ES2538005T3 - Derivados de ciclohexano spiro-condensados como inhibidores de HSL útiles en el tratamiento de diabetes - Google Patents

Derivados de ciclohexano spiro-condensados como inhibidores de HSL útiles en el tratamiento de diabetes Download PDF

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ES2538005T3 ES10770764.8T ES10770764T ES2538005T3 ES 2538005 T3 ES2538005 T3 ES 2538005T3 ES 10770764 T ES10770764 T ES 10770764T ES 2538005 T3 ES2538005 T3 ES 2538005T3
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Stanley Wertheimer
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Abstract

Compuesto de fórmula (I):**Fórmula** en la que: R1 es alquilo, fenilo, fenilalquilo, piridinilo, piridinilalquilo, piridazinilo, piridazinilalquilo, pirazolilo, pirazolilalquilo, imidazolilo, imidazolilalquilo, triazolilo, triazolilalquilo, 2,2-difluoro-benzo[1,3]dioxolilo, fenilo sustituido, fenilalquilo sustituido, piridinilo sustituido, piridinilalquilo sustituido, piridazinilo sustituido, piridazinilalquilo sustituido, pirazolilo sustituido, pirazolilalquilo sustituido, imidazolilo sustituido, imidazolilalquilo sustituido, triazolilo sustituido o triazolilalquilo sustituido, en los que fenilo sustituido, fenilalquilo sustituido, piridinilo sustituido, piridinilalquilo sustituido, piridazinilo sustituido, piridazinilalquilo sustituido, pirazolilo sustituido, pirazolilalquilo sustituido, imidazolilo sustituido, imidazolilalquilo sustituido, triazolilo sustituido y triazolilalquilo sustituido se han sustitutido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de entre halógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquilcicloalquilo, alquilcicloalquilalquilo, halocicloalquilo, halocicloalquilalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, hidroxihaloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, alcoxialquilo, alcoxialcoxi, alcoxialcoxialquilo, alcoxihaloalquilo, haloalcoxialquilo, alquenilo, alquilsulfonilo, cicloalquilsulfonilo, cicloalquilsulfoniloxi y alquilsulfoniloxi; R2 es alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalcoxialquilo, oxetanilalcoxilalquilo, alquiloxetanilalcoxilalquilo, hidroxialquilo, hidroxihalolaquilo, dihidroxihaloalquilo, alcoxialquilo, alcoxialcoxialquilo, haloalquilo, haloalcoxialquilo, haloalquilalcoxialquilo, alquilsufinilalquilo, alquilsulfanilalquilo, alquilsulfonilalquilo, alquilcarbonilo, alquenilo, hidroxialquenilo, alcoxialquenilo, alquinilo, hidroxialquinilo, alcoxialquinilo, carboxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, dialquilaminocarbonilalquilo, alquilaminocarbonilalquilo, oxopirrolidinilalquilo, oxopiperidinilalquilo, triazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, tiofenilo, fenoxialquilo, piridíniloxialquilo, oxopiridinilalquilo, (hidroxi)(pirazolil)alquilo, pirazolilalquilo, benciloxialquilo, fenilo, fenilalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquilalquilo sustituido, fenilo sustituido o fenilalquilo sustituido, en los que cicloalquilo sustituido, cicloalquilalquilo sustituido, triazolilo sustituido, pirazolilo sustituido, isoxazolilo sustituido, tiofenilo sustituido, fenoxialquilo sustituido, piridiniloxialquilo sustituido, oxopiridinilalquilo sustituido, pirazolilalquilo sustituido, fenilo sustituido y fenilalquilo sustituido se han sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de entre halógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquilcicloalquilo, alquilcicloalquilalquilo, halocicloalquilo, halocicloalquilalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, hidroxihaloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, alcoxialquilo, alcoxialcoxi, alcoxialcoxialquilo, alcoxihaloalquilo, haloalcoxialquilo, alquenilo, alquilsulfonilo, cicloalquilsulfonilo, cicloalquilsulfoniloxi y alquilsulfoniloxi; R3 es R4-A-, en la que, en el caso de que el enlace entre el carbono Ca y el carbono Cb sea un doble enlace carbono-carbono, R3 se encuentra ausente, o R2 y R3 conjuntamente con el carbono Ca al que se encuentran unidos forman un grupo carbonilo de fórmula -Ca(O)- y el enlace entre el carbono Ca y el carbono Cb es un enlace sencillo carbono-carbono, A es -O-, -S-, - S(O)2-, -S(O)2O- o -NR6C(O)O-, R4 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, alquenilo, fenilo, fenilalquilo, piridinilo, piridinilalquilo, piridazinilo, piridazinilalquilo, pirimidinilo, pirimidinilalquilo, pirazinilo, pirazinilalquilo, pirazolilo, pirazolilalquilo, imidazolilo, imidazolilalquilo, triazolilo, triazolilalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquilalquilo sustituido, fenilo sustituido, fenilalquilo sustituido, piridinilo sustituido, piridinilalquilo sustituido, piridazinilo sustituido, piridazinilalquilo sustituido, pirimidinilo sustituido, pirimidinilalquilo sustituido, pirazinilo sustituido, pirazinilalquilo sustituido, pirazolilo sustituido, pirazolilalquilo sustituido, imidazolilo sustituido, imidazolilalquilo sustituido, triazolilo sustituido o triazolilalquilo sustituido, en los que cicloalquilo sustituido, ciclolalquilalquilo sustituido, fenilo sustituido, fenilalquilo sustituido, piridinilo sustituido, piridinilalquilo sustituido, piridazinilo sustituido, piridazinilalquilo sustituido, pirimidinilo sustituido, pirimidinilalquilo sustituido, pirazinilo sustituido, pirazinilalquilo sustituido, pirazolilo sustituido, pirazolilalquilo sustituido, imidazolilo sustituido, imidazolilalquilo sustituido, triazolilo sustituido y triazolilalquilo sustituido se han sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de entre halógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, hidroxi, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo y hidroxialquilo;

Description

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E10770764
27-05-2015
DESCRIPCIÓN Derivados de ciclohexano spiro-condensados como inhibidores de HSL útiles en el tratamiento de diabetes La presente invención se refiere a nuevos derivados de spiro que resultan útiles como inhibidores de HSL. La invención se refiere particularmente a compuestos de fórmula (I)..
imagen1
R1
es alquilo, fenilo, fenilalquilo, piridinilo, piridinilalquilo, piridazinilo, piridazinilalquilo, pirazolilo, pirazolilalquilo, imidazolilo, imidazolilalquilo, triazolilo, triazolilalquilo, 2,2-difluoro-benzo[1,3]dioxolilo, fenilo sustituido, fenilalquilo sustituido, piridinilo sustituido, piridinilalquilo sustituido, piridazinilo sustituido, piridazinilalquilo sustituido, pirazolilo sustituido, pirazolilalquilo sustituido, imidazolilo sustituido, imidazolilalquilo sustituido, triazolilo sustituido o triazolilalquilo sustituido, en el que fenilo sustituido, fenilalquilo sustituido, piridinilo sustituido, piridinilaquilo sustituido, piridazinilo sustituido, piridazinilalquilo sustituido, pirazolilo sustituido, pirazolilalquilo sustituido, imidazolilo sustituido, imidazolilalquilo sustituido, triazolilo sustituido y triazolilalquilo sustituido se sustituyen con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de entre halógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquilciclolaquilo, alquilciclolaquilalquilo, halocicloalquilo, halocicloalquilalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, hidroxihalolaquilo, alcoxi, haloalcoxi, alcoxialquilo, alcoxialcoxi, alcoxialcoxialquilo, alcoxihaloalquilo, haloalcoxialquilo, alquenilo, alquilsulfonilo, cicloalquilsulfonilo, cicloalquilsulfoniloxi y alquilsulfoniloxi,
R2
es alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalcoxialquilo, oxetanilalcoxialquilo, alquiloxetanilalcoxilquilo, hidroxialquilo, hidroxihaloalquilo, dihidroxihaloalquilo, alcoxialquilo, alcoxialcoxialquilo, haloalquilo, haloalcoxialquilo, haloalquilalcoxialquilo, alquilsulfinilalquilo, alquilsulfanilalquilo, alquilsulfonilalquilo, alquilcarbonilo, alquenilo, hidroxialquenilo, alcoxialquenilo, alquinilo, hidroxialquinilo, alcoxialquinilo, carboxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, dialquilaminocarbonilalquilo, alquilaminocarbonilalquilo, oxopirrolidinilalquilo, oxopiperidinilalquilo, triazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, tiofenilo, fenoxialquilo, piridiniloxialquilo, oxopiridinilalquilo, (hidroxi)(pirazolil)alquilo, pirazolilalquilo, benciloxialquilo, fenilo, fenilalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquilalquilo sustituido, fenilo sustituido o fenilalquilo sustituido, en el que cicloalquilo sustituido, cicloalquilalquilo sustituido, triazolilo sustituido, pirazolilo sustituido, isoxazolilo sustituido, tiofenilo sustituido, fenoxialquilo sustituido, piridiniloxialquilo sustituido, oxopiridinilalquilo sustituido, pirazolilalquilo sustituido, fenilo sustituido y fenilalquilo sustituido se sustituyen con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de entre halógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquilcicloalquilo, alquilcicloalquilalquilo, halocicloalquilo, halocicloalquilalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, hidroxihaloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, alcoxialquilo, alcoxialcoxi, alcoxialcoxialquilo, alcoxihaloalquilo, haloalcoxialquilo, alquenilo, alquilsulfonilo, cicloalquilsulfonilo, cicloalquilsulfoniloxi y alquilsulfoniloxi,
R3 es R4-A-, en el que, en el caso de que el enlace entre el carbono Ca y el carbono Cb sea un doble enlace carbono-carbono, R3 se encuentra ausente,
o R2 y R3 conjuntamente con el carbono Ca al que se encuentran unidos forman un grupo carbonilo de fórmula
–Ca(O)-y el enlace entre el carbono Ca y el carbono Cb es un enlace sencillo carbono-carbono,
A es -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2O-o –NR6C(O)O-,
R4
es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, alquenilo, fenilo, fenilalquilo, piridinilo, piridinilalquilo, piridazinilo, piridazinilalquilo, pirimidinilo, pirimidinilalquilo, pirazinilo, pirazinilalquilo, pirazolilo, pirazolilalquilo, imidazolilo, imidazolilalquilo, triazolilo, triazolilalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquilalquilo sustituido, fenilo sustituido, fenilaquilo sustituido, piridinilo sustituido, piridinilalquilo sustituido, piridazinilo sustituido, piridazinilalquilo sustituido, pirimidinilo sustituido, pirimidinilalquilo sustituido, pirazinilo sustituido, pirazinilalquilo sustituido, pirazolilo sustituido, pirazolilalquilo sustituido, imidazolilo sustituido, imidazolilalquilo sustituido, triazolilo sustituido o triazolilalquilo sustituido, en el que cicloalquilo sustituido, cicloalquilalquilo sustituido, fenilo sustituido, fenilalquilo sustituido, piridinilo sustituido, piridinilalquilo sustituido, piridazinilo sustituido, piridazinilalquilo sustituido, pirimidinilo sustituido, pirimidinilalquilo sustituido, pirazinilo sustituido, pirazinilalquilo sustituido, pirazolilo sustituido, pirazolilalquilo sustituido, imidazolilo sustituido, imidazolilalquilo sustituido, triazolilo sustituido y triazolilalquilo sustituido se sustituyen con uno a tres sustituyentes
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seleccionados independientemente de entre halógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, hidroxi, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo e hidroxialquilo,
R5 es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo,
R6 es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo,
el enlace entre el carbono Ca y el carbono Cb es un enlace sencillo carbono-carbono o un doble enlace carbonocarbono, en el que, en el caso de que R1 sea alquilo, el enlace entre el carbono Ca y el carbono Cb es un enlace sencillo carbono-carbono,
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
El papel fisiológico principal del tejido adiposo blanco (WAT) es suministrar energía a otros tejidos cuyo la necesitan. En los mamíferos, el tejido adiposo blanco es el depósito principal de almacenamiento energético, que acumula reservas de combustible en forma de triacilglicerol (TAG) durante los periodos de exceso energético (Wang M. et al., Chem. Biol. 13:1019-1027, 2006; Gregoire F.M. et al., Physiol. Rev. 78:783-809, 1998). Sin embargo, al contrario que la síntesis de TAG, que también se produce a niveles elevados en el hígado para la producción de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL), la lipolisis para la provisión de ácidos grasos como fuente energética para la utilización por otros órganos es exclusiva de los adipocitos. La liberación de ácidos grasos libres (FFA) del TGA transcurre de un modo ordenado y regulado (Unger R.H., Annu. Rev. Med. 53:319-336, 2002; Dunca R.E. et al., Annu. Rev. Nutr. 27:79-101, 2007; Jaworski K. et al., Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 293:G1-4, 2007), estimulada por catecolaminas y reguladas por hormonas, tales como insulina, glucagón y epinefrina.
El enzima más importante en el WAT que se cree responsable para la hidrólisis regulada hormonalmente de triglicéridos es la lipasa sensible a hormonas (HSL). Este enzima también se encuentra presente en el hígado, músculo esquelético, páncreas y glándulas adrenales. En el estado basal, presenta una actividad basal contra su sustrato. La estimulación de adipocitos por parte de hormonas activa la proteína quinasa A, resultyo en la fosforilación de HSL y la proteína que recubre las vacuolas lipídicas denominada perilipina. La fosforilación de la perilipina conduce a su extracción de la vacuola lipídica y a la migración del HSL fosforilado del citosol a la vacuola lipídica, donde cataliza la hidrólisis de los triglicéridos (Wang M. et al., Chem. Biol. 13:1019-1027, 2006).
La desregulación de la lipolisis en los adipocitos, que resulta en niveles circulantes elevados de ácidos grasos no esterificados (NEFA) se asocia a obesidad y a comorbilidades, incluyendo el desarrollo de diabetes de tipo 2 (Unger R.H., Annu. Rev. Med. 53:319-336, 2002). Los sujetos obesos o resistentes a la insulina presentan depósitos viscerales incrementados de tejido adiposo. Estos depósitos contienen niveles elevados de proteína HSL (Large V. et al., J. Lipid. Res. 39:1688-1695, 1998) y muestran una actividad lipolítica incrementada debido a que son resistentes a la supresión mediada por insulina de la lipolisis. Esto resultan en niveles plasmáticos incrementados de ácidos grasos libres, lo que exacerba adicionalmente la resistencia a la insulina debido a la acumulación de los triglicéridos en tejidos aparte de WAT, tales como el hígado, el páncreas y el músculo. La deposición ectópica de los triglicéridos resulta en efectos patológicos, tales como la producción incrementada de glucosa en el hígado, una secreción reducida de insulina en el páncreas, y una incorporación de glucosa y oxidación de ácidos grasos reducidas en el músculo esquelético. De esta manera, los niveles plasmáticos elevados de FFA debido a la actividad incrementada de HSL contribuye a la resistencia a la insulina, empeorándola, en individuos obesos y diabéticos de tipo 2. Además, los niveles elevados de FFA se relacionan con una producción incrementada de la citoquina inflamatoria TNF-alfa, por parte del tejido adiposo (Hotamisigil G.S., J. Clin. Invest. 95:2409-2415, 1995). TNF-alfa altera adicionalmente la señalización de la insulina mediante la activación de las serina quinasas, tales como JNK-1, que fosforila IRS-1, que deprime la señalización de la insulina (Gao Z. et al., Mol. Endocrinol. 18:2024-2034, 2004). De esta manera, la restauración de los niveles plasmáticos exagerados de FFA y de triglicérido mediante la inhibición de HSL reduciría la acumulación de los triglicéridos en otros tejidos aparte de WAT, tal como hígado, músculo y páncreas, resultyo en una producción reducida de glucosa hepática, un nivel incrementado de oxidación de los ácidos grasos musculares y la mejora de la función de las células β. La producción de citoquinas inflamatorias también resultaría reducida, conduciendo a reducciones adicionales en la producción de FFA y a una señalización mejorada de la insulina. Los niveles elevados de FFAs también se asocian a un riesgo cardiovascular incrementado, incluyendo la ateroesclerosis y la disfunción miocárdica (Lopaschuk et al., Physiol. Rev. 85:1093-129, 2005; Oliver M.F., QJM 99:701-9, 2006). También se ha demostrado que la infusión crónica de dosis bajas de lípidos en pacientes sanos induce marcadores de activación endotelial independientemente de sus efectos metabólicos (Cusi et al., J. Cardiometab. Syndr. 3:141-6, 2009). En dicho estudio se demostró que la infusión modesta de lípidos elevaba los marcadores de activación endotelial ET-1, ICAM-1 y VCAM-1. Además, la actividad lipolítica elevada y los FFAs elevados conducían a una resistencia incrementada a la insulina y a hipertensión en ratas hipertensas (Mauriege et al., J. Physiol. Biochem. 65:33-41. 2009).
Debido a que HSL es una lipasa regulada por hormonas importante, es conocido que en los estados de resistencia a la insulina, se reduce la capacidad de la insulina de suprimir la lipolisis, y que contribuye al nivel incrementado de
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FFA, es decir, a lipotoxicidad. Estos ácidos grasos se acumulan en el hígado y conducen a una producción incrementada de TAGs, que se empaquetan en VLDLs que se secretan. También se produce una acumulación de lípidos en el hígado, conduciendo a un fenotipo de hígado graso. Se incrementa la lipolisis en la diabetes y la obesidad, contribuyendo a dicho fenotipo. Por lo tanto, la reducción de la actividad de HSL reduciría la liberación de FFA en la sangre, limityo de esta manera el suministro de FFA al hígado para la síntesis de TAG. De esta manera, los inhibidores de HSL podrían presentar efectos beneficiosos como tratamiento de la NAFLD (enfermedad del hígado graso no alcohólico) y la NASH (esteatohepatitis no alcohólica) (Jeffry R. Lewis et al., Dig. Dig. Sci. 55: 560578, 2010).
Son objetivos de la presente invención los compuestos de fórmula (I) y las sales y ésteres anteriormente mencionados de los mismos y su utilización como sustancias terapéuticamente activas, un procedimiento para la preparación de dichos compuestos, intermediarios, composiciones farmacéuticas, medicamentos que contienen dichos compuestos, las sales o ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos, la utilización de dichos compuestos, sales o ésteres para el tratamiento o profilaxis de enfermeedades, especialmente en el tratamiento o profilaxis de la diabets, síndrome metabólico, dislipemia, ateroesclerosis, obesidad, enfermedades cardiovasculares, disfunción miocárdica, inflamación, enfemredad del hígado graso no alcohólico o esteatohepatitis no alcohólica, y la utilización de dichos compuestos, sales o ésteres para la producción de medicamentos para el tratamiento o profilaxis de la diabetes, síndrome metabólico, dislipemia, ateroesclerosis, obesidad, enfermedades cardiovasculares, disfunción miocárdica, inflamación, enfermedad del hígado graso no alcohólico o esteatohepatitis no alcohólica.
El término “alquilo”, solo o en combinación, se refiere a un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada con 1 a 8 átomos de carbono, preferentemente un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada con 1 a 6 átomos de carbono, y resulta particularmente preferente un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada con 1 a 4 átomos de carbono. Son ejemplos, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, los pentilos isoméricos, los hexilos isoméricos, los heptilos isoméricos y los octilos isoméricos, preferentemente metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo e isobutilo. Los alquilos particularmente preferentes son metilo, etilo, propilo, isopropilo y butilo.
El término “haloalquilo”, solo o en combinación, se refiere a un grupo alquilo tal como se ha definido anteriormente, en el que uno o más átomos de hidrógeno se sustituyen por un átomo de halógeno. Son ejemplos de haloalquilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, trifluoroetilo, trifluorometiletilo o pentafluoroetilo. Un haloalquilo preferente es trifluoroetilo.
El término “cicloalquilo”, solo o en combinación, se refiere a un anillo cicloalquilo con 3 a 8 átomos de carbono y preferentemente un anillo cicloalquilo con 3 a 6 átomos de carbono. Son ejemplos de ciclopropilo, metilciclopropilo, dimetilciclopropilo, ciclobutilo, metilciclobutilo, ciclopentilo, metilciclopentilo, ciclohexilo, metilciclohexilo, dimetilciclohexilo, ciclohpetilo y ciclooctilo. Un cicloalquilo preferente es ciclopropilo.
El término “cicloalquilalquilo”, solo o en combinación, se refiere a un alquilo, en el que uno o más átomos de hidrógeno se sustituyen por un cicloalquilo. Son ejemplos, ciclopropilmetilo, ciclopropiletilo, ciclobutilmetilo, ciclobutiletilo, ciclopentilmetilo, ciclopentiletilo, ciclohexilmetilo, ciclohexiletilo, cicloheptilmetilo, cicloheptietilo, ciclooctilmetilo y ciclooctiletilo. Son ejemplos preferentes, ciclopropilmetilo, ciclopropiletilo, ciclobutilmetilo y ciclobutiletilo.
El término “alquilcicloalquilo”, solo o en combinación, se refiere a un cicloalquilo, en el que uno o más átomos de hidrógeno se sustituyen por un alquilo. Son ejemplos, metilciclopropilo, dimetilciclopropilo, metilciclobutilo, dimetilciclobutilo, metilciclopentilo, dimetilciclopentilo, metilciclohexilo y dimetilciclohexilo. Son ejemplos particulares, metilciclopropilo y dimetilciclopropilo.
El término “alquilcicloalquilalquilo”, solo o en combinación, se refiere a un alquilo, en el que uno o más átomos de hidrógeno se sustituyen por un alquilcicloalquilo. Son ejemplos, metilciclopropilmetilo, dimetilciclopropilmetilo, metilciclopropiletilo, dimetilciclopropiletilo, metilciclobutilmetilo, dimetilciclobutilmetilo, metilciclobutiletilo, dimetilciclobutiletilo, metilciclopentilmetilo, dimetilciclopentilmetilo, metilciclopentiletilo, dimetilciclopentiletilo, metilciclohexilmetilo, dimetilciclohexilmetilo, metilciclohexiletilo, dimetilciclohexiletilo, metilcicloheptilmetilo, dimetilcicloheptilmetilo, metilcicloheptiletilo, dimetilcicloheptiletilo, metilciclooctilmetilo, dimetilciclooctilmetilo, metilciclooctiletilo y dimetilciclooctiletilo.
El término “halocicloalquilo”, solo o en combinación, se refiere a un cicloalquilo tal como se ha definido anteriormente, en el que uno o más átomos de hidrógeno se sustituyen por un halógeno, en particular por flúor. Son ejemplos de halocicloalquilo, fluorociclopropilo, difluorociclopropilo, fluorociclobutilo o difluorociclobutilo.
El término “halocicloalquilalquilo”, solo o en combinación, se refiere a un alquilo tal como se ha definido anteriormente, en el que uno o más átomos de hidrógeno se sustituyen por un halocicloalquilo. Son ejemplos de
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halocicloalquilo, fluorociclopropilmetilo, fluorociclopropiletilo, difluorociclopropilmetilo, difluorociclopropiletilo, fluorociclobutilmetilo, fluorociclobutiletilo, difluorociclobutilmetilo o difluorociclobutiletilo.
El término “hidroxi”, solo o en combinación, se refiere al grupo -OH.
El término “hidroxialquilo”, solo o en combinación, se refiere a un grupo alquilo tal como se ha definido anteriormente, en el que uno o más átomos de hidrógeno se han sustituido por un grupo hidroxi. Son ejemplos de hidroxialquilo, hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, hidroximetilpropilo y dihidroxipropilo. Son hidroxialquilos preferentes, hidroxietilo e hidroximetilpropilo.
El término “hidroxihaloalquilo”, solo o en combinación, se refiere a un alquilo tal como se ha definido anteriormente, en el que uno de los átomos de hidrógeno del alquilo se ha sustituido por un hidroxi y en el que uno o más átomos de hidrógeno del alquilo se sustituyen por un halógeno, en el que los términos hidroxi y halógeno presentan los significados proporcionados anteriormente. Son ejemplos de hidroxihaloalquilo, hidroxitrifluoroetilo, hidroxitrifluoropropilo e hidroxihexafluoropropilo.
El término “dihidroxihaloalquilo”, solo o en combinación, se refiere a un alquilo tal como se ha definido anteriormente, en el que dos átomos de hidrógeno del alquilo se han sustituido por un hidroxi y en el que uno o más átomos de hidrógeno del alquilo se han sustituido por un halógeno, en el que los términos hidroxi y halógeno presentan los significados proporcionados anteriormente. Son ejemplos de hidroxihaloalquilo, hidroxitrifluoroetilo, hidroxitrifluoropropilo e hidroxihexafluoropropilo.
El término “alcoxi”, solo o en combinación, se refiere a un grupo de fórmula alquil-O-en el que el término “alquilo” presenta el significado proporcionado anteriormente, tal como metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi y terc-butoxi, preferentemente metoxi y etoxi. Un alcoxi particularmente preferente es metoxi.
El término “cicloalquilalcoxialquilo”, solo o en combinación, se refiere a un alquilo, en el que uno o más átomos de hidrógeno ha sido sustituido por un cicloalquilalcoxi. Son ejemplos, ciclopropilmetoximetilo, ciclopropilmetoxietilo, ciclobutilmetoximetilo, ciclobutilmetoxietilo, ciclopentilmetoxietilo, ciclopentilmetoxietilo, ciclohexilmetoximetilo, ciclohexilmetoxietilo, cicloheptilmetoximetilo, cicloheptilmetoxietilo, ciclooctilmetoximetilo y ciclooctilmetoxietilo.
El término “halógeno”, solo o en combinación, se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo, y preferentemente a flúor o cloro.
El término “haloalquilo”, solo o en combinación, se refiere a un grupo alquilo tal como se ha definido anteriormente, en el que uno o más átomos de hidrógeno se sustituyen por un átomo de halógeno. Son ejemplos de haloalquilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, trifluoroetilo, trifluorometiletilo o pentafluoroetilo. Un haloalquilo preferente es trifluoroetilo.
El término “haloalcoxi”, solo o en combinación, se refiere a un grupo alcoxi tal como se ha definido anteriormente, en el que uno o más átomos de hidrógeno se ha sustituido por un átomo de halógeno. Son ejemplos de haloalquilo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, trifluoroetoxi, trifluorometiletoxi, trifluorodimetiletoxi o pentafluoroetoxi. Son haloalcoxi preferentes, trifluorometoxi y trifluoroetoxi.
El término “alcoxialquilo”, solo o en combinación, se refiere a un alquilo tal como se ha definido anteriormente, en el que uno o más átomos de hidrógeno se han sustituido por un alcoxi. Son ejemplos, metoximetilo, etoximetilo, metoximetilo, etoxietilo, metoxipropilo y etoxipropilo.
El término “alcoxialcoxi”, solo o en combinación, se refiere a un alcoxi tal como se ha definido anteriormente, en el que uno o más átomos de hidrógeno se han sustituido por un alcoxi. Son ejemplos de metoximetoxii, etoximetoxi, metoximetoxi, etoxietoxi, metoxipropoxi y etoxipropoxi.
El término “alcoxialcoxialquilo”, solo o en combinación, se refiere a un alquilo tal como se ha definido anteriormente, en el que uno o más átomos de hidrógeno se han sustituido por un alcoxialcoxi. Son ejemplos de metoximetoximetilo, etoximetoximetilo, metoxietoximetilo, etoxietoximetilo, metoxipropoximetilo, etoxipropoximetilo, metoximetoxietilo, etoximetoxietilo, metoxietoxietilo, etoxietoxietilo, metoxipropoxietilo y etoxipropoxietilo.
El término “alcoxihaloalquilo”, solo o en combinación, se refiere a un alquilo tal como se ha definido anteriormente, en el que uno o más átomos de hidrógeno del alquilo se han sustituido por un alcoxi, y en el que uno o más átomos de hidrógeno del alquilo se han sustituido por un halógeno, en el que los términos alcoxi y halógeno presentan los significados proporcionados anteriormente. Son ejemplos de hidroxihaloalquilo, metoxitrifluoroetilo, metoxitrifluoropropilo y metoxihexafluoropropilo.
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El término “haloalcoxialquilo”, solo o en combinación, se refiere a un alquilo tal como se ha definido anteriormente, en el que uno o más átomos de hidrógeno se han sustituido por un haloalcoxi. Son ejemplos de haloalcoxialquilo, fluorometoximetilo, fluorometoxietilo, difluorometoximetilo, difluorometoxietilo, trifluorometoximetilo, trifluorometoxietilo, trifluoroetoximetilo, trifluoroetoxietilo, trifluorometiletoximetilo, trifluorometiletoxietilo, trifluorodimetiletoximetilo, trifluorodimetiletoxietilo, pentafluoroetoximetilo o pentafluoroetoximetilo.
El término “alquilsulfonilo”, solo o en combinación, se refiere a un grupo de fórmula alquil-S(O)2-en el que el término “alquilo” presenta el significado proporcionado anteriormente, tal como metanosulfonilo, etanosulfonilo, npropanosulfonilo, isopropanosulfonilo, n-butanosulfonilo, isobutanosulfonilo, sec-butanosulfonilo y tercbutanosulfonilo.
El término “cicloalquilsulfonilo”, solo o en combinación, se refiere a un grupo de fórmula cicloalquilo-S(O)2-en el que el término “cicloalquilo” presenta el significado proporcionado anteriormente, tal como ciclopropanosulfonilo, ciclobutanosulfonilo, ciclopentanosulfonilo y ciclohexanosulfonilo.
El término “alquilsulfoniloxi”, solo o en combinación, se refiere a un grupo de fórmula alquil-S(O)2O-en el que el término “alquilo” presenta el significado proporcionado anteriormente, tal como metanosulfoniloxi, etanosulfoniloxi, n-propanosulfoniloxi, isopropanosulfoniloxi, n-butanosulfoniloxi, isobutanosulfoniloxi, sec-butanosulfoniloxi y tercbutanosulfoniloxi.
El término “cicloalquilsulfonilo”, solo o en combinación, se refiere a un grupo de fórmula cicloalquil-S(O)2O-en el que el término “cicloalquilo” presenta el significado proporcionado anteriormente, tal como ciclopropanosulfoniloxi, ciclobutanosulfoniloxi, ciclopentanosulfoniloxi y ciclohexanosulfoniloxi.
El término “alquenilo”, solo o en combinación, se refiere a un grupo alquilo tal como se ha definido anteriormente, en el que se ha sustituido uno o más enlaces sencillos carbono-carbono por un doble enlace carbono-carbono. Son ejemplos de alquenilo, etenilo, propenilo, n-butenilo o isobutenilo. El alquenilo preferente es butenilo.
El término “alquinilo”, solo o en combinación, se refiere a un grupo alquilo tal como se ha definido anteriormente, en el que uno o más enlace sencillos carbono-carbono se ha sustituido por un triple enlace carbono-carbono. Son ejemplos de alquinilo, etinilo, propinilo, n-butinilo o isobutinilo. El alquinilo preferente es propinilo.
El término “carbonilo”, solo o en combinación, se refiere al grupo –C(O)-.
El término “carboxi”, solo o en combinación, se refiere al grupo -COOH.
El término “amino”, solo o en combinación, se refiere al grupo -NH2.
El término “sulfanilo”, solo o en combinación, se refiere al grupo -S-.
El término “sulfinilo”, solo o en combinación, se refiere al grupo -S(O).
El término “sulfonilo”, solo o en combinación, se refiere al grupo -S(O)2.
El término “sulfoniloxi”, solo o en combinación, se refiere al grupo -S(O)2O-.
La expresión “sales farmacéuticamente aceptables” se refiere a aquellas sales que conservan la eficacia y propiedades biológicas de las bases libres o ácidos libres, que de otra manera no resultan biológicamente o de otro modo no deseables. Las sales se forman con ácidos inorgánicos, tales como ácido hidroclórico, ácido hidrobrómico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similar, preferentemente ácido hidroclórico, y ácidos orgánicos, tales como ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido myélico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico, N-acetilcistéina y similares. Además, dichas sales pueden prepararse mediante adición de una base inorgánica o de una base orgánica al ácido libre. Entre las sales derivadas de una base inorgánica se incluyen, aunque sin limitarse a ellas, las sales de sodio, potasio, litio, amonio, calcio, magnesio y similares. Entre las sales derivadas de bases orgánicas se incluyen, aunque sin limitarse a ellas, las sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas, incluyendo aminas sustituidas naturales, aminas cíclicas y resinas de intercambio iónico básicas, tales como isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, etanolamina, lisina, arginina, N-etilpiperidina, piperidina, resinas poliimina y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables de los copuestos de fórmula (I) que resultan particularmente preferentes son las sales hidrocloruro, las sales de ácido metanosulfónico y las sales de ácido cítrico.
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Los compuestos de fórmula (I) también pueden solvatarse, por ejemplo hidratarse. La solvatación puede llevarse a cabo durante el curso del procedimiento de fabricación o puede tener lugar, por ejemplo, como consecunecia de las propiedades higroscópicas de un compuesto inicialmente anhidro de fórmula (I) (hidratación). El término “sales farmacéuticamente aceptables” también incluye los solvatos fisiológicamente aceptables.
La expresión “ésteres farmacéuticamente aceptables” se refiere a que compuestos de fórmula general (I) pueden derivatizarse en grupos funcionales para proporcionar derivados que son capaces de convertirse de nuevo en los compuestos parentales in vivo. Entre los ejemplos de dichos compuestos se incluyen los derivados éster fisiológicamente aceptables y metabólicamente lábiles, tales ocmo ésteres metoximetilo, ésteres metiltiometilo y ésteres pivaloiloximetilo. Además, cualquier equivalente fisiológicamente aceptable de los compuestos de fórmula general (I), similares a los ésteres metabólicamente lábiles, que sean capaces de producir los compuestos parentales de fórmula general (I) in vivo se encuentran comprendidos dentro de la presente invención. Los ésteres farmacéuticamente aceptables preferentes de los compuestos de fórmula (I) son los metil-ésteres y étil-ésteres.
Los compuestos de fórmula (I) pueden contener varios centros asimétricos y pueden encontrarse presentes en forma de enantiómeros ópticamente puros, mezclas de enantiómeros, tales como, por ejemplo, racematos, diastereoisómeros ópticamente puros, mezclas de diastereoisómeros, racematos diastereoisoméricos o mezclas de racematos diastereoisoméricos.
Según la Convención de Cahn-Ingold-Prelog, el átomo de carbono asimétrico puede presentar la configuración “R”
o “S”.
Resultan preferentes los compuestos según la fórmula (I) tal como se han indicado anteriormente y las sales o ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Resultan adicionalmente preferentes los compuestos según la fórmula (I) tales como los indicados anteriormente y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, particularmente los compuestos según la fórmula (I) tales como los indicados anteriormente.
También es una realización preferente los compuestos según la fórmula (I), en la que:
R1
es alquilo, fenilo, fenilalquilo, piridinilo, piridinilalquilo, piridazinilo, piridazinilalquilo, pirazolilo, pirazolilalquilo, imidazolilo, imidazolilalquilo, triazolilo, triazolilalquilo, 2,2-difluoro-benzo[1,3]dioxolilo, fenilo sustituido, fenilalquilo sustituido, piridinilo sustituido, piridinilalquilo sustituido, piridazinilo sustituido, piridazinilalquilo sustituido, pirazolilo sustituido, pirazolilalquilo sustituido, imidazolilo sustituido, imidazolilalquilo sustituido, triazolilo sustituido o triazolilalquilo sustituido, en el que fenilo sustituido, fenilalquilo sustituido, piridinilo sustituido, piridinilaquilo sustituido, piridazinilo sustituido, piridazinilalquilo sustituido, pirazolilo sustituido, pirazolilalquilo sustituido, imidazolilo sustituido, imidazolilalquilo sustituido, triazolilo sustituido y triazolilalquilo sustituido se sustituyen con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de entre halógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquilciclolaquilo, alquilciclolaquilalquilo, halocicloalquilo, halocicloalquilalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, hidroxihalolaquilo, alcoxi, haloalcoxi, alcoxialquilo, alcoxialcoxi, alcoxialcoxialquilo, alcoxihaloalquilo, haloalcoxialquilo, alquenilo, alquilsulfonilo, cicloalquilsulfonilo, cicloalquilsulfoniloxi y alquilsulfoniloxi,
R2
es alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalcoxialquilo, oxetanilalcoxialquilo, alquiloxetanilalcoxilquilo, hidroxialquilo, hidroxihaloalquilo, dihidroxihaloalquilo, alcoxialquilo, alcoxialcoxialquilo, haloalquilo, haloalcoxialquilo, haloalquilalcoxialquilo, alquilsulfinilalquilo, alquilsulfanilalquilo, alquilsulfonilalquilo, alquilcarbonilo, alquenilo, hidroxialquenilo, alcoxialquenilo, alquinilo, hidroxialquinilo, alcoxialquinilo, carboxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, dialquilaminocarbonilalquilo, alquilaminocarbonilalquilo, oxopirrolidinilalquilo, oxopiperidinilalquilo, triazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, tiofenilo, fenoxialquilo, piridiniloxialquilo, oxopiridinilalquilo, (hidroxi)(pirazolil)alquilo, pirazolilalquilo, benciloxialquilo, fenilo, fenilalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquilalquilo sustituido, fenilo sustituido o fenilalquilo sustituido, en el que cicloalquilo sustituido, cicloalquilalquilo sustituido, triazolilo sustituido, pirazolilo sustituido, isoxazolilo sustituido, tiofenilo sustituido, fenoxialquilo sustituido, piridiniloxialquilo sustituido, oxopiridinilalquilo sustituido, pirazolilalquilo sustituido, fenilo sustituido y fenilalquilo sustituido se sustituyen con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de entre halógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquilcicloalquilo, alquilcicloalquilalquilo, halocicloalquilo, halocicloalquilaluilo, hidroxi, hidroxialquilo, hidroxihaloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, alcoxialquilo, alcoxialcoxi, alcoxialcoxialquilo, alcoxihaloalquilo, haloalcoxialquilo, alquenilo, alquilsulfonilo, cicloalquilsulfonilo, cicloalquilsulfoniloxi y alquilsulfoniloxi,
R3 es R4-A-, en el que, en el caso de que el enlace entre el carbono Ca y el carbono Cb sea un doble enlace carbono-carbono, R3 se encuentra ausente,
o R2 y R3 conjuntamente con el carbono Ca al que se encuentran unidos forman un grupo carbonilo de fórmula – Ca(O)-y el enlace entre el carbono Ca y el carbono Cb es un enlace sencillo carbono-carbono,
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A es -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2O-o –NR6C(O)O-.
R4
es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, alquenilo, fenilo, fenilalquilo, piridinilo, piridinilalquilo, piridazinilo, piridazinilalquilo, pirimidinilo, pirimidinilalquilo, pirazinilo, pirazinilalquilo, pirazolilo, pirazolilalquilo, imidazolilo, imidazolilalquilo, triazolilo, triazolilalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquilalquilo sustituido, fenilo sustituido, fenilaquilo sustituido, piridinilo sustituido, piridinilalquilo sustituido, piridazinilo sustituido, piridazinilalquilo sustituido, pirimidinilo sustituido, pirimidinilalquilo sustituido, pirazinilo sustituido, pirazinilalquilo sustituido, pirazolilo sustituido, pirazolilalquilo sustituido, imidazolilo sustituido, imidazolilalquilo sustituido, triazolilo sustituido o triazolilalquilo sustituido, en el que cicloalquilo sustituido, cicloalquilalquilo sustituido, fenilo sustituido, fenilalquilo sustituido, piridinilo sustituido, piridinilalquilo sustituido, piridazinilo sustituido, piridazinilalquilo sustituido, pirimidinilo sustituido, pirimidinilalquilo sustituido, pirazinilo sustituido, pirazinilalquilo sustituido, pirazolilo sustituido, pirazolilalquilo sustituido, imidazolilo sustituido, imidazolilalquilo sustituido, triazolilo sustituido y triazolilalquilo sustituido se sustituyen con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de entre halógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, hidroxi, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo e hidroxialquilo,
R5 es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo,
R6 es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo,
el enlace entre el carbono Ca y el carbono Cb es un enlace sencillo carbono-carbono o un doble enlace carbonocarbono, en el que, en el caso de que R1 sea alquilo, el enlace entre el carbono Ca y el carbono Cb es un enlace sencillo carbono-carbono,
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
También es una realización de la presente invención los compuestos según la fórmula (I), en la que:
R1
es alquilo, fenilo, fenilalquilo, piridinilo, piridinilalquilo, piridazinilo, piridazinilalquilo, pirazolilo, pirazolilalquilo, imidazolilo, imidazolilalquilo, triazolilo, triazolilalquilo, fenilo sustituido, fenilalquilo sustituido, piridinilo sustituido, piridinilalquilo sustituido, piridazinilo sustituido, piridazinilalquilo sustituido, pirazolilo sustituido, pirazolilalquilo sustituido, imidazolilo sustituido, imidazolilalquilo sustituido, triazolilo sustituido o triazolilalquilo sustituido, en el que fenilo sustituido, fenilalquilo sustituido, piridinilo sustituido, piridinilalquilo sustituido, piridazinilo sustituido, piridazinilalquilo sustituido, pirazolilo sustituido, pirazolilalquilo sustituido, imidazolilo sustituido, imidazolilalquilo sustituido, triazolilo sustituido y triazolilalquilo sustituido se han sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de entre halógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquilcicloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, haloalcoxi, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo, alquilsulfonilo y alquilsulfoniloxi.
R2 es alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, alquenilo, hidroxialquenilo, alcoxialquenilo, alquinilo, hidroxialquinilo, alcoxialquinilo, fenilo, fenilalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquilalquilo sustituido, fenilo sustituido o fenilalquilo sustituido, en el que cicloalquilo sustituido, cicloalquilalquilo sustituido, fenilo sustituido y fenilalquilo sustituido se han sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de entre halógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquilcicloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, haloalcoxi, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo, alquilsulfonilo y alquilsulfoniloxi,
R3 es R4-A-, en el que, en el caso de que el enlace entre el carbono Ca y el carbono Cb sea un doble enlace carbono-carbono, R3 se encuentra ausente,
o R2 y R3 conjuntamente con el carbono Ca al que se encuentran unidos forman un grupo carbonilo de fórmula – Ca(O)-y el enlace entre el carbono Ca y el carbono Cb es un enlace sencillo carbono-carbono,
A es -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2O-o -NR6C(O)O-,
R4
es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, alquenilo, fenilo, fenilalquilo, piridinilo, piridinilalquilo, piridazinilo, piridazinilalquilo, pirimidinilo, pirimidinilalquilo, pirazinilo, pirazinilalquilo, pirazolilo, pirazolilalquilo, imidazolilo, imidazolilalquilo, triazolilo, triazolilalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquilalquilo sustituido, fenilo sustituido, fenilaquilo sustituido, piridinilo sustituido, piridinilalquilo sustituido, piridazinilo sustituido, piridazinilalquilo sustituido, pirimidinilo sustituido, pirimidinilalquilo sustituido, pirazinilo sustituido, pirazinilalquilo sustituido, pirazolilo sustituido, pirazolilalquilo sustituido, imidazolilo sustituido, imidazolilalquilo sustituido, triazolilo sustituido o triazolilalquilo sustituido, en el que cicloalquilo sustituido, cicloalquilalquilo sustituido, fenilo sustituido, fenilalquilo sustituido, piridinilo sustituido, piridinilalquilo sustituido, piridazinilo sustituido, piridazinilalquilo sustituido, pirimidinilo sustituido, pirimidinilalquilo sustituido, pirazinilo sustituido, pirazinilalquilo sustituido, pirazolilo sustituido, pirazolilalquilo sustituido, imidazolilo sustituido, imidazolilalquilo sustituido, triazolilo sustituido y triazolilalquilo sustituido se sustituyen con uno a tres sustituyentes
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seleccionados independientemente de entre halógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, hidroxi, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo e hidroxialquilo,
R5 es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo,
R6 es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo,
el enlace entre el carbono Ca y el carbono Cb es un enlace sencillo carbono-carbono o un doble enlace carbonocarbono, en el que, en el caso de que R1 sea alquilo, el enlace entre el carbono Ca y el carbono Cb es un enlace sencillo carbono-carbono,
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
También resultan preferentes los compuestos según la fórmula (I) tales como los indicados anteriormente, en los que R1 es 2,2-difluoro-benzo[1,3]dioxolilo, fenilo sustituido, fenilalquilo sustituido, piridinilo sustituido, en el que fenilo sustituido, fenilalquilo sustituido, piridinilo sustituido se han sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de entre halógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, halocicloalquilo, hidroxihaloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, alcoxialquilo, alcoxialcoxi, alcoxihaloalquilo, alquilsulfonilo, cicloalquilsulfoniloxi y alquilsulfoniloxi.
También resultan adicionalmente preferentes los compuestos según la fórmula (I) tales como los indicados anteriormente, en los que R1 es fenilo sustituido, fenilalquilo sustituido o piridinilo sustituido, en el que fenilo sustituido, fenil-alquilo sustituido y piridinilo sustituido se han sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de entre alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, hidroxihaloalquilo, alcoxi y haloalcoxi.
También resultan adicionalmente preferentes los compuestos según la fórmula (I) tales como los indicados anteriormente, en los que R1 es alquilo, fenilo sustituido o fenilalquilo sustituido, en el que fenilo sustituido y fenilalquilo sustituido se han sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de entre halógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxi, haloalcoxi y alcoxialquilo.
Resultan adicionalmente preferentes los compuestos según la fórmula (I) tales como los indicados anteriormente, en los que R1 es fenilo sustituido o fenilalquilo sustituido, en el que fenilo sustituido y fenilalquilo sustituido se han sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de entre halógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, alcoxi y haloalcoxi.
Resultan preferentes además compuestos según la fórmula (I) tales como los indicados anteriormente, en los que R1
es fenilo sustituido, en el que fenilo sustituido se ha sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de entre alquilo, haloalquilo, cicloalquilo y haloalcoxi.
Resultan particularmente preferentes los compuestos según la fórmula (I) tales como los indicados anteriormente, en los que R1 es fenilo sustituido, en el que fenilo sustituido se ha sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de entre propilo, 2,2,2-trifluoroetilo, ciclopropilo y trifluorometoxi.Otra realización preferente de la presente invención son compuestos según la fórmula (I) tales como los indicados anteriormente, en
R2
los que es alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalcoxialquilo, oxetanilalcoxilalquilo, alquiloxetanilalcoxilalquilo, hidroxialquilo, hidroxihaloalquilo, dihidroxihaloalquilo, alcoxialquilo, alcoxialcoxialquilo, haloalquilo, haloalcoxialquilo, haloalquilalcoxialquilo, alquilsulfinilalquilo, alquilsulfanilalquilo, alquilsulfonilalquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxialquinilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, dialquilaminocarbonilalquilo, alquilaminocarbonilalquilo, oxopirrolidinilalquilo, oxopiperidinilalquilo, triazolilo, tiofenilo, fenoxialquilo, piridiniloxialquilo, oxopiridinilalquilo, (hidroxi)(pirazolil)alquilo, pirazolilalquilo, benciloxialquilo, fenilo, fenilalquilo, triazolilo sustituido, pirazolilo sustituido, isoxazolilo sustituido o fenoxialquilo sustituido, en el que triazolilo sustituido, pirazolilo sustituido, isoxazolilo sustituido y fenoxialquilo sustituido se han sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de entre halógeno, alquilo y alquenilo.
Resultan adicionalmente preferentes los compuestos según la fórmula (I) tales como los indicados anteriormente, R2
en los que es hidrógeno, alquilo, hidroxihaloalquilo, alcoxialquilo, haloalquilo, haloalcoxialquilo, alquilsulfonilalquilo, alcoxialquinilo, oxopirrolidinilalquilo, oxopiridinilalquilo o pirazolilo sustituido, en el que pirazolilo sustituido se ha sustituido con uno a tres alquilos.
Otra realización preferente de la presente invención son compuestos según la fórmula (I) tales como los indicados R2
anteriormente, en los que es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxialquilo, alquenilo, alcoxialquinilo o fenilalquilo.
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Resultan adicionalmente preferentes los compuestos según la fórmula (I) tales como los indicados anteriormente, en los que R2 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alcoxialquilo, alquenilo, alcoxialquinilo o fenilalquilo.
Resultan preferentes adicionalmente los compuestos según la fórmula (I) tales como los indicados anteriormente, en los que R2 es hidrógeno, alquilo, alcoxialquilo o alcoxialquinilo.
Resultan particularmente preferentes los compuestos según la fórmula (I) tales como los indicados anteriormente, en los que R2 es hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, metoxipropilo o metoxipropinilo.
Resultan adicionalmente preferentes los compuestos según la fórmula (I) tales como los indicados anteriormente, en los que A es –O-o -NR6C(O)O-.
También resultan adicionalmente preferentes los compuestos según la fórmula (I) tales como los indicados anteriormente, en los que A es -O-.
También resultan adicionalmente preferentes los compuestos según la fórmula (I) tales como los indicados anteriormente, en los que A es -NR6C(O)O-.
Otra realización preferente de la presente invención son compuestos según la fórmula (I) tales como los indicados anteriormente, en los que R4 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, fenilo, fenilalquilo, pirimidinilo, pirazinilo, pirazinilalquilo, fenilalquilo sustituido, piridinilalquilo sustituido, piridazinilo sustituido o pirazinilalquilo sustituido, en los que fenilalquilo sustituido, piridinilalquilo sustituido, piridazinilo sustituido y pirazinilalquilo sustituido se han sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de entre halógeno, alquilo y alcoxi.
Resultan adicionalmente preferentes los compuestos según la fórmula (I) tales como los indicados anteriormente, en los que R4 es hidrógeno, alquilo, alcoxialquilo o pirimidinilo.
Resultan adicionalmente preferentes los compuestos según la fórmula (I) tales como los indicados anteriormente, en los que R4 es hidrógeno, alquilo, metoxietilo o pirimidinilo.
Resultan particularmente preferentes los compuestos según la fórmula (I) tales como los indicados anteriormente, en los que R4 es hidrógeno.
También resultan preferentes los compuestos según la fórmula (I) tales como los indicados anteriormente, en los que el enlace entre el carbono Ca y el carbono Cb es un doble enlace carbono-carbono y en los que dichos compuestos presentan la fórmula (Ia).
imagen2
Resultan adicionalmente preferentes los compuestos según la fórmula (I) tales como los indicados anteriormente, en los que el enlace entre el carbono Ca y el carbono Cb es un enlace sencillo carbono-carbono y en los que dichos compuestos presentan la fórmula (IIb).
imagen3
Otra realización preferente de la presente invención son compuestos según la fórmula (I) tales como los indicados anteriormente, en los que R6 es hidrógeno.
También resultan preferentes los compuestos según la fórmula (I) tales como los indicados anteriormente de fórmula (Ic).
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También resultan preferentes los compuestos según la fórmula (I) tales como los indicados anteriormente de fórmula (Id).
imagen5
También resultan preferentes los compuestos según la fórmula (I) tales como los indicados anteriormente, en los que R2 y R3 conjuntamente con el carbono Ca al que se encuentran unidos forman un grupo carbonilo de fórmula -Ca(O)-y el enlace entre el carbono Ca y el carbono Cb es un enlace sencillo carbono-carbono y en el que dichos compuestos presentan la fórmula (Ie).
