ES2322965T3 - Derivados de indano como antagonistas de receptores de mch. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de la fórmula (I) **(Ver fórmula)** en la que R1 es bencimidazol o azabencimidazol, sin sustituir o mono-, di- o tri-sustituido por un resto elegido entre el grupo formado por halógeno, hidroxilo, -SCH3, -SO2CH3, fenilo, cicloalquilo-(C3-C6), oxígeno, alcoxi-(C1-C6), alcoílo-(C1-C6), alquilo-(C1-C6), halógeno-alquilo-(C1-C6) y alquilo-(C1-C6) sustituido por hidroxilo; R2 se elige entre el grupo formado por hidrógeno, halógeno, alquilo-(C1-C6), hidroxilo, halógeno-alquilo-( C1-C6), alquilo-(C1-C6) sustituido por hidroxilo, -OCH2C(CH3)2OH, -SCH3, -OSO2CH3, alcoxi-(C1-C6), -CH2OH y -CH2OCH3; A es C-R3 o N; uno de R3 o R4 es hidrógeno o halógeno y el otro se elige entre el grupo formado por hidrógeno, halógeno, alquilo-( C1-C6), -CN, -NH2, -NHCH3, -NHCO-R5, -OCH3 y azaindano; R5 se elige entre el grupo formado por alquilo-(C1-C6), halógeno-alquilo-(C1-C6), alquilo-(C1-C6) sustituido por hidroxilo, alcoxi-(C1-C6), cicloalquilo-(C3-C6), un heterociclo que es un anillo heteroaromático de 5 ó 6 eslabones, unido mediante un átomo de carbono de un anillo que tiene de 1 a 3 heteroátomos en el anillo, elegidos entre el grupo formado por S, N y O, y alquilo-(C1-C6) sustituido por un anillo heteroaromático de 5 ó 6 eslabones, que está unido mediante un átomo de carbono de un anillo que tiene de 1 a 3 heteroátomos en el anillo, elegidos entre el grupo formado por S, N y O; Ra y Rb son hidrógeno o bien Ra y Rb está reemplazados por un enlace -C-C- con el fin de formar un doble enlace entre los átomos de carbono, a los que están unidos Ra y Rb; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
Description
Derivados de indano como antagonistas de
receptores de MCH.
Esta invención se refiere a antagonistas de
receptores de hormona concentradora de melanina y derivados de los
mismos. Los antagonistas y derivados de los mismos son útiles para
el tratamiento de la obesidad, la hiperfagia, la ansiedad, la
depresión y trastornos y enfermedades afines.
La hormona concentradora de melanina (MCH) es un
péptido cíclico, que se aisló por primera vez en la pituitaria del
salmón (chum salmon; ver Kawauchi, Nature 305,
321-333). Se ha observado que la secuencia de la MCH
es idéntica en todos los peces teleósteos, esta hormona produce la
granulación de la melanina y, de este modo, regula el cambio de
color. Los artículos más recientes sugieren además que la MCH
desempeña también un papel en la ingestión de comida en los
teleósteos. La MCH inhibe además la liberación de la hormona
adrenocorticoprópica (ACTH), actuando de este modo como un
antagonista de la \alpha-melanotropina
(\alpha-MSH). Posteriormente se ha identificado
la MCH en mamíferos, en los que adopta la forma de nonapéptido
cíclico. El primer receptor de MCH (llamado posteriormente MCHR1)
es un receptor fijado sobre una proteína G (GPCR) y se ha
identificado aplicando una estrategia de "farmacología
inversa". Es decir, se ha demostrado que el ligando natural del
GPCR poco frecuente, el SLC-1, era la MCH en los
mamíferos. Después de esta determinación se identificó un segundo
receptor de la MCH (MCHR-2). El rol que tiene la MCH
en la conducta de alimentación de los mamíferos ha sido objeto de
estudio durante muchos años (Qu y col., Nature 380,
243-247, 1996; Rossi y col., Endocrinology
138, 351-355, 1997; Shimada y col., Nature
396, 670-674, 1998). La MCH se expresa de
forma predominante en el hipotálamo lateral y en la "zona
incierta" del sistema nervioso central (SNC). Se sabe que la
administración central de la MCH estimula la ingestión de comida y
regula el equilibrio energético. La MCH se regula en el hipotálamo
lateral durante los períodos de ayuno (Rossi y col., Endocrinology
138, 351-355, 1997). Los ensayos en ratones
"knockout" han puesto de manifiesto que los ratones carentes
del péptido MCH son flacos, hipofágicos y mantienen velocidades
metabólicas elevadas. Los niveles de mRNA de MCH son mayores tanto
en los ratones normales como en los obesos. Los ratones
transgénicos que sobreexpresan la MCH son obesos y resistentes a la
insulina. Los animales alterados genéticamente, que carecen del gen
que codifica al receptor de la MCH, son moderadamente hiperfágicos,
pero presentan resistencia convertirse en obsesos y tienen una
velocidad metabólica mayor (Shimada y col., Nature 396,
670-674, 1998). Se cree que la MCH despliega sus
efectos en la conducta de alimentación fijándose sobre un receptor
de MCH (MCHR1 o MCHR2), lo cual se traduce en la movilización del
calcio intracelular y la reducción concomitante de los niveles del
AMP cíclico. La consistencia de estos descubrimientos sugiere que
el antagonismo de la MCH podría conducir con seguridad a la pérdida
de peso en los humanos. En apoyo adicional de lo dicho existe un
gran número de estudios que describen la reducción estadísticamente
significativa de la ingestión de comida en roedores después de una
administración aguda de antagonistas de receptores de la MCH y/o
una reducción estadísticamente significativa del peso corporal
después de la administración crónica de antagonistas de molécula
pequeña de receptores de la MCH (Borowsky y col., Nature Medicine
8(8), 825-830, 2002; Souers y col., Bioorg.
Med. Chem. Lett. 15, 2752-2757, 2005;
Vasudevan y col., Bioorg. Med. Chem. Lett. 15,
4174-4179, 2005; Kym y col., J. Med. Chem.
5888-91, 2005; McBriar y col., J. Med. Chem.
48, 2274, 2005; Takekawa y col., Eur. J. Pharmacol.
438(3), 129-135, 2002; Kowalski y col., Eur.
J. Pharmacol. 497, 41-47, 2004). A partir de
estos estudios no queda claro el rol preciso de la MCH en la
atenuación de la ingestión de comida, porque los antagonistas de
molécula pequeña de los receptores de la MCH 1) no son selectivos
de los receptores de la MCH o bien 2) no se publican los datos
relativos a la selectividad.
Sin embargo, ahora se reconoce que el
antagonismo contra el MCHR1 mediante una molécula pequeña es una
estrategia prometedora para el tratamiento de la obesidad. Los
documentos siguientes se refieren a antagonistas de molécula
pequeña de receptores de la MCH: Kato y col., WO 2001/ 21577; Chen y
col., WO 2002/089729; Collins y col., WO 2003/ 105850; Souers y
col., US 2005/0137243; Hulme y col., WO 2005/019167; Tempest y col.,
WO 2005/019240; Barvian y col., WO 2004/092181; Barvian y col., WO
2005/042541; McKittrick y col., WO 2002/051809; Sasikumar y col.,
WO 2005/034947; Devita y col., WO 2003/045313; Gillig y col.,
WO2005/040257; y Schwink y col., WO 2004/072025.
Se ha constatado que la MCH modula
comportamientos y estados patológicos distintos a la hiperfagia y la
obesidad. Se observado que los antagonistas del MCHR1 inhiben el
comportamiento de roedores y modulan la depresión y la ansiedad en
humanos (Hervieu, Expert Opinion on Therapeutic Targets 7(4),
495-511, 2003 y las referencias que contiene;
Georgescu y col., Journal of Neuroscience 25(11),
2933-2940, 2005; Chaki y col., Journal of Pharm.
and Exptl. Therapeutics 313, 831-839, 2005).
Estos modelos de roedores incluyen en ensayo de natación forzada,
de vocalización y varios modelos de interacción social. Los estudios
recientes confirman el rol del MCHR1 en el conocimiento
(Adamantidis y col., European Journal of Neuroscience 21,
2837-2844, 2005).
Sigue habiendo demanda de antagonistas
selectivos de receptores de la MCH con el fin de estudiar el rol del
receptor de la MCH en la ingestión de comida y en la regulación del
peso corporal. A diferencia de un gran número de medicaciones ya
existentes para la pérdida de peso, se cree que los antagonistas
selectivos de receptores de MCH proporcionarían un medio para
reducir de modo seguro la ingestión de comida y el peso corporal de
los humanos. Tales antagonistas selectivos de receptores de la MCH
serían útiles, por ejemplo, para el tratamiento para el tratamiento
de la obesidad, la hiperfagia, la ansiedad, la depresión y
trastornos afines.
\newpage
En una forma de ejecución de la presente
invención se proporciona un compuesto de la fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
- R_{1}
- es bencimidazol o azabencimidazol, sin sustituir o mono-, di- o tri-sustituido por un resto elegido entre el grupo formado por halógeno, hidroxilo, -SCH_{3}, -SO_{2}CH_{3}, fenilo, cicloalquilo-(C_{3}-C_{6}), oxígeno, alcoxi-(C_{1}-C_{6}), alcoílo-(C_{1}-C_{6}), alquilo-(C_{1}-C_{6}), halógeno-alquilo-(C_{1}-C_{6}) y alquilo-(C_{1}-C_{6}) sustituido por hidroxilo;
- R_{2}
- se elige entre el grupo formado por hidrógeno, halógeno, alquilo-(C_{1}-C_{6}), hidroxilo, halógeno-alquilo-(C_{1}-C_{6}), alquilo-(C_{1}-C_{6}) sustituido por hidroxilo, -OCH_{2}C(CH_{3})_{2}OH, -SCH_{3}, -OSO_{2}CH_{3}, alcoxi-(C_{1}-C_{6}), -CH_{2}OH y -CH_{2}OCH_{3};
- A
- es C-R_{3} o N;
uno de R_{3} o R_{4} es
hidrógeno o halógeno y el otro se elige entre el grupo formado por
hidrógeno, halógeno, alquilo-(C_{1}-C_{6}),
-CN, -NH_{2}, -NHCH_{3}, -NHCO-R_{5},
-OCH_{3} y
azaindano;
- R_{5}
- se elige entre el grupo formado por alquilo-(C_{1}-C_{6}), halógeno-alquilo-(C_{1}-C_{6}), alquilo-(C_{1}-C_{6}) sustituido por hidroxilo, alcoxi-(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo-(C_{3}-C_{6}), un heterociclo que es un anillo heteroaromático de 5 ó 6 eslabones, unido mediante un átomo de carbono de un anillo que tiene de 1 a 3 heteroátomos en el anillo, elegidos entre el grupo formado por S, N y O, y alquilo-(C_{1}-C_{6}) sustituido por un anillo heteroaromático de 5 ó 6 eslabones, que está unido mediante un átomo de carbono de un anillo que tiene de 1 a 3 heteroátomos en el anillo, elegidos entre el grupo formado por S, N y O;
R_{a} y R_{b} son hidrógeno o
bien R_{a} y R_{b} está reemplazados por un enlace
-C-C- con el fin de formar un doble enlace entre
los átomos de carbono, a los que están unidos R_{a} y
R_{b};
y sales farmacéuticamente
aceptables del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra forma de ejecución de la presente
invención se proporciona una composición farmacéutica que contiene
una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula
(I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
En otra forma de ejecución de la presente
invención se proporciona un método para tratar la obesidad de un
paciente que necesite tal tratamiento, que consiste en administrar
una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula
(I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un paciente
que lo necesite.
En otra forma de ejecución de la presente
invención se proporcionan compuestos de la fórmula para el uso como
sustancias terapéuticamente activas.
En otra forma de ejecución se proporciona el uso
de un compuesto de la fórmula (I) de la presente invención para la
fabricación de medicamentos destinados al tratamiento de la
obesidad, la hiperfagia, la ansiedad, la depresión y trastornos y
enfermedades afines.
En otra forma de ejecución, la presente
invención se refiere a procesos para la obtención de compuestos de
la fórmula (I).
\newpage
En otra forma de ejecución de la presente
invención, se proporciona un compuesto de la fórmula
(I-B):
en la
que:
- R_{1}
- es bencimidazol o azabencimidazol, sin sustituir o mono-, di- o tri-sustituido por un resto elegido entre el grupo formado por halógeno, hidroxilo, -SCH_{3}, fenilo, cicloalquilo-(C_{3}-C_{6}), oxígeno, alcoxi-(C_{1}-C_{6}), alquilo-(C_{1}-C_{6}) ramificado o sin ramificar y alquilo-(C_{1}-C_{6}) ramificado o sin ramificar sustituido por hidroxilo;
- R_{2}
- es hidrógeno, halógeno, alquilo-(C_{1}-C_{6}) sustituido o sin sustituir, hidroxilo, -OCH_{2}C(CH_{3})_{2}OH, -SCH_{3}, -OSO_{2}CH_{3}, alcoxi-(C_{1}-C_{6}), -CH_{2}OH o -CH_{2}OCH_{3};
- R_{3}
- es H o halógeno;
- R_{4}
- es hidrógeno, halógeno, alquilo-(C_{1}-C_{6}), -CN, -NH_{2}, -NHCH_{3}, -NHCO-R_{5}, -OCH_{3} o azaindano;
- R_{5}
- es alquilo-(C_{1}-C_{6}) sustituido o sin sustituir, ramificado o sin ramificar, alcoxi-(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo-(C_{3}-C_{6}); un heterociclo sin sustituir, saturado, insaturado o parcialmente saturado, que es un anillo heteroaromático de 5 ó 6 eslabones, unido mediante un átomo de carbono de un anillo que tiene de 1 a 3 heteroátomos en el anillo elegidos entre el grupo formado por S, N y O;
y sales farmacéuticamente
aceptables del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
Se da por supuesto que la terminología empleada
aquí tiene por finalidad la descripción de las formas de ejecución
concretas y no se pretende que sea limitante. Además, aunque pueda
utilizarse cualquier método, dispositivo o material similar o
equivalente a los aquí descritos para la práctica o ensayo de la
invención, ahora se describirán los métodos, dispositivos y
materiales que son preferidos.
Tal como se emplea aquí, el término
"alquilo" significa, por ejemplo, un resto hidrocarbilo
saturado o insaturado (p.ej. alquenilo o alquinilo), ramificado o
no ramificado. El resto alquilo es con preferencia un alquilo de
C_{1} a C_{10}, con mayor preferencia un alquilo de C_{1} a
C_{6}, con preferencia especial el metilo, etilo, propilo
(n-propilo o isopropilo), butilo
(n-butilo, isobutilo o tert-butilo)
o pentilo (incluidos el n-pentilo y el isopentilo),
con mayor preferencia el metilo. Se apreciará por lo tanto que el
término "alquilo" tal como se emplea aquí incluye al alquilo
(ramificado o sin ramificar), alquenilo (ramificado o sin ramificar)
y alquinilo (ramificado o sin ramificar).
Tal como se emplea aquí, el término
"alcoxi" significa el resto -O-alquilo, en el
que alquilo tiene los significados definidos anteriormente. Son
preferidos los restos alcoxi-(C_{1}-C_{6}). Son
ejemplos de restos alcoxi inferior el metoxi, etoxi, propoxi,
isopropoxi, butoxi, isobutoxi y hexiloxi, siendo especialmente
preferido el metoxi.
El término "alcoílo" significa el resto
-CO-alquilo, en el que el alquilo tiene los
significados definidos anteriormente. Un grupo alcoílo preferido es
el resto acetilo (-CO-CH_{3}).
Tal como se emplea aquí, el término
"halógeno" significa, por ejemplo, un resto de flúor, cloro,
bromo o yodo, con preferencia un resto de flúor, cloro o bromo y,
con mayor preferencia, un resto de flúor o cloro.
Tal como se emplea aquí, el término
"cicloalquilo" o
"cicloalquilo-(C_{3}-C_{6})" significa un
resto carbocíclico monovalente, de tres a seis átomos de carbono,
con preferencia de tres a cinco. Este término se ejemplifica además
mediante restos del tipo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y
ciclohexilo, siendo especialmente preferido el ciclopropilo.
El término
"halógeno-alquilo" o
"halógeno-alquilo-(C_{1}-C_{6})"
significa restos alquilo, ya definidos antes, que están mono o
multi-sustituidos por restos halógeno, con
preferencia por flúor o cloro, con preferencia especial por flúor.
Son ejemplos de restos halógeno-alquilo inferior el
-CF_{3}, -CHF_{2}, -CH_{2}Cl, -CH_{2}CF_{3},
-CH(CF_{3})_{2},
-CF_{2}-CF_{3} y los restos que se ejemplifican
explícitamente en esta descripción.
El término "anillo heteroaromático de 5 ó 6
eslabones" indica un resto aromático de 5 ó 6 eslabones que
contiene uno, dos o tres átomos elegidos entre azufre nitrógeno y
oxígeno. Son ejemplos de tales anillos heteroaromáticos el furilo,
piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tienilo,
isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, imidazolilo,
pirazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, oxatriazolilo, tetrazolilo,
pentazolilo y pirrolilo. Es especialmente preferido el tienilo.
Los compuestos de la fórmula (I), en la que
R_{a} y R_{b} se han reemplazado por un enlace
-C-C- con el fin de formar un doble enlace entre
los átomos de carbono a los que R_{a} y R_{b} están unidos, son
compuestos que tienen la fórmula
(I-C):
(I-C):
en la que A, R^{1}, R^{2} y
R^{3} tienen los significados definidos
anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
"Farmacéuticamente aceptable", por ejemplo
un vehículo, excipiente, etc. farmacéuticamente aceptable significa
que es farmacológicamente aceptable y sustancialmente no tóxico para
el paciente al que se administra el compuesto en cuestión.
"Sal farmacéuticamente aceptable" significa
una sal convencional de adición de ácido o de adición de base, que
conserva la eficacia biológica y las propiedades de los compuestos
de la fórmula I y se forma a partir de ácidos orgánicos o
inorgánicos o de bases orgánicas o inorgánicas que sean idóneas y no
tóxicos. Los ejemplos de sales de adición de ácido incluyen las
derivadas de ácidos inorgánicos, tales como el ácido clorhídrico,
ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido
sulfámico, ácido fosfórico y ácido nítrico y las derivadas de
ácidos orgánicos, tales como el ácido
p-toluenosulfónico, ácido salicílico, ácido
metanosulfónico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido cítrico,
ácido málico, ácido láctico, ácido fumárico y similares. Las sales
de adición de base incluyen las derivadas de hidróxido amónico,
potásico, sódico y amónico cuaternario, por ejemplo del hidróxido
de tetrametilamonio. La modificación química de un compuesto
farmacéutico (es decir, un fármaco) en un sal así como la técnica
para realizarla se aplican para mejorar las propiedades, que
incluyen la estabilidad física o química, p.ej. el carácter
higroscópico, la fluidez o la solubilidad de los compuestos, véase
p.ej. H. Ansel y col., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery
Systems (6ª ed. 1995) en las pp. 196 y
1456-1457.
En una forma preferida de ejecución, la presente
invención se refiere a un compuesto de la fórmula (I), en la que
R_{1} es bencimidazol, que está sin sustituir o mono-, di- o
tri-sustituido por un resto elegido entre el grupo
formado por halógeno, hidroxilo, -SCH_{3}, -SO_{2}CH_{3},
fenilo, cicloalquilo-(C_{3}-C_{6}), oxígeno,
alcoxi-(C_{1}-C_{6}),
alcoílo-(C_{1}-C_{6}),
alquilo-(C_{1}-C_{6}),
halógeno-alquilo-(C_{1}-C_{6})
y alquilo-(C_{1}-C_{6}) sustituido por
hidroxilo.
En otra forma de ejecución, la presente
invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) que tiene la
fórmula (I-A)
en la
que
A, R_{2}, R_{4}, R_{a} y
R_{b} tienen los significados definidos en la reivindicación
1,
- R_{6}
- se elige entre el grupo formado por hidrógeno, halógeno, hidroxilo, -SCH_{3}, -SO_{2}CH_{3}, fenilo, cicloalquilo-(C_{3}-C_{6}), oxígeno, alcoxi-(C_{1}-C_{6}), alcoílo-(C_{1}-C_{6}), alquilo-(C_{1}-C_{6}), halógeno-alquilo-(C_{1}-C_{6}) y alquilo-(C_{1}-C_{6}) sustituido por hidroxilo;
- R_{7}
- se elige entre el grupo formado por halógeno, hidroxilo, -SCH_{3}, -SO_{2}CH_{3}, fenilo, cicloalquilo-(C_{3}-C_{6}), oxígeno, alcoxi-(C_{1}-C_{6}), alcoílo-(C_{1}-C_{6}), alquilo-(C_{1}-C_{6}), halógeno-alquilo-(C_{1}-C_{6}) y alquilo-(C_{1}-C_{6}) sustituido por hidroxilo;
- B
- es C-R_{8} o N; y
- R_{8}
- se elige entre el grupo formado por hidrógeno, halógeno y alquilo-(C_{1}-C_{6});
y sales farmacéuticamente
aceptables del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
R_{6} se elige con preferencia entre el grupo
formado por hidrógeno, halógeno, fenilo,
cicloalquilo-(C_{3}-C_{6}),
alcoxi-(C_{1}-C_{6}),
alcoílo-(C_{1}-C_{6}),
alquilo-(C_{1}-C_{6}),
halógeno-alquilo-(C_{1}-C_{6})
y alquilo-(C_{1}-C_{6}) sustituido por
hidroxilo.
