TW201118068A - New cyclohexane derivatives as HSL inhibitors useful for the treatment of diabetes - Google Patents

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Stephan Brugger
Aurelia Conte
Daniel Hunziker
Werner Neidhart
Matthias Nettekoven
Tanja Schulz-Gasch
Stanley Wertheimer
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201118068 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於可用作HSL抑制劑之新穎螺環衍生物。 本發明尤其係關於式（I)化合物，
R1為烧基、笨基、苯基烷基、η比咬基、β比咬基烧基、違唤 基、噠嗪基烷基、吼唑基、吡唑基烷基、咪唑基、咪唑基 烧基、三唑基、三唑基烷基、2,2-二氟-苯并[1,3]二氧雜環 戊烯基、經取代之苯基、經取代之苯基烷基、經取代之吼 °定基、經取代之η比咬基烧基、經取代之達唤基、經取代之 噠嗪基烷基、經取代之吡唑基、經取代之吡唑基烷基、經 取代之咪唑基、經取代之咪唑基烷基、經取代之三唑基或 經取代之三唑基烷基，其中經取代之苯基、經取代之苯基 烷基、經取代之吡啶基、經取代之吡啶基烷基、經取代之 建嗪基、經取代之嗟唤基烧基、經取代之》比唑基、經取代 之吡唑基烷基、經取代之咪唑基、經取代之咪唑基烷基、 經取代之三唑基及經取代之三唑基烷基經一至三個獨立地 選自以下之取代基取代：_素、烷基、_烷基、環烷基、 環烷基烷基、烷基環烷基、烷基環烷基烷基、函環烷基、 鹵環烷基烷基、羥基、羥基烷基、羥基_烷基、烷氧基、 鹵烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷氧基烷 150823.doc 201118068 基、烧氧基iS烧基、鹵烧氧基烧基、烯基、烧基績醢基、 環烷基磺醯基、環烷基磺醯氧基及烷基磺醯氧基； R2為氫、烧基、環烧基、環烧基烧基、環烧基烧氧基烧 基、氧雜環丁烧基烧氧基烧基、燒基氧雜環丁烧基烧氧基 烧基、羥基烷基、羥基ii院基、二羥基#院基、院氧基烧 基、烧氧基烧氧基烧基、齒炫•基、齒院氧基烧基、齒炫基 烧氧基烧基、烧基亞續酿基烧基、烧基硫基烧基、烧基績 醯基烷基、烷基羰基、烯基、羥基烯基、烷氧基烯基、炔 基、羥基炔基、烷氧基炔基、羧基烷基、烷氧基羰基烷 基、二烷基胺基羰基烷基、烷基胺基羰基烷基、側氧基 (0X0)吡咯啶基烷基、側氧基哌啶基烷基、三唑基、吡唑 基、異°惡°坐基、°塞吩基、苯氧基烧基、°比咬氧基烧基、側 氧基°比啶基烷基、（羥基）（吼唑基）烷基、》比唑基烷基、苯 曱氧基烷基、苯基、苯基烷基、經取代之環烷基、經取代 之環烷基烷基、經取代之苯基或經取代之苯基烷基，其中 經取代之環烷基、經取代之環烷基烷基、經取代之三唑 基、經取代之°比唾基、經取代之異°惡唾基、經取代之β塞吩 基、經取代之苯氧基烷基、經取代之吡啶氧基烷基、經取 代之側氧基吡啶基烷基、經取代之吡唑基烷基、經取代之 苯基及經取代之苯基烷基經一至三個獨立地選自以下之取 代基取代：齒素、烷基、函烷基、環烷基、環烷基烷基、 烷基環烷基、烷基環烷基烷基、齒環烷基、ii環烷基烷 基、羥基、羥基烷基、羥基ii烷基、烷氧基、_烷氧基、 烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷氧基烷基、烷氧基 150823.doc -4 · 201118068 鹵烷基、鹵烷氧基烷基、烯基、烷基磺醯基、 基、環烧基續醯氧基及烧基續醯氧基； R3為R4-A- ’其中若碳ca與碳Cb之間的鍵為碳_碳雙鍵， *5 則 R3不存在； 或R2及R3與其所連接之碳Ca—起形成式-ca(〇)·之幾基， 碳Ca與碳Cb之間的鍵為碳-碳單鍵； A為單鍵、-Ο-、-NR5-、-S-、-S(O)-、-S(〇)2_、.s(〇)2〇 • 或-nr6c(o)o-; R4為氫、烷基、環烷基、環烷基烷基、羥基烷基、 烧基、稀基、本基、苯基烧基、π比咬基、D比咬基院義 嗪基、噠嗪基烷基、嘧啶基、嘧啶基烷基、吡嗪基、吧嗓 基烷基、。比唑基、吼唑基烷基、咪唑基、咪唑基烷基、一 唑基、三唑基烷基、經取代之環烷基、經取代之環烷基烷 基、經取代之苯基、經取代之笨基烷基、經取代之吡啶 基、經取代之°比α定基烧基、經取代之噠嗓基、經取代之達 • 嗪基烷基、經取代之嘧啶基、經取代之嘧啶基烷基、經取 代之吡嗪基、經取代之吡嗪基烷基、經取代之吡唑基、經 取代之°比。坐基烧基、經取代之咪嗤基、經取代之咪。坐基炫 基、經取代之三唑基或經取代之三唑基烷基，其中經取代 之環烷基、經取代之環烷基烷基、經取代之苯基、經取代 之苯基烷基、經取代之毗啶基、經取代之吡啶基烷基、經 取代之噠嗪基、經取代之噠嗪基烷基、經取代之嘧啶基、 經取代之°密咬基烧基、經取代之比唤基、經取代之0比唤基 烷基、經取代之吡唑基、經取代之吡唑基烷基、經取代之 150823.doc 201118068 咪唑基、經取代之咪唑基烷基、經取代之三唑基及經取代 之二唑基烧基經一至三個獨立地選自以下之取代基取代： 鹵素、烷基、齒烷基、烷氧基、齒烷氧基、環烷基、環烷 基烷基、羥基、烷氧基烷基、齒烷氧基烷基及羥基烷基丨 R5為氫、烷基或環烷基； R6為氫、烷基或環烷基； 碳C與故c之間的鍵為碳-碳單鍵或碳_碳雙鍵，其+若 為烷基，則碳Ca與碳cb之間的鍵為碳-碳單鍵； 及其醫藥學上可接受之鹽。 【先前技術】 白色脂肪組織（WAT)之主要生理作用為當其他組織需要 能量時提供能量。在哺乳動物中，白色脂肪組織為主要能 量儲存庫，其在能量過量時積聚呈三醯基甘油（tag)形式 之燃料儲備物（Wang M.等人，Chem. Biol.，2〇〇6, 13, 1()19_ 1027; Gregoire F.M.等人，Physiol. Rev.，1998，78, 783_ 809)。然而，不同於亦在肝臟中以高水準進行以供極低密 度脂蛋白（VLDL)產生的TAG合成’提供脂肪酸作為能源以 供其他器官使用的脂肪分解為脂肪細胞所獨有。由τα〇釋 放游離脂肪酸（FFA)以有序及經調節方式進行R η
Annu. Rev· Med. 2002, 53, 319-336 ; Duncan R E 等人，’ 2007, Annu Rev Nutr，27, 79-101 ; Jaworski K 等人，2007
Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol ，Gl-4) ’ 受兒 茶酚胺刺激且經激素（諸如胰島素、升糖素及替 > 、 @上跟常）調 節0 150823.doc 201118068 WAT中咸信負責三酸甘油酯之激素調節水解過程的最重 要酶為激素敏感性脂肪酶（HSL)。此酶亦存在於肝臟、骨 骼肌、胰臟及腎上腺中。在基礎狀態下，其對其受質具有 極小活性。激素刺激脂肪細胞可活化蛋白激酶A，使得 HSL 及脂滴包被蛋白（lipid droplet coating pr〇tein perilipin)磷酸化。脂滴包被蛋白之磷酸化使其自脂滴移除 且使磷酸化之HSL自細胞溶質遷移至脂滴，從而在脂滴處 • 催化三酸甘油醋之水解（Wang M_等人，Chem. Bi〇i.，2〇〇6, 13，1019-1027)。 脂肪細胞之脂肪分解失調造成循環性非酯化脂肪酸 (NEFA)增加，會導致肥胖症及共病，包括發展2型糖尿病 (Unger R.H，A_. Rev. Med. 2002, 53, 3 19-336)。肥胖或 胰島素抵抗個體之内臟脂肪組織庫增大。此等庫所含之 HSL蛋白的含量升高（Large，v等人，1998,】upid^ 39’ 1688-1695)且展現提尚之脂肪分解活性，因為其對胰
• ^素介導之脂肪分解抑制具有抗性。此造成游離脂肪酸之 血漿含量增加，從而因非WAT組織（諸如肝臟、胰臟及肌 肉)中積聚三酸甘油酯而進一步惡化胰島素抗性。三酸甘 油醋之異位沈積造成如下病理作用，諸如肝臟中葡萄糖產 生增加，胰臟之胰島素分泌減少及骨骼肌中葡萄糖吸收及 脂=氧化減少。因此，由於肌活性增加所致之触血 漿3 ϊ増加促成且惡化肥胖及2型糖尿病個體之胰島素抗 性。另外，FFA增加與脂肪組織產生之發炎性細胞激素 TNF-α增加有關（Hotamisigil，G. s., 1995, j. CM· !讀A 150823.doc 201118068 95，2409-2415)。TNF-α藉由活化絲胺酸激酶（諸如jnK-1) 而進一步破壞胰島素信號傳導’該等激酶使IRS-1磷酸 化’從而抑制胰島素信號傳導（Gao, Z.等人，Mol
Endocrinol，2004，18, 2024-2034)。因此，經由抑制HSL使 增加之血漿FFA及三酸甘油酯含量復原將減少非WAT組織 (諸如肝臟、肌肉及騰臟）中三酸甘油酯之積聚，使得肝臟 葡萄糖輸出減少’肌肉脂肪酸氧化增加且改良β細胞功 能。亦減少發炎性細胞激素產生，從而進一步減少FFA產 生且改良胰島素信號傳導。FFA增加亦導致高心血管風 險’包括動脈粥樣硬化及心肌功能障礙（L〇paschuk等人， Physiol Rev 2005, 85, 1093-129； Oliver, MF, QJM 2006, 99，701-9)。亦已展示健康患者長期低劑量脂質輸注可誘 導内皮活化標記物，而與脂質代謝效應無關（Cusi等人，j.
Cardiometab. Syndr. 2009, 3, 141-6)。現已展示適當的脂質 輸注可增加内皮活化標記物-ET-l、ICAM-1、VCAM-1。 此外，高脂肪分解活性及FFA增加致使高血壓大鼠之胰島 素抗性及高血壓增加（Mauriege等人，j phySi〇l Biochem. 2009, 65, 33-41) ° 因為HSL為一種主要的激素調節脂肪酶，故已知在胰島 素抵抗病況期間，胰島素抑制脂肪分解之能力降低，且促 成FFA增加，亦即脂毒性。此等脂肪酸在肝臟中集合，且 造成TAG產生增加，TAG封裝於所分泌之VLDL中。肝臟 中亦積聚脂質，從而產生脂肪肝表型。糖尿病及肥胖症期 間脂肪分解增加，促成此表型。因此，降低HSL活性將減 150823.doc 201118068 v向血液釋放FFA，從而限制向肝臟提供ΜΑ以供TAG合 成 因此，HSL抑制劑在治療NAFLD(非酒精性 (_alkoholic)脂肪肝病）及NASH(非酒精性脂肝炎）時可具 有有益作用（jeffry R· Lewis等人，Dig Dis sci 2〇1〇，乃: 560-578) ° 【發明内容】 本發明之目的為式⑴化合物及其上述鹽及酯，及其作為 治療活性物質之用途；製備該等化合物之方法；含有該等 化合物、其醫藥學上可接受之鹽或酯之中間物、醫藥組合 物藥物’ s玄等化合物、鹽或酯用於治療或預防疾患，尤 其在治療或預防糖尿病、代謝症候群、血脂異常、動脈粥 樣硬化、肥胖症、心血管疾病、心肌功能障礙、發炎、非 酒精性脂肪肝病或非酒精性脂肝炎中之用途；及該等化合 物、鹽或酯用於製備供治療或預防糖尿病、代謝症候群、 血脂異常、動脈粥樣硬化、肥胖症、心血管疾病、心肌功 月b障礙、發炎、非酒精性脂肪肝病或非酒精性脂肝炎之藥 物的用途。 單獨或組合之術語「烷基」表示具有1至8個碳原子之直 鏈或分支鏈烷基，較佳為具有1至ό個碳原子之直鏈或分支 鏈烷基，且尤其較佳為具有丨至4個碳原子之直鏈或分支鏈 烷基。實例為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁 基、第二丁基、異構戊基 '異構己基、異構庚基及異構辛 基，較佳為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基及異丁基。 尤其較佳之烧基為曱基、乙基、丙基、異丙基及丁基。 150823.doc 201118068 單獨或組合之術語「函烧基」表示如先前所定義之炫 基，其中一或多個氫原子經_素原子置換。鹵烷基之實例 為氟曱基、二敗曱基、三氟甲基、三敗乙基、三敗甲基乙 基或五氟乙基。較佳_烧基為三氟乙基。 單獨或組合之術語「環烷基」表示具有3至8個碳原子之 %烧基，且較佳為具有3至6個碳原子之環燒基環。實例 為環丙基、甲基-環丙基、二甲基環丙基環丁基、甲基_ 環丁基、環戊基、曱基_環戊基、環己基、曱基環己基、 一甲基環己基、環庚基及環辛基。較佳環烷基為環丙 基。 單獨或組合之術語「環烷基烷基」表示如下烷基，其中 一或多個氫原子經環烷基置換。實例為環丙基曱基、環丙 基乙基、環丁基甲|、環丁基乙基、環戊基甲基、環戊基 乙基、環己基曱基、環己基乙基、環庚基甲基、環庚基乙 基環辛基曱基及環辛基乙基。較佳實例為環丙基曱基、 環丙基乙基、環丁基甲基及環丁基乙基。 單獨或組合之術語「烷基環烷基」表示如下環烷基，其 中一或多個氫原子經烷基置換。實例為曱基·環丙基、二 曱基-環丙基、甲基_環丁基、二曱基-環丁基、曱基-環戊 基、二甲基-環戊基、甲基_環己基及二甲基_環己基。特定 實例為甲基-環丙基及二曱基-環丙基。 單獨或組合之術語「烷基環烷基烷基」表示如下烷基， 其中一或多個氫原子經烷基環烷基置換。實例為甲基-環 丙基甲基、二甲基-環丙基甲基、曱基_環丙基乙基、二甲 150823.doc -10- 201118068
基-環丙基乙基、曱基·環丁基甲基、二甲I 一 τ丞·％ 丁基曱基、 甲基-環丁基乙基 '二甲基-環丁基乙基、甲基-環戊基甲 基、二甲基-環戊基甲基、曱基-環戊基乙基、二甲基環戊 基乙基、甲基-環己基甲基、二甲基_環己基甲基、甲芙 <環 己基乙基、二甲基-環己基乙基、曱基_環庚基甲基、1 = 基-環庚基曱基、甲基-環庚基乙基、二甲基_環庚^乙基、 甲基·環辛基曱基、二曱基-環辛基甲基、甲基_環辛基乙基 及二甲基-環辛基乙基。 單獨或組合之術語「齒環烷基」表示如先前所定義之環 烷基，其中-或多個氫原子經㈣、尤其經氟置換。鹵環 烷基之實例為氟環丙基、二氟環丙基'氟環丁基或二氟環 丁基。 單獨或組合之術語「函環烷基烷基」表示如先前所定義 之烷基，其中一或多個氫原子經鹵環烷基置換。齒環烷基 之實例為氟環丙基甲基、氟環丙基乙基、二氟環丙基甲 基、二氟環丙基乙基、氟環丁基曱基、氟環丁基乙基、二 氟環丁基曱基或二氟環丁基乙基。 單獨或組合之術語「羥基」表示_〇H基團。 單獨或組合之術語「羥基烷基」表示如先前所定義之烷 基’其中一或多個氫原子經羥基置換。羥基烷基之實例為 羥基甲基、羥基乙基、羥基丙基、羥基甲基丙基及二羥基 丙基。較佳羥基烷基為羥基乙基及羥基曱基丙基。 單獨或組合之術語「羥基齒烧基」表示如先前所定義之 院基’其中烷基之一個氫原子經羥基置換，且其中烷基之 150823.doc -11 - 201118068 一或多個氫原子經鹵素置換’其中術語羥基及鹵素具有先 前所給之意義。羥基齒烷基之實例為羥基三氟乙基、羥基 三氟丙基、羥基六氟丙基。 單獨或組合之術語「二羥基齒烷基」表示如先前所定義 之烧基’其中烧基之兩個氫原子經經基置換，且其中烧基 之一或多個氫原子經鹵素置換，其中術語羥基及鹵素具有 先前所給之意義。羥基齒烷基之實例為羥基三氟乙基、羥 基三氟丙基、羥基六氟丙基。 單獨或組合之術語「烷氧基」表示式烷基之基團， 其中術語「烷基J具有先前所給之意義，諸如曱氧基、乙 氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二 丁氧基及第三丁氧基’較佳為甲氧基及乙氧基。尤其較佳 烷氧基為甲氧基。 皁獨或組合之術語「環烷基烷氧基烷基」表示如下烷 基’其中-或多個氫原子經環烧基烧氧基置換。實例為環 丙基甲氧基甲基、環丙基曱氧基乙基、環丁基曱氧基甲 基、環丁基甲氧基乙基、環戊基甲氧基乙基、環戊基甲氧 基乙基、ί裒己基甲氧基甲基、環己基甲氧基乙基、環庚基 甲氧基甲基、環庚基甲氧某？其 TS A « ^ « 孔巷匕基、裱辛基甲氧基甲基及環 辛基甲氧基乙基。
單獨或組合之術語「鹵去 主_ g h A 团京J表不氟、氣、溴或碘’且較 佳為氟或氣。 單獨或組合之術語「_炫其 主- 图双•基」表不如先前所定義之烷 基，其中一或多個盘席·? έίΰ jt; * '、A齒素原子置換。鹵烷基之實例 150823.doc -12- 201118068 為氟甲基、二氟曱基、三氟曱基、三氟乙基、三氟曱基乙 基或五氟乙基。較佳鹵烧基為三氟乙基。 單獨或組合之術語「齒烧氧基」表示如先前所定義之炫 氧基’其中一或多個氫原子經_素原子置換。_烧基之實 例為氟曱氧基、二氟曱氧基、三氟曱氧基、三氟乙氧基、 二親甲基乙氧基、三氟1二甲基乙氧基或五氟乙氧基。較佳 鹵烷氧基為三氟甲氧基及三氟乙氧基。 單獨或組合之術語「烷氧基烷基」表示如先前所定義之 烧基，其中一或多個氫原子經烧氧基置換。實例為曱氧基 曱基'乙氧基曱基、曱氧基曱基、乙氧基乙基、曱氧基丙 基及乙氧基丙基。 單獨或組合之術語「烷氧基烷氧基」表示如先前所定義 之烧氧基’其中一或多個氫原子經院氧基置換。實例為曱 氧基曱氧基、乙氧基甲氧基、甲氧基曱氡基、乙氧基乙氧 基、曱氧基丙氧基及乙氧基丙氧基。 單獨或組合之術語「烷氧基烷氧基烷基」表示如先前所 定義之烷基，其中一或多個氫原子經烷氧基烷氧基置換。 實例為甲氧基甲氧基曱基、乙氧基曱氧基曱基、曱氧基乙 氧基甲基、乙氧基乙氧基曱基、甲氧基丙氧基曱基、乙氧 基丙氧基曱基、曱氧基曱氧基乙基、乙氧基曱氧基乙基、 曱氧基乙氧基乙基、乙氧基乙氧基乙基、甲氧基丙氧基乙 基及乙氧基丙氧基乙基。 單獨或組合之術語「烷氧基！|烷基」表示如先前所定義 之烷基，其中烷基之一或多個氫原子經烷氧基置換，且其 150823.doc •13- 201118068 中院基之一或多個氫原子經鹵素置換，其中術語烷氧基及 鹵素具有先前所給之意義。羥基齒烷基之實例為曱氧基三 氟乙基、甲氧基三氟丙基、曱氧基六氟丙基。 單獨或組合之術語「齒烷氧基烷基」表示如先前所定義 之院基’其中一或多個氫原子經i烷氧基置換。_烷氧基 烷基之貫例為氟甲氧基曱基、氟曱氧基乙基、二氟甲氧基 曱基、二氟曱氧基乙基、三氟曱氧基甲基、三氟曱氧基乙 基、二氟乙氧基曱基、三氟乙氧基乙基、三氟曱基乙氧基 曱基、三氟甲基乙氧基乙基、三氟二甲基乙氧基甲基、三 氣二甲基乙氧基乙基、五氟乙氧基甲基或五氟乙氧基甲 基。 單獨或組合之術語「统基續醯基」表示式燒基_8(〇)2_之 基團’其中術語「烷基」具有先前所給之意義，諸如曱烷 續醢基、乙烷磺醯基、正丙烷磺醯基、異丙烷續醯基、正 丁烷磺醯基、異丁烷磺醯基、第二丁烷磺醯基及第三丁烷 續酿基。 單獨或組合之術語「環烷基磺醯基」表示式環烷 基-S(0)2_之基團’其中術語「環烷基」具有先前所給之意 義，諸如環丙烷磺醯基、環丁烷磺醯基、環戊烷磺醯基及 環己烷磺醯基。 早獨或組合之術s吾「烧基續酿氧基」表示式炫 基-S(0)20-之基團’其中術語「烷基」具有先前所給之意 義，諸如甲院續醯氧基、乙燒續醯氧基、正丙统績醯氧 基、異丙烷磺醯氧基、正丁烷磺醯氧基、異丁烷磺醯氧 150823.doc 14- 201118068 基、第一丁烷磺醯氧基及第三丁烷磺醯氧基。 單獨或組合之術語「環烷基磺醯基」表示式環烷 基-s(c〇2o_之基團’其中術語「環烧基」具有先前所給之 意義，諸如環丙糾酿氧基、€丁院石黃醯氧基、環戊炫磺 醯氧基及環己烷磺醯氧基。 單獨或組合之術語「烯基」表示如上文所定義之烷基， 其中一或多個碳-碳單鍵經碳·碳雙鍵置換。烯基之實例為 乙稀基@烯基、正丁稀基或異丁稀基。較佳烯基為丁稀 基。 單獨或組合之術語「炔基」表示如上文所定義之烷基， 其中-或多個碳-碳單鍵經碳·碳參鍵置換。炔基之實例為 乙块基6炔基、正丁块基或異丁快基。較佳快基為丙块 單獨或組合之術語「羰基」表示-C(0)-基團。 單獨或組合之術語「羧基J表示-COOH基團。 • 單獨或組合之術語「胺基」表示佩基團。 單獨或組合之術語「硫基」表示·s_基團。 單獨或組合之術語「亞石黃酿基」表示_s(0)_基團。 =獨或組合之術語「磺醯基」表示-S⑼2_基團。 單獨或組合之術語「石黃醯氧基」表示_s(0)20_基團。 :语「醫藥學上可接受之鹽」係指保持游離鹼或游離酸 彼等:有效性及特性且不會在生物學或其他方面不適宜的 …亥專鹽係由以下酸類形成：無機酸，諸如鹽酸、 、硫酸、硝酸、磷酸及其類似無機酸，較佳為鹽 150823.doc 15 201118068 酸；及有機酸’諸如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙_酸、草 酸、順丁烯二酸、丙二酸、丁二酸、反丁烯二酸、酒石 酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、乙烷磺酸、對甲 苯確酸、水楊酸、N-乙醯基半胱胺酸及其類似有機酸。另 外，此等鹽可藉由向游離酸中添加無機鹼或有機鹼而製 得。