imagen6
(Ie) (5α,8β)
10 Los ejemplos de compuestos preferentes de fórmula (I) se seleccionan de entre: 2-(4-Trifluorometoxi-fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1,8-diona; (5α,8α)--8-Hidroxi-8-propil-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8β)-8-Hidroxi-8-propil-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Hidroxi-8-metil-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona;
15 (5α,8β)-8-Hidroxi-8-metil-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Etil-8-hidroxi-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8β)---8-Etil-8-hidroxi-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Bencil-8-hidroxi-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8β)-8-Bencil-8-hidroxi-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona;
20 (5α,8α)-8-But-3-enil-8-hidroxi-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8β)-8-But-3-enil-8-hidroxi-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Butil-8-hidroxi-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8β)-8-Butil-8-hidroxi-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona;
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(5α,8α)-8-Hidroxi-8-isopropil-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8β)-8-Hidroxi-8-isopropil-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Ciclopropil-8-hidroxi-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Hidroxi-8-(3-metoxi-prop-1-inil)-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona;
5 (5α,8β)-8-Hidroxi-8-(3-metoxi-prop-1-inil)-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-2-(4-Ciclopropil-fenil)-8-Hidroxi-8-metil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8β)-2-(4-Ciclopropil-fenil)-8-hidroxi-8-metil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-2-(4-Ciclopropil-fenil)-8-hidroxi-8-propil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8β)-2-(4-Ciclopropil-fenil)-8-hidroxi-8-propil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona;
10 (5α,8α)-8-Hidroxi-8-metil-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etil)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8β)-8-Hidroxi-8-metil-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etil)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Etil-8-Hidroxi-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etil)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8β)-8-Etil-8-Hidroxi-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etil)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Hidroxi-8-propil-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etil)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona;
15 (5α,8β)-8-Hidroxi-8-propil-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etil)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8β)-8-Etil-8-hidroxi-2-(4-propil-fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8β)-8-Etil-8-hidroxi-2-(4-propil-fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Hidroxi-8-metil-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8β)-8-Hidroxi-8-metil-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona;
20 (5α,8α)-8-Etil-8-hidroxi-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8β)-8-Etil-8-hidroxi-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Hidroxi-8-(3-metoxi-propil)-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; y (5α,8β)-8-Hidroxi-8-(3-metoxi-propil)-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona. Los ejemplos preferentes adicionales de compuestos de fórmula (I) se seleccionan de entre:
25 (5α,8α)-8-Hidroxi-8-(3-metoxi-prop-1-inil)-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etil)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Hidroxi-8-(3-metoxi-propil)-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etil)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Hidroxi-2-[4-(3-metoxi-propoxi)-fenil]-8-propil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Hidroxi-2-[4-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-8-propil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Butil-8-hidroxi-2-[4-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona;
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(5α,8β)-8-Butil-8-hidroxi-2-[4-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona;
(5α,8α)-8-Hidroxi-8-propil-2-[4-(3,3,3-trifluoro-propoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8β)-8-Hidroxi-8-propil-2-[4-(3,3,3-trifluoro-propoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Hidroxi-2-(6-isopropilpiridín-3-il)-8-propil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona;
5 (5α,8α)-8-Hidroxi-8-isopropil-2-(6-isopropilpiridín-3-il)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Hidroxi-8-isopropil-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; 8-Hidroxi-8-propil-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Hidroxi-8-(prop-1-en-2-il)-2-(4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8β)-8-Hidroxi-8-(prop-1-en-2-il)-2-(4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona;
10 (5α,8β)-8-Hidroxi-8-isopropil-2-(4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Hidroxi-8-isopropil-2-(6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridín-3-il)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8β)-8-Hidroxi-8-isopropil-2-(6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridín-3-il)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Hidroxi-8-(metoximetil)-2-(6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridín-3-il)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Hidroxi-8-prop-1-inil-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona;
15 (5α,8α)-8-Hidroxi-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-8-trifluorometil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8β)-8-Hidroxi-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-8-trifluorometil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Hidroxi-8-metoximetil-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8β)-8-Hidroxi-8-metoximetil-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; Etil éster de ácido [(5α,8α)-8-hidroxi-1-oxo-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-2-aza-spiro[4.5]dec-8-il]-acético;
20 (5α,8α)-8-Etoximetil-8-hidroxi-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Hidroxi-8-(2-hidroxi-etil)-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Hidroxi-8-(2-metoxi-etil)-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; 5α,8β 5α,8α (5α,8α)-8-Metoxi-8-(2-metoxi-etil)-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Hidroxi-8-metoximetil-2-(4-trifluorometil-fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona;
25 (5α,8α)-8-Hidroxi-2-[4-(2-metoxi-etil)-fenil]-8-propil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Hidroxi-2-[4-(2-metoxi-etil)-fenil]-8-trifluorometil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Hidroxi-8-isobutil-2-[4-(2-metoxi-etil)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8β)-8-Hidroxi-8-isobutil-2-[4-(2-metoxi-etil)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-(2,2-Dimetil-propil)-8-hidroxi-2-[4-(2-metoxi-etil)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona;
30 (5α,8α)-8-Hidroxi-8-isopropenil-2-[4-(2-metoxi-etil)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona;
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(5α,8α)-8-Hidroxi-8-isopropil-2-[4-(2-metoxi-etil)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Butil-8-hidroxi-2-[4-(2-metoxi-etil)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Hidroxi-8-isopropil-2-(4-(3-metoxipropil)fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Etil-8-hidroxi-2-[4-(2-metoxi-1,1-dimetil-etil)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Hidroxi-2-[4-(2-metoxi-1,1-dimetil-etil)-fenil]-8-propil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Hidroxi-8-propil-2-(4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Hidroxi-8-propil-2-[4-((S)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-etil)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona;
(5α,8α)-8-Hidroxi-8-propil-2-[4-((R)-2,2,2-trifluoro-1-Hidroxi-etil)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8β)-8-Hidroxi-8-propil-2-(4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Hidroxi-8-isopropil-2-[4-((R)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-etil)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8β)-8-Hidroxi-8-isopropil-2-(4-((R)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-etil)-fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Hidroxi-8-isopropil-2-(4-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metoxietil)fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Hidroxi-8-(metoximetil)-2-(4-((R)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Hidroxi-8-(metoximetil)-2-(4-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metoxietil)fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-2-(4-((R)-1-etoxi-2,2,2-trifluoroetil)fenil)-8-hidroxi-8-(metoximetil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Hidroxi-8-(metoximetil)-2-(4-((R)-2,2,2-trifluoro-1-propoxietil)fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Alil-8-hidroxi-2-[4-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8β)-8-Alil-8-hidroxi-2-[4-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Benciloximetil-8-hidroxi-2-[4-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Hidroxi-8-hidroximetil-2-[4-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Hidroxi-8-metoximetil-2-[4-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Hidroxi-8-metoximetil-2-[4-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Hidroxi-8-isopropil-2-[6-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-piridín-3-il]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8β)-8-Hidroxi-8-isopropil-2-[6-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-piridín-3-il]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Hidroxi-8-isopropil-2-[6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-piridín-3-il]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8β)-8-Hidroxi-8-isopropil-2-[6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-piridín-3-il]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Hidroxi-8-metoximetil-2-[6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-piridín-3-il]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Hidroxi-8-metoximetil-2-[6-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-piridín-3-il]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Hidroxi-8-metoximetil-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etil)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Hidroxi-8-(2,2,2-trifluoro-etoximetil)-2-[4-((R)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-etil)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1
ona;
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2-[(5α,8α)-8-Hidroxi-1-oxo-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-2-aza-spiro[4.5]dec-8-il]-N,N-dimetil-acetamida; 2-((5α,8α)-8-Hidroxi-1-oxo-2-(4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-8-il)-N,N-dimetilacetamida; 2-((5α,8α)-8-Hidroxi-1-oxo-2-(4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-8-il)-N-metilacetamida; (5α,8α)-8-Hidroxi-8-isopropoximetil-2-[4-((R)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-etil)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-(2,2-Difluoro-etoximetil)-8-hidroxi-2-[4-((R)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-etil)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-2-(4-Etilfenetil)-8-hidroxi-8-isopropil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona;
(5α,8β)-8-Hidroxi-8-propil-2-[4-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Hidroxi-8-propil-2-[4-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Hidroxi-8-propil-2-[4-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Hidroxi-8-propil-2-[4-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Etil-8-hidroxi-2-[4-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Etil-8-hidroxi-2-[4-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Etil-8-hidroxi-2-[4-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-hidroxi-2-[6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridín-3-il]-8-(3,3,3-trifluoro-propil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Hidroxi-8-propil-2-[6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridín-3-il]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Etil-8-hidroxi-2-[6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridín-3-il]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Etil-8-hidroxi-2-[4-(3,3,3-trifluoro-propil)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Hidroxi-8-propil-2-[4-(3,3,3-trifluoro-propil)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Etil-8-hidroxi-2-[6-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-piridín-3-il]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Hidroxi-8-propil-2-[6-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-piridín-3-il]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Hidroxi-8-trifluorometil-2-[6-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-piridín-3-il]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Hidroxi-8-trifluorometil-2-[6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-piridín-3-il]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Etil-8-hidroxi-2-[6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-piridín-3-il]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Hidroxi-8-propil-2-[6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-piridín-3-il]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Hidroxi-8-trifluorometil-2-[4-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Hidroxi-8-trifluorometil-2-[4-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Hidroxi-8-trifluorometil-2-[4-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona, (5α,8α)-8-Hidroxi-2-[6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridín-3-il]-8-trifluorometil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Ciclopropil-8-hidroxi-2-[6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-piridín-3-il]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Ciclopropil-8-hidroxi-2-[6-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-piridín-3-il]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona;
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(5α,8α)-8-Ciclopropil-8-hidroxi-2-[4-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Ciclopropil-8-hidroxi-2-[4-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; Ciclopropanosulfonato de 4-((5α,8α)-8-hidroxi-1-oxo-8-propil-2-aza-spiro[4.5]decán-2-il)fenilo; Ciclopropanosulfonato de 4-((5α,8α)-8-etil-8-hidroxi-1-oxo-2-aza-spiro[4.5]decán-2-il)fenilo; (5α,8α)-8-Hidroxi-2-(4-isopropoxifenil)-8-propil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; Metanosulfonato de 4-((5α,8β))-8-hidroxi-1-oxo-8-propil-2-aza-spiro[4.5]decán-2-il)fenilo; (5α,8α)-8-Etil-8-hidroxi-2-(4-isopropoxi-fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-2-(4-Etanosulfonil-fenil)-8-hidroxi-8-propil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Hidroxi-8-propil-2-(4-(trifluorometoxi)bencil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; Ciclopropanosulfonato de 4-((5α,8α)-8-hidroxi-1-oxo-8-(trifluorometil)-2-aza-spiro[4.5]decán-2-il)fenilo; (5α,8α)-8-Butil-8-hidroxi-2-(4-((R)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-2-(4-(2,2-Difluoro-1-hidroxipropil)fenil)-8-hidroxi-8-isopropil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-2-(4-(2,2-Difluoro-1-hidroxipropil)fenil)-8-hidroxi-8-propil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-2-(4-(2,2-Difluoro-1-hidroxipropil)fenil)-8-hidroxi-8-(3,3,3-trifluoropropil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Hidroxi-2-(4-((R)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)fenil)-8-(3,3,3-trifluoropropil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-2-(4-(2,2-Difluoro-1-hidroxietil)fenil)-8-hidroxi-8-propil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Hidroxi-2-(4-isopropoxifenil)-8-isopropil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Ciclopropil-8-hidroxi-2-(4-isopropoxifenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Ciclopentil-8-hidroxi-2-(4-isopropoxifenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Hidroxi-8-isobutil-2-(4-isopropoxifenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona (5α,8α)-8-Ciclobutil-8-hidroxi-2-(4-((R)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Ciclopropil-8-hidroxi-2-(4-((R)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Ciclopentil-8-hidroxi-2-(4-((R)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Hidroxi-8-isopropil-2-(4-isopropilfenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Hidroxi-2-(4-isopropilfenil)-8-propil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Hidroxi-2-(4-isopropilfenil)-8-fenil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Hidroxi-2-(4-isopropoxifenil)-8-fenil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-2-(4-(2,2-Difluoro-1-hidroxietil)fenil)-8-hidroxi-8-isopropil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Hidroxi-8-propil-2-(4-(trifluorometil)fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Hidroxi-8-isopropil-2-(4-(trifluorometil)fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona;
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(5α,8α)-8-Hidroxi-2-(4-isopropoxifenil)-8-(metoximetil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Hidroxi-2-(4-isopropoxifenil)-8-(thiophen-3-il)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-(5-Bromo-3-metil-3H-[1,2,3]triazol-4-il)-8-hidroxi-2-(4-isopropoxi-fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Hidroxi-2-(4-isopropoxifenil)-8-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-(5-Bromo-3-metil-3H-[1,2,3]triazol-4-il)-8-hidroxi-2-(4-trifluorometil-fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Hidroxi-8-(3-metil-3H-[1,2,3]triazol-4-il)-2-(4-trifluorometil-fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Hidroxi-2-(4-isopropilfenil)-8-((2,2,2-trifluoroetoxi)metil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Hidroxi-2-(4-isopropoxifenil)-8-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Hidroxi-2-(4-isopropilfenil)-8-(metoximetil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Hidroxi-8-((2,2,2-trifluoroetoxi)metil)-2-(4-(trifluorometil)fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Hidroxi-2-(4-isopropoxifenil)-8-((5-metilisoxazol-3-il)metil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8β)-8-Hidroxi-2-(4-isopropoxifenil)-8-((5-metilisoxazol-3-il)metil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Hidroxi-2-(4-isopropoxifenil)-8-(1-metil-4-vinil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-2-(4-Ciclopropil-fenil)-8-hidroxi-8-metoximetil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-2-(4-Etil-fenil)-8-hidroxi-8-metoximetil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Etoximetil-2-(4-etil-fenil)-8-hidroxi-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-2-(4-Etil-fenil)-8-hidroxi-8-propoximetil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8β)-2-(4-Etil-fenil)-8-hidroxi-8-phenoximetil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-2-(4-Etil-fenil)-8-hidroxi-8-phenoximetil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-2-(4-Etil-fenil)-8-hidroxi-8-(2-metoxi-etoximetil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8β)-2-(4-Etil-fenil)-8-hidroxi-8-(2,2,2-trifluoro-etoximetil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-2-(4-Etil-fenil)-8-hidroxi-8-(2,2,2-trifluoro-etoximetil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8β)-8-Hidroxi-8-(2,2,2-trifluoro-etoximetil)-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Hidroxi-8-(2,2,2-trifluoro-etoximetil)-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Etoximetil-8-hidroxi-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8β)-8-Hidroxi-8-propoximetil-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Hidroxi-8-propoximetil-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona, (5α,8β)-8-Butoximetil-8-hidroxi-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona, (5α,8α)-8-Butoximetil-8-hidroxi-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8β)-8-Hidroxi-8-fenoximetil-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona;
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(5α,8α)-8-Hidroxi-8-fenoximetil-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8β)-8-Benciloximetil-8-Hidroxi-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona, (5α,8α)-8-Benciloximetil-8-hidroxi-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona, (5α,8β)-8-(2,2-Difluoro-etoximetil)-8-hidroxi-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona, (5α,8α)-8-(2,2-Difluoro-etoximetil)-8-hidroxi-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona, (5α,8β)-8-Hidroxi-8-isobutoximetil-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Hidroxi-8-isobutoximetil-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Etoximetil-8-hidroxi-2-[6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridín-3-il]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8β)-8-Etoximetil-8-hidroxi-2-[6-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-piridín-3-il]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona, (5α,8α)-8-Etoximetil-8-hdroxi-2-[6-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-piridín-3-il]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8β)-8-Etoximetil-8-hdroxi-2-[4-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Etoximetil-8-hidroxi-2-[4-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8β)-8-Etoximetil-8-hidroxi-2-[4-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Etoximetil-8-hidroxi-2-[4-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8β)-8-[(Ciclobutilmetoxi)metil]-8-hidroxi-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-[(Ciclobutilmetoxi)metil]-8-hidroxi-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8β)-8-[(Ciclopropilmetoxi)metil]-8-hidroxi-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-[(Ciclopropilmetoxi)metil]-8-hidroxi-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Hidroxi-8-metoximetil-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Hidroxi-8-(oxetán-2-ilmetoximetil)-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Hidroxi-8-(3-metil-oxetán-3-ilmetoximetil)-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Etilsulfanilmetil-8-hidroxi-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-(3-Fluoro-fenoximetil)-8-hidroxi-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-(4-Fluoro-fenoximetil)-8-hidroxi-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8β)-8-(2,2-Difluoro-etoximetil)-2-(4-etil-fenil)-8-hidroxi-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-(2,2-Difluoro-etoximetil)-2-(4-etil-fenil)-8-hidroxi-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8β)-8-Hidroxi-8-propoximetil-2-[6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridín-3-il]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Hidroxi-8-propoximetil-2-[6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridín-3-il]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Hidroxi-8-propoximetil-2-[6-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-piridín-3-il]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Hidroxi-8-propoximetil-2-[4-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona;
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(5α,8α)-8-Hidroxi-8-propoximetil-2-[4-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-2-(4-Ciclopropil-fenil)-8-etoximetil-8-hidroxi-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-2-(4-Ciclopropil-fenil)-8-hidroxi-8-propoximetil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-[(Ciclopentilmetoxi)metil]-8-hidroxi-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-(2,2-Dimetil-propoximetil)-8-hidroxi-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Etanosulfonilmetil-8-hidroxi-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Hidroxi-8-isopropoximetil-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Hidroxi-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-8-(3,3,3-trifluoro-propoximetil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8β)-8-Hidroxi-8-(piridín-2-iloximetil)-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Hidroxi-8-(2,2,2-trifluoro-etoximetil)-2-[6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridín-3-il]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8β)-8-Hidroxi-8-(2,2,2-trifluoro-etoximetil)-2-[6-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-piridín-3-il]-2-aza
spiro[4.5]decán-1-ona;
(5α,8α)-8-Hidroxi-8-(2,2,2-trifluoro-etoximetil)-2-[6-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-piridín-3-il]-2-azaspiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8β)-8-Hidroxi-8-(2,2,2-trifluoro-etoximetil)-2-[4-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1
ona;
(5α,8α)-8-Hidroxi-8-(2,2,2-trifluoro-etoximetil)-2-[4-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1ona; (5α,8β)-8-Hidroxi-8-(2,2,2-trifluoro-etoximetil)-2-[4-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1
ona;
(5α,8α)-8-Hidroxi-8-(2,2,2-trifluoro-etoximetil)-2-[4-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1ona; (5α,8β)-8-Hidroxi-8-(2,2,2-trifluoro-etoximetil)-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etil)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Hidroxi-8-(2,2,2-trifluoro-etoximetil)-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etil)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8β)-2-(4-Ciclopropil-fenil)-8-hidroxi-8-(2,2,2-trifluoro-etoximetil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-2-(4-Ciclopropil-fenil)-8-hidroxi-8-(2,2,2-trifluoro-etoximetil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-(2-Ciclopropil-etoximetil)-8-hidroxi-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Hidroxi-8-(3-metil-butoximetil)-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Hidroxi-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-8-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoximetil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Hidroxi-8-metilsulfanilmetil-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Hidroxi-8-propilsulfanilmetil-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-(2,2-Difluoro-etoximetil)-8-hidroxi-2-[6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridín-3-il]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8β)-8-(2,2-Difluoro-etoximetil)-8-hidroxi-2-[6-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-piridín-3-il]-2-aza-spiro[4.5]decán
1-ona;
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(5α,8α)-8-(2,2-Difluoro-etoximetil)-8-hidroxi-2-[6-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-piridín-3-il]-2-aza-spiro[4.5]decán1-ona; (5α,8β)-8-(2,2-Difluoro-etoximetil)-8-hidroxi-2-[4-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-(2,2-Difluoro-etoximetil)-8-hidroxi-2-[4-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8β)-8-(2,2-Difluoro-etoximetil)-8-hidroxi-2-[4-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-(2,2-Difluoro-etoximetil)-8-hidroxi-2-[4-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8β)-8-(2,2-Difluoro-etoximetil)-8-hidroxi-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etil)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-(2,2-Difluoro-etoximetil)-8-hidroxi-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etil)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Hidroxi-8-metanosulfonilmetil-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Hidroxi-8-(propano-1-sulfonilmetil)-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Hidroxi-8-isopropilsulfanilmetil-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8β)-8-Hidroxi-8-isopropoximetil-2-[4-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Hidroxi-8-isopropoximetil-2-[4-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Hidroxi-8-isopropoximetil-2-[6-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-piridín-3-il]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Hidroxi-8-isopropoximetil-2-[4-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Etoximetil-8-hidroxi-2-[6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-piridín-3-il]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona;
(5α,8α)-8-Hidroxi-8-propoximetil-2-[6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-piridín-3-il]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8β)-8-(2,2-Difluoro-etoximetil)-8-hidroxi-2-[6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-piridín-3-il]-2-aza-spiro[4.5]decán1-ona;
(5α,8α)-8-(2,2-Difluoro-etoximetil)-8-hidroxi-2-[6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-piridín-3-il]-2-aza-spiro[4.5]decán1-ona; (5α,8β)-8-Hidroxi-8-isopropoximetil-2-[6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-piridín-3-il]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Hidroxi-8-isopropoximetil-2-[6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-piridín-3-il]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Hidroxi-8-(propano-2-sulfinilmetil)-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Hidroxi-8-(propano-2-sulfonilmetil)-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona;
(5α,8α)-8-terc-butilsulfanilmetil-8-hidroxi-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Hidroxi-8-isopropilsulfanilmetil-2-[6-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-piridín-3-il]-2-aza-spiro[4.5]decán-1ona;
(5α,8α)-8-Hidroxi-8-isopropilsulfanilmetil-2-[6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-piridín-3-il]-2-aza-spiro[4.5]decán-1ona;
(5α,8α)-8-Hidroxi-8-(2-metil-propano-2-sulfonilmetil)-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Hidroxi-8-(propano-2-sulfonilmetil)-2-[6-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-piridín-3-il]-2-aza-spiro[4.5]decán1-ona;
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(5α,8α)-8-Hidroxi-8-(propano-2-sulfonilmetil)-2-[6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-piridín-3-il]-2-aza-spiro[4.5]decán
1-ona; (5α,8α)-8-Hidroxi-8-(2-metil-propano-2-sulfonilmetil)-2-[6-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-piridín-3-il]-2-azaspiro[4.5]decán-1-ona;
(5α,8α)-8-Hidroxi-8-(2-metil-propano-2-sulfonilmetil)-2-[6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-piridín-3-il]-2-aza
spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Hidroxi-8-(2,2,2-trifluoro-etoximetil)-2-[6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-piridín-3-il]-2-azaspiro[4.5]decán-1-ona;
(5α,8α)-8-(1-Etil-propoximetil)-8-hidroxi-2-[6-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-piridín-3-il]-2-aza-spiro[4.5]decán-1ona; (5α,8α)-8-Hidroxi-2-(6-isopropoxi-piridín-3-il)-8-metoximetil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Etoximetil-8-hidroxi-2-(6-isopropoxi-piridín-3-il)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-2-(4-terc-butil-fenil)-8-hidroxi-8-(propano-1-sulfonilmetil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-2-(4-terc-butil-fenil)-8-hidroxi-8-(2-metil-propano-1-sulfonilmetil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5a,8a)-2-(4-terc-butil-fenil)-8-hidroxi-8-(propano-2-sulfonilmetil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5a,8a)-2-(4-terc-butil-fenil)-8-hidroxi-8-(2-metil-propano-2-sulfonilmetil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5a,8a)-8-Hidroxi-2-(6-isopropoxi-piridín-3-il)-8-(propane-1-sulfonilmetil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-2-(2,2-Difluoro-benzo[1,3]dioxol-5-il)-8-hidroxi-8-trifluorometil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-2-(2,2-Difluoro-benzo[1,3]dioxol-5-il)-8-etil-8-hidroxi-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Acetil-8-hidroxi-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona ; (5α,8α)-8-Hidroxi-8-(1-hidroxi-1-metil-etil)-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-2-[4-(3,3-Difluoro-ciclobutil)-fenil]-8-hidroxi-8-trifluorometil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8β)-2-[4-(3,3-Difluoro-ciclobutil)-fenil]-8-hidroxi-8-trifluorometil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-2-[4-(3,3-Difluoro-ciclobutil)-fenil]-8-hidroxi-8-metoximetil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-2-(4-terc-Butil-fenil)-8-hidroxi-8-propil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-2-(4-terc-Butil-fenil)-8-hidroxi-8-isopropil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-2-(4-terc-Butil-fenil)-8-hidroxi-8-trifluorometil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-2-(4-terc-Butil-fenil)-8-hidroxi-8-metoximetil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-2-(4-terc-Butil-fenil)-8-hidroxi-8-(2,2,2-trifluoro-etoximetil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-2-(4-terc-butil-fenil)-8-etoximetil-8-hidroxi-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-2-(4-terc-Butil-fenil)-8-hidroxi-8-isopropoximetil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-2-(4-terc-Butil-fenil)-8-hidroxi-8-(2-oxo-pirrolidín-1-ilmetil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-2-(4-terc-Butil-fenil)-8-hidroxi-8-(2-oxo-piperidín-1-ilmetil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona;
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(5α,8α)-2-(4-terc-Butil-fenil)-8-hidroxi-8-(piridín-2-iloximetil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-2-(4-terc-Butil-fenil)-8-hidroxi-8-(2-oxo-2H-piridín-1-ilmetil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-2-(4-terc-Butil-fenil)-8-hidroxi-8-(piridín-3-iloximetil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona;
(5α,8α)-8-Hidroxi-8-(2-oxo-pirrolidín-1-ilmetil)-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Hidroxi-8-(2-oxo-piperidín-1-ilmetil)-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Hidroxi-8-(2-oxo-2H-piridín-1-ilmetil)-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8β)-8-Hidroxi-8-(2-oxo-2H-piridín-1-ilmetil)-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Hidroxi-8-(piridín-2-iloximetil)-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Hidroxi-8-(2,2,2-trifluoro-etoximetil)-2-[4-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metoxi-etil)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1
ona; (5α,8α)-2-[2-(4-Etil-fenil)-etil]-8-hidroxi-8-metoximetil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Hidroxi-2-(4-isopropoxifenil)-8-(1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-azaspiro[4.5]decán-1-ona; y (5α,8α)-2-[2-(4-Etil-fenil)-etil]-8-hidroxi-8-isopropoximetil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona.
Los ejemplos preferentes adicionales de compuestos de fórmula (I) se seleccionan de entre:
(5α,8α)-8-Hidroxi-8-propil-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona;
(5α,8α)-8-Hidroxi-8-metil-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona;
(5α,8α)-8-Etil-8-hidroxi-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona;
(5α,8α)-8-Butil-8-hidroxi-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona;
(5α,8α)-8-Hidroxi-8-isopropil-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona;
(5α,8α)-8-Hidroxi-8-(3-metoxi-prop-1-inil)-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona;
(5α,8α)-2-(4-Ciclopropil-fenil)-8-hidroxi-8-propil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona;
(5α,8α)-8-Hidroxi-8-metil-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etil)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona;
(5α,8α)-8-Etil-8-hidroxi-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etil)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona;
(5α,8α)-8-Etil-8-hidroxi-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; y
(5α,8α)-8-Hidroxi-8-(3-metoxi-propil)-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona. Además, los ejemplos preferentes adicionales de compuestos de fórmula (I) se seleccionan de entre: (5α,8α)-8-Hidroxi-8-isopropil-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Hidroxi-8-isopropil-2-(6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridín-3-il)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Hidroxi-8-isopropil-2-(4-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metoxietil)fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Hidroxi-8-metoximetil-2-[4-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona;
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(5α,8α)-8-Hidroxi-8-propil-2-[4-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona;
(5α,8α)-8-Hidroxi-2-[6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridín-3-il]-8-(3,3,3-trifluoro-propil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona;
(5α,8α)-8-Hidroxi-8-trifluorometil-2-[4-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona;
(5α,8α)-8-Hidroxi-2-(4-isopropoxifenil)-8-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona;
5 (5α,8α)-8-(2,2-Difluoro-etoximetil)-8-hidroxi-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decén-1-ona;
(5α,8α)-8-Hidroxi-8-(2,2,2-trifluoro-etoximetil)-2-[6-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-piridín-3-il]-2-aza
spiro[4.5]decán-1-ona;
(5α,8α)-8-Hidroxi-8-(2-metil-propano-2-sulfonilmetil)-2-[6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-piridín-3-il]-2-azaspiro[4.5]decán-1-ona;
10 (5α,8α)-2-(4-terc-Butil-fenil)-8-hidroxi-8-(2-oxo-2H-piridín-1-ilmetil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; y
(5α,8α)-8-Hidroxi-8-(2-oxo-pirrolidin-1-ilmetil)-2-[4-2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona.
Los procedimientos para la preparación de compuestos de fórmula (I) son un objetivo de la invención.
La preparación de compuestos de fórmula (I) de la presente invención puede llevarse a cabo mediante vías sintéticas secuenciales o convergentes. Las síntesis de la invención se muestran en los esquemas generales 15 siguientes. Las habilidades necesarias para llevar a cabo la reacción y la purificación de los productos resultantes son conocidos por el experto en la materia. En el caso de que se produzca una mezcla de enantiómeros o diastereoisómeros durante una reacción, dichos enantiómeros o diastereoisómeros pueden separarse mediante métodos descritos en la presente memoria o conocidos por el experto en la materia, tales como, por ejemplo, la cromatografía quiral o la cristalización. Los sustituyentes e índices utilizados en la descripción siguiente de los
20 procedimientos presentan los significados proporcionados en la presente memoria. Una configuración relativa [5α,8α] en el esqueleto 2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona corresponde a la configuración cis en el anillo ciclohexano, mientras que una configuración relativa [5α,8β] corresponde a una configuración trans en el anillo ciclohexano de compuestos según la fórmula (I) tal como se ha indicado anteriormente.
El Esquema 1 describe la síntesis de intermediarios utilizados en reacciones indicadas en la presente memoria. E10770764
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imagen7
A4
"cis" "trans"
A5 A6
La cetona A1 disponible comercialmente puede protegerse, por ejemplo en forma de un cetal (etapa (a)), proporcionyo el compuesto A2 según los métodos conocidos de la literatura. A continuación, se alquiló el cetal A2 en la posición apropiada mediante el tratamiento con una base adecuada, tal como diisopropilamida de litio,
5 hexametildisilazano de litio o de socio, terc-butilato de potasio o similar, en un solvente apropiado, tal como THF, DMF, éter dietílico o similar. A3 puede aislarse si se desea, o puede eliminarse el grupo cetal (etapa (c)) durante el transcurso de la etapa (b) de reacción. El tratamiento del A3 crudo con un ácido mineral acuoso fuerte, tal como HCl, H2SO4, HBr o similar a diversas temperaturas, comprendidas entre –15ºC y 100ºC hasta completar la hidrólisis del grupo protector de cetal (etapa (c)) proporciona el compuesto A4.
10 A partir del compuesto A4, pueden prepararse mezclas los alcoholes cis y trans A5 y A6, respectivamente, mediante reducción del grupo carbonilo (etapa (d)) con diversos agentes reductores, tales como, por ejemplo, NaBH4, LiBH4, SMEAH, L-seléctrido o similar, en un solvente apropiado, tal como MeOH, EtOH, THF, éter dietílico y similar, y a diversas temperaturas comprendidas entre -78ºC y 100ºC.
La mezcla de alcoholes A5 y A6 puede tratarse con una base, tal como hidruro sódico, hidróxido sódico, terc
15 butóxido de potasio o similar, seguido de un agente alquilante, por ejemplo un haluro de fenilalquilo o haluro de alquilo sustituido o no sustituido, en un solvente apropiado, tal como DMF, THF, DMSO o similar, a diversas temperaturas para proporcionar una mezcla separable de lactona A7 y el alcohol trans A9 sustituido, en el que R4 es fenilalquilo o alquilo sustituido o no sustituido (etapa (e)) tal como se indica de manera general en el Esquema 2.
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Esquema 2
imagen8R4
imagen9OH
O etapa (e)
imagen10 imagen11H
O "tr imagen12"tr imagen13
imagen14O
O +
imagen15
+
COOEt COOEt A7 COOEt
OO
imagen16
A5A6 A9
La formación posterior del esqueleto 2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona puede conseguirse tal como se indica de manera general en el Esquema 3, etapa (f), mediante tratamiento de A6, A7 o A9 con un compuesto apropiado de fórmula R1-NH2 y un reactivo oganometálico apropiado, tal como (CH3)2AlCl o Al(CH3)3, en un solvente apropiado, tal como tolueno, benceno, cloroformo, dioxano o similar, a una temperatura adecuada comprendida entre 0ºC y 150ºC, proporcionyo compuestos de fórmula A8 ó A10, en la que R4 es hidrógeno, fenilalquilo o alquilo sustituido o no sustituido tal como se indica de manera general en el Esquema 3.
Además, puede utilizarse A5 y A6 en forma de una mezcla (por ejemplo 1:1) en la etapa (f), dyo lugar a una mezcla de A8 y A10, de acuerdo con lo anterior.
Esquema 3
imagen17
imagen18
imagen19R1
HO
imagen20
A7
α]
A8
OH
imagen21
imagen22
imagen23
imagen24 imagen25R1
R 4O
O
"trans" A6 [5α, 8β] A10 en el que R4 es H
OR 4
imagen26
etapa (f)
imagen27R
imagen281
R 4O
O [5α,8β]
imagen29
"trans"
A10 en el que R4 es alquilo o
A9
5
10
15
20
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El Esquema 4 indica de manera general la funcionalización de alcoholes espirocíclicos libres A8 y A10, respectivamente. Tanto A8 como A10 pueden tratarse con un base adecuada, tal como hidruro sódico, tercbutóxido de potasio, hidróxido sódico, óxido de plata o similar, en un solvente apropiado, tal como DMF, THF, metanol, DMSO o similar, a diversas temperaturas, seguido de un agente acilante adecuado (por ejemplo de fórmula R4-NCO), un agente alquilante o arilante de fórmula R4-X, proporcionyo A11 ó A12, en la que A es -O-o NR6C(O)O-. A modo de alternativa, la acilación de A8 ó A10 puede conseguirse en un procedimiento de 2 etapas mediante tratamiento con un derivado fosgeno, tal como difosgeno o trifosgeno, seguido de una amina apropiada, R4-NH2, en un solvente adecuado a diversas temperaturas.
Además, también resulta posible llevar a cabo las transformaciones anteriormente indicadas en una mezcla de A8 y A10 (por ejemplo 1:1) y separar los productos A11 y A12, por ejemplo mediante métodos cromatográficos.
Esquema 4
imagen30R1 R4 imagen31R1
etapa (g)
HO
A OCN R4 A8 [5α,8α] o:
imagen32A11 [5α,8α]
X R4
o: 1) ClCOCl imagen33N R4
2
imagen34R1 imagen35Rimagen36R1
etapa (g) HO
A
OCN R4
A10 [5α,8β] A12 [5α,8β] X
o:
R4
o: 1) ClCOCl imagen37
HN R4
2
Todavía otro modo de funcionalización de ambos alcoholes, A8 y A10, se indica de manera general en el Esquema
5. La oxidación de A8 o de A10 (etapa (h)) con diversos agentes oxidantes, tales como cloruro de oxalilo/DMSO/base amina, TEMPO/NaOCl2, TPAP/NMO, reactivo de Jones o muchos otros, bajo las condiciones y temperaturas apropiadas, proporciona la cetona A13. El intermediario A13 permite la adición de nucleófilos de carbono al grupo carbonilo (etapa (i)). Los nucleófilos de carbono adecuados son, por ejemplo, reactivos de Grignard de fórmula R2MgX, alquilo de litio o derivados arilo de fórmula R2Li, reactivos de zinc o alquínidos metalados. Las reacciones se llevan a cabo en solvente apropiados bajo las condiciones correctas, que dependen del reactivo nucleofílico que debe utilizarse para la etapa de reacción (i) y son conocidas para el experto en la materia. El isómero [5α,8α] A14 y el isómero [5α,8β] A15 pueden separarse mediante métodos conocidos por el experto en la materia, tales como la cromatografía, la cromatografía quiral o la cristalización.
De manera similar, las mezclas de A8 y A10 (por ejemplo 1:1) pueden utilizarse para preparar el intermediario A13 tal como se ha indicado anteriormente.
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Esquema 5
R1
N HO
imagen38
imagen39R
1
HO
R2
imagen40 imagen41
etapa (h) imagen42
1 etapa (i) [5α,8α] A14
A8
O
o
+
R
imagen43
imagen44
R1
1 HOimagen45
A13
HO R2
imagen46
A10 [5α,8β] A15
Los alcoholes libres A14 y A15 pueden funcionalizarse tal como se ha indicado de manera general en el Esquema 6 según los métodos descritos anteriormente, proporcionyo los compuestos de fórmulas A16 y A17, en las que A es -O-o –NR6C(O)O-.
Esquema 6
imagen47
A14
o: X R 4 A16
o:
1) ClCOCl
H N 2
R 4
imagen48
imagen49
imagen50A17 A15 o: R4
X
HN R4
o: 1) ClCOCl imagen51
2
5
Otro modo de funcionalizar los alcoholes A8 ó A10 se indica de manera general en el Esquema 7. El grupo hidroxi de A8 ó de A10 puede convertirse en un grupo saliente, por ejemplo mediante conversión en, por ejemplo, mesilato, tosilato o halógeno (etapa (k)). El grupo saliente de A18 puede intercambiarse, por ejemplo con un tiolato mediante sustitución nucleofílica (etapa (1)), proporcionó el tioéter A20. También puede aislarse el compuesto A19
10 a partir de dicha reacción, en forma de un producto lateral o del producto principal. La oxidación posterior del tioéter A20 con diversos reactivos, tales como mCPBA, H2O2 u otros, proporciona los sulfóxidos A21 o las sulfonas A22.
imagen52
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Esquema 7
imagen53
N
imagen54
N
imagen55
A19
imagen56R1
imagen57R1
etapa (k) imagen58
imagen59
LG
+
HO
A8
[5α, 8α] A18 [5α, 8α]
R4
S
imagen60
A20 [5α,8β]
imagen61N
imagen62 imagen63R4 imagen64R1 R1 Rimagen65R1 S
+ OO
O A20 [5α,8β] A21
[5α,8β] A22 [5α,8β]
De modo análogo, partiendo del isómero [5α,8β] A10, puede prepararse el tioéter diastereomérico correspondiente A24, el sulfóxido A25 y la sulfona A26 con una configuración [5α,8α], tal como se indica de manera general en el
imagen66
imagen67
imagen68
imagen69
imagen70
imagen71
imagen72
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Esquema 8
imagen73
N
imagen74
A19
imagen75R1
R1
imagen76 imagen77etapa (k)
imagen78 imagen79etapa (l)
LG
+
HO
A10 [5α,8β] A23 [5α,8β]
R4
A24 [5α,8α]
imagen80
imagen81N
imagen82R4 imagen83R1 R4 imagen84R1
S
Rimagen854 R1etapa (m)
S + OO O
A24 [5α,8α] A25 [5α,8α] A26 [5α,8α]
Un modo alternativo de funcionalizar la utilización de la reacción de Mitsunobu, que convertirá, por ejemplo, de alcohol A8 en el compuesto A27, en el que A es -O-o -S-según un método conocido por el experto en la materia o descrito en la literatura, tal como se indica de manera general en el Esquema 9. Nuevamente, puede aislar el
5 producto de eliminación A19 de dicha reacción. De un modo exactamente análogo, puede convertirse A10 en el compuesto A28, en el que A es -O-o -S-con una configuración [5α,8α] en el esqueleto espirocíclico 2-azaspiro[4.5]decán-1-ona, tal como se indica de manera general en el Esquema 9.
Esquema 9
10
N imagen86
R1 N imagen87
reacción de imagen88R4 imagen89R1R1 Mitsunobu
A
HO
+ AH
R4 A8 [5α,8α] A27 [5α,8β]
A19 15
imagen90 imagen91reacción de R1 Mitsunobu R4 imagen92R1 imagen93R1
A
HO
+ AH
R4
20 A10 [5α,8β] A28
imagen94A19
Los compuestos A13, en los que R1 es fenilo o fenilo sustituido pueden prepararse tal como se ha indicado de manera general en el Esquema 10. El material de partida A2 se alquila con un �-haloacetonitrilo en presencia de
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una base adecuada, tal com oLDA, LiHMDS, NaH o similar, en un solvente apropiado, tal como THF, éter o similar, proporcionyo el compuesto A29 (etapa (r)). Con el fin de acceder al compuesto A31, se reduce el grupo nitrilo en la amina primaria (intermediario A30), por ejemplo mediante hidrogenación catalítica en presencia de un catalizador adecuado, tal como PtO2 o similar (etapa (s)) en presencia o no de aditivos adecuados, tales como ácidos o bases. 5 No resulta necesario aislar el intermediario A30 debido a que puede ciclizarse fácilmente (etapa (tt) y de esta manera puede aislarse el lactamo A31 inmediatamente, por ejemplo tras el tratamiento básico. Las reacciones de acoplamiento catalizadas por cobre o paladio de los compuestos A31 con los compuestos de fórmula R1-X, en la que X es halógeno y R1 es fenilo o fenilo sustituido, proporcionan los intermediarios A33. Un ejemplo de dicha transformación es una reacción de Goldberg (ver, por ejemplo: Buchwald et al., JACS 124:7421, 2002). Las 10 condiciones adecuadas para dichas reacciones son, por ejemplo: CuI y, por ejemplo, N,N’-dimetiletilendiamina como ligyo y K3PO4 como base, en un solvente tal como DMF o acetato de paladio (II) como catalizador y, por ejemplo, bis(difenilfosfino)-ferroceno (DPPF) como ligyo, terc-butóxido sódico como base en un solvente, tal como tolueno. Posteriormente puede convertirse el intermediario A33 en compuestos A13, en los que R1 es fenilo o fenilo sustituido mediante hidrólisis ácida; por ejemplo mediante tratamiento con un ácido mineral acuoso, tal como HCl,
15 H2SO4 o similar (etapa (v)).
Esquema 10
imagen95O
Oimagen96O imagen97
imagen98O imagen99etapa (r)
OO
imagen100etapa (s)
COOEt
COOEt
COOEt CN A2 A29
H N A30
2
imagen101
imagen102
imagen103
imagen104
R1 O
A31
A33
imagen105
A13
Los compuestos de fórmula general (I) resultan accesibles mediante la modificación de cadenas laterales apropiadamente funcionalizadas de compuestos de fórmula general (I) mediante la utilización de métodos 20 conocidos por el experto en la materia.
Por ejemplo, el triple enlace en los compuestos A14 y A15, en los que R2 es alquinilo, hidroxialquinilo o alcoxialquinilo, puede reducirse utilizyo métodos de reducción conocidos por el experto en la materia, por ejemplo la hidrogenación en presencia de diversos catalizadorse (por ejemplo Pd/C) y solventes.
Los compuestos A14 y A15, en los que R2 es alcoxicarbonilalquilo, pueden hidrolizarse en compuestos de fórmula 25 (I), en la que A es O, R4 es hidrógeno y R2 es carboxialquilo. Dichos compuestos pueden utilizarse seguidamente R4 R2
para la preparación de compuestos de fórmula (I), en la que A es O, es hidrógeno y es
imagen106
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alquilaminocarbonilalquilo o dialquilaminocarbonilalquilo utilizyo métodos conocidos por el experto en la materia y similares, por ejemplo el tratamiento del ácido carboxílico con una amplia diversidad de agentes de activación de ácido carboxílico adecuados, tales como SOCl2, PCl3, carbonildiimidazol, cloruro de acetilo, cloruro de oxalilo o similar, así como muchos otros reactivos diferentes utilizados comúnmente para la síntesis peptídica, tales como
5 BOP, EDC, PyBOP o TBTU.
Los compuestos de fórmula (I), en la que A es O, R4 es hidrógeno y R2 es carboxialquilo o alcoxi carbonilalquilo pueden reducirse en compuestos de fórmula (I), en la que A es O, R4 es hidrógeno y R2 es hidroxialquilo utilizyo agentes reductores adecuados, tales como DIBAL, NaBH4, LiBH4 u otros agentes (por ejemplo borano para los ácidos carboxílicos) en los solventes apropiados. Muchas condiciones diferentes para dichas transformaciones se
10 encuentran descritas en la literatura y son conocidas por el experto en la materia. Posteriormente, dichos alcoholes primarios pueden modificarse adicionalmente, por ejemplo mediante alquilación con haluros de alquilo adecuados, tales como cloruros, bromuros o yoduros de alquilo, en presencia de una base adecuada, tal como NaH, Cs2CO3, Ag2O, K2CO3 o similar, proporcionyo compuestos de fórmula (I), en la que A es O, R4 es hidrógeno y R2 es alcoxialquilo.
15 Otro modo de funcionalizar los compuestos A13 es mediante un intermediario epóxido A33 (Esquema 11). Dichos epóxidos pueden prepararse directamente a partir de compuestos A13, por ejemplo mediante tratamiento con yoduro de trimetilsulfoxonio o un reactivo relacionado en presencia de una base, tal como KOtBu, NaH o similar, en un solvente adecuado, tal como DMSO (etapa (w)).
Esquema 11
N
imagen107 imagen1081 1 imagen1091HOetapa (w)
imagen110etapa (x)
O
O R2
imagen111
A13
A33
A continuación, los compuestos A33 se hacen reaccionar fácilmente con reactivos nucleofílicos adecuados, por ejemplo alcoholato, tiolato o cupratos (etapa (x)), proporcionyo el compuesto de fórmula (I) utilizyo métodos y condiciones conocidos por el experto en la materia.
Una ruta alternativa hasta el compuesto A33 requiere llevar a cabo la secuencia de etapas (y), (z), (aa) y (ab) tal como se da a conocer en el Esquema 12:
imagen112
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Esquema 12
O
imagen113 imagen114
O
O
imagen115
imagen116
O
imagen117etapa (z)
etapa (y)
O
O A1
A34
etapa (aa)
imagen118
imagen119
imagen120 etapa (ab)
O
A33
imagen121
Etapa (y): Los derivados ciclohexano A1 se encuentran disponibles comercialmente y pueden transformarse en A34, por ejemplo mediante una reacción de Wittig o de Tebbe.
Etapa (z): Los derivados metileno A34 pueden desprotonarse con bases adecuadas, tales como LDA, HMDS y 5 similares y hacerse reaccionar con éter 2-bromoetil-metílico para acceder a los derivados de ciclohexano alquilado A34.
Etapa (aa): Los derivados ciclohexano A35 pueden ciclizarse con compuestos adecuados de fórmula R1-NH2 tal como se ha indicado de manera general anteriormente en el Esquema 3 en presencia de un reactivo metaloorgánico, tal como AlMe2Cl y similar, proporcionyo el espirociclo correspondiente A36 con el grupo
10 exometileno.
Etapa (ab): El espirociclo A36 puede epoxidizarse, por ejemplo con ácido m-cloroperbenzoico, proporcionyo acceso a un epóxido A33.
Todavía otro conjunto de posibles modificaciones se muestra en el Esquema 13, posteriormente. El intermediario cetona A13 puede homologarse en el aldehído A38 en un procedimiento de dos etapas: aplicar una metodología de 15 alquenación al intermediario A13 proporciona un éter de enol A37 (etapa (af)), que posteriormente puede convertirse en el aldehído correspondiente A38 (etapa (ag)). La etapa (af) requiere que la cetona A13 se trate con un reactivo de Wittig adecuado, tal como cloruro de (metoximetil)trifenil-fosfonio en presencia de una base adecuada, tal como terc-butóxido de potasio en un solvente apropiado, tal como THF, éter o similar. Posteriormente, en la etapa (ag), el intermediario A37 puede desprotegerse bajo condiciones ácidas, tales como
20 solución acuosa 2 N de HCl o soluciones acuosas de otros ácidos minerales, proporcionyo el intermediario aldehído correspondiente A38.
El intermediario A38 permite la adición de diversos nucleófilos de carbono (Nu) al grupo carbonilo del aldehído (etapa (ah)), proporcionyo compuestos de fórmula (I). Los nucléofilos de carbono adecuados son, por ejemplo, reactivos de Grignard, derivados de litio, reactivos de zinc o alquínidos metalados. Las reacciones se llevan a cabo
25 en los solventes apropiados bajo las condiciones apropiadas, que son dependientes del reactivo nucleofílico que debe utilizarse en la etapa de reacción y que son conocidas por el experto en la materia. Los isómeros formados durante la reacción pueden separarse mediante métodos conocidos por el experto en la materia, tales como cromatografía, cromatografía quiral o cristalización.
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Esquema 13
etapa (af) R1 imagen122 [PhPCH OR]+Cl
32
O imagen123 1 base, THF, -78°C a temp.amb.
imagen124
imagen125
RO A13
A37 etapa (ag) desprotección
imagen126
imagen127
(I) A38
R es un grupo protector, por ejemplo un grupo metoximetilo (MOM)
imagen128R2 = Nu
Los compuestos de fórmula (I), en la que R2 es, por ejemplo, hidroxialquilo o hidroxihaloalquilo (A39 y/o A40, en forma pura o en forma de una mezcla), pueden convertirse adicionalmente en los análogos desoxigenados correspondientes A41 y A42, respectivamente, por ejemplo mediante intermediarios xantano preparados in situ, mediante la aplicación del bien conocido procedimiento de Barton-McCombie (etapa (ai)) (ver, por ejemplo, W. Hartwig, Tetrahedron 39:2609, 1983), tal como se ejemplifica en el Esquema 14.
5
10
15
20
25
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Esquema 14
etapa (ai) N
N Alquilo
imagen129HO imagen130H imagen131
imagen132H R1R1
imagen133
Alquilo 1) NaH, CS/MeI, imagen134THF, 0°C2[5α,8β] A39 [5α,8β] A41 2) AIBN, BuSnH,
3
tolueno, reflujo
R1 N
imagen135 imagen136N
imagen137 imagen138HO H
imagen139HR1
imagen140
Alquilo Alquilo
[5α, 8α] Α40 [5α, 8α] Α42
Los compuestos de fórmula (I), en la que A es un enlace sencillo y R4 es hidrógeno, pueden prepararse de una manera similar a la indicada anteriormente. Tanto el isómero [5�,8�] como el [5�,8�] (A14 y A15, respectivamente) pueden servir como material de partida en dicha transformación, en forma pura o en forma de una mezcla. La desoxigenación de A14 y/o A15 para obtener el compuesto A45 puede conseguirse, por ejemplo, mediante un procedimiento de Barton-McCombie, tal como se ha mostrado anteriormente, en el Esquema 14, o alternativamente, por ejemplo en el caso de que R2 sea, por ejemplo, fenilo, mediante reducción con un silano, tal como trietilsilano o similar en presencia de un ácido de Lewis, tal como BF3OEt2 o similar, o un ácido orgánico adecuado, tal como ácido trifluoroacético o similar. Deben seleccionarse solventes apropiados que sean dependientes del procedimiento que debe utilizarse.
Alternativamente, resulta posible utilizar un procedimiento de eliminación/hidrogenación para obtener un compuesto de estructura A45 partiendo de compuestos de fórmula (I), en la que A es O y R4 es H, tal como se ejemplifica en el Esquema 15. El grupo hidroxi terciario presente en A14 y A15 puede eliminarse bajo muchas condiciones diferentes. Un ejemplo es el tratamiento con un ácido mineral fuerte, tal como HCl, HBr, H3PO4, HClO4 o similar, o con ácidos orgánicos fuertes, tales como ácido p-toluenosulfónico o ácido trifluoroacético y similar. Puede requerirse el calentamiento y el procedimiento puede implicar o no intermediarios, tales como haluros, dependiendo del ácido o reactivos que se utilicen. Alternativamente, resulta posible conseguir la eliminación mediante conversión del grupo hidroxi terciario de A14 y A15 en un grupo saliente diferente (por ejemplo un acetato, mesilato u otros), seguido del tratamiento con una base, tal como piridina, DMAP, DBU, trietilamina y muchos otros. Otras condiciones y reactivos que pueden utilizarse para conseguir dicha transformación se encuentran descritos en la literatura o son conocidos por el experto en la materia.
Los intermediarios insaturados resultantes de la etapa de eliminación pueden reducirse, por ejemplo mediante hidrogenación catalítica, proporcionyo A45. Pueden utilizarse muchos catalizadores y solventes diferentes y la reacción puede llevarse a cabo a diversas temperaturas y presiones.
Esquema 15
HO imagen141 [5α,8α] A14 1 R2
R1
eliminación H imagen142
R2
[5α,8β] A15 R1 R2
HO imagen143
hidrogenación
A45
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Resulta preferente un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I) tal como se ha definido anteriormente. imagen144
que comprende:
5 a) la reacción de un compuesto de fórmula (II) en presencia de un compuesto de fórmula (VI),
R3 R1
R2 O
(II) (I)
Preferentemente en presencia de una base, particularmente trietilamina, en un solvente, particularmente tolueno, y a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y la de reflujo del solvente, particularmente entre 60ºC y la temperatura de reflujo del solvente, en la que R1, R2 y R4 son tal como se ha definido anteriormente, R3 es
10 R4-A-, A es –NR6C(O)O-, R6 es hidrógeno y el enlace entre el carbono Ca y el carbono Cb es un enlace sencillo carbono-carbono.
b) la reacción de un compuesto de fórmula (III) en presencia de un compuesto de fórmula (VII), imagen145 imagen146
(III) (I)
Preferentemente en un solvente, particularmente éter dietílico, y a una temperatura comprendida entre –78ºC y la temperatura de reflujo del solvente, particularmente entre –10ºC y la temperatura de reflujo del solvente, en el que R1 es tal como se ha definido anteriormente, R3 es R4-A-, A es –O-, R4 es hidrógeno, R2 es tal como se ha definido anteriormente, con la condición de que R2 no sea hidrógeno y el enlace entre el carbono Ca y el carbono Cb sea un enlace sencillo carbono-carbono, M sea Li o MgX y X sea halógeno, particularmente bromo o cloro,
c) la reacción de un compuesto de fórmula (II) en presencia de un compuesto de fórmula (VIII), imagen147
(II) (I)
20
Preferentemente en presencia de una base, particularmente hidruro sódico, en un solvente, particularmente DMF o THF, y a una temperatura comprendida entre -20ºC y la temperatura de reflujo del solvente, particularmente entre – 10ºC y 70ºC, en el que R1 y R2 son tal como se ha definido anteriormente, R3 es R4-A-, A es -O-, R4 es tal como se ha definido anteriormente, con la condición de que R4 no sea hidrógeno y el enlace entre el carbono Ca y el carbono
25 Cb es un enlace sencillo carbono-carbono y X es halógeno, particularmente bromo o cloro,
d) la reacción de un compuesto de fórmula (IV) en presencia de un compuesto de fórmula (IV),
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imagen148R4 imagen149
imagen150NH2
(IX) Rimagen1513 1
RR2
O
(IV) (I)
Preferentemente en presencia de un ácido de Lewis, particularmente cloruro de dimetil-aluminio, en un solvente, particularmente tolueno, y a una temperatura comprendida entre --10ºC y la temperatura de reflujo del solvente, particularmente a la temperatura de reflujo del solvente, en el que R1 y R4 son tal como se ha definido anteriormente, R3 es R4-A-, A es -O-, R2 es hidrógeno y el enlace entre el carbono Ca y el carbono Cb es un enlace sencillo carbono-carbono.
e) la reacción de un compuesto de fórmula (V) en presencia de un compuesto de fórmula (IX), imagen152
(V) (I)
Preferentemente en presencia de un ácido de Lewis, particularmente cloruro de dimetil-aluminio, en un solvente,
10 particularmente tolueno, y a una temperatura comprendida entre -10ºC y la temperatura de reflujo del solvente, particularmente a la temperatura de reflujo del solvente, en el que R1 es tal como se ha definido anteriormente, R3 es R4-A-, A es -O-, R4 es hidrógeno, R2 es hidrógeno y el enlace entre el carbono Ca y el carbono Cb es un enlace sencillo carbono-carbono.
o
15 f) la reacción de un compuesto de fórmula (II) en presencia de un compuesto de fórmula (X), imagen153
(II) (I)
Preferentemente en presencia de los compuestos trifenilfosfina y azodicarboxilato, particularmente azodicarboxilato de dietilo, en un solvente, particularmente THF, y a una temperatura comprendida entre –10ºC y la temperatura de reflujo del solvente, particularmente a la temperatura de reflujo del solvente, en el que R1 es tal como se ha definido
20 anteriormente, R2 es hidrógeno, R3 es R4-A-, A es -O-o -S-, R4 es tal como se ha definido anteriormente, con la condición de que R4 no es hidrógeno y el enlace entre el carbono Ca y el carbono Cb es un enlace sencillo carbonocarbono.
Los intermediarios preferentes se seleccionan de entre: Etil éster de ácido 1-(2-metoxi-etil)-4-oxo-ciclohexanocarboxílico,
25 etil éster de ácido trans-4-hidroxi-1-(2-metoxi-etil)-ciclohexanocarboxílico, etil éster de ácido 4-hidroxi-1-(2-metoxi-etil)-ciclohexanocarboxílico, 4-(2-Metoxi-etil)-2-oxa-biciclo[2.2.2]octán-3-ona, etil éster de ácido trans-4-benciloxi-1-(2-metoxi-etil)-ciclohexanocarboxílico,
5
10
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carbonocloridato de [[(5α,8β)-1-oxo-2-(4-trifluorometoxi)fenil)-2-azaspiro[4.5]decán-8-ilo], 1-(2-metoxietil)-4-fenoxiciclohexanocarboxilato de cis-etilo, 1-(2-metoxietil)-4-fenoxiciclohexanocarboxilato de trans-etilo,
[(5α,8β)-1-oxo-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-2-aza-spiro[4.5]dec-8-il]éster de ácido metanosulfónico,
(5α,8β)-8-fenilsulfanil-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona, 4-(2-Metoxi-etil)-1-metil-2-oxa-biciclo[2.2.2]octán-3-ona,
(5α,8β)-2-(4-Ciclopropil-fenil)-8-hidroxi-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona, 2-(4-Ciclopropil-fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1,8-diona,
(5α,8β)-8-Hidroxi-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etil)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona,
2-[4-(2,2,2-Trifluoro-etil)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1,8-diona,
2-(4-Propil-fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1,8-diona, y
2-[4-(2,2,2-Trifluoro-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1,8-diona.
Un objetivo adicional de la invención son compuestos según la fórmula (I) tal como se ha descrito anteriormente, para la utilización como sustancia terapéuticamente activa.
De manera similar, un objetivo de la presente invención son composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto según la fórmula (I) tal como se ha indicado anteriormente, y un portador terapéuticamente inerte.
También son un objetivo de la presente invención los compuestos según la fórmula (I) tal como se ha indicado anteriormente para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento o profilaxis de enfermedades que están provocadasa por trastornos asociados, por ejemplo, con el enzima lipasa sensible a hormonas.
Resultan adicionalmente preferentes los compuestos según la fórmula (I) tal como se ha indicado anteriormente para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento o profilaxis de la diabetes, el síndrome metabólico, la dislipemia, la ateroesclerosis o la obesidad.
También resultan adicionalmente preferentes los compuestos según la fórmula (I) tal como se ha indicado anteriormente, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento o profilaxis de enfermedades cardiovasculares, disfunción miocárdica o inflamación.
Resultan particularmente preferentes los compuestos según la fórmula (I) tal como se ha indicado anteriormente, para la preparación de medicamentos destinados al tratamiento o profilaxis de la diabetes.
Resultan adicionalmente preferentes los compuestos según la fórmula (I) tal como se ha indicado anteriormente, para la preparación de medicamentos destinados al tratamiento o profilaxis de la diabetes de tipo II.
Una realización preferente adicional de la presente invención es la utilización de un compuesto según la fórmula (I) tal como se ha indicado anteriormente, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento o profilaxis de la diabetes, el síndrome metabólico, la dislipemia, la ateroesclerosis o la obesidad.
Además, una realización preferente adicional de la presente invención es la utilización de un compuesto según la fórmula (I) tal como se ha indicado anteriormente, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento
o profilaxis de enfermedades cardiovasculares, disfunción miocárdica o inflamación.
Resulta particularmente preferente la utilización de un compuesto según la fórmula (I) tal como se ha indicado anteriormente, para la preparacion de medicamentos destinados al tratamiento o profilaxis de la diabetes.
Resulta adicionalmente preferente la utilización de un compuesto según la fórmula (I) tal como se ha indicado anteriormente, para la preparación de medicamentos destinados al tratamiento o profilaxis de la diabetes de tipo II.
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Un objetivo adicional de la presente invención comprende un compuesto según la fórmula (I) tal como se ha indicado anteriormente, preparada según cualquiera de los procedimientos anteriormente descritos.
También es un objetivo de la invención un compuesto de fórmula I para uso en un método para el tratamiento o profilaxis de la diabetes, el síndrome metabólico, la dislipemia, la ateroesclerosis o la obesidad, comprendiendo dicho método la administración de una cantidad efectiva de un compuesto según la fórmula (I) tal como se ha indicado anteriormente.
También resulta preferente un método para el tratamiento o profilaxis de enfermedades cardiovasculares, disfunción miocárdica o inflamación, comprendiendo dicho método la administración de una cantidad efectiva de un compuesto según la fórmula (I) tal como se ha indicado anteriormente.
Resulta particularmente preferente un método para el tratamiento o profilaxis de la diabetes, comprendiendo dicho método la administración de una cantidad efectiva de un compuesto según la fórmula (I) tal como se ha indicado anteriormente.
Resulta adicionalmente preferente un método para el tratamiento o profilaxis de la diabetes de tipo II, comprendiendo dicho método la administración de una cantidad efectiva de un compuesto según la fórmula (I) tal como se ha indicado anteriormente.
También es una realización de la presente invención la utilización de un compuesto según la fórmula (I) tal como se ha indicado anteriormente, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento o profilaxis de la enfermedad del hígado graso no alcohólico o la esteatohepatitis no alcohólica.
También es una realización particular de la presente invención un compuesto según la fórmula (I) tal como se ha indicado anteriormente para el tratamiento o profilaxis de la enfermedad del hígado graso no alcohólico o de la esteatohepatitis no alcohólica.
Procedimientos de ensayo
Producción de lipasa sensible a hormonas de longitud completa humana-His6:
1) Clonación: Se preparó ADNc a partir de ARN poliA+ cerebral humano comercial y se utilizó como molde en PCR solapante para generar un ORF de HSL humano del ongitud completa con una etiqueta His6 3’. Dicha inserción de longitud completa se clonó en el vector pFast-BAC y se verificó la secuencia del ADN de varios clones individuales. El ADN de un clon de longitud completa correcto con la etiqueta His6 3’ se utilizó para transformar la cepa E. coli DH10BAC. El ADN de bácmido resultante se utilizó para generar una solución madre titulada de baculovirus para la generación de proteínas. La secuencia de la HSL codificada es conforme a la entrada Swissprot Q05469, con la etiqueta C-terminal adicional His6.
2) Purificación de proteínas: Cultivo: 5,5 litros, células High-5 que expresan HSL-His6 de longitud completa humana, 48 horas, que contenían E-64 25 µM. Recuento celular: 1,78 x 1010 células/ml, 90% viables.
Se descongelaron las células. En hielo, las células se suspendieron en tampón Base que contenía glicerol al 10%, Tris-Cl 25 mM, NaCl 300 mM, imidazol 10 mM, 2-mercaptoetanol 10 mM, 2 µg de pepstatina/ml, 2 µg de leupeptina/ml, 2 µg de antipaína/ml, pH 8,0 a 4ºC en un volumen final de 475 ml con 3,75 x 107 células/ml. Se realizó un lavado a 3 x 30 segundos, se añadió Lubrol PX a una concentración final de 0,2%, seguido de agitación durante 15 minutos a 4ºC y centrifugación a 25 kxg, 60 minutos, 4ºC. Se mezclaron las proteínas solubles con 60 ml de Ni-NTA agarosa prelavada y equilibrada (Qiagen 30210), seguido de agitación por volteo, 45 minutos, 4ºC, centrifugación a 1.000 rpm durante 5 minutos y dejyo reposar la resina durante 5 minutos. Se extrajo el sobrenadante, se lavó la resina en el recipiente de centrifugación utilizyo 5 volúmenes de tampón Base que contenía 0,2% de Lubrol PX. Se centrifugó nuevamente, y después se descartó el sobrenadante. Se vertió la resina sobre una membrana de 0,8 µm en una unidad de filtro desechable (Nalge 450-0080) y se lavó con 5 volúmenes de tampón Base que contenía 0,2% de Lubrol PX. A continuación, se lavó con 30 volúmenes de tampón Base que contenía imidazol 60 mM, pH 7,5, a 4ºC. Se eluyó la proteína con 5 volúmenes de Tris-Cl 25 mM, NaCl 300 mM, imidazol 200 mM, 2-mercaptoetanol 10 mM, pH 7,5 a 4ºC mediante la agitación por volteo de la resina con tampón durante 30 minutos a 4ºC. Se capturó la resina en una unidad de filtro de membrana de 0,2 µm desechable (Millipore SCGP U02 RE) y se recogió el eluido en el depósito. Se concentró el eluido utilizyo un dispositivo de centrifugación de filtro de 30 k de MWCO (Sartorius Vivascience Vivacell 100, VC1022) hasta 20 ml. A continuación, se dializó durante la noche a 4ºC, dos veces frente a 2 litros de glicerol al 10%, Tris-Cl 25 mM, NaCl 300 mM, EDTA 0,2 mM, DTT 0,2 mM, pH 7,5 a 4ºC. Se filtraron las proteínas utilizyo una unidad de filtro de 0,22 µm desechable (Millipore SCGP00525). Se calculó la concentración de proteínas a partir de la absorbancia a 280 nm, utilizyo 280=0,67 cm-1 mg -1. El rendimiento total fue de 235 mg. Se almacenaron las proteínas a -80ºC.
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Ensayo de inhibición de enzima lipasa sensible a hormonas humana (HSL):
Se midió la actividad del enzima HSL mediante un ensayo colorimétrico utilizyo tributirato de 2,3-dimercapto-1propanol (Aldrich, St. Louis, MO) como sustrato. Típicamente, se preparó tributirato de 2,3-dimercapto-1-propanol (DMPT) 1,5 mM en MOPS 100 mM, pH 7,2, 0,2 mg/ml de BSA libre de ácidos grasos, mediante sonicación a 4ºC hasta alcanzar una suspensión homogénea. Se diluyeron los compuestos de ensayo (solución madre 2 mM en DMSO) 3 veces en serie en DMSO. Las soluciones de compuesto se diluyeron 24 veces en solución que contenía DMPT 1,5 mM y se añadieron 18 µl a cada pocillo de microplacas de 384 pocillos (Corning Costar). Se añadieron doce microlitros por pocillo de HSL humana (15 µg/ml) y se incubó la mezcla de reacción a 37ºC durante 20 minutos. Se añadieron seis microlitros de ácido ditio-bis(2-nitrobenzoico) 12 mM (DTNB) en DMSO más SDS al 1,2% y Triton X-100 al 0,6% y la mezcla se incubó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se realizó un seguimiento de la producción de producto mediante la lectura de la absorbancia a 405 nm en un lector Envision (PerkinElmer Life y Analytical Sciences, Shelton, CT).
Ensayo celular:
Se utilizó el ensayo siguiente para medir el efecto de los compuestos en la inhibición de la lipolisis en células intactas (adipocitos).
Se sembraron en placas de 96 pocillos células preadipocitos 3T3-L1 a una densidad de 20.000 células/pocillo en 200 µl de medio de crecimiento (DMEM/suero bovino al 10%/1x antibiótico-antimicótico) hasta la confluencia. Cuarenta y ocho horas después de alcanzar la confluencia, se extrajo el medio y las células se diferenciaron en adipocitos con medio de diferenciación (DMEM/FBS al 10%/1x antibiótico-antimicótico MÁS: IBMX 1 µM (3-isobutil1-metilxantina) inhibidor de fosfodiesterasas, dexametasona 1 µM, rosiglitazona 1 µM, insulina 10 µg/ml). Se incubaron las células en dicho medio durante 3 días y después se cambió el medio por medio post-diferenciación (DMEM/FBS al 10% MÁS: 10 µg/ml de insulina) y se incubaron las células durante 3 días adicionales. A continuación, se cambió el medio por medio de mantenimiento (DMEM/FBS al 10%). Se alimentaron las células cada 3 días con medio de mantenimiento hasta la utilización. Se llevó a cabo el ensayo de lipolisis el día 9-14 tras iniciarse la diferenciación en las placas de 96 pocillos.
Se llevó a cabo el ensayo de lipolisis de la manera siguiente: se lavaron los adipocitos 2x con 200 µl de tampón Krebs-Ringer-bicarbonato Hepes (KRBH)/BSA al 3%. Los compuestos de ensayo se utilizaron a 10 mM en DMSO y se diluyeron inicialmente a 5 mM en DMSO. A continuación, se diluyeron en serie 5 veces en DMSO (5 mM a 320 pM). Seguidamente se diluyó cada compuesto 200 veces en KRBH/BSA al 3% (DMSO al 0,5%, final). Las soluciones resultantes presentaban concentraciones finales comprendidas entre 25 µM y 1,6 pM. Se añadieron ciento cincuenta µl de los compuestos diluidos a cada pocillo (por triplicado) y las células se preincubaron durante 30 minutos a 37ºC. Se añadió forscolina (50 µM, final) a los pocillos y las células se incubaron durante 120 minutos a 37ºC. Se recogieron cien µl en una nueva placa de 96 pocillos para el análisis del glicerol. Se determinó la cantidad de glicerol producida utilizyo un kit de determinación de glicerol (Sigma).
Ejemplos
IC50 de HSL hum. (µM)
1
0,47
2
0,15
3
0,61
4
0,24
5
2,37
6
0,1
7
0,07
8
0,27
9
0,19
Ejemplos
IC50 de HSL hum. (µM)
10
0,06
11
0,04
12
0,06
13
0,09
14
0,02
15
0,07
16
0,1
17
0,08
18
0,06
Ejemplos
IC50 de HSL hum. (µM)
19
0,14
20
0,1
21
0,1
22
0,06
23
0,19
24
0,37
25
0,08
26
0,11
27
0,18

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27-05-2015 E10770764
Ejemplos
IC50 de HSL hum. (µM)
28
0,08
29
0,08
30
0,25
31
23,75
32
0,9
33
6
34
0,8
35
16,5
37
0,21
38
0,24
39
0,56
40
4,59
41
0,39
42
0,32
43
0,74
44
1,48
45
1,11
46
4,24
47
6,75
48
1,71
50
0,2
51
0,02
52
2,27
53
0,03
54
0,64
55
0,02
56
0,57
57
0,07
58
0,95
Ejemplos
IC50 de HSL hum. (µM)
59
1,6
60
0,03
61
2,09
62
0,02
63
0,6
64
0,03
65
0,44
66
0,03
67
11,11
68
0,03
69
0,56
70
0,13
71
0,04
72
0,71
73
0,15
74
0,8
75
0,03
76
0,19
77
0,05
78
0,9
79
0,03
80
0,91
81
0,02
82
0,46
83
0,07
84
4,3
85
2,29
86
0,13
87
3,82
Ejemplos
IC50 de HSL hum. (µM)
88
0,042
89
3,19
90
0,023
91
0,896
92
0,03
93
0,02
94
0,08
95
0,24
96
0,06
97
1,82
98
2,5
99
0,03
100
0,36
101
0,11
102
0,1
103
0,02
104
0,02
105
0,03
106
1,35
107
2,03
108
0,02
109
2,22
110
0,19
111
0,1
112
0,02
113
2,18
114
0,03
115
0,68
116
0,01

27-05-2015 E10770764
Ejemplos
IC50 de HSL hum. (µM)
117
0,02
118
0,1
119
0,03
120
0,1
121
0,1
122
0,05
123
0,42
124
0,02
125
1,81
126
0,01
127
0,12
128
0,05
129
0,02
130
0,05
131
0,09
132
0,02
133
0,03
133a
0,05
133b
0,03
134
1,18
135
0,02
136
2,76
137
0,01
138
0,1
139
0,04
140
0,16
141
0,03
142
0,01
143
1,48
Ejemplos
IC50 de HSL hum. (µM)
144
0,01
145
0,39
146
0,02
147
0,03
148
0,02
149
1,65
150
0,02
151
1,85
152
0,05
153
0,05
154
0,03
155
0,009
156
0,06
157
0,25
158
0,34
159
0,02
160
0,3
161
0,01
162
0,22
163
0,79
164
0,02
164a
0,02
164b
0,02
165
0,02
165a
0,02
165b
0,03
166
0,04
167
0,04
168
0,07
Ejemplos
IC50 de HSL hum. (µM)
169
0,05
170
0,05
171
0,03
172
0,02
173
0,05
174
0,06
175
0,04
176
0,02
177
0,03
177a
0,04
177b
0,04
178
0,15
179
0,03
180
0,03
181
0,02
181a
0,02
182
0,03
183
0,07
184
0,02
185
0,05
186
0,02
187
0,65
188
0,08
189
0,1
190
0,01
191
0,05
192
0,05
193
0,03
194
0,02

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Ejemplos
IC50 de HSL hum. (µM)
195
0,11
196
0,01
197
0,02
198
0,01
199
0,01
200
0,02
201
0,05
202
0,01
203
0,01
204
0,02
205
0,01
206
0,01
207
0,09
208
0,03
209
0,03
210
0,05
211
0,01
212
0,01
213
0,39
214
0,05
215
0,59
216
0,01
217
0,05
218
0,04
219
0,011
220
0,02
221
1,16
222
0,103
223
0,05
Ejemplos
IC50 de HSL hum. (µM)
224
0,15
225
0,06
226
0,02
227
0,7
228
0,02
229
0,13
230
0,4
231
0,02
232
0,29
233
0,02
234
0,04
235
0,63
236
0,02
237
0,27
238
0,02
239
0,14
240
0,02
241
0,09
242
0,01
243
0,3
244
0,03
245
0,28
246
0,64
247
0,07
248
0,34
249
0,02
250
0,6
251
0,01
252
0,23
Ejemplos
IC50 de HSL hum. (µM)
253
0,02
254
0,41
255
0,01
256
0,69
257
0,01
258
0,07
259
0,08
260
0,06
261
0,01
262
0,07
263
0,02
264
0,2
265
0,04
266
0,37
267
0,03
268
0,02
269
0,01
270
0,01
271
0,03
272
0,02
273
0,02
274
0,02
275
0,08
276
0,01
277
0,04
278
0,02
279
0,02
280
0,98
281
0,01

27-05-2015 E10770764
Ejemplos
IC50 de HSL hum. (µM)
282
0,4
283
0,01
284
0,36
285
0,01
286
0,19
287
0,01
288
0,8
289
0,02
290
0,02
291
0,02
292
0,01
293
0,02
294
0,02
295
0,04
296
0,55
297
0,02
298
0,59
299
0,01
300
0,3
301
0,01
302
0,51
303
0,01
304
0,33
305
0,03
306
0,01
307
0,2
308
0,01
309
0,01
310
0,01
Ejemplos
IC50 de HSL hum. (µM)
311
0,03
312
0,01
313
0,28
314
0,02
315
0,18
316
0,02
317
0,2
318
0,03
319
0,01
320
0,01
321
0,01
322
0,02
323
0,01
324
0,02
325
0,01
326
0,01
327
0,03
328
0,01
329
0,17
330
0,04
331
0,012
332
0,007
333
0,008
334
0,008
335
0,05
336
0,21
337
0,08
338
0,25
339
0,12
Ejemplos
IC50 de HSL hum. (µM)
340
0,04
341
1,35
342
0,03
343
0,02
344
0,01
345
0,02
346
0,02
347
0,01
348
0,01
349
0,01
350
0,01
351
0,01
352
0,03
353
0,01
354
0,05
355
0,05
356
0,1
357
0,05
358
0,05
359
0,03
360
0,01
361
0,11
362
0,01
363
0,03
364
0,01
365
0,05
366
0,29
367
0,08
368
0,08

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Ejemplos
IC50 de HSL hum. (µM)
369
0,02
370
0,08
371
0,02
372
0,017
Ejemplos
IC50 de HSL hum. (µM)
373
0,07
374
0,4
375
0,0142

5
Los compuestos indicados anteriormente presentan valores de IC50 comprendidos entre 0,005 µM y 1.000 µM, los compuestos preferentes presentan valores de IC50 comprendidos entre 0,01 µM y 50 µM, los compuestos particularmente preferentes presentan valores de IC50 comprendidos entre 0,01 µM y 0,5 µM. Estos resultados se obtuvieron mediante la utilizcaión del ensayo de inhibición del enzima HSL
10 anteriormente indicado (µM se refiere a “micromolar”).
