, wobei der Erkrankungszustand mit Glattmuskelstörungen in Zusammenhang steht, umfassend Erkrankungen des Urogenital- oder Gastrointestinaltrakts, oder respiratorischen Zuständen.
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