R_{7} se elige con preferencia entre el grupo
formado por halógeno, -SO_{2}CH_{3} y
alquilo-(C_{1}-C_{6}).
En una forma preferida de ejecución se
proporciona un compuesto de la fórmula (I), en la que B es
C-R_{8} y R_{8} se elige entre el grupo formado
por hidrógeno, halógeno y
alquilo-(C_{1}-C_{6}).
En otra forma preferida de ejecución, la
presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula (I), en
la que R_{2} se elige entre el grupo formado por halógeno,
alquilo-(C_{1}-C_{6}), hidroxilo,
halógeno-alquilo-(C_{1}-C_{6}),
alquilo-(C_{1}-C_{6}) sustituido por hidroxilo,
-OCH_{2}C(CH_{3})_{2}OH, -SCH_{3},
-OSO_{2}CH_{3}, alcoxi-(C_{1}-C_{6}),
-CH_{2}OH y -CH_{2}OCH_{3}.
R_{2} es con mayor preferencia hidrógeno.
En otra forma preferida de ejecución, la
presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula (I), en
la que A es C-R_{3}; uno de R_{3} o R_{4} es
hidrógeno o halógeno y el otro se elige entre el grupo formado por
hidrógeno, halógeno, alquilo-(C_{1}-C_{6}), -CN,
-NH_{2}, -NHCH_{3}, -NHCO-R_{5}, -OCH_{3} y
azaindano y R_{5} se elige entre el grupo formado por
alquilo-(C_{1}-C_{6}),
halógeno-alquilo-(C_{1}-C_{6}),
alquilo-(C_{1}-C_{6}) sustituido por hidroxilo,
alcoxi-(C_{1}-C_{6}),
cicloalquilo-(C_{3}-C_{6}), un heterociclo que
es un anillo heteroaromático de 5 ó 6 eslabones unido mediante un
átomo de carbono de un anillo que tiene de 1 a 3 heteroátomos en el
anillo elegidos entre el grupo formado por S, N y O, y
alquilo-(C_{1}-C_{6}) sustituido por un anillo
heteroaromático de 5 ó 6 eslabones que está unido mediante un átomo
de carbono de un anillo que tiene de 1 a 3 heteroátomos en el
anillo elegidos entre el grupo formado por S, N y O.
En otra forma preferida de ejecución, la
presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula (I), en
la que R_{3} es hidrógeno y R_{4} se elige entre el grupo
formado por hidrógeno, halógeno,
alquilo-(C_{1}-C_{6}), -CN, -NH_{2},
-NHCH_{3}, -NHCO-R_{5}, -OCH_{3} y azaindano,
y R_{5} se elige entre el grupo formado por
alquilo-(C_{1}-C_{6}),
halógeno-alquilo-(C_{1}-C_{6}),
alquilo-(C_{1}-C_{6}) sustituido por hidroxilo,
alcoxi-(C_{1}-C_{6}),
cicloalquilo-(C_{3}-C_{6}), un heterociclo que
es un anillo heteroaromático de 5 ó 6 eslabones unido mediante un
átomo de carbono de un anillo que tiene de 1 a 3 heteroátomos en el
anillo elegidos entre el grupo formado por S, N y O, y
alquilo-(C_{1}-C_{6}) sustituido por un anillo
heteroaromático de 5 ó 6 eslabones que está unido mediante un átomo
de carbono de un anillo que tiene de 1 a 3 heteroátomos en el
anillo elegidos entre el grupo formado por S, N y O.
R_{4} se elige con mayor preferencia entre el
grupo formado por hidrógeno, halógeno,
alquilo-(C_{1}-C_{6}), -CN, -NH_{2}, y
-OCH_{3}.
En otra forma preferida de ejecución se
proporciona un compuesto de la fórmula (I), en la que R_{4} es
-NHCO-R_{5} y R_{5} se elige entre el grupo
formado por alquilo-(C_{1}-C_{6}),
halógeno-alquilo-(C_{1}-C_{6}),
alquilo-(C_{1}-C_{6}) sustituido por hidroxilo,
alcoxi-(C_{1}-C_{6}),
cicloalquilo-(C_{3}-C_{6}), un heterociclo que
es un anillo heteroaromático de 5 ó 6 eslabones unido mediante un
átomo de carbono de un anillo que tiene de 1 a 3 heteroátomos en el
anillo elegidos entre el grupo formado por S, N y O, y
alquilo-(C_{1}-C_{6}) sustituido por un anillo
heteroaromático de 5 ó 6 eslabones que está unido mediante un átomo
de carbono de un anillo que tiene de 1 a 3 heteroátomos en el
anillo elegidos entre el grupo formado por S, N y O.
Es también preferido un compuesto de la fórmula
(I) de la presente invención, en la que A es N.
Es preferido además un compuesto de la fórmula
(I), en la que R_{a} y R_{b} son hidrógeno.
Son ejemplos de compuestos preferidos de la
fórmula (I) de la presente invención los siguientes:
(2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida
del ácido
5-azepan-1-il-6-(4-fluor-fenil)-pirazina-2-carboxílico,
(2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida
del ácido
6-(4-cloro-fenil)-5-piperidin-1-il-pirazina-2-carboxílico,
((S)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida
del ácido
6-(4-cloro-fenil)-5-piperidin-1-il-pirazina-2-carboxílico
y
((R)-2 ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida del ácido 6-(4-cloro-fenil)-5-piperidin-1-il-pirazina-2-carboxílico,
((R)-2 ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida del ácido 6-(4-cloro-fenil)-5-piperidin-1-il-pirazina-2-carboxílico,
((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida
del ácido
6-(4-cloro-fenil)-5-pirrolidin-1-il-pirazina-2-carboxílico,
((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida
del ácido
5-azepan-1-il-6-(4-cloro-fenil)-pirazina-2-carboxílico,
((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida
del ácido
6-(4-cloro-fenil)-5-[(2-metoxi-etil)-metil-amino]-pirazina-2-carboxílico,
((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida
del ácido
6-(4-cloro-fenil)-5-[metil-(3-metil-butil)-amino]-pirazina-2-carboxílico,
((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida
del ácido
6-(4-cloro-fenil)-5-(hexil-metil-amino)-pirazina-2-carboxílico,
((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida
del ácido
6-(4-cloro-fenil)-5-(ciclopropilmetil-amino)-pirazina-2-carboxílico,
((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida
del ácido
5-azetidin-1-il-6-(4-cloro-fenil)-pirazina-2-carboxílico,
((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida
del ácido
6-(4-cloro-fenil)-5-(3-metoxi-azetidin-1-il)-pirazina-2-carboxílico,
((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida
del ácido
6-(4-cloro-fenil)-5-(3-etoxi-azetidin-1-il)-pirazina-2-carboxílico,
((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida
del ácido
6-(4-cloro-fenil)-5-(ciclopropilmetil-amino)-pirazina-2-carboxílico,
((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida
del ácido
6-(4-cloro-fenil)-5-(ciclopropilmetil-metil-amino)-pirazina-2-carboxílico,
((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida
del ácido
6-(4-cloro-fenil)-5-[(2-hidroxi-etil)-metil-amino]-pirazina-2-carboxílico,
(2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida
del ácido
6-fenil-5-piperidin-1-il-pirazina-2-carboxílico,
((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida
del ácido
5-[metil-(3-metil-butil)-amino]-6-(4-trifluormetil-fenil)-pirazina-2-carboxílico,
((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida
del ácido
5-(ciclopropilmetil-metil-amino)-6-(4-trifluormetil-fenil)-pirazina-2-carboxílico,
((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida
del ácido
5-(ciclopropil-metil-amino)-6-(4-trifluormetil-fenil)-pirazina-2-carboxílico,
((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-amida
del ácido
5-(ciclopropil-metil-amino)-6-(4-trifluormetoxi-fenil)-pirazina-2-carboxílico,
((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-amida
del ácido
5-(ciclopropilmetil-metil-amino)-6-(4-trifluormetoxi-fenil)-pirazina-2-carboxílico,
((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-amida
del ácido
5-[metil-(3-metil-butil)-amino]-6-(4-trifluormetoxi-fenil)-pirazina-2-carboxílico,
((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida
del ácido
5-(ciclopropil-metil-amino)-6-(4-trifluormetoxi-fenil)-pirazina-2-carboxílico,
((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida
del ácido
5-(ciclopropilmetil-metil-amino)-6-(4-trifluormetoxi-fenil)-pirazina-2-carboxílico,
((S)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida
del ácido
6-(4-cloro-fenil)-5-(2-metoxi-etoxi)-pirazina-2-carboxílico,
((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida
del ácido
6-(4-cloro-fenil)-5-(2-metoxi-etoxi)-pirazina-2-carboxílico,
(2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida
del ácido
6-(4-cloro-fenil)-5-ciclopentilmetoxi-pirazina-2-carboxílico,
((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-amida
del ácido
6-(4-cloro-fenil)-5-ciclopentilmetoxi-pirazina-2-carboxílico,
((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-amida
del ácido
6-(4-cloro-fenil)-5-(2-metoxi-etoxi)-pirazina-2-carboxílico,
(2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida
del ácido
6-(2,4-dicloro-fenil)-5-(2-metoxi-etoxi)-pirazina-2-carboxílico,
((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-amida
del ácido
6-(2,4-dicloro-fenil)-5-(2-metoxi-etoxi)-pirazina-2-carboxílico,
(2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida
del ácido
6-(4-cloro-fenil)-5-(3-metoxi-propoxi)-pirazina-2-carboxílico,
(2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida
del ácido
6-(4-cloro-fenil)-5-(3-metil-butoxi)-pirazina-2-carboxílico,
((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-amida
del ácido
6-(4-cloro-fenil)-5-(3-metil-butoxi)-pirazina-2-carboxílico,
piperidin-1-ilamida
del ácido
6-(4-cloro-fenil)-5-(3-metil-butoxi)-pirazina-2-carboxílico,
(1-hidroximetil-ciclopropil)-amida
del ácido
6-(4-cloro-fenil)-5-(2-metoxi-etoxi)-pirazina-2-carboxílico,
piperidin-1-ilamida
del ácido
6-(4-cloro-fenil)-5-(2-metoxi-etoxi)-pirazina-2-carboxílico,
(1-hidroxi-ciclopropilmetil)-amida
del ácido
6-(4-cloro-fenil)-5-(2-metoxi-etoxi)-pirazina-2-carboxílico,
(2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida
del ácido
5-ciclopropilmetoxi-6-(4-fluor-fenil)-pirazina-2-carboxílico,
(2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida
del ácido
6-(4-fluor-fenil)-5-(tetrahidro-furan-2-ilmetoxi)-pirazina-2-carboxílico,
((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida
del ácido
6-(4-cloro-fenil)-5-[(R)-1-(tetrahidro-furan-2-il)metoxi]-pirazina-2-carboxílico,
(2,2-diciclopropil-2-hidroxi-etil)-amida
del ácido
6-(4-cloro-fenil)-5-(2-metoxi-etoxi)-pirazina-2-carboxílico,
(2,2-diciclopropil-2-hidroxi-etil)-amida
del ácido
6-(4-cloro-fenil)-5-metoxi-pirazina-2-carboxílico,
(1-hidroximetil-ciclopropilmetil)-amida
del ácido
6-(4-cloro-fenil)-5-(2-metoxi-etoxi)-pirazina-2-carboxílico,
((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida
del ácido
6-(4-cloro-fenil)-5-[(S)-1-(tetrahidro-furan-2-il)metoxi]-pirazina-2-carboxílico,
((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida
del ácido
6-(4-cloro-fenil)-5-(2-hidroxi-etoxi)-pirazina-2-carboxílico,
((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida
del ácido
5-butoxi-6-(4-cloro-fenil)-pirazina-2-carboxílico,
((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida
del ácido
6-(4-cloro-fenil)-5-(2,2,2-trifluor-etoxi)-pirazina-2-carboxílico,
((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida
del ácido
6-(4-cloro-fenil)-5-(2,2,2-trifluor-1-metil-etoxi)-pirazina-2-carboxílico,
((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida
del ácido
5-ciclopropilmetoxi-6-(4-fluor-fenil)-pirazina-2-carboxílico,
((S)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida
del ácido
5-ciclopropilmetoxi-6-(4-fluor-fenil)-pirazina-2-carboxílico,
((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida
del ácido
6-(4-fluor-fenil)-5-(2,2,2-trifluor-etoxi)-pirazina-2-carboxílico,
((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-amida
del ácido
6-(4-fluor-fenil)-5-(2,2,2-trifluor-etoxi)-pirazina-2-carboxílico,
((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-amida
del ácido
6-(4-fluor-fenil)-5-(2-metoxi-etoxi)-pirazina-2-carboxílico,
(2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida
del ácido
5-(2-metoxi-etoxi)-6-(4-trifluormetil-fenil)-pirazina-2-carboxílico,
(2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida
del ácido
5-ciclopentilmetoxi-6-(4-trifluormetil-fenil)-pirazina-2-carboxílico,
(2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida
del ácido
5-(3-metoxi-propoxi)-6-(4-trifluormetil-fenil)-pirazina-2-carboxílico,
(2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida
del ácido
5-[(R)-1-(tetrahidro-furan-2-il)metoxi]-6-(4-trifluormetil-fenil)-pirazina-2-carboxílico,
(2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida
del ácido
5-(3-metil-butoxi)-6-(4-trifluormetil-fenil)-pirazina-2-carboxílico,
(2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida
del ácido
5-butoxi-6-(4-trifluormetil-fenil)-pirazina-2-carboxílico,
((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida
del ácido
5-[(S)-1-(tetrahidro-furan-2-il)metoxi]-6-(4-trifluormetil-fenil)-pirazina-2-carboxílico,
((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida
del ácido
5-(2,2,2-trifluor-etoxi)-6-(4-trifluormetil-fenil)-pirazina-2-
carboxílico,
carboxílico,
((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-amida
del ácido
5-(2-metoxi-etoxi)-6-(4-trifluormetoxi-fenil)-pirazina-2-carboxílico,
((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-amida
del ácido
5-ciclopropilmetoxi-6-(4-trifluormetoxi-fenil)-pirazina-2-carboxílico,
((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida
del ácido
5-(2-metoxi-etoxi)-6-(4-trifluormetoxi-fenil)-pirazina-2-carboxílico,
((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida
del ácido
5-ciclopropilmetoxi-6-(4-trifluormetoxi-fenil)-pirazina-2-carboxílico,
((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida
del ácido
6-(4-fluor-fenil)-5-(piridin-2-ilmetoxi)-pirazina-2-carboxílico,
((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida
del ácido
6-(4-fluor-fenil)-5-(pirimidin-2-ilmetoxi)-pirazina-2-carboxílico,
((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida
del ácido
6-(4-fluor-fenil)-5-(piridazin-3-ilmetoxi)-pirazina-2-carboxílico,
((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida
del ácido
6-(4-fluor-fenil)-5-(pirimidin-4-ilmetoxi)-pirazina-2-carboxílico,
((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida
del ácido
6-(4-fluor-fenil)-5-(pirazin-2-ilmetoxi)-pirazina-2-carboxílico,
((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida
del ácido
6-(4-cloro-fenil)-5-(pirimidin-2-ilmetoxi)-pirazina-2-carboxílico,
((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida
del ácido
5-(pirimidin-2-ilmetoxi)-6-(4-trifluormetoxi-fenil)-pirazina-2-carboxílico,
((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-amida
del ácido
6-(4-fluor-fenil)-5-(piridin-2-ilmetoxi)-pirazina-2-carboxílico,
((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-amida
del ácido
6-(4-fluor-fenil)-5-(pirimidin-2-ilmetoxi)-pirazina-2-carboxílico,
((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-amida
del ácido
5-(piridin-2-ilmetoxi)-6-(4-trifluormetoxi-fenil)-pirazina-2-carboxílico,
((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-amida
del ácido
5-(pirimidin-2-ilmetoxi)-6-(4-trifluormetoxi-fenil)-pirazina-2-carboxílico,
((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-amida
del ácido
5-(pirimidin-4-ilmetoxi)-6-(4-trifluormetoxi-fenil)-pirazina-2-carboxílico,
((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-amida
del ácido
5-(pirazin-2-ilmetoxi)-6-(4-trifluormetoxi-fenil)-pirazina-2-carboxílico,
((S)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida
del ácido
6-(4-cloro-fenil)-5-(pirimidin-2-ilmetoxi)-pirazina-2-carboxílico
y sales farmacéuticamente
aceptables de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Es especialmente preferido un compuesto de la
fórmula (I) que se elige entre el grupo formado por:
1-[(3R,4R)-1-((S)-5-bromo-indan-2-ilmetil)-3-metoxi-piperidin-4-il]-2,5-dimetil-1H-benzoimidazol,
{(R)-2-[(3R,4R)-3-hidroxi-4-(2-isopropil-5-metil-benzoimidazol-1-il)-piperidin-1-ilmetil]-indan-5-il}-amida
del ácido ciclopropanocarboxílico,
N-{(S)-2-[(3R,4R)-4-(2,5-dimetil-benzoimidazol-1-il)-3-hidroxi-piperidin-1-ilmetil]-indan-5-il}-propionamida,
2-{1-[(3R,4R)-1-((S)-5-bromo-indan-2-ilmetil)-3-metoxi-piperidin-4-il]-5-metil-1H-benzoimidazol-2-il}-propan-2-ol,
N-{(S)-2-[(3R,4R)-4-(2,5-dimetil-benzoimidazol-1-il)-3-metoxi-piperidin-1-ilmetil]-indan-5-il}-isobutiramida,
diclorhidrato;
diclorhidrato;
(S)-2-[(3R,4R)-4-(2,5-dimetil-benzoimidazol-1-il)-3-metoxi-piperidin-1-ilmetil]-indan-5-carbonitrilo,
1-[(3R,4R)-1-((R)-5-bromo-indan-2-ilmetil)-3-metoxi-piperidin-4-il]-2,5-dimetil-1H-benzoimidazol,
diclorhidrato;
1-[(3R,4R)-1-((R)-5-bromo-indan-2-ilmetil)-3-metoxi-piperidin-4-il]-2-isopropil-5-metil-1H-benzoimidazol,
1-[(3S,4S)-1-((R)-5-bromo-indan-2-ilmetil)-3-metoxi-piperidin-4-il]-2-isopropil-5-metil-1H-benzoimidazol,
1-[(3S,4S)-1-((S)-5-bromo-indan-2-ilmetil)-3-metoxi-piperidin-4-il]-2,5-dimetil-1H-benzoimidazol,
diclorhidrato;
2-{1-[(3R,4R)-1-((S)-5-fluor-indan-2-ilmetil)-3-metoxi-piperidin-4-il]-5-metil-1H-benzoimidazol-2-il}-propan-
2-ol,
2-ol,
2-{1-[(3R,4R)-1-((R)-5-fluor-indan-2-ilmetil)-3-metoxi-piperidin-4-il]-5-metil-1H-benzoimidazol-2-il}-propan-
2-ol,
2-ol,
2-{1-[(3R,4R)-1-((S)-5-cloro-indan-2-ilmetil)-3-metoxi-piperidin-4-il]-5-metil-1H-benzoimidazol-2-il}-propan-
2-ol,
2-ol,
2-{1-[(3R,4R)-1-((R)-5-cloro-indan-2-ilmetil)-3-metoxi-piperidin-4-il]-5-metil-1H-benzoimidazol-2-il}-propan-
2-ol,
2-ol,
2-{1-[(3R,4R)-1-((R)-5-bromo-indan-2-ilmetil)-3-metoxi-piperidin-4-il]-5-metil-1H-benzoimidazol-2-il}-propan-2-ol,
2-{1-[(3S,4S)-1-((R)-5-bromo-indan-2-ilmetil)-3-metoxi-piperidin-4-il]-5-metil-1H-benzoimidazol-2-il}-propan-2-ol,
(S)-2-{(3R,4R)-4-[2-(1-hidroxi-1-metil-etil)-5-metil-benzoimidazol-1-il]-3-metoxi-piperidin-1-ilmetil}-indan-5-
carbonitrilo,
carbonitrilo,
(3R,4R)-1-((S)-5-bromo-indan-2-ilmetil)-4-[2-(1-hidroxi-1-metil-etil)-5-metil-benzoimidazol-1-il]-piperidin-3-ol,
2-{1-[(3R,4R)-1-((S)-5-bromo-indan-2-ilmetil)-3-metoxi-piperidin-4-il]-6-fluor-5-metil-1H-benzoimidazol-2-il}-propan-2-ol,
(3R,4R)-1-((S)-5-bromo-indan-2-ilmetil)-4-[2-(1-hidroxi-1-metil-etil)-5-metil-benzoimidazol-1-il]-piperidin-3-ol,
y sales farmacéuticamente
aceptables del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
Es también preferido un compuesto de la fórmula
(I) elegido entre el grupo formado por:
(S)-2-{(3R,4R)-4-[6-fluor-2-(1-hidroxi-1-metil-etil)-5-metil-benzoimidazol-1-il]-3-metoxi-piperidin-1-ilmetil}-
indan-5-carbonitrilo,
indan-5-carbonitrilo,
N-((R)-2-{(3R,4R)-4-[6-fluor-2-(1-hidroxi-1-metil-etil)-5-metil-benzoimidazol-1-il]-3-metoxi-piperidin-1-ilme-
til}-indan-5-il)-propionamida,
til}-indan-5-il)-propionamida,
(S)-2-{(3S,4S)-4-[2-(1-hidroxi-1-metil-etil)-5-metil-benzoimidazol-1-il]-3-metoxi-piperidin-1-ilmetil}-indan-5-
carbonitrilo,
carbonitrilo,
(3R,4R)-1-((S)-5-bromo-indan-2-ilmetil)-4-(2,5-dimetil-benzoimidazol-1-il)-piperidin-3-ol,
(S)-2-[(3R,4R)-3-metoxi-4-(5-metil-benzoimidazol-1-il)-piperidin-1-ilmetil]-indan-5-carbonitrilo,
2-[1-((3R,4R)-1-indan-2-ilmetil-3-metoxi-piperidin-4-il)-5-metil-1H-benzoimidazol-2-il]-propan-2-ol,
2-{1-[(3R,4R)-1-((S)-5-bromo-indan-2-ilmetil)-3-metoxi-piperidin-4-il]-5-metil-1H-benzoimidazol-2-il}-propan-2-ol,
2-{1-[(3R,4R)-1-(5-fluor-indan-2-ilmetil)-3-metoxi-piperidin-4-il]-5-metil-1H-benzoimidazol-2-il}-propan-2-ol,
N-((R)-2-{4-[2-(1-hidroxi-1-metil-etil)-5-metil-benzoimidazol-1-il]-piperidin-1-ilmetil}-indan-5-il)-propionamida,
(S)-2-[(3R,4R)-4-(2,5-dimetil-benzoimidazol-1-il)-3-metoxi-piperidin-1-ilmetil]-indan-5-carbonitrilo,
y sales farmacéuticamente
aceptables de los
mismos.