Los compuestos de fórmula (I) y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden utilizarse como medicamentos (por ejemplo en forma de preparaciones farmacéuticas). Las preparaciones farmacéuticas pueden administrarse internamente, tal como oralmente (por ejemplo en forma de tabletas, tabletas recubiertas, grageas, cápsulas de gelatina dura y blya, soluciones, emulsiones o suspensiones),
15 nasalmente (por ejemplo en forma de pulverizaciones nasales) o rectalmente (por ejemplo en forma de supositorios). Sin embargo, la administración también puede llevarse a cabo parenteralmente, tal como intramuscularmente o intravenosamente (por ejemplo en forma de soluciones para inyección).
Los compuestos de fórmula (I) y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden procesarse con adyuvantes inorgánicos u orgánicos farmacéuticamente inertes para la producción de tabletas, tabletas
20 recubiertas, grageas y cápsulas de gelatina dura. Puede utilizarse lactosa, almidón de maíz o derivados de los mismos, talco, ácido esteárico o las sales del mismo, etc., por ejemplo, como dichos adyuvantes para tabletas, grageas y cápsulas de gelatina dura.
Los adyuvantes adecuados para cápsulas de gelatina blya son, por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas, sustancias semisólidas y polioles líquidos, etc.
25 Los adyuvantes adecuados para la producción de soluciones y jarabes son, por ejemplo, agua, polioles, sacarosa, azúcar invertido, glucosa, etc.
Los adyuvantes adecuados para las soluciones para inyección son, por ejemplo, agua, alcoholes, polioles, glicerol, aceites vegetales, etc.
Los adyuvantes adecuados para supositorios son, por ejemplo, aceites naturales o endurecidos, ceras, 30 grasas, polioles semisólidos o líquidos, etc.
Además, las preparaciones farmacéuticas pueden contener conservadores, solubilizadores, sustancias incrementadoras de la viscosidad, estabilizadores, agentes humectantes, emulsionantes, edulcorantes, colorantes, saborizantes, sales modificadoras de la presión osmótica, tampones, agentes enmascaradores o antioxidantes. También pueden contener todavía otras sustancias terapéuticamente valiosas.
35 Según la invención, los compuestos de fórmula (I) y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden utilizarse para la profilaxis o el tratamiento de la diabetes, el síndrome metabólico, la dislipemia, la ateroesclerosis y la obesidad. La dosis puede variar dentro de amplios límites y evidentemente se ajustará a los requisitos individuales en cada caso particular. En general, en el caso de la administraicón oral, debería resulta apropiada una dosis diaria de entre aproximadamente 0,1 mg y 20 mg por kg de peso corporal,
40 preferentemente de entre aproximadamente 0,5 mg y 4 mg por kg de peso corporal (por ejemplo aproximadamente 300 mg por persona), dividido en preferentemente 1 a 3 dosis individuales, que pueden consistir, por ejemplo, de las mismas cantidades. Sin embargo, resultará evidente que el límite superior proporcionado anteriormente puede excederse en el caso de que se demuestre que se encuentra indicado.
La invención se ilustra posteriormente mediante Ejemplos, que no presentan carácter limitativo.
45 En el caso de que los ejemplos preparativos se obtengan en forma de una mezcla de enantiómeros, los enantiómeros puros pueden separarse mediante métodos descritos en la presente memoria o mediante
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métodos conocidos por el experto en la materia, tales como, por ejemplo, la cromatografía quiral o la cristalización.
El presente invento se dirige solo a los ejemplos específicos abarcados por la fórmula general de la presente reivindicación 1. Todas las otras estructuras son modalidades de referencia.
Ejemplos Ejemplo 1
(5α,8β)-8-Hidroxi-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona
F imagen154
Etapa 1: Etil-éster de ácido 1,4-dioxa-spiro[4.5]decano-8-carboxílico
10 Se disolvió etil-ciclohexanona-4-carboxilato (54,8 g) en tolueno (120 ml). A continuación, se añadieron etilenglicol (24,8 ml) y monohidrato de ácido tolueno-4-sulfónico (612 mg) a la mezcla de reacción. La mezcla se sometió a reflujo durante la noche y se extrajo azeotrópicamente el agua con un aparato de Dean-Stark. Se enfrió la mezcla de reacción, se vertió en hielo/agua y se basificó con solución acuosa 2 M de NaOH hasta pH 9. Se extrajo la capa acuosa dos veces con acetato de etilo. Se lavaron las capas
15 orgánicas agrupadas con solución hipersalina, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporó el solvente. Se purificó el residuo mediante cromatografía flash (gel de sílice, gradiente de heptano en acetato de etilo), proporcionyo el compuesto del título en forma de un líquido amarillo pálido (39,5 g, 57%). MS (m/e)=215,3 [MH+].
Etapa 2: Etil-éster de ácido 1-(2-metoxi-etil)-4-oxo-ciclohexanocarboxílico
20 Se añadió gota a gota durante un periodo de 45 minutos una solución de etil-éster de ácido 1,4-dioxaspiro[4.5]decano-8-carboxílico (39,5 g) en THF (200 ml) a –5ºC (baño de hielo/metanol) a una solución de diisopropilamida de litio (2 M en THF, 184,3 ml) en THF (300 ml). Se continuó la agitación durante 2,5 horas a 0ºC. La mezcla de reacción se enfrió a –5ºC y se añadió gota a gota durante un periodo de 30 minutos 2bromoetil-metiléter (34,6 ml). Se continuó la agitación durante 12 horas a temperatura ambiente. La mezcla
25 de reacción se enfrió a 0ºC y se añadió HCl acuoso (al 25%, 300 ml) gota a gota durante un periodo de 45 minutos a pH 1. Se continuó la agitación durante 2 horas a temperatura ambiente. Se vertió la mezcla de reacción en hielo/agua y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Se lavaron las capas orgánicas agrupadas con solución hipersalina, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporó el solvente. El residuo se purificó mediante cromatografía flash (gel de sílice, gradiente de heptano en acetato de etilo),
30 proporcionyo el compuesto del título en forma de un líquido amarillo (25,2 g, 60%). MS (EI) = 288,0 [M+].
Etapa 3: Etil-éster de ácido trans-4-hidroxi-1-(2-metoxi-etil)-ciclohexanocarboxílico
Se disolvió etil-éster de ácido 1-(2-metoxi-etil)-4-oxo-ciclohexanocarboxílico (14 g) en THF (200 ml). Se enfrió la mezcla a –78ºC en un baño de hielo seco/acetona y se añadió LS-seléctrido (1 M en THF, 49 ml) gota a gota durante un periodo de 30 minutos. Se continuó la agitación durante 3 horas a –78ºC. Se añadió 35 gota a gota más LS-seléctrido (1 M en THF, 49 ml) durante un periodo de 30 minutos a –78ºC. Se continuó la agitación durante 3 horas a –78ºC. Se calentó la mezcla de reacción a 0ºC y se añadió HCl acuoso 1 M (100 ml). Se continuó la agitación durante 1 hora a 0ºC. Se vertió la mezcla de reacción en hielo/agua y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Se lavaron las capas orgánicas agrupadas con solución hipersalina, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporó el solvente. Se purificó el residuo mediante
40 cromatografía flash (gel de sílice, gradiente de heptano en acetato de etilo), proporcionyo el compuesto del título en forma de un líquido amarillo pálido (9,55g, 68%). MS (m/e)=231,2 [MH+].
Etapa 4: (5α,8β)-8-Hidroxi-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona
Se añadió 4-(trifluorometoxi)-anilina (3,05 ml [nº de reg. CAS 461-82-5]) a una solución de etil-éster de ácido trans-4-hidroxi-1-(2-metoxi-etil)-ciclohexanocarboxílico (3,49 g) en tolueno (80 ml). Se agitó la mezcla E10770764
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durante 10 minutos a temperatura ambiente. A continuación, se añadió gota a gota cloruro de dimetilaluminio (1 M en hexano, 30,3 ml) durante un periodo de 20 minutos. Se agitó la mezcla de reacción bajo reflujo durante 4,5 horas. La mezcla se enfrió, se vertió en hielo/agua y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Se lavaron las capas orgánicas agrupadas con solución hipersalina, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporó el solvente. El residuo se purificó mediante cromatografía flash (gel de sílice, gradiente de heptano en acetato de etilo), proporcionyo el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (3,96 g, 79%). MS (m/e)=330,1 [MH+].
Ejemplo 2
(5α,8β)--8-Hidroxi-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen155
HO
10
Etapa 1: Etil-éster de ácido 1,4-dioxa-spiro[4.5]decano-8-carboxílico
Se preparó el compuesto del título análogamente al Ejemplo 1, etapa 1, a partir de etil-ciclohexanona-4carboxilato. MS (m/e)=215,3 [MH+].
Etapa 2: Etil-éster de ácido 1-(2-metoxi-etil)-4-oxo-ciclohexanocarboxílico
15 Se preparó el compuesto del título análogamente al Ejemplo 1, etapa 2, a partir de etil-éster de ácido 1,4dioxa-spiro[4.5]decano-8-carboxílico (obtenido en el Ejemplo 2, etapa 1). MS (EI) = 288,0 [M+].
Etapa 3: Etil-éster de ácido 4-hidroxi-1-(2-metoxi-etil)-ciclohexanocarboxílico
Se disolvió etil-éster de ácido 1-(2-metoxi-etil)-4-oxo-ciclohexanocarboxílico (1,60 g) en 2-propanol (25 ml). La mezcla se enfrió a 0ºC y se añadió borohidruro sódico (331 mg) en 3 partes durante 10 minutos. Se
20 continuó la agitación durante 2 horas a 0ºC. Se vertió la mezcla de reacción en hielo/agua y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Se lavaron las capas orgánicas agrupadas con solución hipersalina, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporó el solvente. Se obtuvo el compuesto del título en forma de una mezcla inseparable de diastereómeros cis y trans (proporción: 3/1) en forma de un líquido amarillo pálido (1,58 g, 98%). Se utilizó esta mezcla sin purificación adicional. MS (EI) = 230,0 [M+].
25 Etapa 4: 4-(2-Metoxi-etil)-2-oxa-biciclo[2.2.2]octán-3-ona
Se disolvió una mezcla de etil-ésteres de ácidos 4-hidroxi-1-(2-metoxi-etil)-ciclohexanocarboxílico cis y trans (1,58 g) en DMF (25 ml). La solución se enfrió a 0ºC y se añadió hidruro sódico (al 60% en aceite mineral, 549 mg) en cuatro partes durante un periodo de 15 minutos a la solución fría. La mezcla se agitó durante 1 hora a 0ºC. A continuación, se añadió bromuro de bencilo (1,22 ml) gota a gota durante un periodo de 10 30 minutos a la mezcla de reacción. Se continuó la agitación durante 10 minutos a 0ºC y después durante 3 horas a temperatura ambiente. Se vertió la mezcla de reacción en hielo/agua y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Se lavaron las capas orgánicas agrupadas con solución hipersalina, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporó el solvente. Se purificó el residuo mediante cromatografía flash (gel de sílice, gradiente de heptano en acetato de etilo), proporcionyo el compuesto del título en forma de un líquido
35 amarillo pálido (757mg, 60%). MS (m/e)=185,1 [MH+].
A partir de dicha reacción, también se aisló etil-éster de ácido trans-4-benciloxi-1-(2-metoxi-etil)ciclohexanocarboxílico (originada a partir de la bencilación de etil-éster de ácido trans-4-hidroxi-1-(2-metoxietil)-ciclohexanocarboxílico; ver el Ejemplo 3, etapa 1).
Etapa 5: (5α,8β)--8-Hidroxi-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona
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Se preparó el compuesto del título análogamente al Ejemplo 1, etapa 4, a partir de 4-(2-metoxi-etil)-2-oxabiciclo[2.2.2]octán-3-ona (obtenida en el Ejemplo 2, etapa 4) con 4-(trifluorometoxi)-anilina [nº de reg. CAS 461-82-5]. MS (m/e)=330,3 [MH+].
Ejemplo 3
(5α,8β)--8-Benciloxi-2-(4-metoxi-fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen156
Etapa 1: Etil-éster de ácido trans-4-benciloxi-1-(2-metoxi-etil)-ciclohexanocarboxílico
Se disolvió una mezcla de etil-ésteres de ácidos cis y trans-4-hidroxi-1-(2-metoxi-etil)-ciclohexanocarboxílico (500 mg, obtenidos en el Ejemplo 2, etapa 3) en DMF (10 ml). La mezcla se enfrió a 0ºC y se añadió hidruro 10 sódico (al 60% en aceite mineral, 174 mg) en dos partes durante un periodo de 5 minutos a la solución fría. La mezcla se agitó durante 1 hora a 0ºC. A continuación, se añadió bromuro de bencilo (0,387 ml) gota a gota durante un periodo de 10 minutos a la mezcla de reacción. Se continuó la agitación durante 10 minutos a 0ºC y después durante 3 horas a temperatura ambiente. Se vertió la mezcla de reacción en hielo/agua y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Se lavaron las capas orgánicas agrupadas con solución hipersalina,
15 se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporó el solvente. Se purificó el residuo mediante cromatografía flash (gel de sílice, gradiente de heptano en acetato de etilo), proporcionyo el compuesto del título en forma de un líquido amarillo pálido (135mg, 20%). MS (m/e)=321,3 [MH+].
A partir de esta reacción, también se aisló 4-(2-metoxi-etil)-2-oxa-biciclo[2.2.2]octán-3-ona (originada de la lactonización de etil-éster de ácido cis-4-hidroxi-1-(2-metoxi-etil)-ciclohexanocarboxílico; ver el Ejempo 2,
20 etapa 4).
Etapa 2: (5α,8β)-8-Benciloxi-2-(4-metoxi-fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona
Se preparó el compuesto del título análogamente al Ejemplo 1, etapa 4, a partir de etil-éster de ácido trans4-benciloxi-1-(2-metoxi-etil)-ciclohexanocarboxílico (obtenido en el Ejemplo 3, etapa 1) y 4-anisidina [nº de reg. CAS 104-94-9]. MS (m/e)=366,2 [MH+].
25 Ejemplo 4
(5α,8β)--8-Benciloxi-2-(4-etil-fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen157
Se preparó el compuesto del título análogamente al Ejemplo 1, etapa 4, a partir de etil-éster de ácido trans4-benciloxi-1-(2-metoxi-etil)-ciclohexanocarboxílico (obtenido en el Ejemplo 3, etapa 1) y 4-etilanilina [nº de reg. CAS 589-16-2]. MS (m/e)=364,4 [MH+].
Ejemplo 5
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(5α,8β)--2-(4-Etil-fenil)-8-hidroxi-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen158
Se disolvió en etanol (15 ml), (5�,8�)-8-Benciloxi-2-(4-etil-fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona (262 mg, obtenido en el Ejemplo 4). Se añadió paladio sobre carbono activado (77 mg, Pd al 10%) y se introdujo una
5 atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla en hidrógeno bajo reflujo durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se filtró sobre dicalita speed plus (Acros Organics) y se evaporó el solvente. Se purificó el residuo mediante cromatografía flash (gel de sílice, gradiente de heptano en acetato de etilo), proporcionyo el compuesto del título en forma de una espuma incolora (192 mg, 82%). MS (m/e)=274,4 [MH+].
10 Ejemplo 6
[(5α,8β)-2-(4-etil-fenil)-1-oxo-2-aza-spiro[4.5]dec-8-il] éster de ácido propil-carbámico imagen159
Se disolvieron en tolueno (2 ml) (5α,8β)-2-(4-etil-fenil)-8-hidroxi-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona (55 mg, obtenido en el Ejemplo 5), isocianato de n-propilo (0,06 ml, [nº de reg. CAS 110-78-1]) y trietilamina (0,03
15 ml). Se agitó la mezcla de reacción a 90ºC durante 12 horas. La mezcla de reacción se enfrió, se vertió en hielo/agua y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Se lavaron las capas orgánicas agrupadas con solución hipersalina, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporó el solvente. Se purificó el residuo mediante cromatografía flash (gel de sílice, gradiente de heptano en acetato de etilo), proporcionyo el compuesto del título en forma de una espuma incolora (65mg, 90%). MS (m/e)=359,5 [MH+].
20 Ejemplo 7
[(5a,8b)-2-(4-etil-fenil)-1-oxo-2-aza-spiro[4.5]dec-8-il] éster de ácido (3-fluoro-bencil)-carbámico imagen160
F
Se preparó el compuesto del título análogamente al Ejemplo 6, a partir de (5α,8β)--2-(4-etil-fenil)-8-hidroxi-2aza-spiro[4.5]decán-1-ona (obtenido en el Ejemplo 5) e isocianato de 3-fluorobencilo [nº de reg. CAS 102422-56-0]. MS (m/e)=425,2 [MH+].
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Ejemplo 8
[(5α,8β)--2-(4-etil-fenil)-1-oxo-2-aza-spiro[4.5]dec-8-il]éster de ácido fenil-carbámico imagen161
Se preparó el compuesto del título análogamente al Ejemplo 6, a partir de (5α,8β)--2-(4-etil-fenil)-8-hidroxi-2aza-spiro[4.5]decán-1-ona (obtenido en el Ejemplo 5) e isocianato de fenilo [nº de reg. CAS 103-71-9]. MS (m/e) = 415,2 [MNa+].
Ejemplo 9
(5α,8β)--8-Benciloxi-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona
F imagen162
10 Se disolvió en THF (3 ml) (5α,8β)--8-hidroxi-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona (33 mg, obtenido en el Ejemplo 1, etapa 4). La mezcla se enfrió a 0ºC y se añadió hidruro sódico (al 60% en aceite mineral, 18 mg) a la solución fría. La mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. A continuación, se añadió bromuro de bencilo (0,052 ml) gota a gota durante un periodo de 2 minutos a la mezcla de reacción. La mezcla se agitó durante 12 horas a temperatura ambiente y después se calentó a
15 45ºC durante 2 horas. Se vertió la mezcla de reacción en hielo/agua y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Se lavaron las capas orgánicas agrupadas con solución hipersalina, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporó el solvente. Se purificó el residuo mediante cromatografía flash (gel de sílice, gradiente de heptano en acetato de etilo), proporcionyo el compuesto del título en forma de una espuma incolora (15mg, 36%). MS (m/e)=420,2 [MH+].
20 Ejemplo 10
[(5α,8β)--1-oxo-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-2-aza-spiro[4.5]dec-8-il]éster de ácido (3-fluoro-bencil)-carbámico imagen163
F
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Se preparó el compuesto del título análogamente al Ejemplo 6, a partir de (5α,8β)--8-hidroxi-2-(4trifluorometoxi-fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona (obtenido en el Ejemplo 1, etapa 4) e isocianato de 3fluorobencilo [nº de reg. CAS 102422-56-0]. MS (m/e) = 503,2 [MNa+].
Ejemplo 11
[(5α,8β)--1-oxo-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-2-aza-spiro[4.5]dec-8-il]éster de ácido propil-carbámico imagen164
Se preparó el compuesto del título análogamente al Ejemplo 6, a partir de (5α,8β)-8-hidroxi-2-(4trifluorometoxi-fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona (obtenido en el Ejemplo 1, etapa 4) e isocianato de npropilo [nº de reg. CAS 110-78-1]. MS (m/e)=415,2 [MH+].
Ejemplo 12
[(5α,8β)-1-oxo-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-2-aza-spiro[4.5]dec-8-il]éster de ácido (3-metoxi-bencil)-carbámico imagen165
Se preparó el compuesto del título análogamente al Ejemplo 6, a partir de (5α,8β)-8-hidroxi-2-(4trifluorometoxi-fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona (obtenido en el Ejemplo 1, etapa 4) e isocianato de 3metoxibencilo [nº de reg. CAS 57198-56-8]. MS (m/e) = 515,2 [MNa+].
Ejemplo 13
[(5α,8β)-1-oxo-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-2-aza-spiro[4.5]dec-8-il]éster de ácido (4-metoxi-bencil)-carbámico E10770764 imagen166
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Se preparó el compuesto del título análogamente al Ejemplo 6, a partir de (5α,8β)-8-hidroxi-2-(4trifluorometoxi-fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona (obtenido en el Ejemplo 1, etapa 4) e isocianato de 4metoxibencilo [nº de reg. CAS 56651-60-6]. MS (m/e) = 515,2 [MNa+].
Ejemplo 14
[(5α,8β)--1-oxo-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-2-aza-spiro[4.5]dec-8-il]éster de ácido (2-fluoro-bencil)-carbámico imagen167
Se preparó el compuesto del título análogamente al Ejemplo 6, a partir de (5α,8β)-8-hidroxi-2-(4trifluorometoxi-fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona (obtenido en el Ejemplo 1, etapa 4) e isocianato de 2fluorobencilo [nº de reg. CAS 132740-44-4]. MS (m/e) = 503,2 [MNa+].
Ejemplo 15
[(5α,8β)-1-oxo-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-2-aza-spiro[4.5]dec-8-il]éster de ácido (4-fluoro-bencil)-carbámico imagen168
Se preparó el compuesto del título análogamente al Ejemplo 6, a partir de (5α,8β)-8-hidroxi-2-(4trifluorometoxi-fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona (obtenido en el Ejemplo 1, etapa 4) e isocianato de 4fluorobencilo [nº de reg. CAS 132740-43-3]. MS (m/e) = 503,2 [MNa+].
Ejemplo 16
(5α,8β)--8-(6-(Metil-piridín-2-ilmetoxi)-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen169
Se disolvió en THF (4,5 ml) (5α,8β)-8-Hidroxi-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona (75 mg, obtenido en el Ejemplo 1, etapa 4). La mezcla se enfrió a 0ºC y se añadió hidruro sódico (al 60% en aceite mineral, 46mg) a la solución fría. La mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. A continuación, E10770764
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se añadió 2-(bromometil)-6-metilpiridina (212 mg, [nº de reg. CAS 68470-59-7]) a la mezcla de reacción. Se agitó la mezcla durante 2 horas a temperatura ambiente y después se calentó a 50ºC durante 12 horas. La mezcla de reacción se enfrió, se vertió en hielo/agua y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Se lavaron las capas orgánicas agrupadas con solución hipersalina, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporó el solvente. Se purificó el residuo mediante cromatografía flash (gel de sílice, gradiente de heptano en acetato de etilo), proporcionyo el compuesto del título en forma de una espuma incolora (71mg, 72%). MS (m/e)=435,3 [MH+].
Ejemplo 17
[(5α,8β)-1-oxo-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-2-aza-spiro[4.5]dec-8-il]éster de ácido metil-carbámico
F imagen170
10
Se preparó el compuesto del título análogamente al Ejemplo 6, a partir de (5α,8β)--8-hidroxi-2-(4trifluorometoxi-fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona (obtenido en el Ejemplo 1, etapa 4) e isocianato de metilo [nº de reg. CAS 624-83-9]. MS (m/e) = 409,1 [MNa+].
Ejemplo 18
15 [(5α,8β)-1-oxo-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-2-aza-spiro[4.5]dec-8-il]éster de ácido fenetil-carbámico imagen171
Se preparó el compuesto del título análogamente al Ejemplo 6, a partir de (5α,8β)-8-hidroxi-2-(4trifluorometoxi-fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona (obtenido en el Ejemplo 1, etapa 4) e isocianato de fenetilo [nº de reg. CAS 1943-82-4]. MS (m/e) = 499,2 [MNa+].
Ejemplo 19
(5α,8β)--8-(Pirazín-2-iloxi)-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen172
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Se preparó el compuesto del título análogamente al Ejemplo 16, a partir de (5α,8β)-8-hidroxi-2-(4trifluorometoxi-fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona (obtenido en el Ejemplo 1, etapa 4) y 2-yodopirazina [nº de reg. CAS 32111-21-0]. MS (m/e)=408,3 [MH+].
Ejemplo 20
(5α,8β)--8-(Pirimidín-2-iloxi)-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen173
Se preparó el compuesto del título análogamente al Ejemplo 16, a partir de (5α,8β)-8-hidroxi-2-(4trifluorometoxi-fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona (obtenido en el Ejemplo 1, etapa 4) y 2-bromopirimidina [nº de reg. CAS 4595-60-2]. MS (m/e)=408,2 [MH+].
Ejemplo 21
(5α,8β)-8-(6-Metil-piridazín-3-iloxi)-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen174
Se preparó el compuesto del título análogamente al Ejemplo 16, a partir de (5α,8β)--8-hidroxi-2-(4trifluorometoxi-fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona (obtenido en el Ejemplo 1, etapa 4) y 3-cloro-6metilpiridazina [nº de reg. CAS 1121-79-5] con la modificación siguiente: la mezcla de reacción se agitó bajo reflujo durante 12 horas (en lugar de 50ºC). MS (m/e) = 444,1 [MNa+].
Ejemplo 22
[(5α,8β)-1-oxo-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-2-aza-spiro[4.5]dec-8-il]éster de ácido (ciclopropilmetil)-carbámico imagen175
20 Se preparó el compuesto del título análogamente al Ejemplo 6, a partir de (5α,8β)--8-hidroxi-2-(4trifluorometoxi-fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona (obtenido en el Ejemplo 1, etapa 4) e isocianato de ciclopropilmetilo [nº de reg. CAS 25694-89-7, que se preparó según Journal of Medicinal Chemistry 39(5):1157-1163, 1996]. MS (m/e) = 449,2 [MNa+].
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Ejemplo 23
(5α,8β)--8-(2-Metoxi-etoxi)-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona
F imagen176
Se preparó el compuesto del título análogamente al Ejemplo 16, a partir de (5α,8β)-(5α,8β)-8-hidroxi-2-(4
5 trifluorometoxi-fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona (obtenido en el Ejemplo 1, etapa 4) y metiléter 2bromoetílico [nº de reg. CAS 6482-24-2], con la modificación siguiente: se agitó la mezcla de reacción a 70ºC durante 4 horas (en lugar de 50ºC durante 12 horas). MS (m/e)=388,2 [MH+].
Ejemplo 24
(5α,8β)-8-Etoxi-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen177
10
Se preparó el compuesto del título análogamente al Ejemplo 16, a partir de (5α,8β)-8-hidroxi-2-(4trifluorometoxi-fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona (obtenido en el Ejemplo 1, etapa 4) mediante alquilación con yodoetano. MS (m/e)=358,3 [MH+].
Ejemplo 25
15 (5α,8β)-1-oxo-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-2-aza-spiro[4.5]dec-8-il]éster de ácido (5-metil-pirazín-2-ilmetil)carbámico imagen178
Etapa 1: Carbonocloridato de [(5α,8β)-1-oxo-2-(4-(trifluorometoxi)fenil)-2-azaspiro[4.5]decán-8-ilo]
Se disolvió en diclorometano (9 ml) (5α,8β)-8-hidroxi-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona (500 mg, obtenido en el Ejemplo 1, etapa 4) y se enfrió a –10ºC en un baño de hielo/metanol. Se añadió gota a gota durante un periodo de 5 minutos a la mezcla de reacción fría una solución de trifosgeno (180 E10770764
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mg) y piridina (0,147 ml) en diclorometano (9 ml). Se continuó la agitación a 0ºC durante 2 horas. Se vertió la mezcla de reacción en hielo/agua y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Se lavaron las capas orgánicas agrupadas con solución hipersalina, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporó el solvente. Se obtuvo el compuesto del título en forma de un líquido marrón pálido (547 mg, 64%) y se utilizó
5 sin purificación adicional. MS (m/e)=392,2 [MH+].
Etapa 2: [(5α,8β)-1-oxo-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-2-aza-spiro[4.5]dec-8-il]éster de ácido (5-metil-pirazín-2ilmetil)-carbámico
Se disolvió en THF (5 ml) carbonocloridato de [(5α,8β)-1-oxo-2-(4-(trifluorometoxi)fenil)-2-azaspiro[4.5]decán-8-ilo] (142 mg, obtenido en el Ejemplo 25, etapa 1). A continuación, se añadieron a la mezcla de 10 reacción N-etildiisopropilamina (0,12 ml) y 2-(aminometil)-5-metilpirazina (54 mg, [nº de reg. CAS 13266485-8]). Se continuó la agitación a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Se vertió la mezcla de reacción en hielo/agua y se acidificó con NH4Cl saturado. A continuación, se extrajo la fase acuosa dos veces con acetato de etilo y se lavaron las capas orgánicas con solución hipersalina, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporó el solvente. El residuo se purificó mediante cromatografía flash (gel de sílice, gradiente
15 de heptano en acetato de etilo), proporcionyo el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (68mg, 39%). MS (m/e)=479,2 [MH+].
Ejemplo 26
[(5α,8β)-1-oxo-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-2-aza-spiro[4.5]dec-8-il]éster de ácido (2-hidroxi-2-metil-propil)carbámico imagen179
20
Se preparó el compuesto del título análogamente al Ejemplo 25, etapa 2, a partir de carbonocloridato de [(5α,8β)-1-oxo-2-(4-(trifluorometoxi)fenil-2-azaspiro[4.5]decán-8-ilo] (obtenido en el Ejemplo 25, etapa 1) y 1amino-2-metil-2-propanol [nº de reg. CAS 2854-16-2]. MS (m/e)=445,2 [MH+].
Ejemplo 27
25 [(5α,8β)-1-oxo-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-2-aza-spiro[4.5]dec-8-il]éster de ácido (2-hidroxi-etil)-carbámico imagen180
Se preparó el compuesto del título análogamente al Ejemplo 25, etapa 2, a partir de carbonocloridato de [(5α,8β)-1-oxo-2-(4-(trifluorometoxi)fenil)-2-azaspiro[4.5]decán-8-ilo] (obtenido en el Ejemplo 25, etapa 1) y etanolamina [nº de reg. CAS 141-43-5]. MS (m/e)=417,3 [MH+].
Ejemplo 28
[(5α,8β)-1-oxo-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-2-aza-spiro[4.5]dec-8-il]éster de ácido (pirazín-2-ilmetil)-carbámico
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27-05-2015 imagen181
Una solución de carbonocloridato de [(5α,8β)--1-oxo-2-(4-(trifluorometoxi)fenil)-2-azaspiro[4.5]decán-8-ilo] (135 mg, obtenido en el Ejemplo 25, etapa 1) en DMF (3 ml) se añadió gota a gota durante un periodo de 5 minutos a una suspensión de N-etildiisopropilamina (0,70 ml) e hidrocloruro de 2-aminometilpirazina (100 5 mg, [nº de reg. CAS 39204-49-4]) en DMF (5 ml). Se continuó la agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. Se vertió la mezcla de reacción en hielo/agua y se acidificó con NH4Cl saturado. A continuación, se extrajo la fase acuosa dos veces con acetato de etilo y se lavaron las capas orgánicas con solución hipersalina, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporó el solvente. Se purificó el residuo mediante cromatografía flash (gel de sílice, gradiente de diclorometano en acetonitrilo), proporcionyo el compuesto del
10 título en forma de un sólido incoloro (26 mg, 16%). MS (m/e)=465,3 [MH+].
Ejemplo 29
[(5α,8β)-1-oxo-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-2-aza-spiro[4.5]dec-8-il]éster de ácido ciclopropil-carbámico imagen182
Se preparó el compuesto del título análogamente al Ejemplo 25, etapa 2, a partir de carbonocloridato de [(5α,8β)-1-oxo-2-(4-(trifluorometoxi)fenil)-2-azaspiro[4.5]decán-8-ilo] (obtenido en el Ejemplo 25, etapa 1) y ciclopropilamina [nº de reg. CAS 765-30-0]. MS (m/e) = 435,2 [MNa+].
Ejemplo 30
[(5α,8β)-1-oxo-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-2-aza-spiro[4.5]dec-8-il]éster de ácido carbámico imagen183
Se preparó el compuesto del título análogamente al Ejemplo 25, etapa 2, a partir de carbonocloridato de [(5α,8β)--1-oxo-2-(4-(trifluorometoxi)fenil)-2-azaspiro[4.5]decán-8-ilo] (obtenido en el Ejemplo 25, etapa 1) y solución de hidróxido amónico (al 25%). MS (m/e) = 395,1 [MNa+].
Ejemplo 31
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((5α,8β)-8-Hidroxi-2-(4-metoxi-fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen184
Se añadió 4-anisidina (50 mg, [nº de reg. CAS 104-94-9]) a una solución de 4-(2-metoxi-etil)-2-oxa
biciclo[2.2.2]octán-3-ona (50 mg, obtenido en el Ejemplo 2, etapa 4) en tolueno (5 ml). Se agitó la mezcla
5 durante 10 minutos a temperatura ambiente. A continuación, se añadió gota a gota durante un periodo de 2
minutos cloruro de dimetil-aluminio (1 M en hexano, 0,54 ml). Se agitó la mezcla de reacción bajo reflujo
durante 4 horas. La mezcla se enfrió, se vertió en hielo/agua y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Se
lavaron las capas orgánicas agrupadas con solución hipersalina, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se
evaporó el solvente. Se purificó el residuo mediante cromatografía flash (gel de sílice, gradiente de heptano 10 en acetato de etilo), proporcionyo el compuesto del título en forma de una espuma blanquecina (74 mg,
99%). MS (m/e)=276,4 [MH+].
Ejemplo 32
((5α,8β)-2-(4-Etil-fenil)-8-hidroxi-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen185
15 Se preparó el compuesto del título análogamente al Ejemplo 31, a partir de 4-(2-metoxi-etil)-2-oxabiciclo[2.2.2]octán-3-ona (obtenido en el Ejemplo 2, etapa 4) y 4-etilanilina [nº de reg. CAS 589-16-2]. MS (m/e)=274,3 [MH+].
Ejemplo 33
((5α,8β)-2-[2-(4-Fluoro-fenil)-etil]-8-hidroxi-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen186
HO
20
Se preparó el compuesto del título análogamente al Ejemplo 31, a partir de 4-(2-metoxi-etil)-2-oxabiciclo[2.2.2]octán-3-ona (obtenido en el Ejemplo 2, etapa 4) y 4-fluorofenetilamina [nº de reg. CAS 1583-886]. MS (m/e)=292,3 [MH+].
Ejemplo 34
25 (5α,8β)--2-[2-(4-Etil-fenil)-etil]-8-hidroxi-2-aza-spiro[4.5]decán-1-on
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27-05-2015 imagen187
Se preparó el compuesto del título análogamente al Ejemplo 31, a partir de 4-(2-metoxi-etil)-2-oxabiciclo[2.2.2]octán-3-ona (obtenido en el Ejemplo 2, etapa 4) y 4-etilfenetilamina [nº de reg. CAS 64353-293]. MS (m/e)=302,5 [MH+].
Ejemplo 35
(5α,8β)-8-Hidroxi-2-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen188
Se preparó el compuesto del título análogamente al Ejemplo 31, a partir de 4-(2-metoxi-etil)-2-oxabiciclo[2.2.2]octán-3-ona (obtenido en el Ejemplo 2, etapa 4) y 2-(4-metoxifenil)-etilamina [nº de reg. CAS 5581-2]. MS (m/e)=304,3 [MH+].
Ejemplo 36
(5α,8β)-2-(3-Cloro-bencil)-8-hidroxi-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen189
Se preparó el compuesto del título análogamente al Ejemplo 31, a partir de 4-(2-metoxi-etil)-2-oxabiciclo[2.2.2]octán-3-ona (obtenido en el Ejemplo 2, etapa 4) y 3-clorobencilamina [nº de reg. CAS 4152-903]. MS (m/e)=294,2 [MH+].
Ejemplo 37
(5α,8β)-8-Hidroxi-2-(4-propil-fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona
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Se preparó el compuesto del título análogamente al Ejemplo 31, a paratir de 4-(2-metoxi-etil)-2-oxabiciclo[2.2.2]octán-3-ona (obtenido en el Ejemplo 2, etapa 4) y 4-propilanilina [nº de reg. CAS 2696-84-6]. MS (m/e)=288,3 [MH+].
Ejemplo 38
(5α,8β)-8-Hidroxi-2-(4-isopropil-fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen191
Se preparó el compuesto del título análogamente al Ejemplo 31, a partir de 4-(2-metoxi-etil)-2-oxabiciclo[2.2.2]octán-3-ona (obtenido en el Ejemplo 2, etapa 4) y 4-isopropilanilina [nº de reg. CAS 99-88-7]. MS (m/e)=288,1 [MH+].
Ejemplo 39
(5α,8β)-2-(4-Ciclopropil-fenil)-8-hidroxi-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen192
Se preparó el compuesto del título análogamente al Ejemplo 31, a partir de 4-(2-metoxi-etil)-2-oxabiciclo[2.2.2]octán-3-ona (obtenido en el Ejemplo 2, etapa 4) y 4-ciclopropilanilina [nº de reg. CAS 3158-712]. MS (m/e)=286,3 [MH+].
Ejemplo 40
(5α,8β)--8-Benciloxi-2-(4-metoxi-fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona
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Se disolvió en DMF (3 ml) (5α,8β)-8-Hidroxi-2-(4-metoxi-fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona (54 mg, obtenido
en el Ejemplo 31). La mezcla se enfrió a 0ºC y se añadió hidruro sódico (al 60% en aceite mineral, 16mg) a
la solución fría. La mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se enfrió
5 a 0ºC y se añadió bromuro de bencilo (0,035 ml) gota a gota durante un periodo de 2 minutos. La mezcla se
agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y después se calentó a 50ºC durante 12 horas. La mezcla de
reacción se enfrió, se vertió en hielo/agua y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Se lavaron las capas
orgánicas agrupadas con solución hipersalina, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporó el
solvente. Se purificó el residuo mediante cromatografía flash (gel de sílice, gradiente de heptano en acetato 10 de etilo), proporcionyo el compuesto del título en forma de una espuma incolora con un rendimiento reducido
(4 mg, 5%). MS (m/e)=366,3 [MH+].
Ejemplo 41
(5α,8β)--8-Etoxi-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona
F imagen194
15 Se añadió hidruro sódico (al 60% en aceite mienral, 46 mg) a una solución de (5α,8β)-8-hidroxi-2-(4trifluorometoxi-fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona (70 mg, obtenido en el Ejemplo 2, etapa 5) en THF (4 ml). Se continuó la agitación durante 1 hora a temperatura ambiente. A continuación, se añadió yoduro de etilo (0,074 ml) gota a gota durante un periodo de 2 minutos a la mezcla de reacción. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas y después se calentó a 45ºC durante 5 horas. La mezcla de
20 reacción se enfrió, se vertió en hielo/agua y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Se lavaron las capas orgánicas agrupadas con solución hipersalina, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporó el solvente. Se purificó el residuo mediante cromatografía flash (gel de sílice, gradiente de heptano en acetato de etilo), proporcionyo el compuesto del título en forma de una espuma incolora (60mg, 79%). MS (m/e)=358,2 [MH+].
25 Ejemplo 42
(5α,8β)-8-Propoxi-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona
F imagen195
E10770764
27-05-2015
Se preparó el compuesto del título análogamente al Ejemplo 41, a partir de (5α,8β)-8-hidroxi-2-(4trifluorometoxi-fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona (obtenido en el Ejemplo 2, etapa 5) y yoduro de propilo. MS (m/e)=372,2 [MH+].
Ejemplo 43
(5α,8β)--8-Benciloxi-2-(4-etil-fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen196
Se preparó el compuesto del título análogamente al Ejemplo 41, a partir de (5α,8β)--2-(4-etil-fenil)-8-hidroxi2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona (obtenido en el Ejemplo 32) y bromuro de bencilo. MS (m/e)=364,3 [MH+].
Ejemplo 44
[(5α,8β)-2-(4-etil-fenil)-1-oxo-2-aza-spiro[4.5]dec-8-il]éster de ácido propil-carbámico imagen197
Se preparó el compuesto del título análogamente al Ejemplo 6, a partir de (5α,8β)-2-(4-etil-fenil)-8-hidroxi-2aza-spiro[4.5]decán-1-ona (obtenido en el Ejemplo 32) e isocianato de n-propilo [nº de reg. CAS 110-78-1]. MS (m/e)=359,3 [MH+].
Ejemplo 45
[(5α,8β)-2-(4-etil-fenil)-1-oxo-2-aza-spiro[4.5]dec-8-il]éster de ácido (3-fluoro-bencil)-carbámico imagen198
Se preparó el compuesto del título análogamente al Ejemplo 6, a partir de (5α,8β)--2-(4-etil-fenil)-8-hidroxi-2aza-spiro[4.5]decán-1-ona (obtenido en el Ejemplo 32) e isocianato de 3-fluorobencilo [nº de reg. CAS 102422-56-0]. MS (m/e)=425,2 [MH+].
Ejemplo 46
(5α,8β)--2-(4-Metoxi-fenil)-8-fenoxi-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen199
Etapa 1: 1-(2-Metoxietil)-4-fenoxiciclohexanocarboxilato de cis-etilo
Se añadieron fenol (123 mg), trifenilfosfina (581 mg) y azodicarboxilato de dietilo (al 40% en tolueno, 1,0 ml) a una solución de una mezcla 3:1 de etil-ésteres de ácidos cis y trans-4-hidroxi-1-(2-metoxi-etil)5 ciclohexanocarboxílico (300 mg, obtenidos en el Ejemplo 2, etapa 3) en THF (8 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y después se calentó a 50ºC durante 12 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió más trifenilfosfina (171 mg) y azodicarboxilato de dietilo (al 40% en tolueno, 0,30 ml). La mezcla se recalentó a 70ºC durante 12 horas adicionales. La mezcla de reacción se enfrió, se vertió en hielo/agua y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Se lavaron las
10 capas orgánicas agrupadas con solución hipersalina, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporó el solvente. El residuo se purificó mediante cromatografía flash (gel de sílice, gradiente de heptano en acetato de etilo), proporcionyo el compuesto del título con una configuración cis en forma de un líquido amarillo (53 mg, al 13%). El compuesto del título se utilizó sin análisis adicional.
Conjuntamente con el compuesto deseado, también se aisló en la etapa de purificación (ver el Ejemplo 48) 15 1-(2-metoxietil)-4-fenoxiciclohexanocarboxilato de trans-etilo originado a partir de etil-éster de ácido cis-4hidroxi-1-(2-metoxi-etil)-ciclohexanocarboxílico.
Etapa 2: (5α,8β)--2-(4-Metoxi-fenil)-8-fenoxi-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona
Se preparó el compuesto del título análogamente al Ejemplo 1, etapa 4, a partir de 1-(2-metoxietil)-4fenoxiciclohexanocarboxilato de cis-etilo (obtenido en el Ejemplo 46, etapa 1) y 4-anisidina [nº de reg. CAS 20 104-94-9]. MS (m/e)=352,2 [MH+].
Ejemplo 47
2-(4-Metoxi-fenil)-2-aza-spiro[4.5]dec-7-en-1-ona imagen200
Se obtuvo este material al intentar aplicar condiciones de Mitsunobu al sistema de (5α,8β)-8-hidroxi-2-(4metoxi-fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona (obtenido en el Ejemplo 31) análogamente al Ejemplo 46, etapa 1. Sin embargo, dichas condiciones de reacción resultaron en la eliminación y se obtuvo 2-(4-metoxi-fenil)-2aza-spiro[4.5]dec-7-en-1-ona con un rendimiento de 61%. MS (m/e)=258,3 [MH+].
Ejemplo 48
(5α,8β)--2-(4-Metoxi-fenil)-8-fenoxi-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen201
Etapa 1: 1-(2-Metoxietil)-4-fenoxiciclohexanocarboxilato de trans-etilo
Se obtuvo el compuesto del título tal como se ha indicado en el Ejemplo 46, etapa 1, a partir de una mezcla de etil-ésteres de ácidos cis y trans-4-hidroxi-1-(2-metoxi-etil)-ciclohexanocarboxílico (obtenidos en el 5 Ejemplo 2, etapa 3), mediante tratamiento con fenol bajo condiciones de Mitsunobu. Se utilizó el compuesto del título (178 mg, 42%) sin análisis adicional.
Etapa 2: (5α,8β)--2-(4-Metoxi-fenil)-8-fenoxi-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona
Se preparó el compuesto del título análogamente al Ejemplo 1, etapa 4, a partir de 1-(2-metoxietil)-4fenoxiciclohexanocarboxilato de trans-etilo (obtenido en el Ejemplo 48, etapa 1) y 4-anisidina [nº de reg. CAS 10 104-94-9]. MS (m/e)=352,4 [MH+].
Ejemplo 49
[(5α,8β)-1-oxo-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-2-aza-spiro[4.5]dec-8-il]éster de ácido metanosulfónico imagen202
Se añadió trietilamina (0,273 ml) a una solución de (5α,8β)-8-hidroxi-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-2-aza
15 spiro[4.5]decán-1-ona (60 mg, obtenido en el Ejemplo 2, etapa 5) en diclorometano (6 ml). La mezcla se enfrió a 0ºC y se añadió cloruro de metilsulfonilo (0,021 ml) gota a gota durante un periodo de 1 minuto. Se continuó la agitación durante 3 horas a 0ºC. Se vertió la mezcla de reacción en hielo/agua y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Se lavaron las capas orgánicas agrupadas con solución hipersalina, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporó el solvente. Se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido
20 incoloro (74 mg, 100%) y se utilizó sin purificación adicional. MS (m/e)=408,2 [MH+].
Ejemplo 50
2-(4-Trifluorometoxi-fenil)-2-aza-spiro[4.5]dec-7-en-1-ona
imagen203F F
F
Se aisló el compuesto del título a modo de producto principal a partir de una reacción en la que se intentó el intercambio del mesilato del material de partida [(5α,8β)--1-oxo-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-2-aza-spiro[4.5]dec8-il]éster de ácido metanosulfónico con un ion tiolato. Se añadió tiofenolato sódico (17 mg) a una solución de [(5α,8β)-1-oxo-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-2-aza-spiro[4.5]dec-8-il]éster de ácido metanosulfónico (35 mg, obtenido en el Ejemplo 49) en DMF (5 ml). La mezcla se calentó a 100ºC durante 24 horas. La mezcla de reacción se enfrió, se vertió en hielo/agua y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Se lavaron las capas orgánicas agrupadas con solución hipersalina, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporó el solvente. Se purificó el residuo mediante cromatografía flash (gel de sílice, gradiente de heptano en acetato de etilo), proporcionyo el compuesto del título en forma de un sólido amorfo incoloro (15 mg, 56%). MS (m/e)=312,3 [MH+].
Ejemplo 51
(5α,8β)--8-Bencenosulfinil-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen204
Se aisló el compuesto del título en forma de un producto lateral a partir de la reacción indicada en el Ejemplo
10 50, en la que se intentó el intercambio del mesilato del material de partida [(5α,8β)-1-oxo-2-(4trifluorometoxi-fenil)-2-aza-spiro[4.5]dec-8-il]éster de ácido metanosulfónico (obtenido en el Ejemplo 49) con un ion tiolato. A partir de esta reacción, se aisló (5α,8β)--8-bencenosulfinil-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-2-azaspiro[4.5]decán-1-ona con un rendimiento reducido, de 13%. MS (m/e)=438,3 [MH+].
Ejemplo 52
15 (5α,8β)--8-Fenilsulfanil-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen205
Etapa 1: [(5α,8β)--1-Oxo-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-2-aza-spiro[4.5]dec-8-il]éster de ácido metanosulfónico
Se preparó el compuesto del título análogamente al Ejemplo 49, a partir de (5�,8�)-8-hidroxi-2-(4trifluorometoxi-fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona (obtenido en el Ejemplo 1, etapa 4) mediante tratamiento
20 con cloruro de metanosulfonilo. MS (m/e)=408,2 [MH+].
Etapa 2: (5α,8β)--8-Fenilsulfanil-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona
Se preparó el compuesto del título utilizyo condiciones de reacción similares a las indicadas en el Ejemplo 50 para el compuesto diastereomérico: se disolvió en DMF (5 ml) [(5α,8β)-1-oxo-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-2aza-spiro[4.5]dec-8-il]éster de ácido metanosulfónico (42 mg, obtenido en el Ejemplo 52, etapa 1). A esta
25 solución se añadió tiofenolato sódico (29 mg) y la mezcla se calentó a 100ºC durante 16 horas. La mezcla se enfrió, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución hipersalina, se secó sobre Na2SO4 y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía flash (gel de sílice, gradiente de heptano/acetato de etilo 1:1), proporcionyo el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (28 mg, 62%) MS (m/e)=422,1 [MH+].
30 Ejemplo 53
(5α,8β)-)-8-Bencenosulfonil-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen206
Etapa 1 (5α,8β)--8-Fenilsulfanil-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona
Se añadió tiofenolato sódico (22mg) a una solución de [(5α,8β)-1-oxo-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-2-aza
spiro[4.5]dec-8-il]éster de ácido metanosulfónico (34mg, obtenido en el Ejemplo 49) en DMF (5 ml). La
5 mezcla se calentó a 100ºC durante 12 horas. La mezcla de reacción se enfrió, se vertió en hielo/agua y se
extrajo dos veces con acetato de etilo. Se lavaron las capas orgánicas agrupadas con solución hipersalina,
se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporó el solvente. Se obtuvo el compuesto del título (5α,8β)-8
fenilsulfaonil-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona en forma de una mezcla inseparable,
conjuntamente con 2-(4-trifluorometoxi-fenil)-2-aza-spiro[4.5]dec-7-en-1-ona (proporción aproximada de 1/1) 10 en forma de un sólido amarillo pálido (15 mg, 22%). Se utilizó esta mezcla sin purificación ni análisis
adicionales.
Etapa 2: ((5α,8β)-8-Bencenosulfonil-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona
La mezcla que contenía (5α,8β)--8-fenilsulfanil-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona (15
mg, obtenido en el Ejemplo 53, etapa 1) se disolvió en diclorometano (2 ml). La mezcla se enfrió a 0ºC y se 15 añadió ácido 3-cloroperbenzoico (7 mg) a la solución fría. La mezcla se agitó a 0ºC durante 90 minutos. Se
vertió la mezcla de reacción en hielo/agua y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Se lavaron las capas
orgánicas agrupadas con solución hipersalina, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporó el
solvente. El residuo se purificó mediante cromatografía flash (gel de sílice, heptano/acetato de etilo=6:4),
proporcionyo (5α,8β)--8-bencenosulfonil-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona en forma de 20 un sólido incoloro (4,3 mg, 53%). MS (m/e)=454,2 [MH+].
Ejemplo 54
2-(4-Trifluorometoxi-fenil)-2-aza-spiro[4.5]decano-1,8-diona imagen207
A una solución de (5α,8β)-8-hidroxi-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona (1,29 g, obtenido
25 en el Ejemplo 1, etapa 4) y 2,2,6,6-tetrametilpiperidín-1-oxilo (102 mg) en diclorometano (80 ml) se añadió una solución de bromuro de potasio (75 mg) en agua (13 ml). Se añadieron hipoclorito sódico (8,99 ml) y bicarbonato sódico (990 mg) a la mezcla de reacción. La mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en hielo/agua y se extrajo tres veces con CH2Cl2. Se lavaron las capas orgánicas agrupadas con solución hipersalina, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporó el
30 solvente. El residuo se purificó mediante cromatografía flash (gel de sílice, gradiente de heptano en acetato de etilo), proporcionyo el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (1,25 g, 97%). MS (m/e)=328,2 [MH+].
Ejemplo 55
(5α,8β)-8-Hidroxi-8-propil-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen208
Se enfrió a 0ºC cloruro ceroso (III) anhidro (565 mg) en THF (12 ml) y se añadió gota a gota durante un periodo de 5 minutos cloruro de propilmagnesio (2,0 M en éter dietílico, 1,15 ml) a la suspensión fría. La mezcla se agitó a 0ºC durante 90 minutos. A continuación, se añadió 2-(4-trifluorometoxi-fenil)-2-aza5 spiro[4.5]decano-1,8-diona (250 mg, obtenido en el Ejemplo 54) en dos partes durante un periodo de 5 minutos a la mezcla de reacción. Se continuó la agitación a 0ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se vertió en hielo/agua y se acidificó con ácido acético (1 ml). A continuacón, se extrajo la fase acuosa dos veces con acetato de etilo y se lavaron las capas orgánicas con solución saturada de NaHCO3 y solución hipersalina, se secaron sobre Na2SO4 y se filtraron. Se evaporó el solvente y se purificó el residuo mediante
10 cromatografía flash (gel de sílice, gradiente de heptano en acetato de etilo), proporcionyo el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (94 mg, 33%). MS (m/e) = 394,2 [MNa+].
En la etapa de purificación cromatográfica, también se aisló el compuesto trans (5α,8β)--8-hidroxi-8-propil-2(4-trifluorometoxi-fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona (116 mg, 41%) (ver el Ejemplo 56).
Ejemplo 56
15 (5α,8β)--8-Hidroxi-8-propil-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen209
Se aisló el compuesto del título a partir de la reacción proporcionada en el Ejemplo 55, en forma de un sólido incoloro (116 mg, 41%). MS (m/e)=372,2 [MH+].
Ejemplo 57
(5α,8β)-)-8-Hidroxi-8-metil-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen210
El compuesto del título se preparó análogamente al Ejemplo 55, a partir de 2-(4-trifluorometoxi-fenil)-2-azaspiro[4.5]decán-1,8-diona (obtenido en el Ejemplo 54), mediante reacción con bromuro de metilmagnesio (3 M en éter dietílico). MS (m/e)=344,3 [MH+].
Ejemplo 58
(5α,8β)--8-Hidroxi-8-metil-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen211
Se preparó el compuesto del título tal como se ha indicado en el Ejemplo 56, a partir de 2-(4-trifluorometoxifenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1,8-diona (obtenido en el Ejemplo 54), mediante reacción con bromuro de metilmagnesio (3 M en éter dietílico). MS (m/e)=344,3 [MH+].
Ejemplo 59
8-Metil-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-2-aza-spiro[4.5]dec-7-en-1-ona imagen212
Etapa 1: 4-(2-Metoxi-etil)-1-metil-2-oxa-biciclo[2.2.2]octán-3-ona
Se disolvió en THF (5 ml) bromuro de metilmagnesio (3,0 M en éter dietílico, 1,22 ml). La mezcla se enfrió a
15 0ºC y se añadió gota a gota durante un periodo de 5 minutos una solución de etil-éster de ácido 1-(2-metoxietil)-4-oxo-ciclohexanocarboxílico (350 mg, obtenido en el Ejemplo 1, etapa 2) en THF (5 ml). La mezcla resultante se agitó a 0ºC durante 3 horas. Se vertió la mezcla de reacción en hielo/agua y se acidificó con NH4Cl saturado. La fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo y las capas orgánicas se lavaron con solución hipersalina, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporó el solvente. El residuo se
20 purificó mediante cromatografía flash (gel de sílice, gradiente de heptano en acetato de etilo), proporcionyo el compuesto del título en forma de un líquido incoloro (67 mg, 22%). 1H-RMN (�, CDCl3): 3,55 (t, 2H); 3,31 (s, 3H); 1,86 (t, 2H); 1,84-1,73 (m, 8H); 1,39 (s, 3H).
Etapa 2: 8-Metil-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-2-aza-spiro[4.5]dec-7-en-1-ona
Se añadió 4-(trifluorometoxi)-anilina (0,065 ml, [nº de reg. CAS 461-82-5]) a una solución de 4-(2-metoxi-etil)
25 1-metil-2-oxa-biciclo[2.2.2]octán-3-ona (64 mg, obtenido en el Ejemplo 59, etapa 1) en tolueno (5 ml). Se agitó la mezcla durante 10 minutos a temperatura ambiente. A continuación, se añadió gota a gota durante un periodo de 5 minutos cloruro de dimetil-aluminio (1 M en hexano, 0,65 ml). Se agitó la mezcla de reacción bajo reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió, se vertió en hielo/agua y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Se lavaron las capas orgánicas agrupadas con solución hipersalina, se secaron sobre
30 Na2SO4, se filtraron y se evaporó el solvente. El residuo se purificó mediante cromatografía flash (gel de sílice, gradiente de heptano en acetato de etilo), proporcionyo 8-metil-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-2-azaspiro[4.5]dec-7-en-1-ona en forma de un sólido amarillo pálido a modo de producto principal (81 mg, 77%). MS (m/e)=326,4 [MH+].
A partir de esta reacción, también se aisló una pequeña cantidad de (5α,8β)--8-hidroxi-8-metil-2-(4trifluorometoxi-fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona (ver el Ejemplo 57) (6 mg, 5%).
Ejemplo 60
(5α,8β)--8-Etil-8-hidroxi-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen213
5
Se preparó el compuesto del título análogamente al Ejemplo 55, a partir de 2-(4-trifluorometoxi-fenil)-2-azaspiro[4.5]decán-1,8-diona (obtenido en el Ejemplo 54) mediante reacción con bromuro de etilmagnesio (3 M en éter dietílico). MS (m/e)=358,2 [MH+].
Ejemplo 61
10 (5α,8β)--8-Etil-8-hidroxi-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen214
Se preparó el compuesto del título tal como se ha indicado en el Ejemplo 56, a partir de 2-(4-trifluorometoxifenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1,8-diona (obtenido en el Ejemplo 54), mediante reacción con bromuro de etilmagnesio (3 M en éter dietílico). MS (m/e)=358,2 [MH+].
Ejemplo 62
(5α,8β)-8-Bencil-8-hidroxi-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen215
Se preparó el compuesto del título análogamente al Ejemplo 55, a partir de 2-(4-trifluorometoxi-fenil)-2-azaspiro[4.5]decán-1,8-diona (obtenido en el Ejemplo 54), mediante reacción con bromuro de bencil-magnesio (1 M en THF). MS (m/e)=420,2 [MH+].
Ejemplo 63
(5α,8β)--8-Bencil-8-hidroxi-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen216
Se preparó el compuesto del título tal como se ha indicado en el Ejemplo 56, a partir de 2-(4-trifluorometoxifenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1,8-diona (obtenido en el Ejemplo 54), mediante reacción con bromuro de bencilmagnesio (1 M en THF). MS (m/e)=420,2 [MH+].
Ejemplo 64
(5α,8β)-8-But-3-enil-8-hidroxi-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen217
Se añadieron limaduras de magnesio (44 mg) a THF (10 ml), seguido de cinco gotas de una solución de
10 ciclopropano de bromometilo (0,20 ml, [nº de reg. CAS 7051-34-5]) en THF (5 ml). Se añadieron tres cristales de yodo a la solución roja resultante y el resto de la solucón de ciclopropano de bromometilo en THF se añadió gota a gota durante un periodo de 5 minutos. La mezcla se calentó a 60ºC y la mezcla se volvió incolora. Se continuó la agitación durante 1 hora a 45ºC. La mezcla se enfrió a 0ºC y se añadió cloruro ceroso (III) anhidro (271 mg). La mezcla se agitó a 0ºC durante 90 minutos. A continuación, se añadió gota a
15 gota durante un periodo de 5 minutos a la mezcla de reacción fría una solución de 2-(4-trifluorometoxi-fenil)2-aza-spiro[4.5]decán-1,8,diona (90 mg, obtenido en el Ejemplo 54) en THF (3 ml). La mezcla se agitó durante 1 hora a 0ºC y después durante 45 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en hielo/agua y se acidificó con ácido acético (0,30 ml). Seguidamente se extrajo dos veces la fase acuosa con acetato de etilo y se lavaron las capas orgánicas con solución saturada de NaHCO3 y solución
20 hipersalina, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporó el solvente. Se purificó el residuo mediante cromatografía flash (gel de sílice, gradiente de heptano en acetato de etilo). En lugar del compuesto esperado (����)-8-ciclopropilmetil-8-hidroxi-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona, se aisló (����)-8-but-3-enil-8-hidroxi-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona a modo de producto principal en forma de un sólido incoloro (34 mg, 32%). MS (m/e)=384,1 [MH+].
25 En la etapa de purificación cromatográfica, también se aisló el compuesto trans (5α,8β)--8-but-3-nil-8hidroxi-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona (11 mg, 10%) (ver el Ejemplo 65).
Ejemplo 65
(5α,8β)-8-But-3-enil-8-hidroxi-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen218
Se aisló el compuesto del título a partir de la reacción proporcionada en el Ejemplo 64, en la que se trató 2(4-trifluorometoxi-fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1,8-diona (obtenida en el Ejemplo 54) con bromuro de ciclopropilmetil-magnesio. Se obtuvo (5α,8β)--8-But-3-enil-8-hidroxi-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-2-aza-spiro[4.5
Ejemplo 66
(5α,8β)--8-Butil-8-hidroxi-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen219
Se preparó el compuesto del título análogamente al Ejemplo 55, a partir de 2-(4-trifluorometoxi-fenil)-2-azaspiro[4.5]decán-1,8-diona (obtenida en el Ejemplo 54) y cloruro de butil-magnesio (2 M en THF/tolueno). MS (m/e)=386,4 [MH+].
Ejemplo 67
(5α,8β)--8-Butil-8-hidroxi-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen220
Se preparó el compuesto del título tal como se describe en el Ejemplo 56, a partir de 2-(4-trifluorometoxifenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1,8-diona (obtenida en el Ejemplo 54) mediante reacción con cloruro de butilmagnesio (2 M en THF/tolueno). MS (m/e)=386,4 [MH+].
Ejemplo 68
(5α,8β)-8-Hidroxi-8-isopropil-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen221
Se preparó el compuesto del título análogamente al Ejemplo 55, a partir de 2-(4-trifluorometoxi-fenil)-2-azaspiro[4.5]decán-1,8-diona (obtenida en el Ejemplo 54) mediante reacción con bromuro de isopropil-magnesio (1 M en THF). MS (m/e)=372,2 [MH+].
Ejemplo 69
(5α,8β)-8-Hidroxi-8-isopropil-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona F imagen222
Se preparó el compuesto del título tal como se ha indicado para el Ejemplo 56, a partir de 2-(4trifluorometoxi-fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1,8-diona (obtenida en el Ejemplo 54) mediante reacción con bromuro de isopropil-magnesio (1 M en THF). MS (m/e)=372,2 [MH+].
Ejemplo 70
(5α,8β)--8-Ciclopropil-8-hidroxi-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen223
Se preparó el compuesto del título análogamente al Ejemplo 55, a partir de 2-(4-trifluorometoxi-fenil)-2-aza15 spiro[4.5]decán-1,8-diona (obtenida en el Ejemplo 54) mediante reacción con bromuro de ciclopropilmagnesio (0,5 M en THF) con un rendimiento muy bajo. MS (m/e)=370,4 [MH+].