衍生自無機驗之鹽包括（但不限於）鈉、鉀、鋰、銨、 鈣、鎂鹽及其類似鹽。衍生自有機鹼之鹽包括（但不限於） 以下鹼類之鹽：一級、二級及三級胺；經取代之胺，包括 天然存在之經取代胺；環胺；及鹼性離子交換樹脂，諸如 異丙胺、X甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、離 胺酸、精胺Sf、N·乙基裉咬"底咬、聚亞胺樹脂及其類似 物。式（I)化合物之尤其較佳的醫藥學上可接受之鹽為鹽酸 鹽、甲烷磺酸鹽及檸檬酸鹽。 式⑴化合物亦可經溶劑化，例如經水合。溶劑化可在製 備製程過程中進行，或可例如由於最初無水之式⑴化合物 之吸濕特性（水合）而發生。術語醫藥學上可接受之鹽亦包 括生理學上可接受之溶劑合物。 醫樂學上可接受之醋」意謂通式⑴化合物可在官能基 處ήτ生’而提供能夠在活體内轉化回母化合物的衍生 物。t該等化合物之實例包括生理學上可接受且代謝不穩定 ^曰=生物’諸如甲氧基fS|、甲基硫基甲S旨及特戊醯氧 土曱S曰3外，通式⑴化合物之任何生理學上可接受之 二本發明之範疇内’其類似於代謝不穩定酯，能夠 在體内產生通式⑴母化合物。式⑴化合物之較佳醫藥學 150823.doc 201118068 上可接受之酯為甲酯及乙酯β 式（I)化合物可含有數個不對稱中心且可呈如下形式存 在.光學純對映異構體、對映異構體之混合物（諸如外消 旋體）、光學純非對映異構體 '非對映異構體之混合物、 非對映異構外消旋體或非對映異構外消旋體之混合物。 根據卡恩-英格爾_普雷洛格規約（Cahn_Ing〇ld_prei吆 Convention)，不對稱碳原子可具有「R」或「s」構型。 φ 較佳為上述式⑴化合物及其醫藥學上可接受之鹽或酯。 進步較佳為上述式（I)化合物及其醫藥學上可接受之 鹽，尤其為上述式（I)化合物。 較佳實施例亦為式（I)化合物，其中 R為烧基、苯基、苯基烧基、。比σ定基、π比咬基烧基、建嗓 基、健嗪基烧基、吼。坐基、吼唾基烧基、味唾基' 咪嗤基 烷基、三唑基、三唑基烷基、2,2-二氟-苯并[1，3]二氧雜環 戊烯基、經取代之苯基、經取代之笨基烷基、經取代之吡 φ 咬基、經取代之吼咬基炫•基、經取代之建唤基、經取代之 建嗪基统基、經取代之°比嗤基、經取代之比吐基烧基、經 取代之咪唑基、經取代之咪唑基烷基、經取代之三唑基或 經取代之三唑基烷基，其中經取代之苯基、經取代之苯基 烷基、經取代之吡啶基、經取代之吡啶基烷基、經取代之 噠°秦基、經取代之達唤基烧基、經取代之。比嗤基、經取代 之吡唑基烷基、經取代之咪唑基、經取代之咪唑基烷基、 經取代之三唑基及經取代之三唑基烷基經一至三個獨立地 選自以下之取代基取代：鹵素、烷基、鹵烷基、環烷基、 150823.doc •17· 201118068 環烷基烷基、烷基環烷基、烷基環烷基烷基、函環烷基、 鹵環烷基烷基、羥基、羥基烷基、羥基鹵烷基、烷氧基、 鹵烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷氧基烷 基、烧氧基函烧基、_烧氧基烧基、稀基、院基續酿基、 環烷基磺醯基、環烷基磺醯氧基及烷基磺醯氧基； R2為氫、烷基、環烷基、環烷基烷基、環烷基烷氧基烷 基、氧雜環丁烷基烷氧基烷基、烷基氧雜環丁烷基烷氧基 烧基、經基烧基、經基鹵燒基、二經基ii烧基、烧氧基烧 基、烷氧基烷氧基烷基、函烷基、函烷氧基烷基、齒烷基 烷氧基烷基、烷基亞磺醯基烷基、烷基硫基烷基、烷基磺 醯基烷基、烷基羰基、烯基、羥基烯基、烷氧基烯基、炔 基、羥基炔基、烷氧基炔基、羧基烷基、烷氧基羰基烷 基、一烧基私：基艘基烧基、烧基胺基幾基烧基、側氧基η比 咯啶基烷基、側氧基哌啶基烷基、三唑基、吡唑基、異噁 唑基、噻吩基、苯氧基烷基、η比啶氧基烷基、側氧基η比啶 基烷基、（羥基）（。比唑基）烷基、吼唑基烷基、苯曱氧基烷 基、苯基、苯基烷基、經取代之環烷基、經取代之環烷基 烷基、經取代之苯基或經取代之苯基烷基，其中經取代之 環院基、經取代之環院基院基、經取代之三υ坐基、經取代 之《比唑基、經取代之異噁唑基、經取代之噻吩基、經取代 之苯氧基烷基、經取代之吡啶氧基烷基、經取代之側氧基 11比°定基烷基、經取代之吡唑基烷基、經取代之苯基及經取 代之苯基烧基經一至三個獨立地選自以下之取代基取代： 幽素、烧基、i烷基、環烷基 '環烷基烷基、烷基環烷 150823.doc -18· 201118068 基、烷基環烷基烷基、齒環烷基、函環烷基烷基、羥基、 經基烧基、羥基齒烷基、烷氧基、鹵烷氧基、烷氧基烷 基、烧氧基烷氧基、烷氧基烷氧基烷基、烷氧基!|烷基、 鹵烷氧基烷基、烯基 '烷基磺醯基、環烷基磺醯基、環烷 基磺醯氧基及烷基磺醯氧基； R3為R4-A-，其中若碳ca與碳Cb之間的鍵為碳-碳雙鍵，則 R3不存在； 或R2及R3與其所連接之碳〇^—起形成式-Ca(0)-之羰基，且 碳Ca與碳cb之間的鍵為碳-碳單鍵； A為單鍵、_〇-、-nr5-、-s-、-S(O)-、-S(0)2-、-S(0)20-或·ΝΙ16(：(0)0- ’ 其中若 A 為-S-、-S(O)-或-S(0)2-，則 R2 為 氫； R4為氫、烷基、環烷基、環烷基烷基、羥基烷基、烷氧基 烧基、烯基、苯基、苯基烷基、β比啶基、吼啶基烷基、噠 嗪基、噠嗪基烷基、嘧啶基、嘧啶基烷基比嗪基、^比嗪 基烧基、。It。坐基、吼唾基烧基、咪嗤基、咪唑基烧基、三 。坐基、三唑基烷基、經取代之環烷基、經取代之環烷基烷 基、經取代之苯基、經取代之苯基烷基、經取代之吡啶 基、經取代之吡啶基烷基、經取代之噠嗪基、經取代之噠 嗪基烷基、經取代之嘧啶基、經取代之嘧啶基烷基、經取 代之吡嗪基、經取代之吡嗪基烷基、經取代之吡唑基'經 取代之π比唑基烧基、經取代之咪唑基、經取代之咪唑基烧 基、經取代之三唑基或經取代之三唑基烷基，其中經取代 之環烷基、經取代之環烷基烷基、經取代之苯基、經取代 150823.doc -19- 201118068 之苯基烷基、經取代之吡啶基、經取代之吡啶基烷基、經 取代之噠嗪基、經取代之噠嗪基烷基、經取代之嘧咬基、 經取代之嘧啶基烷基、經取代之吡嗪基、經取代之吡唤基 烷基、經取代之吡唑基、經取代之吡唑基烷基、經取代之 咪唑基、經取代之咪唑基烷基、經取代之三唑基及經取代 之三"坐基烧基經一至三個獨立地選自以下之取代基取代： 鹵素、烷基、函烷基、烷氧基、鹵烷氧基、環烷基、環垸 基烧基、羥基、炫氧基烧基、函烧氧基烷基及羥基烧基； R5為氫、烷基或環烷基； R6為氫、烷基或環烷基； 碳C 3與碳C b之間的鍵為碳-碳單鍵或碳-碳雙鍵，其中若r 1 為烷基，則碳Ca與碳Cb之間的鍵為碳-碳單鍵； 及其醫藥學上可接受之鹽。 本發明之一實施例亦為式（I)化合物，其中 R為统基、苯基、苯基烧基、π比咬基、β比咬基烧基、違唤 基、噠嗪基烷基、吼唑基、吼唑基烷基、咪唑基、味唑基 院基、三唑基、三唑基烧基、經取代之苯基、經取代之苯 基烷基、經取代之吡啶基、經取代之吡啶基烷基、經取代 之噠嗪基、經取代之噠嗪基烷基、經取代之吡唑基、經取 代之°比唑基烷基、經取代之咪唑基、經取代之咪唑基烷 基、經取代之三唑基或經取代之三唑基烷基，其中經取代 之本基、經取代之苯基烧基、經取代之^比咬基、經取代之 °比°定基烷基、經取代之噠嗪基、經取代之噠嗪基烷基、經 取代之比唑基、經取代之吡唑基烷基、經取代之咪唑基、 150823.doc •20- 201118068 經取代之咪唑基烷基、經取代之三唑基及經取代之三唑基 烷基經一至三個獨立地選自以下之取代基取代：函素、烷 基、i烷基、環烷基、環烷基烷基、烷基環烷基、羥基、 經基烧基、烷氧基、鹵烷氧基、烷氧基烷基、齒烷氧基烷 基、烷基磺醯基及烷基磺醯氧基； R2為氫、烷基、環烷基、環烷基烷基、羥基烷基、烷氧基 院基、烯基、羥基烯基、烷氧基烯基、炔基、羥基炔基、 烧氧基炔基、苯基、苯基烷基、經取代之環烷基、經取代 之環烧基烷基、經取代之苯基或經取代之苯基烷基，其中 經取代之環烷基、經取代之環烷基烷基、經取代之苯基及 經取代之苯基烷基經一至三個獨立地選自以下之取代基取 代：鹵素、院基、鹵烷基、環烷基、環烷基烷基、烷基環 烷基、羥基、羥基烷基、烷氧基、函烷氧基、烷氧基烷 基、齒烧氧基烷基、烷基磺醯基及烷基磺醯氧基； R3為R4-A-，其中若碳γ與碳Cb之間的鍵為碳_碳雙鍵，則 R3不存在； 或r2及r3與其所連接之碳<^一起形成式-ca(〇)-之羰基，且 碳Ca與碳cb之間的鍵為碳_碳單鍵； A 為 _0_、.NR5·、-S·、-S(O)-、_S(〇)2、-S(0)20-或-NR6C(〇)〇_ ; R4為氬、烷基、環烷基、環烷基烷基、羥基烷基' 烷氡基 烷基、烯基、苯基、苯基烷基、。比啶基、。比啶基烷基、噠 嗪基、噠嗪基烷基、嘧啶基、嘧啶基烷基、吡嗪基、^比嗪 基烷基、吡唑基、吡唑基烷基、咪唑基、咪唑基烷基、三 150823.doc -21 - 201118068 唾基、三唑基烷基、經取代之環烷基、經取代之環烷基烷 基' 經取代之苯基、經取代之苯基烷基、經取代之吡啶 基、經取代之吡啶基烷基、經取代之噠嗪基'經取代之噠 嗪基烷基、經取代之嘧啶基、經取代之嘧啶基烷基、經取 代之吡嗪基、經取代之吡嗪基烷基、經取代之吡唑基、經 取代之吼唑基烷基、經取代之咪唑基、經取代之咪唑基烷 基、經取代之三唑基或經取代之三唑基烷基，其中經取代 之環烷基、經取代之環烷基烷基、經取代之苯基、經取代 之苯基烷基、經取代之吡啶基、經取代之吡啶基烷基、經 取代之噠嗪基、經取代之噠嗪基烷基、經取代之嘧啶基、 經取代之响咬基烧基、經取代之n比唤基、經取代之吼嘻基 烧基、經取代之吡唑基、經取代之^比唑基烧基、經取代之 咪唑基、經取代之咪唑基烧基、經取代之三唑基及經取代 之二唑基烧基經一至三個獨立地選自以下之取代基取代： 鹵素、烷基、_烷基、烷氧基、齒烷氧基、環烷基、環烷 基烷基、羥基、烷氧基烷基、齒烷氧基烷基及羥基烷基； R5為氫、烷基或環烷基； R6為氫、烷基或環烷基； 峡c與碳c之間的鍵為碳_碳單鍵或碳-碳雙鍵，其中若Ri 為烷基，則碳Ca與碳Cb之間的鍵為碳_碳單鍵； 及其醫藥學上可接受之鹽。 亦較佳為上述式⑴化合物，其中…為？^二氟苯并^^] 二氧雜環戊烯基、經取代之苯基、經取代之苯基烧基、經 取代之吡啶基’其中經取代之笨基、經取代之苯基烷基、 150823.doc •22- 201118068 經取代之吡啶基經一至三個獨立地選自以下之取代基取 代：i素、烷基、鹵烷基、環烷基、函環烷基、羥基鹵烷 基、烷氧基、齒烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、烷 氧基函烷基、烷基磺醯基、環烷基磺醯氧基及烷基磺醯氧 基。 亦進一步較佳為上述式（I)化合物，其中R1為經取代之苯 基、經取代之苯基烷基或經取代之《•比啶基，其中經取代之 苯基、經取代之苯基烷基及經取代之吡啶基經一至三個獨 立地選自以下之取代基取代：烷基、鹵烷基、環烷基、羥 基鹵烷基、烷氧基及鹵烷氧基。 亦進一步較佳為上述式（I)化合物，其中R1為院基、經取 代之苯基或經取代之苯基烷基，其中經取代之苯基及經取 代之苯基烧基經一至三個獨立地選自以下之取代基取代： 齒素、烷基、_烷基、環烷基、環烷基烷基、烷氧基、鹵 烷氧基及烷氧基烷基。 另外較佳為上述式（I)化合物’其中Ri為經取代之苯基或 經取代之苯基烷基，其中經取代之苯基及經取代之苯基烷 基經一至三個獨立地選自以下之取代基取代：函素、烷 基' _烷基、環烷基、烷氧基及齒烷氧基。 另外較佳為上述式⑴化合物，其中R1為經取代之苯基， =中I取代之苯基經一至三個獨立地選自以下之取代基取 代.院基、鹵烧基、環烧基及鹵烧氧基。 尤其較佳為上述式⑴化合物，其中R1為經取代之苯基， 八中，、’至取代之苯基經一至二個獨立地選自以下之取代基取 150823.doc -23· 201118068 代：丙基、2,2,2-三氟乙基、環丙基及三氟甲氧基。 本發明之另一較佳實施例為上述式（I)化合物，其中R2為 氫、烷基、環烷基、環烷基烷氧基烷基、氧雜環丁烷基烷 氧基烷基、烷基氧雜環丁烷基烷氧基烷基、羥基烷基、羥 基鹵烷基、二羥基鹵烷基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷 基、_烧基、函烧氧基烷基、函烷基烷氧基烧基、烧基亞 磺醯基烷基、烷基硫基烷基、烷基磺醯基烷基、烯基、炔 基、烷氧基炔基、烷基羰基、烷氧基羰基烷基、二烷基胺 基羰基烷基、烷基胺基羰基烷基、側氧基咕咯啶基烷基、 側氧基哌啶基烷基、三唑基、噻吩基、苯氧基烷基、吡啶 氧基烧基、側氧基11比咬基烧基、（經基）（〇比唾基）院基、η比 "坐基院基、苯曱氧基烧基、苯基、苯基烧基、經取代之三 唑基、經取代之吡唑基、經取代之異噁唑基或經取代之苯 氧基烧基，其中經取代之三°坐基、經取代之吼峻基、經取 代之異噁唑基及經取代之苯氧基烷基經一至三個獨立地選 自以下之取代基取代：函素、烷基及烯基。 進一步較佳為上述式（I)化合物，其中R2為氫、烷基、羥 基鹵烷基、烷氧基烷基、函烷基、齒烷氧基烷基、烷基磺 醯基烷基、烷氧基炔基、側氧基咐《咯啶基烷基、側氧基„比 0定基烧基或經取代之。比唑基，其中經取代之β比嗤基經一至 三個烷基取代。 本發明之另一較佳實施例為上述式⑴化合物，其中R2為 氫、烧基、環院基、環院基烧基、院氧基炫基、烯基、燒 氧基炔基或苯基院基。 150823.doc • 24· 201118068 進一步較佳為上述式（I)化合物，其中R2為氫、烷基、環 烷基、烷氧基烷基、烯基、烷氧基炔基或苯基烷基。 此外較佳為上述式（I)化合物，其中R2為氫、烷基、烷氧 基烷基或烷氧基炔基。 尤其較佳為上述式（I)化合物，其中R2為氫、甲基、乙 基、正丙基、異丙基、正丁基、曱氧基丙基或甲氧基丙炔 基。 本發明之另一較佳實施例為上述式（I)化合物，其中A為 單鍵、-0_ 、 -S- 、 -s(o)- ' -s(o)2- ' -s(o)2o-或-NR6C(0)0-。 較佳為上述式（I)化合物，其中A為單鍵、-Ο-、-NR5-、 -s-、-s(o)-、-s(o)2-、-s(o)2o-或-NR6C(0)0-，其中若 A 為-S-、-S(O)-或-S(0)2-，則 R2為氫； 較佳為上述式（I)化合物，其中A為-O-、-S-、-S(O)-、 -s(o)2-、-s(o)2o-或-nr6c(o)o-。 亦較佳為上述式（I)化合物，其中A為-S- ' -S(O)-、 -S(0)2-，且 R2為氫。 亦較佳為上述式（I)化合物，其中A為單鍵、-O-或-NR6C(0)0-。 進一步較佳為上述式（I)化合物，其中A為-0-或-NR6C(0)0-。 亦進一步較佳為上述式（I)化合物，其中A為-0-。 亦進一步較佳為上述式（I)化合物，其中A為-NR6C(0)0-。 亦進一步較佳為上述式（I)化合物，其中A為單鍵。 150823.doc -25· 201118068 本發明之另一較佳實施例為上述式（i)化合物，其中尺4為 氫、院基、環烧基、環烧基燒基、羥基院基、统氧基院 基、苯基、苯基烷基、嘧啶基、啦嗪基、D比嗪基烷基、經 取代之苯基烷基、經取代之吼啶基烷基、經取代之噠嗪基 或經取代之。比嗪基烷基’其中經取代之苯基烷基、經取代 之吡啶基烷基、經取代之噠嗪基及經取代之吡嗪基烷基經 一至三個獨立地選自以下之取代基取代：齒素、烷基及烷 氧基。 進一步較佳為上述式⑴化合物，其中R4為氫、烷基、烷 氧基烧基或11 密咬基。 此外較佳為上述式⑴化合物，其中R4為氫、烷基、甲氧 基乙基或痛咬基。 尤其較佳為上述式⑴化合物，其中R4為氫。 亦較佳為上述式⑴化合物，其中碳^與碳&之間的鍵為 碳·碳雙鍵，且其中此等化合物具有式（Η)。
(la) 進-步較佳為上述式⑴化合物，其中碳^與碳cb之間的 鍵為碳·碳單鍵’且其中此等化合物具有式⑽。
(lb) 150823.doc -26- 201118068 本發明之另一較佳實施例為上述式（I)化合物，其中R6為 氫。 亦較佳為具有式（Ic)之上述式（1)化合物。
亦較佳為具有式（Id)之上述式（1)化合物。
C 一起形成式-Ca(0)-之羰基，且碳ca與碳Cb之間的鍵為 碳-碳單鍵’且其中此等化合物具有式（Ie)。
較佳式（I)化合物之實例係選自： (5Μβ)-8-經基-2-(4-三a甲氧基_苯基)_2_氮雜螺[45] 癸-1-酮； (5α，8α)-8-經基-2-(4-三 I 甲羞其 ^ ^ T軋基-本基）-2-氤雜-螺[4.5] 癸-1-酮； 150823.doc -27. 201118068 (5α，8β)-8-苯甲氧基-2-(4-甲氧基-苯基）-2-氮雜·螺[4.5] 癸-1-酮； (5α，8β)-8-苯甲氧基-2-(4-乙基-苯基）-2-氮雜·螺[4.5]癸 酮； (5α，8β)-2-(4-乙基-笨基）-8-羥基-2_ 氮雜-螺[4.5]癸-1-_ ; 丙基-胺基曱酸[(5α，8β)-2-(4-乙基-苯基）-1-側氧基-2-氤雜_ 螺[4·5]癸-8-基]酯； (3-氟-苯曱基）-胺基曱酸[(5α，8β)-2-(4-乙基-苯基）-ΐ·側氧 基-2-氮雜-螺[4.5]癸-8-基]酯； 苯基-胺基曱酸[(5α，8β)-2-(4-乙基-苯基）-1-側氧基-2-氮雜· 螺[4.5]癸-8-基]酯； (5α，8β)-8-苯甲氧基-2-(4-三氟曱氧基-苯基）-2-氮雜-螺[4.5] 癸-1 -酮； (3-氟-苯曱基）-胺基甲酸[(5〇1，8戸)-1-側氧基-2-(4-三氟甲氧 基-苯基）-2-氮雜-螺[4.5]癸-8-基]酯； 丙基-胺基甲酸[(5α,8β)-1-側氧基-2-(4-三氟甲氧基-笨 基）-2-氮雜-螺[4.5]癸-8-基]酯； (3_甲氧基-苯曱基）-胺基甲酸[(5α,8β)-1-側氧基-2-(4-三氟 甲氧基-苯基）-2·氮雜-螺[4.5]癸-8-基]酯； (4-甲氧基-苯曱基）-胺基甲酸[(5α,8β)-1-側氧基-2-(4-三氟 曱氧基-苯基）-2-氮雜-螺[4.5]癸-8-基]酯； (2 -氟-苯甲基）_胺基甲酸[(5α，8β)-1-側氧基-2_(4-二氟甲氧 基·笨基）-2·氮雜-螺[4.5]癸-8-基]酯； (4-11-笨甲基）_胺基甲酸[(5〇1，80)-1-側氧基-2-(4-二敦甲氧 I50823.doc -28- 201118068 基-苯基）-2-氮雜-螺[4.5]癸-8-基]醋； (5α，8β)-8-(6-曱基-吼啶-2-基甲氧基）_2_(4_三氟曱氧基-笨 基）-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； 曱基-胺基曱酸[(5α，8β)-1 -側氧基_2_(4_三氟曱氧基-笨 基）-2-氮雜-螺[4_5]癸-8-基]酯； 苯乙基-胺基甲酸[(5α，8β)-1-側氧基_2_(4_三氟曱氧基-笨 基）-2-氮雜-螺[4.5]癸-8-基]酯； φ (5α，8β)-8-(吡嗪-2-基氧基）-2-(4-三氟曱氧基-苯基）_2_氮雜· 螺[4.5]癸-1-綱； (5α，8β)-8-(嘧啶_2_基氧基）_2_(4_三氟甲氧基苯基）_2_氮雜_ 螺[4.5]癸-1-鲖； (5α，8β)-8·(6-甲基-噠嗪_3_基氧基）_2_(4_三氟甲氧基-苯 基）-2-氮雜-螺[4.5]癸_ι_酮； (環丙基曱基）_胺基曱酸側氧基_2_(4_三氟甲氧 基-苯基）_2-氡雜-螺[4.5]癸-8-基]酯； • (5α，8β)-8_(2'甲氧基-乙氧基）-2-(4-三氟甲氧基_笨基）_2_氮 雜-螺[4_5]癸》1_酮； (5〇ι，8β)-8-乙氧基_2_(4_三氟曱氧基-苯基）_2_氡雜-螺[4 5] 癸-1-酮； (5·甲基比嗪-2-基甲基）-胺基曱酸[(5α，8β)-1-側氧基_2(4_ 三氟曱氧基-笨基）-2_氮雜-螺[4.5]癸-8-基]酯； (2-羥基-2-甲基_丙基）·胺基曱酸[(5α，8β)-ΐ·側氧基_2气4·三 氟甲氧基-笨基）-2_氮雜-螺[4.5]癸-8·基]酯； (2-羥基-乙基）_胺基甲酸[(5α，8β)-1-側氡基-2-(4·三氟曱氧 150823.doc • 29· 201118068 基-苯基）-2-氮雜-螺[4.5]癸-8-基]酯； (吡嗪-2-基甲基）·胺基曱酸[(5α,8β)-1-側氧基-2-(4-三氟甲 氧基-苯基）-2-氮雜-螺[4.5]癸-8-基]酯； 環丙基-胺基曱酸[(5α，8β)-卜側氧基-2-(4-三氟甲氧基-苯 基）-2-氮雜-螺[4.5]癸-8-基]酯； 胺基甲酸[(5α，8β)-1-側氧基-2-(4-三氟甲氧基-苯基）-2-氮 雜-螺[4.5]癸-8-基]酯； (5α，8α)-8-羥基-2·(4-甲氧基-苯基）-2-氮雜-螺[4_5]癸·1· 酮； (5α，8α)-2-(4-乙基-苯基）-8-羥基-2-氮雜-嫘[4·5]癸-1-酮； (5α，8α)-2-[2-(4-氟-苯基）-乙基]-8-羥基-2-氮雜-螺[4.5] 癸-1-酮； (5α，8α)-2-[2-(4·乙基-苯基）-乙基]-8-羥基-2-氮雜-螺[4.5] 癸-1-酮； (5〇1，8〇1)-8-經基-2-[2-(4-甲氧基-苯基）-乙基]_2-氮雜_螺[4.5] 癸-1-酮； (5α，8α)-2-(3-氯-苯曱基）-8-經基-2-氮雜-螺[4·5]癸-1-酮； (5α，8α)-8·羥基-2-(4-丙基-苯基）-2-氮雜-螺[4.5]癸·丨-酮 (5α，8α)-8-羥基-2-(4-異丙基-苯基）-2-氮雜-螺[4.5]癸-1- 酮； (5α，8α)-2-(4-環丙基-苯基）-8-羥基-2-氮雜·螺[4.5]癸-1-酮； (5α，8α)-8-苯曱氧基-2-(4-曱氧基-苯基）-2-氮雜·螺[4 5] 癸-1-酮； 150823.doc •30- 201118068 (5α，8α)-8-乙氧基-2-(4-彡氟甲氧基-苯基）-2-氮雜-螺[4.5] 癸-1-鲷； (5α,8α)-8-丙氧基-2·(4-彡氟甲氧基-苯基）-2-氮雜-螺[4.5] 癸-1-酮； (5α,8α)-8-苯甲氧基-2-(4-乙基-苯基）-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-