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Tal como se ha descrito antes, los compuestos de
la fórmula (I) o las sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos son antagonistas de receptor de la hormona concentradora de
melanina y por ello son útiles para el tratamiento de la obesidad,
la hiperfagia, la ansiedad, la depresión y trastornos y enfermedades
afines. Los compuestos de la fórmula (I) son útiles con preferencia
para el tratamiento de la obesidad.
Por consiguiente, la invención se refiere
también a composiciones farmacéuticas que contienen una cantidad
terapéuticamente eficaz de un compuesto definido antes y un vehículo
farmacéuticamente aceptable. En una forma preferida de ejecución,
la invención se refiere a una composición farmacéutica que contiene
una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula
(I) para el tratamiento de la obesidad, la hiperfagia, la ansiedad,
la depresión y trastornos y enfermedades afines.
En la práctica del método de la presente
invención, una cantidad eficaz de cualquiera de los compuestos de
esta invención o una combinación cualquiera de varios compuestos de
esta invención o una sal o un éster farmacéuticamente aceptables de
los mismos se administra por uno cualquiera de los métodos usuales y
aceptables, ya conocidos de la técnica, ya sea a título individual,
ya sea en combinación. Los compuestos o composiciones pueden
administrarse por tanto por vía oral (p.ej. en la cavidad bucal),
sublingual, parenteral (p.ej. intramuscular, intravenosa o
subcutánea), rectal (p.ej. mediante supositorios o lavativas),
transdermal (p.ej. electroporación de la piel) o por inhalación
(p.ej. por nebulización de un aerosol) y en forma de dosis sólidas,
líquidas o gaseosas, incluidas las tabletas y las suspensiones. La
administración puede realizarse en una forma de dosificación
unitaria de terapia continua o en una terapia de dosis única
administrada a voluntad. La composición terapéutica puede adoptar
también la forma de una emulsión o dispersión en aceite, combinada
con una sal lipófila, por ejemplo el ácido pamoico, o en forma de
una composición biodegradable de liberación continua destinada a la
administración subcutánea o intramuscular.
Los vehículos farmacéuticos útiles para la
fabricación de las composiciones recién mencionadas pueden ser
sólidos, líquidos o gases; por ello las composiciones puede adoptar
la forma de tableta, píldora, cápsula, supositorio, polvo,
formulaciones recubiertas entéricamente o protegidas de otros modos
(p.ej. fijándolas sobre resinas de intercambio iónico o
envasándolas en vesículas de proteína lípica), formulaciones de
liberación continua, soluciones, elixires, aerosoles y similares.
El vehículo puede elegirse entre varios aceites, incluidos los de
derivados de petróleo, los de origen animal, vegetal o sintético,
p.ej. el aceite de cacahuete, aceite de soja, aceite mineral,
aceites de sésamo y similares. El agua, la solución salina, la
dextrosa acuosa y los glicoles son vehículos líquidos preferidos,
en particular para soluciones inyectables (isotónicas con la
sangre). Por ejemplo, las formulaciones para la administración
intravenosa contienen soluciones acuosas estériles del o de los
ingredientes activos, que se preparan disolviendo los ingredientes
activos sólidos en agua para obtener una solución acuosa y
convirtiéndola después en solución estéril. Los excipientes
farmacéuticos idóneos incluye al almidón, la celulosa, el talco, la
glucosa, la lactosa, la gelatina, la malta, el arroz, la harina, la
creta, el sílice, estearato magnésico, estearato sódico,
monoestearato de glicerina, cloruro sódico, leche desnatada en
polvo, glicerina, propilenglicol, agua, etanol y similares. Las
composiciones pueden contener además los aditivos farmacéuticos
convencionales, tales como conservantes, estabilizantes, humectantes
o emulsionantes, sales para ajustar la presión osmótica, tampones y
similares. Los vehículos farmacéuticos idóneos y su formulación se
describen en el manual Remington's Pharmaceutical Sciences,
coordinado por E.W. Martin. En cualquier caso, tales composiciones
contendrán una cantidad eficaz del compuesto activo junto con un
vehículo idóneo, de modo que permitan prepara la dosis correcta para
una administración adecuada para el paciente.
Las composiciones farmacéuticas pueden contener
además conservantes, estabilizantes, humectantes, emulsionantes,
colorantes, aromas, sales para variar la presión osmótica, tampones,
películas de recubrimiento o antioxidantes. Pueden contener además
otras sustancias terapéuticamente valiosas, incluidos otros
ingredientes activos adiciones, distintos de los de la fórmula
(I).
La dosis o cantidad terapéuticamente eficaz de
un compuesto según esta invención puede variar dentro de amplios
límites y puede determinarse de una manera ya conocida de la
técnica. Tal dosis puede ajustarse a las necesidades individuales
de cada caso particular, incluidos el o los compuestos específicos a
administrar, la vía de administración, el estado patológico a
tratar, así como el estado general de salud del paciente tratado. La
cantidad terapéuticamente eficaz de los compuestos de la fórmula I
puede variar dentro de amplios límites, en función de la enfermedad
a controlar, de la edad y del estado de salud del paciente concreto
y del modo de administrar y deberá ajustarse, obviamente, a las
peculiaridades individuales de cada caso. La cantidad
terapéuticamente eficaz puede variar, pues, entre 0,01 mg/kg y 50
mg/kg al día, con mayor preferencia entre 0,3 mg/kg y 10 mg/kg al
día.
La dosis diaria puede administrar en forma de
dosis única o dividirse en varias subdosis o, en el caso de la vía
parenteral, podrá administrarse en forma de infusión continua.
La invención se refiere además a un compuesto de
la fórmula (I) ya definido antes para el uso como sustancia
terapéutica activa, en particular como sustancia terapéutica activa
para el tratamiento de la obesidad, la hiperfagia, la ansiedad, la
depresión y trastornos y enfermedades afines.
En otra forma de ejecución, la invención se
refiere al uso de un compuesto de la fórmula (I) ya definido antes
para el tratamiento de la obesidad, la hiperfagia, la ansiedad, la
depresión y trastornos y enfermedades afines.
La invención se refiere además al uso de un
compuesto de la fórmula (I) ya definido antes para la fabricación
de medicamentos destinados al tratamiento de la obesidad, la
hiperfagia, la ansiedad, la depresión y trastornos y enfermedades
afines. La invención se refiere con preferencia al uso de un
compuesto de la fórmula (I) para la fabricación de medicamentos
destinados al tratamiento de la obesidad.
La presente invención se refiere también a
procesos para la obtención de un compuesto de la fórmula (I) ya
definida antes, dicho proceso consiste en:
a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
(II)
en la que B, R_{2}, R_{6} y
R_{7} tienen los significados definidos antes, con un ácido
carboxílico de la fórmula
(III)
en la que A, R_{4}, R_{a} y
R_{b} tienen los significados definidos anteriormente, y reducir
la amida resultante con borano o hidruro de litio y aluminio, y, si
se desea, convertir el compuesto resultante de la fórmula (I) en
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o
bien
b) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
(II)
en la que B, R_{2}, R_{6} y
R_{7} tienen los resultados definidos antes, con a
halógeno-metilindano de la fórmula
(IV)
en la que A, R_{4}, R_{a} y
R_{b} tienen los significados definidos anteriormente y X es bromo
o yodo, en condiciones básicas, y, si se desea, convertir el
compuesto resultante de la fórmula (I) en una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, o
bien
c) alquilar un compuesto de la fórmula (II)
en la que B, R_{2}, R_{6} y
R_{7} tienen los significados definidos antes, en presencia de un
agente reductor con un aldehído de la fórmula
(V)
en la que A, R_{4}, R_{a} y
R_{b} tienen los significados definidos anteriormente, y, si se
desea, convertir el compuesto resultante de la fórmula (I) en una
sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
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De este modo pueden obtenerse los compuestos de
la presente invención empleando materiales de partida que son
productos comerciales y aplicando técnicas y procedimientos
generales ya conocidos de los expertos en la materia. A
continuación se describen los esquemas preferidos de reacción para
obtener dichos compuestos. En la siguiente sección de los ejemplos
se encontrarán más detalles sobre la obtención.
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Esquema
1
Método de adición
A
Las 4-bencimidazoilpiperidinas
pueden hacerse reaccionar con ácidos
indano-carboxílicos mediante metodologías de
adición bien conocidas y la amida resultante puede reducirse
empleando borano o hidruro de litio y aluminio para obtener una
piperidina sustituida sobre N.
Esquema
2
Método de adición
B
Como alternativa puede utilizarse el yodometil-
o bromometil-indano en presencia de una base del
tipo carbonato potásico para alquilar sobre N las
bencimidazoilpiperidinas del modo ilustrado en el esquema 2.
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Esquema
3
Método de adición
C
Como alternativa puede alquilar la
bencimidazoil-piperidina con el
indano-2-carboxaldehído utilizando
un agente reductor selectivo, por ejemplo el triacetoxiborhidruro
sódico del modo ilustrado en el esquema 3.
Los bencimidazoles pueden obtenerse a partir de
la correspondiente 4-fenilenodiaminilpiperidina por
uno de los tres métodos representados en el esquema 4: 1)
condensación de diamina con un ácido carboxílico, 2) condensación
con un carboxaldehído para formar la bencimidazolina y posterior
oxidación "in situ" con un oxidante del tipo Oxone®
para obtener el correspondiente bencimidazol, o 3) condensación con
un ortoformiato.
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Esquema
4
Los ácidos indano-carboxílicos,
los indano-carboxaldehídos y los
2-yodometilindanos son productos comerciales o
compuestos que pueden obtenerse con arreglo a los métodos descritos
en la bibliografía técnica química.
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Se sintetiza la
4-(2-amino-4-metil-fenilamino)-Boc-piperidina
a partir de la
4-amino-Boc-piperidina
y
4-fluor-3-nitrotolueno
por métodos similares a los descritos por Henning y col., J. Med.
Chem. 30, 814-819, 1987. El siguiente es un
ejemplo:
Se calienta a reflujo durante una noche una
mezcla de
4-amino-1-Boc-piperidina
(78 g; 390 mmoles),
4-fluor-3-nitrotolueno
(50 g; 354 mmoles) e i-Pr_{2}NEt (91,5 g; 708
mmoles) en 1-butanol (1,5 l). Se elimina el
disolvente a presión reducida. Se purifica el residuo en bruto por
cromatografía flash (de CH_{2}Cl_{2} a CH_{3}OH al 1% en
CH_{2}Cl_{2}), obteniéndose el
4-(4-metil-2-nitro-fenilamino)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de polvo anaranjado (76,3
g, 64%).
EM-LR (M+1) - calculado: 336,2;
hallado: 336,2.
A una solución del
4-(4-metil-2-nitro-fenilamino)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo (9,5 g, 28,4 mmoles) en etanol (150
ml) se le añade Pd al 10% sobre C (125 mg) y se agita la mezcla
reaccionante a t.amb. en atmósfera de H_{2} (50 psi) durante 1 h.
Entonces se separa el catalizador por filtración a través de un
lecho de Celite® y se lava con etanol. Se concentra el líquido
filtrado con vacío, obteniéndose el
4-(2-amino-4-metil-fenilamino)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo (7,83 g) en un rendimiento del
90%.
EM-LR (M+1) - calculado: 306,2;
hallado: 306,2.
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta = 6,40 (d, J = 8
Hz, 1H), 6,37 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,28 (dd, J_{1} = 1,7 Hz,
J_{2} = 8 Hz, 1H), 4,44 (s, 2H), 3,96 (d, J = 8 Hz, 1H), 3,88
(ancha d, J = 13 Hz, 2H), 3,32 (m, 1H), 2,88 (m, 2H), 2,07 (s, 3H),
1,88 (dd, J_{1} = 3 Hz, J_{2} = 13 Hz, 2H), 1,40 (s, 9H), 1,22
(m, 2H).
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(Esquema pasa a página
siguiente)
Se trata la
1,2,3,6-tetrahidropiridina (66 g; 795 mmoles) en
CH_{2}Cl_{2} (2000 ml) con dicarbonato de
di-tert-butilo (170 g; 780 mmoles).
Se observa desprendimiento de un gas. Después de 60 minutos se han
eliminado todos los componentes volátiles con vacío, obteniéndose
la N-Boc-tetrahidropiridina en forma
de aceite claro. Se añade en porciones durante 20 minutos la
N-bromosuccinimida (214 g; 1200 mmoles) a una
solución de N-Boc-dihidropiridina
en agua (600 ml) y CH_{3}CN (2400 ml) a 0ºC. Después de 4 h a
t.amb. se eliminan todos los volátiles a presión reducida y se
diluye la mezcla reaccionante con agua (400 ml) y se extrae tres
veces con éter de dietilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan
con salmuera y se secan con MgSO_{4}. Por filtración y posterior
eliminación de los componentes volátiles a presión reducida se
obtiene un sólido aceitoso, que se disuelve en CH_{3}OH y se
trata con KOH acuoso (1,0 M; 500 ml, 500 mmoles). Después de agitar
durante una hora se eliminan todos los volátiles a presión
reducida, se suspende el sólido resultante en agua (1000 ml) y se
extrae tres veces con CH_{2}Cl_{2}. Se reúnen las fases
orgánicas y se secan con MgSO_{4}. Por filtración y eliminación
de los componentes volátiles a presión reducida se obtiene el
epóxido en bruto en forma de aceite (157,5 g; rendimiento
cuantitativo).
Se disuelve el epóxido en bruto (teóricamente:
795 mmoles) en etanol (270 ml) y agua (2100 ml) y se trata con
NaN_{3} (73,2 g; 1,12 moles). Se agita la suspensión resultante
durante 20 h, después de lo cual se extrae tres veces con éter de
dietilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan dos veces con agua,
una vez con salmuera y se secan con MgSO_{4}. Por filtración y
posterior eliminación de los componentes volátiles a presión
reducida se obtiene una mezcla 4:1 de
4-azido-3-hidroxi-Boc-piperidina
y
3-azido-4-hidroxi-Boc-piperidina
(174,6 g; 93% respecto a la
1,2,3,6-tetrahidropiridina).
Una mezcla 4:1 de
trans-4-azido-3-hidroxi-Boc-piperidina
racémica y
3-azido-4-hidroxi-Boc-piperidina
(58 g; 252 mmoles),
4-fluor-3-nitrotolueno
(60 g, 387 mmoles) y Na_{2}CO_{3} (85 g, 800 mmoles) en
1-butanol se calienta a reflujo durante 24 h.
Después se enfría la mezcla reaccionante y se eliminan todos los
volátiles a presión reducida. Se lava la suspensión anaranjada
resultante con hexano tres veces y se seca con vacío. Se suspende
el sólido resultante en H_{2}O y se ajusta el pH a 7 con ácido
acético. Se agita la suspensión durante 1 h y se recoge el
producto, la
1-Boc-trans-3-metoxi-4-(4-metil-2-nitro-fenilamino)-piperidina
racémica, por filtración en forma de sólido anaranjado y se seca
con vacío (55,6 g, 63%).
Se agita con 1 atm de H_{2} gaseoso durante 17
h una mezcla de
1-Boc-trans-3-hidroxi-4-(4-metil-2-nitro-fenilamino)-piperidina
racémica (15,0 g, 42,6 mmoles) y Pd al 10% sobre carbón (1,5 g, 10%
en peso) en etanol (280 ml). Entonces se separa el catalizador
sólido por filtración a través de Celite y se eliminan todos los
volátiles a presión reducida, obteniéndose el producto, la
1-Boc-trans-4-(2-amino-4-metil-fenilamino)-3-hidroxi-piperidina
racémica, en forma de aceite pesado (14,1 g, rendimiento
cuantitativo).
EM-LR (M+1) - calculado: 322,2;
hallado: 322,2.
Se resuelve la
1-Boc-trans-4-(2-amino-4-metil-fenilamino)-3-hidroxi-piperidina
racémica en sus enantiómeros RR y SS mediante cromatografía quiral
(PDR Chiral Inc., Lake Park, FL).
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Se somete una solución de
4-(2-amino-4-metil-fenilamino)-3-metoxi-piperidina-1-carboxilato
de etilo (750 mg, 2,44 mmoles) en ácido isobutírico (15 ml) a la
irradiación de microondas durante 1 h, alcanzándose una temperatura
de 180ºC. Se enfría la mezcla reaccionante a t.amb. y entonces se
diluye con CH_{2}Cl_{2} (150 ml) y una solución saturada de
NaHCO_{3} (200 ml). Se extrae la fase acuosa dos veces con
CH_{2}Cl_{2}. Se reúnen los extractos orgánicos, se secan con
Na_{2}SO_{4}, se filtran y se concentran a presión reducida. Se
purifica el residuo por cromatografía flash (mezcla 15/1 de
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH), obteniéndose el
4-(2-isopropil-5-metil-benzoimidazol-1-il)-3-metoxi-piperidina-1-carboxilato
de etilo (465 mg, 56%) en forma de sólido ceroso.
EM-LR (M+1) - calculado: 359,5;
hallado: 359,5.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se calienta a 80ºC durante una noche una
solución de
4-(2-isopropil-5-metil-benzoimidazol-1-il)-3-metoxi-piperidina-1-carboxilato
de etilo (465 mg, 1,37 mmoles) en una solución 1/1 de KOH 1N/EtOH
(10 ml). Se concentra la mezcla a presión reducida y se purifica el
residuo por cromatografía flash (mezcla 15/1 de
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH), obteniéndose el
2-isopropil-1-(3-metoxi-piperidin-4-il)-5-metil-1H-benzoimidazol
(69 mg, 18%) en forma de sólido blanco.