Ejemplo 71
(5α,8β)-8-Hidroxi-8-(3-metoxi-prop-1-inil)-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen224
Se disolvió éter metilpropargílico (0,041 ml) en éter dietílico (10 ml). La mezcla se enfrió a 0ºC y se añadió gota a gota durante un periodo de 5 minutos metil-litio (1,6 M en éter dietílico, 0,51 ml). Se continuó con la agitación a 0ºC durante 10 minutos. Se añadió gota a gota durante un periodo de 10 minutos una solución 5 de 2-(4-trifluorometoxi-fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1,8-diona (200 mg, obtenida en el Ejemplo 54) en éter dietílico (7 ml). A continuación, se agitó la mezcla bajo reflujo durante 18 horas. Se enfrió la mezcla de reacción, se vertió en hielo/agua y se acidificó con NH4Cl saturado. Se extrajo dos veces la fase acuosa con éter dietílico y las capas orgánicas se lavaron con solución hipersalina, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporó el solvente. El residuo se purificó mediante cromatografía flash (gel de sílice,
10 diclorometano/acetonitrilo=95/5), proporcionyo el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (29 mg, 12%). MS (m/e)=398,2 [MH+].
En la etapa de purificación cromatográfica, también se aisló el compuesto trans (5α,8β)-8-hidroxi-8-(3metoxi-prop-1-inil)-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona (32 mg, 13%) (ver el Ejemplo 72).
Ejemplo 72
15 (5α,8β)--8-Hidroxi-8-(3-metoxi-prop-1-inil)-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona
F imagen225
Se aisló el compuesto del título a partir de la reacción proporcionada en el Ejemplo 71 (tratamiento de 2-(4trifluorometoxi-fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1,8-diona (obtenida en el Ejemplo 54) con 3-metoxi-prop-1-in-1-illitio). Se obtuvo este material en forma de un sólido blanquecino (32 mg, 13%). MS (m/e)=398,2 [MH+].
Ejemplo 73
(5α,8β)--2-(4-Ciclopropil-fenil)-8-hidroxi-8-metil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen226
Etapa 1 (5α,8β)--2-(4-Ciclopropil-fenil)-8-hidroxi-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona
Se preparó el compuesto del título análogamente al Ejemplo 1, etapa 4, a partir de etil-éster de ácido trans4-hidroxi-1-(2-metoxi-etil)-ciclohexanocarboxílico (obtenido en el Ejemplo 1, etapa 3) mediante tratamiento con 4-ciclopropilanilina [nº de reg. CAS 3158-71-2]. MS (m/e)=286,4 [MH+].
5 Etapa 2: 2-(4-Ciclopropil-fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1,8-diona
Se preparó el compuesto del título análogamente al Ejemplo 54 mediante oxidación de (5α,8β)--2-(4ciclopropil-fenil)-8-hidroxi-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona (obtenida en el Ejemplo 73, etapa 1). MS (m/e)=284,2 [MH+].
Etapa 3: (5α,8α)-2-(4-Ciclopropil-fenil)-8-hidroxi-8-metil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona
10 Se preparó el compuesto del título análogamente al Ejemplo 55, a partir de 2-(4-ciclopropil-fenil)-2-azaspiro[4.5]decán-1,8-diona (obtenida en el Ejemplo 73, etapa 2) mediante tratamiento con bromuro de metilmagnesio (3 M en éter dietílico). MS (m/e)=300,1 [MH+].
Ejemplo 74
(5α,8β)--2-(4-Ciclopropil-fenil)-8-hidroxi-8-metil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen227
HO 15
Se preparó el compuesto del título tal como se ha indicado en el Ejemplo 56, a partir de 2-(4-ciclopropilfenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1,8-diona (obtenida en el Ejemplo 73, etapa 2) mediante tratamiento con bromuro de metilmagnesio (3 M en éter dietílico). MS (m/e)=300,1 [MH+].
Ejemplo 75
20 (5α,8β)-2-(4-Ciclopropil-fenil)-8-hidroxi-8-propil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen228
Se preparó el compuesto del título análogamente al Ejemplo 55, a partir de 2-(4-ciclopropil-fenil)-2-azaspiro[4.5]decán-1,8-diona (obtenida en el Ejemplo 73, etapa 2) y cloruro de propilmagnesio (2 M en éter dietílico). MS (m/e)=328,2 [MH+].
Ejemplo 76
(5α,8β)--2-(4-Ciclopropil-fenil)-8-hidroxi-8-propil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen229
Se preparó el compuesto del título tal como se ha indicado en el Ejemplo 56, a partir de 2-(4-ciclopropilfenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1,8-diona (obtenida en el Ejemplo 73, etapa 2) mediante tratamiento con cloruro de propilmagnesio (2 M en éter dietílico). MS (m/e)=328,2 [MH+].
Ejemplo 77
5α,8β)--8-Hidroxi-8-metil-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etil)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen230
Etapa 1: (5α,8β)--8-Hidroxi-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etil)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona
Se preparó el compuesto del título análogamente al Ejemplo 1, etapa 4, a partir de etil-éster de ácido trans10 4-hidroxi-1-(2-metoxi-etil)-ciclohexanocarboxílico (obtenido en el Ejemplo 1, etapa 3) mediante tratamiento con 4-(2,2,2-trifluorometil)-anilina [nº de reg. CAS 131395-17-0]. MS (m/e)=328,3 [MH+].
Etapa 2: 2-[4-(2,2,2-Trifluoro-etil)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1,8-diona
Se preparó el compuesto del título análogamente al Ejemplo 54, mediante oxidación de (5α,8β)-8-hidroxi-2[4-(2,2,2-trifluoro-etil)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona (obtenida en el Ejemplo 77, etapa 1). MS 15 (m/e)=326,2 [MH+].
Etapa 3: (5α,8β)-8-Hidroxi-8-metil-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etil)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona
Se preparó el compuesto del título análogamente al Ejemplo 55, a partir de 2-[4-(2,2,2-trifluoro-etil)-fenil]-2aza-spiro[4.5]decán-1,8-diona (obtenida en el Ejemplo 77, etapa 2) mediante tratamiento con bromuro de metilmagnesio (3 M en éter dietílico). MS (m/e)=342,1 [MH+].
20 Ejemplo 78
(5α,8β)--8-Hidroxi-8-metil-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etil)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen231
Se preparó el compuesto del título tal como se ha indicado en el Ejemplo 56, a partir de 2-[4-(2,2,2-trifluoroetil)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1,8-diona (obtenida en el Ejemplo 77, etapa 2) mediante tratamiento con bromuro de metilmagnesio (3 M en éter dietílico). MS (m/e)=342,1 [MH+].
Ejemplo 79
(5α,8β)-8-Etil-8-hidroxi-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etil)fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen232
Se preparó el compuesto del título análogamente al Ejemplo 55, a partir 2-[4-(2,2,2-trifluoro-etil)-fenil]-2-azaspiro[4.5]decán-1,8-diona (obtenido en el Ejemplo 77, etapa 2) mediante tratamiento con bromuro de etilmagnesio (3 M en éter dietílico). MS (m/e)=356,4 [MH+].
Ejemplo 80
(5α,8β)-8-Etil-8-hidroxi-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etil)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen233
Se preparó el compuesto del título tal como se ha indicado en el Ejemplo 56, a partir de 2-[4-(2,2,2-trifluoroetil)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1,8-diona (obtenida en el Ejemplo 77, etapa 2) mediante tratamiento con bromuro de etilmagnesio (3 M en éter dietílico). MS (m/e)=356,4 [MH+].
Ejemplo 81
(5α,8β)--8-Hidroxi-8-propil-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etil)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen234
Se preparó el compuesto del título análogamente al Ejemplo 55, a partir de 2-[4-(2,2,2-trifluoro-etil)-fenil]-2aza-spiro[4.5]decán-1,8-diona (obtenida en el Ejemplo 77, etapa 2) mediante tratamiento con cloruro de propilmagnesio (2 M en éter dietílico). MS (m/e)=370,1 [MH+].
Ejemplo 82
(5α,8β)-8-Hidroxi-8-propil-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etil)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen235
Se preparó el compuesto del título tal como se ha indicado en el Ejemplo 56, a partir de 2-[4-(2,2,2-trifluoroetil)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1,8-diona (obtenida en el Ejemplo 177, etapa 2) mediante tratamiento con cloruro de propilmagnesio (2 M en éter dietílico). MS (m/e)=370,1 [MH+].
Ejemplo 83
(5α,8β)-8-Etil-8-hidroxi-2-(4-propil-fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen236
Etapa 1: 2-(4-Propil-fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1,8-diona
5 Se preparó el compuesto del título análogamente al Ejemplo 54 mediante oxidación de(5α,8β)-8-hidroxi-2-(4propil-fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona (obtenida en el Ejemplo 37). MS (m/e)=286,2 [MH+].
Etapa 2: (5α,8β)-8-Etil-8-hidroxi-2-(4-propil-fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona
Se preparó el compuesto del título análogamente al Ejemplo 55, a partir de 2-(4-propil-fenil)-2-azaspiro[4.5]decán-1,8-diona (obtenida en el Ejemplo 83, etapa 1) mediante tratamiento con bromuro de 10 etilmagnesio (3 M en éter dietílico). MS (m/e) = 298,5 [(M-H2O)H+].
Ejemplo 84
(5α,8β)--8-Etil-8-hidroxi-2-(4-propil-fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen237
Se preparó el compuesto del título tal como se ha indicado en el Ejemplo 56, a partir de 2-(4-propil-fenil)-2aza-spiro[4.5]decán-1,8-diona (obtenida en el Ejemplo 83, etapa 1), mediante tratamiento con bromuro de etilmagnesio (3 M en éter dietílico). MS (m/e)=316,3 [MH+].
Ejemplo 85
(5α,8β)-8-Hidroxi-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen238
Se preparó el compuesto del título análogamente al Ejemplo 1, etapa 4, a partir de etil-éster de ácido trans4-hidroxi-1-(2-metoxi-etil)-ciclohexanocarboxílico (obtenido en el Ejemplo 1, etapa 3) mediante tratamiento con 4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-anilina [nº de reg. CAS 57946-61-9]. MS (m/e)=344,4 [MH+].
Ejemplo 86
(5α,8β)--8-Hidroxi-8-metil-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona
F imagen239
Etapa 1: 2-[4-(2,2,2-Trifluoro-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1,8-diona Se preparó el compuesto del título análogamente al Ejemplo 54, mediante oxidación de (5α,8β)-8-hidroxi-2[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona (obtenida en el Ejemplo 85). MS (m/e)=342,1
5 [MH+]. Etapa 2: (5α,8β)-8-Hidroxi-8-metil-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona Se preparó el compuesto del título análogamente al Ejemplo 55, a partir de 2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-2
aza-spiro[4.5]decán-1,8-diona (obtenida en el Ejemplo 86, etapa 1) mediante tratamiento con bromuro de metilmagnesio (3 M en éter dietílico). MS (m/e) = 340,2 [(M-H2O)H+]. 10 Ejemplo 87 (5α,8β)-8-Hidroxi-8-metil-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen240
El compuesto del título se preparó tal como se ha indicado en el Ejemplo 56, a partir de 2-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1,8-diona (obtenida en el Ejemplo 86, etapa 1), mediante tratamiento con bromuro de metilmagnesio (3 M en éter dietílico). MS (m/e) = 358.3 [MH+].
Ejemplo 88
(5α,8β)-8-Etil-8-Hidroxi-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen241
El compuesto del título se preparó análogamente al Ejemplo 55, a partir de 2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-2aza-spiro[4.5]decán-1,8-diona (obtenida en el Ejemplo 86, etapa 1), mediante tratamiento con bromuro de etilmagnesio (3 M en éter dietílico). MS (m/e) = 372,2 [MH+].
Ejemplo 89
(5α,8β)-8-Etil-8-Hidroxi-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona
F imagen242
El compuesto del título se preparó tal como se ha indicado en el Ejemplo 56, a partir de 2-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1,8-diona (obtenida en el Ejemplo 86, etapa 1), mediante tratamiento con bromuro de etilmagnesio (3 M en éter dietílico). MS (m/e) = 372,2 [MH+].
Ejemplo 90
(5α,8β)-8-Hidroxi-8-(3-metoxi-propil)-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen243
Se disolvió en etanol (5 ml) (5α,8β)-8-Hidroxi-8-(3-metoxi-prop-1-inil)-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-2-azaspiro[4.5]decán-1-ona (29 mg, obtenida en el Ejemplo 71). Se añadió palado sobre carbono activado (10 mg,
10 Pd al 10%) y se introdujo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente. La mezcla se agitó bajo hidrógeno durante 3 horas a temperatura ambiente. Se filtró la mezcla de reacción sobre dicalita Speed Plus (Across Organics) y se evaporó el solvente. Se purificó el residuo mediante cromatografía flash (gel de sílice, gradiente de heptano en acetato de etilo), proporcionyo el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (12 mg, 41%). MS (m/e)=402,4 [MH+].
15 Ejemplo 91
(5α,8β)-8-Hidroxi-8-(3-metoxi-propil)-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona
F imagen244
El compuesto del título se preparó análogamente al Ejemplo 90, a partir de (5α,8β)-8-Hidroxi-8-(3-metoxiprop-1-inil)-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona (obtenida en el Ejemplo 72), mediante hidrogenación. MS (m/e)=402,4 [MH+].
Ejemplo 92
(5α,8α)-8-Hidroxi-8-(3-metoxi-prop-1-inil)-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etil)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen245
Se disolvió diisopropilamida de litio (2 M en THF/heptano/etilbenceno, 0,42 ml) en THF (13 ml) y se enfrió a 78ºC en un baño de acetona/CO2. Se añadió gota a gota una solución de éter metilpropargílico (42 µl) en THF (3 ml) durante un periodo de 2 minutos a la mezcla fría. Se continuó la agitación durante 10 minutos a 5 78ºC. A continuación, se añadió gota a gota durante un periodo de 5 minutos a -78ºC una solución de 2-[4(2,2,2-trifluoro-Etil)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1,8-diona (250 mg, obtenida en el Ejemplo 77, etapa 2) en THF (4 ml). Se calentó la mezcla a –30ºC y se continuó la agitación durante 45 minutos a esta temperatura. Se vertió la mezcla de reacción en hielo/agua y se acidificó con solución saturada de NH4Cl. A continuación, se extrajo la fase acuosa tres veces con acetato de etilo y se lavaron las capas orgánicas con solución
10 hipersalina, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporó el solvente. Se purificó el residuo mediante cromatografía flash (gel de sílice, gradiente de diclorometano en acetonitrilo), proporcionyo el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (67 mg, 22%). MS (m/e): 396,2 [MH+].
En la etapa de purificación cromatográfica, también se aisló el compuesto trans (5α,8β)-8-Hidroxi-8-(3metoxi-prop-1-inil)-2-[4-(2,2,2-trifluoro-Etil)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona en forma de un sólido incoloro
15 (53 mg, 18%). MS (m/e): 396,2 [MH+].
Ejemplo 93
(5α,8α)-8-Hidroxi-8-(3-metoxi-propil)-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etil)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen246
El compuesto del título se preparó análogamente al Ejemplo 90, a partir de (5α,8α)-8-Hidroxi-8-(3-metoxiprop-1-inil)-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etil)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona (obtenida en el Ejemplo 92), mediante hidrogenación. MS (m/e): 400,3 [MH+].
Ejemplo 94
(5α,8α)-8-Hidroxi-2-[4-(3-metoxi-propoxi)-fenil]-8-propil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen247
Etapa 1: 8-Hidroxi-2-[4-(3-metoxi-propoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona
El compuesto del título se preparó análogamente al Ejemplo 1, etapa 4, a partir de etil-éster de ácido trans4-hidroxi-1-(2-metoxi-etil)-cyclohexanecarboxílico (obtenido en el Ejemplo 1, etapa 3) mediante tratamiento con 4-(3-metoxi-propoxi)-fenilamina (Nº de reg. CAS 100131-95-1; ver, por ejemplo, Collins et al.; British
5 Journal of Pharmacology y Chemotherapy 13:238-43, 1958). MS (m/e): 334,3 [MH+].
Etapa 2: 2-[4-(3-Metoxi-propoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1,8-diona
El compuesto del título se preparó análogamente al Ejemplo 54, mediante oxidación de 8-hidroxi-2-[4-(3metoxi-propoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona (obtenida en el Ejemplo 94, etapa 1). MS (m/e): 332,2 [MH+].
10 Etapa 3: (5α,8α)-8-Hidroxi-2-[4-(3-metoxi-propoxi)-fenil]-8-propil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona
El compuesto del título se preparó análogamente al Ejemplo 55, a partir de 2-[4-(3-metoxi-propoxi)-fenil]-2aza-spiro[4.5]decán-1,8-diona (obtenida en el Ejemplo 94, etapa 2), mediante reacción con cloruro de propilmagnesio (2M en éter dietílico). MS (m/e): 358,4 [(M-H2O)H+].
Ejemplo 95
15 (5α,8α)-8-Hidroxi-2-[4-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-8-propil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen248
Etapa 1: 8-Hidroxi-2-[4-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona
El compuesto del título se preparó análogamente al Ejemplo 1, etapa 4, a partir de etil-éster de ácido trans4-hidroxi-1-(2-metoxi-etil)-ciclohexanocarboxílico (obtenido en el Ejemplo 1, etapa 3), mediante tratamiento
20 con 4-(2-metoxi-etoxi)-fenilamina (nº de reg. CAS 33311-29-4, disponible comercialmente). MS (m/e): 320,2 [MH+].
Etapa 2: 2-[4-(2-Metoxi-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1,8-diona
El compuesto del título se preparó análogamente al Ejemplo 54, mediante oxidación de 8-hidroxi-2-[4-(2metoxi-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona (obtenida en el Ejemplo 95, etapa 1). MS (m/e): 318,3 [MH+].
25 Etapa 3: (5α,8α)-8-Hidroxi-2-[4-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-8-propil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona
El compuesto del título se preparó análogamente al Ejemplo 55, a partir de 2-[4-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-2-azaspiro[4.5]decán-1,8-diona (obtenida en el Ejemplo 95, etapa 2), mediante reacción con cloruro de propilmagnesio (2M en éter dietílico). MS (m/e): 362,3 [MH+].
Ejemplo 96
30 (5α,8α)-8-Butil-8-Hidroxi-2-[4-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen249
El compuesto del título se preparó análogamente al Ejemplo 55, a partir de 2-[4-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-2-azaspiro[4.5]decán-1,8-diona (obtenida en el Ejemplo 95, etapa 2), mediante reacción con cloruro de Butilmagnesio (2 M en THF/tolueno). MS (m/e): 376,4 [MH+].
Ejemplo 97
(5α,8β)-8-Butil-8-hidroxi-2-[4-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen250
El compuesto del título se preparó tal como se ha indicado en el Ejemplo 56, a partir de 2-[4-(2-metoxietoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1,8-diona (obtenida en el Ejemplo 95, etapa 2), mediante reacción con cloruro de butilmagnesio (2 M en THF/tolueno). MS (m/e): 376,4 [MH+].
10 Ejemplo 98
(5α,8β)-8-Hidroxi-2-[4-(3,3,3-trifluoro-propoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona
Etapa 1: 1-Nitro-4-(3,3,3-trifluoro-propoxi)-benceno
A una solución de 3,3,3-trifluoro-propán-1-ol (6,22 g) en acetonitrilo (200 ml) mantenido a temperatura
15 ambiente bajo una atmósfera de argón se añadió 1-fluoro-4-nitro-benceno (10,1 g) y Cs2CO3 (28,7 g) y la mezcla se calentó a 100ºC durante 18 horas. Se enfrió la mezcla de reacción a la temperatura ambiente y se dividió entre AcOEt y agua helada. Las capas se separaron, se secaron sobre Na2SO4, y se evaporó el solvente. El residuo se purificó mediante cromatografía flash (gel de sílice; eluyente: AcOEt/heptano: gradiente de 3% a 5%), proporcionyo 1-nitro-4-(3,3,3-trifluoro-propoxi)-benceno en forma de líquido amarillo
20 pálido (3,5 g). MS (EI, m/e): 235,0 (M+).
Etapa 2: 4-(3,3,3-Trifluoro-propoxi)-fenilamina
Se hidrogenó sobre Pd/C a temperatura ambiente y a presión atmosférica durante 12 horas 1-nitro-4-(3,3,3trifluoro-propoxi)-benceno (1,4 g) en metanol (50 ml). Se separó el catalizador mediante filtración y se eliminó el solvente al vacío, proporcionyo la 4-(3,3,3-trifluoro-propoxi)-fenilamina deseada (0,45 g) en forma
25 de un sólido marrón pálido. MS (ESI, m/e): 206,1 (MH+).
Etapa 3: (5α,8β)-8-Hidroxi-2-[4-(3,3,3-trifluoro-propoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona
El compuesto del título se preparó análogamente al Ejemplo 1, etapa 4, a partir de etil-éster de ácido trans4-hidroxi-1-(2-metoxi-etil)-ciclohexanocarboxílico (obtenido en el Ejemplo 1, etapa 3) mediante tratamiento con 4-(3,3,3-trifluoro-propoxi)-fenilamina. MS (m/e): 358,2 [MH+].
30 Ejemplo 99
(5α,8α)-8-Hidroxi-8-propil-2-[4-(3,3,3-trifluoro-propoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen251 imagen252
Etapa 1: 2-[4-(3,3,3-Trifluoro-propoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1,8-diona
El compuesto del título se preparó análogamente al Ejemplo 54, mediante oxidación de (5α,8β)-8-hidroxi-2[4-(3,3,3-trifluoro-propoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona (obtenida en el Ejemplo 98, etapa 3). MS (m/e): 5 356,1 [MH+].
Etapa 2: (5α,8α)-8-Hidroxi-8-propil-2-[4-(3,3,3-trifluoro-propoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona
El compuesto del título se preparó análogamente al Ejemplo 55, a partir de 2-[4-(3,3,3-trifluoro-propoxi)fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1,8-diona (obtenida en el Ejemplo 99, etapa 1), mediante reacción con cloruro de propilmagnesio (2 M en éter dietílico). MS (m/e): 400,3 [MH+].
10 Ejemplo 100 (5α,8β)-8-Hidroxi-8-propil-2-[4-(3,3,3-trifluoro-propoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen253
El compuesto del título se preparó tal como se ha indicado en el Ejemplo 56, a partir de 2-[4-(3,3,3-trifluoropropoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1,8-diona (obtenida en el Ejemplo 99, etapa 1), mediante reacción con cloruro de propilmagnesio (2M en éter dietílico). MS (m/e): 400,2 [MH+].
Ejemplo 101
(5α,8α)-8-Hidroxi-2-(6-isopropilpiridín-3-il)-8-propil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen254
Etapa 1: 8-Hidroxi-2-(6-isopropil-piridín-3-il)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona
20 El compuesto del título se preparó análogamente al Ejemplo 1, etapa 4 from 4-Hidroxi-1-(2-metoxi-Etil)ciclohexanocarboxílico acid Etil ester (obtenido en el Ejemplo 2, etapa 3) mediante tratamiento con 6isopropilpiridín-3-amine [Nº de reg. CAS 405103-02-8]. MS (m/e): 289.1 [MH+].
Etapa 2: 2-(6-Isopropil-piridín-3-il)-2-aza-spiro[4.5]decán-1,8-diona
El compuesto del título se preparó análogamente al Ejemplo 54, mediante oxidación de 8-hidroxi-2-(6
25 isopropil-piridín-3-il)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona (obtenida en el Ejemplo 101, etapa 1). MS (m/e): 287,1 [MH+].
Etapa 3: (5α,8α)-8-Hidroxi-2-(6-isopropilpiridín-3-il)-8-propil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona
Se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente cloruro ceroso (III) anhidro (310 mg) en tetrahidrofurano (8,0 ml). A continuación, se añadió 2-(6-isopropil-piridín-3-il)-2-aza-spiro[4.5]decán-1,8-diona (200 mg, obtenida en el Ejemplo 101, etapa 2) a la mezcla de reacción y se continuó la agitación durante 1 hora. A 5 continuación, se añadió gota a gota durante un periodo de 5 minutos cloruro de propilmagnesio (2 M en éter dietílico, 0,63 ml). Se continuó la agitación durante 1 hora a temperatura ambiente. Se añadió gota a gota durante un periodo de 5 minutos a la mezcla de reacción más cloruro de propilmagnesio (2 M en éter dietílico, 0,17 ml) y se continuó la agitación durante 20 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en hielo/agua y después se acidificó con solución saturada de NH4Cl. Se extrajo la fase
10 acuosa dos veces con acetato de etilo y las capas orgánicas se lavaron con solución hipersalina, se secaron sobre Na2SO4 y se filtraron. Se evaporó el solvente y el residuo se purificó mediante cromatografía flash (gel de sílice, gradiente de heptano en acetato de etilo), proporcionyo el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (48 mg, 21%). MS (m/e): 331,3 [MH+].
En la etapa de purificación cromatográfica, también se aisló el compuesto trans (5α,8β)-8-hidroxi-2-(6
15 isopropilpiridín-3-il)-8-propil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona en forma de un aceite amarillo pálido (45 mg, 19%). MS (m/e): 331,3 [MH+].
Ejemplo 102
(5α,8α)-8-Hidroxi-8-isopropil-2-(6-isopropilpiridín-3-il)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen255
El compuesto del título se preparó análogamente al Ejemplo 101, etapa 3, a partir de 2-(6-isopropil-piridín-3il)-2-aza-spiro[4.5]decán-1,8-diona (obtenida en el Ejemplo 101, etapa 2), mediante reacción con cloruro de isopropilmagnesio (2 M en THF). MS (m/e): 331,2 [MH+].
Ejemplo 103
(5α,8α)-8-Hidroxi-8-isopropil-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen256
25
Se agitó cloruro ceroso (III) anhidro (260 mg, [nº de reg. CAS 7790-86-5]) durante 60 minutos a temperatura
ambiente en tetrahidrofurano (9 ml). A continuación, se añadió 2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-2-aza
spiro[4.5]decán-1,8-diona (200 mg, obtenida en el Ejemplo 86, etapa 1) a la mezcla de reacción y se
continuó la agitación durante 90 minutos. Se añadió gota a gota cloruro de isopropilmagnesio (2,0 M en 30 THF, 0,53 ml) durante un periodo de 5 minutos a la mezcla de reacción y se continuó la agitación durante 2
horas adicionales. Se vertió la mezcla de reacción en hielo/agua y se acidificó con solución saturada de
NH4Cl. A continuación, se extrajo la fase acuosa dos veces con acetato de etilo y se lavaron las capas
orgánicas con solución hipersalina, se secaron sobre Na2SO4 y se filtraron. Se evaporó el solvente y se
purificó el residuo mediante cromatografía flash (gel de sílice, gradiente de diclorometano en acetonitrilo), 35 proporcionyo el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (137 mg, 59%). MS (m/e): 368,2 [(M-
H2O)H+].

En la etapa de purificación cromatográfica, también se aisló el compuesto trans (5α,8β)-8-hidroxi-8-isopropil2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona (71 mg, 31%) (ver el Ejemplo 107).
Ejemplo 104
8-Hidroxi-8-propil-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen257F
F O
HO
5
El compuesto del título se preparó análogamente al Ejemplo 55, a partir de 2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-2aza-spiro[4.5]decán-1,8-diona (obtenida en el Ejemplo 86, etapa 1), mediante reacción con cloruro de propilmagnesio (2M en éter dietílico). MS (m/e): 368,2 [(M-H2O)H+].
Ejemplo 105
10 (5α,8α)-8-Hidroxi-8-(prop-1-en-2-il)-2-(4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen258
El compuesto del título se preparó análogamente al Ejemplo 103, a partir de 2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]2-aza-spiro[4.5]decán-1,8-diona (obtenida en el Ejemplo 86, etapa 1), con la modificación siguiente: se realizó la adición de bromuro de isopropenilmagnesio (0,5M en THF) a -78°C (baño de acetona/CO 2). MS (m/e): 366,2 [(M-H2O)H+].
En la etapa de purificación cromatográfica, también se aisló el compuesto trans (5α,8β)-8-hidroxi-8-(prop-1en-2-il)-2-(4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona (ver el Ejemplo 106).
Ejemplo 106
(5α,8β)-8-Hidroxi-8-(prop-1-en-2-il)-2-(4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen259
El compuesto del título se aisló a partir de la reacción proporcionada en el Ejemplo 105 (tratamiento de 2-[4(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1,8-diona (obtenida en el Ejemplo 86, etapa 1) con bromuro de isopropenilmagnesio). MS (m/e): 384,2 [MH+].
Ejemplo 107
(5α,8β)-8-Hidroxi-8-isopropil-2-(4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen260
El compuesto del título se aisló a partir de la reacción proporcionada en el Ejemplo (tratamiento de 2-[4(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1,8-diona (obtenida en el Ejemplo 86, etapa 1) con cloruro de isopropilmagnesio) en forma de un sólido incoloro (71 mg, 31%). MS (m/e): 386,2 [MH+].
Ejemplo 108
(5α,8α)-8-Hidroxi-8-isopropil-2-(6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridín-3-il)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen261
10 Etapa 1: 5-Nitro-2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridina
En un matraz de cuatro cuellos de 250 ml se combinó hidruro sódico (al 60% en aceite mineral, 4,16 g) con DMF (60 ml). Se enfrió la suspensión a 0ºC y se añadió 2,2,2-trifluoroetanol (10,4 g, [nº de reg. CAS 75-898]) gota a gota durante un periodo de 20 minutos a la suspensión fría. La mezcla se agitó durante 1 hora a 0ºC. Después, se añadió una solución de 2-cloro-5-nitropiridina (15 g, [nº de reg. CAS 4548-45-2]) en DMF 15 (70 ml) gota a gota durante un periodo de 20 minutos a la mezcla de reacción fría. Se continuó la agitación durante 10 minutos a 0ºC y durante 2 horas a temperatura ambiente. Se vertió la mezcla de reacción en hielo/agua y después se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas agrupadas se lavaron con solución hipersalina, se secaron sobre Na2SO4 y se filtraron. Se evaporó el solvente y se purificó el residuo mediante cromatografía flash (gel de sílice, gradiente de heptano en acetato de etilo), proporcionyo
20 el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (20,52 g, 93%). MS (EI, m/e): 222,0 [M+].
Etapa 2: 6-(2,2,2-Trifluoro-etoxi)-piridín-3-ilamina
Se disolvió 5-nitro-2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridina (20,5g, obtenida en el Ejemplo 108, etapa 1) en metanol (160 ml). Se añadió paladio sobre carbono activado (1,96g, Pd al 10%) y se introdujo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla bajo hidrógeno durante 72 horas. Se filtró la mezcla
25 de reacción sobre dicalita Speed Plus (Acros Organics), se lavó con acetato de etilo y se evaporó el solvente. Se purificó el residuo mediante cromatografía flash (gel de sílice, gradiente de heptano en acetato de etilo), proporcionyo el compuesto del título en forma de un líquido marrón (16,49 g, 91%). MS (m/e): 193,1 [MH+].
Etapa 3: 8-Hidroxi-2-[6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridín-3-il]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona
30 Se añadió 6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridín-3-ilamina (5,11 g, obtenida en el Ejemplo 108, etapa 2) a una solución de etil-éster de ácido 4-hidroxi-1-(2-metoxi-etil)-ciclohexanocarboxílico (5,10 g, obtenido en el Ejemplo 2, etapa 3) en tolueno (160 ml). La mezcla se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente. A continuación, se añadió cloruro de dimetil-aluminio (1 M en hexano, 66,4 ml) gota a gota durante un periodo de 30 minutos La mezcla de reacción se calentó bajo reflujo durante 2 horas y después a 95ºC durante 16
35 horas. La mezcla se enfrió, se vertió en hielo/agua y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Se lavaron las capas orgánicas agrupadas con solución hipersalina, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporó el solvente. Se obtuvo el compuesto del título en forma de una mezcla inseparable de diastereómeros cis y trans en forma de un aceite marrón (9,56 g, 100%). Se utilizó esta mezcla sin purificación adicional. MS (m/e): 345,1 [MH+].
Etapa 4: 2-[6-(2,2,2-Trifluoro-etoxi)-piridín-3-il]-2-aza-spiro[4.5]decán-1,8-diona
Se añadió DMSO (5,19 ml) gota a gota durante un periodo de 5 minutos a una solución de 8-hidroxi-2-[6
5 (2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridín-3-il]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona (9,53 g, obtenida en el Ejemplo 108, etapa 3) en diclorometano (100 ml) que se enfrió a -78°C en un baño de CO2/acetona. Tras 5 minutos, se añadió cloruro de oxalilo (3,04 ml) gota a gota durante un periodo de 10 minutos y se continuó la agitación durante 30 minutos a -78ºC. A continuación, se añadió trietilamina (17 ml) gota a gota durante un periodo de 10 minutos a la mezcla de reacción, y tras 5 minutos, se dejó que la mezcla se calentase a 20ºC. Se vertió la
10 mezcla de reacción en hielo/agua y se acidificó con solución acuosa 2 M de HCl (150 ml) a pH 3. Se extrajo la fase acuosa dos veces con diclorometano y las capas orgánicas agrupadas se lavaron con solución hipersalina, se secaron sobre Na2SO4 y se filtraron. Se evaporó el solvente y el residuo se purificó mediante cromatografía flash (gel de sílice, gradiente de diclorometano en acetonitrilo), proporcionyo el compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido (6,19 g, 80%). MS (m/e): 343,2 [MH+].
15 Etapa 5: (5α,8α)-8-Hidroxi-8-isopropil-2-(6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridín-3-il)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona
El compuesto del título se preparó análogamente al Ejemplo 55, a partir de 2-[6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridín3-il]-2-aza-spiro[4.5]decán-1,8-diona (obtenida en el Ejemplo 108, etapa 4), mediante reacción con bromuro de isopropilmagnesio (1M en THF). MS (m/e): 369,2 [(M-H2O)H+].
Ejemplo 109
20 (5α,8β)-8-Hidroxi-8-isopropil-2-(6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridín-3-il)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen262
El compuesto del título se preparó tal como se ha indicado en el Ejemplo 56, a partir de 2-[6-(2,2,2-trifluoroetoxi)-piridín-3-il]-2-aza-spiro[4.5]decán-1,8-diona (obtenida en el Ejemplo 108, etapa 4), mediante reacción con bromuro de isopropilmagnesio (1 M en THF). MS (m/e): 387,3 [MH+].
Ejemplo 110
(5α,8α)-8-Hidroxi-8-(metoximetil)-2-(6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridín-3-il)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen263
Etapa 1: (3α,6α)-8-[6-(2,2,2-Trifluoro-etoxi)-piridín-3-il]-1-oxa-8-aza-dispiro[2.2.4.2]dodecán-7-ona
Se disolvieron 2-[6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridín-3-il]-2-aza-spiro[4.5]decán-1,8-diona (250 mg, obtenida en el
30 Ejemplo 108, etapa 4) y yoduro de trimetilsulfoxonio (249 mg) en DMSO (6,0 ml). Se añadió una solución de terc-butóxido de potasio (127 mg) en DMSO (6,0 ml) gota a gota durante un periodo de 5 minutos y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se vertió en hielo/agua y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas agrupadas se lavaron con solución hipersalina, se secaron sobre Na2SO4 y se filtraron. Se evaporó el solvente y se purificó el residuo mediante
35 cromatografía flash (gel de sílice, gradiente de heptano en acetato de etilo), proporcionyo el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (200 mg, 76%). MS (m/e): 357,2 [MH+].
En la etapa de purificación cromatográfica, también se aisló el compuesto trans (3α,6β)-8-[6-(2,2,2-trifluoroetoxi)-piridín-3-il]-1-oxa-8-aza-dispiro[2.2.4.2]dodecán-7-ona en forma de un sólido incoloro (28 mg, 11%). MS (m/e): 357,2 [MH+].
Etapa 2: (5α,8α)-8-Hidroxi-8-(metoximetil)-2-(6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridín-3-il)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona
5 Se disolvió (3α,6α)-8-[6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridín-3-il]-1-oxa-8-aza-dispiro[2.2.4.2]dodecán-7-ona (196 mg, obtenida en el Ejemplo 110, etapa 1) en THF (10 ml). A continuación, se añadió metilato sódico (5,4 M en metanol, 1,53 ml) gota a gota durante un periodo de 5 minutos. Se agitó la mezcla bajo reflujo durante 1,5 horas. Se enfrió la mezcla de reacción, se vertió en hielo/agua y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Se lavaron las capas orgánicas agrupadas con solución hipersalina, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y
10 se evaporó el solvente. El residuo se purificó mediante cromatografía flash (gel de sílice, gradiente de heptano en acetato de etilo), proporcionyo el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (197 mg, 91%). MS (m/e): 389,3 [MH+].
Ejemplo 111
(5α,8α)-8-Hidroxi-8-prop-1-inil-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona
HO imagen264
15
Se enfrió un matraz de tres cuellos de 25 ml a -78ºC (en un baño de acetona/CO2) y se condensó propino (exceso) en el matraz. A continuación, se añadió THF frío (10 ml). A –78ºC, se añadió diisopropilamida de litio (2,0 M en THF/heptano/etilbenceno, 0,29 ml) gota a gota durante un periodo de 5 minutos a la mezcla fría y se continuó la agitación durante 10 minutos. Se añadió una solución de 2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]20 2-aza-spiro[4.5]decán-1,8-diona (100 mg, obtenida en el Ejemplo 86, etapa 1) en THF (4 ml) gota a gota durante un periodo de 5 minutos. Se continuó la agitación a -70ºC durante una hora adicional y después se dejó que la mezcla se calentase hasta la temperatura ambiente durante un periodo de 16 horas. Se vertió la mezcla de reacción en hielo/agua y se acidificó con solución saturada de NH4Cl. Se extrajo dos veces la fase acuosa con acetato de etilo y se lavaron las capas orgánicas con solución saturada de NaHCO3 y
25 solución hipersalina, se secaron sobre Na2SO4 y se filtraron. Se evaporó el solvente y el residuo se purificó mediante cromatografía flash (gel de sílice, gradiente de diclorometano en acetonitrilo), proporcionyo el compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido (30mg, 27%). MS (m/e): 364,1 [MH+].
Ejemplo 112
(5α,8α)-8-Hidroxi-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-8-trifluorometil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona
HO imagen265
30
Se añadió (trifluorometil)-trimetilsilano (2 M en THF, 0,67 ml) gota a gota durante un periodo de 10 minutos a una solución de 2-(4-trifluorometoxi-fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1,8-diona (200 mg, obtenida en el Ejemplo 54) en THF (26 ml) a 0ºC. A continuación, se añadió trihidrato de fluoruro de tetrabutilamonio (231 mg) a la mezcla fría y se continuó la agitación a 0ºC durante 30 minutos, y después a temperatura ambiente durante 35 16 horas. La mezcla de reacción se vertió en hielo/agua y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las
capas orgánicas agrupadas se lavaron con solución hipersalina, se secaron sobre Na2SO4 y se filtraron. Se evaporó el solvente y se purificó el residuo mediante cromatografía flash (gel de sílice, gradiente de heptano en acetato de etilo), proporcionyo el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (92 mg, 38%). MS (m/e): 398,2 [MH+].
En la etapa de purificación cromatográfica, también se aisló el compuesto trans (5α,8β)-8-Hidroxi-2-(4trifluorometoxi-fenil)-8-trifluorometil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona (31 mg, 13%) (ver el Ejemplo 113).
Ejemplo 113
(5α,8β)-8-Hidroxi-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-8-trifluorometil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen266
El compuesto del título se aisló a partir de la reacción proporcionada en el Ejemplo 112 (tratamiento de 2-(4trifluorometoxi-fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1,8-diona (obtenida en el Ejemplo 54) con (trifluorometil)trimetilsilano) en forma de un sólido incoloro (31 mg, 13%). MS (m/e): 398,2 [MH+].
Ejemplo 114
(5α,8α)-8-Hidroxi-8-metoximetil-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen267
HO
15 Etapa 1: (3α,6α)-8-(4-Trifluorometoxi-fenil)-1-oxa-8-aza-dispiro[2.2.4.2]dodecán-7-ona El compuesto del título se preparó análogamente al Ejemplo 110, etapa 1 from 2-(4-trifluorometoxi-fenil)-2aza-spiro[4.5]decán-1,8-diona (obtenido en el Ejemplo 54). MS (m/e): 342.1 [MH+]. Etapa 2: (5α,8α)-8-Hidroxi-8-metoximetil-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona 20 El compuesto del título se preparó análogamente al Ejemplo 110, etapa 2 from (3α,6α)-8-(4-trifluorometoxifenil)-1-oxa-8-aza-dispiro[2.2.4.2]dodecán-7-ona (obtenido en el Ejemplo 114, etapa 1) mediante tratamiento con sodium metilate. MS (m/e): 374.2 [MH+].
Ejemplo 115
(5α,8β)-8-Hidroxi-8-metoximetil-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen268
Etapa 1: (3α,6β)-8-(4-Trifluorometoxi-fenil)-1-oxa-8-aza-dispiro[2.2.4.2]dodecán-7-ona
El compuesto del título puede obtenerse de la reacción indicada en el Ejemplo 110, etapa 1, a partir de 2-(4trifluorometoxi-fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1,8-diona (obtenida en el Ejemplo 54), en forma de un producto 5 secundario. MS (m/e): 342,1 [MH+].
Etapa 2: (5α,8β)-8-Hidroxi-8-metoximetil-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona
El compuesto del título se preparó análogamente al Ejemplo 110, etapa 2, a partir de (3α,6β)-8-(4trifluorometoxi-fenil)-1-oxa-8-aza-dispiro[2.2.4.2]dodecán-7-ona (obtenida en el Ejemplo 115, etapa 1). MS (m/e): 374,2 [MH+].
10 Ejemplo 116 Etil-éster de ácido [(5α,8α)-8-hidroxi-1-oxo-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-2-aza-spiro[4.5]dec-8-il]-acético imagen269
Se añadió bromoacetato de etilo (0,11 ml, [nº de reg. CAS 105-36-2]) gota a gota durante un periodo de 5 minutos a una solución de cloruro de tris-(trifenilfosfina)-rutenio (II) (44 mg) en THF (30 ml) a 0ºC. A 15 continuación, se añadió 2-(4-trifluorometoxi-fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1,8-diona (300 mg, obtenida en el Ejemplo 54) a la mezcla fría y se continuó la agitación durante 10 minutos. Seguidamente, se añadió dietilzinc (1 M en hexanos, 2,0 ml) gota a gota durante un periodo de 10 minutos. Se continuó la agitación durante 30 minutos a 0ºC y después durante 5 horas a temperatura ambiente. Se vertió la mezcla de reacción en hielo/agua y se basificó con solución saturada de NaHCO3. Se extrajo la capa acuosa dos veces
20 con acetato de etilo. Se lavaron las capas orgánicas agrupadas con solución hipersalina, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporó el solvente. Se purificó el residuo mediante cromatografía flash (gel de sílice, gradiente de diclorometano en acetonitrilo), proporcionyo el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (106mg, 28%). MS (m/e): 416,3 [MH+].
En la etapa de purificación cromatográfica, también se aisló etil-éster de ácido [(5α,8β)-8-Hidroxi-1-oxo-2-(4
25 trifluorometoxi-fenil)-2-aza-spiro[4.5]dec-8-il]-acético en forma de un sólido incoloro (122 mg, 32%). MS (m/e): 416,3 [MH+].
Ejemplo 117
(5α,8α)-8-Etoximetil-8-hidroxi-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen270
Se preparó el compuesto del título análogamente al Ejemplo 110, etapa 2, a partir de (3α,6α)-8-(4trifluorometoxi-fenil)-1-oxa-8-aza-dispiro[2.2.4.2]dodecán-7-ona (obtenida en el Ejemplo 114, etapa 1) mediante reacción con etilato sódico (3 M en etanol). MS (m/e): 388,3 [MH+].
Ejemplo 118
(5α,8α)-8-Hidroxi-8-(2-hidroxi-Etil)-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen271
OH
Se disolvió en THF (10 ml) etil-éster de ácido [(5α,8α)-8-hidroxi-1-oxo-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-2-azaspiro[4.5]dec-8-il]-acético (207mg, obtenido en el Ejemplo 116). La mezcla se enfrió a 0ºC y se añadió 10 borohidruro de litio (22 mg). Se continuó la agitación durante 10 minutos a 0ºC y después durante 3 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en hielo/agua y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Se lavaron las capas orgánicas agrupadas con solución hipersalina, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporó el solvente. El residuo se purificó mediante cromatografía flash (gel de sílice, gradiente de heptano en acetato de etilo), proporcionyo el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (139mg,
15 75%). MS (m/e): 374,2 [MH+].
Ejemplo 119
(5α,8α)-8-Hidroxi-8-(2-metoxi-etil)-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen272
Se añadió hidruro sódico (al 60% en aceite mineral, 32 mg) a una solución de (5α,8α)-8-hidroxi-8-(2-hidroxi
20 etil)-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona (100 mg, obtenida en el Ejemplo 118) en DMF (5 ml) a 0ºC y la mezcla se agitó durante 45 minutos. A continuación, se añadió yodometano (18 µl) gota a gota durante un periodo de 1 minuto y se continuó la agitación durante 90 minutos a 0ºC. Se vertió la mezcla de reacción en hielo/agua y después se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas agrupadas se lavaron con solución hipersalina, se secaron sobre Na2SO4 y se filtraron. Se evaporó el solvente y se
25 purificó el residuo mediante cromatografía flash (gel de sílice, gradiente de heptano en acetato de etilo), proporcionyo el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (65 mg, 63%). MS (m/e): 388,2 [MH+].
En la etapa de purificación cromatográfica, también se aisló el “compuesto dimetilado” (5α,8α)-8-metoxi-8-(2metoxi-etil)-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona (36 mg, 33%) (ver el Ejemplo 120).
Ejemplo 120
(5α,8α)-8-Metoxi-8-(2-metoxi-etil)-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen273
El compuesto del título se aisló de la reacción proporcionada en el Ejemplo 119 (a partir de (5α,8α)-8hidroxi-8-(2-hidroxi-etil)-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona (obtenida en el Ejemplo 118) mediante alquilación con yodometano) en forma de un sólido incoloro (36 mg, 33%). MS (m/e): 402,3 [MH+].
Ejemplo 121
(5α,8α)-8-Hidroxi-8-metoximetil-2-(4-trifluorometil-fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen274
10 Etapa 1: etil-éster de ácido 1,4-dioxa-spiro[4.5]decán-8-carboxílico
El compuesto del título se preparó análogamente al Ejemplo 1, etapa 1, a partir de etil-ciclohexanone-4carboxilato [nº de reg. CAS 17159-79-4]. MS (m/e): 215,3 [MH+].
Etapa 2: etil-éster de ácido 8-cianometil-1,4-dioxa-spiro[4.5]decán-8-carboxílico
Se añadió una solución de etil-éster de ácido 1,4-dioxa-spiro[4.5]decán-8-carboxílico (1,0 g, obtenido en el
15 Ejemplo 121, etapa 1) en THF (8 ml) gota a gota durante un periodo de 10 minutos a –5ºC (baño de hielo/metanol) a una solución de diisopropilamida de litio (2 M en THF/heptano/etilbenceno, 4,67 ml) en THF (12 ml) y la mezcla se agitó durante 1 hora a 0ºC. La mezcla de reacción se enfrió nuevamente a –5ºC y se añadió una solución de bromoacetonitrilo (0,65 ml, [nº de reg. CAS 590-17-0]) en THF (4 ml) gota a gota durante un periodo de 10 minutos. Se dejó que la mezcla se calentase hasta la temperatura ambiente y se
20 continuó la agitación durante 16 horas. La reacción se vertió en hielo/agua y se acidificó con solución acuosa 1 M de HCl (50 ml). La capa acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo y se lavaron las capas orgánicas agrupadas con solución hipersalina, se secaron sobre Na2SO4 y se filtraron. Se evaporó el solvente y se purificó el residuo mediante cromatografía flash (gel de sílice, gradiente de heptano en acetato de etilo), proporcionyo el compuesto del título en forma de un líquido marrón (528 mg, 45%). MS (m/e):
25 254,2 [MH+].
Etapa 3: 1,4-Dioxa-10-aza-dispiro[4.2.4.2]tetradecán-9-ona
Se disolvió etil-éster de ácido 8-cianometil-1,4-dioxa-spiro[4.5]decán-8-carboxílico (525 mg, obtenido en el Ejemplo 121, etapa 2) en metanol (10 ml) y ácido acético (5 ml). Se añadió óxido de platino (IV) (235 mg) y se introdujo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente. La mezcla se agitó bajo hidrógeno a 30 temperatura ambiente durante 18 horas. Se filtró la mezcla de reacción sobre dicalita Speed Plus (Across Organics) y se evaporó el solvente. El residuo se vertió en hielo/agua y se basificó con solución acuosa 2 M de NaOH. Se extrajo la capa acuosa dos veces con acetato de etilo. Se lavaron las capas orgánicas agrupadas con solución hipersalina, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporó el solvente. Se purificó el residuo mediante cromatografía flash (gel de sílice, gradiente de heptano en acetato de etilo),
35 proporcionyo el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (169mg, 39%). MS (m/e): 212,2 [MH+].
Etapa 4: 2-(4-Trifluorometil-fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1,8-diona
Se disolvió en DMF (5 ml) a temperatura ambiente 1,4-dioxa-10-aza-dispiro[4.2.4.2]tetradecán-9-ona (60 mg, obtenida en el Ejemplo 121, etapa 3. A continuación, se añadieron 4-yodobenzotrifluoruro (155 mg, [nº de reg. CAS 455-13-0]), N,N’-dimetiletilendiamina (sym) (50 mg), yoduro cuproso (81 mg) y K3PO4 (181 mg) a la 5 mezcla de reacción. La mezcla se calentó a 70ºC durante 16 horas y bajo reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió, se vertió en hielo/agua y se añadió HCl (2 M, 50 ml) a la mezcla. Se continuó la agitación durante 1 hora a temperatura ambiente. A continuación, se extrajo la mezcla dos veces con acetato de etilo. Se lavaron las capas orgánicas agrupadas con solución hipersalina, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporó el solvente. Se purificó el residuo mediante cromatografía flash (gel de
10 sílice, gradiente de heptano en acetato de etilo), proporcionyo el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (51mg, 58%). MS (m/e): 312,3 [MH+].
Etapa 5: (3α,6α)-8-(4-Trifluorometil-fenil)-1-oxa-8-aza-dispiro[2.2.4.2]dodecán-7-ona
El compuesto del título se preparó análogamente al Ejemplo 110, etapa 1, a partir de 2-(4-trifluorometil-fenil)2-aza-spiro[4.5]decán-1,8-diona (obtenida en el Ejemplo 121, etapa 4). MS (m/e): 326,2 [MH+].
15 Etapa 6: (5α,8α)-8-Hidroxi-8-metoximetil-2-(4-trifluorometil-fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona
El compuesto del título se preparó análogamente al Ejemplo 110, etapa 2, a partir de (3α,6α)-8-(4trifluorometil-fenil)-1-oxa-8-aza-dispiro[2.2.4.2]dodecán-7-ona (obtenida en el Ejemplo 121, etapa 5), mediante tratamiento con metilato sódico. MS (m/e): 358,2 [MH+].
Ejemplo 122
20 (5α,8α)-8-Hidroxi-2-[4-(2-metoxi-etil)-fenil]-8-propil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen275
Etapa 1: 8-hidroxi-2-[4-(2-metoxi-etil)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona
El compuesto del título se preparó análogamente al Ejemplo 1, etapa 4, a partir de etil-éster de ácido trans4-hidroxi-1-(2-metoxi-etil)-ciclohexanocarboxílico (obtenido en el Ejemplo 1, etapa 3), mediante tratamiento
25 con 4-(2-metoxietil)-anilina [nº de reg. CAS 84803-56-5, disponible comercialmente]. MS (m/e): 304,3 [MH+].
Etapa 2: 2-[4-(2-metoxi-etil)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1,8-diona
El compuesto del título se preparó análogamente al Ejemplo 54, mediante oxidación de 8-hidroxi-2-[4-(2metoxi-etil)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona (obtenida en el Ejemplo 122, etapa 1). MS (m/e): 302,4 [MH+].
Etapa 3: (5α,8α)-8-hidroxi-2-[4-(2-metoxi-etil)-fenil]-8-propil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona
30 El compuesto del título se preparó análogamente al Ejemplo 55, a partir de 2-[4-(2-metoxi-etil)-fenil]-2-azaspiro[4.5]decán-1,8-diona (obtenida en el Ejemplo 122, etapa 2), mediante reacción con cloruro de propilmagnesio (2 M en éter dietílico). MS (m/e): 346,2 [MH+].
Ejemplo 123
(5α,8α)-8-Hidroxi-2-[4-(2-metoxi-etil)-fenil]-8-trifluorometil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen276
Etapa 1: 8-hidroxi-2-[4-(2-metoxi-etil)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona
El compuesto del título se preparó análogamente al Ejemplo 1, etapa 4, a partir de trans-4-hidroxi-1-(2metoxi-etil)-ciclohexanocarboxílico (obtenido en el Ejemplo 1, etapa 3), mediante tratamiento con 4-(25 metoxietil)-anilina [nº de reg. CAS 84803-56-5]. MS (m/e): 304,3 [MH+].
Etapa 2: 2-[4-(2-metoxi-etil)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1,8-diona
El compuesto del título se preparó análogamente al Ejemplo 54, mediante oxidación de 8-hidroxi-2-[4-(2metoxi-etil)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona (obtenida en el Ejemplo 123, etapa 1). MS (m/e): 302,2 [MH+].
Etapa 3: (5α,8α)-8-hidroxi-2-[4-(2-metoxi-etil)-fenil]-8-trifluorometil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona
10 Se añadió (trifluorometil)-trimetilsilano (2 M en THF, 1,04 ml) gota a gota durante un periodo de 5 minutos a una solución de 2-[4-(2-metoxi-etil)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1,8-diona (250 mg, obtenida en el Ejemplo 123, etapa 2) en THF (12 ml) a 0°C. A continuación, se añadió trihidrato de fluoruro de tetrabutilamonio (262 mg) a la mezcla fría. Se continuó la agitación a 0ºC durante 30 minutos y después a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se vertió en hielo/agua y se extrajo dos veces con acetato de etilo.
15 Se lavaron las capas orgánicas agrupadas con solución hipersalina, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporó el solvente. El residuo se purificó mediante cromatografía flash (gel de sílice, gradiente de diclorometano en acetonitrilo), proporcionyo el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (140 mg, 45%). MS (m/e): 372,2 [MH+].
En la etapa de purificación cromatográfica, también se aisló el compuesto trans (5α,8β)-8-hidroxi-2-[4-(2
20 metoxi-etil)-fenil]-8-trifluorometil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona en forma de un sólido incoloro (147 mg, 48%). MS (m/e): 372,2 [MH+].
Ejemplo 124
(5α,8α)-8-Hidroxi-8-isobutil-2-[4-(2-metoxi-etil)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen277
El compuesto del título se preparó con un rendimiento bajo (9%), análogamente al Ejemplo 55, a partir de 2[4-(2-metoxi-etil)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1,8-diona (obtenida en el Ejemplo 123, etapa 2), mediante reacción con isocloruro de butilmagnesio (2M en éter dietílico). MS (m/e): 360,4 [MH+].
Ejemplo 125
(5α,8β)-8-Hidroxi-8-isobutil-2-[4-(2-metoxi-etil)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen278
El compuesto del título se preparó con un rendimiento bajo (6%), tal como se ha indicado en el Ejemplo 56, a partir de 2-[4-(2-metoxi-etil)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1,8-diona (obtenida en el Ejemplo 123, etapa 2), mediante reacción con isocloruro de butilmagnesio (2M en éter dietílico). MS (m/e): 360,4 [MH+].
Ejemplo 126
(5α,8α)-8-(2,2-Dimetil-propil)-8-hidroxi-2-[4-(2-metoxi-etil)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen279
El compuesto del título se preparó con un rendimiento bajo (6%), análogamente al Ejemplo 55, a partir de 2[4-(2-metoxi-etil)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1,8-diona (obtenido en el Ejemplo 123, etapa 2) mediante reacción con cloruro de neopentilmagnesio (1M en éter dietílico). MS (m/e): 374,3 [MH+].
Ejemplo 127
(5α,8α)-8-Hidroxi-8-isopropenil-2-[4-(2-metoxi-etil)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen280
El compuesto del título se preparó análogamente al Ejemplo 55, a partir de 2-[4-(2-metoxi-etil)-fenil]-2-aza15 spiro[4.5]decán-1,8-diona (obtenida en el Ejemplo 123, etapa 2), mediante reacción con bromuro de isopropenilmagnesio (0,5M en THF). MS (m/e): 344,4 [MH+].
Ejemplo 128
(5α,8α)-8-Hidroxi-8-isopropil-2-[4-(2-metoxi-etil)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen281
Se disolvió en etanol (18 ml) (5α,8α)-8-hidroxi-8-isopropenil-2-[4-(2-metoxi-etil)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán1-ona (100 mg, obtenida en el Ejemplo 127). Se añadió paladio sobre carbono activado (38 mg, Pd al 10%) y se introdujo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente. La mezcla se agitó bajo hidrógeno durante 2 horas. A continuación, la mezcla de reacción se filtró sobre dicalita Speed Plus (Across Organics) y se evaporó el solvente. Se purificó el residuo mediante cromatografía flash (gel de sílice, gradiente de diclorometano en acetonitrilo), proporcionyo el compuesto del título en forma de una espuma incolora (18 mg, 18%). MS (m/e): 346,2 [MH+].
Ejemplo 129
(5α,8α)-8-Butil-8-hidroxi-2-[4-(2-metoxi-etil)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen282
El compuesto del título se preparó análogamente al Ejemplo 55, a partir de 2-[4-(2-metoxi-etil)-fenil]-2-azaspiro[4.5]decán-1,8-diona (obtenida en el Ejemplo 123, etapa 2), mediante reacción con n-cloruro de butilmagnesio (al 20% en peso en THF/tolueno). MS (m/e): 342,3 [(M-H2O)H+].
Ejemplo 130
(5α,8α)-8-Hidroxi-8-isopropil-2-(4-(3-metoxipropil)fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen283
Etapa 1: 3-(4-bromo-fenil)-propán-1-ol
15 A una suspensión de ácido 3-(4-bromofenil)-propiónico (3,0 g, [nº de reg. CAS 1643-30-7]) en éter dietílico (50 ml) se añadió hidruro de litio-aluminio (746 mg) en tres partes. A continuación, la mezcla se calentó bajo reflujo durante 16 horas. La mezcla se enfrió a la temperatura ambiente y se añadió solución saturada de sulfato sódico (3 ml) gota a gota durante un periodo de 5 minutos. Se continuó la agitación durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se obtuvo un precipitado blanco. El sólido se separó mediante filtración, se
20 lavó con éter dietílico y el filtrado se concentró al vacío, proporcionyo el compuesto del título en forma de un líquido incoloro (2,62 g, 93%), que se utilizó sin purificación adicional. MS (EI): 215,0 [M+].
Etapa 2: 1-bromo-4-(3-metoxi-propil)-benceno
Se disolvió en THF (35 ml) 3-(4-bromo-fenil)-propán-1-ol (2,60 g, obtenido en el Ejemplo 130, etapa 1). La mezcla se enfrió a 0ºC y se añadió hidruro sódico (al 60% en aceite mineral, 967 mg) en cuatro partes a la 25 mezcla fría. Se continuó la agitación a 0ºC durante 1 hora. A continuación, se añadió yodometano (1,13 ml) gota a gota durante un periodo de 15 minutos a la mezcla de reacción. La mezcla se calentó hasta la temperatura ambiente durante un periodo de 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en hielo/agua y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Se lavaron las capas orgánicas agrupadas con solución hipersalina, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporó el solvente. El residuo se purificó mediante
30 cromatografía flash (gel de sílice, gradiente de heptano en acetato de etilo), proporcionyo el compuesto del título en forma de un líquido amarillo pálido (2,61 g, 94%). MS (EI): 229,0 [M+].
Etapa 3: 10-[4-(3-metoxi-propil)-fenil]-1,4-dioxa-10-aza-dispiro[4.2.4.2]tetradecán-9-ona
Se disolvió en DMF (18 ml) a temperatura ambiente 1,4-dioxa-10-aza-dispiro[4.2.4.2]tetradecán-9-ona (276 mg, obtenida en el Ejemplo 121, etapa 3). A continuación, se añadieron 1-bromo-4-(3-metoxi-propil)benceno (599 mg, obtenido en el Ejemplo 130, etapa 2), N,N’-dimetiletilendiamina (sym) (230 mg), yoduro cuproso (373 mg) y K3PO4 (832 mg) a la mezcla de reacción y la mezcla se calentó a 80ºC durante 3 horas.
5 La mezcla de reacción se enfrió, se vertió en hielo/agua y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Se lavaron las capas orgánicas agrupadas con solución hipersalina, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporó el solvente. Se obtuvo el compuesto del título en forma de un líquido amarillo (460 mg, 93%) y se utilizó sin purificación adicional. MS (m/e): 360.2. [MH+].
Etapa 4: 2-[4-(3-metoxi-propil)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1,8-diona
10 Se disolvió 10-[4-(3-metoxi-propil)-fenil]-1,4-dioxa-10-aza-dispiro[4.2.4.2]tetradecán-9-ona (460 mg, obtenida en el Ejemplo 130, etapa 3) en tetrahidrofurano (12 ml). A continuación, se añadió ácido hidroclórico (2 M, 6,40 ml) gota agota durante un periodo de 10 minutos y la mezcla se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en hielo/agua y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Se lavaron las capas orgánicas agrupadas con solución hipersalina, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se
15 evaporó el solvente. Se purificó el residuo mediante cromatografía flash (gel de sílice, gradiente de heptano en acetato de etilo), proporcionyo el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (128mg, 32%). MS (m/e): 316,2 [MH+].
Etapa 5: (5α,8α)-8-hidroxi-8-isopropil-2-(4-(3-metoxipropil)fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona
El compuesto del título se preparó análogamente al Ejemplo 55, a partir de 2-[4-(3-metoxi-propil)-fenil]-2
20 aza-spiro[4.5]decán-1,8-diona (obtenida en el Ejemplo 130, etapa 4), mediante reacción con bromuro de isopropilmagnesio (1 M en THF). MS (m/e): 342,3 [(M-H2O)H+].
Ejemplo 131
(5α,8α)-8-Etil-8-hidroxi-2-[4-(2-metoxi-1,1-dimetil-etil)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen284
25
Etapa 1: 8-hidroxi-2-[4-(2-metoxi-1,1-dimetil-etil)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona
El compuesto del título se preparó análogamente al Ejemplo 1, etapa 4, a partir de etil-ester de ácido trans4-hidroxi-1-(2-metoxi-etil)-ciclohexanocarboxílico (obtenido en el Ejemplo 1, etapa 3), mediante tratamiento con 4-(2-metoxi-1,1-dimetil-etil)-fenilamina [nº de reg. CAS 1021439-70-2; para la síntesis ver Tegley et al.,
30 PCT Int. Appl. 2005, patente WO nº 2005021532, o Bonnet et al., PCT Int. Appl. 2008, documento WO nº 2008117175 A2]. MS (m/e): 332,4 [MH+].
Etapa 2: 2-[4-(2-metoxi-1,1-dimetil-etil)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1,8-diona
El compuesto del título se preparó análogamente al Ejemplo 54, mediante oxidación de 8-hidroxi-2-[4-(2metoxi-1,1-dimetil-etil)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona (obtenida en el Ejemplo 131, etapa 1). MS (m/e): 35 330,2 [MH+].