丙基-胺基曱酸[(5α,8α)-2-(4-乙基-苯基）-1-側氧基-2-氮雜-螺[4.5]癸-8-基]酯； (3_氟-笨甲基）-胺基曱酸[(5α，8α)-2-(4-乙基-笨基）側氧 基-2-氮雜-螺[4.5]癸-8-基]酯； (5α，8α)-2-(4-甲氧基-苯基）-8-苯氧基-2-氮雜-螺[4·5]癸_卜 酮； 2-(4_甲氧基-苯基）-2-氮雜-螺[4 5]癸-、烯^•酮； (5α，8β)-2·(4·甲氧基-笨基）·8_苯氧基_2氮雜-螺[4 5]癸小 酮； 、_ 甲烷磺酸[(Scx’SaW -側氧基_2_(4_三氟曱氧基苯基& 雜-螺[4.5]癸-8·基]酿； 土 _氮 2-(4-二氟甲氧基-苯基）_2_氮雜_螺[45]癸_7_烯小_ ; (5α，8β)·8-苯亞磺醯基_2_(4_ =氟 八 、—齓T軋基-本基）-2-氮雜-蟫 [4.5]癸-1-酮； * * 系 (5α，8α)-8·苯基硫基_2_(4_三氟 癸-1-酮； 曱氧基-苯基）-2-氮雜 '螺[4.5] (5α，8β)-8-苯確醯基_2_(4·三氟 癸-1 -酮； 曱氧基-苯基）-2-氡雜 -螺[4.5] 150S23.doc 201118068 2-(4-三氟甲氧基-苯基）-2-氮雜-螺[4.5]癸_1，8_二_ ; (5α，8α)-8-羥基-8-丙基-2-(4-三氟曱氧基_苯基）氮雜·螺 [4.5] 癸-1-酮； (5〇1，80)-8-經基-8-丙基-2-(4-三1曱氧基-苯基）_2_氮雜_螺 [4.5] 癸-1-酮； (5α，8 α)-8 -經基-8-曱基-2-(4-三氟甲氧基-苯基）_2_氮雜·螺 [4.5] 癸-1-酮； (5α，8β )-8-經基-8-曱基-2-(4-三敗曱氧基-苯基）_2-氮雜_螺 [4.5] 癸-1-酮； 8-甲基-2-(4-三氟曱氧基-苯基）-2-氮雜-螺[4.5]癸_7-稀_ι· 酮； (5α，8α)-8-乙基-8-羥基-2-(4-三氟曱氧基-苯基）_2_氮雜_螺 [4.5] 癸-1-酮； (5α，8β)-8-乙基-8-羥基-2-(4-三氟甲氧基-苯基）_2_氮雜_螺 [4.5] 癸-1-酮； (5α，8α)·8·苯甲基-8-羥基-2-(4-三氟甲氧基-苯基）_2_氮雜_ 螺[4.5]癸-1-酮； (5α，8β)·8·苯甲基_8_羥基-2-(4-三氟甲氧基-苯基）_2-氮雜· 螺[4.5]癸-1-酮； (5a，8cx)-8-丁-3-烯基-8-羥基-2-(4-三氟曱氧基-苯基氮 雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5α, 8β)-8-丁-3-烯基-8-羥基-2-(4-三氟甲氧基-苯基）_2·氮 雜-螺[4.5]癸-1-醐； (5α，8α)·8-丁基-8-羥基-2-(4-三氟甲氧基-苯基）_2_氮雜_螺 150823.doc -32· 201118068 [4.5] 癸-1-酮； (5α,8β)-8-丁基-8-羥基-2-(4-三氟曱氧基-苯基）-2-氮雜-螺 [4.5] 癸-1-酮； (5α，8α)-8-羥基-8-異丙基-2-(4-三氟甲氧基-苯基）-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5α，8β)-8-羥基-8-異丙基-2-(4-三氟甲氧基-苯基）-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5α，8α)-8-環丙基-8-羥基-2-(4-三氟曱氧基-苯基）-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5α,8α)-8-羥基-8-(3-甲氧基-丙-1-炔基）-2-(4-三氟曱氧基-苯基）-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5α,8β)-8-羥基-8-(3-甲氧基-丙-1-炔基）-2-(4-三氟甲氧基-苯基）-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5α，8α)-2-(4-環丙基-苯基）-8-羥基-8-曱基-2-氮雜-螺[4.5] 癸-1-酮； (5α,8β)-2-(4-環丙基-苯基）-8-羥基-8-曱基-2-氮雜·螺[4.5] 癸-1-酮； (5α,8α)-2-(4-環丙基-苯基）-8-羥基-8-丙基-2-氮雜-螺[4.5] 癸-1-酮； (5α,8β)-2-(4-環丙基-苯基）-8-羥基-8-丙基-2-氮雜-螺[4.5] 癸-1-酮； (5α,8α)-8-羥基-8-曱基-2-[4-(2,2,2-三氟-乙基）-苯基]-2-氮 雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5α，8β)-8-羥基-8-甲基-2-[4-(2,2,2-三氟-乙基）-苯基]-2-氮 150823.doc -33- 201118068 雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5α，8α)-8 -乙基-8-經基- 2- [4-(2,2,2-二敗-乙基）-苯基]-2-氣 雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5α，8β)-8 -乙基-8-經基-2-[4-(2,2,2-二氣-乙基）-苯基]-2 -氮 雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5α，8α)-8-羥基-8-丙基-2-[4-(2,2,2-三氟-乙基）-苯基]-2-氮 雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5α，8β)-8-羥基-8-丙基-2-[4-(2,2,2-三氟-乙基）-苯基]-2-氮 雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5α，8α)-8-乙基-8-羥基-2-(4-丙基-苯基）-2-氮雜-螺[4.5] 癸-1-酮； (5α，8β)-8-乙基-8-羥基-2-(4-丙基-苯基）-2-氮雜-螺[4.5] 癸-1-酮； (5α,8β)-8-羥基-2-[4-(2,2,2-三氟-乙氧基）-苯基]-2-氮雜-螺 [4.5]癸-1-酮； (5α，8α)-8-羥基-8-甲基-2-[4-(2,2,2-三氟-乙氧基）-苯基]-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5α，8β)-8 -輕基-8-曱基-2-[4-(2,2,2-二氣-乙氧基）-苯基]-2 氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5a，8ct)-8-乙基-8-經基- 2- [4-(2,2,2-二氣-乙氧基）-苯基]-2_ 氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5α，8β)-8 -乙基-8 -經基-2-[4-(2,2,2-二敗-乙氧基）-苯基]-2_ 氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5α，8α)-8-羥基-8-(3-曱氧基-丙基）-2-(4-三氟曱氧基-苯 150823.doc -34- 201118068 基）-2-l雜-螺[4.5]癸小_ ;及 (5α，8Ρ)-8-羥基 _8_(3_ ,, & ^ 孔基-丙基）-2-(4-三氟曱氧基-苯 基）-2-氮雜-螺[4.5]癸小_。 式⑴化合物之亦較佳實例係選自： (5α,8α)-8-羥基-8-(3-甲氧其二 τ孔丞、丙-^炔基）_2_[4(2,2,2_三氟_ 乙基）-苯基]-2-氮雜·螺μ.5]癸·丨_酮；
(5α，8α)·8-經基-8_(3.曱氧基·丙基三氣_乙基）_ 苯基]-2-乳雜-螺[4.5]癸-1-_ ; (5α，8α)-8-羥基-2-[4-(3-曱氧基-丙氧基苯基]_8_丙基-2-氮 雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5α，8α)-8-羥基-2-[4-(2-甲氧基-乙氧基）-苯基]-8-丙基-2-氮 雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5α，8α)-8-丁基-8-羥基-2-[4-(2-甲氧基-乙氧基）-苯基]-2-氮 雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5α，8β)-8-丁基-8-羥基-2-[4-(2-甲氧基-乙氧基）_苯基]·2-氮 雜-螺[4·5]癸-1-酮； (5α，8β)-8-羥基-2-[4-(3,3,3-三氟-丙氧基）_苯基]_2-氮雜-螺 [4.5] 癸-1-酮； (5α，8α)-8-經基-8-丙基-2-[4-(3,3,3-三氟-丙氧基）_苯基]_2_ 氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5 α，8 β)-8-經基-8 -丙基-2-[4-(3,3,3-三氟-丙氧基）·苯基]_2_ 氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5α，8α)-8-羥基-2-(6-異丙基吡啶-3-基）-8-丙基-2-氮雜-螺 [4.5] 癸-1-酮； 150823.doc •35· 201118068 (5ot，8ct)-8 -經基-8-異丙基- 2- (6-異丙基°比。定-3-基）-2-氣雜-螺 [4.5] 癸-1-酮； (5<1，8(1)-8-經基-8-異丙基-2-[4-(2,2,2-二氟-乙氧基）-苯基]-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； 8 -經基-8-丙基-2-[4-(2,2,2·二敦-乙氧基）-苯基]-2 -氮雜-螺 [4.5] 癸-1-酮； (5a，8c〇-8-羥基-8-(丙-1-烯-2-基）-2-(4-(2,2,2-三氟乙氧基） 苯基）-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5οι，8β)-8 -經基-8·(丙-1-稀-2 -基）-2-(4-(2,2,2 -二氣乙氧基） 苯基）·2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5〇1，83)-8-經基-8-異丙基-2-(4-(2,2,2-二氣乙氧基）苯基）-2_ 氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； 基）·2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5(1，80)-8-輕基-8-異丙基-2-(6-(2,2,2-二鼠乙氧基）。比°定-3-基）-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5ct，8a)-8-羥基-8-(甲氧基曱基）-2-(6-(2,2,2-三氟乙氧基比 。定-3-基）-2-氛雜-螺[4.5]癸-1 -嗣， (5α，8α)-8 -經基-8-丙-1-快基·2-[4-(2,2,2 -二氣1 -乙氧基）-本 基]-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5α，8α)-8·經基-2-(4-三氟曱氧基-苯基）-8-二氣甲基-2 -氮 雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5α，8β)-8 -經基-2-(4-三氟曱氧基-苯基）-8-二氟i曱基-2-氮* 雜-螺[4.5]癸-1-酮； 150823.doc •36· 201118068 (5α，8α)-8-羥基-8_甲氧基曱基·2-(4-三氟甲氧基-苯基）-2-氮 雜-螺[4.5]癸-1_酮； (5α，8β)-8-羥基_8_曱氧基曱基(心三氟甲氧基苯基）_2_氮 雜·螺[4.5]癸_1_酮； [(5α，8α)-8-羥基_Μ則氧基_2_(4_三氟曱氧基_苯基）_2_氮雜_ 螺[4.5]癸-8-基]-乙酸乙酯； (5α，8α)-8·乙氧基曱基-8-羥基-2-(4-三氟甲氧基-苯基）-2-氮 籲 雜-螺[4.5]癸_1_酮； (5α，8αΜ經基-8-(2-經基-乙基）-2-(4-三氟曱氧基-苯基）-2-氮雜-螺[4.5]癸_丨_酮； (5α，8α)-8_經基ip·甲氧基_乙基）_2_(4_三氟曱氧基·苯基）_ 2-氮雜-螺[4·5]癸-丨·酮； (5α，8α)_8_曱氧基-8-(2-甲氧基-乙基）-2-(4-三氟曱氧基-苯 基）_2_氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5α，8α)_8-經基-8_甲氧基曱基-2-(4-三氟甲基-笨基）-2-氮 春 雜-螺[4 · 5 ]癸-1 _ _ ; (5α，8α)-8-經基_2_[4·(2_甲氧基_乙基）·苯基]_8_丙基_2_氮 雜-螺[4.5]癸_1_酮； (5α，8α)-8-羥基_2·[4-(2-曱氧基-乙基）-苯基]_8_三氟甲基-2-氮雜-螺[4.5]癸_1_酮； (5 α，8α)-8-經基_8_異丁基_2_ [4-(2 -甲氧基·乙基）_苯基]·2-氮 雜-螺[4.5]癸_1_嗣； (5α’8β)-8-羥基_8_異丁基_2_[4 (2_甲氧基-乙基）_笨基]-2-氮 雜-螺[4.5]癸_1_嗣； 150823.doc -37- 201118068 (5ot，8c〇-8-(2,2-二 P 基-丙基）·8-羥基 _2-[4-(2-甲氧基 _ 乙基）-苯基]-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5α，8α)-8-羥基-8-異丙烯基-2-[4-(2-甲氧基-乙基）·苯基]_2_ 氮雜-嫘[4.5]癸-1-酮； (5ot，8o〇-8-羥基-8-異丙基-2-[4-(2-曱氧基-乙基）_苯基]_2_氮 雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5α，8α)-8- 丁基-8-羥基-2·[4-(2·曱氧基-乙基）_苯基]_2_氮 雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5ot，8a)-8 -經基-8-異丙基-2-(4-(3 -甲氧基丙基）本基）_2_氣 雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5α，8ο〇-8-乙基-8-羥基-2-[4-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基）-苯基]-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5α，8α)-8-羥基-2-[4-(2-甲氧基-1，1-二甲基-乙基）-苯基]-8-丙基-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5α，8α)-8-羥基-8-丙基-2-(4-(2,2,2-三氟-1-羥基乙基）苯基）-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5α，8α)-8·羥基-8-丙基-2-[4-((S)-2,2,2-三氟-1-羥基-乙基）-苯基]-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5α，8α)-8-羥基-8-丙基·2-[4-((Κ_)-2,2,2-三氟-1-羥基·乙基）-苯基]-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5α，8β)-8-羥基-8-丙基-2-(4-(2,2,2-三氟-1-羥基乙基）苯基广 2-氮雜-螺[4.5]癸-1·酮； (5α，8α)_8-羥基-8-異丙基-2-[4-((R)-2,2,2·三氟 _1_ 羥基-乙 基）-苯基]-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； 150823.doc -38 · 201118068 (5α，8β)-8-羥基-8-異丙基-2-(4-((R)-2,2,2-三氟-1-羥基-乙 基）-苯基）-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5α，8α)-8-羥基-8-異丙基-2-(4-((R)-2,2,2-三氟-1-甲氧基乙 基）苯基）-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5α,8α)-8-羥基-8-(曱氧基甲基）-2-(4-((R)-2,2,2-三氟-卜羥 基乙基）苯基:)：2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5α,8α)-8-羥基-8-(甲氧基甲基）-2-(4-((R)-2,2,2-三氟-1-曱 φ 氧基乙基）苯基）-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5〇1，8〇〇-2-(4-((11)-1-乙氧基-2,2,2-三氟乙基）苯基）-8-羥基-8-(曱氧基曱基）-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5〇1，8〇〇-8-羥基-8-(曱氧基甲基）-2-(4-((11)-2,2,2-三氟-1-丙 氧基乙基）苯基）-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5α，8ο〇-8-浠丙基-8-羥基-2-[4-((R)-2,2,2-三氟-1-曱基-乙氧 基）-苯基]-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5α，8β)-8-烯丙基-8-羥基-2-[4-((R)-2,2,2-三氟-1-曱基-乙氧 φ 基）-苯基]-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5α，8α)-8-苯曱氧基曱基-8-羥基-2-[4-((R)-2,2,2-三氟-1-曱 基-乙氧基）-苯基]-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5α，8α)-8-羥基-8-羥基甲基-2-[4-((R)-2,2,2-三氟-1-曱基-乙 氧基）-苯基]-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5α,8α)-8-羥基-8-曱氧基曱基-2-[4-((S)-2,2,2-三氟-1-曱基-乙氧基）-苯基]-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5α,8α)-8-羥基-8-曱氧基甲基-2-[4-((R)-2,2,2-三氟-1-曱基-乙氧基）-苯基]-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； 150823.doc -39- 201118068 氟-1-甲基-乙氧 氟-1-曱基·乙氧 氟-1-甲基-乙氧 (5α，8α)-8-羥基·8·異丙基 _2_[6 ((s)_2,2 = 基）-吡啶-3-基]·2-氮雜-螺^^癸丨鲖； (5α，8β)-8_ 羥基·8_異丙基 _2_[6_((s)222_ 三 基）-吡啶-3-基]_2-氮雜-螺[4 5]癸_丨__，· (5α，8α)·8-羥基-8-異丙基-2-[6-((r)_2,2 2_ = 基）_吡啶_3_基]_2·氮雜-螺[4.5]癸酮；