EM-LR (M+1) - calculado: 287,4;
hallado: 287,4.
A una solución del
4-(2-amino-4-metil-fenilamino)-3-metoxi-piperidina-1-carboxilato
de etilo (800 mg, 2,60 mmoles) en ácido acético (5 ml) se le añade
el 1,1,1-trietoxi-etano (550 mg,
3,12 mmoles). Después de calentar la mezcla a 60ºC durante 30
minutos, se concentra a presión reducida y se purifica el residuo
por cromatografía flash (15/1 CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH),
obteniéndose el
4-(2-etil-5-metil-benzoimidazol-1-il)-3-metoxi-piperidina-1-carboxilato
de etilo (940 mg, 89%) en forma de sólido blanco.
EM-LR (M+1) - calculado: 345,4;
hallado: 345,4.
Se calienta a 80ºC durante una noche una
solución de
4-(2-etil-5-metil-benzoimidazol-1-il)-3-metoxi-piperidina-1-carboxilato
de etilo (940 mg, 3,08 mmoles) en una solución 1/1 de KOH 1N/EtOH
(20 ml). Se concentra la mezcla a presión reducida y se purifica el
residuo por cromatografía flash (mezcla 15/1 de
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH), obteniéndose el
2-etil-1-(3-metoxi-piperidin-4-il)-5-metil-1H-benzoimidazol
(132 mg, 16%) en forma de sólido blanco.
\vskip1.000000\baselineskip
EM-LR (M+1) - calculado: 273,4;
hallado: 273,4.
A una solución de
4-(2-amino-4-metil-fenilamino)-3-hidroxi-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo (2 g, 6,23 mmoles) en una solución
de H_{2}O al 3% en DMF (10 ml) se le añade Oxone® (3,05 g, 4,96
mmoles). Se agita la mezcla durante 1 h y se vierte sobre una
solución 0,2 N de NaOH (25 ml). Después de agitar durante 5 minutos,
se extrae la fase acuosa cuatro veces con acetato de etilo. Se
reúnen los extractos orgánicos, se lavan con agua (2 x 50 ml),
salmuera (1 x 50 ml), se secan con Na_{2}SO_{4}, se filtran y se
concentran a presión reducida. Se purifica el residuo por
cromatografía flash (mezcla 4/1 de acetato de etilo/hexanos),
obteniéndose el
4-(2-ciclopropil-5-metil-benzoimidazol-1-il)-3-hidroxi-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo (860 mg, 37%).
EM-LR (M+1) - calculado: 371,5;
hallado: 371,5.
A una solución de
4-(2-ciclopropil-5-metil-benzoimidazol-1-il)-3-hidroxi-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo (860 mg, 2,3 mmoles) en THF seco (10
ml) se le añade a 0ºC el NaH (dispersión al 60% en aceite mineral,
129 mg, 3,22 mmoles). Después de agitar durante 20 minutos se añade
el yoduro de metilo (0,2 ml, 3,22 mmoles). Después de agitar la
mezcla durante 15 minutos, se deja en reposo a t.amb. y se agita
durante una noche. Se diluye la mezcla con acetato de etilo y se
interrumpe la reacción con agua. Se extrae la fase acuosa con
acetato de etilo. Se reúnen los extractos orgánicos, se lavan con
agua, salmuera, se secan con Na_{2}SO_{4}, se filtran y se
concentran a presión reducida. Se purifica el residuo por
cromatografía flash (mezcla 2/3 de acetato de etilo/hexanos),
obteniéndose el
4-(2-ciclopropil-5-metil-benzoimidazol-1-il)-3-metoxi-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo (650 mg, 73%).
EM-LR (M+1) - calculado: 385,5;
hallado: 385,5.
Se agita durante 0,5 h una solución de
4-(2-ciclopropil-5-metil-benzoimidazol-1-il)-3-metoxi-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo (650 mg, 1,69 mmoles) en una
solución 4 M de HCl/dioxano (3 ml). Se elimina el disolvente,
obteniéndose la sal clorhidrato del
2-ciclopropil-1-(3-metoxi-piperidin-4-il)-5-metil-1H-benzoimidazol
en un rendimiento cuantitativo, sin más purificación.
EM-LR (M+1) - calculado: 285,4;
hallado: 285,4.
\vskip1.000000\baselineskip
En una pequeña botella de presión se introducen
el
4-(2-amino-4-metil-fenilamino)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo, benzaldehído (92 \mul, 0,90
mmoles) e hidrogenosulfito sódico (147 mg, 1,48 mmoles) en DMF (5
ml). Se sella la botella y se calienta a 100ºC durante dos horas y
después se agita a 25ºC durante una noche, durante 16 horas.
Después se concentra la mezcla reaccionante con vacío y se reparte
entre acetato de etilo (15 ml) y salmuera/agua (1:1, 15 ml). Se
seca la fase orgánica con Na_{2}SO_{4}, se filtra y se
concentra a presión reducida. Por cromatografía flash (columna
Biotage 40S, mezcla 40/60 de acetato de etilo/hexanos) se obtiene
el
4-(5-metil-2-fenil-benzoimidazol-1-il)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo (339 mg, rendimiento cuantitativo)
en forma de espuma ligeramente púrpura.
EM-LR (M+1) - calculado:
392,2333; hallado: 392,2332.
Se obtiene el
2-(5-metil-1-piperidin-4-il-1H-benzoimidazol-2-il)-propan-2-ol
a partir del
4-(2-amino-4-metil-fenilamino)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo y ácido
2-hidroxi-isobutírico con arreglo al
procedimiento descrito por Skolnik y col., J. Amer. Chem. Soc.
65, 1854-1858, 1943. Después de lavar con
agua y secar, los rendimientos de producto se sitúan en
78-87% en forma de sólido blanco mate.
RMN-H^{1} (DMSO-d_{6}, 300 MHz)
\delta = 7,60 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,36 (ancha s, 1H), 6,99 (dd,
J_{1} = 1,4 Hz, J_{2} = 8,4 Hz, 1H), 5,63 (s, 1H), 5,30 (m,
1H), 3,10 (ancha m, 2H), 2,54 (ancha m, 2H), 2,37 (s, 3H),
2,22-2,36 (m, 3H), 1,74 (ancha d, 2H), 1,61 (s,
6H).
EM-HR (M+1) - calculado:
274,1914; hallado: 274,1914.
\vskip1.000000\baselineskip
En atmósfera de Ar se añaden el NaCNBH_{3}
(5,05 g; 110 mmoles) y el NH_{4}OAc (8,25 g; 110 mmoles) a una
solución de
N-Boc-3-etilcarboxi-4-piperidona
(3,0 g; 11 mmoles) en etanol (100 ml). Se calienta la mezcla a
reflujo durante 2 h, entonces se enfría a t.amb. Se separan los
sólidos por filtración a través de un lecho de Celite® y se
eliminan todos los volátiles a presión reducida. Se suspende el
sólido gomoso resultante en EtOAc y se lava una vez con una
solución saturada de Na_{2}CO_{3} y una vez con salmuera. Se
seca la fase orgánica con Na_{2}SO_{4}. Por filtración para
separar los sólidos y posterior eliminación de los componentes
volátiles a presión reducida se obtiene la
N-Boc-3-carboxietil-4-aminopiperidina
(2,17 g; 72%) en forma de aceite.
Se calientan a reflujo durante 18 h el
4-fluor-3-nitrotolueno
(2,63 g; 17 mmoles), la
N-Boc-3-carboxietil-4-aminopiperidina
(3,7 g; 13,55 mmoles) y el Na_{2}CO_{3} (27 mmoles) en
1-butanol (40 ml). Después se enfría la mezcla
reaccionante y se separan los sólidos por filtración. Por
eliminación de los volátiles a presión reducida y posterior
cromatografía flash (acetato de etilo al 15-25% en
hexano) se obtiene la
trans-4-(4-metil-2-nitrofenilamino)-3-etoxicarbonil-4-Boc-piperidina
racémica en forma de aceite anaranjado (1,23 g; 22%).
Se añaden la
4-(4-metil-2-nitrofenilamino)-3-etoxicarbonil-4-Boc-piperidina
(1,20 g; 2,94 mmoles) y Pd al 10% sobre C (200 mg) al etanol (20
ml) y se agita la mezcla reaccionante con presión de hidrógeno (60
psi) durante 1 h. Se somete la mezcla reaccionante a vacío y se
purga con nitrógeno. Se separan los sólidos por filtración a través
de un lecho de Celite® y se eliminan los volátiles a presión
reducida. Se disuelve el aceite pardo resultante en ácido acético
(12 ml) y ortoacetato de trimetilo (3 ml). Se calienta la mezcla
reaccionante a 100ºC durante 1 h. Después de enfriar se eliminan
todos los volátiles a presión reducida y se obtiene la
trans-4-(2,5-dimetilbencimidazol-1-il)-3-carboxietil-N-Boc-piperidina
racémica.
En atmósfera de Ar se añade a 0ºC el hidruro de
litio y aluminio (76 mg; 2 mmoles) a una solución agitada de 4-(2,
5-dimetilbencimidazol-1-il)-3-carboxietil-N-Boc-piperidina
(310 mg; 0,77 mmoles) en THF (5 ml). Después de una hora se añade
cuidadosamente, en porciones el Na_{2}SO_{4} decahidratado (500
mg; 1,55 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante durante 2 h y se
elimina por filtración a través de Celite® el sólido gris que se ha
formado durante este tiempo. Se eliminan los volátiles a presión
reducida y se aísla por cromatografía flash el producto, la
trans-4-(2,5-dimetilbencimidazol-1-il)-3-hidroximetil-N-Boc-piperidina
racémica (258 mg; 93%), en forma de polvo blanco.
Se disuelve la
trans-4-(2,5-dimetilbencimidazol-1-il)-3-hidroximetil-N-Boc-piperidina
racémica (250 mg; 0,70 mmoles) en HCl 4M en dioxano durante 60 min.
Entonces se eliminan todos los volátiles a presión reducida y se
tritura con éter de dietilo el sólido pegajoso resultante,
obteniéndose el clorhidrato de la
trans-4-(2,5-dimetilbencimidazol-1-il)-3-hidroximetilpiperidina
racémica en forma de sólido blanco (231 mg; rendimiento
cuantitativo).
EM-LR (M+1) - calculado: 259,2;
hallado: 259,1.
En atmósfera de Ar se enfría a 0ºC una solución
agitada de la
trans-3-hidroxi-4-[2,5-dimetilbencimidazol-1-il]-N-Boc-piperidina
racémica (950 mg; 2,75 mmoles) en THF (30 ml). Se añade el NaH
(dispersión al 60% en aceite; 132 mg; 3,3 mmoles), se agita la
mezcla durante 15 min y entonces se le añade el bromoacetato de
tert-butilo (516 \mul; 3,5 mmoles). Se calienta
la mezcla reaccionante a t.amb. y se mantiene en agitación durante
14 h, entonces se vierte sobre una solución saturada de NH_{4}Cl
y se extrae tres veces con acetato de etilo. Se reúnen las fases
orgánicas, se lavan con salmuera y se secan con MgSO_{4}. Por
filtración y posterior eliminación de los componentes volátiles a
presión reducida se obtiene el producto en bruto. Se aísla por
cromatografía flash el éster de tert-butilo en
forma de aceite (470 mg; 37%).
Se trata el éster de tert-butilo
(470 mg; 1,02 mmoles) en THF (10 ml) con CH_{3}MgBr (1,0 M en THF;
3 ml, 3 mmoles). Se mantiene la mezcla reaccionante en agitación
durante 1 h y entonces se vierte sobre una solución saturada de
NH_{4}Cl y se extrae tres veces con acetato de etilo. Se reúnen
las fases orgánicas, se lavan con salmuera y se secan con
MgSO_{4}. Por filtración y posterior eliminación de los
componentes volátiles a presión reducida se obtiene el producto en
bruto. Por cromatografía flash se aísla la
trans-3-[2-hidroxi-2-metilpropoxi]-4-[2,5-dimetilbencimidazol-1-il]-N-Boc-piperidina
en forma de aceite (324 mg; 78%).
Se trata la
trans-3-[2-hidroxi-2-metilpropoxi]-4-[2,5-dimetilbencimidazol-1-il]-N-Boc-piperidina
racémica (320 mg; 0,77 mmoles) con HCl 4M en dioxano durante 1 h,
después de lo cual se eliminan todos los volátiles a presión
reducida, obteniéndose el producto, el diclorhidrato de la
trans-3-[2-hidroxi-2-metilpropoxi]-4-[2,5-dimetilbencimidazol-1-il]-piperidina
(300 mg; rendimiento cuantitativo).
EM-LR (M+1) - calculado: 317,2;
hallado: 317,2.
\vskip1.000000\baselineskip
Se calienta a 90ºC durante 16 h una mezcla de la
trans-3-hidroxi-4-amino-Boc-piperidina
racémica (3,90 g, 18,05 mmoles),
2,5-difuornitrobenceno (3,5 g, 22 mmoles) y
Na_{2}CO_{3} (3,18 g; 30 mmoles) en 1-butanol
(100 ml). Después se enfría la mezcla reaccionante y se separan los
sólidos por filtración a través de Celite®. Se concentra la mezcla
reaccionante con vacío y se aísla el producto, la
trans-4-(4-fluor-2-nitrofenilfenilamino)-3-hidroxi-Boc-piperidina
racémica, en forma de sólido anaranjado (4,56 g; 78%).
Se agitan con presión de hidrógeno (60 psi) la
trans-4-(4-fluor-2-nitrofenilfenilamino)-3-hidroxi-Boc-piperidina
racémica (4,5 g; 12,85 mmoles) y Pd al 10% sobre C (500 mg) en
etanol (100 ml) durante 2 h. Entonces se separa el catalizador por
filtración a través de Celite®. Se eliminan todos los volátiles a
presión reducida, obteniéndose el producto de la reducción en forma
de espuma pardo que se emplea sin más purificación.
Se disuelve el producto diamina en ácido acético
(30 ml) y ortoacetato de trimetilo (10 ml) y se calienta a 70ºC
durante 1 h. Después se enfría la mezcla reaccionante a t.amb. y se
eliminan todos los volátiles, obteniéndose una espuma pardo, a
partir de la cual se aísla por cromatografía flash (acetato de
etilo) el producto, la
4-(5-fluor-2-metilbencimidazol-1-il)-3-hidroxi-Boc-piperidina,
en forma de sólido espumado pardo (2,74 g, 61%).
En atmósfera de Ar se enfría a 0ºC la
4-(5-fluor-2-metilbencimidazol-1-il)-3-hidroxi-Boc-piperidina
(205 mg, 0,59 mmoles) en THF (5 ml). Se añade el NaH (dispersión al
60% en aceite; 32 mg, 0,8 mmoles) y se agita la mezcla reaccionante
durante 15 minutos. Entonces se añade el yodometano (0,8 mmoles).
Después de agitar la mezcla reaccionante a t.amb. durante 3 h, se
vierte sobre una solución saturada de NaHCO_{3} y se extrae tres
veces con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan
con salmuera y se secan con MgSO_{4}. Por filtración y posterior
eliminación de los componentes volátiles a presión reducida se
obtiene el producto en bruto, a partir del cual se aísla la
4-(5-fluor-2-metilbencimidazol-1-il)-3-metoxi-Boc-piperidina
(191 mg, 89%) en forma de sólido ceroso.
Se disuelve el éter de metilo (185 mg, 0,23
mmoles) en HCl 4M en dioxano y se agita durante 90 minutos, después
de lo cual se eliminan todos los volátiles a presión reducida. Se
tritura el sólido gomoso resultante con éter de dietilo,
obteniéndose el diclorhidrato de la
4-(5-fluor-2-metilbencimidazol-1-il)-3-metoxi-piperidina
en forma de sólido blanco mate (76 mg, rendimiento
cuantitativo).
EM-LR (M+1) - calculado: 263,1;
hallado: 263,2.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene la
cis-3-amino-4-amino-N-etoxicarbonilpiperidina
racémica con arreglo al método descrito por Kim y col., Syn. Comm.
31, 1081-89, 2001. Se efectúa la arilación
con
4-fluor-3-nitrotolueno
y la posterior conversión en
2,5-dimetilbencimidazol por métodos descritos
anteriormente. La eliminación del grupo protector carbamato de
etilo se efectúa por métodos convencionales, véase Morice y col.,
Tetrahedron Letters 42(37), 6499-6502,
2001.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el
2,2-dietoxiproprionato de
p-nitrofenilo por el método descrito por J.L.
LaMattina y David E. Muse, en J. Org. Chem. 52, 3479,
1987.
Se mezclan el
4-(2-amino-4-metil-fenilamino)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo (400 mg, 1,31 mmoles), el
2,2-dietoxiproprionato de
p-nitrofenilo (1,00 g, 3,50 mmoles) y DMAP (1,00 g,
8,2 mmoles) en acetonitrilo (3 ml) y se calientan en un baño de
aceite a 80ºC durante 2 h. Se enfría la mezcla, se diluye con éter
de dietilo (100 ml), se lava una vez con una solución acuosa
saturada de NH_{4}Cl y una vez con agua, tres veces con una
solución de hidróxido sódico al 5% en agua, una vez con salmuera y
se seca con MgSO_{4} anhidro y se concentra a presión reducida.
Se adsorbe el residuo sobre un lecho de gel de sílice y se eluye el
lecho con acetato de etilo al 25% en hexanos, obteniéndose el
4-[2-(2,2-dietoxi-propionilamino)-4-metil-fenilamino]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo (550 mg, 0,81 mmoles, 62%) en forma
de aceite amarillo pálido. Se disuelve el
4-[2-(2,2-dietoxi-propionilamino)-4-metil-fenilamino]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo (500 mg, 1,11 mmoles) en ácido
acético glacial (5 ml) y se calienta la mezcla a 90ºC durante una
noche. Se enfría la mezcla y se concentra a presión reducida. Se
reparte el residuo resultante entre CH_{2}Cl_{2} (50 ml) y una
solución acuosa diluida de K_{2}CO_{3}. Se separa la fase
orgánica y se extrae la fase acuosa con CH_{2}Cl_{2} (2 x 25
ml). Se reúnen las fases orgánicas, se secan con Na_{2}SO_{4}
anhidro y se filtran. Se concentra el líquido filtrado hasta
aproximadamente 30 ml y se le añaden el dicarbonato de
di-tert-butilo (218 mg, 1 mmoles) y
DMAP (5 mg, 0,04 mmoles). Se agita la mezcla durante una noche a
t.amb., se lava con una solución acuosa saturada de NH_{4}Cl y se
seca con Na_{2}SO_{4} anhidro. Se concentra la mezcla y se
purifica el residuo por cromatografía flash (acetato de etilo al 30%
en hexanos), obteniéndose el
4-(2-acetil-5-metil-benzoimidazol-1-il)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo (270 mg, 0,756 mmoles, 68%) en forma
de sólido ceroso.
RMN-H^{1} (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta = 7,66 (s, 1H), 7,49 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,20
(dd, 1H, J = 8,4, 1,8 Hz), 5,73 (m, 1H), 4,34 (ancha m, 3H), 2,91
(ancha t, 1H), 2,85 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 2,41 (ancha q, 1H), 1,91
(ancha d, 2H), 1,52 (s, 9H).
\newpage
Se disuelve a t.amb. el
4-(2-acetil-5-metil-benzoimidazol-1-il)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo (107 mg, 0,30 mmoles) en una mezcla
de ácido trifluoracético (2 ml) y CH_{2}Cl_{2} (2 ml) y se agita
durante 1 hora. Se concentra la mezcla a presión reducida y se
reparte el residuo entre una solución acuosa diluida de
K_{2}CO_{3} (20 ml) y CH_{2}Cl_{2} (20 ml). Se separa la
fase orgánica y se extrae la fase acuosa con CH_{2}Cl_{2} (2 x
15 ml). Se reúnen las fases orgánicas, se secan con Na_{2}SO_{4}
anhidro y se concentran a presión reducida, obteniéndose la
1-(5-metil-1-piperidin-4-il-1H-benzoimidazol-2-il)-etanona
en forma de aceite (77 mg, 0,30 mmoles, 100%) que se utilizan sin
más purificación ni caracterización.
\vskip1.000000\baselineskip
Se trata a 0ºC una solución de
5-bromo-2-metil-piridina
(1,47 g, 8,54 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) con una solución
fría de peróxido de hidrógeno al 30% (4,6 ml) en ácido acético (13,8
ml). Se agita la mezcla reaccionante a 50ºC durante 18 h y se
vierte sobre agua-hielo (5 ml). Se ajusta la mezcla
resultante a pH = 9 por adición de K_{2}CO_{3}. Se agita la
mezcla a t.amb. durante 15 min y se diluye con CH_{2}Cl_{2} (10
ml). Se extrae la fase acuosa tres veces con CH_{2}Cl_{2}. Se
reúnen los extractos, se lavan con salmuera, se secan con
Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtran y se concentran a presión
reducida, obteniéndose el N-óxido de la
5-bromo-2-metil-piridina
en forma de sólido blanco (1,6 g, 99%), que se emplea sin más
purificación.