Etapa 3: (5α,8α)-8-etil-8-hidroxi-2-[4-(2-metoxi-1,1-dimetil-etil)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona
El compuesto del título se preparó análogamente al Ejemplo 55, a partir de 2-[4-(2-metoxi-1,1-dimetil-etil)fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1,8-diona (obtenida en el Ejemplo 131, etapa 2), mediante reacción con bromuro de etilmagnesio (3 M en éter dietílico). MS (m/e): 342,3 [(M-H2O)H+].
Ejemplo 132
(5α,8α)-8-Hidroxi-2-[4-(2-metoxi-1,1-dimetil-etil)-fenil]-8-propil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen285
El compuesto del título se preparó análogamente al Ejemplo 55, a partir de 2-[4-(2-metoxi-1,1-dimetil-etil)fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1,8-diona (obtenida en el Ejemplo 131, etapa 2), mediante reacción con cloruro de propilmagnesio (2M en éter dietílico). MS (m/e): 356,4 [(M-H2O)H+].
Ejemplo 133
(5α,8α)-8-Hidroxi-8-propil-2-(4-(2,2,2-trifluoro-1-Hidroxietil)fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen286
10 Etapa 1: etil-éster de ácido 1,4-dioxa-spiro[4.5]decán-8-carboxílico
El compuesto del título se preparó análogamente al Ejemplo 1, etapa 1, a partir de etil-ciclohexanona-4carboxilato [nº de reg. CAS 17159-79-4]. MS (m/e): 215,3 [MH+].
Etapa 2: etil-éster de ácido 8-cianometil-1,4-dioxa-spiro[4.5]decán-8-carboxílico
Se añadió una solución de etil-éster de ácido 1,4-dioxa-spiro[4.5]decán-8-carboxílico (1,0 g, obtenido en el
15 Ejemplo 133, etapa 1) en THF (8 ml) gota a gota durante un periodo de 10 minutos a una solución de diisopropilamida de litio (2 M en THF/heptano/etilbenceno, 4,67 ml) en THF (12 ml) mantenida a -5ºC (baño de hielo/metanol). Se continuó la agitación durante 1 hora a 0ºC. La mezcla de reacción se enfrió nuevamente a –5ºC y se añadió una solución de bromoacetonitrilo (0,65 ml, [nº de reg. CAS 590-17-0]) en THF (4 ml) gota a gota durante un periodo de 10 minutos. Seguidamente, se continuó la agitación durante
20 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en hielo/agua y se acidificó con solución acuosa 1 M de HCl (50 ml). La capa acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo y se lavaron las capas orgánicas agrupadas con solución hipersalina, se secaron sobre Na2SO4 y se filtraron. Se evaporó el solvente y se purificó el residuo mediante cromatografía flash (gel de sílice, gradiente de heptano en acetato de etilo), proporcionyo el compuesto del título en forma de un líquido marrón (528 mg, 45%). MS (m/e):
25 254,2 [MH+].
Etapa 3: 1,4-Dioxa-10-aza-dispiro[4.2.4.2]tetradecán-9-ona
Se disolvió etil-éster de ácido 8-cianometil-1,4-dioxa-spiro[4.5]decán-8-carboxílico (525 mg, obtenido en el Ejemplo 133, etapa 2) en metanol (10 ml) y ácido acético (5 ml). Se añadió óxido de platino (IV) (235 mg) y se introdujo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente. La mezcla se agitó bajo hidrógeno a 30 temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se filtró sobre dicalita Spped Plus (Across Organics) y se concentró el filtrado al vacío. El residuo se vertió en hielo/agua y se basificó con solución acuosa 2 M de NaOH. Se extrajo la capa acuosa dos veces con acetato de etilo. Se lavaron las capas orgánicas agrupadas con solución hipersalina, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporó el solvente. Se purificó el
residuo mediante cromatografía flash (gel de sílice, gradiente de heptano en acetato de etilo), proporcionyo el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (169mg, 39%). MS (m/e): 212,2 [MH+].
Etapa 4: 10-[4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-etil)-fenil]-1,4-dioxa-10-aza-dispiro[4.2.4.2]tetradecán-9-ona
Se disolvió en DMF (22 ml) a temperatura ambiente 1,4-dioxa-10-aza-dispiro[4.2.4.2]tetradecán-9-ona (352
5 mg, obtenida en el Ejemplo 133, etapa 3). A continuación, se añadieron 2,2,2-trifluoro-1-(4-yodofenil)etanol (755 mg, [nº de reg. CAS 857521-44-9; para la síntesis ver Beyer et al., solicitud internacional PCT nº WO 20055061497 A1, 2005], N,N’-dimetiletilendiamina (sym) (294 mg), yoduro cuproso (476 mg) y K3PO4 (1,06 g) a la mezcla de reacción. La mezcla se calentó a 80ºC durante 4,5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 30ºC y se añadió más 2,2,2-trifluoro-1-(4-yodofenil)etanol (252 mg). La mezcla se calentó nuevamente a
10 80ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió, se vertió en hielo/agua y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Se lavaron las capas orgánicas agrupadas con solución hipersalina, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporó el solvente. Se purificó el residuo mediante cromatografía flash (gel de sílice, gradiente de heptano en acetato de etilo), proporcionyo el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (415mg, 62%). MS (m/e): 386,4 [MH+].
15 Etapa 5: 2-[4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-etil)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1,8-diona
Se disolvió en tetrahidrofurano (10 ml) 10-[4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-etil)-fenil]-1,4-dioxa-10-azadispiro[4.2.4.2]tetradecán-9-ona (402 mg, obtenida en el Ejemplo 133, etapa 4). A continuación, se añadió ácido hidroclórico (2 M, 5,22 ml) gota a gota durante un periodo de 10 minutos a la mezcla de reacción. La mezcla se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en hielo/agua y se
20 extrajo dos veces con acetato de etilo. Se lavaron las capas orgánicas agrupadas con solución hipersalina, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporó el solvente. El residuo se purificó mediante cromatografía flash (gel de sílice, gradiente de heptano en acetato de etilo), proporcionyo el compuesto del título en forma de una espuma incolora (265 mg, 73%). MS (m/e): 342,1 [MH+].
Etapa 6: (5α,8α)-8-hidroxi-8-propil-2-(4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona
25 El compuesto del título se preparó análogamente al Ejemplo 55, a partir de 2-[4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-etil)fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1,8-diona (obtenida en el Ejemplo 133, etapa 5), mediante reacción con cloruro de propilmagnesio (2 M en éter dietílico). MS (m/e): 368,2 [(M-H2O)H+].
Ejemplo 133a
(5α,8α)-8-Hidroxi-8-propil-2-[4-((S)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-etil)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona
imagen287OH
F
HO
30
Se separó la mezcla racémica (5α,8α)-8-hidroxi-8-propil-2-(4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)fenil)-2-azaspiro[4.5]decán-1-ona (57 mg, obtenida en el Ejemplo 133, etapa 6) mediante HPLC preparativa quiral (Chiralpack AD, etanol al 40% en heptano), proporcionyo el compuesto del título en forma de un sólido marrón pálido (23 mg, 40%).
35 Alternativamente, dicho compuesto puede prepararse siguiendo la secuencia indicada de manera general en el Ejemplo 133, etapas 1 a 6, en el que se utiliza el enantioméricamente puro 2,2,2-trifluoro-1-(4yodofenil)etanol apropiado (para la síntesis ver J. Org. Chem. 74:1605-1610, 2009) en la etapa 4. MS (m/e): 386,2 [MH+].
Ejemplo 133b
40 (5α,8α)-8-Hidroxi-8-propil-2-[4-((R)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-etil)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen288
Se separó la mezcla racémica (5α,8α)-8-hidroxi-8-propil-2-(4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)fenil)-2-azaspiro[4.5]decán-1-ona (57 mg, obtenida en el Ejemplo 133, etapa 6) mediante HPLC preparativa quiral (Chiralpack AD, etanol al 40% en heptano), proporcionyo el compuesto del título en forma de un sólido
5 marrón pálido (22mg, 35%).
Alternativamente, dicho compuesto puede prepararse siguiendo la secuencia indicada de manera general en el Ejemplo 133, etapas 1 a 6, en el que se utiliza el enantioméricamente puro 2,2,2-trifluoro-1-(4yodofenil)etanol apropiado (para la síntesis ver J. Org. Chem. 74:1605-1610, 2009) en la etapa 4. MS (m/e): 386,2 [MH+].
10 Ejemplo 134
(5α,8β)-8-Hidroxi-8-propil-2-(4-(2,2,2-trifluoro-1-Hidroxietil)fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen289
El compuesto del título se preparó tal como se ha indicado en el Ejemplo 56, a partir de 2-[4-(2,2,2-trifluoro1-hidroxi-etil)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1,8-diona (obtenida en el Ejemplo 133, etapa 5), mediante reacción con cloruro de propilmagnesio (2 M en éter dietílico). MS (m/e): 386,4 [MH+].
Ejemplo 135
(5α,8α)-8-Hidroxi-8-isopropil-2-[4-((R)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-etil)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona
imagen290HO F F
HO
Etapa 1: 10-[4-((R)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-etil)-fenil]-1,4-dioxa-10-aza-dispiro[4.2.4.2]tetradecán-9-ona OH
F El compuesto del título se preparó análogamente al Ejemplo 133, etapa 4, a partir de 1,4-dioxa-10-azadispiro[4.2.4.2]tetradecán-9-ona (5,01 g) (indicado en el Ejemplo 133, etapa 3) y (1R)-1-(4-bromofenil)-2,2,2trifluoroetanol (9,07 g) (síntesis descrita en J. Org. Chem. 74:1605–1610, 2009) en forma de un sólido blanco (4,9 g). MS (m/e): 386,1[MH+]. imagen291
Etapa 2: 2-(4-((R)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-htil)fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1,8-diona imagen292
El compuesto del título se preparó análogamente al Ejemplo 133, etapa 5, a partir de 10-[4-((R)-2,2,2trifluoro-1-hidroxi-etil)-fenil]-1,4-dioxa-10-aza-dispiro[4.2.4.2]tetradecán-9-ona (4,09 g) mediante tratamiento con HCl 2 M (64 ml) en THF (127 ml) en forma de un sólido blanco (4,06 g). MS (m/e): 342,130[MH+].
10 Etapa 3: (5α,8α)-8-hidroxi-8-isopropil-2-[4-((R)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-etil)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona
El compuesto del título se preparó análogamente al Ejemplo 103, a partir de 2-[4-((R)-2,2,2-trifluoro-1hidroxi-etil)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1,8-diona mediante reacción con cloruro de isopropilmagnesio (2 M en THF). MS (m/e): 368,2 [(M-H2O)H+].
En la etapa de purificación cromatográfica, también se aisló el compuesto trans (5α,8β)-8-hidroxi-8-isopropil15 2-(4-((R)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-etil)-fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona (ver el Ejemplo 136).
Ejemplo 136
(5α,8β)-8-Hidroxi-8-isopropil-2-(4-((R)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-etil)-fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen293HO F
El compuesto del título se aisló a partir de la reacción final que proporciona el Ejemplo 135 (tratamiento de 20 2-[4-((R)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-etil)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1,8-diona (obtenido en el Ejemplo 135, etapa 2) con cloruro de isopropilmagnesio). MS (m/e): 386,2 [MH+].
Ejemplo 137
(5α,8α)-8-Hidroxi-8-isopropil-2-(4-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metoxietil)fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen294
Se añadió hidruro sódico (al 60% en aceite mineral, 7 mg) a una solución de (5α,8α)-8-hidroxi-8-isopropil-2[4-((R)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-etil)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona (45 mg, obtenida en el Ejemplo 135) en DMF (3,0 ml) y la mezcla se agitó durante 40 minutos a temperatura ambiente. A continuación, se añadió yodometano (8,0 µl) gota a gota durante un periodo de 1 minuto y se continuó la agitación durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en hielo/agua y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Se lavaron las capas orgánicas agrupadas con solución hipersalina, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporó el solvente. El residuo se purificó mediante cromatografía flash (gel de sílice, gradiente de heptano en acetato de etilo), proporcionyo el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (38 mg, 82%). MS (m/e): 382,2 [MH+].
Ejemplo 138
(5α,8α)-8-Hidroxi-8-(metoximetil)-2-(4-((R)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona
HO imagen295
Etapa 1: (3α,6α)-8-[4-((R)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-etil)-fenil]-1-oxa-8-aza-dispiro[2.2.4.2]dodecán-7-ona 10 El compuesto del título se preparó análogamente al Ejemplo 110, etapa 1, a partir de 2-[4-((R)-2,2,2-trifluoro
1-hidroxi-etil)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1,8-diona (obtenida en el Ejemplo 135, etapa 2). MS (m/e): 338,4 [(M-H2O)H+]. Etapa 2: (5α,8α)-8-hidroxi-8-(metoximetil)-2-(4-((R)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1
ona
15 El compuesto del título se preparó análogamente al Ejemplo 110, etapa 2, a partir de (3α,6α)-8-[4-((R)-2,2,2trifluoro-1-hidroxi-etil)-fenil]-1-oxa-8-aza-dispiro[2.2.4.2]dodecán-7-ona (obtenido en el Ejemplo 138, etapa 1) Ejemplo 139 mediante tratamiento con metilato sódico. MS (m/e): 388,3 [MH+]. (5α,8α)-8-Hidroxi-8-(metoximetil)-2-(4-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metoxietil)fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen296
O
20 El compuesto del título se preparó análogamente al Ejemplo 137 a partir de (5α,8α)-8-hidroxi-8(metoximetil)-2-(4-((R)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona (obtenido en el Ejemplo 138, etapa 2) mediante alquilación con yodometano [Nº de reg. CAS 74-88-4]. MS (m/e): 402,4 [MH+].
Ejemplo 140
(5α,8α)-2-(4-((R)-1-Etoxi-2,2,2-trifluoroetil)fenil)-8-hidroxi-8-(metoximetil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen297
O
El compuesto del título se preparó análogamente al Ejemplo 137, a partir de (5α,8α)-8-hidroxi-8(metoximetil)-2-(4-((R)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona (obtenida en el Ejemplo 138, etapa 2) mediante alquilación con 1-yodoetano [nº de reg. CAS 75-03-6]. MS (m/e): 416,4 [MH+].
Ejemplo 141
(5α,8α)-8-Hidroxi-8-(metoximetil)-2-(4-((R)-2,2,2-trifluoro-1-propoxietil)fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen298
El compuesto del título se preparó análogamente al Ejemplo 137, a partir de (5α,8α)-8-hidroxi-8(metoximetil)-2-(4-((R)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona (obtenida en el Ejemplo 138, etapa 2) mediante alquilación con 1-yodopropano [nº de reg. CAS 107-08-4]. MS (m/e): 430,4 [MH+].
Ejemplo 142
(5α,8α)-8-Alil-8-hidroxi-2-[4-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen299
15
Etapa 1: 4-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenilamina
Se añadió hidruro sódico (55%, 3,22 g) a DMF (20 ml) y la mezcla se enfrió a 0ºC. A continuación, se añadió (R)-1,1,1-trifluoro-2-propanol (8,5 g) [CAS nº 17628-73-8] durante un periodo de 1 hora y se continuó la agitación durante 30 minutos a 0ºC. Se añadió una solución de 1-fluoro-4-nitro-benceno [CAS nº 350-46-9] 20 (10 g) en DMF (15 ml) durante un periodo de 1,5 horas, manteniendo la temperatura interna entre 5ºC y 15ºC. Tras la adición, se dejó que la mezcla se calentase hasta la temperatura ambiente y se continuó la agitación durante 12 horas adicionales. La mezcla de reacción se acidificó y se dividió entre acetato de etilo
y agua. Se separó la capa orgánica, se secó sobre Na2SO4 y se evaporó a sequedad. Se disolvió el residuo en metanol (150 ml) y se añadió Pd sobre carbono (Pd al 10%, 1 g). A continuación, se hidrogenó la mezcla a temperatura ambiente durante 12 horas. Se eliminó el catalizador mediante filtración y se concentró el filtrado al vacío, proporcionyo 4-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenilamina cruda en forma de un líquido
5 oscuro (14,5 g). MS (m/e): 206,1 (MH+).
Etapa 2: 8-Hidroxi-2-[4-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona (mezcla de diastereómeros cis y trans)
Se añadió 4-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenilamina (7,57 g) a una solución de etil-éster de ácido 4hidroxi-1-(2-metoxi-etil)-ciclohexanocarboxílico (5,0 g, obtenido en el Ejemplo 2, etapa 3) en tolueno (150 10 ml). La mezcla se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente. A continuación, se añadió cloruro de dimetil-aluminio (1 M en hexano, 65,1 ml) gota a gota durante un periodo de 45 minutos. La mezcla de reacción se calentó bajo reflujo durante 2 horas y después se mantuvo a 95ºC durante 16 horas. La mezcla se enfrió, se vertió en hielo/agua y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Se lavaron las capas orgánicas agrupadas con solución hipersalina, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporó el solvente. Se
15 obtuvo el compuesto del título en forma de una mezcla inseparable de diastereómeros cis y trans en forma de un sólido marrón pálido (5,79 g). Se utilizó esta mezcla sin purificación adicional. MS (m/e): 358,3 [MH+].
Etapa 3: 2-[4-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1,8-diona
A una solución de 8-hidroxi-2-[4-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona (5,79 g) y radical 2,2,6,6-tetrametilpiperidín-1-oxilo (TEMPO) (506 mg) en CH2Cl2 (85 ml) se añadió una solución de 20 bromuro de potasio (482 mg) en agua (16 ml). A continuación, se añadió hipoclorito sódico (al 13%, 42,5 ml) gota a gota durante un periodo de 10 minutos, seguido de bicarbonato sódico (NaHCO3) (4,08 g). La mezcla se agitó durante 1,5 horas a temperatura ambiente. TLC mostró un resto de material de partida. Se añadió más TEMPO (125 mg) y solución de hipoclorito sódico (10 ml) a la mezcla de reacción y se agitó la mezcla durante 2 horas adicionales a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en hielo/agua y se
25 extrajo tres veces con CH2Cl2. Se lavaron las capas orgánicas agrupadas con solución hipersalina, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporó el solvente. El material crudo se purificó mediante cromatografía flash (gel de sílice, gradiente de heptano en acetato de etilo), proporcionyo el compuesto del título en forma de un sólido marrón pálido (5,47 g). MS (m/e): 356,1 (MH+).
Etapa 4: (5α,8α)-8-alil-8-hidroxi-2-[4-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona
30 Se enfrió cloruro ceroso (III) anhidro (166 mg) en THF (7,0 ml) a 0ºC en un baño de hielo y la mezcla se agitó a 0ºC durante 40 minutos. Se añadió una solución de 2-[4-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-2-azaspiro[4.5]decán-1,8-diona (150 mg) en THF (3,0 ml) durante un periodo de 5 minutos a la mezcla de reacción fría y se continuó la agitación durante 35 minutos. A continuación, se enfrió la mezcla de reacción a -78ºC en un baño de acetona/CO2 y se añadió bromuro de alil-magnesio (1,0 M en éter dietílico, 0,68 ml)
35 gota a gota durante un periodo de 5 minutos. Se continuó la agitación a -78ºC durante 30 minutos. La mezcla de reacción se calentó a 0ºC, se vertió en hielo/agua y se acidificó con solución saturada de NH4Cl. A continuación, se extrajo la fase acuosa dos veces con acetato de etilo y se lavaron las capas orgánicas con solución hipersalina, se secaron sobre Na2SO4 y se filtraron. Se evaporó el solvente y se purificó el residuo mediante cromatografía flash (gel de sílice, gradiente de diclorometano en acetonitrilo), proporcionyo
40 el compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido (66 mg, 39%). MS (m/e): 380,3 [(M-H2O)H+].
En la etapa de purificación cromatográfica, también se aisló el compuesto trans (5α,8β)-8-alil-8-hidroxi-2-[4((R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona (ver el Ejemplo 143).
Ejemplo 143
(5α,8β)-8-Alil-8-hidroxi-2-[4-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona
imagen300FF
F
45
El compuesto del título se aisló a partir de la etapa final de reacción que proporciona el Ejemplo 142 (tratamiento de 2-[4-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1,8-diona (obtenida en el Ejemplo 142, etapa 3) con bromuro de alil-magnesio) en forma de un sólido marrón pálido (66 mg, 32%). MS (m/e): 398,2 [MH+].
Ejemplo 144
(5α,8α)-8-(Benciloximetil)-8-hidroxi-2-[4-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen301
5
Etapa 1: (3α,6α)-8-[4-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-1-oxa-8-aza-dispiro[2.2.4.2]dodecán-7-ona
El compuesto del título se preparó análogamente al Ejemplo 110, etapa 1, a partir de 2-[4-((R)-2,2,2-trifluoro1-metil-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1,8-diona (obtenida en el Ejemplo 142, etapa 3). MS (m/e): 370,2 [MH+].
10 Etapa 2: (5α,8α)-8-(benciloximetil)-8-hidroxi-2-[4-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona
El compuesto del título se preparó análogamente al Ejemplo 110, etapa 2, a partir de (3α,6α)-8-[4-((R)-2,2,2trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-1-oxa-8-aza-dispiro[2.2.4.2]dodecán-7-ona (obtenida en el Ejemplo 144, etapa 1), mediante reacción con fenil-metanolato sódico (1,0M en alcohol bencílico). MS (m/e): 478,3 [MH+].
15 Ejemplo 145
(5α,8α)-8-Hidroxi-8-(hidroximetil)-2-[4-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen302
OH
El compuesto del título se preparó análogamente al Ejemplo 5, a partir de (5α,8α)-8-(Benciloximetil)-8hidroxi-2-[4-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona (obtenida en el Ejemplo 144, etapa 2) mediante hidrogenación. MS (m/e): 388,3 [MH+].
Ejemplo 146
(5α,8α)-8-Hidroxi-8-metoximetil-2-[4-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen303
Etapa 1: 4-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenilamina
Se preparó este material análogamente al Ejemplo 142, etapa 1, a partir de (S)-1,1,1-trifluoro-2-propanol [CAS nº 17628-73-8] y 1-fluoro-4-nitro-benceno [CAS nº 350-46-9]. MS (m/e): 206,1 (MH+).
5 Etapa 2: 8-hidroxi-2-[4-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona (mezcla de diastereómeros cis y trans)
Se preparó el compuesto del título análogamente al Ejemplo 142, etapa 2, y se utilizó en forma cruda, sin análisis adicional en la etapa de reacción posterior.
Etapa 3: 2-[4-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1,8-diona
10 A una solución de 8-hidroxi-2-[4-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona (5,79 g) y radical 2,2,6,6-tetrametilpiperidín-1-oxilo (TEMPO) (506 mg) en CH2Cl2 (85 ml) se añadió una solución de bromuro de potasio (482 mg) en agua (16 ml). A continuación, se añadió hipoclorito sódico (13%, 42,5 ml) gota a gota durante un periodo de 10 minutos, seguido de bicarbonato sódico (NaHCO3) (4,08 g). La mezcla se agitó durante 1,5 horas a temperatura ambiente. TLC mostró un resto de material de partida. Se añadió
15 más TEMPO (125 mg) y solución de hipoclorito sódico (10 ml) y se agitó la mezcla durante 2 horas adicionales a temperatura ambiente. Se vertió la reacción en hielo/agua y se extrajo tres veces con CH2Cl2. Las capas orgánicas agrupadas se lavaron con solución hipersalina, se secaron sobre Na2SO4 y se filtraron. Se evaporó el solvente y se purificó el material crudo mediante cromatografía flash (gel de sílice, gradiente de heptano en acetato de etilo), proporcionyo el compuesto del título en forma de un sólido marrón pálido
20 (5,47 g). MS (m/e): 356,1 (MH+).
Etapa 4: (3α,6α)-8-[4-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-1-oxa-8-aza-dispiro[2.2.4.2]dodecán-7-ona
El compuesto del título se preparó análogamente al Ejemplo 110, etapa 1, a partir de 2-[4-((S)-2,2,2-trifluoro1-metil-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1,8-diona. MS (m/e): 352,3 [(M-H2O)H+].
Etapa 5: (5α,8α)-8-hidroxi-8-metoximetil-2-[4-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-125 ona
El compuesto del título se preparó análogamente al Ejemplo 110, etapa 2, a partir de (3α,6α)-8-[4-((S)-2,2,2trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-1-oxa-8-aza-dispiro[2.2.4.2]dodecán-7-ona (obtenida en el Ejemplo 146, etapa 4), mediante tratamiento con metilato sódico. MS (m/e): 402,3 [MH+].
Ejemplo 147
30 (5α,8α)-8-Hidroxi-8-(metoximetil)-2-[4-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen304
El compuesto del título se preparó análogamente al Ejemplo 110, etapa 2, a partir de (3α,6α)-8-[4-((R)-2,2,2trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-1-oxa-8-aza-dispiro[2.2.4.2]dodecán-7-ona (obtenida en el Ejemplo 144, etapa 1), mediante tratamiento con metilato sódico. MS (m/e): 402,4 [MH+].
Ejemplo 148
(5α,8α)-8-Hidroxi-8-isopropil-2-[6-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)piridín-3-il]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen305
Etapa 1: 5-nitro-2-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-piridina
En un matraz de 4 cuellos, se disolvió 2-cloro-5-nitropiridina (71,9 g) y (S)-1,1,1-trifluoropropán-2-ol (54,3 g) disponibles comercialmente en DMF (610 ml) y se añadió hidruro sódico (20 g, 55%) a una temperatura de 10 entre 16ºC y 18ºC (enfriamiento con hielo). Tras la adición, se dejó la mezcla bajo agitación durante 1 hora. La mezcla se vertió en hielo y se dejó que se hidrolizase. La suspensión se calentó a la temperatura ambiente durante un periodo de 12 horas y se filtró el sólido y se lavó con agua adicional y después con una cantidad reducida de hexanos (50 ml). Se secó adicionalmente el sólido marrón al vacío, proporcionyo el compuesto del título. (81,9 g). 1H-RMN (�, CDCl3): 9,06 (m, 1H), 8,43 (dd, 1H), 6,93 (d, 1H), 5,87 (m, 1H);
15 1,54 (m, 3H).
Etapa 2: 6-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-piridín-3-ilamina
Se añadieron 5-nitro-2-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-piridina (81,9 g) y paladio sobre carbono (Pd al 10%, 0,0065 mol-eq) a MeOH y la mezcla se hidrogenó hasta cesar la incorporación de hidrógeno. Se eliminó el catalizador mediante filtración y se concentró el filtrado y se secó adicionalmente al vacío, proporcionyo el
20 compuesto del título en forma de un aceite oscuro. MS (m/e): 207,0 (MH+).
Etapa 3: 8-hidroxi-2-[6-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-piridín-3-il]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona
Se obtuvo este material análogamente al Ejemplo 108, etapa 3, a partir de 6-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletoxi)-piridín-3-ilamina (23,3 g) y etil-éster de ácido 4-hidroxi-1-(2-metoxi-etil)-ciclohexanocarboxílico (20 g, obtenido en el Ejemplo 2, etapa 3) en forma de un aceite marrón (39,3 g). MS (m/e): 359,3 (MH+).
25 Etapa 4: 2-[6-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-piridín-3-il]-2-aza-spiro[4.5]decán-1,8-diona
Se obtuvo este material análogamente al Ejemplo 108, etapa 4, a partir de 8-hidroxi-2-[6-((S)-2,2,2-trifluoro1-metil-etoxi)-piridín-3-il]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona (39,3 g) mediante oxidación de Swern en forma de un sólido blanquecino (27,4 g). MS (m/e): 357,2 (MH+).
Etapa 5: (5α,8α)-8-hidroxi-8-isopropil-2-[6-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)piridín-3-il]-2-aza-spiro[4.5]decán30 1-ona
El compuesto del título se preparó análogamente al Ejemplo 55, a partir de 2-[6-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletoxi)-piridín-3-il]-2-aza-spiro[4.5]decán-1,8-diona, mediante reacción con cloruro de isopropilmagnesio (2 M en THF). MS (m/e): 383,2 [(M-H2O)H+].
Ejemplo 149
35 (5α,8β)-8-Hidroxi-8-isopropil-2-[6-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)piridín-3-il]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen306
El compuesto del título se preparó tal como se ha indicado en el Ejemplo 56, a partir de 2-[6-((S)-2,2,2trifluoro-1-metil-etoxi)-piridín-3-il]-2-aza-spiro[4.5]decán-1,8-diona (obtenido en el Ejemplo 148, etapa 4), mediante reacción con cloruro de isopropilmagnesio (2 M en THF). MS (m/e): 401,3 [MH+].
Ejemplo 150
(5α,8α)-8-Hidroxi-8-isopropil-2-[6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-piridín-3-il]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen307
Etapa 1: 6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-piridín-3-ilamina
Este material se obtuvo análogamente al Ejemplo 148, etapas 1 y 2, a partir de 2-cloro-5-nitropiridina y (R)10 1,1,1-trifluoropropán-2-ol en forma de un aceite oscuro. Rf: 0,43 (éter/heptano 2:1).
Etapa 2: 8-hidroxi-2-[6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-piridín-3-il]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona
Este material se obtuvo análogamente al Ejemplo 108, etapa 3, a partir de 6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletoxi)-piridín-3-ilamina y etil-éster de ácido 4-hidroxi-1-(2-metoxi-etil)-ciclohexanocarboxílico (obtenido en el Ejemplo 2, etapa 3) y se utilizó crudo, sin análisis posterior.
15 Etapa 3: 2-[6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-piridín-3-il]-2-aza-spiro[4.5]decán-1,8-diona
Este material se obtuvo análogamente al Ejemplo 108, etapa 4, a partir de 8-hidroxi-2-[6-((R)-2,2,2-trifluoro1-metil-etoxi)-piridín-3-il]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona (39,3 g), mediante oxidación de Swern en forma de un sólido blanquecino (27,4 g). MS (m/e): 357,1 (MH+).
Etapa 4: (5α,8α)-8-hidroxi-8-isopropil-2-[6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-piridín-3-il]-2-aza-spiro[4.5]decán20 1-ona
El compuesto del título se preparó análogamente al Ejemplo 55, a partir de 2-[6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletoxi)-piridín-3-il]-2-aza-spiro[4.5]decán-1,8-diona, mediante reacción con cloruro de isopropilmagnesio (2 M en THF). MS (m/e): 383,2 [(M-H2O)H+].
Ejemplo 151
25 (5α,8β)-8-Hidroxi-8-isopropil-2-[6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi) piridín-3-il]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen308
El compuesto del título se preparó tal como se ha indicado en el Ejemplo 56, a partir de 2-[6-((R)-2,2,2trifluoro-1-metil-etoxi)-piridín-3-il]-2-aza-spiro[4.5]decán-1,8-diona (obtenido en el Ejemplo 150, etapa 3), mediante reacción con cloruro de isopropilmagnesio (2 M en THF). MS (m/e): 401,3 [MH+].
Ejemplo 152
(5α,8α)-8-Hidroxi-8-metoximetil-2-[6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-piridín-3-il]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen309
Etapa 1: (3α,6α)-8-[6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-piridín-3-il]-1-oxa-8-aza-dispiro[2.2.4.2]dodecán-7-ona
10 El compuesto del título se preparó análogamente al Ejemplo 110, etapa 1, a partir de 2-[6-((R)-2,2,2-trifluoro1-metil-etoxi)-piridín-3-il]-2-aza-spiro[4.5]decán-1,8-diona (obtenida en el Ejemplo 150, etapa 3). MS (m/e): 371,1 [MH+].
Etapa 2: (5α,8α)-8-hidroxi-8-metoximetil-2-[6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi) piridín-3-il]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona
15 El compuesto del título se preparó análogamente al Ejemplo 110, etapa 2, a partir de (3α,6α)-8-[6-((R)-2,2,2trifluoro-1-metil-etoxi)-piridín-3-il]-1-oxa-8-aza-dispiro[2.2.4.2]dodecán-7-ona (obtenida en el Ejemplo 152, etapa 1), mediante tratamiento con metilato sódico. MS (m/e): 403,4 [MH+].
Ejemplo 153
(5α,8α)-8-Hidroxi-8-metoximetil-2-[6-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-piridín-3-il]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen310
Etapa 1: (3α,6α)-8-[6-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-piridín-3-il]-1-oxa-8-aza-dispiro[2.2.4.2]dodecán-7-ona
El compuesto del título se preparó análogamente al Ejemplo 110, etapa 1, a partir de 2-[6-((S)-2,2,2-trifluoro1-metil-etoxi)-piridín-3-il]-2-aza-spiro[4.5]decán-1,8-diona (obtenida en el Ejemplo 148, etapa 4). MS (m/e): 371,1 [MH+].
Etapa 2: (5α,8α)-8-hidroxi-8-metoximetil-2-[6-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-piridín-3-il]-2-aza-spiro[4.5]5 decán-1-ona
El compuesto del título se preparó análogamente al Ejemplo 110, etapa 2, a partir de (3α,6α)-8-[6-((S)-2,2,2trifluoro-1-metil-etoxi)-piridín-3-il]-1-oxa-8-aza-dispiro[2.2.4.2]dodecán-7-ona (obtenida en el Ejemplo 153, etapa 1), mediante tratamiento con metilato sódico. MS (m/e): 403,4 [MH+].
Ejemplo 154
10 (5α,8α)-8-Hidroxi-8-metoximetil-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etil)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen311
Etapa 1: (3α,6α)-8-[4-(2,2,2-trifluoro-etil)-fenil]-1-oxa-8-aza-dispiro[2.2.4.2]dodecán-7-ona
El compuesto del título se preparó análogamente al Ejemplo 110, etapa 1, a partir de 2-[4-(2,2,2-trifluoroetil)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1,8-diona (obtenida en el Ejemplo 77, etapa 2). MS (m/e): 340,1 [MH+].
15 Etapa 2: (5α,8α)-8-hidroxi-8-metoximetil-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etil)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona
El compuesto del título se preparó análogamente al Ejemplo 110, etapa 2, a partir de (3α,6α)-8-[4-(2,2,2trifluoro-etil)-fenil]-1-oxa-8-aza-dispiro[2.2.4.2]dodecán-7-ona (obtenida en el Ejemplo 154, etapa 1), mediante tratamiento con metilato sódico. MS (m/e): 372,2 [MH+].
Ejemplo 155
20 (5α,8α)-8-Hidroxi-8-(2,2,2-trifluoro-etoximetil)-2-[4-((R)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-etil)-fenil]-2-azaspiro[4.5]decán-1-ona
Se añadió DMF (5 ml) a hidruro sódico (al 60% en aceite mineral, 49,5 mg). La suspensión se enfrió a 0ºC y
25 se añadió 2,2,2-trifluoroetanol (0,082 ml) gota a gota durante un periodo de 2 minutos a la mezcla fría. Se continuó la agitación durante 30 minutos a 0ºC. A continuación, se añadió (3α,6α)-8-[4-((R)-2,2,2-trifluoro-1hidroxi-etil)-fenil]-1-oxa-8-aza-dispiro[2.2.4.2]dodecán-7-ona (80 mg, obtenido en el Ejemplo 138, etapa 1) a la mezcla de reacción. Se continuó la agitación durante 10 minutos a 0ºC y después se calentó la reacción a 70ºC durante 20 horas. Se vertió la mezcla en hielo/agua y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las
30 capas orgánicas agrupadas se lavaron con solución hipersalina, se secaron sobre Na2SO4 y se filtraron. Se evaporó el solvente y se purificó el residuo mediante cromatografía flash (gel de sílice, gradiente de heptano en acetato de etilo), proporcionyo el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (34 mg, 33%). MS (m/e): 456,3 [MH+].
Ejemplo 156 imagen312
2-[(5α,8α)-8-Hidroxi-1-oxo-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-2-aza-spiro[4.5]dec-8-il]-N,N-dimetil-acetamida imagen313
Etapa 1: ácido [(5α,8α)-8-hidroxi-1-oxo-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-2-aza-spiro[4.5]dec-8-il]-acético
Se añadió hidróxido de litio (15 mg) a una solución de etil-éster de ácido [(5α,8α)-8-hidroxi-1-oxo-2-(4
5 trifluorometoxi-fenil)-2-aza-spiro[4.5]dec-8-il]-acético (130 mg, obtenido en el Ejemplo 116) en metanol (13 ml) y se agitó la reacción durante 3 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en hielo/agua y se acidificó con solución acuosa 1 M de HCl a pH 1. Se extrajo la capa acuosa dos veces con acetato de etilo y las capas orgánicas agrupadas se lavaron con solución hipersalina, se secaron sobre Na2SO4 y se filtraron. Se evaporó el solvente y se purificó el residuo mediante cromatografía flash (gel de
10 sílice, gradiente de heptano en acetato de etilo), proporcionyo el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (90 mg, 74%). MS (m/e): 388,2 [MH+].
Etapa 2: 2-[(5α,8α)-8-hidroxi-1-oxo-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-2-aza-spiro[4.5]dec-8-il]-N,N-dimetil-acetamida
Se disolvió en THF (6 ml) ácido [(5α,8α)-8-hidroxi-1-oxo-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-2-aza-spiro[4.5]dec-8-il]acético (80 mg, obtenido en el Ejemplo 156, etapa 1). A continuación, se añadieron diisopropiletilamina 15 (0,14 ml), hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropoxi)-3-etilcarbodiimida (79 mg), 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (56 mg) e hidrocloruro de dimetilamina (35 mg) a la mezcla de reacción y se continuó la agitación durante 40 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en hielo/agua y se acidificó con solución acuosa 1 M de HCl. A continuación, la fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo y se lavaron las capas orgánicas con solución acuosa 1 M de NaOH y con solución hipersalina, se secaron sobre Na2SO4 y
20 se filtraron. Se evaporó el solvente y se purificó el residuo mediante cromatografía flash (gel de sílice, acetato de etilo), proporcionyo el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (46 mg, 54%). MS (m/e): 415,2 [MH+].
Ejemplo 157
2-((5α,8α)-8-Hidroxi-1-oxo-2-(4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-8-il)-N,N-dimetilacetamida imagen314
Etapa 1: etil-éster de ácido {(5α,8α)-8-hidroxi-1-oxo-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]dec-8-il}acético
El compuesto del título se preparó análogamente al Ejemplo 116, a partir de 2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]2-aza-spiro[4.5]decán-1,8-diona (obtenida en el Ejemplo 86, etapa 1). MS (m/e): 430,3 [MH+].
Etapa 2: ácido {(5α,8α)-8-hidroxi-1-oxo-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]dec-8-il}-acético
Se añadió hidróxido de litio (35 mg) a una solución de etil-éster de ácido {(5α,8α)-8-hidroxi-1-oxo-2-[4-(2,2,2trifluoro-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]dec-8-il}-acético (300 mg, obtenido en el Ejemplo 157, etapa 1 [o el “metil-éster” correspondiente]) en THF (5 ml) y agua (5 ml) y la reacción se agitó durante 2 horas a
5 temperatura ambiente. La mezcla se vertió en hielo/agua y se acidificó con solución acuosa 1 M de HCl a pH 1. La capa acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas agrupadas se lavaron con solución hipersalina, se secaron sobre Na2SO4 y se filtraron. Se evaporó el solvente y se purificó el residuo mediante cromatografía flash (gel de sílice, gradiente de heptano en acetato de etilo), proporcionyo el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (274 mg, 94%). MS (m/e): 402,3 [MH+].
10 Etapa 3: 2-((5α,8α)-8-hidroxi-1-oxo-2-(4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-8-il)-N,N-dimetilacetamida
El compuesto del título se preparó análogamente al Ejemplo 156, etapa 2, a partir de ácido {(5α,8α)-8hidroxi-1-oxo-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]dec-8-il}-acético (obtenido en el Ejemplo 157, etapa 2), mediante acomplamiento con dimetilamina. MS (m/e): 429,3 [MH+].
15 Ejemplo 158
2-((5α,8α)-8-Hidroxi-1-oxo-2-(4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-8-il)-N-metilacetamida imagen315
Se disolvió en THF (9 ml) ácido {(5α,8α)-8-hidroxi-1-oxo-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]dec8-il}-acético (135 mg, obtenido en el Ejemplo 157, etapa 2). A continuación, se añadieron 20 diisopropiletilamina (0,23 ml), hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropoxi)3-etilcarbodiimida (129 mg), 1hidroxi-7-azabenzotriazol (92 mg) e hidrocloruro de metilamina (57 mg) a la mezcla de reacción y se agitaron las reacciones durante 3 horas a temperatura ambiente. La mezcla se vertió en hielo/agua y se acidificó con solución acuosa 1 M de HCl. A continuación, la fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo y las capas orgánicas agrupadas se lavaron con solución acuosa 1 M de NaOH y con solución hipersalina, se
25 secaron sobre Na2SO4 y se filtraron. Se evaporó el solvente y se purificó el residuo mediante cromatografía flash (gel de sílice, gradiente de acetato de etilo en metanol), proporcionyo el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (72 mg, 52%). MS (m/e): 415,3 [MH+].
Ejemplo 159
(5α,8α)-8-Hidroxi-8-isopropoximetil-2-[4-((R)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-etil)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona
30 imagen316
El compuesto del título se preparó análogamente al Ejemplo 110, etapa 2, a partir de (3α,6α)-8-[4-((R)-2,2,2trifluoro-1-hidroxi-etil)-fenil]-1-oxa-8-aza-dispiro[2.2.4.2]dodecán-7-ona (obtenida en el Ejemplo 138, etapa 1), mediante reacción con isopropóxido sódico [nº de reg. CAS 683-60-3]. MS (m/e): 416,4 [MH+].
Ejemplo 160
(5α,8α)-8-(2,2-Difluoro-etoximetil)-8-hidroxi-2-[4-((R)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-etil)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán1-ona imagen317
El compuesto del título se preparó análogamente al Ejemplo 155, a partir de (3α,6α)-8-[4-((R)-2,2,2-trifluoro1-hidroxi-etil)-fenil]-1-oxa-8-aza-dispiro[2.2.4.2]dodecán-7-ona (obtenida en el Ejemplo 138, etapa 1), mediante reacción con 2,2-difluoroetóxido sódico. MS (m/e): 438,3 [MH+].
Ejemplo 161
(5α,8α)-2-(4-Etilfenetil)-8-hidroxi-8-isopropil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen318
Etapa 1: 2-[2-(4-etil-fenil)-etil]-8-hidroxi-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona
15 El compuesto del título se preparó análogamente al Ejemplo 1, etapa 4, a partir de etil-éster de ácido 4hidroxi-1-(2-metoxi-etil)-ciclohexanocarboxílico (obtenido en el Ejemplo 2, etapa 3), mediante tratamiento con 2-(4-etilfenil)-etilamine [nº de reg. CAS 64353-29-3]. MS (m/e): 302,3 [MH+].
Etapa 2: 2-[2-(4-etil-fenil)-etil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1,8-diona
El compuesto del título se preparó análogamente al Ejemplo 54, mediante oxidación de 2-[2-(4-etil-fenil)-etil]20 8-hidroxi-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona (obtenido en el Ejemplo 161, etapa 1). MS (m/e): 300,3 [MH+].
Etapa 3: (5α,8α)-2-(4-Etilfentil)-8-hidroxi-8-isopropil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona
El compuesto del título se preparó con un rendimiento bajo (6%) análogamente al Ejemplo 103, a partir de 2[2-(4-etil-fenil)-etil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1,8-diona (obtenida en el Ejemplo 161, etapa 2), mediante reacción con cloruro de isopropilmagnesio (2 M en THF). MS (m/e): 344,2 [MH+].
25 Ejemplo 162 8-Hidroxi-2-[4-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen319
Etapa 1: 1-nitro-4-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-benceno
Se calentó bajo reflujo durante 10 horas una mezcla de 1-fluoro-4-nitrobenceno (4,24 g, nº de reg. CAS 35046-9), 1,1,1-trifluoro-propán-2-ol (4,56 g, nº de reg. CAS 374-01-6) y carbonato de cesio (13,04 g) en CH3CN (50 ml). A continuación, la mezcla de reacción se enfrió, se acidificó con HCl conc. y después se distribuyó
5 entre acetato de etilo y agua. Se separó la capa orgánica, se lavó con solución hipersalina y se evaporó, proporcionyo el compuesto del título (6,74 g), que se utilizó sin purificación adicional. Rf: 0,38 (gel de sílice, éter/heptano 1:4)
Etapa 2: 4-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenilamina
Se disolvió en MeOH (70 ml) 1-nitro-4-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-benceno (6,74 g). Se añadió Pd sobre
10 carbono (Pd al 10%, 500 mg) y la mezcla se hidrogenó a temperatura ambiente durante 12 horas. Se filtró la suspensión y el filtrado se concentró al vacío, proporcionyo el compuesto del título en forma de un líquido marrón (5,8 g). Rf: 0,38 (gel de sílice, éter/heptano 1:1). MS (m/e): 206,1 (MH+).
Etapa 3: 8-hidroxi-2-[4-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona
Este material se obtuvo análogamente al Ejemplo 1, etapa 4, a partir de etil-éster de ácido 4-hidroxi-1-(2
15 metoxi-Etil)-cyclohexanocarboxílico (210 mg, obtenido en el Ejemplo 2, etapa 3) y 4-(2,2,2-trifluoro-1-metiletoxi)-fenilamina (308 mg) en forma de una mezcla de diastereómeros cis y trans (230 mg). MS (m/e): 358,2 (MH+).
Ejemplo 163
(5α,8β)-8-Hidroxi-8-propil-2-[4-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen320
20
Etapa 1: 2-[4-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1,8-diona
Este material se obtuvo análogamente al Ejemplo 108, etapa 4, mediante oxidación de Swern de 8-hidroxi-2[4-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona (230 mg, obtenida en el Ejemplo 162, etapa 3), en forma de un sólido incoloro (230 mg). Rf: 0,3 (gel de sílice, éter/heptano 1:1).
25 Etapa 2: (5α,8β)-8-hidroxi-8-propil-2-[4-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona
El compuesto del título se obtuvo análogamente al Ejemplo 55, a partir de 2-[4-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1,8-diona (230 mg), mediante tratamiento con cloruro de propilmagnesio, en forma de un sólido incoloro (66mg): MS (m/e): 400,2 (NH+).
Ejemplo 164
30 (5α,8α)-8-Hidroxi-8-propil-2-[4-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen321
Este material se aisló de la reacción llevada a cabo en el Ejemplo 163, etapa 2, en forma de un sólido incoloro (77 mg). MS (m/e): 400,2 (NH+).
Ejemplo 164a
(5α,8α)-8-Hidroxi-8-propil-2-[4-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen322
El compuesto del título (5α,8α)-8-hidroxi-8-propil-2-[4-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-2-azaspiro[4.5]decán-1-ona se preparó análogamente al Ejemplo 55, a partir de 2-[4-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1,8-diona (obtenida en el Ejemplo 146, etapa 3), mediante tratamiento con cloruro de propilmagnesio. MS (m/e): 400,2 (MH+).
Ejemplo 164b
(5α,8α)-8-Hidroxi-8-propil-2-[4-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen323
El compuesto del título (5α,8α)-8-hidroxi-8-propil-2-[4-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-2-azaspiro[4.5]decán-1-ona se preparó análogamente al Ejemplo 55, a partir de 2-[4-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1,8-diona (obtenida en el Ejemplo 142, etapa 3), mediante tratamiento con cloruro de propilmagnesio. MS (m/e): 400,2 (MH+).
Ejemplo 165
(5α,8α)-8-Etil-8-hidroxi-2-[4-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen324
15
El compuesto del título se obtuvo análogamente al Ejemplo 55, a partir de 2-[4-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1,8-diona (200 mg, obtenida en el Ejemplo 163, etapa 1), mediante tratamiento con bromuro de etilmagnesio en forma de un sólido incoloro (57mg): MS (m/e): 386,2 (MH+).
Ejemplo 165a
20 (5α,8α)-8-Etil-8-hidroxi-2-[4-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen325
El compuesto del título (5α,8α)-8-etil-8-hidroxi-2-[4-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona puede obtenerse análogamente al Ejemplo 55, a partir de 2-[4-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1,8-diona (obtenida en el Ejemplo 146, etapa 3), mediante tratamiento con bromuro de etilmagnesio. MS (m/e): 386,4 (MH+).
Ejemplo 165b
(5α,8α)-8-Etil-8-hidroxi-2-[4-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen326
El compuesto del título (5α,8α)-8-etil-8-hidroxi-2-[4-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona puede obtenerse análogamente al Ejemplo 55, a partir de 2-[4-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1,8-diona (obtenida en el Ejemplo 142, etapa 3), mediante tratamiento con bromuro de etilmagnesio. MS (m/e): 386,4 (MH+).
Ejemplo 166
(5α,8α)-8-Hidroxi-2-[6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridín-3-il]-8-(3,3,3-trifluoro-propil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen327
Etapa 1: solución de yoduro de (3,3,3-trifluoropropil)magnesio
10 Se añadieron limaduras de magnesio (57 mg) a un matraz de 2 cuellos de fondo redondo. El matraz se calentó y se evacuó y después se purgó con argón. Se añadió THF seco (1 ml) y después se añadió 1/10 de una solución de 1,1,1-trifluoro-3-yodopropano en THF (total de 525 mg, 1,1,1-trifluoro-3-yodopropano en 0,5 ml de THF). Se inició la reacción mediante calentamiento con una pistola de calentamiento. Tras el inicio, se añadió gota a gota el resto de la solución del haluro y se continuó el calentamiento durante una hora.
15 Se decantó la solución de Grignard de los sólidos residuales y se utilizó inmediatamente en la etapa de reacción siguiente.
Etapa 2: (5α,8α)-8-hidroxi-2-[6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridín-3-il]-8-(3,3,3-trifluoro-propil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona
El compuesto del título se obtuvo análogamente al Ejemplo 55, a partir de 2-[6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridín
20 3-il]-2-aza-spiro[4.5]decán-1,8-diona (obtenida en el Ejemplo 108, etapa 4) y solución recién preparada de yoduro de (3,3,3-trifluoropropil)magnesio. MS (m/e): 441,3 (MH+).
Ejemplo 167
(5α,8α)-8-Hidroxi-8-propil-2-[6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridín-3-il]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen328
El compuesto del título se obtuvo análogamente al Ejemplo 55, a partir de 2-[6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridín3-il]-2-aza-spiro[4.5]decán-1,8-diona (obtenida en el Ejemplo 108, etapa 4, y solución comercial de cloruro de n-propilmagnesio. MS (m/e): 387,3 (MH+).
Ejemplo 168
(5α,8α)-8-Etil-8-hidroxi-2-[6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridín-3-il]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen329
El compuesto del título se obtuvo análogamente al Ejemplo 55, a partir de 2-[6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridín3-il]-2-aza-spiro[4.5]decán-1,8-diona (obtenida en el Ejemplo 108, etapa 4), y solución comercial de bromuro de etilmagnesio. MS (m/e): 373,1 (MH+).
Ejemplo 169
(5α,8α)-8-Etil-8-hidroxi-2-[4-(3,3,3-trifluoro-propil)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen330
Etapa 1: 8-hidroxi-2-[4-(3,3,3-trifluoro-propil)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona
Este material se obtuvo análogamente al Ejemplo 1, etapa 4, a partir de etil-éster de ácido 4-hidroxi-1-(2metoxi-etil)-ciclohexanocarboxílico (1,58 g, obtenido en el Ejemplo 2, etapa 3) y 4-(3,3,3-trifluoro-propil)
10 fenilamina (1,71 g, accessible según procedimientos descritos de manera general en la literatura: Meazza G. et al., Pestic. Sci. 35:137-144, 1992). Se utilizó 8-hidroxi-2-[4-(3,3,3-trifluoro-propil)-fenil]-2-azaspiro[4.5]decán-1-ona sin caracterización adicional.
Etapa 2: 2-[4-(3,3,3-trifluoro-propil)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1,8-diona
Se llevó a cabo la oxidación de crude 8-hidroxi-2-[4-(3,3,3-trifluoro-propil)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona 15 cruda tal como se ha indicado en el Ejemplo 108, etapa 4, proporcionyo el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (1,77 g en 2 etapas). Rf: 0,23 (gel de sílice, éter/diclorometano 1:19).
Etapa 3: (5α,8α)-8-etil-8-hidroxi-2-[4-(3,3,3-trifluoro-propil)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona
El compuesto del título se obtuvo análogamente al Ejemplo 55, a partir de 2-[4-(3,3,3-trifluoro-propil)-fenil]-2aza-spiro[4.5]decán-1,8-diona (200 mg) y solución comercial de bromuro de etilmagnesio (0,65 mL, 3 M en 20 éter dietílico) en forma de un sólido incoloro (60 mg). MS (m/e): 370,2 (MH+).
Ejemplo 170
(5α,8α)-8-Hidroxi-8-propil-2-[4-(3,3,3-trifluoro-propil)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen331
El compuesto del título se obtuvo análogamente al Ejemplo 55, a partir de 2-[4-(3,3,3-trifluoro-propil)-fenil]-2aza-spiro[4.5]decán-1,8-diona (200 mg, obtenida en el Ejemplo 169, etapa 2) y solución comercial de cloruro de propilmagnesio (0,65 mL, 2 M en éter dietílico), en forma de un sólido incoloro (50 mg). MS (m/e): 384,3 (MH+).
Ejemplo 171
(5α,8α)-8-Etil-8-hidroxi-2-[6-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-piridín-3-il]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen332
Este material se obtuvo análogamente al Ejemplo 55, a partir de 2-[6-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-piridín3-il]-2-aza-spiro[4.5]decán-1,8-diona (250 mg, obtenida en el Ejemplo 148, etapa 4), mediante tratamiento con solución de bromuro de etilmagnesio (1,4 ml, 3 M en éter dietílico) en forma de un sólido (87 mg). MS (m/e): 387,3 (MH+).
Ejemplo 172
(5α,8α)-8-Hidroxi-8-propil-2-[6-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-piridín-3-il]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen333
Este material se obtuvo análogamente al Ejemplo 55, a partir de 2-[6-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-piridín
5 3-il]-2-aza-spiro[4.5]decán-1,8-diona (250 mg, obtenida en el Ejemplo 148, etapa 4), mediante tratamiento con solución de cloruro de propilmagnesio (1,4 ml; 2 M en éter dietílico), en forma de un sólido (92 mg). MS (m/e): 401,3 (MH+).
Ejemplo 173
(5α,8α)-8-Hidroxi-8-trifluorometil-2-[6-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-piridín-3-il]-2-aza-spiro[4.5]decán-110 ona imagen334
Este material se obtuvo análogamente al Ejemplo 112, a partir de 2-[6-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)piridín-3-il]-2-aza-spiro[4.5]decán-1,8-diona (250 mg, obtenida en el Ejemplo 148, etapa 4), mediante tratamiento con (trifluorometil)-trimetilsilano y fluoruro de tetrabutilamonio en forma de un sólido (130 mg). MS (m/e): 427,2 (MH+).
Ejemplo 174
(5α,8α)-8-Hidroxi-8-trifluorometil-2-[6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-piridín-3-il]-2-aza-spiro[4.5]decán-1ona imagen335
20 Este material se obtuvo análogamente al Ejemplo 112, a partir de 2-[6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)piridín-3-il]-2-aza-spiro[4.5]decán-1,8-diona (250 mg, obtenida en el Ejemplo 150, etapa 3), mediante tratamiento con (trifluorometil)-trimetilsilano y fluoruro de tetrabutilamonio en forma de un sólido (110 mg). MS (m/e): 427,2 (MH+).
Ejemplo 175
25 (5α,8α)-8-Etil-8-hidroxi-2-[6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-piridín-3-il]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen336
Este material se obtuvo análogamente al Ejemplo 55, a partir de 2-[6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-piridín3-il]-2-aza-spiro[4.5]decán-1,8-diona (250 mg, obtenida en el Ejemplo 150, etapa 3), mediante tratamiento con solución de bromuro de etilmagnesio (1,4 mL, 3 M en éter dietílico), en forma de un sólido (128 mg). MS (m/e): 387,2 (MH+).
Ejemplo 176
(5α,8α)-8-Hidroxi-8-propil-2-[6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-piridín-3-il]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen337
Este material se obtuvo análogamente al Ejemplo 55, a partir de 2-[6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-piridín3-il]-2-aza-spiro[4.5]decán-1,8-diona (250 mg, obtenida en el Ejemplo 150, etapa 3), mediante tratamiento con solución de cloruro de propilmagnesio (0,7 ml, 2 M en éter dietílico), en forma de un sólido (68 mg). MS (m/e): 401,3 (MH+).
Ejemplo 177
(5α,8α)-8-Hidroxi-8-trifluorometil-2-[4-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen338
10
Este material se obtuvo análogamente al Ejemplo 112, a partir de 2-[4-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-2aza-spiro[4.5]decán-1,8-diona (200 mg, obtenida en el Ejemplo 163, etapa 1), mediante tratamiento con (trifluorometil)-trimetilsilano y fluoruro de tetrabutilamonio en forma de un sólido (36 mg). MS (m/e): 426,2 (MH+).
15 Ejemplo 177a
(5α,8α)-8-Hidroxi-8-trifluorometil-2-[4-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen339
Este material se obtuvo análogamente al Ejemplo 112, a partir de 2-[4-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]2-aza-spiro[4.5]decán-1,8-diona (200 mg, obtenida en el Ejemplo 146, etapa 3), mediante tratamiento con (trifluorometil)-trimetilsilano y fluoruro de tetrabutilamonio en forma de un sólido (93 mg). MS (m/e): 426,2 (MH+).
Ejemplo 177b
(5α,8α)-8-Hidroxi-8-trifluorometil-2-[4-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen340
25 Este material se obtuvo análogamente al Ejemplo 112, a partir de 2-[4-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]2-aza-spiro[4.5]decán-1,8-diona (200 mg, obtenida en el Ejemplo 142, etapa 3), mediante tratamiento con (trifluorometil)-trimetilsilano y fluoruro de tetrabutilamonio en forma de un sólido (74 mg). MS (m/e): 426,2 (MH+).
Ejemplo 178
30 (5α,8α)-8-Hidroxi-2-[6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridín-3-il]-8-trifluorometil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen341
Este material se obtuvo análogamente al Ejemplo 112, a partir de 2-[6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridín-3-il]-2aza-spiro[4.5]decán-1,8-diona (110 mg, obtenida en el Ejemplo 108, etapa 4), mediante tratamiento con (trifluorometil)-trimetilsilano y fluoruro de tetrabutilamonio en forma de un sólido (25 mg). MS (m/e): 413,2 (MH+).
Ejemplo 179
(5α,8α)-8-Ciclopropil-8-hidroxi-2-[6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-piridín-3-il]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen342
Este material se obtuvo análogamente al Ejemplo 55, a partir de 2-[6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-piridín3-il]-2-aza-spiro[4.5]decán-1,8-diona (200 mg, obtenida en el Ejemplo 150, etapa 3), mediante tratamiento con solución de bromuro de ciclopropilmagnesio (0,7 ml, 0,5M en THF) en forma de un sólido (113 mg). MS (m/e): 399,1 (MH+).
Ejemplo 180
(5α,8α)-8-Ciclopropil-8-hidroxi-2-[6-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-piridín-3-il]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen343
15
Este material se obtuvo análogamente al Ejemplo 55, a partir de 2-[6-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-piridín3-il]-2-aza-spiro[4.5]decán-1,8-diona (200 mg, obtenida en el Ejemplo 148, etapa 4), mediante tratamiento con solución de bromuro de ciclopropilmagnesio (0,7 ml, 0,5 M en THF) en forma de un sólido (68 mg). MS (m/e): 399,1 (MH+).
20 Ejemplo 181
(5α,8α)-8-Ciclopropil-8-hidroxi-2-[4-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen344
Este material se obtuvo análogamente al Ejemplo 55, a partir de 2-[4-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-2aza-spiro[4.5]decán-1,8-diona (235 mg, obtenida en el Ejemplo 163, etapa 1), mediante tratamiento con solución de bromuro de etilmagnesio (0,8 ml, 3 M en éter dietílico) en forma de un sólido (51 mg). MS (m/e): 398,3 (MH+).
Ejemplo 181a
(5α,8α)-8-Ciclopropil-8-hidroxi-2-[4-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen345
El compuesto del título (5α,8α)-8-ciclopropil-8-hidroxi-2-[4-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-2-azaspiro[4.5]decán-1-ona puede obtenerse análogamente al Ejemplo 55, a partir de 2-[4-((R)-2,2,2-trifluoro-1metil-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1,8-diona (obtenida en el Ejemplo 142, etapa 3), mediante tratamiento con bromuro de ciclopropilmagnesio. MS (m/e): 398,2 (MH+).
Ejemplo 182
Ciclopropanosulfonato de 4-((5α,8α)-8-hidroxi-1-oxo-8-propil-2-aza-spiro[4.5]decán-2-il)fenilo imagen346
Etapa 1: 4-amino-fenil-éster de ácido ciclopropanosulfónico
10 Se preparó este material a partir de 4-nitro-fenil-éster de ácido ciclopropanosulfónico (J. F. King et al., Phosphorus, Sulfur y Silicon y the Related Elements 1-4:445, 1993) (1,096 g) mediante hidrogenación sobre Pd al 10%/C como catalizador, en etanol/AcOEt como solvente (10 ml/15 ml) durante 16 horas, y a presión atmosférica y temperatura ambiente. Aceite amarillo (0,55 g). MS (m/e): 214,2 [MH+].
Etapa 2: 4-(8-Hidroxi-1-oxo-2-aza-spiro[4.5]dec-2-il)-fenil-éster de ácido ciclopropanosulfónico
15 El compuesto del título se preparó análogamente al Ejemplo 108, etapa 3, a partir de etil-éster de ácido 4hidroxi-1-(2-metoxi-etil)-ciclohexanocarboxílico (obtenido en el Ejemplo 2, etapa 3), mediante tratamiento con 4-amino-fenil-éster de ácido ciclopropanosulfónico en forma de una mezcla de diastereómeros cis y trans. MS (m/e): 366,137 [MH+]. imagen347
Etapa 3: ciclopropanosulfonato de 4-(1,8-dioxo-2-aza-spiro[4.5]decán-2-il)fenilo imagen348
El compuesto del título se preparó análogamente al Ejemplo 54, mediante oxidación de 4-(8-hidroxi-1-oxo-2aza-spiro[4.5]dec-2-il)-fenil éster de ácido ciclopropanosulfónico (obtenido en el Ejemplo 182, etapa 2), en forma de sólido blanquecino. MS (m/e): 364,121 [MH+].
Etapa 4: ciclopropanosulfonato de 4-((5α,8α)-8-hidroxi-1-oxo-8-propil-2-aza-spiro[4.5]decan-2-il)fenilo
El compuesto del título se preparó análogamente al Ejemplo 55, a partir de ciclopropanosulfonato de 4-(1,8dioxo-2-aza-spiro[4.5]decan-2-il)fenilo mediante reacción con cloruro de propilmagnesio (2M en éter dietílico), aunque sin utilizar cloruro ceroso (III) anhidro en la reacción, en forma de un sólido blanco. MS (m/e): 408,184 [MH+].
Ejemplo 183
Ciclopropanosulfonato de 4-((5α,8α)-8-etil-8-hidroxi-1-oxo-2-aza-spiro[4.5]decán-2-il)fenilo imagen349
El compuesto del título se preparó análogamente al Ejemplo 55, a partir de ciclopropanosulfonato de 4-(1,8dioxo-2-aza-spiro[4.5]decán-2-il)fenilo (obtenido en el Ejemplo 182, etapa 3), mediante reacción con cloruro de etilmagnesio (3 M en éter dietílico), aunque sin utilizar cloruro ceroso (III) anhidro en la reacción, en forma de un sólido blanco.