(5α，8β)Ι經基·8•異丙基部侧·2 2 2三i小甲基乙 基）-吡啶-3_基]·2_氮雜-螺[4.5]癸-1·蜩； 曱基 (5α，8α)-8-羥基-8·甲氧基曱基 _2_[6_((r)_2,22_ 三氟 乙氧基）-吡啶-3-基]_2_氮雜·螺…”癸^•酮;—既· (5MA8-經基-8_甲氧基？基_2例⑻·2 2 2三氣 乙氧基）-吡啶-3-基]-2•氮雜-螺[45]癸酮丨 " (5Μα)-8-經基_8_甲氧基甲基_2·[4 (2 2 2_三氟乙幻苯 基]-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5α，8α)-8-羥基-8-(2,2ί2-三氟·乙氧 一 和总甲基）_2-[4-((r)_2,2,2- 三氟-1-經基-乙基）-苯基]_2_氮雜_螺[4 5]癸小酮； 2-[(5α，8α)-8-羥基-1-側氧基 _2_(4_ = V -氟甲氧基-苯基）-2-氮 雜-螺[4.5J癸-8-基]·Ν，Ν-二甲基_乙醯胺； 2-((5α，8α)-8-羥基-1-側氧基 _2-(4_f2 、二氟乙氧基）苯基）_ 2-氮雜-螺[4.5]癸-8-基）-N，N_二甲基乙醯胺； 2-((5α，8α)-8-經基-1-側氧基-2-(4-(2 9 9 -名 V V，A2-二氟乙氧基）苯基）-2-氮雜-螺[4.5]癸-8-基）-N-甲基乙醯胺； (5α，8α)-8-經基-8-異丙氧基甲基 _2-f4-(7R、,，〇 H ((Κ)-2,2,2-三氟-1-羥 基-乙基）-苯基]-2-氮雜-螺[4.5]癸-i_酮； 150823.doc -40· 201118068 (5α，8α)-8-(2,2-二氟-乙氧基甲基）-8-羥基 _2-[4-((R)-2,2,2-三氟-1_經基-乙基）_苯基]-2-11雜-螺[4.5]癸- l-g同； (5α，8α)-2-(4-乙基苯乙基）-8-羥基異丙基-2-氮雜-螺[4.5] 癸-1-酮； 8-經基-2-[4-(2,2,2-三氟-1-曱基-乙氧基）_苯基]-2-氮雜-螺 [4.5]癸-1-酮； (5〇1,80)-8-經基-8-丙基-2-[4-(2,2,2-三氟-1-曱基-乙氧基）-苯 基]-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5α，8α)-8-羥基-8-丙基-2-[4-(2,2,2-三氟-1-曱基-乙氧基）-苯 基]-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5α，8α)-8 -經基-8-丙基-2-[4-((S)-2,2,2 -三氟-1-甲基-乙氧 基）-苯基]-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5α，8α)-8-羥基-8-丙基-2-[4-((R)-2,2,2-三氟-1-曱基-乙氧 基）·苯基]-2-氮雜-螺[4.5]癸-1_酮， (5α，8α)-8 -乙基-8 -經基_2-[4-(2,2,2 -三氟-1-甲基-乙氧基）-笨 基]-2-氮雜-螺[4.5]癸-卜酮； (5α,8α)-8-乙基-8-羥基-2-[4-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧 基）-苯基]-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5α，8α)-8-乙基-8_ 羥基 _2-[4-((R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧 基）-苯基]-2-氮雜-螺[4 5]癸-1-酮； (5〇1，8〇1)-8-經基-2-[6_(2,2,2-三敗-乙氧基）_°比0定_3-基]-8-(3,3,3-二氣-丙基）_2_氮^雜-螺[4.5]癸-1-明； (5α，8α)-8-羥基-8-丙基_2-[6-(2,2,2-三氟-乙氧基）-吡啶-3-基]-2-氮雜-螺[4.5]癸_卜酮； 150823.doc -41 - 201118068 (5α，8α)-8-乙基-8-經基-2-[6-(2,2,2 -二氣-乙氧基）-α比 σ定-3-基；1-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5(x，8cc)-8 -乙基-8-經基-2-[4-(3,3,3-二氣-丙基）-苯基]-2 -氣 雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5α，8α)-8-經基-8-丙基'-2-[4-(3,3,3-二亂-丙基）-苯基]-2-氣 雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5α,8α)-8-乙基-8-羥基-2-[6-((S)-2,2,2-三氟-1-曱基-乙氧 基）-吡啶-3-基]-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5α，8α)-8-羥基-8-丙基-2-[6-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧 基）-°比咬-3 -基]-2 -氮雜-螺[4.5]癸-1 -嗣， (5α，8α)-8-羥基-8-三氟甲基-2-[6-((S)-2,2,2-三氟-1-曱基-乙 氧基）-吡啶-3-基]-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5α，8α)-8-羥基-8-三氟甲基-2-[6-((R)-2,2,2-三氟-1-曱基-乙 氧基）-。比η定-3-基]-2 -氮雜-螺[4.5]癸-1 -嗣， (5α，8α)-8-乙基-8-輕基-2-[6-((R)-2,2,2-二氟! -1-甲基-乙氧 基）-吡啶_3-基]-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5a，8ct)-8 -經基-8 -丙基-2-[6-((R) -2，2,2 -二氣-1-甲基-乙氧 基）-吡啶-3-基]-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5α，8α)-8-羥基-8-三氟甲基-2-[4-(2,2,2-三氟-1-曱基-乙氧 基）-苯基]-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5α,8α)-8-羥基-8-三氟甲基-2-[4-((S)-2,2,2-三氟-1-曱基-乙 氧基）-苯基]-2 -氣雜-螺[4.5]癸-1-嗣， (5α，8α)-8-羥基-8-三氟曱基-2-[4-((R)-2,2,2-三氟-1-曱基-乙 氧基）-苯基]-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； 150823.doc -42- 201118068 (5α，8α)-8-經基_2_卜(2,2,2_三1_乙氧基）_。比咬_3_基]_8_三 氣曱基-2 -鼠雜-螺[4_5]癸-1_明， (5α，8α)-8-環丙基_8-經基_2例(r)-2,2,2_三1小甲基-乙氧 基）·°比咬-3·基]_2_氮雜-螺[4.5]癸·ι·酮； (5α，8α)-8-環丙基·8_經基七[6_(⑻_2,2,2_三氟小甲基-乙氧 基）·"比咬-3_基]_2_氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5α，8α)-8·環丙基-8·經基-2例2,2,2三氟·i•甲基·乙氧基）_ φ 苯基]_2_氮雜-螺[4_5]癸-1-綱； (5α，8α)-8-環丙基-8_羥基_2_[4_((κ)·2,2,2_三氣小甲基-乙氧 基）-苯基]-2-氮雜-螺[4.5]癸酮； 環丙烷磺酸4-((5α，8α)-8-羥基_丨_側氧基_8_丙基·2_氮雜_螺 [4.5] 癸-2-基）苯醋； 環丙烷磺酸4-((5α，8α)-8-乙基羥基_丨_側氧基_2_氮雜_螺 [4.5] 癸-2-基）苯酯； (5α，8α)-8-羥基-2-(4-異丙氧基苯基）_8_丙基_2•氮雜_螺[4 5] • 癸-1 -酮； 甲烷磺酸4-((5α，8β))-8_羥基-1·側氧基_8·丙基·2_氮雜-螺 [4.5] 癸-2-基）苯g旨； (5α，8α)-8-乙基_8_羥基·2_(4·異丙氧基_苯基）·2•氮雜-螺 [4.5] 癸-1-銅； (5α，8α)·2-(4-乙烷磺醯基-笨基）_8_羥基_8_丙基·2_氮雜·螺 [4.5] 癸-1-酮； (5α，8α)-8-羥基-8-丙基-2-(4-(三氟曱氧基）苯曱基）·2_氮雜· 螺[4.5]癸-1-酮； 150823.doc -43- 201118068 環丙院續酸4-((5α，8α)-8·經基側氧基·8·(三氟甲基）_2_氮 雜-螺[4.5]癸-2-基）苯酿； (5α’8α)·8-丁基_8·經基-2-(4-((R)-2,2,2-三氟小經基乙基）笨 基）-2-氮雜-螺[4.5]癸_1_酮； (5α’8α)-2·(4-(2,2-二氟·丨_羥基丙基）苯基）_8_羥基_8異丙 基-2-氮雜-螺[4.5]癸_1_鲖； (5α，8α)-2-(4·(2,2-二氟·丨_羥基丙基）苯基）_8_羥基_8丙基-2_ 氮雜-螺[4.5]癸-ΐ_酮； (5α，8α)-2·(4-(2,2-: I 小經基丙基）苯基）_8_經基 _8_(3 3,3_ 三氟丙基）-2-氮雜-螺[4·5]癸_丨_酮； (5α，8α)·8-經基·2_(4_((Ιι)·2,2,2_三氟經基乙基）苯基）·8_ (3,3,3-二氟丙基）_2-氮雜-螺[4.5]癸·ι_酮； (5α’8α)-2-(4·(2,2-二氟-丨_羥基乙基）苯基）·8·羥基_8丙基_2_ 氣雜-螺[4·5]癸·ΐ·銅； (5α，8α)·8-羥基_2_(4-異丙氧基苯基）·8_異丙基_2氮雜-螺 [4.5] 癸-1-酮； (5α，8α)-8-環丙基_8_羥基_2_(4_異丙氧基苯基）_2_氮雜-螺 [4.5] 癸-1-酮； (5α，8α)-8-環戊基-8-羥基_2-(4_異丙氧基笨基）_2_氮雜·螺 [4.5] 癸-1-酮； (5α，8α)-8-羥基-8-異丁基_2_(4_異丙氧基苯基）2_氮雜·螺 [4.5] 癸-1-_; (5α，8α)-8-環丁基-8-羥基-2-(4-((R)_2,2,2-三氟_ι_羥基乙基） 苯基）-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； 150823.doc • 44- 201118068 (5α’8α)-8-環丙基_8_羥基·2_(4_((R)_2,2,2三氟小羥基乙基） 笨基）-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5α，8α)-8-環戊基·8_羥基_2_(4_((R)_2,2,2_三氟]_羥基乙基） 苯基）-2-氮雜·螺μ 5]癸·丨_酮； (5α，8α)-8_經基|異丙基_2·(4異丙基苯基）2_氮雜螺μ] 癸-1 -蒙1 ; (5α’8α)_8_經基_2·(4-異丙基笨基）-8-丙基-2-氮雜-螺[4·5] 癸-1-酮； (5α，8α)_8-經基·2-(4-異丙基苯基）-8_苯基-2-氮雜_螺[4·5] 癸-1-酮； (5α，8α)·8_經基_2-(4·異丙氧基苯基）-8_笨基-2-氮雜-螺[4_5] 癸-1-酮； (，）2 (4-(2,2-_氟_1_备基乙基）苯基）_8·經基·8_異丙 基-2-氮雜-螺[4·5]癸_1_鲷； (5α，8α)-8·羥基_8_丙基_2_(4_(三氟甲基）笨基）·2·氮雜螺 [4.5]癸-1-酮； (5α，8α)-8-羥基_8_異丙基·2_(4_(三氟甲基）苯基）_2•氮雜-螺 [4·5]癸-1-酮； (5α，8α)-8_羥基·2·(4-異丙氧基苯基）-8-(曱氧基曱基）-2-氮 雜-螺[4.5]癸-1-綱； (5α，8α)-8-羥基-2-(4-異丙氧基苯基）_8_(噻吩_3_基）_2氮雜_ 螺[4.5]癸-1-酮； (5α，8α)-8-(5-溴-3 -甲基 _3H-[1，2,3]三唑-4-基）-8·羥基-2-(4_ 異丙氧基-苯基）-2·氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； 150823.doc -45· 201118068 (5α,8α)-8-羥基-2-(4-異丙氧基苯基）-8-(1-曱基-1H-1，2,3-三 唑-4-基）-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5α,8α)-8-(5-溴-3 -甲基-3H-[1，2,3]三唑-4-基）-8-羥基-2-(4-三氟甲基-苯基）-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5α，8α)-8-羥基-8-(3-甲基-3H-[1，2,3]三唑-4-基）-2-(4-三氟 甲基-苯基）-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5α,8α)-8-羥基-2-(4-異丙基苯基）-8-((2,2,2-三氟乙氧基）曱 基）-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5α，8α)-8-羥基-2-(4-異丙氧基苯基）-8-(1-甲基-1H-。比唑-3-基）-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5α，8α)-8-羥基-2-(4-異丙基苯基）-8-(曱氧基甲基）-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5α,8α)-8-羥基-8-((2,2,2-三氟乙氧基）甲基）-2-(4-(三氟曱 基）苯基）-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5α，8α)-8 -經基-2-(4-異丙氧基苯基）-8-((5-甲基異°惡嗤-3_ 基）曱基）-2-氮雜-螺[4_5]癸-1-酮； (5 α,8β)-8-羥基-2-(4-異丙氧基苯基）-8-((5-甲基異噁唑-3-基）曱基）-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5α，8α)-8 -經基-2-(4-異丙氧基苯基）-8-(1-曱基-4-乙稀基_ 111-1，2,3-三唑-5-基）-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5α，8α)-2-(4-環丙基-苯基）-8-羥基-8-甲氧基甲基-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5α，8α)-2-(4-乙基-苯基）-8 -經基-8-曱氧基甲基-2-氮雜-螺 [4.5]癸-1-酮； 150823.doc -46- 201118068 (5α，8α)-8 -乙氧基曱基-2-(4-乙基-苯基）_8·羥基_2_氮雜_螺 [4.5] 癸-1-酮； (5〇1，8〇〇-2-(4-乙基-笨基）-8-羧基-8-丙氧基甲基_2_氮雜_螺 [4.5] 癸-1-酮； (5α，8β)-2-(4-乙基-本基）_8·經基-8 -苯氧基甲基_2_氮雜-螺 [4.5] 癸-卜酮； (5α，8α)-2-(4-乙基-苯基）_8_羥基_8_苯氧基甲基_2氮雜-螺
[4.5] 癸-1-酮； (5α，8α)-2-(4-乙基-苯基）_8_羥基-8-(2-甲氧基·乙氧基甲基）_ 2-氮雜-嫘[4.5]癸-1-酮； (5α，8β)-2-(4-乙基-苯基）_8·羥基·8_(2,2,2_三氟·乙氧基曱 基）·2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5α，8α)-2-(4-乙基-苯基）_8_經基_8_(2,2,2·三氟乙氧基甲 基）-2 -氣雜-螺[4·5]癸-1·嗣； (5α，8β)-8-經基-Μ2,2,2三氟-乙氧基曱基）·2_[4_(2,2,2•三 氟-乙氧基）-苯基]-2-氮雜-螺; (5α,8α)-8-羥基-8-(2,2,2-三氟-乙惫 A 田甘、。r 队Q礼基曱基）_2-[4-(2,2,2 氟-乙氧基）-苯基]-2-氮雜-螺[4.5]癸酮； [4-(2,2,2-三氟-乙氧基）_苯 [4-(2,2,2-三氟-乙氧基）_苯 [4_(2,2,2-三氟-乙氧基）_苯 (5α，8α)-8-乙氧基甲基·8_羥基_2· 基]-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5α，8β)-8-羥基-8-丙氧基f基 基]-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5α，8α)-8-羥基-8-丙氧基甲基_2· 基]-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； 150823.doc -47· 201118068 (5α，8Ρ)-8-丁氧基曱基-8-羥基-2-[4-(2,2,2-三氟-乙氧基）-笨 基]-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5α，8α)-8-丁氧基甲基·8·羥基-2_[4-(2,2,2-三氟-乙氧基）-笨 基]-2-氮雜-螺[4.5]癸-1·酮； (5α，8β)-8-羥基-8-笨氧基曱基_2-[4-(2,2,2-三氟-乙氧基）-笨 基]-2-氣雜-螺[4.5]癸-1-_ ; (5〇1，8〇〇-8-羥基-8-苯氧基曱基_2-[4-(2,2,2-三氟_乙氧基）-笨 基]-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5α，8β)-8-苯甲氧基曱基_8_羥基_2_[4_(2,22_三氟_乙氧基）· 苯基]-2-氮雜-螺[4.5]癸-1·酮； (5α，8α)-8-苯甲氧基甲基羥基_2-[4-(2,2,2-三氟-乙氧基）_ 苯基]-2-氮雜-螺[4·5]癸-1-酮； (5α，8β)-8-(2’2-二氟-乙氧基甲基）_8 經基_2_[4_(2,22 三氣_ 乙氧基）-苯基]-2-氮雜-螺[4.5]癸_丨_酮； (5(1，8(1)-8-(2,2-二說-乙氧基甲基）_8_經基_2_[4_(2,2,2_三氣· 乙氧基）-苯基]-2-氮雜-螺[4.5]癸_1__ ; (5Μβ)-8-經基冬異丁氧基甲基_2_[4_(2,2,2_三氟·乙氧基）_ 苯基]-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-嗣； (5«，叫8-經基冬異丁氧基f基_2_[4_(2,2,2_三氟·乙氧基）· 苯基]-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮| ; (5α，8α)-8-乙氧基曱基_8·羥基·2·[6(22,2_三氟-乙氧基吡 咬-3-基]-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5α，8β)-8-乙氧基曱基·8_經基_2_[6_((s)2,2,2三氣小甲基· 乙氧基）-吡啶-3-基]-2-氮雜-螺[4 5]癸_丨·酮； 150823.doc •48. 