Se añade por goteo a 0ºC una solución de N-óxido
de
5-bromo-2-metil-piridina
(536 mg, 2,85 mmoles) en H_{2}SO_{4} concentrado (3,0 ml) a una
solución de HNO_{3} fumante (2,4 ml) en H_{2}SO_{4}
concentrado (3,2 ml). Se calienta la mezcla reaccionante a 90ºC
durante 1,5 h. Se enfría la mezcla reaccionante a t.amb. y se vierte
sobre hielo (50 g). Se extrae la mezcla con CH_{2}Cl_{2} (3 x
20 ml). Se reúnen los extractos, se lavan con salmuera, se secan
con Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtran y se concentran a presión
reducida, obteniéndose el N-óxido de la
5-bromo-2-metil-4-nitro-piridina
en forma de sólido amarillo (520 mg, 78%) que se emplea sin más
purificación.
En un tubo de microondas se mezclan el N-óxido
de la
5-bromo-2-metil-4-nitro-piridina
(520 mg, 2,23 mmoles) y el
4-amino-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo (1,56 g, 7,80 mmoles). Se irradia la
mezcla reaccionante en el horno de microondas a 140ºC durante 1 h.
Se disuelve la mezcla en CH_{2}Cl_{2} (5 ml). Por cromatografía
flash (mezcla 10/1 de CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH) se obtiene el
4-(6-metil-4-nitro-piridina-N-óxido-3-ilamino)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo (380 mg, 48%) en forma de sólido
rojo.
Se trata una solución del
4-(6-metil-4-nitro-piridina-N-óxido-3-ilamino)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo (40 mg, 0,113 mmoles) en ácido
acético (1 ml) con hierro en polvo (80 mg). Se agita la mezcla
reaccionante a 115ºC durante 5 h y después se trata con anhídrido
acético (2 ml). Se calienta la mezcla resultante a 140ºC durante 18
h. Se evapora el disolvente y se diluye la mezcla con agua (10 ml).
Se ajusta la mezcla a pH = 10 por adición de hidróxido sódico
sólido. Se extrae la mezcla acuosa tres veces con CH_{2}Cl_{2}.
Se reúnen los extractos, se lavan con salmuera, se secan con
Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtran y se concentran a presión
reducida. Por cromatografía flash (mezcla 10/1 de
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH) se obtiene la
1-[4-(2,6-dimetil-imidazo[4,5-c]-piridin-3-il)-piperidin-1-il]-etanona
(20 mg, 65%) en forma de sólido pardo.
Se trata una solución de
1-[4-(2,6-dimetil-imidazo[4,5-c]-piridin-3-il)-piperidin-1-il]-etanona
(20 mg, 0,074 mmoles) en etanol (0,5 ml) con HCl concentrado (0,5
ml). Se calienta la mezcla reaccionante a 100ºC durante 18 h. Se
evapora el disolvente y se diluye la mezcla con agua (2 ml). Se lava
la mezcla dos veces con éter de dietilo y se ajusta la fase acuosa
a pH = 10 por adición de una solución de NaOH al 25% en agua. Se
extrae la mezcla acuosa con CH_{2}Cl_{2} (5 x 10 ml). Se reúnen
los extractos, se lavan con salmuera, se secan con Na_{2}SO_{4}
anhidro, se filtran y se concentran con vacío, obteniéndose la
2,6-dimetil-3-piperidin-4-il-3H-imidazo[4,5-c]piridina
(13 mg, 77%) en forma de sólido ligeramente amarillo que se emplea
sin más purificación.
RMN-H^{1} (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta = 8,85 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 4,25 (m, 1H),
3,34 (d, 2H, J = 10,2 Hz), 2,82 (t, 2H, J = 12,3 Hz), 2,65 (s, 3H),
2,35 (m, 2H), 1,93 (d, 2H, J = 10,2 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Se suspenden con agitación 5,0 g (21 mmoles) del
ácido
5-bromo-1H-indeno-2-carboxílico
en una solución de CH_{3}OH (200 ml) y THF (20 ml) en una botella
Parr de hidrogenación y se calienta la mezcla a
\sim40-42ºC. La disolución completa se produce al
cabo de 5 minutos. Se enfría la solución a t.amb. y se hace
burbujear gas argón a través de la solución reaccionante. Se equipa
la botella con un septo y una pipeta de vidrio para la entrada de
gas y una jeringuilla para permitir la evacuación de los gases de
salida. Hay que tener cuidado en no cambiar la composición de los
disolventes por una evaporación demasiado rápida debida al borboteo
del argón. Se continúa este proceso durante cinco minutos. Se añade
el Ru(OAc)_{2}[(S)-BINAP] (125 mg,
0,15 mmoles) en atmósfera de argón; se conecta la botella al vacío
y se rellena de nuevo con hidrógeno tres veces y se hidrogena con
agitación aplicando una presión de hidrógeno de
52-54 psi a t.amb. durante 64 horas. Se interrumpe
la hidrogenación y se concentra la mezcla reaccionante a sequedad.
Se reparte el residuo entre agua (25 ml) y éter etílico (25 ml). Se
ajusta la mezcla con agitación a pH 10,8 por adición de una solución
de NaOH al 15% en agua (\sim 4 ml). Se enfría la fase acuosa
agitando en un baño de agua-hielo a
2-3ºC. Se añade HCl acuoso concentrado hasta pH
1,88 (\sim 1,2 ml). Se forma sólido en abundancia. Se extrae la
mezcla con éter etílico tres veces. Se reúnen los extractos, se
lavan con salmuera y se secan con MgSO_{4}. Por filtración y
posterior eliminación de volátiles a presión reducida se obtienen
4,78 g de un sólido gris-blanco. Se disuelve el
sólido en CH_{3}OH (10 ml), se calienta a 40ºC y se le añade una
solución de
(R)-\alpha-metilbencilamina (2,3
g, 18,98 mmoles) en 5 ml de CH_{3}OH. En un baño de aceite se
calienta la solución agitada vigorosamente a 68ºC y se reduce su
volumen a 5-7 ml. Se le añade en una sola porción 30
ml de éter etílico y se deja la solución en reposo para se enfríe
lentamente y cristalice. Pasadas 2 h se filtran los sólidos, se
lavan con éter etílico y se secan con papel de filtro, obteniéndose
4,75 g de cristales blancos. Una segunda cosecha de cristales
proporciona 0,98 g. Se suspende la primera cosecha en éter etílico
(50 ml) y se agita con HCl 1N (25 ml) hasta que ambas fases sean
transparentes. Se separan las fases y se extrae la fase acuosa tres
veces con 25 ml de éter de dietilo. Cada extracto se lava a su vez
con una porción de 15 ml de salmuera. Se reúnen los extractos, se
secan con MgSO_{4}, se filtran y se concentran, obteniéndose 3,1 g
de un sólido blanco. [\alpha]^{D}_{589} = + 24,88
(0,82%, CH_{3}OH). La RMN, el EM y la HPLC quiral indican del
\sim96,5 al 100% e.e. Se trata de igual manera la segunda cosecha
de cristales, obteniéndose una pequeña cantidad de ácido de
características similares a la primera cosecha.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 3,05 g del ácido
(S)-5-bromo-indano-2-carboxílico
(12,65 mmoles) en THF seco (75 ml). Se enfría la mezcla con
agitación a 0-2ºC en atmósfera de argón. Con una
jeringuilla se añade con la velocidad de un goteo rápido una
solución 1M de BH_{3} en THF (18,4 ml; 18,4 mmoles). Se agita la
mezcla a 0ºC durante 30 minutos y entonces se deja calentar a
t.amb. y se agita durante 90 minutos. Se enfría de nuevo la mezcla
reaccionante a 0ºC y se trata cuidadosamente con 10 ml de agua. Se
eliminan los volátiles a presión reducida y se reparte el residuo
entre éter de dietilo (100 ml) y salmuera (50 ml). Se extrae la fase
acuosa con 100 ml de éter etílico y se lava cada extracto con
salmuera. Se reúnen los extractos, se secan con Na_{2}SO_{4}, se
filtran y se eliminan los volátiles a presión reducida,
obteniéndose 2,85 g del alcohol en forma de sólido cristalino
blanco.
RMN-H^{1} (CDCl_{3}):
\delta = 7,23 (s, 1H), 7,20 (d, 1H), 6,98 (d, 1H), 3,61 (t, 2H),
3,00 (m, 2H), 2,68 (m, 3H), 1,41 (ancha s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelve el
((S)-5-bromo-indan-2-il)-metanol
(1,45 g, 6,38 mmoles) en tolueno (12 ml) y se hace burbujear argón
a través de la solución durante 10 minutos. A la mezcla agitada se
le añaden por este orden: carbamato de tert-butilo
(1,25 g, 10,67 mmoles), yoduro de cobre (I) (255 mg, 1,33 mmoles),
K_{2}CO_{3} (2,46 g, 17,8 mmoles) y finalmente
N,N'-dimetiletileno-1,2-diamina
(285 \mul, 2,61 mmoles). En atmósfera de argón se agita la mezcla
mecánicamente a 110ºC. Después de 18 horas, el seguimiento de la
reacción por cromatografía de capa fina (CCF) indica que sigue
habiendo material de partida, por ello se añaden los reactivos
siguientes: carbamato de tert-butilo (125 mg, 1,06
mmoles), yoduro de cobre (I) (25 mg, 0,13 mmoles), carbonato
potásico (250 mg, 1,8 mmoles) y
N,N'-dimetiletileno-1,2-diamina
(30 \mul, 0,27 mmoles). Se calienta a 110ºC durante 2 horas más,
después de lo cual se enfría la mezcla reaccionante, se separan los
sólidos filtración y se concentra el líquido filtrado, se disuelve
el residuo en una cantidad mínima de CH_{2}Cl_{2} y se purifica
por cromatografía flash (éter etílico). Se obtiene un producto en
bruto que se recristaliza en una mezcla 1:1 de éter de
dietilo:hexano, obteniéndose el carbamato, 410 mg, en forma de
cristales blancos. Las aguas madres, que contienen una mezcla del
producto deseado y material de partida, se reserva para la reacción
siguiente.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelve el
(S)-2-hidroximetil-indan-5-il-carbamato
de tert-butilo recién mencionado (2,15 g, 8,16
mmoles) en 50 ml de CH_{2}Cl_{2}. Se le añade el cloruro de
p-toluenosulfonilo (1,63 g, 8,54 mmoles) y DMAP (1,1
g, 9,0 mmoles) y se agita la solución a t.amb. durante 22 horas. Se
diluye la mezcla reaccionante con 50 ml de CH_{2}Cl_{2} y se
lava sucesivamente con una solución acuosa saturada de NH_{4}Cl,
una solución acuosa saturada de NaHCO_{3} y salmuera (100 ml de
cada una de ellas). Se extrae cada lavado con una pequeña porción
de CH_{2}Cl_{2}. Se reúnen los extractos, se secan con
Na_{2}SO_{4}, se filtran y se concentran. Se disuelve el
residuo en éter etílico caliente (25 ml) y se deja cristalizar. Se
filtra el sólido, se lava con éter etílico frío y se seca,
obteniéndose un sólido beige, que es el
tolueno-4-sulfonato de
(S)-5-tert-butoxicarbonilamino-indan-2-ilmetilo
(2,1 g, 86%). Los datos de RMN-H^{1} y EM son
compatibles con la estructura.
Se disuelve el
tolueno-4-sulfonato de
(S)-5-tert-butoxicarbonilamino-indan-2-ilmetilo
(2,93 g, 7,02 mmoles) en DMF (60 ml), se calienta y se agita a 70ºC
con yoduro de litio (4,7 g, 35,1 mmoles) durante 18 horas. Se
eliminan los volátiles a presión reducida, se agita el residuo
resultante con 100 ml de CH_{2}Cl_{2} y se separan los sólidos
por filtración. Se concentra de nuevo el líquido filtrado, se
purifica el residuo por cromatografía de columna flash (éter
etílico a 10% en hexanos), obteniéndose el
(S)-2-yodometil-indan-5-il-carbamato
de tert-butilo (2,05 g, 78,5%) en forma de sólido
blanco.
[\alpha]^{D}_{589} = + 16,48
(0,825%, CH_{3}OH).
EM-LR (M+1) - calculado: 374,2;
hallado: 374,1.
Se obtiene también el
(R)-2-yodometil-indan-5-il-carbamato
de tert-butilo aplicando el mismo procedimiento con
un catalizador quiral de rutenio, el
Ru(OAc)_{2}[(R)-BINAP].
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto epigrafiado por el
procedimiento de T. Tomiyama, S. Wakabayashi y M. Yokota, J. Med.
Chem. 32, 1988, 1989.
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezclan el
(S)-5-bromoindan-2-il-metanol
(600 mg, 2,64 mmoles) y el cianuro de cinc (480 mg, 4,09 mmoles) en
DMF (15 ml). A esta solución se le añade la
tetrakistrifenilfosfina-paladio (180 mg, 0,15
mmoles). Se calienta la mezcla en un microondas a 175ºC durante 20
minutos. Se evaporan los disolventes y se extrae el residuo con
acetato de etilo y ácido clorhídrico 0,1 N. Se lava la fase orgánica
con salmuera y se seca con Na_{2}SO_{4}. Se evaporan los
disolventes y se purifica el residuo por cromatografía flash en una
columna Biotage empleando hexanos y acetato de etilo (en una
proporción de 2:1 a 1:1), así se obtiene el
(S)-5-cianoindan-2-il-metanol
en forma de aceite incoloro (357 mg, 78%). El análisis por HPLC
quiral indica que no hay racemización.
RMN-H^{1} (CDCl_{3}):
\delta = 7,24 (s, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,00 (d, 1H), 3,38 (ancha s,
2H), 2,83 (m, 2H), 2,56 (m, 3H), 1,43 (ancha s, 1H);
EM-LR (M+1) - calculado: 174,1; hallado: 174,1.
Se disuelve el
(S)-5-cianoindan-2-il-metanol
anterior (132 mg, 0,76 mmoles) en 10 ml de CH_{2}Cl_{2}. A esta
solución se le añade a 0ºC el peryodinano de
Dess-Martin (334 mg, 0,79 mmoles). Se agita la
solución a 0ºC durante un minuto y se retira el baño de hielo.
Después de agitar la mezcla reaccionante a t.amb. durante 10
minutos, se extrae con CH_{2}Cl_{2} y una solución concentrada
de NaHCO_{3}. Se seca la fase orgánica y se evaporan los
disolventes. Se seca el residuo y entonces se le añade una mezcla de
éter y éter de petróleo (20 ml, en proporción 1,5:1). Se filtra el
sólido y se concentra el líquido filtrado, obteniéndose el
(S)-5-cianoindan-2-il-carboxaldehído
en forma de aceite (114 mg, 88%). Se utiliza el aldehído quiral sin
más purificación.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añade a 0ºC el peryodinano de
Dess-Martin (2,70 g, 6,36 mmoles) a una solución de
(S)-5-bromoindan-2-il-metanol
(1,38 g, 6,08 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (75 ml). Se retira el
baño de hielo y se agita la mezcla a t.amb. durante 75 minutos. Se
extrae la mezcla con CH_{2}Cl_{2} y una solución concentrada de
NaHCO_{3}. Se lava la fase orgánica con salmuera y se seca con
Na_{2}SO_{4}. Se evaporan los disolventes y se seca el residuo
con vacío, obteniéndose un material semiceroso. Se tritura este
material con una mezcla de éter y éter de petróleo (60 ml, en
proporción 1:1). Se separa el precipitado por filtración y se
concentra el líquido filtrado. Se trata el material aceitoso con
una mezcla de éter y éter de petróleo (en proporción 1:1, 30 ml).
Se separa de nuevo el sólido por filtración y se concentra el
líquido filtrado, obteniéndose el
(S)-5-bromoindan-2-il-carboxaldehído
en forma de aceite que solidifica gradualmente cuando se almacena
en frío (1,335 g, 97,6%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}):
\delta = 9,61 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,00 (d, 1H),
3,05-3,30 (m, 5H).
La invención se describe a continuación con los
ejemplos siguientes, cuya finalidad es meramente ilustrativa y en
modo alguno limitante del alcance de la invención.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En un matraz equipado con varilla de agitación
magnética y embudo de decantación se introducen en atmósfera de
argón el ácido
(S)-5-bromo-indano-2-carboxílico
(383 mg, 1,59 mmoles, obtenido con arreglo al procedimiento
descrito en la publicación de patente WO 96/23760), EDCI (358 mg,
1,87 mmoles), HOBT (291 mg, 2,16 mmoles) y CH_{2}Cl_{2} (3 ml).
Se agita esta solución a 25ºC durante 5 min. Después se añade a esta
solución por goteo una solución del
(3R,4R)-1-(3-metoxi-piperidin-4-il)-2,5-dimetil-1H-benzoimidazol
(375 mg, 1,44 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (2 ml). Luego se agita la
mezcla reaccionante a 25ºC durante una noche, durante 20 horas. Se
interrumpe la reacción con la adición de agua (10 ml) y se extrae
tres veces con CH_{2}Cl_{2}. Se reúnen los extractos orgánicos,
se secan con Na_{2}SO_{4}, se filtran y se concentran con vacío.
Por cromatografía flash (columna Biotage 12M, CH_{3}OH al 3% en
acetato de etilo más un 1% de NH_{4}OH) se obtiene el producto
deseado, que está contaminado con un poco de HOBT. El producto en
forma de espuma se disuelve seguidamente en CH_{2}Cl_{2} (10
ml) y se lava con una solución saturada de NaHCO_{3} (10 ml). Se
seca la fase orgánica con Na_{2}SO_{4}, se filtra y se
concentra a presión reducida, obteniéndose la
((S)-5-bromo-indan-2-il)-[(3R,4R)-4-(2,5-dimetil-benzoimidazol-1-il)-3-metoxi-piperidin-1-il]-metanona
(579 mg, 83%) en forma de espuma ligeramente amarilla.
HR-ES (+) m/e calculado para el
C_{25}H_{28}N_{3}O_{2}Br (M+H)^{+} 482,1438;
hallado: 482,1436.
[\alpha]^{83}_{D} = -7,3º (c =
0,37, CH_{2}Cl_{2}).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta = 1,88 (m, 2H),
2,15 (m, 1H, CH), 2,38 (s, 3H, CH_{3}), 2,31-3,52
(m, 3H), 2,50 (s, 3H, CH_{3}), 2,59-2,82 (m, 3H),
2,90 (s, 3H, OCH_{3}), 2,93-3,09 (m, 3H), 3,37 (m,
1H, NCH de NCH_{2}), 3,89 (m, 1H, NCH), 4,08 (m, 1H, OCH), 7,00
(ancha d, 1H, J_{orto} = 8,3 Hz, aromático), 7,19 (d, 1H, J = 8,0
Hz, aromático), 7,29 (dd, 1H, J_{orto} = 8,3 Hz, J_{meta} = 1,8
Hz, aromático), 7,31 (ancha s, 1H, aromático), 7,42 (ancha s, 1H,
aromático), 7,44 (ancha d, 1H, aromático).
Se enfría a 0ºC en un baño de hielo y en
atmósfera de argón un matraz de fondo redondo que contiene una
suspensión de LiAlH_{4} (119 mg) en THF (8 ml). A esta suspensión
se le añade lentamente, con una jeringuilla, una solución de la
((S)-5-bromo-indan-2-il)-[(3R,4R)-4-(2,5-dimetil-benzoimidazol-1-il)-3-metoxi-piperidin-1-il]-metanona
(119 mg, 0,25 mmoles) en THF (3 ml). Después se agita a 0ºC durante
30 minutos, se calienta a 80ºC durante 15 minutos y luego se enfría
de nuevo a 0ºC. Después se interrumpe la reacción añadiendo por
goteo agua (0,11 ml), una solución acuosa de NaOH al 15% (0,11 ml)
y agua (0,33 ml). Después se agita a 25ºC durante una hora y
entonces se diluye con THF (10 ml) y se filtra a través de Celite®
para separar el material insoluble. Por cromatografía flash
(columna Biotage 40S, CH_{3}OH al 5% en acetato de etilo) se
obtiene una goma incolora (108 mg), que contiene dos compuestos.