Ejemplo 184
(5α,8α)-8-Hidroxi-2-(4-isopropoxifenil)-8-propil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen350
Etapa 1: 8-hidroxi-2-(4-isopropoxi-fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen351
El compuesto del título se preparó análogamente al Ejemplo 108, etapa 3, a partir de etil-éster de ácido 4hidroxi-1-(2-metoxi-etil)-ciclohexanocarboxílico (obtenido en el Ejemplo 2, etapa 3), mediante tratamiento con 4-isopropoxi-fenilamina, en forma de una mezcla de diastereómeros cis y trans. Sólido blanco. MS (m/e): 304,190 [MH+].
Etapa 2: 2-(4-Isopropoxi-fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1,8-diona imagen352
El compuesto del título se preparó análogamente al Ejemplo 54, mediante oxidación de 8-hidroxi-2-(4isopropoxi-fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona, en forma de un sólido blanquecino. MS (m/e): 302,174 [MH+].
Etapa 3: (5α,8α)-8-hidroxi-2-(4-isopropoxifenil)-8-propil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona
El compuesto del título se preparó análogamente al Ejemplo 55, a partir de 2-(4-isopropoxi-fenil)-2-azaspiro[4.5]decán-1,8-diona, mediante reacción con cloruro de propilmagnesio (2M en éter dietílico), aunque sin utilización de cloruro ceroso (III) anhidro en la reacción, en forma de un sólido blanco. MS (m/e): 346,238 [(MH+].
Ejemplo 185
Metanosulfonato de 4-((5α,8β))-8-hidroxi-1-oxo-8-propil-2-aza-spiro[4.5]decán-2-il)fenilo imagen353
Etapa 1: 4-(8-hidroxi-1-oxo-2-aza-spiro[4.5]dec-2-il)-fenil-éster de ácido metanosulfónico imagen354
El compuesto del título se preparó análogamente al Ejemplo 108, etapa 3, a partir de etil-éster de ácido 4hidroxi-1-(2-metoxi-etil)-ciclohexanocarboxílico (obtenido en el Ejemplo 2, etapa 3), mediante tratamiento con 4-amino-fenil-éster de ácido metanosulfónico (síntesis: S. Kobayashi et al.; Synlett. 2000, página 883), en forma de una mezcla de diastereómeros cis y trans. MS (m/e): 340,121 [MH+].
Etapa 2: 4-(1,8-dioxo-2-aza-spiro[4.5]dec-2-il)-fenil-éster de ácido metanosulfónico imagen355
El compuesto del título se preparó análogamente al Ejemplo 54, mediante oxidación de 4-(8-hidroxi-1-oxo-2
20 aza-spiro[4.5]dec-2-il)-fenil-éster de ácido metanosulfónico, en forma de un sólido marrón pálido. MS (m/e): 338,105 [MH+].
Etapa 3: metanosulfonato de 4-((5α,8β))-8-hidroxi-1-oxo-8-propil-2-aza-spiro[4.5]decán-2-il)fenilo
El compuesto del título se preparó análogamente al Ejemplo 55, a partir de 4-(1,8-dioxo-2-aza-spiro[4.5]dec2-il)-fenil-éster de ácido metanosulfónico, mediante reacción con cloruro de propilmagnesio (2M en éter
25 dietílico), aunque sin utilizar cloruro ceroso (III) anhidro en la reacción, y se aisló de la mezcla de reacción en forma de un sólido blanco. Rf: 0,6 (placa de capa fina, gel de sílice; cloruro de metileno/acetonitrilo 4/1 como eluyente).
Ejemplo 186
(5α,8α)-8-Etil-8-hidroxi-2-(4-isopropoxi-fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen356
El compuesto del título se preparó análogamente al Ejemplo 55, a partir de 2-(4-isopropoxi-fenil)-2-azaspiro[4.5]decán-1,8-diona (obtenida en el Ejemplo 184, etapa 2), mediante reacción con cloruro de etilmagnesio (3 M en éter dietílico), aunque sin utilizar cloruro ceroso (III) anhidro en la reacción, en forma de un sólido blanco. MS (m/e): 332,222 [MH+].
Ejemplo 187
(5α,8α)-2-(4-Etanosulfonil-fenil)-8-hidroxi-8-propil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen357
Etapa 1: 10-(4-etanosulfonil-fenil)-1,4-dioxa-10-aza-dispiro[4.2.4.2]tetradecán-9-ona imagen358
El compuesto del título se preparó análogamente al Ejemplo 133, etapa 4, a partir de 1,4-dioxa-10-azadispiro[4.2.4.2]tetradecán-9-ona (indicada en el Ejemplo 133, etapa 3) y 1-bromo-4-etilsulfonilbenceno en forma de un sólido amarillo pálido. MS (m/e): 380,153 [MH+].
Etapa 2: 2-(4-etanosulfonil-fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1,8-diona imagen359
15 El compuesto del título se preparó análogamente al Ejemplo 133, etapa 5, a partir de 10-(4-etanosulfonilfenil)-1,4-dioxa-10-aza-dispiro[4.2.4.2]tetradecán-9-ona, en forma de un sólido cristalino de color blanquecino. MS (m/e): 336,126 [MH+].
Etapa 3: (5α,8α)-2-(4-etanosulfonil-fenil)-8-hidroxi-8-propil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona
El compuesto del título se preparó análogamente al Ejemplo 55, a partir de 2-(4-etanosulfonil-fenil)-2-aza
20 spiro[4.5]decán-1,8-diona, mediante reacción con cloruro de propilmagnesio (2M en éter dietílico), aunque sin utilizar cloruro ceroso (III) anhidro en la reacción, en forma de un sólido blanquecino. MS (m/e): 380,187 [MH+].
Ejemplo 188
(5α,8α)-8-Hidroxi-8-propil-2-(4-(trifluorometoxi)bencil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen360
Etapa 1: 8-hidroxi-2-(4-trifluorometoxi-bencil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen361
El compuesto del título se preparó análogamente al Ejemplo 108, etapa 3, a partir de etil-éster de ácido 4hidroxi-1-(2-metoxi-etil)-ciclohexanocarboxílico (obtenido en el Ejemplo 2, etapa 3), mediante tratamiento con 4-trifluorometoxibencilamina en forma de una mezcla de diastereómeros cis y trans.
Aceite viscoso amarillo pálido. MS (m/e): 344,147 [MH+].
Etapa 2: 2-(4-trifluorometoxi-bencil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1,8-diona imagen362
El compuesto del título se preparó análogamente al Ejemplo 54, mediante oxidación de 8-hidroxi-2-(4trifluorometoxi-bencil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona, en forma de un aceite viscoso marrón pálido. MS (m/e): 342,131 [(MH+].
Etapa 3: (5α,8α)-8-alil-8-hidroxi-2-(4-(trifluorometoxi)bencil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen363
15 El compuesto del título se preparó análogamente al Ejemplo 55, a partir de 2-(4-trifluorometoxi-bencil)-2-azaspiro[4.5]decán-1,8-diona, mediante reacción con bromuro de alilmagnesio (1M en éter dietílico), aunque sin utilizar cloruro ceroso (III) anhidro en la reacción, en forma de una goma de color amarillo pálido. MS (m/e): 384,176 [MH+].
Etapa 4: (5α,8α)-8-hidroxi-8-propil-2-(4-(trifluorometoxi)bencil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona
20 Se hidrogenó sobre Pd sobre carbono (10 mg, Pd al 10%) (5α,8α)-8-alil-8-hidroxi-2-(4(trifluorometoxi)bencil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona en metanol (10 ml), a temperatura ambiente y presión atmosférica durante 2 horas hasta completar la reacción. Se separó el catalizador mediante filtración y se eliminó el solvente al vacío, proporcionyo el compuesto del título (87 mg) en forma de una goma. MS (m/e): 386,2 [MH+].
25 Ejemplo 189
Ciclopropanosulfonato de 4-((5α,8α)-8-hidroxi-1-oxo-8-(trifluorometil)-2-aza-spiro[4.5]decán-2-il)fenilo imagen364
El compuesto del título se preparó análogamente al Ejemplo 112, a partir de ciclopropanosulfonato de 4(1,8-dioxo-2-aza-spiro[4.5]decan-2-il)fenilo (obtenido en el Ejemplo 182, etapa 3) y (trifluorometil)trimetilsilano, en forma de un sólido blanco. MS (m/e): 434,124 [MH+].
Ejemplo 190
(5α,8α)-8-Butil-8-hidroxi-2-(4-((R)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen365OH
F HO
El compuesto del título se preparó análogamente al Ejemplo 55, a partir de (R)-2-(4-(2,2,2-trifluoro-1hidroxietil)fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1,8-diona (producto del Ejemplo 135, etapa 2), mediante reacción con cloruro de butilmagnesio (2 M en THF), en forma de un sólido blanco. MS (m/e): 401,212 [MH+].
Ejemplo 191
(5α,8α)-2-(4-(2,2-Difluoro-1-hidroxipropil)fenil)-8-hidroxi-8-isopropil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen366
Etapa 1: 10-[4-(2,2-Difluoro-1-hidroxi-propil)-fenil]-1,4-dioxa-10-aza-dispiro [4.2.4.2]tetradecán-9-ona imagen367
15
El compuesto del título se preparó análogamente al Ejemplo 133, etapa 4, a partir de 1,4-dioxa-10-azadispiro[4.2.4.2]tetradecán-9-ona (0,8 g) (indicada en el Ejemplo 133, etapa 3) y 1-(4-bromo-fenil)-2,2difluoro-propán-1-ol (1,14 g) (síntesis: R. Mogi et al, Journal of Fluorine Chemistry 10:1098, 2007) y se utilizó directamente en producto crudo en la etapa siguiente.
20 Etapa 2: 2-(4-(2,2-difluoro-1-hidroxipropil)fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1,8-diona imagen368
El compuesto del título se preparó análogamente al Ejemplo 133, etapa 5, a partir de 10-[4-(2,2-difluoro-1hidroxi-propil)-fenil]-1,4-dioxa-10-aza-dispiro[4.2.4.2]tetradecán-9-ona, en forma de un sólido blanco. MS (m/e): 338,156 [MH+].
Etapa 3: (5α,8α)-)-2-(4-(2,2-difluoro-1-hidroxipropil)fenil)-8-hidroxi-8-(prop-1-en-2-il)-2-aza-spiro[4.5]decán-15 ona imagen369
El compuesto del título se preparó análogamente al Ejemplo 55, a partir de (2-(4-(2,2-difluoro-1hidroxipropil)fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1,8-diona, mediante reacción con bromuro de isopropenilmagnesio (0,5 M en THF), en forma de un sólido blanco. MS (m/e): 379[M+].
10 Etapa 4: (5α,8α)-2-(4-(2,2-difluoro-1-hidroxipropil)fenil)-8-hidroxi-8-isopropil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona
El compuesto del título se preparó análogamente al Ejemplo 188, etapa 4, mediante hidrogenación de (5α,8α)-2-(4-(2,2-difluoro-1-hidroxipropil)fenil)-8-hidroxi-8-(prop-1-en-2-il)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona, en forma de un sólido blanco. MS (m/e): 382,218 [MH+].
Ejemplo 192
15 (5α,8α)-2-(4-(2,2-Difluoro-1-hidroxipropil)fenil)-8-hidroxi-8-propil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen370
Etapa 1: (5α,8α)-8-alil-2-(4-(2,2-difluoro-1-hidroxipropil)fenil)-8-hidroxi-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen371
El compuesto del título se preparó análogamente al Ejemplo 55, a partir de 2-(4-(2,2-difluoro-120 hidroxipropil)fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1,8-diona (indicada en el Ejemplo 191, etapa 2), mediante reacción con cloruro de alilmagnesio (2M en éter dietílico), en forma de un sólido blanco. MS (m/e): 380,202 [MH+].
Etapa 2: (5α,8α)-2-(4-(2,2-difluoro-1-hidroxipropil)fenil)-8-hidroxi-8-propil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona
El compuesto del título se preparó análogamente al Ejemplo 188, etapa 4, mediante hidrogenación de (5α,8α)-8-alil-2-(4-(2,2-difluoro-1-hidroxipropil)fenil)-8-hidroxi-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona, en forma de un 25 sólido blanco. MS (m/e): 382,218 [MH+].
Ejemplo 193
(5α,8α)-2-(4-(2,2-Difluoro-1-hidroxipropil)fenil)-8-hidroxi-8-(3,3,3-trifluoropropil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen372
El compuesto del título se preparó análogamente al Ejemplo 55, a partir de 2-(4-(2,2-difluoro-1hidroxipropil)fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1,8-diona (indicada en el Ejemplo 191, etapa 2), mediante reacción con bromuro de (3,3,3-trifluoro-propil)-magnesio, en forma de un sólido blanco. MS (m/e): 436,190 [MH+].
Ejemplo 194
(5α,8α)-8-Hidroxi-2-(4-((R)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)fenil)-8-(3,3,3-trifluoropropil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1ona
OH imagen373
El compuesto del título se preparó análogamente al Ejemplo 55, a partir de (R)-2-(4-(2,2,2-trifluoro-1hidroxietil)fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1,8-diona (indicada en el Ejemplo 135, etapa 2), mediante reacción con bromuro de (3,3,3-trifluoro-propil)-magnesio, en forma de un sólido blanco. MS (m/e): 440,3 [MH+].
Ejemplo 195
(5α,8α)-2-(4-(2,2-Difluoro-1-hidroxietil)fenil)-8-hidroxi-8-propil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen374
15 Etapa 1: 1-(4-bromo-fenil)-2,2-difluoro-etanol
El compuesto del título se preparó a partir de 1-(4-bromo-fenil)-2,2-difluoro-etanona (1.6 g) (para la síntesis ver, por ejemplo, G.K. Prakash et al, Journal of Fluorine Chemistry 112:357, 2001) mediante reducción estándar con NaBH4 (0,515 g) en THF (20 ml) a temperatura ambiente y 2 horas de reacción, en forma de aceite incoloro (1,23 g). MS (m/e)= 236 [MH+].
20 Etapa 2: 10-[4-(2,2-difluoro-1-Hidroxi-Etil)-fenil]-1,4-dioxa-10-aza-dispiro[4.2.4.2]tetradecán-9-ona imagen375
El compuesto del título se preparó análogamente al Ejemplo 133, etapa 4, a partir de 1,4-dioxa-10-azadispiro[4.2.4.2]tetradecán-9-ona (indicada en el Ejemplo 133, etapa 3) y 1-(4-bromo-fenil)-2,2-difluoro-etanol, en forma de sólido amarillo. MS (m/e): 368,166 [MH+].
Etapa 3: 2-[4-(2,2-difluoro-1-hidroxi-etil)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1,8-diona imagen376
5
El compuesto del título se preparó análogamente al Ejemplo 133, etapa 5, a partir de 10-[4-(2,2-difluoro-1hidroxi-etil)-fenil]-1,4-dioxa-10-aza-dispiro[4.2.4.2]tetradecán-9-ona, en forma de un aceite amarillo pálido. MS (m/e): 324,140 [MH+].
Etapa 4: (5α,8α)-2-(4-(2,2-difluoro-1-hidroxietil)fenil)-8-hidroxi-8-propil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona
10 El compuesto del título se preparó análogamente al Ejemplo 55, a partir de (2-[4-(2,2-difluoro-1-hidroxi-etil)fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1,8-diona, mediante reacción con cloruro de propilmagnesio (2 M en éter dietílico), aunque sin utilizar cloruro ceroso (III) anhidro en la reacción, en forma de un sólido blanco. MS (m/e): 368,202 [MH+].
Ejemplo 196
15 (5α,8α)-8-Hidroxi-2-(4-isopropoxifenil)-8-isopropil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen377
Etapa 1: (5α,8α)-8-hidroxi-2-(4-isopropoxifenil)-8-(prop-1-en-2-il)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen378
El compuesto del título se preparó análogamente al Ejemplo 55, a partir de 2-(4-isopropoxi-fenil)-2-aza20 spiro[4.5]decán-1,8-diona (obtenido en el Ejemplo 184, etapa 2), mediante reacción con bromuro de isopropenilmagnesio (0,5 M en THF) en forma de sólido blanquecino. MS (m/e): 344,221 [MH+].
Etapa 2: (5α,8α)-8-Hidroxi-2-(4-isopropoxifenil)-8-isopropil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona
El compuesto del título se preparó análogamente al Ejemplo 188, etapa 4, mediante hidrogenación de (5α,8α)-8-Hidroxi-2-(4-isopropoxifenil)-8-(prop-1-en-2-il)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona, en forma de un sólido 25 blanco. MS (m/e): 346,237 [MH+].
Ejemplo 197
(5α,8α)-8-Ciclopropil-8-hidroxi-2-(4-isopropoxifenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen379
El compuesto del título se preparó análogamente al Ejemplo 55, a partir de 2-(4-isopropoxi-fenil)-2-azaspiro[4.5]decán-1,8-diona (obtenida en el Ejemplo 184, etapa 2), mediante reacción con bromuro de ciclopropilmagnesio (0,5 M en THF), en forma de sólido blanco. MS (m/e): 343 [M+].
Ejemplo 198
(5α,8α)-8-Ciclopentil-8-hidroxi-2-(4-isopropoxifenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen380
El compuesto del título se preparó análogamente al Ejemplo 55, a partir de 2-(4-isopropoxi-fenil)-2-azaspiro[4.5]decán-1,8-diona (obtenido en el Ejemplo 184, etapa 2), mediante reacción con bromuro de ciclopentilmagnesio (2 M en THF), en forma de sólido blanco. MS (m/e): 372,25 [MH+].
Ejemplo 199
(5α,8α)-8-Hidroxi-8-isobutil-2-(4-isopropoxifenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen381
El compuesto del título se preparó análogamente al Ejemplo 55, a partir de 2-(4-isopropoxi-fenil)-2-aza15 spiro[4.5]decán-1,8-diona (obtenido en el Ejemplo 184, etapa 2), mediante reacción con cloruro de isobutilmagnesio (2 M en THF), en forma de sólido blanco. MS (m/e): 360,252 [MH+].
Ejemplo 200
(5α,8α)-8-Ciclobutil-8-hidroxi-2-(4-((R)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen382
20 El compuesto del título se preparó análogamente al Ejemplo 55, a partir de (R)-2-(4-(2,2,2-trifluoro-1hidroxietil)fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1,8-diona (obtenida en el Ejemplo 135, etapa 2), mediante reacción con ciclocloruro de butilmagnesio (1,6 M en THF), en forma de sólido blanco. MS (m/e): 398,194 [MH+].
Ejemplo 201
(5α,8α)-8-Ciclopropil-8-hidroxi-2-(4-((R)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen383
El compuesto del título se preparó análogamente al Ejemplo 55, a partir de (R)-2-(4-(2,2,2-trifluoro-1hidroxietil)fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1,8-diona (obtenida en el Ejemplo 135, etapa 2), mediante reacción con cloruro de ciclopropilmagnesio (0,5 M en THF), en forma de sólido blanco. MS (m/e): 384,2 [MH+].
Ejemplo 202
(5α,8α)-8-Ciclopentil-8-hidroxi-2-(4-((R)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen384OH
F
HO
El compuesto del título se preparó análogamente al Ejemplo 55, a partir de (R)-2-(4-(2,2,2-trifluoro-1hidroxietil)fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1,8-diona (obtenida en el Ejemplo 135 etapa 2), mediante reacción con cloruro de ciclopentilmagnesio (2 M en THF), en forma de sólido blanco. MS (m/e): 411 [M+].
Ejemplo 203
(5α,8α)-8-Hidroxi-8-isopropil-2-(4-isopropilfenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen385
Etapa 1: 8-hidroxi-2-(4-isopropilfenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen386
El compuesto del título se preparó análogamente al Ejemplo 108, etapa 3, a partir de etil-éster de ácido 4hidroxi-1-(2-metoxi-etil)-ciclohexanocarboxílico (obtenido en el Ejemplo 2, etapa 3), mediante tratamiento con 4-isopropilanilina, en forma de una mezcla de diastereómeros cis y trans. Sólido marrón pálido. MS (m/e): 288,1 [MH+].
Etapa 2: 2-(4-isopropilfenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1,8-diona imagen387
El compuesto del título se preparó análogamente al Ejemplo 54, mediante oxidación de 8-hidroxi-2-(4isopropilfenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona, en forma de sólido rojo pálido. MS (m/e): 286,18 [MH+].
Etapa 3: (5α,8α)-8-hidroxi-2-(4-isopropilfenil)-8-(prop-1-en-2-il)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen388
5
El compuesto del título se preparó análogamente al Ejemplo 55, a partir de 2-(4-isopropilfenil)-2-azaspiro[4.5]decán-1,8-diona, mediante reacción con bromuro de isopropenilmagnesio (0,5 M en éter dietílico), en forma de un sólido blanco. MS (m/e): 329,228 [MH+].
Etapa 4: (5α,8α)-8-hidroxi-8-isopropil-2-(4-isopropilfenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona
10 El compuesto del título se preparó análogamente al Ejemplo 188, etapa 4, mediante hidrogenación de (5α,8α 8-hidroxi-2-(4-isopropilfenil)-8-(prop-1-en-2-il)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona, en forma de un sólido blanco. MS (m/e) 330,243 [MH+].
Ejemplo 204
(5α,8α)-8-Hidroxi-2-(4-isopropilfenil)-8-propil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen389
Etapa 1: (5α,8α)-8-alil-8-hidroxi-2-(4-isopropilfenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen390
El compuesto del título se preparó análogamente al Ejemplo 55, a partir de 2-(4-isopropilfenil)-2-azaspiro[4.5]decán-1,8-diona (producto del Ejemplo 203, etapa 2), mediante reacción con cloruro de 20 alilmagnesio (1 M en éter dietílico), aunque sin utilizar cloruro ceroso (III) anhidro en la reacción, en forma de un sólido blanco. MS (m/e): 328,227 [MH+].
Etapa 2: (5α,8α)-8-hidroxi-2-(4-isopropilfenil)-8-propil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona
El compuesto del título se preparó análogamente al Ejemplo 188, etapa 4, mediante hidrogenación de (5α,8α)-8-alil-8-hidroxi-2-(4-isopropilfenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona, en forma de un sólido blanco. MS 25 (m/e) 330,243 [MH+].
Ejemplo 205
(5α,8α)-8-Hidroxi-2-(4-isopropilfenil)-8-fenil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen391
El compuesto del título se preparó análogamente al Ejemplo 55, a partir de 2-(4-isopropilfenil)-2-aza
5 spiro[4.5]decán-1,8-diona (producto del Ejemplo 203, etapa 2), mediante reacción con bromuro de fenilmagnesio (2,8 M en éter dietílico), aunque sin utilizar cloruro ceroso (III) anhidro en la reacción, en forma de cristales incoloros. MS (m/e): 346,215 [(M-H2O)H+].
Ejemplo 206
(5α,8α)-8-Hidroxi-2-(4-isopropoxifenil)-8-fenil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona
imagen392
10
El compuesto del título se preparó análogamente al Ejemplo 55, a partir de 2-(4-isopropoxi-fenil)-2-azaspiro[4.5]decán-1,8-diona (obtenida en el Ejemplo 184, etapa 2), mediante reacción con bromuro de fenilmagnesio (2,8 M en éter dietílico), aunque sin utilizar cloruro ceroso (III) anhidro en la reacción, en forma de un sólido blanquecino. MS (m/e): 379 [M+].
15 Ejemplo 207
(5α,8α)-2-(4-(2,2-Difluoro-1-hidroxietil)fenil)-8-hidroxi-8-isopropil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen393
El compuesto del título se preparó análogamente al Ejemplo 55, a partir de (R)-2-(4-(2,2,2-trifluoro-1hidroxietil)fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1,8-diona (producto del Ejemplo 195, etapa 3), mediante reacción con cloruro de isopropilmagnesio (2 M en THF), en forma de un sólido blanco. MS (m/e): 368,202 [(M-H2O)H+].
Ejemplo 208
(5α,8α)-8-Hidroxi-8-propil-2-(4-(trifluorometil)fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen394
Etapa 1: 10-(4-trifluorometil-fenil)-1,4-dioxa-10-aza-dispiro[4.2.4.2]tetradecán-9-ona imagen395
El compuesto del título se preparó análogamente al Ejemplo 133, etapa 4, a partir de 1,4-dioxa-10-azadispiro[4.2.4.2]tetradecán-9-ona (indicada en el Ejemplo 133, etapa 3) y 1-bromo-4-(trifluorometil)benceno, en forma de sólido cristalino blanco. MS (m/e): 356,146 [(M-H2O)H+].
Etapa 2: 2-(4-trifluorometil-fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1,8-diona imagen396
El compuesto del título se preparó análogamente al Ejemplo 133, etapa 5, a partir de 10-(4-trifluorometilfenil)-1,4-dioxa-10-aza-dispiro[4.2.4.2]tetradecán-9-ona, en forma de un sólido blanco. MS (m/e): 311 [M+].
Etapa 3: (5α,8α)-8-alil-8-hidroxi-2-(4-(trifluorometil)fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen397
El compuesto del título se preparó análogamente al Ejemplo 55, a partir de 2-(4-trifluorometil-fenil)-2-azaspiro[4.5]decán-1,8-diona, mediante reacción con bromuro de alilmagnesio (1 M en éter dietílico), aunque sin
15 utilizar cloruro ceroso (III) anhidro en la reacción, en forma de un sólido blanco. MS (m/e): 354,168[MH+].
Etapa 4: (5α,8α)-8-Hidroxi-8-propil-2-(4-(trifluorometil)fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-onaEl compuesto del título se preparó análogamente al Ejemplo 188, etapa 4, mediante hidrogenación de (5α,8α)-8-alil-8-hidroxi2-(4-(trifluorometil)fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona, en forma de un sólido blanco. MS (m/e): 356,183 [MH+].
20 Ejemplo 209
(5α,8α)-8-Hidroxi-8-isopropil-2-(4-(trifluorometil)fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen398
Etapa 1: (5α,8α)-)-8-hidroxi-8-(prop-1-en-2-il)-2-(4-(trifluorometil)fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen399
El compuesto del título se preparó análogamente al Ejemplo 55, a partir de 2-(4-trifluorometil-fenil)-2-aza
5 spiro[4.5]decán-1,8-diona (producto del Ejemplo 208, etapa 2), mediante reacción con bromuro de isopropenilmagnesio (0,5 M en THF), aunque sin utilizar cloruro ceroso (III) anhidro en la reacción, en forma de un sólido amarillo pálido. MS (m/e): 353[M+].
Etapa 2 (5α,8α)-8-Hidroxi-8-isopropil-2-(4-(trifluorometil)fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona
El compuesto del título se preparó análogamente al Ejemplo 188, etapa 4, mediante hidrogenación de
10 (5α,8α)-8-Hidroxi-8-(prop-1-en-2-il)-2-(4-(trifluorometil)fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona, en forma de un sólido blanco. MS (m/e): 356,188 [MH+].
Ejemplo 210
(5α,8α)-8-Hidroxi-2-(4-isopropoxifenil)-8-(metoximetil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen400
Etapa 1: (5α,8α)-8-(4-Isopropoxi-fenil)-1-oxa-8-aza-dispiro[2.2.4.2]dodecán-7-ona imagen401
El compuesto del título se preparó análogamente al Ejemplo 110, etapa 1, a partir de 2-(4-isopropoxi-fenil)-2aza-spiro[4.5]decán-1,8-diona (producto del Ejemplo 184, etapa 2), en forma de un sólido blanco. MS (m/e): 316,190 [MH+].
Etapa 2: (5α,8α)-8-Hidroxi-2-(4-isopropoxifenil)-8-(metoximetil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona
El compuesto del título se preparó análogamente al Ejemplo 110, etapa 2, a partir de (3�,6�)-8-(4isopropoxi-fenil)-1-oxa-8-aza-dispiro[2.2.4.2]dodecán-7-ona y metilato sódico, en forma de sólido blanco. MS (m/e): 348,216 [MH+].
Ejemplo 211
(5α,8α)-8-Hidroxi-2-(4-isopropoxifenil)-8-(tiofén-3-il)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen402
El compuesto del título se preparó análogamente al Ejemplo 55, a partir de 2-(4-isopropoxi-fenil)-2-aza
5 spiro[4.5]decán-1,8-diona (producto del Ejemplo 184, etapa 2), mediante reacción con yoduro de 3tienilmagnesio (0,5 M en THF), aunque sin utilizar cloruro ceroso (III) anhidro en la reacción, en forma de un sólido blanco. MS (m/e): 385 [M+].
Ejemplo 212
(5α,8α)-8-(5-Bromo-3-metil-3H-[1,2,3]triazol-4-il)-8-Hidroxi-2-(4-isopropoxi-fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona
imagen403HO
N N N
Br
10
Se enfrió una solución de 4-bromo-1-metil-1H-1,2,3-triazol (108 mg) en tetrahidrofurano (5 ml) a -78ºC bajo una atmósfera de argón y después se trató gota a gota con n-butil-litio (415 µl, 1,6 M en hexanos) durante 10 minutos. La mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos a -78ºC, después se trató gota a gota con 2-(415 isopropoxifenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1,8-diona (200 mg en 3 ml de tetrahidrofurano, producto del Ejemplo 184, etapa 2). La mezcla se agitó adicionalmente durante 1 hora a -78ºC, y después se calentó lentamente hasta la temperatura ambiente. A continuación, se dividió entre AcOEt y solución acuosa saturada de NH4Cl; se separaron las capas, se lavó la capa orgánica con HCl acuosa 1 M, después solución hipersalina y se secó sobre Na2SO4. Se eliminó el solvente mediante evaporación; se purificó el residuo mediante
20 cromatografía flash (gel de sílice, gradiente de cloruro de metileno y AcOEt), proporcionyo el compuesto del título (102 mg, 31%), en forma de un sólido blanco. MS (m/e): 465,131 [MH+].
Ejemplo 213
(5α,8α)-8-Hidroxi-2-(4-isopropoxifenil)-8-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen404
El compuesto del título se obtuvo a partir de (5α,8α)-8-(5-bromo-3-metil-3H-[1,2,3]triazol-4-il)-8-hidroxi-2-(4isopropoxi-fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona (producto del Ejemplo 212) mediante hidrogenación sobre Pd como catalizador (al 10% sobre carbono) en metanol como solvente, a presión atmosférica y temperatura ambiente, en forma de sólido blanco: MS (m/e): 385,223 [MH+].
Ejemplo 214
(5α,8α)-8-(5-Bromo-3-metil-3H-[1,2,3]triazol-4-il)-8-hidroxi-2-(4-trifluorometil-fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1ona imagen405
5 El compuesto del título se obtuvo análogamente al Ejemplo 212, a partir de 2-(4-trifluorometil-fenil)-2-azaspiro[4.5]decán-1,8-diona (producto del Ejemplo 208, etapa 2) y 4-bromo-1-metil-1H-1,2,3-triazol, en forma de sólido blanco. MS (m/e): 475,078 [MH+].
Ejemplo 215
10 (5α,8α)-8-Hidroxi-8-(3-metil-3H-[1,2,3]triazol-4-il)-2-(4-trifluorometil-fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen406
El compuesto del título se preparó análogamente al Ejemplo 213, mediante hidrogenación de (5α,8α)-8-(5bromo-3-metil-3H-[1,2,3]triazol-4-il)-8-hidroxi-2-(4-trifluorometil-fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona (producto del Ejemplo 214), en forma de sólido blanco. MS (m/e): 395,169 [MH+].
Ejemplo 216
(5α,8α)-8-Hidroxi-2-(4-isopropilfenil)-8-((2,2,2-trifluoroetoxi)metil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen407F
OH
F F
Etapa 1: (3α,6α)-8-(4-isopropil-fenil)-1-oxa-8-aza-dispiro[2.2.4.2]dodecán-7-ona imagen408
El compuesto del título se preparó análogamente al Ejemplo 110, etapa 1, a partir de 2-(4-isopropilfenil)-2aza-spiro[4.5]decán-1,8-diona (producto del Ejemplo 203, etapa 2), en forma de un sólido blanco.
Etapa 2: (5α,8α)-8-Hidroxi-2-(4-isopropilfenil)-8-((2,2,2-trifluoroetoxi)metil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona
El compuesto del título se preparó análogamente al Ejemplo 155, a partir de (3�,6�)-8-(4-isopropil-fenil)-1oxa-8-aza-dispiro[2.2.4.2]dodecán-7-ona y 2,2,2-trifluoroetanol, en forma de sólido blanco. MS (m/e): 399 [M+].
Ejemplo 217
(5α,8α)-8-Hidroxi-2-(4-isopropoxifenil)-8-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen409
El compuesto del título se obtuvo análogamente al Ejemplo 212, a partir de 2-(4-isopropoxifenil)-2-azaspiro[4.5]decán-1,8-diona (producto del Ejemplo 184, etapa 2), 3-yodo-1-metil-1H-pirazol y n-butil-litio, en el que se produjo intercambio yodo-litio bajo las condiciones de reacción, en forma de sólido blanco. MS (m/e): 366,2 [(M-H2O)H+].
Ejemplo 218
(5α,8α)-8-Hidroxi-2-(4-isopropilfenil)-8-(metoximetil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen410
15 El compuesto del título se preparó análogamente al Ejemplo 110, etapa 2, a partir de (3�,6�)-8-(4-isopropilfenil)-1-oxa-8-aza-dispiro[2.2.4.2]dodecán-7-ona (producto del Ejemplo 216, etapa 1) y metilato sódico, en forma de sólido blanco. MS (m/e): 332,222 [MH+].
Ejemplo 219
(5α,8α)-8-Hidroxi-8-((2,2,2-trifluoroetoxi)metil)-2-(4-(trifluorometil)fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona
imagen411OH
F
F F
F F 20 Etapa 1: (3α,6α)-8-(4-trifluorometil-fenil)-1-oxa-8-aza-dispiro[2.2.4.2]dodecán-7-ona
El compuesto del título se preparó análogamente al Ejemplo 110, etapa 1, a partir de 2-(4-trifluorometil-fenil)2-aza-spiro[4.5]decán-1,8-diona (producto del Ejemplo 208, etapa 1), en forma de un sólido blanco. MS (m/e): 326,2 [MH+]
25 Etapa 2: (5α,8α)-8-Hidroxi-8-((2,2,2-trifluoroetoxi)metil)-2-(4-(trifluorometil)fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona
El compuesto del título se preparó análogamente al Ejemplo 155, a partir de (3α,6α)-8-(4-trifluorometil-fenil)1-oxa-8-aza-dispiro[2.2.4.2]dodecán-7-ona y 2,2,2-trifluoroetanol, en forma de sólido blanco. MS (m/e): 426,149 [MH+].
Ejemplo 220
(5α,8α)-8-Hidroxi-2-(4-isopropoxifenil)-8-((5-metilisoxazol-3-il)metil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen412
El compuesto del título se obtuvo análogamente al Ejemplo 212, a partir de 2-(4-isopropoxifenil)-2-azaspiro[4.5]decán-1,8-diona (80 mg, producto del Ejemplo 184, etapa 2), 3,5-dimetilisoxazol (103 mg) y n-butillitio (332 él, 1,6 molar en hexanos) mediante desprotonación selectiva en forma de producto principal, aislado mediante cromatografía flash en gel de sílice, gradientes de cloruro de metileno y AcOEt. Sólido amarillo pálido (25 mg, 24%). MS (m/e): 399,228 [(MH+].
Ejemplo 221
(5α,8β)-8-Hidroxi-2-(4-isopropoxifenil)-8-((5-metilisoxazol-3-il)metil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen413
15 El compuesto del título se aisló mediante cromatografía flash (gel de sílice, gradientes de cloruro de metileno y AcOEt) como segundo producto principal a partir de la mezcla de productos obtenida en la reacción indicada en el Ejemplo 220 (27 mg, 26%). Polvos blancos. MS (m/e): 399,228 [(MH+].
Ejemplo 222
(5α,8α)-8-Hidroxi-2-(4-isopropoxifenil)-8-(1-metil-4-vinil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen414
20
(5α,8α)-8-(5-Bromo-3-metil-3H-[1,2,3]triazol-4-il)-8-hidroxi-2-(4-isopropoxi-fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona (20 mg, producto del Ejemplo 212) disuelto en una mezcla de agua y dioxano (1:2, 6 ml), se trató a temperatura ambiente bajo una atmósfera de argón secuencialmente con 4,4,5,5-tetrametil-2-vinil-1,3,2dioxaborolano (6,65 mg), tetrakis(trifenilfosfán)paladio (0,5 mg) y carbonato de potasio (5,6 mg) y
25 seguidamente la mezcla de reacción se calentó a 100ºC durante 12 horas. A continuación, se enfrió a temperatura ambiente y se dividió entre agua (5 ml) y AcOEt (10 ml). Se separaron las capas, se extrajo nuevamente la capa acuosa con AcOEt (10 ml), se secaron las capas orgánicas agrupadas sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El compuesto del título se aisló mediante cromatografía flash (gradientes en gel de sílice de cloruro de metileno y AcOEt) en forma de un sólido blanco (4 mg, 23%). MS
30 (m/e): 411,3 [MH+].
Ejemplo 223
(5α,8α)-2-(4-Ciclopropil-fenil)-8-hidroxi-8-metoximetil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen415
Etapa 1: etil-éster de ácido 1-(2-metoxi-etil)-4-metilén-ciclohexanocarboxílico imagen416
5
Se añadió una solución de 5 g (30 mmoles) de etil-éster de ácido 4-metilén-ciclohexanocarboxílico (disponible comercialmente) en 19 ml de THF se añadió a 59 mmoles de LDA en 75 ml de THF a -5ºC y se agitó durante 3 horas. Se añadieron 8,2 g (59 mmoles) de metil-éter 2-bromo-etílico en 10 ml de THF y se dejó agitar la mezcla a temperatura ambiente y se agitó adicionalmente durante la noche. Se añadieron
10 agua y solución acuosa 2 M de Na2CO3 y la mezcla se evaporó a sequedad. Se introdujo el residuo en acetato de etilo, se lavó con agua y solución hipersalina, se secó con MgSO4, se filtró y se evaporó. Se purificó el residuo mediante cromatografía flash de columna sobre sílice, eluyendo con un gradiente formado de hexano y acetato de etilo, rindiendo, tras la evaporación de las fracciones que contenían producto, 4,98 g (74%) de compuesto del título en forma de líquido amarillo.
15 Etapa 2: 2-(4-Ciclopropil-fenil)-8-metilén-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen417
Una mezcla de 0,3 g (1,3 mmoles) de etil-éster de ácido 1-(2-metoxi-etil)-4-metilén-ciclohexanocarboxílico y 0,264 g (1,98 mmoles) de 4-ciclopropilanilina en 6 ml de tolueno se trató con 2,65 ml (2,65 mmoles) de cloruro de dimetil-aluminio (1 M en toluol) y se agitó durante 4 horas a 100ºC. Tras enfriar a temperatura 20 ambiente, se añadió cuidadosamente solución acuosa 1 N de HCl y la mezcla se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas agrupadas se lavaron con agua, se secaron con MgSO4, se filtraron y se evaporaron a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía flash de columna sobre sílice, eluyendo con un gradiente formado de hexano y acetato de etilo, rindiendo, tras la evaporación de las fracciones que contenían producto, 0,264 g (71%) del compuesto del título en forma de cristales amarillos.
25 MS (m/e): 282,4 [MH+].
Etapa 3: 8-(4-Ciclopropil-fenil)-1-oxa-8-aza-dispiro[2.2.4.2]dodecán-7-ona imagen418
Una solución de 0,251 g (0,89 mmoles) de 2-(4-ciclopropil-fenil)-8-metilén-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona en 3 ml de DCM se añadió a 0ºC a una solución de 0,157 g (0,91 mmoles) de ácido m-cloroperbenzoico y 0,098 mg (1,1 mmoles) de NaHCO3 en 3 ml de DCM y se dejó bajo agitación a temperatura ambiente y se continuó durante una hora adicional a temperatura ambiente. La mezcla se vertió en agua y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas agrupadas se secaron con MgSO4, se filtraron y se evaporaron. El compuesto del título (0,312 g) se utilizó en la etapa consecutiva sin purificación adicional. MS (m/e): 298,8 [MH+].
Etapa 4: (5α,8α)-2-(4-Ciclopropil-fenil)-8-hidroxi-8-metoximetil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona
Una solución de 0,265 g de 8-(4-ciclopropil-fenil)-1-oxa-8-aza-dispiro[2.2.4.2]dodecán-7-ona (cruda) en 6 ml de THF se trató con 0,4 ml de NaOMe (5,4 M en metanol) y se calentó a temperatura de reflujo durante 8 horas y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se filtró sobre sílice y se lavó con
5 THF. La fracción orgánica se evaporó a sequedad y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa en fase reversa, eluyendo con un gradiente formado de acetonitrilo, agua y NEt3. Las fracciones que contenían producto se evaporaron, rindiendo 60 mg del compuesto del título en forma de cristales blancos. MS (m/e): 330,2 [MH+].
Ejemplo 224
10 (5α,8α)-2-(4-Etil-fenil)-8-hidroxi-8-metoximetil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen419
Etapa 1: 2-(4-etil-fenil)-8-metilén-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen420
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de 2-(4-ciclopropil-fenil)-8-metilén-2-azaspiro[4.5]decán-1-ona (Ejemplo 223, etapa 2), se preparó el compuesto del título a partir de etil-éster de ácido 1-(2-metoxi-etil)-4-metilén-ciclohexanocarboxílico y 4-etil-fenilamina. MS (m/e): 270,2 [MH+].
Etapa 2: 8-(4-etil-fenil)-1-oxa-8-aza-dispiro[2.2.4.2]dodecán-7-ona imagen421
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de 8-(4-ciclopropil-fenil)-1-oxa-8-aza20 dispiro[2.2.4.2]dodecán-7-ona (Ejemplo 223, etapa 3), el compuesto del título se preparó a partir de 2-(4etil-fenil)-8-metilén-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona y ácido m-cloroperbenzoico.
Etapa 3: (5α,8α)-2-(4-etil-fenil)-8-hidroxi-8-metoximetil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de (5α,8α)-2-(4-ciclopropil-fenil)-8-hidroxi-8metoximetil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona (Ejemplo 223, etapa 4), se preparó el compuesto del título a partir 25 de 8-(4-Etil-fenil)-1-oxa-8-aza-dispiro[2.2.4.2]dodecán-7-ona y metanol. MS (m/e): 318,3 [MH+].
Ejemplo 225
(5α,8α)-8-Etoximetil-2-(4-etil-fenil)-8-hidroxi-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen422
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de (5α,8α)-2-(4-ciclopropil-fenil)-8-hidroxi-8metoximetil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona (Ejemplo 223, etapa 4), se preparó el compuesto del título a partir de 8-(4-etil-fenil)-1-oxa-8-aza-dispiro[2.2.4.2]dodecán-7-ona y etanol. MS (m/e): 332,4 [MH+].
Ejemplo 226
(5α,8α)-2-(4-Etil-fenil)-8-hidroxi-8-propoximetil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen423
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de (5α,8α)-2-(4-ciclopropil-fenil)-8-hidroxi-8metoximetil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona (Ejemplo 223, etapa 4), se preparó el compuesto del título a partir de 8-(4-Etil-fenil)-1-oxa-8-aza-dispiro[2.2.4.2]dodecán-7-ona y propanol. MS (m/e): 346,2 [MH+].
Ejemplo 227
(5α,8β)-2-(4-Etil-fenil)-8-hidroxi-8-fenoximetil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona OH imagen424
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de (5α,8α)-2-(4-ciclopropil-fenil)-8-hidroxi-8metoximetil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona (Ejemplo 223, etapa 4), se preparó el compuesto del título a partir de 8-(4-etil-fenil)-1-oxa-8-aza-dispiro[2.2.4.2]dodecán-7-ona y fenol. MS (m/e): 380,4 [MH+].
Ejemplo 228
(5α,8α)-2-(4-Etil-fenil)-8-hidroxi-8-fenoximetil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen425
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de (5α,8α)-2-(4-ciclopropil-fenil)-8-hidroxi-8metoximetil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona (Ejemplo 223, etapa 4), se preparó el compuesto del título a partir de 8-(4-etil-fenil)-1-oxa-8-aza-dispiro[2.2.4.2]dodecán-7-ona y fenol. MS (m/e): 380,4 [MH+].
Ejemplo 229
(5α,8α)-2-(4-Etil-fenil)-8-hidroxi-8-(2-metoxi-etoximetil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen426
25 Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de (5α,8α)-2-(4-ciclopropil-fenil)-8-hidroxi-8metoximetil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona (Ejemplo 223, etapa 4), se preparó el compuesto del título a partir de 8-(4-etil-fenil)-1-oxa-8-aza-dispiro[2.2.4.2]dodecán-7-ona y 2-metoxi-etanol. MS (m/e): 362,3 [MH+].
Ejemplo 230
(5α,8β)-2-(4-Etil-fenil)-8-hidroxi-8-(2,2,2-trifluoro-etoximetil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen427
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de (5α,8α)-2-(4-ciclopropil-fenil)-8-hidroxi-8metoximetil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona (Ejemplo 223, etapa 4), se preparó el compuesto del título a partir de 8-(4-etil-fenil)-1-oxa-8-aza-dispiro[2.2.4.2]dodecán-7-ona y 2,2,2-trifluoro-etanol. MS (m/e): 386,4 [MH+].
Ejemplo 231
(5α,8α)-2-(4-Etil-fenil)-8-hidroxi-8-(2,2,2-trifluoro-etoximetil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen428
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de (5α,8α)-2-(4-ciclopropil-fenil)-8-hidroxi-8
10 metoximetil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona (Ejemplo 223, etapa 4), se preparó el compuesto del título a partir de 8-(4-etil-fenil)-1-oxa-8-aza-dispiro[2.2.4.2]dodecán-7-ona y 2,2,2-trifluoro-etanol. MS (m/e): 386,4 [MH+].
Ejemplo 232
(5α,8β)-8-Hidroxi-8-(2,2,2-trifluoro-etoximetil)-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen429F
OH
F
O F F
F 15 Etapa 1: 8-metilén-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen430
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de 2-(4-ciclopropil-fenil)-8-metilén-2-azaspiro[4.5]decán-1-ona (Ejemplo 223, etapa 2), se preparó el compuesto del título a partir de etil-éster de ácido 1-(2-metoxi-etil)-4-metilén-ciclohexanocarboxílico y 4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenilamina. MS (m/e): 340,2
20 [MH+].
Etapa 2: 8-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-1-oxa-8-aza-dispiro[2.2.4.2]dodecán-7-ona imagen431
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de 8-(4-ciclopropil-fenil)-1-oxa-8-azadispiro[2.2.4.2]dodecán-7-ona (Ejemplo 223, etapa 3), se preparó el compuesto del título a partir de 8metilén-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona y ácido m-cloroperbenzoico.MS (m/e):
5 356, [MH+].
Etapa 3: (5α,8β)-8-hidroxi-8-(2,2,2-trifluoro-etoximetil)-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán1-ona
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de (5α,8α)-2-(4-ciclopropil-fenil)-8-hidroxi-8metoximetil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona (Ejemplo 223, etapa 4), se preparó el compuesto del título a partir
10 de 8-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-1-oxa-8-aza-dispiro[2.2.4.2]dodecán-7-ona y 2,2,2-trifluoro-etanol. MS (m/e): 456,2 [MH+].
Ejemplo 233
(5α,8α)-8-Hidroxi-8-(2,2,2-trifluoro-etoximetil)-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona
imagen432OH
FF O
O F
FF
15 Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de (5α,8α)-2-(4-ciclopropil-fenil)-8-hidroxi-8metoximetil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona (Ejemplo 223, etapa 4), se preparó el compuesto del título a partir de 8-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-1-oxa-8-aza-dispiro[2.2.4.2]dodecán-7-ona y 2,2,2-trifluoro-etanol. MS (m/e): 456,2 [MH+].
Ejemplo 234
20 (5α,8α)-8-Etoximetil-8-hidroxi-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de (5α,8α)-2-(4-ciclopropil-fenil)-8-hidroxi-8metoximetil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona (Ejemplo 223, etapa 4), se preparó el compuesto del título a partir de 8-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-1-oxa-8-aza-dispiro[2.2.4.2]dodecán-7-ona y etanol. MS (m/e): 402,3
25 [MH+].
Ejemplo 235
(5α,8β)-8-Hidroxi-8-propoximetil-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen433
imagen434OH OO FF
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de (5α,8α)-2-(4-ciclopropil-fenil)-8-hidroxi-8metoximetil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona (Ejemplo 223, etapa 4), se preparó el compuesto del título a partir de 8-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-1-oxa-8-aza-dispiro[2.2.4.2]dodecán-7-ona y propanol. MS (m/e): 416,3
5 [MH+].
Ejemplo 236
(5α,8α)-8-Hidroxi-8-propoximetil-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de (5α,8α)-2-(4-ciclopropil-fenil)-8-hidroxi-8
10 metoximetil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona (Ejemplo 223, etapa 4), se preparó el compuesto del título a partir de 8-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-1-oxa-8-aza-dispiro[2.2.4.2]dodecán-7-ona y propanol. MS (m/e): 416,3 [MH+].
Ejemplo 237
(5α,8β)-8-Butoximetil-8-hidroxi-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona
imagen435OH OO N FF15
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de (5α,8α)-2-(4-ciclopropil-fenil)-8-hidroxi-8metoximetil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona (Ejemplo 223, etapa 4), se preparó el compuesto del título a partir de 8-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-1-oxa-8-aza-dispiro[2.2.4.2]dodecán-7-ona y butanol. MS (m/e): 430,3 [MH+].
20 Ejemplo 238
(5α,8α)-8-Butoximetil-8-hidroxi-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen436 imagen437
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de (5α,8α)-2-(4-ciclopropil-fenil)-8-hidroxi-8metoximetil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona (Ejemplo 223, etapa 4), se preparó el compuesto del título a partir
de 8-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-1-oxa-8-aza-dispiro[2.2.4.2]dodecán-7-ona y butanol. MS (m/e): 488,3 ((M+59)-H) -.
Ejemplo 239
(5α,8β)-8-Hidroxi-8-fenoximetil-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona OH imagen438
5
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de (5α,8α)-2-(4-ciclopropil-fenil)-8-hidroxi-8metoximetil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona (Ejemplo 223, etapa 4), se preparó el compuesto del título a partir de 8-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-1-oxa-8-aza-dispiro[2.2.4.2]dodecán-7-ona y fenol. MS (m/e): 450,2 [MH+].
Ejemplo 240
10 (5α,8α)-8-Hidroxi-8-fenoximetil-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona
OH imagen439
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de (5α,8α)-2-(4-ciclopropil-fenil)-8-hidroxi-8metoximetil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona (Ejemplo 223, etapa 4), se preparó el compuesto del título a partir de 8-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-1-oxa-8-aza-dispiro[2.2.4.2]dodecán-7-ona y fenol. MS (m/e): 450,2 [MH+].
Ejemplo 241
(5α,8β)-8-Benciloximetil-8-hidroxi-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona OH imagen440
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de (5α,8α)-2-(4-ciclopropil-fenil)-8-hidroxi-8metoximetil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona (Ejemplo 223, etapa 4), se preparó el compuesto del título a partir de 8-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-1-oxa-8-aza-dispiro[2.2.4.2]dodecán-7-ona y fenil-metanol. MS (m/e): 464,3 [MH+].
Ejemplo 242
(5α,8α)-8-Benciloximetil-8-hidroxi-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona
imagen441OH OO
N
FF
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de (5α,8α)-2-(4-ciclopropil-fenil)-8-hidroxi-8metoximetil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona (Ejemplo 223, etapa 4), se preparó el compuesto del título a partir de 8-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-1-oxa-8-aza-dispiro[2.2.4.2]dodecán-7-ona y fenil-metanol. MS (m/e): 464,3 [MH+].
Ejemplo 243
(5α,8β)-8-(2,2-Difluoro-etoximetil)-8-hidroxi-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona OH imagen442
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de (5α,8α)-2-(4-ciclopropil-fenil)-8-hidroxi-8metoximetil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona (Ejemplo 223, etapa 4), se preparó el compuesto del título a partir de 8-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-1-oxa-8-aza-dispiro[2.2.4.2]dodecán-7-ona y 2,2-difluoro-etanol. MS (m/e): 438,2 [MH+].
Ejemplo 244
(5α,8α)-8-(2,2-Difluoro-etoximetil)-8-hidroxi-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen443
15
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de (5α,8α)-2-(4-ciclopropil-fenil)-8-hidroxi-8metoximetil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona (Ejemplo 223, etapa 4), se preparó el compuesto del título a partir de 8-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-1-oxa-8-aza-dispiro[2.2.4.2]dodecán-7-ona y 2,2-difluoro-etanol. MS (m/e): 438,2 [MH+].
20 Ejemplo 245
(5α,8β)-8-Hidroxi-8-isobutoximetil-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen444
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de (5α,8α)-2-(4-ciclopropil-fenil)-8-hidroxi-8metoximetil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona (Ejemplo 223, etapa 4), se preparó el compuesto del título a partir
de 8-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-1-oxa-8-aza-dispiro[2.2.4.2]dodecán-7-ona y 2-metil-propán-1-ol. MS (m/e): 430,3 [MH+].
Ejemplo 246
(5α,8α)-8-Hidroxi-8-isobutoximetil-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona
imagen445OO
FF
5
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de (5α,8α)-2-(4-ciclopropil-fenil)-8-hidroxi-8metoximetil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona (Ejemplo 223, etapa 4), se preparó el compuesto del título a partir de 8-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-1-oxa-8-aza-dispiro[2.2.4.2]dodecán-7-ona y 2-metil-propán-1-ol. MS (m/e): 430,3 [MH+].
10 Ejemplo 247
(5α,8α)-8-Etoximetil-8-hidroxi-2-[6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridín-3-il]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona
imagen446OH
O FF
Etapa 1: 8-metilén-2-[6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridín-3-il]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen447
15 Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de 2-(4-ciclopropil-fenil)-8-metilén-2-azaspiro[4.5]decán-1-ona (Ejemplo 223, etapa 2), se preparó el compuesto del título a partir de etil-éster de ácido 1-(2-metoxi-etil)-4-metilén-ciclohexanocarboxílico y 6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridín-3-ilamina (disponible comercialmente). MS (m/e): 341,1 [MH+].
Etapa 2: 8-[6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridín-3-il]-1-oxa-8-aza-dispiro[2.2.4.2]dodecán-7-ona imagen448
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de 8-(4-ciclopropil-fenil)-1-oxa-8-azadispiro[2.2.4.2]dodecán-7-ona (Ejemplo 223, etapa 3), se preparó el compuesto del título a partir de 8metilén-2-[6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridín-3-il]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona y ácido m-cloroperbenzoico. MS (m/e): 357,1 [MH+].
Etapa 3: (5α,8α)-8-etoximetil-8-hidroxi-2-[6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridín-3-il]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de (5α,8α)-2-(4-ciclopropil-fenil)-8-hidroxi-8metoximetil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona (Ejemplo 223, etapa 4), se preparó el compuesto del título a partir de 8-[6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridín-3-il]-1-oxa-8-aza-dispiro[2.2.4.2]dodecán-7-ona y etanol. MS (m/e): 403,3 [MH+].
Ejemplo 248
(5α,8β)-8-Etoximetil-8-hidroxi-2-[6-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-piridín-3-il]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona
imagen449OH O
O N
F
Etapa 1: 8-Metilén-2-[6-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-piridín-3-il]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen450
10
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de 2-(4-ciclopropil-fenil)-8-metilén-2-azaspiro[4.5]decán-1-ona (Ejemplo 223, etapa 2), se preparó el compuesto del título a partir de etil-éster de ácido 1-(2-metoxi-etil)-4-metilén-ciclohexanocarboxílico y 6-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-piridín-3-ilamina. MS (m/e): 355,2 [MH+].
15 Etapa 2: 8-[6-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-piridín-3-il]-1-oxa-8-aza-dispiro[2.2.4.2]dodecán-7-ona imagen451
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de 8-(4-ciclopropil-fenil)-1-oxa-8-azadispiro[2.2.4.2]dodecán-7-ona (Ejemplo 223, etapa 3), se preparó el compuesto del título a partir de 8metilén-2-[6-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-piridín-3-il]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona y ácido m-cloroper
20 benzoico. MS (m/e): 371,2 [MH+].
Etapa 3: (5α,8β)-8-etoximetil-8-hidroxi-2-[6-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-piridín-3-il]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de (5α,8α)-2-(4-ciclopropil-fenil)-8-hidroxi-8metoximetil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona (Ejemplo 223, etapa 4), se preparó el compuesto del título a partir
25 de 8-[6-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-piridín-3-il]-1-oxa-8-aza-dispiro[2.2.4.2]dodecán-7-ona y etanol. MS (m/e): 417,3 [MH+].
Ejemplo 249
(5α,8α)-8-Etoximetil-8-hidroxi-2-[6-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-piridín-3-il]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen452
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de (5α,8α)-2-(4-ciclopropil-fenil)-8-hidroxi-8metoximetil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona (Ejemplo 223, etapa 4), se preparó el compuesto del título a partir de 8-[6-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-piridín-3-il]-1-oxa-8-aza-dispiro[2.2.4.2]dodecán-7-ona y etanol. MS (m/e): 417,3 [MH+].
Ejemplo 250
(5α,8β)-8-Etoximetil-8-hidroxi-2-[4-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona
imagen453OH
F
Etapa 1: 8-metilén-2-[4-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen454
10
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de 2-(4-ciclopropil-fenil)-8-metilén-2-azaspiro[4.5]decán-1-ona (Ejemplo 223, etapa 2), se preparó el compuesto del título a partir de etil-éster de ácido 1-(2-metoxi-etil)-4-metilén-ciclohexanocarboxílico y 4-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenilamina. MS (m/e): 354,2 [MH+].
15 Etapa 2: 8-[4-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-1-oxa-8-aza-dispiro[2.2.4.2]dodecán-7-ona imagen455
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de 8-(4-ciclopropil-fenil)-1-oxa-8-azadispiro[2.2.4.2]dodecán-7-ona (Ejemplo 223, etapa 3), se preparó el compuesto del título a partir de 8metilén-2-[4-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona y ácido m-cloroperbenzoico. MS (m/e): 370,2 [MH+].
Etapa 3: (5α,8β)-8-etoximetil-8-hidroxi-2-[4-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1ona
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de (5α,8α)-2-(4-ciclopropil-fenil)-8-hidroxi-8metoximetil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona (Ejemplo 223, etapa 4), se preparó el compuesto del título a partir de 8-[4-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-1-oxa-8-aza-dispiro[2.2.4.2]dodecán-7-ona y etanol. MS (m/e): 416,3 [MH+].
Ejemplo 251
(5α,8α)-8-Etoximetil-8-hidroxi-2-[4-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona
5
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de (5α,8α)-2-(4-ciclopropil-fenil)-8-hidroxi-8metoximetil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona (Ejemplo 223, etapa 4), se preparó el compuesto del título a partir de 8-[4-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-1-oxa-8-aza-dispiro[2.2.4.2]dodecán-7-ona y etanol. MS (m/e): 416,3 [MH+].
10 Ejemplo 252 (5α,8β)-8-Etoximetil-8-hidroxi-2-[4-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona OH imagen456 imagen457
Etapa 1: 8-metilén-2-[4-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen458
15 Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de 2-(4-ciclopropil-fenil)-8-metilén-2-azaspiro[4.5]decán-1-ona (Ejemplo 223, etapa 2), se preparó el compuesto del título a partir de etil-éster de ácido 1-(2-metoxi-etil)-4-metilén-ciclohexanocarboxílico y 4-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenilamina. MS (m/e): 354,2 [MH+].
Etapa 2: 8-[4-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-1-oxa-8-aza-dispiro[2.2.4.2]dodecán-7-ona imagen459
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de 8-(4-ciclopropil-fenil)-1-oxa-8-azadispiro[2.2.4.2]dodecán-7-ona (Ejemplo 223, etapa 3), se preparó el compuesto del título a partir de 8metilén-2-[4-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona y ácido m-cloroperbenzoico. MS (m/e): 370,2 [MH+].
Etapa 3: (5α,8β)-8-etoximetil-8-hidroxi-2-[4-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1ona
5 Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de (5α,8α)-2-(4-ciclopropil-fenil)-8-hidroxi-8metoximetil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona (Ejemplo 223, etapa 4), se preparó el compuesto del título a partir de 8-[4-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-1-oxa-8-aza-dispiro[2.2.4.2]dodecán-7-ona y etanol. MS (m/e): 416,3 [MH+].
Ejemplo 253
10 (5α,8α)-8-Etoximetil-8-hidroxi-2-[4-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona OH imagen460
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de (5α,8α)-2-(4-ciclopropil-fenil)-8-hidroxi-8metoximetil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona (Ejemplo 223, etapa 4), se preparó el compuesto del título a partir de 8-[4-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-1-oxa-8-aza-dispiro[2.2.4.2]dodecán-7-ona y etanol. MS (m/e):
15 416,3 [MH+].
Ejemplo 254
(5α,8β)-8-[(Ciclobutilmetoxi)metil]-8-hidroxi-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona
imagen461OH OO FF
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de (5α,8α)-2-(4-ciclopropil-fenil)-8-hidroxi-8
20 metoximetil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona (Ejemplo 223, etapa 4), se preparó el compuesto del título a partir de 8-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-1-oxa-8-aza-dispiro[2.2.4.2]dodecán-7-ona y ciclobutil-metanol. MS (m/e): 442,2 [MH+].
Ejemplo 255
(5α,8α)-8-[(Ciclobutilmetoxi)metil]-8-hidroxi-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona
imagen462OO FF
25
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de (5α,8α)-2-(4-ciclopropil-fenil)-8-hidroxi-8metoximetil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona (Ejemplo 223, etapa 4), se preparó el compuesto del título a partir de 8-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-1-oxa-8-aza-dispiro[2.2.4.2]dodecán-7-ona y ciclobutil-metanol. MS (m/e): 442,2 [MH+].
Ejemplo 256
(5α,8β)-8-[(Ciclopropilmetoxi)metil]-8-hidroxi-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen463
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de (5α,8α)-2-(4-ciclopropil-fenil)-8-hidroxi-8
5 metoximetil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona (Ejemplo 223, etapa 4), se preparó el compuesto del título a partir de 8-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-1-oxa-8-aza-dispiro[2.2.4.2]dodecán-7-ona y ciclopropil-metanol. MS (m/e): 428,3 [MH+].
Ejemplo 257
(5α,8α)-8-[(Ciclopropilmetoxi)metil]-8-hidroxi-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona
imagen464OO FF
10
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de (5α,8α)-2-(4-ciclopropil-fenil)-8-hidroxi-8metoximetil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona (Ejemplo 223, etapa 4), se preparó el compuesto del título a partir de 8-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-1-oxa-8-aza-dispiro[2.2.4.2]dodecán-7-ona y ciclopropil-metanol. MS (m/e): 428,3 [MH+].
15 Ejemplo 258
(5α,8α)-8-Hidroxi-8-metoximetil-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen465
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de (5α,8α)-2-(4-ciclopropil-fenil)-8-hidroxi-8metoximetil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona (Ejemplo 223, etapa 4), se preparó el compuesto del título a partir de 8-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-1-oxa-8-aza-dispiro[2.2.4.2]dodecán-7-ona y metanol. MS (m/e): 388,2 [MH+].