201118068 (5α，8α)-8-乙氧基曱基-8-羥基-2-[6-((S)-2,2,2-三氟-1-曱基-乙氧基）-吡啶-3-基]-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5α,8β)-8-乙氧基曱基-8-羥基-2-[4-((S)-2,2,2-三氟-1-曱基-乙氧基）-苯基]-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5α，8α)-8-乙氧基曱基-8-羥基-2-[4-((S)-2,2,2-三氟-1-曱基-乙氧基）-苯基]-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5α,8β)-8-乙氧基曱基-8-羥基-2-[4-((R)-2,2,2-三氟-1-甲基-φ 乙氧基）-苯基]-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5ct，8ct)-8 -乙乳基甲基-8-經基- 2- [4-((R)-2,2,2 -二氟^-1-曱基_ 乙氧基）-苯基]-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5α,8β)-8-[(環丁基曱氧基）曱基]-8-羥基-2-[4_(2,2,2-三氟-乙乳基）_苯基]-2 -氮雜-螺[4.5]癸-1-嗣； (5α，8ο〇-8-[(環丁基曱氧基）曱基]-8-羥基-2-[4-(2,2,2-三氟-乙氧基）-苯基]-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5α,8β)-8-[(環丙基曱氧基）曱基]-8-羥基-2-[4-(2,2,2-三氟-φ 乙氧基）-苯基]-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5α，8α)-8-[(環丙基甲氧基）曱基]-8-羥基-2-[4-(2,2,2-三氟-乙氧基）-苯基]-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5α，8α)-8-羥基-8-曱氧基曱基-2-[4-(2,2,2-三氟-乙氧基）-苯 基]-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5α，8α)-8-羥基-8-(氧雜環丁烷-2-基曱氧基曱基）-2-[4-(2,2,2-三氟-乙氧基）-苯基]-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5α，8α)-8-羥基-8-(3-曱基-氧雜環丁烷-3-基甲氧基甲基）-2-[4-(2,2,2-三氟-乙氧基）-苯基]-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； 150823.doc -49- 201118068 (5α，8α)_8_乙基硫基甲基-8-羥基-2-[4-(2,2,2-三氟-乙氧基）_ 苯基]-2-氛雜-螺[4·5]癸_丨_酮； (5α’8α)_8-(3、氟-苯氧基曱基）-8-羥基-2-[4-(2,2,2-三氟-乙氧 基）·苯基]-2-氮雜_螺[45]癸_丨_酮； (5α，8α)-8-(4、氟-苯氧基曱基）_8羥基_2_[4_(2,2,2_三氟-乙氧 基）-苯基]-2-氮雜_螺[4 ^癸丨酮； (5α，8β)·8·(2,2-二氟-乙氧基甲基）_2_(4_乙基_苯基）_8_羥基_ 2-氮雜-螺[4.5]癸 _ι__ ; (5α’8α)-8-(2,2·二氟-乙氧基曱基）-2-(4-乙基-苯基）-8-羥基-2-氮雜-螺[4.5]癸-i_酮； (5α’8β)-8-羥基_8_丙氧基甲基_2_[6_(2,22三氟·乙氧基）_0比 啶-3-基]-2-氮雜―螺^^癸-丨-酮； (5α，8α)-8-羥基-8-丙氧基曱基·2_[6_(2,2,2_三氟-乙氧基）_吡 啶-3-基]_2_氮雜-螺μ.5]癸_丨_酮； (5α，8α)-8-羥基-8-丙氧基甲基_2-[6-((S)_2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基）-°比咬-3-基]-2-氮雜-螺[4.5]癸_1_酮； (5α，8α)-8-羥基-8-丙氧基甲基·2_[4_((s)_2,2,2_三氟4•甲基· 乙氧基）-苯基]-2-氮雜-螺[4.5]癸_ι·酮； (5α，8α)-8-羥基-8-丙氧基曱基_2_[4_((R)_2,2,2三氟甲基_ 乙氧基）-苯基]_2_氮雜-螺[4.5]癸-1·酮； (5α，8α)-2-(4-環丙基_苯基）_8_乙氧基甲基_8_羥基_2_氮雜_ 螺[4.5]癸-卜酮； (5α，8α)-2-(4-環丙基-苯基）-8-經基_8_丙氧基甲基_2_氮雜· 螺[4.5]癸-1-酮； 150823.doc •50· 201118068 (5α，8α)-8-[(環戊基曱氧基）曱基]-8-羥基-2-[4-(2,2,2-三良-乙氧基）-苯基]-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5α，8α)-8-(2,2-二曱基-丙氧基曱基）_8-羥基-2-[4-(2,2,2-三 氣-乙氧基）_苯基]雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5α，8α)-8-乙烷磺醯基曱基-8-羥基-2-[4-(2,2,2-三乙氧 基）-苯基]-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-_ ; (5〇1，8〇〇-8-經基-8-異丙氧基曱基_2-[4-(2,2,2-三氟-乙氧基）_ 苯基]-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5α，8α)-8-羥基-2-[4-(2,2,2-三氟-乙氧基）_ 苯基]-8_(3,3,3_三 氟-丙氧基曱基）-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5α，8β)-8-羥基-8-(。比啶-2-基氧基曱基）_2-[4-(2,2,2-三氟_乙 氧基）-苯基]-2-氮雜-螺[4.5]癸-1·酮； (5〇1，8〇〇-8-羥基-8-(2,2,2-三氟_乙氧基甲基）_2-[6_(2,22_ = 氟-乙氧基）-吡啶-3-基]-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5α，8β)-8-經基-8-(2,2,2-三氟-乙氧基甲基）·2_[6_(⑻·2,2 2 三氟-1-曱基-乙氧基）-吡啶-3-基]_2_氮雜_螺[4^癸—丨鲷； (5α，8α)-8-羥基-8-(2,2,2-三氟-乙氧基曱基）_2_[6_((s)_2 2 2 二氟-1-曱基-乙氧基）-吡啶-3-基]_2-氮雜-螺⑷^癸^ •鲷. (5α，8β)-8·經基-8-(2,2,2-三氟-乙氧基曱基）_2_[4_((s)_2 2 2 二氟-1-曱基-乙氧基）-苯基]-2-氮雜_螺[4 ^癸^-輞； (5Μα)-8-經基-8-(2,2,2-三氟·乙氧基甲基）_2_[4_((s)_2,22 二氟-1-曱基-乙氧基）-苯基]-2-氮雜·螺^ ^癸-卜酮； (5α，8β)·8·經基-8-(2,2,2_三氟·乙氧基曱基）_2_[4_㈣ 二氣-1-曱基-乙氧基）-笨基]-2-氮雜·螺[(服]•酮； 150823.doc •51 · 201118068 (5α’8ο〇-8-羥基-8_(2,2,2-三顧 7 备 I 田 I、， —鼠-乙氧基曱基）_2_[4-((r)_2,2,2. 二氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]_2•氮雜-螺[4 5]癸·卜酮； (5α，8β)_8’基 _8_(2,2,2·三氟·乙氧基曱基）2_[4·(2,2 2 三 氟-乙基）-笨基]-2-氮雜-螺[4 ^癸—丨·酮； (5α，8α)·8-經基_8_(2,2,2•三氟·乙氧基甲基）2 [4 (2 2 2三 氟-乙基）-苯基]-2-氮雜-螺[45].]酮； (5Μβ)-2·(4-環丙基·笨基）_8•經基_8 (2 2 2三敗乙氧基甲 基）-2-氮雜-螺[4.5]癸·1_酮； (5«，叫2-(4·環丙基·苯基）._基_8_(2,22_三1乙氧基甲 基）-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5Μα)-8-(2-環丙基乙氧基甲基）_8•經基_2_[4_(2,2,2_三敗_ 乙氧基）-苯基]-2-氮雜-螺[4.5]癸·1·酮； (5Μα)-8·羥基_8_(3_甲基_丁氧基甲基三說-乙 氧基）-苯基]-2-氮雜-螺[4.5]癸-i_網； (5α，8α)·8-經基-2-[4-(2,2,2-三 乙氧基）·苯基]_8·(2,2,2·三 氟-1-甲基-乙氧基甲基）-2-氮雜-螺[4 5]癸_丨_酮； (5α，8α)-8-羥基_8·甲基硫基甲基_2_[4_(2 2 2_三氟·乙氧基）_ 苯基]-2-氣雜-螺[4.5]癸-1-明； (5α，8α)-8-羥基-8-丙基硫基甲基_2_[4_(2,2,2_三氟_乙氧基）_ 苯基]-2-氮雜-螺[4.5]癸·1·酮； (5〇1，8〇〇-8-(2,2-二氟-乙氧基曱基）_8_羥基_2-[6_(2,2,2-三氟 乙氧基）-°比。定-3-基]-2 -氮雜-螺[4·5]癸-1-酮； (5α’8β)-8-(2,2-二氟-乙氧基甲基）_8_羥基_2_[6_((s)_2 2 2_ 二 氟-1-甲基-乙氧基）-吡啶-3-基]-2-氮雜-螺[4.5]癸-丨_酮； 150823.doc -52- 201118068 (5α，8α)·8·(2,2-二氟-乙氧基 ψ 基）_8_ 經基 _2[6_((s)_2 u 一 氟小甲基-乙氧基）、咬_3_基]_2_氮雜·螺[45]癸I —二 (5α，8β)-8-(2,2-二氟-乙氧基甲基）_8_經基_2_[4_((s)_2 u 一 氟-1-曱基·乙氧基）·苯基]·2_氮雜_螺[4 ^癸丨-鲖；，，— (5α，8α)-8-(2,2-二氟-乙氧基曱基）·8_羥基 _2_[4_((s)_2 2 2 一 氟-1-曱基-乙氧基）_苯基]_2_氮雜_螺[4乃]癸·ι_酮； (5α，8Ρ)-8·(2,2-二氟-乙氧基甲基）-8-經基-2-[4-(W_2 2 2 φ 三氟_1_曱基-乙氧基）_苯基]-2-氮雜-螺[4.5]癸_丨·酮；，， (5α，8α)-8-(2,2-二氟-乙氧基甲基）·8_ 羥基 _2 [4_((r)_2 2 2 二氟-1-甲基-乙氧基）_苯基]_2_氮雜_螺μ 5]癸酮； (5α，8β)-8-(2,2-二氟-乙氧基曱基）·8_羥基_2气4 (2 2 2-二氟 乙基）-苯基]-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5α，8α)-8-(2,2-二氟-乙氧基曱基）_8_ 羥基 _2_[4·(2,2,2·二氟 乙基）-苯基]-2-氮雜-螺[4.5]癸_1_酮； (5α，8(χ)-8-羥基-8-曱烷磺醯基曱基·2_[4_(2 2 & ，，-二鼠_乙氧 鲁 基）-苯基]-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5〇1，8〇〇-8-羥基-8-(丙烧_1-續醯基曱基）_2-[4_(2 2 2二氟 氧基）-苯基]-2-氮雜-螺[4_5]癸-1-酮； (5α，8α)-8-|^ 基-8-異丙基硫基甲基_2-[4-(2,2 2- - # ，，-二氟_乙氧 基）-苯基]-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5〇1，80)-8-羥基-8-異丙氧基曱基_2-[4-((8)-2,2,2-=氟1 基-乙氧基）-苯基]-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5α，8α)-8-羥基-8-異丙氧基甲基 _2-[4-((S)-2 2 2-=- ，，·二鼠 _ 1 -曱 基-乙乳基）-苯基]-2 -氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； 150823.doc -53. 201118068 (5α，8α)·8_經基I異丙氧基甲基-2-[6-((S)-2,2,2-三敗小甲 基-乙氧基）·吼啶-3-基]·2_氮雜-螺[4 5]癸·丨-酮； (5α，8α)·8_經基I異丙氧基曱基_2-[4-(叫2,2,2-三氟小曱 基-乙氧基）-苯基]-2-氮雜-螺[4.5]癸·ι__ ; (5MCO-8-乙氧基f基_8_經基冬[6_((叫2 2 2三氟·i甲基_ 乙氧基）-吡啶-3-基]-2-氮雜-螺[4.5]癸酮； (5α，8α)-8-經基_8_丙t基甲基_2_[6_((r)222三氟小甲基_ 乙氧基）-吼啶-3-基]-2·氮雜-螺[4.5]癸酮； (5α，8β)-8.(2,2·二氟·乙氧基甲基）_8_ 經基 _2 [6 ((r) 2,2 2-三乳-1·甲基-乙氧基）_対_3-基]_2_氮雜_螺[4 5]癸·卜酉同； (5α，8α)·8-(2,2-二氟-乙氧基甲基）_8，基 _2_[6_((r)_2,2,2_ 二氟-1-甲基-乙氧基)·吡啶_3_基]_2_氮雜-螺[4.”癸酮； (5α，8β)-8-羥基-8-異丙氧基曱基_2_[6_((R)_2,2,2-三氟-1-曱 基-乙氧基）-吡啶-3-基]_2-氮雜-螺[4.5]癸酮； (5α，8α)-8-羥基-8-異丙氧基曱基_2-[6_((R)_2 2 2三氟4甲 基-乙氧基）-吡啶-3-基]-2-氮雜·螺[4.5]癸·ι_酮； (5α，8α)-8-羥基-8-(丙烷_2-亞磺醯基甲基）_2_[4-(2,2,2-三氟-乙氧基）-苯基]-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5α，8α)-8-羥基-8-(丙烷_2_磺醯基甲基）·2_[4-(2,2,2-三氟·乙 氧基）-苯基]-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-_ ; (5a，8a)-8-tert-丁基硫基曱基_8_羥基_2_[4-(2,2,2_三氟-乙氧 基）-苯基]-2-氮雜·螺[4_5]癸-1-酮； (5a，8a)-8-羥基·8-異丙基硫基甲基-2-[6-((S)-2,2,2·三氟-1-曱基-乙氧基）-吡啶-3-基]-2-氮雜-螺[4·5]癸-1-酮； 150823.doc •54· 201118068 (5MCO-8-經基_8_異丙基硫基曱基·2_[6_((r)'2,2_ 甲基-乙氧基）___3_基]_2_氮雜_螺[45]癸+ _ ; ' (一5^8料經基_8·(2_曱基·丙院冬項醯基曱基）_2·[4_(22 ^ 二氟-乙氧基）-苯基]_2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； ， Μ，8·8-經基·8_(丙烷1磺醯基曱基）_2_[6_((8)_2,2 氟-1-?基-乙氧基）_。比。定_3_基卜2_氮雜_螺[4 5]癸小嗣 n/ 8n、_Q_3£/7；甘 η / — J 〜，广 L 〜J貨-卜剛 ；
(^，8α)-8-經基 _8-(丙燒-2-確醯基曱基）-2-[6-((R)_2,2,2•三 氣小曱基-乙氧基）_°比咬_3_基]-2-氮雜-螺[4.5]癸; (5α，8α)Ι經基1(2-曱基-丙烷I磺醯基甲基）_2_[6_’(（s) 2,2,2-三氟-甲基_乙氧基）♦定〇基]_2_氮雜_螺[45] 酮； ' (5α，8α)-8-赵基_8_(2_曱基_丙燒_2_確酿基曱基）_2 [卜（⑻ 2,2,2·二鼠小甲基·乙氧基ρ比啶_3_基]_2氮雜-螺[4 癸_ι 酮； ' (5α，8α)-8-Μ_8_(2,2,2_三氟-乙氧基曱基）_2·卜(⑻ 三氟-1-甲基-乙氧基）H3_基]_2_氣雜_螺[4 5]癸.卜蝴； (5a，8a)-8-(l-乙基·丙氧基曱基）冬經基_2_[6 (⑻·υ，厂三 氟-1-曱基-乙氧基）_。比咬·3_基]·2_氮雜螺[45]癸小酮； (5α，8α)-8-羥基_2-(6-異丙氧基-»比啶_3_基）_8_曱氧基曱基_2_ 氮雜-螺[4.5]癸-i_酮| ; (5α，8α)-8-乙氧基曱基·8·羥基_2_(6_異丙氧基_。比啶_3_基）_2_ 氮雜·螺[4.5]癸-ΐ_酮； (5α，8α)-2-(4-第三丁基-苯基）·8_羥基_8_(丙烷_丨_磺醯基曱 基）-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； 150823.doc -55· 201118068 (5α，8α)-2-(4-第三丁基-苯基）-8-羥基-8-(2-甲基·丙烷_1-磺 醯基甲基）-2-氮雜-螺[4·5]姿-1·酮； (5α，8α)-2-(4-第二丁基-苯基）-8-羥基-8-(丙烧_2_磺醯基甲 基）-2-氮雜-螺[4.5]癸―1-酮； (5α，8α)-2-(4-第二丁基-苯基）-8-羥基-8-(2-曱基_丙院_2-續 酿基甲基）-2-氣雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5α，8α)-8-經基-2-(6-異丙氧基-啦啶_3-基）_8_(丙烷續醯 基曱基）-2-氮雜-螺[4·5]癸-1-酮； (5α，8α)-2-(2,2-二氟-苯并[1，3]二氧雜環戊烯_5•基）_8_羥基_ 8-三氟甲基-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5«，8«)-2-(2,2-二氟-笨并[M]二氧雜環戊烯_5基）_8_乙基_ 8-羥基-2-氮雜-螺[4_5]癸-1-酮； (SMa)-8-乙酿基-S-經基-2-[4_(2,2,2-三氟_乙氧基）_苯基]_ 2-氮雜-螺[4.5]癸-1-輞； (5α，8α)-8-經基冬（1，基甲基-乙基三氣· 乙氧基）-苯基]-2-氮雜•螺[4.5]癸-1-酮；
(5α，8α)-2-[4-(3,3-二氟·環丁基）_苯基]I經基_8三氟甲基_ 2-氮雜-螺[4.5]癸-l-g同； (5α’8β)-2-[4-(3,3-二氟-環 丁美、。 弗L罐丁暴）-本基]·8_羥基_8三氟甲 2-氮雜-螺[4.5]癸 _ι__ ; (5α，8α)·2-[4-(3,3.二氣-環 軋哀丁基）-本基]-8-羥基_8_甲氧;| 基氮雜-螺[4.5]癸_丨_酮； (5α，8α)-2-(4-第 [4.5]癸_1_明； 基-苯基）-8-羥基·_8_丙基_2_氮雜_螺 150823.doc •56- 201118068 (5α，8ct)-2-(4-第二丁基-苯·基）-8-經基-8 -異丙基-2 -氮雜-螺 [4.5]癸-1-酮； (5α,8α)-2-(4-第三丁基-苯基）-8-羥基-8-三氟甲基-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5α,8α)-2-(4-第三丁基-苯基）-8-羥基-8-甲氧基甲基-2-氮 雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5α,8α)-2-(4-第三丁基-苯基）-8-羥基-8-(2,2,2-三氟·乙氧基 甲基）-2-氮雜·螺[4.5]癸-1-酮； (5α，8α)-2-(4-第二丁基-本基）-8-乙氧基甲基-8 -經基-2 -鼠 雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5α，8α)-2-(4-第.二丁基-苯基）-8 -經基-8-異丙氧基曱基-2-氮 雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5α,8α)-2-(4-第三丁基-苯基）-8-羥基-8-(2-側氧基比咯啶-1-基甲基）-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5a，8ct)-2-(4-第二丁基-笨基）-8 -經基- 8- (2-側氧基-旅σ定-1 _ 基曱基）-2-氮雜-螺[4_5]癸-1-酮； (5α，8α)-2-(4-第二丁基-苯基）-8 -經基- 8- (。比σ定-2-基乳基甲 基）-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5α，8α)-2-(4-第三丁基-苯基）-8-羥基-8-(2-側氧基-2仏。比啶-1-基曱基）-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5α,8α)-2-(4-第三丁基-苯基）-8-羥基-8-(。比啶-·3-基氧基曱 基）-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5α,8β)-2-(4-第三丁基-苯基）-8-(1-羥基-2-曱基-丙基）-2-氮 雜-螺[4.5]癸-1-酮； 150823.doc -57- 201118068 (5〇1’8〇_))-2-(4-第=丁美_贫其、。/1 乐一丁丞本基）·8·(1_羥基·2_甲基_丙基）_2_ 氮雜-螺[4.5]癸酮； (5 α, 8 β ) - 2 - (4 -第：=丁其 乐一丁丞-本基）_8-(ι·羥基-乙基）_2_氮雜-螺 [4.5] 癸-1-酮； (5α’8α) 2-(4-第二丁基·苯基•經基乙基）_2·氣雜-螺 [4.5] 癸-1-酮； (5α，8β) 2_(4-第二丁基_苯基Η"•經基丙基）_2·氮雜螺 [4.5] 癸-1-酮； (5α，8β)-2-(4-第三丁基_苯基）_8_(2,2,2三氟小經基·乙基广 2-氮雜-螺[4.5]癸-1-綱； (5α’8α)-2-(4-第三丁基-苯基）_8·(2,2,2三氟]羥基·乙基）_ 2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； 2-(4-第二丁基-笨基）_8_(2,2,2-三氟_〗，！