Seguidamente se purifica este material por HPLC preparativa (columna
Impaq C18, 2 x 10 cm, mezcla 5/95 de acetonitrilo/agua más un 0,1%
de TFA y después una mezcla 90/10 de acetonitrilo/agua más un 0,1%
de TFA), obteniéndose el
1-[(3R,4R)-1-((S)-5-bromo-indan-2-ilmetil)-3-metoxi-piperidin-4-il]-2,5-dimetil-1H-benzoimidazol
(42 mg, 37%) (el segundo pico que se eluye de la columna
libremente, basado en el lavado con una solución 1M de
K_{2}CO_{3} y la extracción con una mezcla 3/2 de
cloroformo/CH_{3}OH) en forma de sólido blanco.
EM-HR (M+1) - calculado:
468,1645; hallado: 468,1645
[\alpha]^{30}_{D} = -25,0º (c =
0,30, CH_{3}OH).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta = 1,88 (m, 2H),
2,15 (m, 1H, CH), 2,38 (s, 3H, CH_{3}), 2,31-3,52
(m, 3H), 2,50 (s, 3H, CH_{3}), 2,59-2,82 (m, 3H),
2,90 (s, 3H, OCH_{3}), 2,93-3,09 (m, 3H), 3,37 (m,
1H, NCH de NCH_{2}), 3,89 (m, 1H, NCH), 4,08 (m, 1H, OCH), 7,00
(ancha d, 1H, J_{orto} = 8,3 Hz, aromático), 7,19 (d, 1H, J = 8,0
Hz, aromático), 7,29 (dd, 1H, J_{orto} = 8,3 Hz, J_{meta} = 1,8
Hz, aromático), 7,31 (ancha s, 1H, aromático), 7,42 (ancha s, 1H,
aromático), 7,44 (ancha d, 1H, aromático).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezclan 640 mg (1,85 mmoles) del
trans-4-(2-isopropil-5-metil-bencimidazol-1-il)-piperidin-3-ol,
690 mg (1,85 mmoles) del
((R)-2-yodometil-indan-5-il)-carbamato
de tert-butilo y Cs_{2}CO_{3} (1,62 g, 4,97
mmoles) con 25 ml de acetonitrilo, se agita la mezcla y se calienta
a 85ºC durante 20 horas. Se añaden otros 600 mg (1,8 mmoles) de
carbonato de cesio y se continúa el calentamiento y la agitación
durante 17 horas. Se enfría la mezcla, se filtra y se concentra el
líquido filtrado. Se purifica el residuo por cromatografía flash
(CH_{3}OH al 1-5% en CH_{2}Cl_{2}),
obteniéndose el producto de la adición (402 mg, 42%) en forma de
espuma ámbar.
Se disuelve la espuma recién mencionada, el
{(R)-2-[(3R,4R)-3-hidroxi-4-(2-isopropil-5-metil-benzoimidazol-1-il)-piperidin-1-ilmetil]-indan-5-il}-carbamato
de tert-butilo (400 mg, 0,77 mmoles), en dioxano (4
ml) y a la solución agitada se le añaden 4 ml de HCl anhidro 4 M en
dioxano. Se añaden unas pocas gotas de CH_{3}OH para disolver el
sólido pegajoso que se separa de la solución. Se continúa la
agitación durante 90 minutos y se concentra la mezcla con vacío
hasta sequedad. Se tritura el residuo de la concentración con éter
etílico y se recoge la triple sal clorhidrato del
(3R,4R)-1-((R)-5-amino-indan-2-ilmetil)-4-(2-isopropil-5-metil-benzoimidazol-1-il)-piperidin-3-ol
resultante (405 mg), en forma de sólido de color de herrumbre.
Se suspende con agitación la anterior triple sal
clorhidrato (125 mg, 0,237 mmoles) en 2 ml de THF y se le añade la
trietilamina (170 \mul, 1,22 mmoles). Se trata la mezcla con
cloruro de ciclopropanocarbonilo (27 \mul, 0,29 mmoles) y se
continúa la agitación durante 2 horas. Se filtra la mezcla, se
concentra el líquido filtrado y se purifica el residuo por
cromatografía de columna flash (CH_{3}OH al 1-5%
en CH_{2}Cl_{2}), obteniéndose el producto amida.
EM-HR (M+1) - calculado:
487,3068; hallado: 487,3064.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añaden el diclorhidrato de la
cis-4-(2,5-dimetilbencimidazol-1-il)-3-hidroximetilpiperidina
(313 mg; 0,94 mmoles),
3-[3-yodopropil]-N-Boc-anilina
(361 mg, 1 mmol) y Cs_{2}CO_{3} (1625 mg; 5 mmoles) al
CH_{3}CN y se calienta la mezcla reaccionante a reflujo durante
14 h. Después de enfriar la mezcla reaccionante a t.amb., se filtra
a través de Celite® y se eliminan todos los volátiles a presión
reducida, obteniéndose un aceite pardo, a partir del cual se aísla
por cromatografía flash (CH_{3}OH al 0-10% en
EtOAc) el producto Boc-anilina en forma de aceite
pesado
(191 mg; 39%).
(191 mg; 39%).
Se disuelve el producto (191 mg) en HCl 4M en
dioxano y se agita durante 1 h, después se eliminan todos los
volátiles a presión reducida, obteniéndose un aceite pesado que se
suspende en CH_{2}Cl_{2} y se lava con NaOH 0,1 M. Se seca la
fase orgánica con Na_{2}CO_{3}. Por filtración y eliminación de
los volátiles se obtiene la anilina en forma de aceite pesado (86
mg; 59%).
Se disuelve la anilina (65 mg; 0,165 mmoles) en
CH_{2}Cl_{2} (1 ml). Se le añaden la diisopropiletilamina (70
\mul; 0,4 mmoles) y el cloruro de ciclopropanocarbonilo (18
\mul; 0,2 mmoles) y se agita la mezcla reaccionante durante una
hora. Se eliminan todos los volátiles y se aísla la
N-{(R)-2-[4-(2,5-dimetil-benzoimidazol-1-il)-3-hidroximetil-piperidin-1-ilmetil]-indan-5-il}-isobutiramida
por cromatografía flash (CH_{3}OH al 1-10% en
EtOAc) en forma de aceite ceroso (68 mg; 90%).
EM-HR (M+1) - calculado:
475,3068; hallado: 475,3069.
\vskip1.000000\baselineskip
Se introducen en un matraz de 100 ml de fondo
redondo el
3-nitro-4-fluortolueno
(1,55 g, 10 mmoles), la
4-amino-1-N-Boc-piperidina
(2,40 g, 12 mmoles), K_{2}CO_{3} en polvo (2,76 g, 20 mmoles) y
DMF seca (30 ml). Se agita la mezcla a 85ºC durante una noche. Se
evaporan los disolventes a presión reducida. Se extrae el residuo
con acetato de etilo, se reúnen las fases orgánicas y se lavan con
salmuera. Se seca la fase orgánica con Na_{2}SO_{4} y se
filtra. Por eliminación de los disolventes a presión reducida se
obtiene un residuo de tipo aceite. Se aísla el
4-(4-metil-2-nitrofenilamino)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de sólido (3,13 g, 94%)
después de realizar una cromatografía flash en una columna Biotage,
empleando como eluyente hexanos y acetato de etilo (en proporción
3/1).
Se disuelve el sólido anterior (3,0 g, 8,96
mmoles) en una mezcla de THF y CH_{3}OH (100 ml). Entonces se
añade el Pd al 10% sobre carbón (0,60 g). Se hidrogena la mezcla con
una presión de 50 psi durante 2 h. Se filtra la mezcla a través de
un lecho de Celite® y se lava con CH_{3}OH. Se concentra a
sequedad el líquido filtrado, obteniéndose el
4-(2-amino-4-metilfenilamino)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo (2,72 g, 100%) en forma de residuo
de color rosa.
Se mezcla la anterior diamina (361 mg, 1,18
mmoles) con carbonato de tetraetilo (272 mg, 1,20 eq.) en 4 ml de
ácido acético. Se agita la mezcla a t.amb. durante 4 h hasta que se
haya consumido la totalidad del material de partida. Se concentra
la solución y se extrae el residuo con acetato de etilo y una
solución concentrada de bicarbonato sódico. Se seca la fase
orgánica y se evaporan los disolventes. Se purifica el residuo
resultante por cromatografía flash en una columna Biotage empleando
como eluyente el acetato de etilo y hexanos (en proporción 1:2), de
este modo se obtiene el
4-(2-etoxi-5-metilbenzoimidazol-1-il)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo (367 mg, 86%) en forma de aceite.
EM-ES presenta m/e = 360 (M^{+}+1).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}): \delta = 7,33 (s, 1H),
7,10 (d, 1H), 6,92 (d, 1H), 4,58 (q, 2H), 4,23-4,33
(m, 3H), 2,83 (t, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,25-2,31 (m,
2H), 1,82 (d, 2H), 1,49 (s, 9H), 1,46 (t, 3H).
El anterior derivado bencimidazol (367 mg) se
disuelve en 2 ml de CH_{2}Cl_{2}. Entonces se le añade el ácido
trifluoracético (1 ml) y se agita la solución a t.amb. durante 1 h.
Se concentra la mezcla a sequedad y se extrae el residuo con
CH_{2}Cl_{2}, salmuera y una solución 2N de NaOH. Se lava la
fase orgánica con salmuera y se seca con Na_{2}SO_{4}. Después
de la evaporación de los disolventes se obtiene un residuo aceitoso
(217 mg, 0,84 mmoles), la
4-(2-etoxi-5-metilbenzoimidazol-1-il)-piperidina,
que se mezcla seguidamente con el
(S)-(2-yodometil-indan-5-il)-carbamato
de tert-butilo (224 mg, 0,60 mmoles) y carbonato de
cesio (817 mg, 2,51 mmoles) en 10 ml de acetonitrilo. Se agita la
mezcla a 85ºC durante 16 h. Se filtra la mezcla reaccionante y se
evaporan los disolventes. Se purifica el residuo por cromatografía
flash en una columna Biotage utilizando CH_{3}OH al 5% en
CH_{2}Cl_{2}, de este modo se obtiene el
(S)-{2-[4-(2-etoxi-5-metilbenzoimidazol-1-il)-piperidin-1-ilmetil]-indan-5-il}-carbamato
de tert-butilo (206 mg, 68%) en forma de material
esponjoso parduzco.
Se disuelve el material anterior (206 mg, 0,41
mmoles) en 1 ml de CH_{2}Cl_{2}. Entonces se añade 1 ml de
ácido trifluoracético. Se agita la mezcla a t.amb. durante 2 h. Se
evaporan los disolventes. Se seca el residuo con vacío durante una
noche, obteniéndose la sal triflato de la amida en forma de residuo
pardo oscuro. Se disuelve esta sal en 5 ml de CH_{2}Cl_{2} que
contiene trietil-amina (0,36 ml, 6,0 eq.). Después
de agitar durante 5 minutos se obtiene una solución transparente.
Se enfría la mezcla en un baño de hielo y se le añade el cloruro de
isobutirilo (0,051 ml, 0,49 mmoles). Se agita la solución resultante
a 0ºC durante 30 min y a t.amb. durante 2 h. Se evaporan los
disolventes y se extrae el residuo con acetato de etilo y agua. Se
lava la fase orgánica con una solución concentrada de bicarbonato
sódico y se seca con Na_{2}SO_{4}. Después de la evaporación de
los disolventes se purifica el residuo por cromatografía flash en
una columna Biotage empleando CH_{3}OH al 5% en CH_{2}Cl_{2},
de este modo se obtiene la isobutiril-amida (100
mg, 52%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}):
\delta = 7,52 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,13 (m, 3H),
6,94 (d, 1H), 4,59 (q, 2H), 4,16 (ancha m, 1H), 3,05 (ancha s, 4H),
2,74 (m, 3H), 2,45 (m, 4H), 2,41 (s, 3H), 2,13 (m, 2H), 1,80 (ancha
d, 2H), 1,48(t, 3H), 1,24 (d, 6H).
EM-HR (M+1) - calculado:
475,3068; hallado: 475,3069.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se suspende con agitación magnética la triple
sal clorhidrato del
(3R,4R)-1-(S)-(5-amino-indan-2-ilmetil)-4-(2,5-dimetil-benzoimidazol-1-il)-piperidin-3-ol
(95 mg, 0,19 mmoles, obtenido del modo descrito antes) en THF (2
ml). Se añade la trietilamina (130 \mul, 0,93 mmoles) y se agita
la mezcla al tiempo que se le añade el cloruro de propionilo (21
\mul, 0,24 mmoles). Se agita la mezcla en atmósfera de argón
durante 2 horas, después se filtra a través de un lecho de Celite®
y se concentra con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía
de columna flash eluyendo con mezclas de CH_{3}OH y
CH_{2}Cl_{2}, de este modo se obtiene el producto puro en forma
de espuma blanca (27 mg, 32%).
EM-HR (M+1) - calculado:
447,2755; hallado: 447,2757
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de la sal clorhidrato del
2-(5-metil-1-piperidin-4-il-1H-benzoimidazol-2-il)-propan-2-ol
(158 mg, 0,55 mmoles) en DMF (5 ml) se le añade la
N,N-diisopropiletilamina (150 mg, 1,15 mmoles).
Después de agitar durante 10 minutos se añade el ácido
5-tert-butoxicarbonilamino-indano-2-carboxílico
(140 mg, 0,55 mmoles) a la mezcla reaccionante y después el EDCI
(195 mg, 1,10 mmoles) y el HOBT (137 mg, 1,10 mmoles). Después de
agitar a t.amb. durante 4 horas se diluye la mezcla reaccionante con
agua y se extrae la fase acuosa con acetato de etilo. Se reúnen los
extractos orgánicos, se lavan con una solución saturada de
bicarbonato sódico, salmuera y se secan con Na_{2}SO_{4}. Se
filtran los extractos y se concentran con vacío, obteniéndose el
(2-{4-[2-(1-hidroxi-1-metil-etil)-5-metil-benzoimidazol-1-il]-piperidina-1-carbonil}-indan-5-il)-carbamato
de tert-butilo (266 mg, 98%) en forma de sólido
blanco sin más purificación.
EM-LR (M+1) - calculado: 533,3;
hallado: 533,2.
A una solución del
(2-{4-[2-(1-hidroxi-1-metil-etil)-5-metil-benzoimidazol-1-il]-piperidina-1-carbonil}-indan-5-il)-carbamato
de tert-butilo (266 mg, 0,49 mmoles) en dioxano (2
ml) se le añade HCl 4 M (2 ml). Una vez finalizada la adición se
agita la mezcla reaccionante durante 1 hora. Se interrumpe la
reacción de la mezcla en disolvente con una solución saturada de
bicarbonato sódico y se extrae con acetato de etilo, se secan los
extractos con Na_{2}SO_{4} y se concentran, obteniéndose la
(5-amino-indan-2-il)-{4-[2-(1-hidroxi-1-metil-etil)-5-metil-benzoimidazol-1-il]-piperidin-1-il}-metanona
(200 mg, 95%) en forma de sólido blanco.
EM-LR (M+1) - calculado: 433,2;
hallado: 433,2.
A una solución de la
(5-amino-indan-2-il)-{4-[2-(1-hidroxi-1-metil-etil)-5-metil-benzoimidazol-1-il]-piperidin-1-il}-metanona
(150 mg, 0,35 mmoles) en THF (10 ml) se le añade por goteo una
solución 1 M de hidruro de litio y aluminio (0,76 ml, 0,76 mmoles)
en THF. Después de agitar durante 30 minutos se calienta la mezcla
reaccionante a 80ºC y se agita durante 20 minutos. Se interrumpe la
reacción con agua (0,3 ml) y una solución 4 M de NaOH (0,1 ml) a
0ºC. Se calienta la mezcla a t.amb. y se agita durante 45 minutos.
Se filtra la suspensión a través de un lecho de Celite®, se lava
con acetato de etilo y se concentra el líquido filtrado con vacío.
Se purifica el residuo por cromatografía flash, obteniéndose el
2-{1-[1-(5-amino-indan-2-ilmetil)-piperidin-4-il]-5-metil-1H-benzoimidazol-2-il}-propan-2-ol
(87 mg, 60%) en forma de sólido blanco.
EM-LR (M+1) - calculado: 419,3;
hallado: 419,2.
A una solución del
2-{1-[1-(5-amino-indan-2-ilmetil)-piperidin-4-il]-5-metil-1H-benzoimidazol-2-il}-propan-2-ol
(36 mg, 0,096 mmoles) y N,N-diisopropiletilamina
(37 mg, 0,29 mmoles) en THF (3 ml) se le añade el cloroformiato de
metilo (9 mg, 0,11 mmoles). Después de agitar durante una noche se
interrumpe la reacción con la diamina-3 soportada
sobre sílice (95 mg, Silicycle) para destruir el exceso de
cloroformiato de metilo. Se filtra la mezcla, se concentra con
vacío y se purifica el residuo por cromatografía flash con eluyente,
obteniéndose el
(2-{4-[2-(1-hidroxi-1-metil-etil)-5-metil-benzoimidazol-1-il]-piperidin-1-ilmetil}-indan-5-il)-carbamato
de metilo (20 mg, 59%) en forma de sólido blanco.
EM-LR (M+1) - calculado: 477,3;
hallado: 477,2.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se trata una solución de
N-{(S)-2-[(3R,4R)-4-(2,5-dimetil-benzoimidazol-1-il)-3-hidroxi-piperidin-1-ilmetil]-indan-5-il}-isobutiramida;
compuesto con ácido trifluor-acético (235 mg; 0,51
mmoles) y diisopropiletilamina (122 ml; 0,7 mmoles) en
CH_{2}Cl_{2} con cloruro de metanosulfonilo (47 ml; 0,6 mmoles).
Se agita la mezcla reaccionante durante 1 h y entonces se vierte
sobre una solución saturada de NaHCO_{3}. Se extrae la fase acuosa
tres veces con CH_{2}Cl_{2}, se reúnen las fases orgánicas y se
secan con Na_{2}SO_{4}. Por filtración y eliminación de los
volátiles a presión reducida se obtiene un sólido pardo, a partir
del cual se aísla el producto mesilato por cromatografía flash
(CH_{3}OH al 0-10% en EtOAc) en forma de sólido
ceroso (171 mg; 62%).
EM-HR (M+1) - calculado:
539,2687; hallado: 539,2668.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del
2-{1-[1-(5-amino-indan-2-ilmetil)-piperidin-4-il]-5-metil-1H-benzoimidazol-2-il}-propan-2-ol
(50 mg, 0,12 mmoles), N,N-diisopropiletilamina (46
mg, 0,36 mmoles) en THF (3 ml) se le añade el cloruro de propionilo
(12 mg, 0,13 mmoles). Después de agitar durante una noche se
interrumpe la reacción con la diamina-3 soportada
sobre sílice (119 mg, Silicycle) para eliminar el exceso de cloruro
de propionilo. Se filtra la mezcla, se concentra con vacío, y se
purifica el residuo por cromatografía flash, obteniéndose la
N-(2-{4-[2-(1-hidroxi-1-metil-etil)-5-metil-benzoimidazol-1-il]-piperidin-1-ilmetil}-indan-5-il)-propionamida
(54 mg, 95%) en forma de sólido blanco.
EM-LR (M+1) - calculado: 475,3;
hallado: 475,1
\vskip1.000000\baselineskip
Se suspende con agitación la triple sal
clorhidrato del
(3R,4R)-1-(S)-(5-amino-indan-2-ilmetil)-4-(2,5-dimetilbenzoimidazol-1-il)-piperidin-3-ol
en THF (2 ml). Se le añade la trietilamina (155 \mul, 1,1 mmoles)
y se agita la mezcla durante 15 minutos. Se añade el cloruro de
isobutirilo (28 \mul, 0,267 mmoles) y se agita la mezcla durante
90 minutos. Se purifica la mezcla reaccionante por cromatografía de
columna flash (CH_{3}OH al 1-5% en EtOAc) y
después por HPLC preparativa en fase inversa (H_{2}O/CH_{3}CN
con un 0,1% de TFA), obteniéndose la amida (18,3 mg, 12%).
EM-LR (M+1) - calculado: 461,2;
hallado: 461,3.
\vskip1.000000\baselineskip
Se trata a 0ºC una solución de
5-bromo-2-metil-piridina
(1,47 g, 8,54 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) con una solución
fría de peróxido de hidrógeno acuoso del 30% (4,6 ml) en ácido
acético (13,8 ml). Después se agita la mezcla reaccionante a 50ºC
durante 18 h y se vierte sobre agua-hielo (5 ml). Se
ajusta la mezcla resultante a pH = 9 por adición de
K_{2}CO_{3}. Se agita la mezcla a t.amb. durante 15 min y se
diluye con CH_{2}Cl_{2} (10 ml). Se extrae la fase acuosa con
CH_{2}Cl_{2} (3 x 20 ml). Se reúnen los extractos, se lavan con
salmuera (1 x 20 ml), se secan con Na_{2}SO_{4} anhidro, se
filtran y se concentran con vacío, obteniéndose el N-óxido de la
5-bromo-2-metil-piridina
en forma de sólido blanco (1,6 g, 99%) que se emplea sin más
purificación.