Ejemplo 259
(5α,8α)-8-Hidroxi-8-(oxetán-2-ilmetoximetil)-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona
imagen466O OH OO FF
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de (5α,8α)-2-(4-ciclopropil-fenil)-8-hidroxi-8metoximetil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona (Ejemplo 223, etapa 4), se preparó el compuesto del título a partir de 8-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-1-oxa-8-aza-dispiro[2.2.4.2]dodecán-7-ona y oxetán-2-il-metanol. MS (m/e): 444,3 [MH+].
Ejemplo 260
(5α,8α)-8-Hidroxi-8-(3-metil-oxetán-3-ilmetoximetil)-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1ona imagen467
10 Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de (5α,8α)-2-(4-ciclopropil-fenil)-8-hidroxi-8metoximetil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona (Ejemplo 223, etapa 4), se preparó el compuesto del título a partir de 8-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-1-oxa-8-aza-dispiro[2.2.4.2]dodecán-7-ona y (3-metil-oxetán-3-il)-metanol. MS (m/e): 458,3 [MH+].
Ejemplo 261
15 (5α,8α)-8-Etilsulfanilmetil-8-hidroxi-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de (5α,8α)-2-(4-ciclopropil-fenil)-8-hidroxi-8metoximetil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona (Ejemplo 223, etapa 4), se preparó el compuesto del título a partir de 8-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-1-oxa-8-aza-dispiro[2.2.4.2]dodecán-7-ona y etanotiol. MS (m/e): 418,3
20 [MH+].
Ejemplo 262
(5α,8α)-8-(3-Fluoro-fenoximetil)-8-hidroxi-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen468 imagen469
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de (5α,8α)-2-(4-ciclopropil-fenil)-8-hidroxi-8metoximetil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona (Ejemplo 223, etapa 4), se preparó el compuesto del título a partir de 8-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-1-oxa-8-aza-dispiro[2.2.4.2]dodecán-7-ona y 3-fluoro-fenol. MS (m/e): 468,2 [MH+].
5 Ejemplo 263
(5α,8α)-8-(4-Fluoro-fenoximetil)-8-hidroxi-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona
F
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de (5α,8α)-2-(4-ciclopropil-fenil)-8-hidroxi-8metoximetil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona (Ejemplo 223, etapa 4), se preparó el compuesto del título a partir
10 de 8-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-1-oxa-8-aza-dispiro[2.2.4.2]dodecán-7-ona y 3-fluoro-fenol. MS (m/e): 468,2 [MH+].
Ejemplo 264
(5α,8β)-8-(2,2-Difluoro-etoximetil)-2-(4-etil-fenil)-8-hidroxi-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen470 imagen471
15 Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de (5α,8α)-2-(4-ciclopropil-fenil)-8-hidroxi-8metoximetil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona (Ejemplo 223, etapa 4), se preparó el compuesto del título a partir de 8-(4-etil-fenil)-1-oxa-8-aza-dispiro[2.2.4.2]dodecán-7-ona y 2,2-difluoro-etanol. MS (m/e): 368,3 [MH+].
Ejemplo 265
(5α,8α)-8-(2,2-Difluoro-etoximetil)-2-(4-etil-fenil)-8-hidroxi-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona
20
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de (5α,8α)-2-(4-ciclopropil-fenil)-8-hidroxi-8metoximetil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona (Ejemplo 223, etapa 4), se preparó el compuesto del título a partir de 8-(4-Etil-fenil)-1-oxa-8-aza-dispiro[2.2.4.2]dodecán-7-ona y 2,2-difluoro-etanol. MS (m/e): 368,3 [MH+].
Ejemplo 266
25 (5α,8β)-8-Hidroxi-8-propoximetil-2-[6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridín-3-il]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen472 imagen473
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de (5α,8α)-2-(4-ciclopropil-fenil)-8-hidroxi-8metoximetil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona (Ejemplo 223, etapa 4), se preparó el compuesto del título a partir de 8-[6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridín-3-il]-1-oxa-8-aza-dispiro[2.2.4.2]dodecán-7-ona y propanol. MS (m/e): 417,3 [MH+].
Ejemplo 267
(5α,8α)-8-Hidroxi-8-propoximetil-2-[6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridín-3-il]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona OH imagen474
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de (5α,8α)-2-(4-ciclopropil-fenil)-8-hidroxi-8
10 metoximetil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona (Ejemplo 223, etapa 4), se preparó el compuesto del título a partir de 8-[6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridín-3-il]-1-oxa-8-aza-dispiro[2.2.4.2]dodecán-7-ona y propanol. MS (m/e): 417,3 [MH+].
Ejemplo 268
(5α,8α)-8-Hidroxi-8-propoximetil-2-[6-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-piridín-3-il]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona
15
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de (5α,8α)-2-(4-ciclopropil-fenil)-8-hidroxi-8metoximetil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona (Ejemplo 223, etapa 4), se preparó el compuesto del título a partir de 8-[6-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-piridín-3-il]-1-oxa-8-aza-dispiro[2.2.4.2]dodecán-7-ona y propanol. MS (m/e): 431,3 [MH+].
20 Ejemplo 269
(5α,8α)-8-Hidroxi-8-propoximetil-2-[4-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen475 imagen476
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de (5α,8α)-2-(4-ciclopropil-fenil)-8-hidroxi-8metoximetil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona (Ejemplo 223, etapa 4), se preparó el compuesto del título a partir
de 8-[4-((S)-2,2,2-Trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-1-oxa-8-aza-dispiro[2.2.4.2]dodecán-7-ona y propanol. MS (m/e): 430,3 [MH+].
Ejemplo 270
(5α,8α)-8-Hidroxi-8-propoximetil-2-[4-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona OH imagen477
5
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de (5α,8α)-2-(4-ciclopropil-fenil)-8-hidroxi-8metoximetil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona (Ejemplo 223, etapa 4), se preparó el compuesto del título a partir de 8-[4-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-1-oxa-8-aza-dispiro[2.2.4.2]dodecán-7-ona y propanol. MS (m/e): 430,3 [MH+].
10 Ejemplo 271
(5α,8α)-2-(4-Ciclopropil-fenil)-8-etoximetil-8-hidroxi-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona
OH imagen478
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de (5α,8α)-2-(4-ciclopropil-fenil)-8-hidroxi-8metoximetil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona (Ejemplo 223, etapa 4), se preparó el compuesto del título a partir de 8-(4-ciclopropil-fenil)-1-oxa-8-aza-dispiro[2.2.4.2]dodecán-7-ona y etanol. MS (m/e): 344,3 [MH+].
Ejemplo 272
(5α,8α)-2-(4-Ciclopropil-fenil)-8-hidroxi-8-propoximetil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen479
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de (5α,8α)-2-(4-ciclopropil-fenil)-8-hidroxi-8metoximetil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona (Ejemplo 223, etapa 4), se preparó el compuesto del título a partir de 8-(4-ciclopropil-fenil)-1-oxa-8-aza-dispiro[2.2.4.2]dodecán-7-ona y propanol. MS (m/e): 358,3 [MH+].
Ejemplo 273
(5α,8α)-8-[(Ciclopentilmetoxi)metil]-8-hidroxi-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona
imagen480OH
FF
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de (5α,8α)-2-(4-ciclopropil-fenil)-8-hidroxi-8metoximetil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona (Ejemplo 223, etapa 4), se preparó el compuesto del título a partir de 8-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-1-oxa-8-aza-dispiro[2.2.4.2]dodecán-7-ona y ciclopentil-metanol. MS (m/e): 456,3 [MH+].
5 Ejemplo 274
(5α,8α)-8-(2,2-Dimetil-propoximetil)-8-hidroxi-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona
imagen481OH OO
N FF
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de (5α,8α)-2-(4-ciclopropil-fenil)-8-hidroxi-8metoximetil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona (Ejemplo 223, etapa 4), se preparó el compuesto del título a partir
10 de 8-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-1-oxa-8-aza-dispiro[2.2.4.2]dodecán-7-ona y 2,2-dimetil-propán-1-ol. MS (m/e): 444,4 [MH+].
Ejemplo 275
(5α,8α)-8-Etanosulfonilmetil-8-hidroxi-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona
imagen482OH OO FF
15 Una mezcla de 0,1 g (0,24 mmoles) de (5α,8α)-8-etilsulfanilmetil-8-hidroxi-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-2aza-spiro[4.5]decán-1-ona (obtenida en el Ejemplo 261) y 0,1 g (0,6 mmoles) de ácido m-cloroperbenzoico en 3 ml de DCM se agitó durante 45 minutos a temperatura ambiente. Se añadió solución acuosa de NaHCO3 y la mezcla se extrajo con DCM y las fracciones orgánicas agrupadas se trataron con sílice y MgSO4, se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa en fase reversa,
20 eluyendo con un gradiente formado de acetonitrilo, agua y NEt3. Las fracciones que contenían producto se evaporaron, rindiendo 32,9 mg (30%) de compuesto del título. MS (m/e): 450,3 [MH+].
Ejemplo 276
(5α,8α)-8-Hidroxi-8-isopropoximetil-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona
25 Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de (5α,8α)-2-(4-ciclopropil-fenil)-8-hidroxi-8metoximetil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona (Ejemplo 223, etapa 4), se preparó el compuesto del título a partir de 8-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-1-oxa-8-aza-dispiro[2.2.4.2]dodecán-7-ona e isopropanol. MS (m/e): 416,1 [MH+].
Ejemplo 277 imagen483
(5α,8α)-8-Hidroxi-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-8-(3,3,3-trifluoro-propoximetil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona
imagen484OH F O
O
F F FF
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de (5α,8α)-2-(4-ciclopropil-fenil)-8-hidroxi-8metoximetil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona (Ejemplo 223, etapa 4), se preparó el compuesto del título a partir 5 de 8-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-1-oxa-8-aza-dispiro[2.2.4.2]dodecán-7-ona y 3,3,3-trifluoro-propán-1-ol. MS (m/e): 470,1 [MH+].
Ejemplo 278
(5α,8β)-8-Hidroxi-8-(piridín-2-iloximetil)-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona
imagen485OH
N O FF
10 Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de (5α,8α)-2-(4-ciclopropil-fenil)-8-hidroxi-8metoximetil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona (Ejemplo 223, etapa 4), se preparó el compuesto del título a partir de 8-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-1-oxa-8-aza-dispiro[2.2.4.2]dodecán-7-ona y piridín-2-ol. MS (m/e): 451,2 [MH+].
Ejemplo 279
15 (5α,8α)-8-Hidroxi-8-(2,2,2-trifluoro-etoximetil)-2-[6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridín-3-il]-2-aza-spiro[4.5]decán-1ona
imagen486F OH F OO
F N FF
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de (5α,8α)-2-(4-ciclopropil-fenil)-8-hidroxi-8metoximetil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona (Ejemplo 223, etapa 4), se preparó el compuesto del título a partir
20 de 8-[6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridín-3-il]-1-oxa-8-aza-dispiro[2.2.4.2]dodecán-7-ona y 2,2,2-trifluoro-etanol. MS (m/e): 457,3 [MH+].
Ejemplo 280
(5α,8β)-8-Hidroxi-8-(2,2,2-trifluoro-etoximetil)-2-[6-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-piridín-3-il]-2-azaspiro[4.5]decán-1-ona imagen487
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de (5α,8α)-2-(4-ciclopropil-fenil)-8-hidroxi-8metoximetil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona (Ejemplo 223, etapa 4), se preparó el compuesto del título a partir de 8-[6-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-piridín-3-il]-1-oxa-8-aza-dispiro[2.2.4.2]dodecán-7-ona y 2,2,2
5 trifluoro-etanol. MS (m/e): 471,3 [MH+].
Ejemplo 281
(5α,8α)-8-Hidroxi-8-(2,2,2-trifluoro-etoximetil)-2-[6-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-piridín-3-il]-2-azaspiro[4.5]decán-1-ona
10 Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de (5α,8α)-2-(4-ciclopropil-fenil)-8-hidroxi-8metoximetil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona (Ejemplo 223, etapa 4), se preparó el compuesto del título a partir de 8-[6-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-piridín-3-il]-1-oxa-8-aza-dispiro[2.2.4.2]dodecán-7-ona y 2,2,2trifluoro-etanol. MS (m/e): 471,3 [MH+].
Ejemplo 282
15 (5α,8β)-8-Hidroxi-8-(2,2,2-trifluoro-etoximetil)-2-[4-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-2-azaspiro[4.5]decán-1-ona
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de (5α,8α)-2-(4-ciclopropil-fenil)-8-hidroxi-8metoximetil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona (Ejemplo 223, etapa 4), se preparó el compuesto del título a partir
20 de 8-[4-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-1-oxa-8-aza-dispiro[2.2.4.2]dodecán-7-ona y 2,2,2-trifluoroetanol. MS (m/e): 470,3 [MH+].
Ejemplo 283
(5α,8α)-8-Hidroxi-8-(2,2,2-trifluoro-etoximetil)-2-[4-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-2-azaspiro[4.5]decán-1-ona imagen488 imagen489 imagen490
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de (5α,8α)-2-(4-ciclopropil-fenil)-8-hidroxi-8metoximetil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona (Ejemplo 223, etapa 4), se preparó el compuesto del título a partir de 8-[4-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-1-oxa-8-aza-dispiro[2.2.4.2]dodecán-7-ona y 2,2,2-trifluoroetanol. MS (m/e): 470,3 [MH+].
Ejemplo 284
(5α,8β)-8-Hidroxi-8-(2,2,2-trifluoro-etoximetil)-2-[4-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-2-azaspiro[4.5]decán-1-ona
OH imagen491
10 Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de (5α,8α)-2-(4-ciclopropil-fenil)-8-hidroxi-8metoximetil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona (Ejemplo 223, etapa 4), se preparó el compuesto del título a partir de 8-[4-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-1-oxa-8-aza-dispiro[2.2.4.2]dodecán-7-ona y 2,2,2-trifluoroetanol. MS (m/e): 470,3 [MH+].
Ejemplo 285
15 (5α,8α)-8-Hidroxi-8-(2,2,2-trifluoro-etoximetil)-2-[4-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-2-azaspiro[4.5]decán-1-ona
OH imagen492
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de (5α,8α)-2-(4-ciclopropil-fenil)-8-hidroxi-8metoximetil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona (Ejemplo 223, etapa 4), se preparó el compuesto del título a partir 20 de 8-[4-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-1-oxa-8-aza-dispiro[2.2.4.2]dodecán-7-ona y 2,2,2-trifluoroetanol. MS (m/e): 470,3 [MH+].
Ejemplo 286
(5α,8β)-8-Hidroxi-8-(2,2,2-trifluoro-etoximetil)-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etil)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen493
Etapa 1: 8-metilén-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etil)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen494
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de 2-(4-ciclopropil-fenil)-8-metilén-2-azaspiro[4.5]decán-1-ona (Ejemplo 223, etapa 2), se preparó el compuesto del título a partir de etil-éster de ácido 1-(2-metoxi-etil)-4-metilén-ciclohexanocarboxílico y 4-(2,2,2-trifluoro-etil)-fenilamina. MS (m/e): 324,2 [MH+].
Etapa 2: 8-[4-(2,2,2-trifluoro-etil)-fenil]-1-oxa-8-aza-dispiro[2.2.4.2]dodecán-7-ona imagen495
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de 8-(4-ciclopropil-fenil)-1-oxa-8-aza
10 dispiro[2.2.4.2]dodecán-7-ona (Ejemplo 223, etapa 3), se preparó el compuesto del título a partir de 8metilén-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etil)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona y ácido m-cloroperbenzoico. MS (m/e): 340,2 [MH+].
Etapa 3: (5α,8β)-8-hidroxi-8-(2,2,2-trifluoro-etoximetil)-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etil)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1ona
15 Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de (5α,8α)-2-(4-ciclopropil-fenil)-8-hidroxi-8metoximetil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona (Ejemplo 223, etapa 4), se preparó el compuesto del título a partir de 8-[4-(2,2,2-trifluoro-etil)-fenil]-1-oxa-8-aza-dispiro[2.2.4.2]dodecán-7-ona y 2,2,2-trifluoro-etanol. MS (m/e): 440,2 [MH+].
Ejemplo 287
20 (5α,8α)-8-Hidroxi-8-(2,2,2-trifluoro-etoximetil)-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etil)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen496
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de (5α,8α)-2-(4-ciclopropil-fenil)-8-hidroxi-8metoximetil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona (Ejemplo 223, etapa 4), se preparó el compuesto del título a partir de 8-[4-(2,2,2-trifluoro-etil)-fenil]-1-oxa-8-aza-dispiro[2.2.4.2]dodecán-7-ona y 2,2,2-trifluoro-etanol. MS (m/e): 440,2 [MH+].
Ejemplo 288
(5α,8β)-2-(4-Ciclopropil-fenil)-8-hidroxi-8-(2,2,2-trifluoro-etoximetil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen497
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de (5α,8α)-2-(4-ciclopropil-fenil)-8-hidroxi-8metoximetil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona (Ejemplo 223, etapa 4), se preparó el compuesto del título a partir de 8-(4-ciclopropil-fenil)-1-oxa-8-aza-dispiro[2.2.4.2]dodecán-7-ona y 2,2,2-trifluoro-etanol. MS (m/e): 398,3 [MH+].
Ejemplo 289
(5α,8α)-2-(4-Ciclopropil-fenil)-8-hidroxi-8-(2,2,2-trifluoro-etoximetil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen498F OH
F F
5
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de (5α,8α)-2-(4-ciclopropil-fenil)-8-hidroxi-8metoximetil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona (Ejemplo 223, etapa 4), se preparó el compuesto del título a partir de 8-(4-ciclopropil-fenil)-1-oxa-8-aza-dispiro[2.2.4.2]dodecán-7-ona y 2,2,2-trifluoro-etanol. MS (m/e): 398,3 [MH+].
10 Ejemplo 290 (5α,8α)-8-(2-Ciclopropil-etoximetil)-8-hidroxi-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen499
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de (5α,8α)-2-(4-ciclopropil-fenil)-8-hidroxi-8metoximetil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona (Ejemplo 223, etapa 4), se preparó el compuesto del título a partir 15 de 8-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-1-oxa-8-aza-dispiro[2.2.4.2]dodecán-7-ona y 2-ciclopropil-etanol. MS (m/e): 442,3 [MH+].
Ejemplo 291
(5α,8α)-8-Hidroxi-8-(3-metil-butoximetil)-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona
imagen500OH OO N FF
20 Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de (5α,8α)-2-(4-ciclopropil-fenil)-8-hidroxi-8metoximetil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona (Ejemplo 223, etapa 4), se preparó el compuesto del título a partir de 8-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-1-oxa-8-aza-dispiro[2.2.4.2]dodecán-7-ona y 3-metil-bután-1-ol. MS (m/e): 444,3 [MH+].
Ejemplo 292
25 (5α,8α)-8-Hidroxi-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-8-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoximetil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1ona imagen501
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de (5α,8α)-2-(4-ciclopropil-fenil)-8-hidroxi-8metoximetil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona (Ejemplo 223, etapa 4), se preparó el compuesto del título a partir de 8-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-1-oxa-8-aza-dispiro[2.2.4.2]dodecán-7-ona y 1,1,1-trifluoro-propán-2-ol.
5 MS (m/e): 470,3 [MH+].
Ejemplo 293
(5α,8α)-8-Hidroxi-8-metilsulfanilmetil-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de (5α,8α)-2-(4-ciclopropil-fenil)-8-hidroxi-8
10 metoximetil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona (Ejemplo 223, etapa 4), se preparó el compuesto del título a partir de 8-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-1-oxa-8-aza-dispiro[2.2.4.2]dodecán-7-ona y metanotiol. MS (m/e): 404,4 [MH+].
Ejemplo 294
(5α,8α)-8-Hidroxi-8-propilsulfanilmetil-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen502 imagen503
15
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de (5α,8α)-2-(4-ciclopropil-fenil)-8-hidroxi-8metoximetil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona (Ejemplo 223, etapa 4), se preparó el compuesto del título a partir de 8-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-1-oxa-8-aza-dispiro[2.2.4.2]dodecán-7-ona y propanotiol. MS (m/e): 432,3 [MH+].
20 Ejemplo 295
(5α,8α)-8-(2,2-Difluoro-etoximetil)-8-hidroxi-2-[6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridín-3-il]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona
F OH Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de (5α,8α)-2-(4-ciclopropil-fenil)-8-hidroxi-8metoximetil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona (Ejemplo 223, etapa 4), se preparó el compuesto del título a partir de 8-[6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridín-3-il]-1-oxa-8-aza-dispiro[2.2.4.2]dodecán-7-ona y 2,2-difluoro-etanol. MS (m/e): 439,3 [MH+]. imagen504
5 Ejemplo 296
(5α,8β)-8-(2,2-Difluoro-etoximetil)-8-hidroxi-2-[6-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-piridín-3-il]-2-azaspiro[4.5]decán-1-ona
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de (5α,8α)-2-(4-ciclopropil-fenil)-8-hidroxi-8
10 metoximetil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona (Ejemplo 223, etapa 4), se preparó el compuesto del título a partir de 8-[6-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-piridín-3-il]-1-oxa-8-aza-dispiro[2.2.4.2]dodecán-7-ona y 2,2-difluoroetanol. MS (m/e): 453,3 [MH+].
Ejemplo 297
(5α,8α)-8-(2,2-Difluoro-etoximetil)-8-hidroxi-2-[6-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-piridín-3-il]-2-aza15 spiro[4.5]decán-1-ona
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de (5α,8α)-2-(4-ciclopropil-fenil)-8-hidroxi-8metoximetil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona (Ejemplo 223, etapa 4), se preparó el compuesto del título a partir de 8-[6-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-piridín-3-il]-1-oxa-8-aza-dispiro[2.2.4.2]dodecán-7-ona y 2,2-difluoro
20 etanol. MS (m/e): 453,3 [MH+].
Ejemplo 298
(5α,8β)-8-(2,2-Difluoro-etoximetil)-8-hidroxi-2-[4-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán1-ona
25 Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de (5α,8α)-2-(4-ciclopropil-fenil)-8-hidroxi-8metoximetil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona (Ejemplo 223, etapa 4), se preparó el compuesto del título a partir de 8-[4-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-1-oxa-8-aza-dispiro[2.2.4.2]dodecán-7-ona y 2,2-difluoroetanol. MS (m/e): 452,3 [MH+].
Ejemplo 299 imagen505 imagen506 imagen507
(5α,8α)-8-(2,2-Difluoro-etoximetil)-8-hidroxi-2-[4-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán
1-ona
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de (5α,8α)-2-(4-ciclopropil-fenil)-8-hidroxi-8
5 metoximetil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona (Ejemplo 223, etapa 4), se preparó el compuesto del título a partir de 8-[4-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-1-oxa-8-aza-dispiro[2.2.4.2]dodecán-7-ona y 2,2-difluoroetanol. MS (m/e): 452,3 [MH+].
Ejemplo 300
(5α,8β)-8-(2,2-Difluoro-etoximetil)-8-hidroxi-2-[4-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán10 1-ona imagen508 imagen509
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de (5α,8α)-2-(4-ciclopropil-fenil)-8-hidroxi-8metoximetil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona (Ejemplo 223, etapa 4), se preparó el compuesto del título a partir de 8-[4-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-1-oxa-8-aza-dispiro[2.2.4.2]dodecán-7-ona y 2,2-difluoroetanol. MS (m/e): 452,3 [MH+].
Ejemplo 301
(5α,8α)-8-(2,2-Difluoro-etoximetil)-8-hidroxi-2-[4-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán1-ona imagen510
20 Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de (5α,8α)-2-(4-ciclopropil-fenil)-8-hidroxi-8metoximetil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona (Ejemplo 223, etapa 4), se preparó el compuesto del título a partir de 8-[4-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-1-oxa-8-aza-dispiro[2.2.4.2]dodecán-7-ona y 2,2-difluoroetanol. MS (m/e): 452,3 [MH+].
Ejemplo 302
25 (5α,8β)-8-(2,2-Difluoro-etoximetil)-8-hidroxi-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etil)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen511
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de (5α,8α)-2-(4-ciclopropil-fenil)-8-hidroxi-8metoximetil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona (Ejemplo 223, etapa 4), se preparó el compuesto del título a partir de 8-[4-(2,2,2-trifluoro-etil)-fenil]-1-oxa-8-aza-dispiro[2.2.4.2]dodecán-7-ona y 2,2-difluoro-etanol. MS (m/e): 422,3 [MH+].
Ejemplo 303
(5α,8α)-8-(2,2-Difluoro-etoximetil)-8-hidroxi-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etil)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen512
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de (5α,8α)-2-(4-ciclopropil-fenil)-8-hidroxi-8
10 metoximetil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona (Ejemplo 223, etapa 4), se preparó el compuesto del título a partir de 8-[4-(2,2,2-trifluoro-etil)-fenil]-1-oxa-8-aza-dispiro[2.2.4.2]dodecán-7-ona y 2,2-difluoro-etanol. MS (m/e): 422,3 [MH+].
Ejemplo 304
(5α,8α)-8-Hidroxi-8-metanosulfonilmetil-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona
imagen513OH O
O FF
15
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de (5α,8α)-8-etanosulfonilmetil-8-hidroxi-2-[4-(2,2,2trifluoro-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona (Ejemplo 275), se preparó el compuesto del título a partir de (5α,8α)-8-hidroxi-8-metilsulfanilmetil-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona. MS (m/e): 436,2 [MH+].
20 Ejemplo 305
(5α,8α)-8-Hidroxi-8-(propano-1-sulfonilmetil)-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona
OH imagen514
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de (5α,8α)-8-etanosulfonilmetil-8-hidroxi-2-[4-(2,2,2trifluoro-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona (Ejemplo 275), se preparó el compuesto del título a partir 25 de (5α,8α)-8-hidroxi-8-propilsulfanilmetil-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona. MS (m/e): 464,2 [MH+].
Ejemplo 306
(5α,8α)-8-Hidroxi-8-isopropilsulfanilmetil-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen515
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de (5α,8α)-2-(4-ciclopropil-fenil)-8-hidroxi-8
5 metoximetil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona (Ejemplo 223, etapa 4), se preparó el compuesto del título a partir de 8-[4-(2,2,2-trifluoro-etil)-fenil]-1-oxa-8-aza-dispiro[2.2.4.2]dodecán-7-ona y propano-2-tiol. MS (m/e): 432,2 [MH+].
Ejemplo 307
(5α,8β)-8-Hidroxi-8-isopropoximetil-2-[4-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona
imagen516OH OO F10
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de (5α,8α)-2-(4-ciclopropil-fenil)-8-hidroxi-8metoximetil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona (Ejemplo 223, etapa 4), se preparó el compuesto del título a partir de 8-[4-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-1-oxa-8-aza-dispiro[2.2.4.2]dodecán-7-ona y propán-2-ol. MS (m/e): 430,3 [MH+].
15 Ejemplo 308
(5α,8α)-8-Hidroxi-8-isopropoximetil-2-[4-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen517
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de (5α,8α)-2-(4-ciclopropil-fenil)-8-hidroxi-8metoximetil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona (Ejemplo 223, etapa 4), se preparó el compuesto del título a partir de 8-[4-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-1-oxa-8-aza-dispiro[2.2.4.2]dodecán-7-ona y propán-2-ol. MS (m/e): 430,3 [MH+].
Ejemplo 309
(5α,8α)-8-Hidroxi-8-isopropoximetil-2-[6-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-piridín-3-il]-2-aza-spiro[4.5]decán-1ona
imagen518OH O
O N
F
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de (5α,8α)-2-(4-ciclopropil-fenil)-8-hidroxi-8metoximetil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona (Ejemplo 223, etapa 4), se preparó el compuesto del título a partir de 8-[6-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-piridín-3-il]-1-oxa-8-aza-dispiro[2.2.4.2]dodecán-7-ona y propán-2-ol. MS (m/e): 431,3 [MH+].
Ejemplo 310
(5α,8α)-8-Hidroxi-8-isopropoximetil-2-[4-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen519
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de (5α,8α)-2-(4-ciclopropil-fenil)-8-hidroxi-8metoximetil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona (Ejemplo 223, etapa 4), se preparó el compuesto del título a partir de 8-[4-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-1-oxa-8-aza-dispiro[2.2.4.2]dodecán-7-ona y propán-2-ol. MS (m/e): 430,3 [MH+].
Ejemplo 311
(5α,8α)-8-Etoximetil-8-hidroxi-2-[6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-piridín-3-il]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen520
Etapa 1: 8-metilén-2-[6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-piridín-3-il]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen521
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de 2-(4-ciclopropil-fenil)-8-metilén-2-azaspiro[4.5]decán-1-ona (Ejemplo 223, etapa 2), se preparó el compuesto del título a partir de etil-éster de ácido 1-(2-metoxi-etil)-4-metilén-ciclohexanocarboxílico y 6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-piridín-3-ilamina. MS (m/e): 355,2 [MH+].
Etapa 2: 8-[6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-piridín-3-il]-1-oxa-8-aza-dispiro[2.2.4.2]dodecán-7-ona imagen522
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de 8-(4-ciclopropil-fenil)-1-oxa-8-azadispiro[2.2.4.2]dodecán-7-ona (Ejemplo 223, etapa 3), se preparó el compuesto del título a partir de 8metilén-2-[6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-piridín-3-il]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona y ácido m
5 cloroperbenzoico.
Etapa 3: (5α,8β)-8-etoximetil-8-hidroxi-2-[6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-piridín-3-il]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de (5α,8α)-2-(4-ciclopropil-fenil)-8-hidroxi-8metoximetil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona (Ejemplo 223, etapa 4), se preparó el compuesto del título a partir
10 de 8-[6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-piridín-3-il]-1-oxa-8-aza-dispiro[2.2.4.2]dodecán-7-ona y etanol. MS (m/e): 417,3 [MH+].
Ejemplo 312
(5α,8α)-8-Hidroxi-8-propoximetil-2-[6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-piridín-3-il]-2-aza-spiro[4.5]decán-1ona
OH imagen523
15
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de (5α,8α)-2-(4-ciclopropil-fenil)-8-hidroxi-8metoximetil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona (Ejemplo 223, etapa 4), se preparó el compuesto del título a partir de 8-[6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-piridín-3-il]-1-oxa-8-aza-dispiro[2.2.4.2]dodecán-7-ona y propanol. MS (m/e): 431,3 [MH+].
20 Ejemplo 313
(5α,8β)-8-(2,2-Difluoro-etoximetil)-8-hidroxi-2-[6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-piridín-3-il]-2-azaspiro[4.5]decán-1-ona imagen524
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de (5α,8α)-2-(4-ciclopropil-fenil)-8-hidroxi-8
25 metoximetil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona (Ejemplo 223, etapa 4), se preparó el compuesto del título a partir de 8-[6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-piridín-3-il]-1-oxa-8-aza-dispiro[2.2.4.2]dodecán-7-ona y 2,2-difluoroetanol. MS (m/e): 453,3 [MH+].
Ejemplo 314
(5α,8α)-8-(2,2-Difluoro-etoximetil)-8-hidroxi-2-[6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-piridín-3-il]-2-aza30 spiro[4.5]decán-1-ona imagen525
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de (5α,8α)-2-(4-ciclopropil-fenil)-8-hidroxi-8metoximetil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona (Ejemplo 223, etapa 4), se preparó el compuesto del título a partir de 8-[6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-piridín-3-il]-1-oxa-8-aza-dispiro[2.2.4.2]dodecán-7-ona y 2,2-difluoroetanol. MS (m/e): 453,3 [MH+].
Ejemplo 315
(5α,8β)-8-Hidroxi-8-isopropoximetil-2-[6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-piridín-3-il]-2-aza-spiro[4.5]decán-1ona
OH imagen526
10 Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de (5α,8α)-2-(4-ciclopropil-fenil)-8-hidroxi-8metoximetil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona (Ejemplo 223, etapa 4), se preparó el compuesto del título a partir de 8-[6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-piridín-3-il]-1-oxa-8-aza-dispiro[2.2.4.2]dodecán-7-ona y propán-2-ol. MS (m/e): 431,3 [MH+].
Ejemplo 316
15 (5α,8α)-8-Hidroxi-8-isopropoximetil-2-[6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-piridín-3-il]-2-aza-spiro[4.5]decán-1ona
OH imagen527
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de (5α,8α)-2-(4-ciclopropil-fenil)-8-hidroxi-8metoximetil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona (Ejemplo 223, etapa 4), se preparó el compuesto del título a partir de 8-[6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-piridín-3-il]-1-oxa-8-aza-dispiro[2.2.4.2]dodecán-7-ona y propán-2-ol. MS (m/e): 431,3 [MH+].
Ejemplo 317
(5α,8α)-8-Hidroxi-8-(propano-2-sulfinilmetil)-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen528
Se agitó a temperatura ambiente durante la noche una mezcla de 41,6 mg (0,096 mmoles) de (5α,8α)-8hidroxi-8-isopropilsulfanilmetil-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona (Ejemplo 306), 16,6 mg (0,096 mmoles) de ácido m-cloroperbenzoico y 24,3 mg (0,28 mmoles) de bicarbonato sódico en 10 ml de DCM. La mezcla se filtró por una columna Isolute HM-N, se lavó con acetato de etilo y se evaporó. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa en fase reversa, eluyendo con un gradiente formado de acetonitrilo, agua y NEt3. Las fracciones que contenían producto se evaporaron, rindiendo 37,4 mg (87%) del compuesto del título en forma de sólido blanco. MS (m/e): 448,2 [MH+].
Ejemplo 318
(5α,8α)-8-Hidroxi-8-(propano-2-sulfonilmetil)-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen529
10
Se agitó a temperatura ambiente durante la noche una mezcla de 25,3 mg (0,056 mmoles) de (5α,8α)-8hidroxi-8-(propano-2-sulfinilmetil)-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona, 19,5 mg (0,11 mmoles) de ácido m-cloroperbenzoico y 14,2 mg (0,17 mmoles) de bicarbonato sódico en 10 ml de DCM. Se añadió solución acuosa de NaHCO3 y se evaporó la fase orgánica. El residuo se purificó mediante HPLC
15 preparativa en fase reversa, eluyendo con un gradiente formado de acetonitrilo, agua y NEt3. Las fracciones que contenían producto se evaporaron, rindiendo 20 mg (76 %) del compuesto del título en forma de sólido blanco. MS (m/e): 464,3 [MH+].
Ejemplo 319
(5α,8α)-8-terc-Butilsulfanilmetil-8-hidroxi-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona
imagen530OH OS N FF
20
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de (5α,8α)-2-(4-ciclopropil-fenil)-8-hidroxi-8metoximetil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona (Ejemplo 223, etapa 4), se preparó el compuesto del título a partir de 8-[4-(2,2,2-trifluoro-etil)-fenil]-1-oxa-8-aza-dispiro[2.2.4.2]dodecán-7-ona y 2-metil-propano-2-thiol. MS (m/e): 446,3 [MH+].
25 Ejemplo 320
(5α,8α)-8-Hidroxi-8-isopropilsulfanilmetil-2-[6-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-piridín-3-il]-2-azaspiro[4.5]decán-1-ona
OH imagen531
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de (5α,8α)-2-(4-ciclopropil-fenil)-8-hidroxi-8metoximetil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona (Ejemplo 223, etapa 4), se preparó el compuesto del título a partir de 8-[6-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-piridín-3-il]-1-oxa-8-aza-dispiro[2.2.4.2]dodecán-7-ona y propano-2tiol. MS (m/e): 447,3 [MH+].
Ejemplo 321
(5α,8α)-8-Hidroxi-8-isopropilsulfanilmetil-2-[6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-piridín-3-il]-2-aza
spiro[4.5]decán-1-ona
imagen532OH F
F
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de (5α,8α)-2-(4-ciclopropil-fenil)-8-hidroxi-8
5 metoximetil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona (Ejemplo 223, etapa 4), se preparó el compuesto del título a partir de 8-[6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-piridín-3-il]-1-oxa-8-aza-dispiro[2.2.4.2]dodecán-7-ona y propano-2tiol. MS (m/e): 447,3 [MH+].
Ejemplo 322
(5α,8α)-8-Hidroxi-8-(2-metil-propano-2-sulfonilmetil)-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-110 ona imagen533
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de (5α,8α)-8-etanosulfonilmetil-8-hidroxi-2-[4-(2,2,2trifluoro-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona (Ejemplo 275), se preparó el compuesto del título a partir de (5α,8α)-8-terc-butilsulfanilmetil-8-hidroxi-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona. MS (m/e): 478,2 [MH+].
Ejemplo 323
(5α,8α)-8-Hidroxi-8-(propano-2-sulfonilmetil)-2-[6-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-piridín-3-il]-2-azaspiro[4.5]decán-1-ona imagen534
20 Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de (5α,8α)-8-etanosulfonilmetil-8-hidroxi-2-[4-(2,2,2trifluoro-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona (Ejemplo 275), se preparó el compuesto del título a partir de (5α,8α)-8-hidroxi-8-isopropilsulfanilmetil-2-[6-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-piridín-3-il]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona. MS (m/e): 479,2 [MH+].
Ejemplo 324
25 (5α,8α)-8-Hidroxi-8-(propano-2-sulfonilmetil)-2-[6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-piridín-3-il]-2-azaspiro[4.5]decán-1-ona imagen535
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de (5α,8α)-8-etanosulfonilmetil-8-hidroxi-2-[4-(2,2,2trifluoro-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona (Ejemplo 275), se preparó el compuesto del título a partir
de (5α,8α)-8-hidroxi-8-isopropilsulfanilmetil-2-[6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-piridín-3-il]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona. MS (m/e): 479,2 [MH+].
Ejemplo 325
(5α,8α)-8-Hidroxi-8-(2-metil-propano-2-sulfonilmetil)-2-[6-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)piridín-3-il]-2-azaspiro[4.5]decán-1-ona imagen536
Etapa 1: (5α,8α)-8-(terc-Butiltiometil)-8-hidroxi-2-[6-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-piridín-3-il]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen537
10 Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de (5α,8α)-2-(4-ciclopropil-fenil)-8-hidroxi-8metoximetil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona (Ejemplo 223, etapa 4), se preparó el compuesto del título a partir de 8-[6-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-piridín-3-il]-1-oxa-8-aza-dispiro[2.2.4.2]dodecán-7-ona y 2-metilpropano-2-tiol. MS (m/e): 461,3 [MH+].
Etapa 2: (5α,8α)-8-hidroxi-8-(2-metil-propano-2-sulfonilmetil)-2-[6-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-piridín-315 il]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de (5α,8α)-8-etanosulfonilmetil-8-hidroxi-2-[4-(2,2,2trifluoro-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona (Ejemplo 275), se preparó el compuesto del título a partir de (5α,8α)-8-(terc-butiltiometil)-8-hidroxi-2-[6-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-piridín-3-il]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona. MS (m/e): 493,3 [MH+].
20 Ejemplo 326
(5α,8α)-8-Hidroxi-8-(2-metil-propano-2-sulfonilmetil)-2-[6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-piridín-3-il]-2-azaspiro[4.5]decán-1-ona imagen538
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de (5α,8α)-8-hidroxi-8-(2-metil-propano-2
25 sulfonilmetil)-2-[6-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-piridín-3-il]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona (Ejemplo 325, etapas 1 to 2), se preparó el compuesto del título a partir de 8-[6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-piridín-3-il]1-oxa-8-aza-dispiro[2.2.4.2]dodecán-7-ona. MS (m/e): 493,3 [MH+].
Ejemplo 327
(5α,8α)-8-Hidroxi-8-(2,2,2-trifluoro-etoximetil)-2-[6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-piridín-3-il]-2-aza30 spiro[4.5]decán-1-ona imagen539
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de (5α,8α)-2-(4-ciclopropil-fenil)-8-hidroxi-8metoximetil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona (Ejemplo 223, etapa 4), se preparó el compuesto del título a partir de 8-[6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-piridín-3-il]-1-oxa-8-aza-dispiro[2.2.4.2]dodecán-7-ona y 2,2,2trifluoro-etanol. MS (m/e): 471,4 [MH+].
Ejemplo 328
(5α,8α)-8-(1-Etil-propoximetil)-8-hidroxi-2-[6-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-piridín-3-il]-2-azaspiro[4.5]decán-1-ona imagen540
10 Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de (5α,8α)-2-(4-ciclopropil-fenil)-8-hidroxi-8metoximetil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona (Ejemplo 223, etapa 4), se preparó el compuesto del título a partir de 8-[6-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-piridín-3-il]-1-oxa-8-aza-dispiro[2.2.4.2]dodecán-7-ona y pentán-3-ol. MS (m/e): 459,4 [MH+].
Ejemplo 329
15 (5α,8α)-8-Hidroxi-2-(6-isopropoxi-piridín-3-il)-8-metoximetil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen541
Etapa 1: 2-(6-isopropoxi-piridín-3-il)-8-metilén-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen542
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de 2-(4-ciclopropil-fenil)-8-metilén-2-azaspiro[4.5]decán-1-ona (Ejemplo 223, etapa 2), se preparó el compuesto del título a partir de etil-éster de ácido 1-(2-metoxi-etil)-4-metilén-ciclohexanocarboxílico y 6-isopropoxi-piridín-3-ilamina. MS (m/e): 301,2 [MH+].
Etapa 2: 8-(6-isopropoxi-piridín-3-il)-1-oxa-8-aza-dispiro[2.2.4.2]dodecán-7-ona imagen543
25 Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de 8-(4-ciclopropil-fenil)-1-oxa-8-azadispiro[2.2.4.2]dodecán-7-ona (Ejemplo 223, etapa 3), se preparó el compuesto del título a partir de 2-(6isopropoxi-piridín-3-il)-8-metilén-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona y ácido m-cloroperbenzoico. MS (m/e): 317,2 [MH+].
Etapa 3: (5α,8α)-8-hidroxi-2-(6-isopropoxi-piridín-3-il)-8-metoximetil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de (5α,8α)-2-(4-ciclopropil-fenil)-8-hidroxi-8metoximetil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona (Ejemplo 223, etapa 4), se preparó el compuesto del título a partir de 8-(6-isopropoxi-piridín-3-il)-1-oxa-8-azadispiro[2.2.4.2]dodecán-7-ona y metanol. MS (m/e): 417,3 [MH+].
Ejemplo 330
(5α,8α)-8-Etoximetil-8-hidroxi-2-(6-isopropoxi-piridín-3-il)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona OH imagen544
10 Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de (5α,8α)-2-(4-ciclopropil-fenil)-8-hidroxi-8metoximetil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona (Ejemplo 223, etapa 4), se preparó el compuesto del título a partir de 8-(6-isopropoxi-piridín-3-il)-1-oxa-8-azadispiro[2.2.4.2]dodecán-7-ona y etanol. MS (m/e): 363,2 [MH+].
Ejemplo 331
(5α,8α)-2-(4-terc-Butil-fenil)-8-hidroxi-8-(propano-1-sulfonilmetil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen545OH O O
15 Etapa 1: (3α,6α)-8-(4-terc-butil-fenil)-1-oxa-8-aza-dispiro[2.2.4.2]dodecán-7-ona imagen546
Una mezcla de 510 mg (1,7 mmoles) de 2-(4-terc-butilfenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1,8-diona (obtenida en el Ejemplo 343, etapa 2) y 581 mg (2,64 mmoles) de yoduro de trimetilsulfoxonio en 7 ml de DMSO se trató
20 con 296 mg (2,64 mmoles) de KOtBu en 7 ml de DMSO y se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla se vertió en hielo y se recogió el precipitado y se lavó con agua. El residuo se secó y se purificó mediante cromatografía flash de columna en sílice, eluyendo con un gradiente formado de acetato de etilo y hexano. Las fracciones que contenían producto se evaporaron, rindiendo 444 mg (83 %) del compuesto del título en forma de sólido blanco. MS (m/e): 314,3 [MH+].
25 Etapa 2: 2-(4-terc-butil-fenil)-8-hidroxi-8-propilsulfanilmetil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona
OH imagen547
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de (5α,8α)-2-(4-ciclopropil-fenil)-8-hidroxi-8metoximetil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona (Ejemplo 223, etapa 4), se preparó el compuesto del título a partir de 8-(4-terc-butil-fenil)-1-oxa-8-aza-dispiro[2.2.4.2]dodecán-7-ona y propano-1-tiol. MS (m/e): 390,.4 [MH+].
Etapa 3: (5α,8α)-2-(4-terc-butil-fenil)-8-Hidroxi-8-(propano-1-sulfonilmetil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de (5α,8α)-8-Hidroxi-8-(2-metil-propano-2sulfonilmetil)-2-[6-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-piridín-3-il]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona Se preparó el compuesto del título a partir de 2-(4-terc-butil-fenil)-8-Hidroxi-8-propilsulfanilmetil-2-aza-spiro[4.5]decán-1ona. MS (m/e): 422.4 [MH+].
Ejemplo 332
(5α,8α)-2-(4-Terc-butil-fenil)-8-hidroxi-8-(2-metil-propano-1-sulfonilmetil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona OH imagen548
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de (5α,8α)-2-(4-terc-butil-fenil)-8-hidroxi-8-(propano1-sulfonilmetil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona (Ejemplo 331), se preparó el compuesto del título a partir de 8(4-terc-butil-fenil)-1-oxa-8-aza-dispiro[2.2.4.2]dodecán-7-ona, 2-metil-propano-1-tiol y subsequent oxidation with m-chloroperbenzoic acid. MS (m/e): 436.4 [MH+].
Ejemplo 333
(5α,8α)-2-(4-terc-butil-fenil)-8-Hidroxi-8-(propano-2-sulfonilmetil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen549
15 Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de (5α,8α)-2-(4-terc-butil-fenil)-8-Hidroxi-8(propano-1-sulfonilmetil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona (Ejemplo 331) Se preparó el compuesto del título a partir de 8-(4-terc-butil-fenil)-1-oxa-8-aza-dispiro[2.2.4.2]dodecán-7-ona, propane-2-thiol y la posterior oxidación con ácido m-cloroperbenzoico. MS (m/e): 422,4 [MH+].
Ejemplo 334
20 (5α,8α)-2-(4-Terc-butil-fenil)-8-hidroxi-8-(2-metil-propano-2-sulfonilmetil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen550
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de (5α,8α)-2-(4-terc-butil-fenil)-8-hidroxi-8-(propano1-sulfonilmetil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona (Ejemplo 331), se preparó el compuesto del título a partir de 8(4-terc-butil-fenil)-1-oxa-8-aza-dispiro[2.2.4.2]dodecán-7-ona, 2-metil-propano-2-tiol y la posterior oxidación con ácido m-cloroperbenzoico. MS (m/e): 436,4 [MH+].
Ejemplo 335
(5α,8α)-8-Hidroxi-2-(6-isopropoxi-piridín-3-il)-8-(propano-1-sulfonilmetil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona OH imagen551
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de (5α,8α)-2-(4-ciclopropil-fenil)-8-hidroxi-8metoximetil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona (Ejemplo 223, etapa 4), se preparó el compuesto del título a partir de 8-(6-isopropoxi-piridín-3-il)-1-oxa-8-azadispiro[2.2.4.2]dodecán-7-ona, propano-1-tiol y la posterior oxidación con ácido m-cloroperbenzoico. MS (m/e): 425,3 [MH+].
Ejemplo 336
(5α,8α)-2-(2,2-Difluoro-benzo[1,3]dioxol-5-il)-8-hidroxi-8-trifluorometil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona F imagen552
5
Etapa 1: 10-(2,2-difluoro-benzo[1,3]dioxol-5-il)-1,4-dioxa-10-aza-dispiro[4.2.4.2] tetradecán-9-ona
A una mezcla de 1,4-dioxa-10-aza-dispiro[4.2.4.2]tetradecán-9-ona (262 mg, 1,24 mmoles, obtenida en el Ejemplo 133, etapa 3), carbonato de potasio (790 mg, 3,72 mmoles) y yoduro cuproso (354 mg, 1,86 mmoles) se añadió una solución de 5-bromo-2,2-difluoro-benzo[1,3]dioxol (588 mg, 2,48 mmoles) en 5 ml de 10 tolueno bajo argón. A continuación, se desgasificó la solución mediante burbujeo de argón a través de la mezcla durante 2 minutos, añadiendo después N,N’-dimetiletilendiamina (266 µl, 2,48 mmoles). Se cerró el tubo sellado y la mezcla se calentó a 110ºC durante la noche. Seguidamente, la mezcla de reacción se enfrió a la temperatura ambiente y se filtró a través de una almohadilla corta de Celite® utilizyo acetato de etilo para hacer pasar la mezcla a través de la misma. A continuación, se concentró la solución al vacío,
15 proporcionyo un residuo que se purificó mediante cromatografía flash de columna (3:7 acetato de etilo:heptano), proporcionyo el compuesto del título en forma de sólido blanco (350 mg, 75%). MS (m/e): 368,0 [MH+].
Etapa 2: 2-(2,2-difluoro-benzo[1,3]dioxol-5-il)-2-aza-spiro[4.5]decán-1,8-diona
El compuesto del título se preparó análogamente al Ejemplo 133, etapa 5, a partir de 10-(2,2-difluoro20 benzo[1,3]dioxol-5-il)-1,4-dioxa-10-aza-dispiro[4.2.4.2] tetradecán-9-ona (indicada en el Ejemplo 336, etapa 1), mediante tratamiento con HCl 2 M. Sólido blanco. MS (m/e): 324,2 [MH+].
Etapa 3: (5α,8α)-2-(2,2-difluoro-benzo[1,3]dioxol-5-il)-8-hidroxi-8-trifluorometil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona
El compuesto del título se preparó análogamente al Ejemplo 112, a partir de 2-(2,2-difluoro-benzo[1,3]dioxol5-il)-2-aza-spiro[4.5]decán-1,8-diona (obtenida en el Ejemplo 336, etapa 2), mediante tratamiento con 25 (trifluorometil)-trimetilsilano y fluoruro de tetrabutilamonio. Sólido blanco. MS (m/e): 394,0 (MH+).
Ejemplo 337
(5α,8α)-2-(2,2-Difluoro-benzo[1,3]dioxol-5-il)-8-etil-8-hidroxi-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen553
El compuesto del título se preparó análogamente al Ejemplo 55, a partir de 2-(2,2-difluoro-benzo[1,3]dioxol5-il)-2-aza-spiro[4.5]decán-1,8-diona (indicada en el Ejemplo 336, etapa 2), mediante tratamiento con solución de bromuro de etilmagnesio. Sólido blanco (54 mg). MS (m/e): 354,2 (MH+).
Ejemplo 338
(5α,8α)-8-Acetil-8-hidroxi-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen554
Etapa 1: (5α,8α)-8-hidroxi-8-(2-metil-[1,3]ditián-2-il)-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1ona
A una solución de 2-metil-1,3-ditián (168 µl, 1,37 mmoles) en THF (4 ml) a –78ºC se añadió nBuLi (1,6 M,
5 857 µl, 1,37 mmoles) gota a gota. El matraz se calentó a –10ºC, se agitó durante 2 horas, se enfrió nuevamente a –78ºC y se añadió gota a gota una solución de 2-(4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)-2-azaspiro[4.5]decán-1,8-diona (390 mg, 1,14 mmoles, preparada tla como se indica en el Ejemplo 86, etapa 1) en THF (1 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se refrescó con solución saturada de NH4Cl(aq) (1 ml) y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas
10 agrupadas se lavaron con solución hipersalina, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron al vacío, proporcionyo un residuo crudo que se purificó mediante cromatografía flash de columna (heptano/EtOAc), rindiendo el compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido (190 mg, 35%). MS (m/e): 476,2 (MH+).
Etapa 2: (5α,8α)-8-acetil-8-hidroxi-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona
15 A una solución de (5α,8α)-8-hidroxi-8-(2-metil-1,3-ditián-2-il)-2-(4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)-2-azaspiro[4.5]decán-1-ona (190 mg, 0,400 mmoles) en metanol (4 ml) se añadió hidrato de perclorato de mercurio (II) (362 mg, 0,800 mmoles), proporcionyo una suspensión amarillo pálido. La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas y después se filtró a través de Celite®. El filtrado se concentró al vacío y el residuo crudo se dividió entre acetato de etilo y agua. Las capas orgánicas se agruparon, se lavaron con solución
20 hipersalina, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron al vacío, proporcionyo un residuo crudo que se purificó mediante cromatografía flash de columna (0% a 100% de EtOAc en heptano), rindiendo el compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido (150 mg, 97%). MS (m/e): 386,4 (MH+).
Ejemplo 339
(5α,8α)-8-Hidroxi-8-(1-hidroxi-1-metil-etil)-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona
25
A una suspensión amarillo pálido de (5α,8α)-8-acetil-8-hidroxi-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-2-azaspiro[4.5]decán-1-ona (91,5 mg, 0,237 mmoles, preparada tal como se indica en el Ejemplo 338) en éter dietílico (2 ml) a 0ºC se añadió yoduro de metilmagnesio (3 M, 119 µl, 0,356 mmoles) gota a gota. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se vertió
30 en 10 ml de solución saturada de NH4Cl y se extrajo con éter dietílico (4 x 20 ml). Las capas orgánicas se agruparon, se lavaron con solución hipersalina, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron al vacío, proporcionyo un residuo crudo que se purificó mediante cromatografía flash de columna (0% a 80% de EtOAc en heptano), rindiendo el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (29 mg, 31%). MS (m/e): 402,3 (MH+).
35 Ejemplo 340
(5α,8α)-2-[4-(3,3-Difluoro-ciclobutil)-fenil]-8-hidroxi-8-trifluorometil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen555 imagen556
Etapa 1: 1-bromo-4-(3,3-difluoro-ciclobutil)-benceno
A una solución de 3-(4-bromofenil)ciclobutanona (512 mg, 2,27 mmoles) en diclorometano (15 ml) a -78ºC se añadió DAST (751 µl, 5,69 mmoles) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó durante la noche y después se diluyó con diclorometano y se lavó con solución saturada de NaHCO3(aq) y solución hipersalina. 5 Las capas orgánicas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío, proporcionyo un residuo crudo que se purificó mediante cromatografía flash (0% a 80% de EtOAc en heptano), proporcionyo el compuesto del título en forma de un aceite marrón (211 mg, 38%). 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 2.54-2.72 (m, 2H), 2.93 3.07 (m, 2H), 3.36 (m, 1H), 7.11 (d, 2H, J=9 Hz), 7.46 (d, 2H, J=9 Hz)
Etapa 2: 10-[4-(3,3-Difluoro-cIcloButil)-fenil]-1,4-dioxa-10-aza-dispiro[4.2.4.2]tetradecán-9-ona
10 El compuesto del título se preparó análogamente al Ejemplo 336, etapa 1, a partir de 1,4-dioxa-10-azadispiro[4.2.4.2]tetradecán-9-ona (indicada en el Ejemplo 133, etapa 3, 165 mg) y 1-bromo-4-(3,3-difluorociclobutil)-benceno (193 mg, indicado anteriormente). Sólido blanco (270 mg, 70%). MS (m/e): 378,3 [MH+].
Etapa 3: 2-[4-(3,3-difluoro-ciclobutil)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1,8-diona
El compuesto del título se preparó análogamente al Ejemplo 133, etapa 5, a partir de 10-[4-(3,3-difluoro
15 ciclobutil)-fenil]-1,4-dioxa-10-aza-dispiro[4.2.4.2]tetradecán-9-ona (indicada en el Ejemplo 340, etapa 2), mediante tratamiento con HCl 2 M. Sólido blanco (89%). Rf 0,53 (4:1 AcOEt: heptano)
Etapa 4: (5α,8α)-2-[4-(3,3-difluoro-ciclobutil)-fenil]-8-hidroxi-8-trifluorometil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona
El compuesto del título se preparó análogamente al Ejemplo 112, a partir de 2-(2,2-difluoro-benzo[1,3]dioxol5-il)-2-aza-spiro[4.5]decán-1,8-diona (50 mg, indicada en el Ejemplo 340, etapa 3), mediante tratamiento con
20 (trifluorometil)-trimetilsilano y fluoruro de tetrabutilamonio. Sólido blanco (31 mg, 51%). MS (m/e): 404,2 (MH+).
En la etapa de purificación cromatográfica, también se aisló el compuesto trans (5α,8β)-2-[4-(3,3-difluorociclobutil)-fenil]-8-hidroxi-8-trifluorometil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona (ver el Ejemplo 341).
Ejemplo 341
25 (5α,8β)-2-[4-(3,3-Difluoro-ciclobutil)-fenil]-8-hidroxi-8-trifluorometil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen557
El compuesto del título se aisló a partir de la reacción indicada en el Ejemplo 340, etapa 4, a partir de 2-(2,2difluoro-benzo[1,3]dioxol-5-il)-2-aza-spiro[4.5]decán-1,8-diona (50 mg, indicada en el Ejemplo 340, etapa 3), mediante tratamiento con (trifluorometil)-trimetilsilano y fluoruro de tetrabutilamonio. Sólido blanco (18 mg, 30%). MS (m/e): 404,2 (MH+).
Ejemplo 342
(5α,8α)-2-[4-(3,3-Difluoro-ciclobutil)-fenil]-8-hidroxi-8-metoximetil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen558
Etapa 1: (3α,6α)-8-[4-(3,3-difluoro-ciclobutil)-fenil]-1-oxa-8-aza-dispiro[2.2.4.2]dodecán-7-ona
El compuesto del título se preparó análogamente al Ejemplo 110, etapa 1, a partir de 2-[4-(3,3-difluorociclobutil)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1,8-diona (indicada en el Ejemplo 340, etapa 3) y yoduro de trimetilsulfoxonio. Sólido blanco (41%). MS (m/e): 348,2 [MH+].
Etapa 2: (5α,8α)-2-[4-(3,3-Difluoro-ciclobutil)-fenil]-8-Hidroxi-8-metoximetil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona
El compuesto del título se preparó análogamente al Ejemplo 110 etapa 2 from (3α,6α)-8-[4-(3,3-Difluorociclobutil)-fenil]-1-oxa-8-aza-dispiro[2.2.4.2]dodecán-7-ona (indicada en el Ejemplo 342 etapa 1) y metóxido sódico (solución 5,4 M en metanol). Sólido blanco (37 mg, 78%). MS (m/e): 380,3 (MH+).
Ejemplo 343
(5α,8α)-2-(4-Terc-butil-fenil)-8-hidroxi-8-propil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen559
Etapa 1: 10-(4-terc-butil-fenil)-1,4-dioxa-10-aza-dispiro[4.2.4.2]tetradecán-9-ona
El compuesto del título se preparó análogamente al Ejemplo 336, etapa 1, a partir de 1,4-dioxa-10-aza10 dispiro[4.2.4.2]tetradecán-9-ona (indicada en el Ejemplo 133, etapa 3) y 1-bromo-4-terc-butil-benceno. Sólido blanco (84%). MS (m/e): 344,2 [MH+].
Etapa 2: 2-(4-terc-butil-fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1,8-diona
El compuesto del título se preparó análogamente al Ejemplo 133, etapa 5, a partir de 10-(4-terc-butil-fenil)1,4-dioxa-10-aza-dispiro[4.2.4.2]tetradecán-9-ona (indicada en el Ejemplo 343, etapa 1), mediante 15 tratamiento con HCl 2 M. Sólido blanquecino (90%). MS (m/e): 300,4 [MH+].
Etapa 3: (5α,8α)-2-(4-terc-butil-fenil)-8-hidroxi-8-propil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona
El compuesto del título se preparó análogamente al Ejemplo 55, a partir de 2-(4-terc-butil-fenil)-2-azaspiro[4.5]decán-1,8-diona (obtenida en el Ejemplo 343, etapa 2), mediante reacción con cloruro de npropilmagnesio (2 M en éter dietílico). Sólido blanco. MS (m/e): 344,2 [MH+].
20 Ejemplo 344 (5α,8α)-2-(4-Terc-butil-fenil)-8-hidroxi-8-isopropil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen560
El compuesto del título se preparó análogamente al Ejemplo 55, a partir de 2-(4-terc-butil-fenil)-2-azaspiro[4.5]decán-1,8-diona (obtenida en el Ejemplo 343, etapa 2), mediante reacción con cloruro de isopropilmagnesio (2 M en éter dietílico). Sólido blanco (41%). MS (m/e): 344,3 [MH+].
Ejemplo 345
(5α,8α)-2-(4-Terc-butil-fenil)-8-hidroxi-8-trifluorometil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen561
El compuesto del título se preparó análogamente al Ejemplo 112, a partir de 2-(4-terc-butil-fenil)-2-azaspiro[4.5]decán-1,8-diona (indicada en el Ejemplo 343, etapa 2), mediante tratamiento con (trifluorometil)trimetilsilano y fluoruro de tetrabutilamonio. Sólido blanco (15%). MS (m/e): 370,2 (MH+).
Ejemplo 346
(5α,8α)-2-(4-Terc-butil-fenil)-8-hidroxi-8-metoximetil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen562
Etapa 1: (3α,6α)-8-(4-terc-butil-fenil)-1-oxa-8-aza-dispiro[2.2.4.2]dodecán-7-ona
Se disolvieron 2-(4-terc-butilfenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1,8-diona (300 mg, 1,00 mmol) y yoduro de trimetilsulfoxonio (342 mg, 1,55 mmoles) en DMSO (8,35 ml) a temperatura ambiente. Se añadió gota a gota 10 una solución de terc-butóxido de potasio (174 mg, 1,55 mmoles) en DMSO durante un periodo de 5 minutos a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y después se vertió en hielo/agua y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas agrupadas se lavaron con solución hipersalina, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y el solvente se concentró al vacío, proporcionando un residuo crudo que se purificó mediante cromatografía flash (EtOAc: heptano),
15 proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (200 mg, 64%). MS (m/e): 314,2 [MH+].
Etapa 2: (5α,8α)-2-(4-terc-butil-fenil)-8-hidroxi-8-metoximetil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona
El compuesto del título se preparó análogamente al Ejemplo 110, etapa 2, a partir de 8-(4-terc-butil-fenil)-1oxa-8-aza-dispiro[2.2.4.2]dodecán-7-ona (indicada en el Ejemplo 346, etapa 1) y metóxido sódico (solución 20 5,4 M en metanol). Sólido blanco (79%). MS (m/e): 346,2 (MH+).
Ejemplo 347
(5α,8α)-2-(4-Terc-butil-fenil)-8-hidroxi-8-(2,2,2-trifluoro-etoximetil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen563
25 A una suspensión de hidruro sódico (24,5 mg, 1,02 mmoles) en DMF (5 ml) a 0ºC se añadió 2,2,2trifluoroetanol (95,8 mg, 0,96 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos. Se añadió una solución de (3α,6α)-8-(4-terc-butil-fenil)-1-oxa-8-aza-dispiro[2.2.4.2]dodecán-7-ona (100 mg, 0,32 mmoles, indicada en el Ejemplo 346, etapa 1) en DMF (1 ml) y la mezcla de reacción se calentó lentamente hasta la temperatura ambiente y se continuó la agitación durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en
30 hielo/agua, se extrajo con EtOAc, se lavó con solución hipersalina y se secó sobre Na2SO4, y se concentró al vacío, proporcionando un residuo crudo que se purificó mediante cromatografía flash de columna (0% a 50% de EtOAc en heptano), rindiendo el compuesto del título en forma de un sólido blanco (111 mg, 84%). MS (m/e): 414,2 (MH+).
Ejemplo 348
35 (5α,8α)-2-(4-Terc-butil-fenil)-8-etoximetil-8-hidroxi-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen564
El compuesto del título se preparó análogamente al Ejemplo 110, etapa 2, a partir de (3α,6α)-8-(4-terc-butilfenil)-1-oxa-8-aza-dispiro[2.2.4.2]dodecán-7-ona (indicada en el Ejemplo 346, etapa 1) y etóxido sódico (solución al 21% en etanol). Sólido blanco (99%). MS (m/e): 360,2 (MH+).