_二羥基_乙基）_2_氮 雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5α，8β)-2-(4-第三丁基-苯基）-8-[羥基j2H_n比峻_3_基）·甲 基]-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮.； (5α，8β)-2-(4-第三丁基-苯基）-8-(2Η-吡唑-3-基曱基）-2-氮 雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5〇1，83)-8-(1-羥基-丙基）-2-[4-((尺)-2,2,2-三氟-1-曱基-乙氧 基）-苯基]-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5α，8α)-8-(1-羥基-丙基）-2-[4-((R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧 基）-苯基]-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5α,8α)-8-羥基-8-(2-側氧基-吡咯啶-1-基曱基）-2-[4-(2,2,2-三氟-乙氧基）-苯基]-2-氮雜-螺[4·5]癸·1_酮； 150823.doc •58- 201118068 (5α，8α)-8-羥基-8-(2-側氧基-哌啶-1-基曱基）·2_[4·(2 2 2三 氟-乙氧基）-苯基]-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5α，8α)-8-羥基-8-(2-側氧基-2Η-吡啶-基甲美）2 [4 (2,2,2-三氟-乙氧基）·苯基]-2-氮雜-螺[4.5]癸·^綱. (5α,8β)-8-羥基-8-(2-側氧基-2H-吡啶-其 m w。 丞曱基）-2-[4- (2,2,2-三氟-乙氧基）-苯基]-2-氮雜-螺[4.5]癸-丨__ · (5α，8α)-8-羥基-8·(吡啶-2-基氧基甲基^ L 二亂-乙 氧基）-苯基]-2 -氮雜-螺[4.5]癸-1-_ ; (5α，8α)-8-羥基-8-(2,2,2-三氟-乙氡基甲基）_2_[4、（（r)-2 2 2_ 三氟-1-甲氧基-乙基）-笨基]_2_氮雜-螺[4.5]癸_κ_ . (5α，8α)-2-[2-(4-乙基-苯基）-乙基]_8_羥基_8_曱氧基甲基_2· 氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5α，8α)-8-羥基-2-(4-異丙氧基笨基3二嗤4_ 基）-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮；及 (5α，8α)-2-[2-(4-乙基-苯基）-乙基卜雜基8 g工 J &丞-8-異丙氧基甲基_ 2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮。 式（I)化合物之進一步較佳實例係選自： 丙基-胺基甲酸[(5α，8β)-1-側氧基_2·(4_三氟甲氧基·苯基）_ 2-氮雜-螺[4.5]癸-8-基]酯； 甲基-胺基甲酸側氧基_2_(4_三a甲氧基_苯基）_ 2·氮雜-螺[4·5]癸-8-基]g旨； (5α，8β)-8-(嘧啶-2-基氧基）-2-(4-三氟甲氧基_苯基）_2_氮雜_ 螺[4.5]癸-1-酮； 150823.doc •59- 201118068 (5α，8β)-8-(2-曱氧基-乙氧基）-2-(4-三氟甲氧基-苯基）-2-氮 雜-螺[4.5]癸-卜酮； (5α，8α)-8-經基-8-丙基-2-(4-二氣甲氧基-笨基）·2 -氣雜-螺 [4.5] 癸-1-酮； (5ct，8cx)-8 -經基-8-曱基-2-(4-二敗曱氧基-苯基）-2 -氮雜-螺 [4.5] 癸-1-酮； (5α，8α)-8-乙基-8·經基-2-(4-二氣曱氧基-苯基）·2 -氣雜-螺 [4.5] 癸-1-酮； (5α，8α)-8 -丁基-8·沒基-2-(4-二氟曱氧基-苯基）-2-氣雜-螺 [4.5] 癸-1·酮； (5ct，8ct)-8 -經基-8-異丙基-2-(4-二敦甲氧基-苯基）·2 -氮雜_ 螺[4.5]癸-1-酮； (5ot，8ct)-8 -經基- 8- (3 -甲氧基-丙-1-快基）-2-(4 -二敗甲氧基· 苯基）-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5α，8α)-2-(4-環丙基-苯基）-8-羥基-8-丙基-2-氮雜-螺[4.5] 癸-1-酮； (5ct，8a)-8 -經基-8-曱基- 2·[4-(2,2,2-二氣-乙基）-苯基]-2 -氮 雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5(χ，8α)-8 -乙基-8-爹！基- 2- [4-(2,2,2 -二氯(-乙基）-笨基]-2氣 雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5ot，8a)-8 -乙基-8-經基-2-[4-(2,2,2·二亂-乙氧基）-苯基]-2 · 氮雜-螺[4.5]癸-1-酮；及 (5〇1，8〇1)-8-經基-8-(3-甲氧基-丙基）-2-(4-二敗曱氧基-苯基）- 150823.doc -60- 201118068 2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮。 式（I)化合物之亦進一步較佳實例係選自： (5α，8α)-8-羥基-8·異丙基-2-[4-(2,2,2-三氣_乙氧基）_笨美] 2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5α，8α)-8-經基-8-異丙基-2-(6-(2,2,2- = ϋ 7 # 廿、 、，〆一虱乙虱基比啶_3_ 基）-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5α，8α)-8-羥基-8-異丙基-2-(4-((R)-2,2,2-三氟-卜曱氧臭乙 • 基）苯基）-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5α，8αΜ-羥基·8_甲氧基甲基_2_[4_((R)_2,2,2_三氟」·甲基_ 乙氧基）-苯基]-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5α，8α)-8-經基冬丙基_2_[4-(叫2,2，三i小甲基乙氧 基）_苯基]-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5α，8α)-8-羥基-2-[6·(2,2,2-二龜 ϋ 5 —鼠乙軋基）-吡啶-3-基]-8-(3,3,3-二氟_丙基）_2-氮雜_螺[45]癸_1__; φ (5aW-^^-8- ^ ^ ^^[4-((R)-252,2., 氧基）-苯基]-2-氮雜-螺[4.5]癸_ι_酮； (5a，8a)-8-羥基-2-(4-異丙菌其贫|、。，， V共内軋基本基）_8_(1_甲基_1H吡唑·3_ 基）-2 -氮雜-螺[4.5]癸_ι_酮； (5(1,8〇[)-8-(2,2-二氟-乙氧基甲美、8¥_甘。 ^ 礼丞T基）·8·羥基·2-[4-(2,2,2-三氟_ 乙氧基）-苯基]-2-氮雜·螺[4.5]癸酮； (_5Μα)冬經基 _8_(2,2,2-三氟-乙氧基甲基）-2-[6_((S)_2,2,2_ 氟1甲基-乙氧基比唆_3_基]_2•氮雜-螺[45]癸小嗣； (5Ma)-8-經基|(2_甲基_丙烷心磺醯基甲基）·2·卜(⑻- 150823.doc -61 · 201118068 2,2,2-三氟-l-f基-乙氧基）·吡啶·3_基]_2_氮雜_螺[4 5]癸q· 酮； (5α，8α)-2-(4-第三丁基-苯基）-8·經基_8_(2·側氧基_2H•。比〇定· 1-基甲基）-2-氮雜-螺[4.5]癸-1·酮； (5α，8β)-2·(4_第三丁基-苯基）_8-(2H-°比《坐-3-基甲基）-2-氮 雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5α，8β)-8-(1-羥基·丙基）-2-[4-((R)-2,2,2-三氟-1_ 甲基-乙氧 基）-苯基]-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮；及 (5α，8α)_8·經基-8-(2-側氧基-»比略咬 _ι·基曱基）_2_[4_(2,2 2· ^ 三氟-乙氧基）-苯基]-2·氮雜-螺[4·5]癸-1-酮。 製備式（I)化合物之方法為本發明之一目的。 製備本發明之式⑴化合物可在依序或彙集合成途徑中進 行。本發明之合成在以下通用流程中展示。熟習此項技術 者已知進行反應及純化所得產物所需之技術。若反應期間 產生對映異構體或非對映異構體之混合物，則此等對映異 構體或非對映異構體可藉由本文所述或熟習此項技術者已 鲁 知之方法（諸如對掌性層析或結晶）分離。以下方法描述中 所用之取代基及符號具有本文所給之意義。2_氮雜-螺 [4_5]癸-1-酮骨架上之相對構型[5(χ，8α]對應於上述式（〗）化 合物之裱己烷環上之順式構型，而相對構型[5α，8ρ]對應於 上述式（I)化合物之環己烷環上之反式構型。 流程1描述其中所述反應中所用的中間物之合成。 150823.doc -62- 201118068
流程1
步驟⑹
可根據文獻中已知之方法將市售酮A1保護成例如縮酮形 式（步驟（a))，得到化合物A2。隨後用適合鹼（諸如二異丙 基胺基鋰、六甲基二矽氮烷鋰或六曱基二矽氮烷鈉、第三 丁醇鉀或其類似物）於適當溶劑（諸如THF、DMF、乙醚或 其類似物）中處理，繼而添加適當親電子劑（諸如1-溴-2-甲 氧基乙烷），藉此將縮酮A2在適當位置烷基化，得到化合 物A3(步驟（b))。在反應步驟（b)之處理期間，必要時可分 離A3，或可移除縮酮基團（步驟（c))。在範圍為-15°C至 100°C之各種溫度下，用強無機酸水溶液（諸如HC1、 H2S04、HBr或其類似物）處理粗A3直至完成縮酮保護基水 150823.doc -63 - 201118068 解（步驟（c))，得到化合物A4。 可經由在範圍為-78°C至1〇〇°C之各種溫度下，於適當溶 劑（諸如MeOH、EtOH、THF、乙醚及其類似物）中用各種 還原劑（諸如 NaBH4、LiBH4、SMEAH、L-selectride或類似 物）還原羰基（步驟（d))而由化合物A4製備順式及反式醇（分 別為A5及A6)之混合物。 可在各種溫度下，於適當溶劑（諸如DMF、THF、DMSO 或類似物）中，相繼用驗（諸如氫化鈉、氫氧化鈉、第三丁 醇鉀或其類似物）、烷基化劑（例如經取代或未經取代之苯 基烷基函化物或烷基鹵化物）處理醇A5及A6之混合物，得 到内酯A7及經取代之反式醇A9之可分離混合物，其中R4 為經取代或未經取代之苯基烷基或烷基（步驟（e))，如流程 2中所概述。
隨後可如流程3步驟（f)中所概述，藉由在範圍為0至 1 50°C之適合溫度下，於適當溶劑（諸如甲苯、苯、氣仿、 二噁烷或其類似物）中用適當式Ι^-ΝΗ2化合物及適當有機 150823.doc •64· 201118068 金屬試劑（諸如（CH3)2A1C1或Al(CH3)3)處理A6、A7或A9而 形成2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮骨架，得到式A8或A10之化合 物，其中R4為氫、經取代或未經取代之苯基烷基或烷基， 如流程3中所概述。 另外，A5及A6可以混合物（例如1:1)形式用於步驟（f) 中，相應地得到A8及A10之混合物。
流程3
OR 步驟(〇 r r4o "...
[5α, 8β] Α10，其中R4為Η 步驟⑺
A9
150823.doc -65- 201118068 流程4分別概述游離螺環醇as及a 10之官能化。可在各 種溫度下，於適當溶劑（諸如DMF、THF、甲醇、DMSO或 其類似物）中用適合鹼（諸如氫化鈉、第三丁醇鉀、氫氧化 納、氧化銀或其類似物）處理Α8或Α10，繼而用適合醯化劑 (例如式R4-NCO之醯化劑）、式]^_又之烷基化劑或芳化劑處 理，得到All或A12，其中A為-〇-或-NR6C(0)0-。或者， 醯基化A8或A10可以2步方法，藉由在各種溫度下，於適 合溶劑中相繼用光氣衍生物（諸如雙光氣或三光氣）、適當 胺R4-NH2處理而達成。 另外，亦可對A8及A10之混合物（例如執行以上轉化 且例如藉由層析法分離產物Ail及A12。 流程4
或：1)CICOCI 2) H2N~R4
步驟(g) OCN—R4 或：X—R4 或：1) CICOCI 2)H2N—R4 150823.doc -66 201118068 流程5中概述將醇A8與A10官能化之另一方式。在適當 條件及溫度下’用各種氧化劑（諸如乙二醯氣/DMS〇/胺 鹼、TEMPO/Na〇Cl2、TPAP/NMO ' 瓊斯試劑（Jones reagent)等）氧化A8或A10(步驟（h))，得到酮A13。中間物 A13使得可向羰基添加碳親核試劑（步驟（i))。適合碳親核 試劑為例如式R2MgX之格林納試劑（Grignard reagent)、式 R2Li之烷基鋰或芳基鋰衍生物、鋅試劑或金屬化炔化物 φ (alkynide)。該等反應於適當溶劑中在適當條件下進行， 該等溶劑及條件取決於欲用於反應步驟⑴之親核試劑且為 熟習此項技術者已知。[5α，8α]異構體八14及[5〇1，8p]異構 體A15可藉由熟習此項技術者已知之方法（諸如層析、對掌 性層析或結晶）分離》 類似地，可使用A8及A10之混合物（例如1:1)製備上述中 間物A13。
流程5
法將游離醇A14及A15 可如流程6中所概述，根據上述方 I50823.doc -67- 201118068 官能化，得到式A16及A17之化合物，其中A為-Ο-或-NR6C(0)0-。 流程6
步驟⑼ OCN—R4 或：X—R4 或：1) CICOCI 2)H2N—R4 步驟⑼ OCN—R4 或：X—R4 或：1) CICOCI 2)H2N—R4 流程7中概述將醇A8或A10官能化之另一方式。A8或A10 之經基可例如藉由轉化為例如甲績酸醋、甲苯確酸S旨或鹵 素而轉化為離去基（步驟（k))。A18之離去基可藉由親核取 代而與例如硫醇鹽交換（步驟（1))，得到硫醚A20。亦可自 該反應分離化合物A19，作為副產物或作為主產物。隨後 用各種試劑（諸如mCPB A、H2〇2或其他試劑）氧化硫醚 A20，得到亞砜A21或颯A22。 150823.doc -68- 201118068 流程7
可如流程8中所概述，以類似方式，以[5α，8β]異構體 A10作為起始物來製備具有[5α，8α]構型之相應非對映異構
硫醚Α24、亞颯Α25及砜Α26。 流程8
150823.doc •69- 201118068
步驟(m)
官能化之替代性方式為使用光延反應（Mitsunobu reaction) ’根據熟習此項技術者已知或文獻中所述之方 法’該反應將轉化例如醇A8為化合物A27，其中A為-0-或_S- ’如流程9中所概述。此外，可自該反應分離消除產 物A19。A10可以精確類似之方式轉化為螺環2-氮雜-螺 [4.5]癸-1-酮骨架具有[5α，8α]構型之化合物A28，其中A 為- Ο-或-S- ’如流程9中所概述。
光延反應 流程9
Α27 [5α, 8β]
Α10 [5α, 8β] 光延反應 r^h
可如流程10中所概述來製備化合物A13，其中R1為苯基 或經取代之苯基。在適合驗（諸如Lda、LiHMDS、NaH或 其類似物）存在下’於適當溶劑（諸如THF、乙醚或類似物） 中用α-鹵基乙腈將起始物質A2烷基化，得到化合物A29(步 150823.doc -70- 201118068
Pt〇2或其類似物）存在下，在適合添加劑（諸如酸或鹼）存在 或不存在下進行催化氫化’將腈基還原為一級胺（中間物 Λ30)(步驟（s))。無需分離中間物A30，因為其可能易於環 化（步驟（t)) ’且從而例如在鹼性處理之後可立即分離内酿 胺A31。銅或鈀催化之化合物A31與式化合物（其中χ 為鹵素且R1為苯基或經取代之苯基）之偶合反應得到中間 物Α33。該轉化之一實例為戈德伯格反應（G〇idberg reaction)(參見例如 Buchwald等人，JACS 2002，124，第 7421頁）。該等反應之適合條件為例如：Cui及例如N，N，-二 曱基乙二胺作為配位體且K3P〇4作為鹼，於諸如DMF之溶 劑中，或乙酸鈀（II)作為催化劑且例如雙（二笨基膦基二 茂鐵（DPPF)作為配位體，第三丁醇鈉作為鹼，於諸如甲苯 之溶劑中。隨後，中間物A33可藉由酸性水解，例如藉由 用無機酸水溶液（諸如HC1、HjO4或其類似物）處理而轉化 為化合物A13 ’其中R1為苯基或經取代之笨基（步驟（v))。 流程10
150823.doc 201118068 步驟(t)
Α31 步驟⑼
R
1/X
步驟(ν) 通式（I)化合物可經由使用熟習此項技術者已知之方法修 飾通式（I)化合物之經適當官能化側鏈而獲得。 舉例而言，可使用熟習此項技術者已知之還原方法，例 如在各種催化劑（例如Pd/C)及溶劑存在下氫化，來還原化 合物A14及A15中之參鍵，其中R2為炔基、經基块基或烧 氧基快基。 化合物A14及A15(其中R2為烧氧基幾基院基）可水解為式 (I)化合物，其中A為Ο，R4為氫且R2為羧基烷基。隨後， 可使用熟習此項技術者已知且類似於例如用各種適合之竣 酸活化劑（諸如S0C12、PC13、羰基二咪唑、乙醯氯、乙二 醯氣或其類似物）以及常用於肽合成之許多其他不同試劑 (諸如BOP、EDC、PyBOP或TBTU)處理羧酸之方法將該等 化合物用於製備式（I)化合物，其中A為0，R4為氫且R2為 烷基胺基羰基烷基或二烷基胺基羰基烷基。 可使用適合還原劑（諸如DIBAL、NaBH4、LiBH4或其他 150823.doc •72· 201118068 試劑（例如對於羧酸為曱硼烷））於適當溶劑中將式⑴化合物 (其中A為O, R4為氫且R2為羧基烷基或烷氧基羰基烷基）還 原為式⑴化合物（其中A為Ο，R4為氫且R2為羥基烷基）。此 等轉化之許多不同條件描述於文獻♦且為熟習此項技術者 已知。隨後，該等一級醇可例如藉由在適合鹼（諸如NaH、 Cs2C03、Ag20、K2C03或其類似物）存在下，用適合院基 i化物（諸如烷基氣、溴或碘）烷基化而進—步經修飾，得 到式（I)化合物，其中A為Ο，R4為氫且R2為烷氧基烧基。 官能化化合物A13之另一方式係經由環氧化中間物 A33(流程11)達成。該等環氧化物可直接由化合物Απ，例 如藉由在鹼（諸如KOtBu、NaH或其類似物）存在下，於適 & /谷劑（諸如DM SO)中用二曱基乳化銷_破或相關試劑處理 而製得（步驟（w))。 流程11
隨後，使用熟習此項技術者已知之方法及條件，化合物 A33易於與適合親核試劑（例如醇化物、琉醇鹽或銅酸鹽） 反應（步驟（X))，得到式（I)化合物。 150823.doc -73- 201118068 獲得化合物A33之替代途徑需要進行步驟（y)、（z)、（aa) 及（ab)之工序，如流程12中所揭示： 流程12
步驟（y):環己烷衍生物A1可購得且可例如藉由維蒂希 反應（Wittig reaction)或特貝反應（Tebbe reaction)轉化為 A34。 步驟（z):亞曱基衍生物A34可由適合鹼（如LDA、HMDS 及其類似物）去質子化，且與2-溴乙基甲基醚反應，得到烷 基化環己烷衍生物A35。 步驟（aa):環己烷衍生物A35可如先前在流程3中所概 述，在有機金屬試劑（諸如AlMe2Cl及其類似物）存在下用 適當式Ι^-ΝΗ2化合物環化，得到具有外-亞甲基之相應螺 環 Α36。 150823.doc -74- 201118068 步驟（ab):螺環A3 6可例如用間氣過苯曱酸環氧化，得 到環氧化物A33。 以下流程13中展示另一組可能之修飾。酮中間物a 13可 以兩步方法同系化為醛A38 :對中間物A13應用烯化方 法’得到稀醇鍵A37(步驟（af))，其可隨後轉化為相應路 A38(步驟（ag))。步驟（af)需要在適合驗（諸如第三丁醇鉀） 存在下，於適當溶劑（諸如THF、乙謎或其類似物）中用適 _ 合維蒂希試劑（諸如氣化（曱氧基曱基）三苯基鱗）處理酮 A13。隨後在步驟（ag)中，可在酸性條件（諸如2 n Hc丨水溶 液或其他無機酸之水溶液）下去除中間物A37之保護基，得 到相應醛中間物A38。 中間物A38允許向醛之羰基添加各種碳親核試劑（Nu)(步 驟（ah)) ’得到式（I)化合物。適合之碳親核試劑為例如格林 納試劑、鋰衍生物、辞試劑或金屬化炔化物。該等反應於 • 適當溶劑中在適當條件下進行，該等溶劑及條件取決於欲 用於反應步驟中之親核試劑且為熟習此項技術者已知。反 應期間形成之異構體可藉由熟習此項技術者已知之方法 (諸如層析、對掌性層析或結晶）分離。 150823.doc •75· 201118068 流程13