Se añade por goteo a 0ºC una solución del
N-óxido de la
5-bromo-2-metil-piridina
(536 mg, 2,85 mmoles) en ácido sulfúrico concentrado (3,0 ml) a una
solución de ácido nítrico fumante (2,4 ml) en ácido sulfúrico
concentrado (3,2 ml). Se calienta la mezcla reaccionante a 90ºC
durante 1,5 h. Se enfría la mezcla reaccionante a t.amb. y se
vierte sobre hielo (50 g). Se extrae la mezcla con CH_{2}Cl_{2}
(3 x 20 ml). Se reúnen los extractos, se lavan con una solución
acuosa saturada de cloruro sódico (1 x 20 ml), se secan con
Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtran y se concentran con vacío,
obteniéndose el N-óxido de la
5-bromo-2-metil-4-nitro-piridina
en forma de sólido amarillo (520 mg, 78%) que se emplea sin más
purificación.
En un tubo de microondas se mezcla el N-óxido de
la
5-bromo-2-metil-4-nitro-piridina
(520 mg, 2,23 mmoles) con el
4-amino-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo (1,56 g, 7,80 mmoles). Se irradia la
mezcla reaccionante en un horno de microondas a 140ºC durante 1 h.
Se disuelve la mezcla en CH_{2}Cl_{2} (5 ml). Por cromatografía
flash (CH_{3}OH al 10% en CH_{2}Cl_{2}) se obtiene el
4-(6-metil-4-nitro-piridin-N-óxido-3-ilamino)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo (380 mg, 48%) en forma de sólido
rojo.
\newpage
Se trata una solución de
4-(6-metil-4-nitro-piridin-N-óxido-3-ilamino)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo (40 mg, 0,113 mmoles) en ácido
acético (1 ml) con hierro en polvo (80 mg). Se agita la mezcla
reaccionante a 115ºC durante 5 h y después se trata con anhídrido
acético (2 ml). Se calienta la mezcla resultante a 140ºC durante 18
h. Se evapora el disolvente y se diluye la mezcla con agua (10 ml).
Se ajusta la mezcla a pH = 10 por adición de hidróxido sódico
sólido. Se extrae la mezcla acuosa tres veces con CH_{2}Cl_{2}.
Se reúnen los extractos, se lavan con una solución acuosa saturada
de cloruro sódico (1 x 20 ml), se secan con Na_{2}SO_{4}
anhidro, se filtran y se concentran con vacío. Por cromatografía
flash (CH_{3}OH al 10% en CH_{2}Cl_{2}) se obtiene la
1-[4-(2,6-dimetil-imidazo[4,5-c]-piridin-3-il)-piperidin-1-il]-etanona
(20 mg, 65%) en forma de sólido pardo.
Se trata una solución de la
1-[4-(2,6-dimetil-imidazo[4,5-c]-piridin-3-il)-piperidin-1-il]-etanona
(20 mg, 0,0735 mmoles) en etanol (0,5 ml) con HCl concentrado (0,5
ml). Se calienta la mezcla reaccionante a 100ºC durante 18 h. Se
evapora el disolvente y se diluye la mezcla con agua (2 ml). Se lava
la mezcla con éter de dietilo (2 x 20 ml) y se ajusta a pH = 10 por
adición de una solución de hidróxido sódico al 25% en agua. Se
extrae la mezcla acuosa con CH_{2}Cl_{2} (5 x 10 ml). Se reúnen
los extractos, se lavan con salmuera, se secan con Na_{2}SO_{4}
anhidro, se filtran y se concentran con vacío, obteniéndose la
2,6-dimetil-3-piperidin-4-il-3H-imidazo[4,5-c]piridina
(13 mg, 77%) en forma de sólido ligeramente amarillo que se emplea
sin más purificación.
RMN-H^{1} (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta = 8,85 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 4,25 (m, 1H),
3,34 (d, 2H, J = 10,2 Hz), 2,82 (t, 2H, J = 12,3 Hz), 2,65 (s, 3H),
2,35 (m, 2H), 1,93 (d, 2H, J = 10,2 Hz).
Se trata una solución de la
2,6-dimetil-3-piperidin-4-il-3H-imidazo[4,5-c]piridina
(20 mg, 0,086 mmoles) en acetonitrilo (0,80 ml) con
(R)-(2-yodometil-indan-5-il)-carbamato
de tert-butilo (50 mg, 0,13 mmoles) y carbonato de
cesio (85 mg, 0,26 mmoles). Se agita la mezcla a 85ºC durante 4 h.
Se filtra la mezcla y se evapora el disolvente. Por cromatografía
flash (mezcla 10/1 de CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH) se obtiene el
(R)-{2-[4-(2,6-dimetil-imidazo[4,5-c]piridin-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-indan-5-il}-carbamato
de tert-butilo (22 mg, 54%) en forma de sólido
ligeramente amarillo.
Se trata el
(R)-{2-[4-(2,6-dimetil-imidazo[4,5-c]piridin-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-indan-5-il}-carbamato
de tert-butilo (22 mg, 0,046 mmoles) con HCl 4,0 M
en dioxano (1,0 ml, 4 mmoles). Se agita la mezcla a t.amb. durante
18 h. Se evapora el disolvente y se disuelve el residuo en piridina
(1 ml). Se enfría la mezcla en un baño de hielo y se trata con
cloruro de isobutirilo (0,1 ml, 0,96 mmoles). Se agita la mezcla a
t.amb. durante 18 h. Se evapora el disolvente y se purifica el
producto en bruto en una columna de HPLC, obteniéndose la
N-{(R)-2-[4-(2,6-dimetil-imidazo[4,5-c]piridin-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-indan-5-il}-isobutiramida,
compuesto con ácido trifluoracético (20 mg, 67%); en forma de
aceite ligeramente pardo.
EM-HR (M+1) - calculado:
446,2915; hallado: 446,2915.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelve a t.amb. la amina quiral, el (2R,
3'R)-2-[1-(3-metoxi-piperidina-4-il)-5-metil-1H-bencimidazol-2-il]-propanol
(1,30g, 4,29 mmoles), en 100 ml de dicloroetano. Entonces se le
añade el triacetoxiborhidruro sódico (2,86 g, 3,0 eq.). Se agita la
mezcla a t.amb. durante 20 minutos, obteniéndose una solución casi
transparente. A esta solución se le añade por goteo el
(S)-5-bromoindano-2-carboxaldehído
(1,0 g, 4,44 mmoles) en 7 ml dicloroetano. La adición se completa
en 20 minutos. Se agita la mezcla a t.amb. durante una noche, luego
se extrae con CH_{2}Cl_{2} y una solución concentrada de
bicarbonato sódico. Se extrae la fase acuosa con CH_{2}Cl_{2} y
una solución 0,1 N de hidróxido sódico. Se reúnen las fases
orgánicas, se lavan en primer lugar con una solución 0,1 N de
hidróxido sódico y después con salmuera. Se seca la fase orgánica
con Na_{2}SO_{4} y se evaporan los disolventes. Se purifica el
residuo por cromatografía de columna flash, empleando acetato de
etilo y hexano (en proporción 2:1), de este modo se obtiene el
compuesto deseado en forma de sólido blanco (1,50 g, 69%).
EM-LR (M+1) - calculado: 513,5;
hallado: 513,5.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene la
3,4-bis-clorometil-piridina
a partir del ácido
piridina-3,4-dicarboxílico (Aldrich)
con arreglo al procedimiento descrito por Yoshiizumi y col.,
Bioorganic & Medicinal Chem. 11 (3),
433-450, 2003. El rendimiento de producto aislado
después de dos pasos es del 76% en forma de aceite.
A una solución de malonato de dietilo (140 mg,
0,874 mmoles) en DMF (2 ml) se le añade a 0ºC el hidruro de litio
(18 mg, 2,19 mmoles). Una vez ha cesado el desprendimiento de gas
hidrógeno se añade la
3,4-bis-clorometil-piridina
(154 mg, 0,874 mmoles) y se deja calentar la mezcla reaccionante a
t.amb. Se calienta la mezcla reaccionante a 100ºC durante 2 horas,
se diluye con agua y se extrae con acetato de etilo. Se reúnen los
extractos orgánicos, se lavan con salmuera y se secan con
Na_{2}SO_{4}. Se concentra el líquido filtrado con vacío y se
purifica el residuo por cromatografía flash (CH_{3}OH al 30% en
CH_{2}Cl_{2}), obteniéndose el
5,7-dihidro-[2]piridina-6,6-dicarboxilato
de dietilo (159 mg, 76%) en forma de aceite.
Se calienta a reflujo durante 24 horas una
mezcla de
5,7-dihidro-[2]piridina-6,6-dicarboxilato
de dietilo (55 mg, 0,209 mmoles), KOH (94 mg, 1,67 mmoles),
H_{2}O (1,5 ml) y etanol (1,5 ml). Después se enfría la mezcla
reaccionante y se elimina el disolvente a presión reducida. Se
diluye el residuo con agua y se ajusta el pH a 3-4
con HCl 2 M. Se filtra la suspensión y se lava el residuo con
CH_{3}OH. Se eliminan los volátiles a presión reducida,
obteniéndose un producto en bruto, el ácido
5,7-dihidro-[2]piridina-6,6-dicarboxílico
(43 mg, 100%), en forma de sólido amarillo.
Se calienta a reflujo durante 2 h el ácido
5,7-dihidro-[2]piridina-6,6-dicarboxílico
(40 mg, 0,193 mmoles) en piridina (2 ml). Se elimina el disolvente
a presión reducida, obteniéndose el producto en bruto, el ácido
6,7-dihidro-5H-[2]piridina-6-carboxílico
(31 mg, 100%), en forma de sólido amarillo.
A una solución del ácido
6,7-dihidro-5H-[2]piridina-6-carboxílico
(45 mg, 0,276 mmoles) en etanol (4 ml) se le añade a 0ºC
H_{2}SO_{4} (0,1 ml). Se deja calentar la mezcla reaccionante a
t.amb. y después se mantiene en ebullición a reflujo durante 3 h.
Luego se enfría la mezcla reaccionante y se eliminan todos los
volátiles a presión reducida. Se ajusta la mezcla reaccionante a pH
= 8 con una solución acuosa saturada de NaHCO_{3} y se extrae la
fase acuosa con acetato de etilo. Se reúnen los extractos orgánicos,
se lavan con una solución saturada de NaHCO_{3}, salmuera y se
secan con Na_{2}SO_{4}. Por filtración y posterior eliminación
de los componentes volátiles a presión reducida se obtiene el
6,7-dihidro-5H-[2]piridina-6-carboxilato
de etilo (45 mg, 76%) en forma de aceite.
A una solución del
6,7-dihidro-5H-[2]piridina-6-carboxilato
de etilo (40 mg, 0,209 mmoles) en etanol (2 ml) se le añade a 0ºC y
en una porción el NaBH_{4} (40 mg, 1,04 mmoles). Se agita la
mezcla reaccionante a t.amb. durante 5 min y luego se calienta a
reflujo durante 6 horas. Se enfría la mezcla reaccionante a t.amb.,
se filtra y se lava con etanol. Una vez eliminados los volátiles a
presión reducida se purifica el residuo por cromatografía flash
(CH_{3}OH al 5-10% en CH_{2}Cl_{2}),
obteniéndose el
(6,7-dihidro-5H-[2]piridina-6-il)metanol
(20 mg, 64%) en forma de aceite.
A una solución del
(6,7-dihidro-5H-[2]piridina-6-il)metanol
(20 mg, 0,134 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} se le añade a 0ºC el
peryodinano de Dess-Martin (80 mg, 0,188 mmoles). Se
deja calentar la mezcla reaccionante a t.amb. y se agita durante 1
hora. Se diluye la mezcla reaccionante con CH_{2}Cl_{2}, se lava
con una solución saturada de bicarbonato sódico y se seca con
Na_{2}SO_{4}. Se filtran los extractos a través de un lecho de
gel de sílice y se concentran, obteniéndose el
6,7-dihidro-5H-[2]piridina-6-carbaldehído
(14 mg, 71%) en forma de aceite.
EM-LR (M+1) - calculado: 405,2;
hallado: 405,2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En un horno microondas se calienta a 180ºC
durante 2 horas una mezcla de
1-cloro-5-fluor-4-metil-2-nitro-benceno
(2 g, 10,55 mmoles),
4-amino-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo (2,32 g, 11,58 mmoles) e
i-Pr_{2}NEt (3,8 ml). Después de enfriar se
diluye la mezcla reaccionante con CH_{2}Cl_{2} y se filtra. Se
eliminan los volátiles a presión reducida y se purifica el residuo
por cromatografía flash (acetato de etilo al 25% en hexanos),
obteniéndose el
4-(5-fluor-4-metil-2-nitro-fenilamino)piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo (0,68 g, 18%) en forma de sólido
pardo.
\newpage
Se agita en atmósfera de hidrógeno (50 psi)
durante 4 horas una solución de
4-(5-fluor-4-metil-2-nitro-fenilamino)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo (680 mg, 1,92 mmoles) y Pd al 10%
sobre C (68 mg) en etanol (20 ml). Se filtra la mezcla reaccionante
a través de un lecho de Celite® y se eliminan los volátiles. Se
purifica el residuo por cromatografía flash (CH_{3}OH al 10% en
CH_{2}Cl_{2}), obteniéndose el
4-(2-amino-5-fluor-4-metil-fenilamino)piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo (500 mg, 80%) en forma de
aceite.
A una solución del
4-(2-amino-5-fluor-4-metil-fenilamino)piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo (250 mg, 0,309 mmoles) en ácido
fórmico (3 ml) se le añade el ortoformiato de metilo (0,5 ml).
Después de calentar a 60ºC durante 3 horas se eliminan los
volátiles a presión reducida, obteniéndose el producto en bruto, el
6-fluor-5-metil-1-piperidin-4-il-1H-benzoimidazol
(180 mg, 99%), en forma de sólido pardo.
Se agita a t.amb. durante 15 minutos una mezcla
de
6-fluor-5-metil-1-piperidin-4-il-1H-benzoimidazol
(70 mg, 0,300 mmoles) y
5-fluorindano-2-carbaldehído
(49 mg, 0,300 mmoles) en CH_{3}OH (4 ml) y ácido acético (0,2
ml). Se le añade el NaCNBH_{3} (40 mg, 0,635 mmoles) y después se
agita la mezcla reaccionante durante 1 hora. Se elimina el
disolvente y se diluye el residuo con CH_{2}Cl_{2}. Se lavan las
fases orgánicas con una solución saturada de bicarbonato sódico,
salmuera y se secan con Na_{2}SO_{4}. Se concentran los
extractos orgánicos a presión reducida y se purifica el residuo por
cromatografía flash (CH_{3}OH al 5% en CH_{2}Cl_{2}),
obteniéndose el
6-fluor-1-[1-(5-fluor-indan-2-ilmetil)-piperidin-4-il]-5-metil-1H-benzoimidazol
(28 mg, 24%) en forma de sólido blanco.
A una solución del
6-fluor-1-[1-(5-fluor-indan-2-ilmetil)-piperidin-4-il]-5-metil-1H-benzoimidazol
(25 mg, 0,065 mmoles) en THF anhidro (2 ml) se le añade a -78ºC el
tert-BuLi (0,058 ml, 1,7 M en pentano). Después de
agitar durante 10 minutos se añade acetona anhidra (0,008 ml) y se
agita la mezcla reaccionante a -78ºC durante 40 minutos. Se
interrumpe la reacción con HCl 1 M (0,2 ml) y se deja calentar la
mezcla a t.amb. Se elimina el disolvente a presión reducida y se
diluye el residuo con acetato de etilo. Se lavan las fases orgánicas
con una solución saturada de bicarbonato sódico, salmuera y se
secan con Na_{2}SO_{4}. Se concentran los extractos y se
purifica el residuo por cromatografía flash (mezcla 20/1 de
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH), obteniéndose el
2-{6-fluor-1-[1-(5-fluor-indan-2-ilmetil)-piperidin-4-il]-5-metil-1H-benzoimidazol-2-il}-propan-2-ol
(5 mg, 17%) en forma de sólido blanco.
EM-LR (M+1) - calculado: 440,2;
hallado: 440,2.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
En la siguiente tabla 1 se recogen los datos de
actividad "in vitro", el método de adición y las masas
de los compuestos representativos de la invención. La actividad
"in vitro" (ensayo de fijación) se indica del modo
siguiente: +++ = IC_{50} < 20 nM; ++ = 20 nM < IC_{50}
< 200 nM; + = 200 nM < IC_{50} < 5000 Nm.
\vskip1.000000\baselineskip
Se realizan los ensayos de fijación en
competición empleando membranas de células CHO-K1
que expresan de forma estable los receptores recombinantes humanos
MCHR1. Las reacciones de fijación (volumen final = 90 \mul) se
llevan a cabo a temperatura ambiente, incubando 2,8 \mug de
membranas con 0,2 nM
[Phe^{13},[I^{125}]Tyr^{19}]-MCH
(PerkinElmer) en ausencia o presencia de varias concentraciones de
ligandos competidores en el tampón de fijación (50 mM HEPES, 2,5 mM
CaCl_{2}, 0,05 mM BSA, 1 mM fenantrolina, 0,03 mM Triton
X-100). Se añade el
[Phe^{13},[I^{125}]Tyr^{19}]-MCH al
cabo de 15 min de haber añadido los ligandos competidores no
marcados y las mezclas reaccionantes se incuba durante un período
de 1 h. Se terminan las reacciones por filtración rápida a través de
placas de filtro de 96 hoyos pretratadas (Millipore; placas de
filtro MultiScreen 0,65 \mum GFB). Se tratan las placas de filtro
a 4ºC durante 12 h con una solución de polivinilpirrolidona al 0,5%
que contiene un 1% de BSA y un 0,1% de Tween 20 y después se lavan
con una solución enfriada con hielo de 10 mM Tris, pH 7,5 (5
\times 200 \mul). Después de una incubación de 5 min se drenan
las placas a temperatura ambiente con tampón de fijación (200
\mul). Una vez terminadas las reacciones de fijación se lavan los
filtros con tampón de fijación enfriado con hielo (4 \times 200
\mul). Se secan con aire las placas de filtro durante 30 min, se
añade a cada hoyo un cóctel de centelleo (60 \mul) y se determina
la radiactividad fijada en las placas empleando un lector de placas
del tipo Micro-beta (Wallace/PerkinElmer).
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Se caracterizan las actividades de antagonistas
funcionales que tienen compuestos seleccionados de la invención en
células CHO-K1 que expresan de forma estable niveles
elevados de receptores MCH-R1 humanos. Se cultivan
las células en medio DMEM/F12 que contiene un 10% de FBS, un 1% de
Pen/Strep y 500 mg/ml de G418 y se mantienen en cultivo hasta que
alcanzan un 75-85% de confluencia.
Se recolectan las células 18 h antes del ensayo
con 5 ml de Versene®, se lavan con medio DMEM/F12 y después se
depositan en placas transparentes de 384 hoyos (9000 células/hoyo)
que contienen medio DMEM/F12 sin rojo fenol, un 10% de FBS, un 1%
de Pen/Strep y 500 mg/ml de G418. Antes del ensayo se reemplaza el
medio de cultivo por un medio DMEM/F12 sin rojo fenol (50
\mul/hoyo) que contiene 0,5 mM
3-isobutil-1-metilxantina,
0,5 mg/ml BSA, 5 \muM forscolina y 0,4 nM de MCH humana. Se
incuban las células a 25ºC en la oscuridad durante 30 min, en
ausencia o presencia de concentraciones variables de antagonistas
(1,1 \mul, 100% DMSO). Se desecha el medio de incubación y se
sustituye por el tampón de lisis de ensayo (50 \mul/hoyo)
proporcionado en el kit Tropix (Applied Biosystems) y se incuban
las placas a 37ºC durante 45 min. Se miden los niveles
intracelulares de cAMP generados en las células
CHO-K1 empleando el kit Tropix. Resumiendo, se
transfieren 20 \mul del lisado a las placas
pre-recubiertas con anticuerpos (placas de 384
hoyos; kit Tropix) junto con 10 \mul de conjugado de fosfatasa
alcalina y 20 \mul de anticuerpo anti-cAMP y se
incuban las placas a temperatura ambiente durante 1 h con
agitación. Después se lavan las placas 5 veces con tampón de lavado
(70 \mul) y se golpean para que sequen. Se añade una solución
CSPD/sustrato Sapphire-II RTU/mejorador (30 \mul)
y se incuban las placas a temperatura ambiente y con agitación
durante 45 min. Se mide la señal generada utilizando un luminómetro
(VICTOR-V; 1 s/hoyo).