Ejemplo 349
(5α,8α)-2-(4-Terc-butil-fenil)-8-hidroxi-8-isopropoximetil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen565
El compuesto del título se preparó análogamente al Ejemplo 347, a partir de (3α,6α)-8-(4-terc-butil-fenil)-1oxa-8-aza-dispiro[2.2.4.2]dodecán-7-ona (indicada en el Ejemplo 346 etapa1) y propán-2-ol. Sólido blanco (40%). MS (m/e): 374,3 (MH+).
Ejemplo 350
(5α,8α)-2-(4-Terc-butil-fenil)-8-hidroxi-8-(2-oxo-pirrolidin-1-ilmetil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen566
El compuesto del título se preparó análogamente al Ejemplo 347, a partir de (3α,6α)-8-(4-terc-butil-fenil)-1oxa-8-aza-dispiro[2.2.4.2]dodecán-7-ona (indicada en el Ejemplo 346, etapa 1) y pirrolidín-2-ona a 80°C durante la noche. Sólido blanco (64%). MS (m/e): 399,2 (MH+).
Ejemplo 351
(5α,8α)-2-(4-Terc-butil-fenil)-8-hidroxi-8-(2-oxo-piperidín-1-ilmetil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen567
El compuesto del título se preparó análogamente al Ejemplo 347, a partir de (3α,6α)-8-(4-terc-butil-fenil)-1oxa-8-aza-dispiro[2.2.4.2]dodecán-7-ona (indicada en el Ejemplo 346, etapa 1) y piperidín-2-ona a 80°C durante la noche. Sólido blanco (20%). MS (m/e): 413,3 (MH+).
Ejemplos 352 y 353
(5α,8α)-2-(4-Terc-butil-fenil)-8-hidroxi-8-(piridín-2-iloximetil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona y (5α,8α)-2-(4-tercbutil-fenil)-8-hidroxi-8-(2-oxo-2H-piridín-1-ilmetil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen568
5 Los compuestos del título se prepararon análogamente al Ejemplo 347, a partir de (3α,6α)-8-(4-terc-butilfenil)-1-oxa-8-aza-dispiro[2.2.4.2]dodecán-7-ona (indicada en el Ejemplo 346, etapa 1) y piridín-2-ol a 110°C durante la noche. La reacción rindió una mezcla de regioisómeros que se separaron mediante cromatografía flash de columna (MeOH al 10% en DCM), proporcionando (5α,8α)-2-(4-terc-butil-fenil)-8-hidroxi-8-(piridín-2iloximetil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona en forma de un sólido blanco (6%). MS (m/e): 409,3 (MH+) y (5α,8α)
10 2-(4-terc-butil-fenil)-8-hidroxi-8-(2-oxo-2H-piridín-1-ilmetil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona en forma de un sólido blanco (48%), MS (m/e): 409,3 (MH+)
Ejemplo 354
(5α,8α)-2-(4-Terc-butil-fenil)-8-hidroxi-8-(piridín-3-iloximetil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen569
15 A una solución de (3α,6α)-8-(4-terc-butil-fenil)-1-oxa-8-aza-dispiro[2.2.4.2]dodecán-7-ona (indicada en el Ejemplo 346, etapa 1, 24 mg, 0,08 mmoles) en DMF (2 ml) se añadió sal de hidroxipiridina sódica (26,9 mg, 0,23 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó a 110ºC durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en hielo/agua, se extrajo con EtOAc, se lavó con solución hipersalina y se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío, proporcionando un residuo crudo que se purificó mediante
20 cromatografía flash de columna (MeOH de 0% a 100% en DCM), rindiendo el compuesto del título en forma de un sólido blanco (11 mg, 34%). MS (m/e): 409,3 (MH+).
Ejemplo 355
(5α,8β)-2-(4-Terc-butil-fenil)-8-(1-hidroxi-2-metil-propil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen570
25 Etapa 1: 2-(4-terc-butil-fenil)-8-metoximetilén-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona
Se enfrió cloruro de (metoximetil)trifenil-fosfonio (3,05 g, 8,9 mmoles) en THF a –78ºC bajo argón y se añadió una solución de terc-butóxido de potasio (832 mg, 7,41 mmoles) en THF a –78ºC. A la solución roja resultante se añadió gota a gota a -78ºC una solución de 2-(4-terc-butil-fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1,8diona (indicada en el Ejemplo 343, etapa 2; 888 mg, 2,97 mmoles) en THF. Se dejó que la reacción se 30 calentase hasta la temperatura ambiente y se realizó un seguimiento de la reacción mediante TLC. Tras la desaparición del material de partida, la reacción se refrescó con solución saturada de NaHCO3 (aq.) y se
extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas se agruparon, se lavaron con solución hipersalina, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron al vacío, proporcionando un residuo crudo que se purificó mediante cromatografía flash de columna (EtOAc 0% a 50% en heptano), rindiendo el compuesto del título en forma de un sólido blanco (793 mg, 82%). MS (m/e): 328,3 (MH+).
5 Etapa 2: 2-(4-terc-butil-fenil)-1-oxo-2-aza-spiro[4.5]decán-8-carbaldehído
A una solución de 2-(4-terc-butilfenil)-8-(metoximetilén)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona (793 mg, 2,42 mmoles) en THF (10 ml) se añadió HCl 2 N (12,1 ml, 24,2 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y después se refrescó con solución saturada de NaHCO3 (aq.) y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas se agruparon, se lavaron con solución hipersalina, se secaron (Na2SO4), se
10 filtraron y se concentraron al vacío, proporcionando el producto deseado en forma de un sólido blanco (750 mg, 98%) que no requirió purificación adicional. MS (m/e): 314,2 (MH+).
Etapa 3: (5α,8β)-2-(4-terc-butil-fenil)-8-(1-hidroxi-2-metil-propil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona
A una solución de 2-(4-terc-butil-fenil)-1-oxo-2-aza-spiro[4.5]decane-8-carbaldehído (33,4 mg, 107 µmoles) en THF (2 ml) a 0ºC se añadió cloruro de isopropilmagnesio (160 µl, 320 µmoles). La reacción se calentó a
15 temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se refrescó con solución saturada acuosa de NH4Cl y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas se agruparon, se lavaron con solución hipersalina, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron al vacío, proporiconando un residuo crudo que se purificó mediante cromatografía flash de columna (AcOEt al 0% a 50% en heptano), rindiendo el compuesto del título en forma de un sólido blanco (25 mg, 66%). MS (m/e): 358,3 (MH+).
20 En la etapa de purificación cromatográfica, también se aisló el compuesto cis (5α,8α))-2-(4-terc-butil-fenil)-8((rac)-1-hidroxi-2-metil-propil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona (ver el Ejemplo 356).
Ejemplo 356
(5α,8α))-2-(4-Terc-butil-fenil)-8-(1-hidroxi-2-metil-propil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen571
25 El compuesto del título se aisló de la reacción indicada en el Ejemplo 355, etapa 3, a partir de 2-(4-terc-butilfenil)-1-oxo-2-aza-spiro[4.5]decán-8-carbaldehído (indicada en el Ejemplo 355, etapa 2), mediante tratamiento con cloruro de iso propilmagnesio. Sólido blanco (14%). MS (m/e): 358,3 (MH+).
Ejemplos 357 y 358
(5α,8β)-2-(4-Terc-butil-fenil)-8-(1-hidroxi-etil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona y 30 (5α,8α)-2-(4-terc-butil-fenil)-8-(1-hidroxi-etil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen572
Los compuestos del título se prepararon análogamente al Ejemplo 355, etapa 3, a partir de 2-(4-terc-butilfenil)-1-oxo-2-aza-spiro[4.5]decán-8-carbaldehído (indicada en el Ejemplo 355, etapa 2), mediante tratamiento con cloruro de metilmagnesio. La reacción proporcionó una mezcla de diastereómeros que se separaron mediante cromatografía flash de columna, proporcionando (5α,8β)-2-(4-terc-butil-fenil)-8-(1hidroxi-etil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona (64%) en forma de un sólido blanco, MS (m/e): 330,3 (MH+) y (5α,8α)-2-(4-terc-butil-fenil)-8-(1-hidroxi-etil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona (20%) en forma de un sólido blanco, MS (m/e): 330,3 (MH+).
Ejemplo 359
(5α,8β)-2-(4-Terc-butil-fenil)-8-(1-hidroxi-propil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen573
El compuesto del título se preparó análogamente al Ejemplo 355, etapa 3, a partir de 2-(4-terc-butil-fenil)-1oxo-2-aza-spiro[4.5]decane-8-carbaldehído (indicada en el Ejemplo 355, etapa 2), mediante tratamiento con bromuro de etilmagnesio. Sólido blanco (56%). MS (m/e): 344,3 (MH+).
Ejemplos 360 y 361
(5α,8β)-2-(4-Terc-butil-fenil)-8-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-etil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona y (5α,8α)-2-(4-Terc-butil-fenil)-8-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-etil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen574
Los compuestos del título se prepararon análogamente al Ejemplo 355, etapa 3, a partir de 2-(4-terc-butilfenil)-1-oxo-2-aza-spiro[4.5]decán-8-carbaldehído (indicada en el Ejemplo 355 etapa 2), mediante tratamiento con (trifluorometil)-trimetilsilano y fluoruro de tetrabutilamonio. La reacción proporcionó una mezcla de diastereómeros que se separaron mediante cromatografía flash de columna, proporcionando (5α,8β)-2-(4-terc-butil-fenil)-8-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-etil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona (45%) en forma de un sólido blanco, MS (m/e): 384,2 (MH+) y (5α,8α)-2-(4-terc-butil-fenil)-8-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-etil)-2-azaspiro[4.5]decán-1-ona (13%) en forma de un sólido blanco, MS (m/e): 384,2 (MH+).
Ejemplo 362
2-(4-Terc-butil-fenil)-8-(2,2,2-trifluoro-1,1-dihidroxi-etil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen575
20
Una solución de 2-(4-terc-butil-fenil)-8-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-etil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona (100 mg, 319 µmoles, indicada en el Ejemplo 360 y 361) en DCM (1 ml) se añadió a una suspensión bajo agitación de peryodinano de Dess-Martin (501 mg, 1,18 mmoles) en DCM (2,5 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se vertió en una
25 mezcla 1:7 de solución acuosa saturada de NaHCO3 y Na2S2O3, y la mezcla se agitó durante 10 minutos. Se separó la fase orgánica y se lavó con solución hipersalina, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró al vacío, proporcionando un residuo crudo que se purificó mediante HPLC prep. de fase reversa que proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido blanco (94%). MS (m/e): 400,3 (MH+).
Ejemplo 363
30 (5α,8β)-2-(4-Terc-butil-fenil)-8-[hidroxi-(2H-pirazol-3-il)-metil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen576
Etapa 1: (5α,8β)-2-(4-terc-butil-fenil)-8-{hidroxi-[2-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-2H-pirazol-3-il]-metil}-2-azaspiro[4.5]decán-1-ona
A una solución de 1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazol (69,6 mg, 351 µmoles; nº de reg. CAS 133560-57
5 3) en THF (5 ml) a -78ºC se añadió nBuLi (1,6 M, 229 µl, 367 µmoles) gota a gota. La reacción se agitó durante 30 minutos a –78ºC, seguido de la adición de una solución de 2-(4-terc-butilfenil)-1-oxo-2-azaspiro[4.5]decán-8-carbaldehído (preparada tal como se indica en el Ejemplo 355, etapa 2; 100 mg, 319 µmoles) en THF (1 ml). La mezcla de reacción se agitó a -78ºC durante 90 minutos y después se dejó que se calentase hasta la temperatura ambiente. Tras 3 horas, la mezcla de reacción se refrescó con hielo y
10 solución saturada de NH4Cl (aq.) y se extrajo con EtOAc (3 veces). Las capas orgánicas se agruparon, se lavaron con solución hipersalina, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron al vacío, proporcionando un residuo crudo que se purificó mediante cromatografía flash de columna (AcOEt 0% a 50% en heptano) que rindió el compuesto del título en forma de un sólido blanco (53 mg, 32%). MS (m/e): 512,5 (MH+).
15 Etapa 2: (5α,8β)-2-(4-terc-butil-fenil)-8-[hidroxi-(2H-pirazol-3-il)-metil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona
A una solución de (5α,8β)-2-(4-terc-butil-fenil)-8-{hidroxi-[2-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-2H-pirazol-3-il]-metil}2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona (16 mg, 31,9 µmoles) en THF se añadió TBAF (1 M, 159 µl, 159 µmoles) y la mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se refrescó con solución saturada de NH4Cl (aq.) y se extrajo con EtOAc (3 veces). Las capas
20 orgánicas se agruparon, se lavaron con solución hipersalina, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron al vacío, proporcionando un residuo crudo que se purificó mediante cromatografía flash de columna que rindió el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (10 mg, 82%). MS (m/e): 382,3 (MH+).
Ejemplo 364
25 (5α,8β)-2-(4-Terc-butil-fenil)-8-(2H-pirazol-3-ilmetil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen577
Etapa 1: (5α,8β)-2-(4-terc-butil-fenil)-8-[2-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-2H-pirazol-3-ilmetil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona
A una suspensión de NaH (al 60%, 5 mg, 131 µmoles) en THF (4 ml) a 0ºC se añadió una solución de
30 (5α,8β)-2-(4-terc-butil-fenil)-8-{hidroxi-[2-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-2H-pirazol-3-il]-metil}-2-azaspiro[4.5]decán-1-ona (indicada en el Ejemplo 363, etapa 1; 22 mg, 43,6 µmoles) en THF (1 ml). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 10 minutos y durante 15 minutos adicionales a temperatura ambiente, y después se enfrió nuevamente a 0ºC. Se añadió gota a gota disulfuro de carbono (21 µl, 349 µmoles) y la mezcla de reacción se calentó hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos. A continuación,
35 la mezcla de reacción se enfrió nuevamente a 0ºC y se añadió gota a gota yoduro de metilo (43,6 µl, 697 µmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla de reacción se refrescó con solución saturada de NH4Cl (aq.) y se extrajo con EtOAc (3 veces). Las capas orgánicas se agruparon, se lavaron con solución hipersalina, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron al vacío, proporcionando un residuo crudo de metiléster de éster {[2-(4-terc-butil-fenil)-1-oxo-2-aza-spiro[4.5]dec-8-il]
40 [2-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-2H-pirazol-3-il]-metilo} de ácido ditiocarbónico, que se hizo reaccionar sin purificación adicional.
A una mezcla de AIBN (6,4 mg, 39,2 µmoles) e hidruro de tri-n-butilestaño (93,1 µl, 349 µmoles) en tolueno (4 ml) se añadió una solución del metiléster de éster {[2-(4-terc-butil-fenil)-1-oxo-2-aza-spiro[4.5]dec-8-il]-[2(2-trimetilsilanil-etoximetil)-2H-pirazol-3-il]-metilo} de ácido ditiocarbónico crudo en tolueno (1 ml) y la mezcla
45 de reacción se sometió a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, se filtró en una almohadilla corta de sílice y se purificó directamente mediante cromatografía flash de columna (0% a 100% de AcOEt en heptano), proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (20 mg, 93%). MS (m/e): 496,5 (MH+).
Etapa 2: (5α,8β)-2-(4-terc-butil-fenil)-8-(2H-pirazol-3-ilmetil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona
5 A una solución de (5α,8β)-2-(4-terc-butil-fenil)-8-[2-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-2H-pirazol-3-ilmetil]-2-azaspiro[4.5]decán-1-ona (indicada en el Ejemplo 364, etapa 1; 20 mg, 40 µmoles) en etanol (1 ml) se añadió solución de HCl (aq.) 3 M (605 µl, 1,82 mmoles) y la mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción se refrescó con NaHCO3 y se extrajo con EtOAc (3 x). Las capas orgánicas se agruparon, se lavaron con solución hipersalina, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron al vacío,
10 proporcionando un residuo crudo que se purificó mediante cromatografía flash de columna que proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido blanco (13 mg, 88%). MS (m/e): 366,3 (MH+).
Ejemplo 365
(5α,8β)-8-(1-Hidroxi-propil)-2-[4-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen578
15 Etapa 1: 1-oxo-2-[4-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-8-carbaldehído
A una solución de 8-[4-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-1-oxa-8-aza-dispiro[2.2.4.2]dodecán-7-ona (50 mg, 135 µmoles, obtenida en el Ejemplo 252, etapa 2) en cloroformo se añadió ácido tósico (26 mg, 135 µmoles) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente y después se diluyó con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución hipersalina, se secó (Na2SO4), se filtró y se
20 concentró al vacío, proporcionando un residuo crudo que se purificó mediante cromatografía flash de columna (grad. de 0% a 80% de EtOAc en heptano) que rindió el compuesto del título en forma de un sólido blanco (7 mg, 14%). MS (m/e): 370,1 (MH+).
Etapa 2: (5α,8β)-8-(1-hidroxi-propil)-2-[4-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona
El compuesto del título se preparó análogamente al Ejemplo 355, a partir de 1-oxo-2-[4-((R)-2,2,2-trifluoro-1
25 metil-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-8-carbaldehído (indicado en el Ejemplo 365, etapa 1), mediante tratamiento con bromuro de etilmagnesio. Sólido blanco (50%). MS (m/e): 400,1 (MH+).
En la etapa de purificación cromatográfica, también se aisló el compuesto cis (5α,8α)-8-(1-hidroxi-propil)-2[4-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona (ver el Ejemplo 366).
Ejemplo 366
30 (5α,8α)-8-(1-Hidroxi-propil)-2-[4-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen579
El compuesto del título se aisló de la reacción indicada en el Ejemplo 365, etapa 2, a partir de 1-oxo-2-[4((R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-8-carbaldehído (indicada en el Ejemplo 365, etapa 1) mediante tratamiento con bromuro de etilmagnesio. Sólido blanco (30%). MS (m/e): 400,1 (MH+).
Ejemplo 367
(5α,8α)-8-Hidroxi-8-(2-oxo-pirrolidín-1-ilmetil)-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen580
Etapa 1: 8-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-1-oxa-8-aza-dispiro[2.2.4.2]dodecán-7-ona
El compuesto del título se preparó análogamente al Ejemplo 346, etapa 1, a partir de 2-[4-(2,2,2-trifluoro5 etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1,8-diona (indicada en el Ejemplo 86, etapa 1) y yoduro de trimetilsulfoxonio. Sólido blanco (87%). MS (m/e): 356,1 [MH+].
Etapa 2: (5α,8α)-8-hidroxi-8-(2-oxo-pirrolidín-1-ilmetil)-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán1-ona
El compuesto del título se preparó análogamente al Ejemplo 347, a partir de 8-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]10 1-oxa-8-aza-dispiro[2.2.4.2]dodecán-7-ona (indicada en el Ejemplo 367 etapa 1) y pirrolidín-2-ona a 110°C durante la noche. Sólido blanco (33%). MS (m/e): 441,3 (MH+).
Ejemplo 368
(5α,8α)-8-Hidroxi-8-(2-oxo-piperidín-1-ilmetil)-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen581
El compuesto del título se preparó análogamente al Ejemplo 347, a partir de 8-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]1-oxa-8-aza-dispiro[2.2.4.2]dodecán-7-ona (indicada en el Ejemplo 367, etapa 1) y piperidín-2-ona a 110°C durante la noche. Sólido blanco (6%). MS (m/e): 455,3 (MH+).
Ejemplo 369
(5α,8α)-8-Hidroxi-8-(2-oxo-2H-piridín-1-ilmetil)-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen582
20
El compuesto del título se preparó análogamente al Ejemplo 347, a partir de 8-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]1-oxa-8-aza-dispiro[2.2.4.2]dodecán-7-ona (indicada en el Ejemplo 367, etapa 1) y piridín-2-ol a 110°C durante la noche. Sólido blanco (48%). MS (m/e): 451,2 (MH+).
En la etapa de purificación cromatográfica, también se aislaron el compuesto trans (5α,8β))-8-hidroxi-8-(225 oxo-2H-piridín-1-ilmetil)-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona y el regioisómero cis (5α,8α)-8-Hidroxi-8-(piridín-2-iloximetil)-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona (ver los Ejemplos 370 y 371).
Ejemplo 370
(5α,8β)-8-Hidroxi-8-(2-oxo-2H-piridín-1-ilmetil)-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen583
5
El compuesto del título se aisló de la reacción indicada en el Ejemplo 369, a partir de 8-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-1-oxa-8-aza-dispiro[2.2.4.2]dodecán-7-ona (indicada en el Ejemplo 367 etapa 1) y piridín-2-ol a 110°C durante la noche. Sólido blanco (3%). MS (m/e): 451,2 (MH+).
Ejemplo 371
10 (5α,8α)-8-Hidroxi-8-(piridín-2-iloximetil)-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona OH imagen584
El compuesto del título se aisló de la reacción indicada en el Ejemplo 369, a partir de 8-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-1-oxa-8-aza-dispiro[2.2.4.2]dodecán-7-ona (indicada en el Ejemplo 367, etapa 1) y piridín-2-ol a 110°C durante la noche. Sólido blanco (5%). MS (m/e): 451,2 (MH+).
15 Ejemplo 372
(5α,8α)-8-Hidroxi-8-(2,2,2-trifluoro-etoximetil)-2-[4-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metoxi-etil)-fenil]-2-azaspiro[4.5]decán-1-ona
El compuesto del título se obtuvo análogamente al Ejemplo 137, a partir de (5α,8α)-8-hidroxi-8-(2,2,2
20 trifluoro-etoximetil)-2-[4-((R)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-etil)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona (78 mg, obtenida en el Ejemplo 155), mediante alquilación con yodometano en forma de un aceite incoloro (19 mg). MS (m/e): 470,3 (MH+).
Ejemplo 373
(5α,8α)-2-[2-(4-Etil-fenil)-etil]-8-hidroxi-8-metoximetil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen585 imagen586
Etapa 1: (3α,6α)-8-[2-(4-etil-fenil)-etil]-1-oxa-8-aza-dispiro[2.2.4.2]dodecán-7-ona
Este material se obtuvo análogamente al Ejemplo 110, etapa 1, a partir de 2-[2-(4-etil-fenil)-etil]-2-azaspiro[4.5]decán-1,8-diona (1,0 g, obtenida en el Ejemplo 161, etapa 2), mediante tratamiento con yoduro de 5 trimetilsulfoxonio en forma de un sólido incoloro (560 mg). MS (m/e): 314,2 (MH+).
Etapa 2: (5α,8α)-2-[2-(4-etil-fenil)-etil]-8-hidroxi-8-metoximetil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona
El compuesto del título se obtuvo análogamente al Ejemplo 110, etapa 2, a partir de (3α,6α)-8-[2-(4-etilfenil)-etil]-1-oxa-8-aza-dispiro[2.2.4.2]dodecán-7-ona (100 mg), mediante tratamiento con metilato sódico en forma de un sólido incoloro (100 mg). MS (m/e): 346,2 (MH+).
10 Ejemplo 374 (5α,8α)-8-Hidroxi-2-(4-isopropoxifenil)-8-(1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-azaspiro[4.5]decán-1-ona imagen587
Etapa 1: 1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-1,2,3-triazol
Se trató gota a gota hidruro sódico (289 mg; suspensión al 60% en aceite de parafina) en THF (10 ml) bajo
15 una atmósfera de argón a temperatura ambiente con una solución de 1,2,3-triazol (500 mg) en THF (10 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y después se trató a 0ºC gota agota con (2clorometoxi)etil)trimetilsilano (1,21 g). Se continuó la agitación durante 2 horas. La reacción se refrescó con agua (10 ml), se separaron las capas y la capa acuosa se extrajo una vez con AcOEt (15 ml). Las capas orgánicas agrupadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se eliminó el solvente al vacío, proporcionando
20 el compuesto del título en forma de un producto crudo que se utilizó sin purificación adicional. Líquido incoloro (1,5 g). MS (m/e): 198,204 (M-H+).
Etapa 2: (5α,8α)-8-hidroxi-2-(4-isopropoxifenil)-8-(1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-azaspiro[4.5]decán-1-ona
Se preparó un intermediario protegido de (5α,8α)-8-hidroxi-2-(4-isopropoxifenil)-8-(1H-1,2,3-triazol-4-il)-2azaspiro[4.5]decán-1-ona análogamente al Ejemplo 212, a partir de 1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-1,2,3
25 triazol, 2-(4-isopropoxifenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1,8-diona y n-butil-litio, en forma de un sólido incoloro. MS (m/e): 501,2 (MH+).
Para la desprotección, se disolvió el intermediario (73 mg) en diclorometano (4 ml) y etanol (0,2 ml) y ácido trifluoroacético (1,12 ml). La mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente durante 6 horas. La reacción se vertió en agua y acetato de etilo, y la capa orgánica se separó, se secó sobre MgSO4 y se evaporó. El
30 residuo se purificó mediante cromatografía flash (gel de sílice, gradiente de diclorometano y AcOEt), proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (27 mg). MS (m/e): 371,2 (MH+).
Ejemplo 375
(5α,8α)-2-[2-(4-Etil-fenil)-etil]-8-hidroxi-8-isopropoximetil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona imagen588
El compuesto del título se obtuvo análogamente al Ejemplo 110, etapa 2, a partir de (3α,6α)-8-[2-(4-etilfenil)-etil]-1-oxa-8-aza-dispiro[2.2.4.2]dodecán-7-ona (200 mg, obtenida en el Ejemplo 373, etapa 1), 5 mediante tratamiento con isopropóxido sódico en forma de un sólido incoloro (119 mg). MS (m/e): 374,4 (MH+).
Ejemplo A
Puede utilizarse un compuesto de fórmula (I) de una manera conocida per se como el ingrediente activo para la producción de tabletas que presentan la composición siguiente:
10 En cada tableta
Ingrediente activo 200 mg Celulosa microcristalina 155 mg Almidón de maíz 25 mg Talco 25 mg
15 Hidroxipropilmetilcelulosa 20 mg 425 mg
Ejemplo B
Puede utilizarse un compuesto de fórmula (I) de una manera conocida per se como el ingrediente activo 20 para la producción de cápsulas de la composición siguiente:
En cada cápsula
Ingrediente activo 100,0 mg Almidón de maíz 20,0 mg Lactosa 95,0 mg
25 Talco 4,5 mg Estearato de magnesio 0,5 mg 220,0 mg

Claims (12)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Compuesto de fórmula (I):
    imagen1
    en la que:
    R1
    5 es alquilo, fenilo, fenilalquilo, piridinilo, piridinilalquilo, piridazinilo, piridazinilalquilo, pirazolilo, pirazolilalquilo, imidazolilo, imidazolilalquilo, triazolilo, triazolilalquilo, 2,2-difluoro-benzo[1,3]dioxolilo, fenilo sustituido, fenilalquilo sustituido, piridinilo sustituido, piridinilalquilo sustituido, piridazinilo sustituido, piridazinilalquilo sustituido, pirazolilo sustituido, pirazolilalquilo sustituido, imidazolilo sustituido, imidazolilalquilo sustituido, triazolilo sustituido o triazolilalquilo sustituido, en los que fenilo sustituido,
    10 fenilalquilo sustituido, piridinilo sustituido, piridinilalquilo sustituido, piridazinilo sustituido, piridazinilalquilo sustituido, pirazolilo sustituido, pirazolilalquilo sustituido, imidazolilo sustituido, imidazolilalquilo sustituido, triazolilo sustituido y triazolilalquilo sustituido se han sustitutido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de entre halógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquilcicloalquilo, alquilcicloalquilalquilo, halocicloalquilo, halocicloalquilalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, hidroxihaloalquilo, alcoxi,
    15 haloalcoxi, alcoxialquilo, alcoxialcoxi, alcoxialcoxialquilo, alcoxihaloalquilo, haloalcoxialquilo, alquenilo, alquilsulfonilo, cicloalquilsulfonilo, cicloalquilsulfoniloxi y alquilsulfoniloxi;
    R2
    es alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalcoxialquilo, oxetanilalcoxilalquilo, alquiloxetanilalcoxilalquilo, hidroxialquilo, hidroxihalolaquilo, dihidroxihaloalquilo, alcoxialquilo, alcoxialcoxialquilo, haloalquilo, haloalcoxialquilo, haloalquilalcoxialquilo, alquilsufinilalquilo, alquilsulfanilalquilo,
    20 alquilsulfonilalquilo, alquilcarbonilo, alquenilo, hidroxialquenilo, alcoxialquenilo, alquinilo, hidroxialquinilo, alcoxialquinilo, carboxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, dialquilaminocarbonilalquilo, alquilaminocarbonilalquilo, oxopirrolidinilalquilo, oxopiperidinilalquilo, triazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, tiofenilo, fenoxialquilo, piridíniloxialquilo, oxopiridinilalquilo, (hidroxi)(pirazolil)alquilo, pirazolilalquilo, benciloxialquilo, fenilo, fenilalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquilalquilo sustituido, fenilo sustituido o fenilalquilo sustituido, en los
    25 que cicloalquilo sustituido, cicloalquilalquilo sustituido, triazolilo sustituido, pirazolilo sustituido, isoxazolilo sustituido, tiofenilo sustituido, fenoxialquilo sustituido, piridiniloxialquilo sustituido, oxopiridinilalquilo sustituido, pirazolilalquilo sustituido, fenilo sustituido y fenilalquilo sustituido se han sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de entre halógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquilcicloalquilo, alquilcicloalquilalquilo, halocicloalquilo, halocicloalquilalquilo, hidroxi,
    30 hidroxialquilo, hidroxihaloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, alcoxialquilo, alcoxialcoxi, alcoxialcoxialquilo, alcoxihaloalquilo, haloalcoxialquilo, alquenilo, alquilsulfonilo, cicloalquilsulfonilo, cicloalquilsulfoniloxi y alquilsulfoniloxi;
    R3 es R4-A-, en la que, en el caso de que el enlace entre el carbono Ca y el carbono Cb sea un doble enlace carbono-carbono, R3 se encuentra ausente,
    35 o R2 y R3 conjuntamente con el carbono Ca al que se encuentran unidos forman un grupo carbonilo de fórmula –Ca(O)-y el enlace entre el carbono Ca y el carbono Cb es un enlace sencillo carbono-carbono,
    A es -O-, -S-, -S(O)2-, -S(O)2O-o –NR6C(O)O-,
    R4
    es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, alquenilo, fenilo, fenilalquilo, piridinilo, piridinilalquilo, piridazinilo, piridazinilalquilo, pirimidinilo, pirimidinilalquilo, pirazinilo, 40 pirazinilalquilo, pirazolilo, pirazolilalquilo, imidazolilo, imidazolilalquilo, triazolilo, triazolilalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquilalquilo sustituido, fenilo sustituido, fenilalquilo sustituido, piridinilo sustituido, piridinilalquilo sustituido, piridazinilo sustituido, piridazinilalquilo sustituido, pirimidinilo sustituido, pirimidinilalquilo sustituido, pirazinilo sustituido, pirazinilalquilo sustituido, pirazolilo sustituido, pirazolilalquilo sustituido, imidazolilo sustituido, imidazolilalquilo sustituido, triazolilo sustituido o triazolilalquilo sustituido, en 45 los que cicloalquilo sustituido, ciclolalquilalquilo sustituido, fenilo sustituido, fenilalquilo sustituido, piridinilo sustituido, piridinilalquilo sustituido, piridazinilo sustituido, piridazinilalquilo sustituido, pirimidinilo sustituido, pirimidinilalquilo sustituido, pirazinilo sustituido, pirazinilalquilo sustituido, pirazolilo sustituido, pirazolilalquilo sustituido, imidazolilo sustituido, imidazolilalquilo sustituido, triazolilo sustituido y triazolilalquilo sustituido se han sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de entre halógeno, alquilo,
    50 haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, hidroxi, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo y hidroxialquilo;
    R5 es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo,
    R6 es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo,
    el enlace entre el carbono Ca y el carbono Cb es un enlace sencillo carbono-carbono o un doble enlace carbono-carbono, en los que, en el caso de que R1 sea alquilo, el enlace entre el carbono Ca y el carbono Cb 5 es un enlace sencillo carbono-carbono,
    y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
  2. 2. Compuestos según la reivindicación 1, en los que R1 es 2,2-difluoro-benzo[1,3]dioxolilo, fenilo sustituido, fenilalquilo sustituido, piridinilo sustituido, en los que fenilo sustituido, fenilalquilo sustituido, piridinilo sustituido se han sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de
    10 entre halógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, halocicloalquilo, hidroxihaloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, halcoxialquilo, alcoxialcoxi, alcoxihaloalquilo, alquilsulfonilo, cicloalquilsulfoniloxi y alquilsulfoniloxi,
  3. 3. Compuestos según cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2, en los que R1 es fenilo sustituido, en los que se sustituye fenilo sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de entre alquilo, haloalquilo, cicloalquilo y haloalcoxi.
    R2
    15 4. Compuestos según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en los que es alquilo, hidroxihaloalquilo, alcoxialquilo, haloalquilo, haloalcoxialquilo, alquilsulfonilalquilo, alcoxialquinilo, oxopirrolidinilalquilo, oxopiridinilalquilo o pirazolilo sustituido, en los que pirazolilo sustituido se sustituye con uno a tres alquilos.
  4. 5. Compuestos según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en los que R2 es alquilo, cicloalquilo, 20 alcoxialquilo, alquenilo, alcoxialquinilo o fenilalquilo.
  5. 6.
    Compuestos según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en los que R2 es alquilo, alcoxialquilo o alcoxialquinilo.
  6. 7.
    Compuestos según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en los que A es -O-o -NR6C(O)O-.
  7. 8.
    Compuestos según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en los que R4 es hidrógeno, alquilo,
    25 cicloalquilo, cicloalquiloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, fenilo, fenilalquilo, pirimidinilo, pirazinilo, pirazinilalquilo, fenilalquilo sustituido, piridinilalquilo sustituido, piridazinilo sustituido o pirazinilalquilo sustituido, en los que fenilalquilo sustituido, piridinilalquilo sustituido, piridazinilo sustituido y pirazinilalquilo sustituido se han sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de entre halógeno, alquilo y alcoxi.
    30 9. Compuestos según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en los que el enlace entre el carbono Ca y el carbono Cb es un enlace sencillo carbono-carbono y en los que estos compuestos presentan la fórmula (Ib):
    imagen2
  8. 10. Compuestos según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, seleccionados de entre:
    35 2-(4-Trifluorometoxi-fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1,8-diona; (5α,8α)-8-Hidroxi-8-propil-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8 β)-8-Hidroxi-8-propil-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Hidroxi-8-metil-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8 β)-8-Hidroxi-8-metil-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona;
    40 8-Metil-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-2-aza-spiro[4.5]dec-7-en-1-one;
    (5α,8α)-8-Etil-8-hidroxi-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8 β)-8-Etil-8-hidroxi-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Bencil-8-hidroxi-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8 β)-8-Bencil-8-hidroxi-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-But-3-enil-8-hidroxi-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8 β)-8-But-3-enil-8-hidroxi-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Butil-8-hidroxi-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8 β)-8-Butil-8-hidroxi-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Hidroxi-8-isopropil-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8 β)-8-Hidroxi-8-isopropil-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Ciclopropil-8-hidroxi-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Hidroxi-8-(3-metoxi-prop-1-inil)-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8 β)-8-Hidroxi-8-(3-metoxi-prop-1-inil)-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-2-(4-Ciclopropil-fenil)-8-hidroxi-8-metil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8 β)-2-(4-Ciclopropil-fenil)-8-hidroxi-8-metil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-2-(4-Ciclopropil-fenil)-8-hidroxi-8-propil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8 β)-2-(4-Ciclopropil-fenil)-8-hidroxi-8-propil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Hidroxi-8-metil-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etil)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8 β)-8-Hidroxi-8-metil-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etil)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Etil-8-hidroxi-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etil)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8 β)-8-Etil-8-hidroxi-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etil)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Hidroxi-8-propil-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etil)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8 β)-8-Hidroxi-8-propil-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etil)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Etil-8-hidroxi-2-(4-propil-fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8 β)-8-Etil-8-hidroxi-2-(4-propil-fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Hidroxi-8-metil-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8 β)-8-Hidroxi-8-metil-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Etil-8-hidroxi-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8 β)-8-Etil-8-hHidroxi-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Hidroxi-8-(3-metoxi-propil)-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; y (5α,8 β)-8-Hidroxi-8-(3-metoxi-propil)-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona.
  9. 11.
    Compuestos según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, seleccionados entre: (5α,8α)-8-(2-Metoxi-etoxi)-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Hidroxi-8-propil-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Hidroxi-8-metil-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Etil-8-hidroxi-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Butil-8-hidroxi-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Hidroxi-8-isopropil-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Hidroxi-8-(3-metoxi-prop-1-inil)-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-2-(4-Ciclopropil-fenil)-8-hidroxi-8-propil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Hidroxi-8-metil-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etil)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Etil-8-hidroxi-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etil)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Etil-8-hidroxi-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; y (5α,8α)-8-Hidroxi-8-(3-metoxi-propil)-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona.
  10. 12.
    Compuestos según cualquiera de las reivindicaciones 1a 9 seleccionados entre (5α,8α)-8-Hidroxi-8-(3-metoxi-prop-1-inil)-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etil)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona;
    (5α,8α)-8-Hidroxi-8-(3-metoxi-propil)-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etil)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Hidroxi-2-[4-(3-metoxi-propoxi)-fenil]-8-propil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Hidroxi-2-[4-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-8-propil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Butil-8-hidroxi-2-[4-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8β)-8-Butil-8-hidroxi-2-[4-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona;
    (5α,8α)-8-Hidroxi-8-propil-2-[4-(3,3,3-trifluoro-propoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8β)-8-Hidroxi-8-propil-2-[4-(3,3,3-trifluoro-propoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Hidroxi-2-(6-isopropilpiridín-3-il)-8-propil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Hidroxi-8-isopropil-2-(6-isopropilpiridín-3-il)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Hidroxi-8-isopropil-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; 8-Hidroxi-8-propil-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Hidroxi-8-(prop-1-en-2-il)-2-(4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8β)-8-Hidroxi-8-(prop-1-en-2-il)-2-(4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8β)-8-Hidroxi-8-isopropil-2-(4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Hidroxi-8-isopropil-2-(6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridín-3-il)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8β)-8-Hidroxi-8-isopropil-2-(6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridín-3-il)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona;
    (5α,8α)-8-Hidroxi-8-(metoximetil)-2-(6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridín-3-il)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Hidroxi-8-prop-1-inil-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Hidroxi-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-8-trifluorometil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8β)-8-Hidroxi-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-8-trifluorometil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Hidroxi-8-metoximetil-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8β)-8-Hidroxi-8-metoximetil-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; Etil-éster de ácido [(5α,8α)-8-hidroxi-1-oxo-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-2-aza-spiro[4.5]dec-8-il]-acético; (5α,8α)-8-Etoximetil-8-hidroxi-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Hidroxi-8-(2-hidroxi-etil)-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Hidroxi-8-(2-metoxi-etil)-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Metoxi-8-(2-metoxi-etil)-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Hidroxi-8-metoximetil-2-(4-trifluorometil-fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Hidroxi-2-[4-(2-metoxi-etil)-fenil]-8-propil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Hidroxi-2-[4-(2-metoxi-etil)-fenil]-8-trifluorometil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Hidroxi-8-isobutil-2-[4-(2-metoxi-etil)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8β)-8-Hidroxi-8-isoButil-2-[4-(2-metoxi-Etil)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-(2,2-Dimetil-propil)-8-hidroxi-2-[4-(2-metoxi-etil)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Hidroxi-8-isopropenil-2-[4-(2-metoxi-etil)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Hidroxi-8-isopropil-2-[4-(2-metoxi-etil)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Butil-8-hidroxi-2-[4-(2-metoxi-etil)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Hidroxi-8-isopropil-2-(4-(3-metoxipropil)fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Etil-8-hidroxi-2-[4-(2-metoxi-1,1-dimetil-etil)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Hidroxi-2-[4-(2-metoxi-1,1-dimetil-etil)-fenil]-8-propil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Hidroxi-8-propil-2-(4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona;
    (5α,8α)-8-Hidroxi-8-propil-2-[4-((S)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-etil)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona;
    (5α,8α)-8-Hidroxi-8-propil-2-[4-((R)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-etil)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8β)-8-Hidroxi-8-propil-2-(4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Hidroxi-8-isopropil-2-[4-((R)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-etil)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8β)-8-Hidroxi-8-isopropil-2-(4-((R)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-etil)-fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Hidroxi-8-isopropil-2-(4-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metoxihtil)fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Hidroxi-8-(metoximetil)-2-(4-((R)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxihtil)fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Hidroxi-8-(metoximetil)-2-(4-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metoxihtil)fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona;
    (5α,8α)-2-(4-((R)-1-etoxi-2,2,2-trifluoroetil)fenil)-8-hidroxi-8-(metoximetil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Hidroxi-8-(metoximetil)-2-(4-((R)-2,2,2-trifluoro-1-propoxietil)fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Alil-8-hidroxi-2-[4-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8β)-8-Alil-8-hidroxi-2-[4-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Benciloximetil-8-hidroxi-2-[4-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Hidroxi-8-hidroximetil-2-[4-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Hidroxi-8-metoximetil-2-[4-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Hidroxi-8-metoximetil-2-[4-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Hidroxi-8-isopropil-2-[6-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-piridín-3-il]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8β)-8-Hidroxi-8-isopropil-2-[6-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-piridín-3-il]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Hidroxi-8-isopropil-2-[6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-piridín-3-il]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8β)-8-Hidroxi-8-isopropil-2-[6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-piridín-3-il]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Hidroxi-8-metoximetil-2-[6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-piridín-3-il]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Hidroxi-8-metoximetil-2-[6-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-piridín-3-il]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Hidroxi-8-metoximetil-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etil)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Hidroxi-8-(2,2,2-trifluoro-etoximetil)-2-[4-((R)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-Etil)-fenil]-2-aza
    spiro[4.5]decán-1-ona; 2-[(5α,8α)-8-Hidroxi-1-oxo-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-2-aza-spiro[4.5]dec-8-il]-N,N-dimetil-acetamida; 2-((5α,8α)-8-Hidroxi-1-oxo-2-(4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-8-il)-N,N-dimetilacetamida; 2-((5α,8α)-8-Hidroxi-1-oxo-2-(4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-8-il)-N-metilacetamida; (5α,8α)-8-Hidroxi-8-isopropoximetil-2-[4-((R)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-etil)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona;
    (5α,8α)-8-(2,2-Difluoro-etoximetil)-8-hidroxi-2-[4-((R)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-etil)-fenil]-2-azaspiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-2-(4-Etilfenetil)-8-hidroxi-8-isopropil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona;
    (5α,8β)-8-Hidroxi-8-propil-2-[4-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Hidroxi-8-propil-2-[4-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Hidroxi-8-propil-2-[4-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Hidroxi-8-propil-2-[4-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Etil-8-hidroxi-2-[4-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Etil-8-hidroxi-2-[4-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Etil-8-hidroxi-2-[4-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Hidroxi-2-[6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridín-3-il]-8-(3,3,3-trifluoro-propil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Hidroxi-8-propil-2-[6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridín-3-il]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona;
    (5α,8α)-8-Etil-8-hidroxi-2-[6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridín-3-il]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Etil-8-hidroxi-2-[4-(3,3,3-trifluoro-propil)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Hidroxi-8-propil-2-[4-(3,3,3-trifluoro-propil)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Etil-8-hidroxi-2-[6-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-piridín-3-il]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Hidroxi-8-propil-2-[6-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-piridín-3-il]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Hidroxi-8-trifluorometil-2-[6-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-piridín-3-il]-2-aza-spiro[4.5]decán-1
    ona;
    (5α,8α)-8-Hidroxi-8-trifluorometil-2-[6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-piridín-3-il]-2-aza-spiro[4.5]decán-1ona; (5α,8α)-8-Etil-8-hidroxi-2-[6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-piridín-3-il]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Hidroxi-8-propil-2-[6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-piridín-3-il]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Hidroxi-8-trifluorometil-2-[4-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Hidroxi-8-trifluorometil-2-[4-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Hidroxi-8-trifluorometil-2-[4-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona, (5α,8α)-8-Hidroxi-2-[6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridín-3-il]-8-trifluorometil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Ciclopropil-8-hidroxi-2-[6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-piridín-3-il]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Ciclopropil-8-hidroxi-2-[6-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-piridín-3-il]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Ciclopropil-8-hidroxi-2-[4-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Ciclopropil-8-hidroxi-2-[4-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; Ciclopropanosulfonato de 4-((5α,8α)-8-Hidroxi-1-oxo-8-propil-2-aza-spiro[4.5]decan-2-il)fenilo; Ciclopropanosulfonato de 4-((5α,8α)-8-Etil-8-hidroxi-1-oxo-2-aza-spiro[4.5]decan-2-il)fenilo; (5α,8α)-8-Hidroxi-2-(4-isopropoxifenil)-8-propil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; Metanosulfonato de 4-((5α,8β))-8-Hidroxi-1-oxo-8-propil-2-aza-spiro[4.5]decan-2-il)fenilo; (5α,8α)-8-Etil-8-hidroxi-2-(4-isopropoxi-fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-2-(4-Etanosulfonil-fenil)-8-hidroxi-8-propil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Hidroxi-8-propil-2-(4-(trifluorometoxi)bencil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; 4-((5α,8α)-8-Hidroxi-1-oxo-8-(trifluorometil)-2-aza-spiro[4.5]decán-2-il)fenil cyclopropanesulfonate; (5α,8α)-8-Butil-8-hidroxi-2-(4-((R)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-2-(4-(2,2-Difluoro-1-hidroxipropil)fenil)-8-hidroxi-8-isopropil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-2-(4-(2,2-difluoro-1-hidroxipropil)fenil)-8-hidroxi-8-propil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-2-(4-(2,2-Difluoro-1-hidroxipropil)fenil)-8-hidroxi-8-(3,3,3-trifluoropropil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Hidroxi-2-(4-((R)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)fenil)-8-(3,3,3-trifluoropropil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1
    ona; (5α,8α)-2-(4-(2,2-Difluoro-1-hidroxietil)fenil)-8-hidroxi-8-propil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Hidroxi-2-(4-isopropoxifenil)-8-isopropil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Ciclopropil-8-hidroxi-2-(4-isopropoxifenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Ciclopentil-8-hidroxi-2-(4-isopropoxifenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Hidroxi-8-isobutil-2-(4-isopropoxifenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona (5α,8α)-8-Ciclobutil-8-hidroxi-2-(4-((R)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Ciclopropil-8-hidroxi-2-(4-((R)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Ciclopentil-8-hidroxi-2-(4-((R)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Hidroxi-8-isopropil-2-(4-isopropilfenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Hidroxi-2-(4-isopropilfenil)-8-propil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Hidroxi-2-(4-isopropilfenil)-8-fenil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Hidroxi-2-(4-isopropoxifenil)-8-fenil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-2-(4-(2,2-Difluoro-1-hidroxietil)fenil)-8-hidroxi-8-isopropil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Hidroxi-8-propil-2-(4-(trifluorometil)fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Hidroxi-8-isopropil-2-(4-(trifluorometil)fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Hidroxi-2-(4-isopropoxifenil)-8-(metoximetil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Hidroxi-2-(4-isopropoxifenil)-8-(tiofén-3-il)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-(5-Bromo-3-metil-3H-[1,2,3]triazol-4-il)-8-hidroxi-2-(4-isopropoxi-fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Hidroxi-2-(4-isopropoxifenil)-8-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-(5-Bromo-3-metil-3H-[1,2,3]triazol-4-il)-8-hidroxi-2-(4-trifluorometil-fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1
    ona; (5α,8α)-8-Hidroxi-8-(3-metil-3H-[1,2,3]triazol-4-il)-2-(4-trifluorometil-fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Hidroxi-2-(4-isopropilfenil)-8-((2,2,2-trifluoroetoxi)metil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Hidroxi-2-(4-isopropoxifenil)-8-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Hidroxi-2-(4-isopropilfenil)-8-(metoximetil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Hidroxi-8-((2,2,2-trifluoroetoxi)metil)-2-(4-(trifluorometil)fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Hidroxi-2-(4-isopropoxifenil)-8-((5-metilisoxazol-3-il)metil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8β)-8-Hidroxi-2-(4-isopropoxifenil)-8-((5-metilisoxazol-3-il)metil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Hidroxi-2-(4-isopropoxifenil)-8-(1-metil-4-vinil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-2-(4-Ciclopropil-fenil)-8-hidroxi-8-metoximetil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-2-(4-Etil-fenil)-8-hidroxi-8-metoximetil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Etoximetil-2-(4-etil-fenil)-8-hidroxi-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona;
    (5α,8α)-2-(4-Etil-fenil)-8-hidroxi-8-propoximetil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8β)-2-(4-Etil-fenil)-8-hidroxi-8-fenoximetil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-2-(4-Etil-fenil)-8-hidroxi-8-fenoximetil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-2-(4-Etil-fenil)-8-hidroxi-8-(2-metoxi-etoximetil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8β)-2-(4-Etil-fenil)-8-hidroxi-8-(2,2,2-trifluoro-etoximetil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-2-(4-Etil-fenil)-8-hidroxi-8-(2,2,2-trifluoro-etoximetil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8β)-8-Hidroxi-8-(2,2,2-trifluoro-etoximetil)-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Hidroxi-8-(2,2,2-trifluoro-etoximetil)-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Etoximetil-8-hidroxi-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8β)-8-Hidroxi-8-propoximetil-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Hidroxi-8-propoximetil-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona, (5α,8β)-8-Butoximetil-8-hidroxi-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona, (5α,8α)-8-Butoximetil-8-hidroxi-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8β)-8-Hidroxi-8-fenoximetil-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Hidroxi-8-fenoximetil-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8β)-8-Benciloximetil-8-hidroxi-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona, (5α,8α)-8-Benciloximetil-8-hidroxi-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona, (5α,8β)-8-(2,2-Difluoro-etoximetil)-8-hidroxi-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona, (5α,8α)-8-(2,2-Difluoro-etoximetil)-8-hidroxi-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona, (5α,8β)-8-Hidroxi-8-isobutoximetil-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Hidroxi-8-isobutoximetil-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Etoximetil-8-hidroxi-2-[6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridín-3-il]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8β)-8-Etoximetil-8-hidroxi-2-[6-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-piridín-3-il]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona, (5α,8α)-8-Etoximetil-8-hidroxi-2-[6-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-piridín-3-il]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8β)-8-Etoximetil-8-hidroxi-2-[4-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Etoximetil-8-hidroxi-2-[4-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8β)-8-Etoximetil-8-hidroxi-2-[4-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Etoximetil-8-hidroxi-2-[4-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8β)-8-[(Ciclobutilmetoxi)metil]-8-hidroxi-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-[(Ciclobutilmetoxi)metil]-8-hidroxi-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8β)-8-[(Ciclopropilmetoxi)metil]-8-hidroxi-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-[(Ciclopropilmetoxi)metil]-8-hidroxi-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona;
    (5α,8α)-8-Hidroxi-8-metoximetil-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Hidroxi-8-(oxetan-2-ilmetoximetil)-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Hidroxi-8-(3-metil-oxetan-3-ilmetoximetil)-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1
    ona; (5α,8α)-8-Etilsulfanilmetil-8-hidroxi-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-(3-Fluoro-fenoximetil)-8-hidroxi-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-(4-Fluoro-fenoximetil)-8-hidroxi-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8β)-8-(2,2-Difluoro-etoximetil)-2-(4-etil-fenil)-8-hidroxi-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-(2,2-Difluoro-etoximetil)-2-(4-etil-fenil)-8-hidroxi-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8β)-8-Hidroxi-8-propoximetil-2-[6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridín-3-il]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Hidroxi-8-propoximetil-2-[6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridín-3-il]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Hidroxi-8-propoximetil-2-[6-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-piridín-3-il]-2-aza-spiro[4.5]decán-1
    ona; (5α,8α)-8-Hidroxi-8-propoximetil-2-[4-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Hidroxi-8-propoximetil-2-[4-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-2-(4-Ciclopropil-fenil)-8-etoximetil-8-hidroxi-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-2-(4-Ciclopropil-fenil)-8-hidroxi-8-propoximetil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-[(Ciclopentilmetoxi)metil]-8-hidroxi-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-(2,2-Dimetil-propoximetil)-8-hidroxi-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Etanosulfonilmetil-8-hidroxi-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Hidroxi-8-isopropoximetil-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Hidroxi-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-8-(3,3,3-trifluoro-propoximetil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8β)-8-Hidroxi-8-(piridín-2-iloximetil)-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Hidroxi-8-(2,2,2-trifluoro-etoximetil)-2-[6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridín-3-il]-2-aza-spiro[4.5]decán-1
    ona;
    (5α,8β)-8-Hidroxi-8-(2,2,2-trifluoro-etoximetil)-2-[6-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-piridín-3-il]-2-azaspiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Hidroxi-8-(2,2,2-trifluoro-etoximetil)-2-[6-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-piridín-3-il]-2-aza
    spiro[4.5]decán-1-ona;
    (5α,8β)-8-Hidroxi-8-(2,2,2-trifluoro-etoximetil)-2-[4-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-2-azaspiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Hidroxi-8-(2,2,2-trifluoro-etoximetil)-2-[4-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-2-aza
    spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8β)-8-Hidroxi-8-(2,2,2-trifluoro-etoximetil)-2-[4-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-2-azaspiro[4.5]decán-1-ona;
    (5α,8α)-8-Hidroxi-8-(2,2,2-trifluoro-etoximetil)-2-[4-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-2-azaspiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8β)-8-Hidroxi-8-(2,2,2-trifluoro-etoximetil)-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etil)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Hidroxi-8-(2,2,2-trifluoro-etoximetil)-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etil)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8β)-2-(4-Ciclopropil-fenil)-8-hidroxi-8-(2,2,2-trifluoro-etoximetil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-2-(4-Ciclopropil-fenil)-8-hidroxi-8-(2,2,2-trifluoro-etoximetil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-(2-Ciclopropil-etoximetil)-8-hidroxi-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona;
    (5α,8α)-8-Hidroxi-8-(3-metil-butoximetil)-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Hidroxi-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-8-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoximetil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1ona;
    (5α,8α)-8-Hidroxi-8-metilsulfanilmetil-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Hidroxi-8-propilsulfanilmetil-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-(2,2-Difluoro-etoximetil)-8-hidroxi-2-[6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridín-3-il]-2-aza-spiro[4.5]decán-1
    ona;
    (5α,8β)-8-(2,2-Difluoro-etoximetil)-8-hidroxi-2-[6-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-piridín-3-il]-2-azaspiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-(2,2-Difluoro-etoximetil)-8-hidroxi-2-[6-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-piridín-3-il]-2-aza
    spiro[4.5]decán-1-ona;
    (5α,8β)-8-(2,2-Difluoro-etoximetil)-8-hidroxi-2-[4-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán1-ona; (5α,8α)-8-(2,2-Difluoro-etoximetil)-8-hidroxi-2-[4-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán
    1-ona;
    (5α,8β)-8-(2,2-Difluoro-etoximetil)-8-hidroxi-2-[4-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán1-ona; (5α,8α)-8-(2,2-Difluoro-etoximetil)-8-hidroxi-2-[4-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán
    1-ona; (5α,8β)-8-(2,2-Difluoro-etoximetil)-8-hidroxi-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etil)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-(2,2-Difluoro-etoximetil)-8-hidroxi-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etil)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Hidroxi-8-mEtanosulfonilmetil-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Hidroxi-8-(propano-1-sulfonilmetil)-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Hidroxi-8-isopropilsulfanilmetil-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8β)-8-Hidroxi-8-isopropoximetil-2-[4-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Hidroxi-8-isopropoximetil-2-[4-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Hidroxi-8-isopropoximetil-2-[6-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-piridín-3-il]-2-aza-spiro[4.5]decán-1
    ona; (5α,8α)-8-Hidroxi-8-isopropoximetil-2-[4-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Etoximetil-8-Hidroxi-2-[6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-piridín-3-il]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona;
    (5α,8α)-8-Hidroxi-8-propoximetil-2-[6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-piridín-3-il]-2-aza-spiro[4.5]decán-1
    ona; (5α,8β)-8-(2,2-Difluoro-etoximetil)-8-hidroxi-2-[6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-piridín-3-il]-2-azaspiro[4.5]decán-1-ona;
    (5α,8α)-8-(2,2-Difluoro-etoximetil)-8-hidroxi-2-[6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-piridín-3-il]-2-aza
    spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8β)-8-Hidroxi-8-isopropoximetil-2-[6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-piridín-3-il]-2-aza-spiro[4.5]decán-1ona;
    (5α,8α)-8-Hidroxi-8-isopropoximetil-2-[6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-piridín-3-il]-2-aza-spiro[4.5]decán-1ona; (5α,8α)-8-Hidroxi-8-(propano-2-sulfinilmetil)-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Hidroxi-8-(propano-2-sulfonilmetil)-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona;
    (5α,8α)-8-terc-butilsulfanilmetil-8-hidroxi-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Hidroxi-8-isopropilsulfanilmetil-2-[6-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-piridín-3-il]-2-azaspiro[4.5]decán-1-ona;
    (5α,8α)-8-Hidroxi-8-isopropilsulfanilmetil-2-[6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-piridín-3-il]-2-aza
    spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Hidroxi-8-(2-metil-propano-2-sulfonilmetil)-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1ona;
    (5α,8α)-8-Hidroxi-8-(propano-2-sulfonilmetil)-2-[6-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-piridín-3-il]-2-aza
    spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Hidroxi-8-(propano-2-sulfonilmetil)-2-[6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-piridín-3-il]-2-azaspiro[4.5]decán-1-ona;
    (5α,8α)-8-Hidroxi-8-(2-metil-propano-2-sulfonilmetil)-2-[6-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-piridín-3-il]-2-aza
    spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Hidroxi-8-(2-metil-propano-2-sulfonilmetil)-2-[6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-piridín-3-il]-2-azaspiro[4.5]decán-1-ona;
    (5α,8α)-8-Hidroxi-8-(2,2,2-trifluoro-etoximetil)-2-[6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-piridín-3-il]-2-aza
    spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-(1-Etil-propoximetil)-8-hidroxi-2-[6-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-piridín-3-il]-2-azaspiro[4.5]decán-1-ona;
    (5α,8α)-8-Hidroxi-2-(6-isopropoxi-piridín-3-il)-8-metoximetil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Etoximetil-8-hidroxi-2-(6-isopropoxi-piridín-3-il)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-2-(4-terc-butil-fenil)-8-hidroxi-8-(propano-1-sulfonilmetil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-2-(4-terc-butil-fenil)-8-hidroxi-8-(2-metil-propano-1-sulfonilmetil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5a,8a)-2-(4-terc-butil-fenil)-8-hidroxi-8-(propano-2-sulfonilmetil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5a,8a)-2-(4-terc-butil-fenil)-8-hidroxi-8-(2-metil-propano-2-sulfonilmetil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5a,8a)-8-Hidroxi-2-(6-isopropoxi-piridín-3-il)-8-(propano-1-sulfonilmetil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-2-(2,2-Difluoro-benzo[1,3]dioxol-5-il)-8-hidroxi-8-trifluorometil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona;
    (5α,8α)-2-(2,2-Difluoro-benzo[1,3]dioxol-5-il)-8-etil-8-hidroxi-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Acetil-8-hidroxi-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona ; (5α,8α)-8-Hidroxi-8-(1-hidroxi-1-metil-etil)-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-2-[4-(3,3-Difluoro-ciclobutil)-fenil]-8-hidroxi-8-trifluorometil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8β)-2-[4-(3,3-Difluoro-ciclobutil)-fenil]-8-hidroxi-8-trifluorometil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-2-[4-(3,3-Difluoro-ciclobutil)-fenil]-8-hidroxi-8-metoximetil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-2-(4-Terc-butil-fenil)-8-hidroxi-8-propil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-2-(4-Terc-butil-fenil)-8-hidroxi-8-isopropil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-2-(4-Terc-butil-fenil)-8-hidroxi-8-trifluorometil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-2-(4-Terc-butil-fenil)-8-hidroxi-8-metoximetil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-2-(4-Terc-butil-fenil)-8-hidroxi-8-(2,2,2-trifluoro-etoximetil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-2-(4-Terc-butil-fenil)-8-etoximetil-8-hidroxi-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-2-(4-Terc-butil-fenil)-8-hidroxi-8-isopropoximetil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-2-(4-Terc-butil-fenil)-8-hidroxi-8-(2-oxo-pirrolidin-1-ilmetil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-2-(4-Terc-butil-fenil)-8-hidroxi-8-(2-oxo-piperidin-1-ilmetil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-2-(4-Terc-butil-fenil)-8-hidroxi-8-(piridín-2-iloximetil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-2-(4-Terc-butil-fenil)-8-hidroxi-8-(2-oxo-2H-piridín-1-ilmetil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-2-(4-Terc-butil-fenil)-8-hidroxi-8-(piridín-3-iloximetil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona;
    (5α,8α)-8-Hidroxi-8-(2-oxo-pirrolidin-1-ilmetil)-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Hidroxi-8-(2-oxo-piperidin-1-ilmetil)-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Hidroxi-8-(2-oxo-2H-piridín-1-ilmetil)-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8β)-8-Hidroxi-8-(2-oxo-2H-piridín-1-ilmetil)-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Hidroxi-8-(piridín-2-iloximetil)-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Hidroxi-8-(2,2,2-trifluoro-etoximetil)-2-[4-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metoxi-Etil)-fenil]-2-aza
    spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-2-[2-(4-Etil-fenil)-etil]-8-hidroxi-8-metoximetil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Hidroxi-2-(4-isopropoxifenil)-8-(1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-azaspiro[4.5]decán-1-ona; y (5α,8α)-2-[2-(4-Etil-fenil)-etil]-8-hidroxi-8-isopropoximetil-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona.
  11. 13. Compuestos según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 y 12, seleccionados de entre: (5α,8α)-8-Hidroxi-8-isopropil-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Hidroxi-8-isopropil-2-(6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridín-3-il)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Hidroxi-8-isopropil-2-(4-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metoxietil)fenil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona;
    (5α,8α)-8-Hidroxi-8-metoximetil-2-[4-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Hidroxi-8-propil-2-[4-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Hidroxi-2-[6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridín-3-il]-8-(3,3,3-trifluoro-propil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Hidroxi-8-trifluorometil-2-[4-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona;
    5 (5α,8α)-8-Hidroxi-2-(4-isopropoxifenil)-8-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-(2,2-Difluoro-etoximetil)-8-hidroxi-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Hidroxi-8-(2,2,2-trifluoro-etoximetil)-2-[6-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-piridín-3-il]-2-aza
    spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-8-Hidroxi-8-(2-metil-propano-2-sulfonilmetil)-2-[6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-piridín-3-il]-2-aza
    10 spiro[4.5]decán-1-ona; (5α,8α)-2-(4-terc-butil-fenil)-8-hidroxi-8-(2-oxo-2H-piridín-1-ilmetil)-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona y (5α,8α)-8-Hidroxi-8-(2-oxo-pirrolidín-1-ilmetil)-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-2-aza-spiro[4.5]decán-1-ona.
  12. 14. Compuestos según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, para la utilización como sustancia terapéuticamente activa.
    15 15. Composición farmacéutica que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 y un portador terapéuticamente inerte.
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