步驟（ag)
步驟(ah) <- (0 去除保護基 0
R為保護基，例如甲氧基甲基（MOM)
OH R2= 丄
Nu^> 式（I)化合物（其中R2為例如羥基烷基或羥基鹵烷基）(A39 及/或A40，呈純形式或呈混合物形式）可分別例如經由當 場製備之黃原酸酯中間物，藉由應用熟知之巴頓-麥肯比 爾程序（Barton-McCombie procedure)而進一步轉化為相應 的去氧類似物A41及A42(步驟（ai))(參見例如W. Hartwig， Tetrahedron, 1983, 3 9，2609)，如流程 14 中所例示。 150823.doc -76- 201118068 流程14 HO 烷基y [5α, 8β] A39
步驟(ai) 1) NaH, CS^Mel, THF, 〇cC
[5α, 8β] Α41 炫基 HO 烧基 ：>X36-r1 2) AIBN, Bu3SnH, 曱笨.回流
1 [5α, 8α] Α42 [5α, 8α] Α40 式（I)化合物（其中Α為單鍵，且R4為氫）可以上述類似方 式製備。[5α，8α]與[5α，8β]異構體（分別為A14及A15)可以純 形式或以混合物形式充當此轉化之起始物質。將Α14及/或 A1 5去氧以獲得化合物Α45可例如如以上在流程丨4中所 用巴頓麥月比爾方法（Barton-Mc Combie process)達 成’或者例如當R2為例如苯基時藉由在路易斯酸（Lewis acid，諸如BFsOEt2或類似物）或適合有機酸（諸如三氟乙酸 或類似物）存在下用矽烷（諸如三乙基矽烷或其類似物）還原 而達成。必須視欲使用之程序而定選擇適當溶劑。 或者，有可能以式⑴化合物（其中A為〇且114為11)作為起 始物，使用消除/氫化方法獲得結構A45之化合物，如流程 b中所例示。A14及A15中存在之三級經基可在許多不同 條件下消除。用強無機酸（諸如Ha、HBr、H3p〇4、 或其類似物）或用強有機酸（諸如對甲苯磺酸或三氟乙酸及 類似物）處理-實例。可能需要加熱，且該方法可能涉及 或可此不涉及中間物（諸如鹵化物），視所用酸或試劑而 疋。或者，可藉由將A14及A15之三級羥基轉化為獨特離 150823.doc -77· 201118068 去基（例如乙酸酯、甲續酸酯或其他基團），繼而用鹼（諸如 吡啶、DMAP、DBU、三乙胺等）處理而達成消除。可用於 達成此轉化之其他條件及試劑描述於文獻中或為熟習此項 技術者已知。 由消除步驟產生之不飽和中間物可例如藉由催化氫化而 經還原，得到A45。可使用許多不同催化劑及溶劑，且可 在各種溫度及壓力下執行反應。 流程15 【5α，8α】A14 [5α，8β】Α15
消除 氫化
較佳為製備如上文所定義之式（I)化合物的方法，
其包含 a)使式（II)化合物在式（VI)化合物存在下反應
R1
150823.doc -78- 201118068 較佳在鹼、尤其為三乙胺存在下，於溶劑、尤其為甲笨 中’且在室溫與溶劑回流溫度之間、尤其為6(rc與溶劑回 流溫度之間的溫度下，其中Rl ' R2及R4如先前所定義，R3 為R4-A-，A為-NR6C(0)0-，R6為氫且碳Ca與碳Cb之間的鍵 為碳-碳單鍵； b)使式（III)化合物在式（VII)化合物存在下反應；
較佳於/谷劑、尤其為乙醚中’且在_ 7 8與溶劑回流溫 度之間、尤其為-1 〇與溶劑回流溫度之間的溫度下，其 中R1如先前所定義，R^R4_A_，A為_〇_，R4為氫，反2如 先前所定義，其限制條件為R2不為氫，且碳ca與碳Cb之間 的鍵為碳·碳單鍵，M為Li或MgX，且χ為鹵素，尤其為溴 或氣； C)使式（II)化合物在式（νΙΠ)化合物存在下反應；
較佳在鹼、尤其為氫化鈉存在下’於溶劑、尤其為Dmf 150823.doc -79- 201118068 或THF中，且在-20°C與溶劑回流溫度之間、尤其為·^^ 與70°C之間的溫度下’其中W及R2如先前所定義，R3為 R4-A-，A為-0- ’ R4如先前所定義’其限制條件為R4不為 氫’且碳Ca與碳Cb之間的鍵為碳_碳單鍵，且X為鹵素，尤 其為溴或氣； d)使式（IV)化合物在式（IX)化合物存在下反應；
較佳在路易斯酸、尤其為氣化二曱基|呂存在下，於溶 劑、尤其為曱苯中’且在_ 10°C與溶劑回流溫度之間的溫 度下’尤其在溶劑回流溫度下，其中Ri及R4如先前所定 義’ R3為R4_A- ’ A為-〇-，R2為氫且碳ca與碳Cb之間的鍵 為碳-碳單鍵； e)使式（V)化合物在式（IX)化合物存在下反應；
150823.doc 201118068 較佳在路易斯酸、尤其為氣化二甲基链存在下於溶 劑、尤其為曱本中’且在-10 C與溶劑回流溫度之間的溫 度下，尤其在溶劑回流溫度下’其中R1如先前所定義，R3 為R -A- , A為-Ο-，R4為虱，R2為氫且碳ca與碳cb之間的 鍵為碳-碳單鍵； 或 0使式（II)化合物在式（X)化合物存在下反應；
較佳在三苯基膦及偶氮二曱酸酯化合物（尤其為偶氮二 曱酸二乙酯）存在下，於溶劑、尤其為THF中，且在-l〇°C 與溶劑回流溫度之間的溫度下，尤其在溶劑回流溫度下， 其中R1如先前所定義，R2為氫，R3為r4_a_，a為-〇·或_s_ ’ r4如先前所定義，其限制條件為R4不為氫，且碳Ca與碳 C之間的鍵為碳·碳單鍵。 較佳中間物係選自： i-U-甲氧基-乙基）-4-側氧基-環己烷甲酸乙酯； 反-4-羥基-ΐ·(2_曱氡基-乙基）_環己烷曱酸乙酯； 4-經基-1-(2-曱氧基-乙基）_環己烷曱酸乙酯； 4-(2-甲氧基-乙基）·2_氧雜_雙環[2 2 2]辛-3_酮； 150823.doc -81 - 201118068 反-4-苯甲氧基-1-(2-曱氧基-乙基環己烷曱酸乙酯； 氣曱酸[(5α，8β)-1-侧氧基-2-(4-(三氟曱氧基）苯基）-2-氮雜 螺[4.5]癸-8-基]S旨； 順-1-(2-曱氧基乙基）-4-笨氧基環己烷曱酸乙酯； 反-1-(2-甲氧基乙基）-4-笨氧基環己烷曱酸乙酯； 曱烷磺酸[(5α，8β)-1-側氧基_2-(4-三氟甲氧基-苯基）-2-氮 雜-螺[4.5]癸-8-基]酯； (5α，8β)-8-苯基硫基-2-(4-三氟甲氧基·苯基）_2_氮雜_螺[4 5] 癸-1 -酮； 4-(2-曱氧基-乙基）_卜曱基_2_氧雜-雙環[2 2 2]辛_3_酮； (5〇1’8(3)-2-(4-環丙基-苯基）_8_羥基-2_氮雜_螺[45]癸-1_ 酮； 2-(4-¼丙基-苯基）_2_氮雜-螺[4.5]癸_ 1，8_二酮； (5α，8β)-8-羥基_2-[4_(2,2,2-三氟-乙基苯基]_2_氮雜-螺 [4.5]癸-1·酮； 2_[4-(2,2,2-三氟-乙基）-苯基]-2-氮雜-螺[4.5]癸-1，8-二酮； 2-(4-丙基-苯基）_2_氮雜-螺[45]癸-Μ_二酮；及 2_[4-(2’2,2·三氟-乙氧基苯基]-2-氮雜-螺[4.5]癸_1，8-二 酮。 本發明之另一目的為用作治療活性物質之上述式⑴化合 物。 本發明之目的亦為包含上述式（I)化合物及治療惰性載劑 之醫藥組合物。 本發明之目的亦為上述式⑴化合物，其係用於製備供治 150823.doc •82· 201118068 療或預防由例如與酶激素敏感性脂肪酶有關之病症所致之 疾患的藥物。 進—步較佳為上述式⑴化合物，其係用於製備供治療或 預防糖尿病、代謝症候群、血脂異常、動脈粥樣硬化或肥 胖症之藥物。 亦進-步較佳為上述式⑴化合物，其㈣於製備供治療 或預防心血管疾病、心肌功能障礙或發炎之藥物。 • 尤其較佳為上述式⑴化合物，其係用於製備供治療或預 防糖尿病之藥物。 一 另外較佳為上述式⑴化合物，其係用於製備供治療或預 防π型糖尿病之藥物。 本發明之另—較佳實施例為上述式（I)化合物的用途，其 係用於製備供治療或預防糖尿病、代謝症候群、血脂異 爷、動脈粥樣硬化或肥胖症之藥物。 本發明之另一較佳實施例亦為上述式（I)化合物的用途， # 其係用於製備供治療或預防心血管疾病、心肌功能障礙或 發炎之藥物。 尤其較佳為上述式⑴化合物的用途，其係用於製備供治 療或預防糖尿病之藥物。 另外較佳為上述式⑴化合物的用途’其係用於製備供治 療或預防11型糖尿病之藥物。 本發明之另一目的包含根據任一所述方法製備之上述式 (I)化合物。 本發明之目的亦為治療或預防糖尿病、代謝症候群、血 150823.doc -83 - 201118068 脂異常、動脈粥樣硬化或肥胖症之方法，該方法包含投與 有效量之上述式（I)化合物。 亦較佳為治療或預防心金管疾病、心肌功能障礙或發炎 之方法，該方法包含投與有效量之上述式⑴化合物。 尤/、較佳為治療或預防糖尿病之方法，該方法包含投與 有效量之上述式（I)化合物。 另外較佳為治療或預防„型糖尿病之方法，該方法包含 投與有效量之上述式⑴化合物。 本發明之實施例亦為上述式⑴化合物之用途，其係用於 m療或預防非酒精性脂肪肝病或非酒精性脂肝炎。 本發明之實施例亦為上述式⑴化合物的用途，其係用於 製備供治療或預防非酒精性脂肪肝病或非酒精性脂肝炎之 藥物。 本發明之特定實施例亦為上述式⑴化合物，其係用於治 療或預防非酒精性脂肪肝病或非酒精性脂肝炎。 本發明之實施例亦為治療或預防非酒精性脂肪肝病或非 酒精性脂肝炎之方法’該方法包含投與有效量之上述式⑴ 化合物。 【實施方式】 檢驗程序 製備人類全長激素敏感性脂肪酶-His6 : 1)選殖：由市售人腦p〇lyA+ RNA製備CDNA，且將其用作 重疊PCR之模板來產生具有3’-His6標籤之全長人類HSL ORF。將此全長插入物選殖於pFast_BAc載體中，且檢驗 150823.doc -84- 201118068 數個單一純系之DNA序列。使用具有3，His6標籤之正確全 長純系之DNA使大腸桿菌菌株DH10BAC轉型。使用所得 穿梭載體DNA產生經滴定桿狀病毒儲備液以供蛋白質產 生。所編碼HSL之序列符合Swissprot條目Q05469，該序列 具有額外C端His6-標籤。 2)蛋白質純化：培養：5·5 L，表現人類全長HSL-His6之 High 5細胞，48小時，含有25 μΜ E-64。細胞計數： 1 · 7 8 χ 101G個細胞/毫升，9 0 %存活。 將細胞解凍。在4°C下，於冰上將細胞懸浮於含有丨0〇/〇 甘油、25 mM Tris-Cl、300 mM NaCl、10 mM。米峻、1〇 mM 2-酼基乙醇、2 pg/ml胃酶抑素、2 pg/ml抗纖維蛋白溶 酶肽、2 pg/ml抗痛素之基礎緩衝液（pH 8.0)中，最終體積 為475 ml ’每毫升具有3 · 75 X 107個細胞。消毒三次，每次 3 0秒’添加Lubrol PX ’使最終濃度為0.2%，繼而在4°c下 擾拌15分鐘’且在4 °C下以25kxg離心60分鐘。將可溶性蛋 φ 白質與60 m丨經預洗滌及平衡之Ni-NTA瓊脂糖（Qiagen 302 10)混合’繼而在4°C下顛倒翻轉45分鐘，以looo rpm 離心5分鐘且使樹脂沈降5分鐘。移除上清液，於離心容器 中使用5體積含有0.2% Lubrol PX之基礎緩衝液洗條樹脂。 再次離心，隨後丟棄上清液。將樹脂傾倒於抛棄式過渡元 件（Nalge 450-0080)中之0.8 μηι膜上，且用5體積含有〇.2〇/0 Lubrol ΡΧ之基礎緩衝液洗滌。隨後在4°C下用30體積含有 60 mM咪唑之基礎緩衝液（pH 7.5)洗滌。在4°C下，用5體 積 25 mM Tris-C卜 300 mM NaCl、200 mM咪唑、1〇 mM 2- 150823.doc -85 - 201118068 酼基乙醇（pH 7.5)使蛋白質溶離，其係藉由在4°C下用緩衝 液使樹脂顛倒翻轉30分鐘而達成。於0.2 μιη膜拋棄式過濾 元件（Millipore SCGP U02 RE)上捕獲樹脂，且於儲集器中 收集溶離液。使用30k MWCO離心過濾器件（Sartorius Vivascience Vivacell 100, VC1022)濃縮溶離液至 20 m 卜 隨後在4°C下透析隔夜，兩次在4°C下針對2 L 10%甘油、 25 mM Tris-Cl ' 300 mM NaCl ' 0.2 mM EDTA ' 0.2 mM DTT(pH7.5)透析。使用0.22μm拋棄式過濾元件（Millipore SCGP00525)過濾蛋白質。由280 nm下之吸光度使用 280=0.67 cnT1 mg·1計算蛋白質濃度。總產量為235 mg。蛋 白質儲存於-80°C下。 人類激素敏感性脂肪酶（HSL)的酶抑制檢驗： 藉由比色檢驗使用三丁酸2,3-二疏基-1-丙醇酯（Aldrich， St. Louis，M0)作為受質來量測HSL酶活性。通常，藉由在 4°C下音波處理將1·5 mM三丁酸2,3-二毓基-1-丙醇酯 (DMPT)於 100 mM MOPS(pH 7.2)、0.2 mg/ml無脂肪酸BSA 中製成均質懸浮液。用DMSO連續3倍稀釋測試化合物（於 DMSO中之2 mM儲備液）。用含1.5 mM DMPT之溶液24倍 稀釋化合物溶液，且向384孔微板（Corning Costar)中每孔 添加18 μΐ。每孔添加12微升人類HSL(15 pg/ml)，且在 37°C下培育反應混合物20分鐘。添加6微升12 mM二硫基-雙-(2-硝基苯甲酸）（DTNB)之DMSO溶液以及1.2% SDS及 0.6% Triton X-100，且在室溫下培育混合物15分鐘。藉由 在 Envision 讀取器（PerkinElmer Life and Analytical I50823.doc • 86 - 201118068
Sciences, Shelton, CT)上讀取405 nm下之吸光度監視產物 產生。 細胞檢驗： 使用以下檢驗量測化合物抑制完整細胞（脂肪細胞）中脂 肪分解之作用。 將3T3-L1前脂肪細胞以每孔20,000個細胞之密度塗於96 孔板中之200 μΐ生長培養基（DMEM/10%小牛血清/lx抗生 φ 素-抗黴劑）中直至匯合。匯合後48小時，移除培養基且用 分化培養基（DMEM/10% FBS/lx抗生素-抗黴劑以及：1 μΜ IBMX(3-異丁基-1 -曱基黃嗓吟，填酸二目旨酶之抑制 劑）、1 μΜ地塞米松（Dexamethasone)、1 μΜ羅格列酮 (Rosiglitazone)、10 pg/ml胰島素）使細胞分化為脂肪細 胞。於該培養基中培育細胞3日，隨後將培養基換成分化 後培養基（DMEM/10% FBS以及：10 pg/ml胰島素），且再 培育細胞3日。隨後將培養基換成維持培養基（DMEm/10% # FBS)。每3日用維持培養基饋給細胞直至使用為止。可在 於96孔板中起始分化之後第、14日執行脂肪分解檢驗。 如下執行脂肪分解檢驗：用200 μΐ克林氏碳酸氫鹽Hepes 緩衝液（Krebs Ringer Bicarbonate Hepes buffer > KRBH)/3°/〇 BSA洗滌脂肪細胞2次。測試化合物以1〇 〇1]^含 於DMSO中’且隶初用DMS0稀釋至5 mM。隨後用DMSO 連續5倍稀釋（5 mM至320 pM)。隨後用KRBH/3% BSA以 200倍稀釋各化合物（最終為0.5% DMSO)。所得溶液最终 範圍為25 μΜ至1.6PM。向各孔中添加15〇 μ1經稀釋化合物 150823.doc -87- 201118068 (一式三份）且在37°C下預培育細胞30分鐘》向孔中添加弗 斯可林（Forskolin，最終為5〇 μΜ) ’且在37°C下培育細胞 分鐘。於新的96孔板中收集100 μΐ以供甘油分析。使用 甘油測定套組（Sigma)測定所產生之甘油之量。 實例 人類hST~ ICso(^M) 1 0.47 2 0.15 3 0.61 4 0.24 5 2.37 6 0.1 7 0.07 8 0.27 9 0.19 10 0.06 11 0.04 12 0.06 13 0.09 14 0.02 15 0.07 16 0.1 17 0.08 18 0.06 19 0.14 20 0.1 21 0.1 22 0.06 23 0.19 實例 人類HSL Ι^5〇(μΜ) 24 0.37 25 0.08 26 0.11 27 0.18 28 0.08 29 0.08 30 0.25 31 23.75 32 0.9 33 6 34 0.8 35 16.5 37 0.21 38 0.24 39 0.56 40 4.59 41 0.39 42 0.32 43 0.74 44 1.48 45 1.11 46 4.24 47 6.75 實例 人類HSL ϊ^δοίμΜ) _ 48 1.71 50 0.2 _ 51 0.02 52 2.27 __ 53 0.03 54 0.64 55 0Ό2 56 0.57 _57 0.07 58 0.95 59 1.6 60 0.03 61 2.09 62 0.02 63 0.6 64 0.03 65 ~~~ 一. 0.44 66 0.03 67 ----- 11.11 68 — 0.03 69 056 70 0.13 71 0.04 150823.doc •88· 201118068
實例 人類HSL Ι^5〇(μΜ) 72 0.71 73 0.15 74 0.8 75 0.03 76 0.19 77 0.05 78 0.9 79 0.03 80 0.91 81 0.02 82 0.46 83 0.07 84 4.3 85 2.29 86 0.13 87 3.82 88 0.042 89 3.19 90 0.023 91 0.896 92 0.03 93 0.02 94 0.08 95 0.24 96 0.06 97 1.82 98 2.5 99 0.03 100 0.36 實例 人類HSL ic50_) 101 0.11 102 0.1 103 0.02 104 0.02 105 0.03 106 1.35 107 2.03 108 0.02 109 2.22 110 0.19 111 0.1 112 0.02 113 2.18 114 0.03 115 0.68 116 0.01 117 0.02 118 0.1 119 0.03 120 0.1 121 0.1 122 0.05 123 0.42 124 0.02 125 1.81 126 0.01 127 0.12 128 0.05 129 0.02 實例 人類HSL IC50_) 130 0.05 131 0.09 132 0.02 133 0.03 133a 0.05 133b 0.03 134 1.18 135 0.02 136 2.76 137 0.01 138 0.1 139 0.04 140 0.16 141 0.03 142 0.01 143 1.48 144 0.01 145 0.39 146 0.02 147 0.03 148 0.02 149 1.65 150 0.02 151 1.85 152 0.05 153 0.05 154 0.03 155 0.009 156 0.06 150823.doc -89- 201118068 實例 人類HSL icso_) 157 0.25 158 0.34 159 0.02 160 0.3 161 0.01 162 0.22 163 0.79 164 0.02 164a 0.02 164b 0.02 165 0.02 165a 0.02 165b 0.03 166 0.04 167 0.04 168 0.07 169 0.05 170 0.05 171 0.03 172 0.02 173 0.05 174 0.06 175 0.04 176 0.02 177 0.03 177a 0.04 177b 0.04 178 0.15 179 0.03 實例 人類HSL Ι〇5〇(μΜ) 180 0.03 181 0.02 181a 0.02 182 0.03 183 0.07 184 0.02 185 0.05 186 0.02 187 0.65 188 0.08 189 0.1 190 0.01 191 0.05 192 0.05 193 0.03 194 0.02 195 0.11 196 0.01 197 0.02 198 0.01 199 0.01 200 0.02 201 0.05 202 0.01 203 0.01 204 0.02 205 0.01 206 0.01 207 0.09 實例 人類HSL ICso0M) 208 0.03 209 0.03 210 0.05 211 0.01 212 0.01 213 0.39 214 0.05 215 0.59 216 0.01 217 0.05 218 0.04 219 0.011 220 0.02 221 1.16 222 0.103 223 0.05 224 0.15 225 0.06 226 0.02 227 0.7 228 0.02 229 0.13 230 0.4 231 0.02 232 0.29 233 0.02 234 0.04 235 0.63 236 0.02 150823.doc -90- 201118068