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(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
En la siguiente tabla 2 se recogen los datos de
fijación "in vitro" del MCH-R de
compuestos seleccionados.
Se entenderá que la invención no se limita a las
formas de ejecución concretas que se han descrito, puestos que se
pueden introducir variaciones en las formas de ejecución concretas
que continúan estando dentro del alcance de las reivindicaciones
anexas.
Claims (21)
1. Un compuesto de la fórmula (I)
en la
que
- R_{1}
- es bencimidazol o azabencimidazol, sin sustituir o mono-, di- o tri-sustituido por un resto elegido entre el grupo formado por halógeno, hidroxilo, -SCH_{3}, -SO_{2}CH_{3}, fenilo, cicloalquilo-(C_{3}-C_{6}), oxígeno, alcoxi-(C_{1}-C_{6}), alcoílo-(C_{1}-C_{6}), alquilo-(C_{1}-C_{6}), halógeno-alquilo-(C_{1}-C_{6}) y alquilo-(C_{1}-C_{6}) sustituido por hidroxilo;
- R_{2}
- se elige entre el grupo formado por hidrógeno, halógeno, alquilo-(C_{1}-C_{6}), hidroxilo, halógeno-alquilo-(C_{1}-C_{6}), alquilo-(C_{1}-C_{6}) sustituido por hidroxilo, -OCH_{2}C(CH_{3})_{2}OH, -SCH_{3}, -OSO_{2}CH_{3}, alcoxi-(C_{1}-C_{6}), -CH_{2}OH y -CH_{2}OCH_{3};
- A
- es C-R_{3} o N;
uno de R_{3} o R_{4} es
hidrógeno o halógeno y el otro se elige entre el grupo formado por
hidrógeno, halógeno, alquilo-(C_{1}-C_{6}),
-CN, -NH_{2}, -NHCH_{3}, -NHCO-R_{5},
-OCH_{3} y
azaindano;
- R_{5}
- se elige entre el grupo formado por alquilo-(C_{1}-C_{6}), halógeno-alquilo-(C_{1}-C_{6}), alquilo-(C_{1}-C_{6}) sustituido por hidroxilo, alcoxi-(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo-(C_{3}-C_{6}), un heterociclo que es un anillo heteroaromático de 5 ó 6 eslabones, unido mediante un átomo de carbono de un anillo que tiene de 1 a 3 heteroátomos en el anillo, elegidos entre el grupo formado por S, N y O, y alquilo-(C_{1}-C_{6}) sustituido por un anillo heteroaromático de 5 ó 6 eslabones, que está unido mediante un átomo de carbono de un anillo que tiene de 1 a 3 heteroátomos en el anillo, elegidos entre el grupo formado por S, N y O;
R_{a} y R_{b} son hidrógeno o
bien R_{a} y R_{b} está reemplazados por un enlace
-C-C- con el fin de formar un doble enlace entre
los átomos de carbono, a los que están unidos R_{a} y
R_{b};
y sales farmacéuticamente
aceptables del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
2. El compuesto de la fórmula (I) según la
reivindicación 1, en la que R_{1} es bencimidazol, que está sin
sustituir o mono-, di- o tri-sustituido por un resto
elegido entre el grupo formado por halógeno, hidroxilo, -SCH_{3},
-SO_{2}CH_{3}, fenilo,
cicloalquilo-(C_{3}-C_{6}),
alcoxi-(C_{1}-C_{6}),
alcoílo-(C_{1}-C_{6}),
alquilo-(C_{1}-C_{6}), y
alquilo-(C_{1}-C_{6}) sustituido por
hidroxilo.
3. El compuesto de la fórmula (I) según la
reivindicación 1, que tiene la fórmula (I-A)
en la
que
A, R_{2}, R_{4}, R_{a} y
R_{b} tienen los significados definidos en la reivindicación
1,
- R_{6}
- se elige entre el grupo formado por hidrógeno, halógeno, hidroxilo, -SCH_{3}, -SO_{2}CH_{3}, fenilo, cicloalquilo-(C_{3}-C_{6}), oxígeno, alcoxi-(C_{1}-C_{6}), alcoílo-(C_{1}-C_{6}), alquilo-(C_{1}-C_{6}), halógeno-alquilo-(C_{1}-C_{6}) y alquilo-(C_{1}-C_{6}) sustituido por hidroxilo;
- R_{7}
- se elige entre el grupo formado por halógeno, hidroxilo, -SCH_{3}, -SO_{2}CH_{3}, fenilo, cicloalquilo-(C_{3}-C_{6}), alcoxi-(C_{1}-C_{6}), alcoílo-(C_{1}-C_{6}), alquilo-(C_{1}-C_{6}), halógeno-alquilo-(C_{1}-C_{6}) y alquilo-(C_{1}-C_{6}) sustituido por hidroxilo;
- B
- es C-R_{8} o N; y
- R_{8}
- se elige entre el grupo formado por hidrógeno, halógeno y alquilo-(C_{1}-C_{6});
y las sales farmacéuticamente
aceptables del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
4. El compuesto de la fórmula (I) según la
reivindicación 3, en la que R_{6} se elige entre el grupo formado
por hidrógeno, halógeno, fenilo,
cicloalquilo-(C_{3}-C_{6}),
alcoxi-(C_{1}-C_{6}),
alcoílo-(C_{1}-C_{6}),
alquilo-(C_{1}-C_{6}),
halógeno-alquilo-(C_{1}-C_{6}) y
alquilo-(C_{1}-C_{6}) sustituido por
hidroxilo.
5. El compuesto de la fórmula (I) según las
reivindicaciones 3 ó 4, en la que R_{7} se elige entre el grupo
formado por halógeno, -SO_{2}CH_{3} y
alquilo-(C_{1}-C_{6}).
6. El compuesto de la fórmula (I) según una
cualquiera de las reivindicaciones de 3 a 5, en la que B es
C-R_{8} y R_{8} se elige entre el grupo formado
por hidrógeno, halógeno y
alquilo-(C_{1}-C_{6}).
7. El compuesto de la fórmula (I) según una
cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 6, en la que R_{2} se
elige entre el grupo formado por halógeno,
alquilo-(C_{1}-C_{6}), hidroxilo,
halógeno-alquilo-(C_{1}-C_{6}),
alquilo-(C_{1}-C_{6}) sustituido por hidroxilo,
-OCH_{2}C(CH_{3})_{2}OH, -SCH_{3},
-OSO_{2}CH_{3}, alcoxi-(C_{1}-C_{6}),
-CH_{2}OH y -CH_{2}OCH_{3}.
8. El compuesto de la fórmula (I) según una
cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 6, en la que R_{2} es
hidrógeno.
9. El compuesto de la fórmula (I) según una
cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 8, en la que A es
C-R_{3}; uno de R_{3} o R_{4} es hidrógeno o
halógeno y el otro se elige entre el grupo formado por hidrógeno,
halógeno, alquilo-(C_{1}-C_{6}), -CN, -NH_{2},
-NHCH_{3}, -NHCO-R_{5}, -OCH_{3} y azaindano,
y R_{5} se elige entre el grupo formado por
alquilo-(C_{1}-C_{6}),
halógeno-alquilo-(C_{1}-C_{6}),
alquilo-(C_{1}-C_{6}) sustituido por hidroxilo,
alcoxi-(C_{1}-C_{6}),
cicloalquilo-(C_{3}-C_{6}), un heterociclo que
es un anillo heteroaromático de 5 ó 6 eslabones unido mediante un
átomo de carbono de un anillo que tiene de 1 a 3 heteroátomos en el
anillo elegidos entre el grupo formado por S, N y O, y
alquilo-(C_{1}-C_{6}) sustituido por un anillo
heteroaromático de 5 ó 6 eslabones que está unido mediante un átomo
de carbono de un anillo que tiene de 1 a 3 heteroátomos en el
anillo elegidos entre el grupo formado por S, N y O.
10. El compuesto de la fórmula (I) según una
cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 9, en la que R_{3} es
hidrógeno y R_{4} se elige entre el grupo formado por hidrógeno,
halógeno, alquilo-(C_{1}-C_{6}), -CN,
-NH_{2}, -NHCH_{3}, -NHCO-R_{5}, -OCH_{3} y
azaindano, y R_{5} se elige entre el grupo formado por
alquilo-(C_{1}-C_{6}),
halógeno-alquilo-(C_{1}-C_{6}),
alquilo-(C_{1}-C_{6}) sustituido por hidroxilo,
alcoxi-(C_{1}-C_{6}),
cicloalquilo-(C_{3}-C_{6}), un heterociclo que
es un anillo heteroaromático de 5 ó 6 eslabones unido mediante un
átomo de carbono de un anillo que tiene de 1 a 3 heteroátomos en el
anillo elegidos entre el grupo formado por S, N y O, y
alquilo-(C_{1}-C_{6}) sustituido por un anillo
heteroaromático de 5 ó 6 eslabones que está unido mediante un átomo
de carbono de un anillo que tiene de 1 a 3 heteroátomos en el
anillo elegidos entre el grupo formado por S, N y O.
11. El compuesto de la fórmula (I) según una
cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 10, en la que R_{4} se
elige entre el grupo formado por hidrógeno, halógeno,
alquilo-(C_{1}-C_{6}), -CN, -NH_{2} y
-OCH_{3}.
12. El compuesto de la fórmula (I) según una
cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 10, en la que R_{4} es
-NHCO-R_{5} y R_{5} se elige entre el grupo
formado por alquilo-(C_{1}-C_{6}),
halógeno-alquilo-(C_{1}-C_{6}),
alquilo-(C_{1}-C_{6}) sustituido por hidroxilo,
alcoxi-(C_{1}-C_{6}),
cicloalquilo-(C_{3}-C_{6}), un heterociclo que
es un anillo heteroaromático de 5 ó 6 eslabones unido mediante un
átomo de carbono de un anillo que tiene de 1 a 3 heteroátomos en el
anillo elegidos entre el grupo formado por S, N y O, y
alquilo-(C_{1}-C_{6}) sustituido por un anillo
heteroaromático de 5 ó 6 eslabones que está unido mediante un átomo
de carbono de un anillo que tiene de 1 a 3 heteroátomos en el
anillo elegidos entre el grupo formado por S, N y O.
13. El compuesto de la fórmula (I) según una
cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 12, en la que A es N.
14. El compuesto de la fórmula (I) según una
cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 12, en la que R_{a} y
R_{b} son hidrógeno.
15. El compuesto de la fórmula (I) según la
reivindicación 1, elegido entre el grupo formado por:
1-[(3R,4R)-1-((S)-5-bromo-indan-2-ilmetil)-3-metoxi-piperidin-4-il]-2,5-dimetil-1H-benzoimidazol,
{(R)-2-[(3R,4R)-3-hidroxi-4-(2-isopropil-5-metil-benzoimidazol-1-il)-piperidin-1-ilmetil]-indan-5-il}-amida
del ácido ciclopropanocarboxílico,
N-{(S)-2-[(3R,4R)-4-(2,5-dimetil-benzoimidazol-1-il)-3-hidroxi-piperidin-1-ilmetil]-indan-5-il}-propionamida,
2-{1-[(3R,4R)-1-((S)-5-bromo-indan-2-ilmetil)-3-metoxi-piperidin-4-il]-5-metil-1H-benzoimidazol-2-il}-propan-2-ol,
N-{(S)-2-[(3R,4R)-4-(2,5-dimetil-benzoimidazol-1-il)-3-metoxi-piperidin-1-ilmetil]-indan-5-il}-isobutiramida,
diclorhidrato;
diclorhidrato;
(S)-2-[(3R,4R)-4-(2,5-dimetil-benzoimidazol-1-il)-3-metoxi-piperidin-1-ilmetil]-indan-5-carbonitrilo;
1-[(3R,4R)-1-((R)-5-bromo-indan-2-ilmetil)-3-metoxi-piperidin-4-il]-2,5-dimetil-1H-benzoimidazol,
diclorhidrato;
1-[(3R,4R)-1-((R)-5-bromo-indan-2-ilmetil)-3-metoxi-piperidin-4-il]-2-isopropil-5-metil-1H-benzoimidazol,
1-[(3S,4S)-1-((R)-5-bromo-indan-2-ilmetil)-3-metoxi-piperidin-4-il]-2-isopropil-5-metil-1H-benzoimidazol,
1-[(3S,4S)-1-((S)-5-bromo-indan-2-ilmetil)-3-metoxi-piperidin-4-il]-2,5-dimetil-1H-benzoimidazol,
diclorhidrato;
2-{1-[(3R,4R)-1-((S)-5-fluor-indan-2-ilmetil)-3-metoxi-piperidin-4-il]-5-metil-1H-benzoimidazol-2-il}-propan-2-ol;
2-{1-[(3R,4R)-1-((R)-5-fluor-indan-2-ilmetil)-3-metoxi-piperidin-4-il]-5-metil-1H-benzoimidazol-2-il}-propan-2-ol;
2-{1-[(3R,4R)-1-((S)-5-cloro-indan-2-ilmetil)-3-metoxi-piperidin-4-il]-5-metil-1H-benzoimidazol-2-il}-propan-
2-ol;
2-ol;
2-{1-[(3R,4R)-1-((R)-5-cloro-indan-2-ilmetil)-3-metoxi-piperidin-4-il]-5-metil-1H-benzoimidazol-2-il}-propan-
2-ol;
2-ol;
2-{1-[(3R,4R)-1-((R)-5-bromo-indan-2-ilmetil)-3-metoxi-piperidin-4-il]-5-metil-1H-benzoimidazol-2-il}-propan-2-ol;
2-{1-[(3S,4S)-1-((R)-5-bromo-indan-2-ilmetil)-3-metoxi-piperidin-4-il]-5-metil-1H-benzoimidazol-2-il}-propan-2-ol;
(S)-2-{(3R,4R)-4-[2-(1-hidroxi-1-metil-etil)-5-metil-benzoimidazol-1-il]-3-metoxi-piperidin-1-ilmetil}-indan-5-
carbonitrilo;
carbonitrilo;
(3R,4R)-1-((S)-5-bromo-indan-2-ilmetil)-4-[2-(1-hidroxi-1-metil-etil)-5-metil-benzoimidazol-1-il]-piperidin-3-ol;
2-{1-[(3R,4R)-1-((S)-5-bromo-indan-2-ilmetil)-3-metoxi-piperidin-4-il]-6-fluor-5-metil-1H-benzoimidazol-2-il}-propan-2-ol;
(3R,4R)-1-((S)-5-bromo-indan-2-ilmetil)-4-[2-(1-hidroxi-1-metil-etil)-5-metil-benzoimidazol-1-il]-piperidin-3-ol;
y sales farmacéuticamente
aceptables de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
16. El compuesto de la fórmula (I) según la
reivindicación 1, elegido entre el grupo formado por:
(S)-2-{(3R,4R)-4-[6-fluor-2-(1-hidroxi-1-metil-etil)-5-metil-benzoimidazol-1-il]-3-metoxi-piperidin-1-ilmetil}-
indan-5-carbonitrilo,
indan-5-carbonitrilo,
N-((R)-2-{(3R,4R)-4-[6-fluor-2-(1-hidroxi-1-metil-etil)-5-metil-benzoimidazol-1-il]-3-metoxi-piperidin-1-ilme-
til}-indan-5-il)-propionamida,
til}-indan-5-il)-propionamida,
(S)-2-{(3S,4S)-4-[2-(1-hidroxi-1-metil-etil)-5-metil-benzoimidazol-1-il]-3-metoxi-piperidin-1-ilmetil}-indan-5-
carbonitrilo,
carbonitrilo,
(3R,4R)-1-((S)-5-bromo-indan-2-ilmetil)-4-(2,5-dimetil-benzoimidazol-1-il)-piperidin-3-ol,
(S)-2-[(3R,4R)-3-metoxi-4-(5-metil-benzoimidazol-1-il)-piperidin-1-ilmetil]-indan-5-carbonitrilo,
2-[1-((3R,4R)-1-indan-2-ilmetil-3-metoxi-piperidin-4-il)-5-metil-1H-benzoimidazol-2-il]-propan-2-ol,
2-{1-[(3R,4R)-1-((S)-5-bromo-indan-2-ilmetil)-3-metoxi-piperidin-4-il]-5-metil-1H-benzoimidazol-2-il}-propan-2-ol,
2-{1-[(3R,4R)-1-(5-fluor-indan-2-ilmetil)-3-metoxi-piperidin-4-il]-5-metil-1H-benzoimidazol-2-il}-propan-2-ol,
N-((R)-2-{4-[2-(1-hidroxi-1-metil-etil)-5-metil-benzoimidazol-1-il]-piperidin-1-ilmetil}-indan-5-il)-propionamida,
(S)-2-[(3R,4R)-4-(2,5-dimetil-benzoimidazol-1-il)-3-metoxi-piperidin-1-ilmetil]-indan-5-carbonitrilo,
y sales farmacéuticamente
aceptables del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
17. Un compuesto de la fórmula
(I-B)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
- R_{1}
- es bencimidazol o azabencimidazol, sin sustituir o mono-, di- o tri-sustituido por un resto elegido entre el grupo formado por halógeno, hidroxilo, -SCH_{3}, fenilo, cicloalquilo-(C_{3}-C_{6}), oxígeno, alcoxi-(C_{1}-C_{6}), alquilo-(C_{1}-C_{6}) ramificado o sin ramificar y alquilo-(C_{1}-C_{6}) ramificado o sin ramificar sustituido por hidroxilo;
- R_{2}
- es hidrógeno, halógeno, alquilo-(C_{1}-C_{6}) sustituido o sin sustituir, hidroxilo, -OCH_{2}C(CH_{3})OH, -SCH_{3}, -OSO_{2}CH_{3}, alcoxi-(C_{1}-C_{6}), -CH_{2}OH o -CH_{2}OCH_{3};
- R_{3}
- es H o halógeno;
- R_{4}
- es hidrógeno, halógeno, alquilo-(C_{1}-C_{6}), -CN, -NH_{2}, -NHCH_{3}, -NHCO-R_{5}, -OCH_{3} o azaindano;
- R_{5}
- es alquilo-(C_{1}-C_{6}) sustituido o sin sustituir, ramificado o sin ramificar, alcoxi-(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo-(C_{3}-C_{6}) o un heterociclo que es un anillo heteroaromático de 5 ó 6 eslabones unido mediante un átomo de carbono de un anillo que tiene de 1 a 3 heteroátomos en el anillo elegidos entre el grupo formado por S, N y O;
y sales farmacéuticamente
aceptables del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
18. Una composición farmacéutica que contiene
una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula
(I) según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 17 o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
19. Compuestos de la fórmula (I) según una
cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 17 para el uso como
sustancias terapéuticamente activas.
20. Uso de un compuesto de la fórmula (I) según
una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 17 para la fabricación
de medicamentos destinados al tratamiento de la obesidad, la
hiperfagia, la ansiedad, la depresión y trastornos y enfermedades
afines.
\newpage
21. Un proceso para la obtención de un compuesto
de la fórmula (I) según la reivindicación 1, dicho proceso consiste
en:
a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
(II)
en la que B, R_{2}, R_{6} y
R_{7} tienen los significados definidos en la reivindicación 1,
con un ácido carboxílico de la fórmula
(III)
en la que A, R_{4}, R_{a} y
R_{b} tienen los significados definidos en la reivindicación 1, y
reducir la amida resultante con borano o hidruro de litio y
aluminio, y, si se desea, convertir el compuesto resultante de la
fórmula (I) en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o
bien
b) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
(II)
en la que B, R_{2}, R_{6} y
R_{7} tienen los resultados definidos en la reivindicación 1, con
a halógeno-metilindano de la fórmula
(IV)
en la que A, R_{4}, R_{a} y
R_{b} tienen los significados definidos en la reivindicación 1 y X
es bromo o yodo, en condiciones básicas, y, si se desea, convertir
el compuesto resultante de la fórmula (I) en una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, o
bien
\newpage
c) alquilar un compuesto de la fórmula (II)
en la que B, R_{2}, R_{6} y
R_{7} tienen los significados definidos en la reivindicación 1, en
presencia de un agente reductor con un aldehído de la fórmula
(V)
en la que A, R_{4}, R_{a} y
R_{b} tienen los significados definidos en la reivindicación 1, y,
si se desea, convertir el compuesto resultante de la fórmula (I) en
una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
Applications Claiming Priority (2)
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|---|---|---|---|
| US72261005P | 2005-09-30 | 2005-09-30 | |
| US722610P | 2005-09-30 |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2322965T3 true ES2322965T3 (es) | 2009-07-02 |
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ID=37813513
Family Applications (1)
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