實例 人類HSL IC50_) 237 0.27 238 0.02 239 0.14 240 0.02 241 0.09 242 0.01 243 0.3 244 0.03 245 0.28 246 0.64 247 0.07 248 0.34 249 0.02 250 0.6 251 0.01 252 0.23 253 0.02 254 0.41 255 0.01 256 0.69 257 0.01 258 0.07 259 0.08 260 0.06 261 0.01 262 0.07 263 0.02 264 0.2 265 0.04 實例 人類HSL ic50_) 266 0.37 267 0.03 268 0.02 269 0.01 270 0.01 271 0.03 272 0.02 273 0.02 274 0.02 275 0.08 276 0.01 277 0.04 278 0.02 279 0.02 280 0.98 281 0.01 282 0.4 283 0.01 284 0.36 285 0.01 286 0.19 287 0.01 288 0.8 289 0.02 290 0.02 291 0.02 292 0.01 293 0.02 294 0.02 實例 人類HSL icso_) 295 0.04 296 0.55 297 0.02 298 0.59 299 0.01 300 0.3 301 0.01 302 0.51 303 0.01 304 0.33 305 0.03 306 0.01 307 0.2 308 0.01 309 0.01 310 0.01 311 0.03 312 0.01 313 0.28 314 0.02 315 0.18 316 0.02 317 0.2 318 0.03 319 0.01 320 0.01 321 0.01 322 0.02 323 0.01 150823.doc 91 · 201118068 實例 人類HSL ic50_) 324 0.02 325 0.01 326 0.01 327 0.03 328 0.01 329 0.17 330 0.04 331 0.012 332 0.007 333 0.008 334 0.008 335 0.05 336 0.21 337 0.08 338 0.25 339 0.12 340 0.04 341 1.35 實例 人類HSL Ι<：50(μΜ) 342 0.03 343 0.02 344 0.01 345 0.02 346 0.02 347 0.01 348 0.01 349 0.01 350 0.01 351 0.01 352 0.03 353 0.01 354 0.05 355 0.05 356 0.1 357 0.05 358 0.05 359 0.03 實例 人類HSL icso_) 360 0.01 361 0.11 362 0.01 363 0.03 364 0.01 365 0.05 366 0.29 367 0.08 368 0.08 369 0.02 370 0.08 371 0.02 372 0.017 373 0.07 374 0.4 375 0.0142 上述化合物具有介於0.005 μΜ與1000 μΜ之間的IC50 值，較佳化合物具有介於0.01 μΜ與50 μΜ之間的IC5〇值， 尤其較佳化合物具有介於〇.〇1 μΜ與0.5 μΜ之間的IC5〇值。 此等結果已使用上述HSL酶抑制檢驗獲得（μΜ意謂微莫耳 濃度）。 式（I)化合物及其醫藥學上可接受之鹽可用作藥物（例如 呈醫藥製劑之形式）。醫藥製劑可内部投與，諸如經口（例 如以錠劑、包衣錠劑、糖衣藥丸、硬明膠膠囊及軟明膠膠 150823.doc -92- 201118068 囊、溶液、乳液或料液之形式）、㈣（例 劑之形峨經直糊^栓社形物*。/鼻喷霧 亦可以非經腸方式實施，諸如肌肉内或靜脈以=投藥 射溶液之形式）實施。 （i如以注 式⑴化合物及其醫藥學上可接受之鹽可用醫筚學 無機或有機佐劑處理以供製備錠劑、 用、 及硬明膠膠囊。可使用乳糖、 ，、糖衣藥丸 椐玉未澱粉或其衍生物、.、风 石、硬脂酸或其鹽，例如作為 '月 囊之該等佐劑。 糖衣樂丸及硬明膠膠 用於軟明膠膠囊之適合佐劑為例如植物油1 半固體物質及液體多元醇等。 曰 用於製備溶液及糖聚之適合佐劑為例如水、多奸 糖、轉化糖、葡萄糖等。 -庶 用於注射溶液之適合佐劑為例如 油、植物油等。 肖乡转、甘 用於栓劑之適合佐劑為例如天然或硬質 半固體或液體多元醇等。 喂月曰肪、 此外’醫藥製劑可含有防腐劑、増溶劑、増黏物質、穩 疋劑、濕潤劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、調味劑、用二 ::渗透屢之鹽、緩衝劑、掩蔽劑或抗氧化劑。其亦 有其他治療上有價值之物質。 :據本發明’式⑴化合物及其醫藥學上可接受之鹽可用 :預防或治療糖尿病、代謝症候群、血脂異常、動脈粥樣 硬化及肥胖症。劑量可在廣泛範圍内變化，且當然將適合 150823.doc -93· 201118068 於各特疋情況下之個體需求。一般 況下，每公斤#^ , 在經口投藥之情 △斤體重約0.1 mg至20 mg、較佳每公 〇.5 mg至4 mg(例如每人約3〇〇㈣且較佳分成u個約 如相同量組成之個別劑量的曰劑量應為適當的。 例 處方指示可超出上文所給之上限時，顯然可超出該上限當 本發明在下.文令藉由實例說明，該等實例無限制特徵。 右製備實例以對映異構體之混合物形式獲得，則可藉由 本=所述之方法或藉由熟習此項技術者已知之方法（諸如 對掌性層析或結晶）分離純對映異構體。 實例 實例1
(5Μβ)·8_經基_2_(4_三以氧基·苯基）_2•氮雜_螺[4 5] 癸-1-酿I F
步驟1 : 1,4-二氧雜-螺【4.5】癸烷-8-甲酸乙酯 將環己酮-4-曱酸乙酯（54.8 g)溶解於甲苯（12〇 mL)中。 隨後，向反應混合物中添加乙二醇（24 8 mL)及單水合甲 苯-4-磺酸（612 mg)。將混合物回流隔夜且用迪恩_斯達克 裝置（Dean-Stark apparatus)以共沸方式移除水。冷卻反應 150823.doc •94· 201118068 混合物’傾倒於冰/水中且用2 M Na〇H水溶液鹼化至PH 9。用乙酸乙酯萃取水層兩次。用鹽水洗滌經合併之有機 層，經NajO4乾燥，過濾且蒸發溶劑。藉由急驟層析（矽 膠’庚烧之乙酸乙酯溶液的梯度）純化殘餘物，得到呈淡 黃色液體狀之標題化合物（39_5 g，57%)。MS (m/e) = 215.3 [MH+]。 步驟2 : 1-(2-甲氧基-乙基）_4_侧氧基·環己烷甲睃乙酯 在-5°C (冰/曱醇浴）下經45分鐘向二異丙基胺基鋰於 THF(3 00 mL)中之溶液（2 Μ之THF溶液，184.3 mL)中逐滴 添加1，4-二氧雜-螺[4.5]癸烧-8-甲酸乙酯（39.5 g)於THF (200 mL)中之溶液。在〇。(：下持續攪拌2·5小時。冷卻反應 混合物至-5°C且經30分鐘逐滴添加2_溴乙基·甲基醚（34.6 mL)。在室溫下繼續授拌12小時。冷卻反應混合物至〇°c且 經45分鐘逐滴添加HC1水溶液（25%，300 mL)至pH 1。在室 溫下繼續授拌2小時。將反應混合物傾倒於冰/水中且用乙 酸乙酯萃取兩次。用鹽水洗滌經合併之有機層，經Na2S04 乾燥，過濾且蒸發溶劑。藉由急驟層析（矽膠，庚烷之乙 酸乙酯溶液的梯度）純化殘餘物，得到呈黃色液體狀之標 題化合物（25_2 g，60°/❶）。MS (EI) = 288_0 [M+]。 步驟3 :反-4-羥基-1-(2-甲氧基-乙基）_環己烷甲酸乙酯 將1-(2-曱氧基-乙基）-4-側氧基-環己烧甲酸乙酯（14 g)溶 解於THF(200 mL)中。於乾冰/丙酮浴中冷卻混合物 至-78°C，且經30分鐘逐滴添加LS-selectride(l Μ之THF溶 液，49 mL)。在-78°C下持續攪拌3小時。在-78°C下經30分 150823.doc •95· 201118068 鐘再逐滴添加LS-selectride(l Μ之THF溶液，49 mL)。 在-78 C下繼續授拌3小時。使反應混合物升溫至〇它且添 加1 M HC1水溶液（1 〇〇 mL)。在〇°c下繼續攪拌i小時。將 反應混合物傾倒於冰/水中且用乙酸乙酯萃取兩次。用鹽 水洗蘇經合併之有機層，經NajO4乾燥，過濾且蒸發溶 劑。藉由急驟層析（矽膠，庚烷之乙酸乙酯溶液的梯度）純 化殘餘物’得到呈淡黃色液體狀之標題化合物（9 55层， 68%) 0 MS (m/e)=231.2 [MH+]。 步驟4 : (5α，8Ρ)-8-羥基_2_(4_三氟甲氧基_苯基）2氮雜螺 [4.5】癸-1-酮 向反-4·羥基-1-(2-甲氧基-乙基）·環己烷曱酸乙酯（3 49 g) 於甲苯（80 mL)中之溶液中添加4_(三氟曱氧基）苯胺（3〇5 mL，[CAS登記號461-82-5)。在室溫下攪拌混合物1〇分 鐘。隨後，經20分鐘逐滴添加氯化二甲基鋁（1河之己烷溶 液，30.3 mL)。在回流下攪拌反應混合物45小時。冷:: 合物，傾倒於冰/水中且用乙酸乙酯萃取兩次。用鹽水1先 務經合併之有機層，經Na2S〇4乾燥，過據且蒸發溶劑。藉 由急驟層析(矽膠’庚烷之乙酸乙酯溶液的梯度)純化殘餘 物，得到呈無色固體狀之標題化合物（3 96 g，79%卜 (m/e)=330.1 [MH+]。 實例2 (5Μα)-8-經基-2_(4_三氟曱氧基-笨基仏氮雜·螺[4 5] 癸-1-酮 150823.doc • 96 - 201118068
F
步驟1 : I，4-二氧雜-螺丨4.5】癸烷_8甲酸乙酯 類似於實例1步驟1，由環Ρ 哀已酮-4-甲酸乙酯製備標題化 合物。MS (m/e)=215.3 [MH+]。 步驟2:1-(2·甲氧基乙基)·4,氧基-環己烧甲酸乙醋 類似於實例i步驟2，由仏二氧雜·螺Μ]癸烧_8_甲酸 乙醋（在實例2步驟i中獲得）製備標題化合物。⑽㈣= 288.0 [M+卜 步称Π經基小(2_甲氧基-乙基)_環己院甲酸乙醋 將1 -(2·甲氧基-乙基）-4_側氧基_環己烧甲酸乙醋（i 6〇幻 溶解於丙醇（25mL)中。冷卻混合物鐵且經1〇分鐘分3 份添加爛氫化納（331珍桃下持續授拌2小時。將反 應混合物傾倒於冰/水中且用乙酸乙自旨萃取兩次。用鹽水 合狀有機層，經Na2SQ4乾燥，㈣且蒸發溶劑。 二 =黃色液體狀且呈順式及反式非對映異構體(比 羊.1}之不可分離混合物形式的標題化合物 ::合物…-步純化即可使用： (EI)=23〇.〇 [m+]。 150823.doc •97- 201118068 步驟4 : 4-(2-甲氧基-乙基）_2_氧雜-雙環【2.2.2】辛-3-酮 將順式及反式4-羥基-1-(2-曱氧基-乙基）_環己烷曱酸乙 醋之混合物（1.58 g)溶解於DMF(25 mL)中。冷卻溶液至 〇 C，且經15分鐘向冷溶液中以4份添加氫化鈉（6〇0/。於礦物 油中’ 549 mg)。在下攪拌混合物1小時。隨後經丨〇分 鐘向反應混合物中逐滴添加苯曱基溴（丨22 mL)。在〇。〇下 繼續搜掉10分鐘’隨後在室溫下攪拌3小時。將反應混合 物傾倒於冰/水中且用乙酸乙酯萃取兩次。用鹽水洗滌經 合併之有機層，經NhSCU乾燥，過濾且蒸發溶劑。藉由急 驟層析（矽膠，庚烷之乙酸乙酯溶液的梯度）純化殘餘物， 得到呈淡黃色液體狀之標題化合物（757 mg，6〇%) ^ ms (m/e)=185.1 [MH+]。 由此反應亦分離反·4·苯甲氧基小(2_甲氧基-乙基）_環己 烧甲酸乙醋（源自反.4-經基-1-(2-甲氧基-乙基）-環己烧曱酸 乙酉曰之笨甲基化；參見實例3步驟丨）。 步驟5 : (5α，8α)_8_經基_2_(4三氟f氧基苯基氮雜螺 【4.5】癸-1-網 類似於實例1步勝4 , 』戈驟4,由4-(2_曱氧基-乙基）-2-氧雜-雙環 [2.2.2]辛3綱（在實例2步驟4中獲得）以及4_(三氣甲氧基）_ 苯胺[CAS登記號461姻]製備標題化合物。廳 (m/e)=330.3 [MH+]。 實例3 (5«聲8_苯甲氧基叫·甲氧基_苯基)·2_氮雜螺[45] 癸-1-酮 150823.doc •98- 201118068
步驟1 :反-4-苯甲氧基442-甲氧基-乙基）-環己烷甲酸乙酯 將順-及反-4-羥基-1_(2-甲氧基·乙基）-環己烷甲酸乙酯之 混合物（500 mg，在實例2步驟3中獲得）溶解於DMF(10 mL) 中。冷卻混合物至〇°C，且經5分鐘向冷溶液中以2份添加 氫化納（60%於礦物油中’ 174 mg)。在0°C下授拌混合物1 小時。隨後經10分鐘向反應混合物中逐滴添加苯曱基漠 (0_3 87 mL)。在0 C下持續搜;摔1 〇分鐘，隨後在室溫下搜摔 3小時。將反應混合物傾倒於冰/水中且用乙酸乙酿萃取兩 次。用鹽水洗滌經合併之有機層，經NaaSO4乾燥，過泼且 蒸發溶劑。藉由急驟層析（矽膠，庚烷之乙酸乙酯溶液的 梯度）純化殘餘物，得到呈淡黃色液體狀之標題化合物（13 $ mg，20%)。MS (m/e)=321.3 [MH+]。 由此反應亦分離4-(2-曱氧基_乙基）_2_氧雜-雙環[222] 辛I酮（源自順羥基小(2-甲氧基·乙基）·環己烷甲酸乙 酯之内酯化；參見實例2步驟4)。 步驟2 ·· (5«，8P)-8-苯甲氧基甲氧基·笨基㈠氮雜螺 150823.doc -99- 201118068 【4.5】癸-1-酮 類似於實例1步驟4， A、掙？ 1-田純 由反_4·苯甲氧基-1-(2-甲氧基-乙 (在貫例3步驟1中獲得）及4-胺基苯甲 -、[ 豆 °己 5虎 1〇4·94、9；| 製傷 @ Bs + 』氣備 k ：*€ 化合物。MS (m/e) = 366.2 [ΜΗ ] 〇 實例4 (5α，8β)-8·苯甲氧其^ ^ .西同 土 _ ·(4·乙基·苯基）-2-氮雜-螺[4.5]癸-1
類似於實例1步驟4，由反冬苯甲氧基小(2_甲氧基-乙 基）％己院曱酸乙酿（在實例3步驟i中獲得）及4_乙基苯胺 [CAS登記號589·16·2]製備標題化合物。Ms (m/e) = 364 4 [MH+]。 實例5 (5α’8β)-2-(4·乙基-苯基）_8_經基_2氣雜 -螺[4.5]癸-1-酮 150823.doc .100· 201118068
癸-1-鲷（262 mg，在實例4中獲得）溶解於乙醇（i5 mL)中。 添加鈀/活性炭（77 mg，l〇% Pd)，且在室溫下引入氫氣氛 圍。在回流下在氫氣下攪拌混合物4小時。冷卻反應混合 物’經石夕藻土（dicalite speed plus，Acros Organics)過渡且 蒸發溶劑。藉由急驟層析（矽膠，庚烧之乙酸乙酯溶液的 梯度）純化殘餘物，得到呈無色泡沫狀之標題化合物〇 92 mg ’ 82%)。MS (m/e)=274.4 [MH+]。 實例6 丙基-胺基曱酸[(5α，8β)_2-(4·乙基-笨基）-1-側氧基-2-氮雜_ 螺[4.5]癸-8-基]酯
150823.doc -101 · 201118068 將（5α，8β)-2-(4-乙基-苯基）-8-經基_2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮（55 mg，在實例5中獲得）、異氰酸正丙酯（〇 〇6 mL， [CAS登s己號110-78-1])及二乙胺（0.03 mL)溶解於甲苯（2 mL)中❶在90 C下搜样反應混合物12小時。冷卻反應混合 物，傾倒於冰/水中且用乙酸乙酯萃取兩次。用鹽水洗滌 經合併之有機層’經NajO4乾燥’過濾且蒸發溶劑。藉由 急驟層析（石夕膠’庚烧之乙酸乙醋溶液的梯度）純化殘餘 物，得到呈無色泡沫狀之標題化合物（65 mg，90%>。MIS (m/e)=359.5 [MH+] » 實例7 (3-氟-苯曱基）-胺基曱酸[(5α，8β)-2-(4-乙基-笨基）_丨_側氧 基-2-氮雜-螺[4.5]癸-8-基]酯
類似於實例6 ’由（5α，8β)-2-(4-乙基-苯基）·8_經基_2_氮 雜·螺[4.5]癸-1-酮（在實例5中獲得）及異氰酸3_氟苯曱酯 [CAS登記號102422-56-0]製備標題化合物。MS (m/e)= I50823.doc -102- 201118068 425.2 [MH+] ° 實例8 本基-胺基甲酸 螺[4.5]癸-8-基]®: [(5α，8β)-2-(4_乙基-苯基）_1·側氧基-2-氮雜
Η 類似於實例6，由（5α都）_2_(4_乙基_苯基）8·經基_2氣 2累[4.5]癸小酮(在實例5中獲得)及異氰酸苯酯[μ登記
1 9]氣備標題化合物。MS (m/e)=415.2 [MNa+]。 實例9 L J (5α，8β)-8-笨曱稾其 __ ^ (-二氟曱氧基-苯基）-2 -ft雜-螺[4.5] 癸-1-酮
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F I50823.doc -103· 201118068 將（5α，8β)·8-羥基-2-(4-:每田 V —氟甲氧基-本基）-2_氮雜-螺[4.5] 癸-1 酮（33 mg，在實你丨]本邮Λ^ 〇 貝1?U步驟4中獲得）溶解於THF(3 mL) 中°冷卻混合物至o°c ’且向冷溶液中添加氫化納（6〇%於 礦物油中’ 18 mg)。在室溫下攪拌混合物1小時。隨後， 經2分鐘向反應混合物中逐滴添加苯曱基溴(0.052 mL)。在 室溫下授拌混合物12小時，隨後加熱至45t並保持2小 時。將反應混合物傾倒於冰/水中且用乙酸乙酯萃取兩 次。用鹽水洗滌經合併之有機層，經乾燥，過濾且 蒸發浴劑。藉由急驟層析（矽膠，庚烷之乙酸乙酯溶液的 梯度）純化殘餘物，得到呈無色泡沫狀之標題化合物（15 mg，36%)。MS (m/e) = 420.2 [MH+]。 實例10 (3 -氟-本甲基）-胺基甲酸[(5α，8β)_ι·側氧基·2_(4_三氟曱氧 基-本基）-2 -氮雜-螺[4.5]癸-8-基]酉旨 150823.doc
201118068 類似於貫例6 ’由（5α，8β)-8-羥基_2-(4-三氟甲氧基-苯 基）-2-氮雜-螺[4_5]癸-1-酮（在實例！步驟4中獲得）及異氰酸 3-氟苯甲酯[CAS登記號102422_56·〇]製備標題化合物。Ms (m/e)=503.2 [MNa+]。 實例11 丙基-胺基甲酸—側氧基·2_(4_三氟曱氧基_苯 基）-2-氮雜-螺[4.5]癸_8_基]酯
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類似於實例6 ’由(5α，8ρ)_8_羥基七( 基）_2_氮雜-螺[4·5]癸-1-酮（在實例1步驟椹 土 ^ ^ rr,AC , 乂驟4中獲得）及異氰酸 正丙S日[CAS登記號uo-n]製 ^題化合物。Ms (m/e)=415.2 [MH+]。 實例12 (3-甲氧基·笨曱基）_胺基f酸[(5 ^ χ Κ側氧基-2-(4-三龜 甲氧基_笨基）·2_氮雜-螺[4.5]癸-8-基]酯 150823.doc -105· 201118068
• 類似於實例6，由（5α，8β)-8-羥基-2-(4-三氟甲氧基-苯 基）-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮（在實例1步驟4中獲得）及異氰酸 3-甲氧基苯甲酯[CAS登記號57198-56-8]製備標題化合物。 MS (m/e)=515.2 [MNa+]。 實例13 (4-甲氧基-苯甲基）-胺基甲酸[(5α，8β)-1-側氧基-2-(4-三氟 甲氧基-苯基）-2-氮雜-螺[4.5]癸-8-基]酯
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150823.doc •106- 201118068 類似於實例6 ’由（5α，8β)·8-羥基-2-(4·三氣曱氧基苯 基）_2_氮雜-螺[4·5]癸-1-酮（在實例1步驟4中獲得）及異氛於 4-甲氧基苯甲I旨[CAS登記號5665 i-60-6]製備標題化合物^ MS (m/e) = 515.2 [MNa+]。 實例14 (2-氟-苯曱基）-胺基曱酸[(5α，8β)-1-側氧基_2 ▲ 二氟曱氧 基-苯基）-2-氮雜-螺[4.5]癸-8-基]酯
F
類似於實例6 ’由（5α，8β)-8-羥基w尸 '^二氟甲氧基-苯 基）-2·氮雜-螺[4.5]癸-i-酮（在實m步驟4中獲得）及異氛酸 2-氟苯甲S旨[CAS登記號U2740-44-4]製備標題化合物。 (m/e)=5〇3.2 [MNa+]。 實例15 (4-氟-苯甲基）_胺基甲酸[(5α，8β)-1-側氧基_2_(4_三氟甲氧 基-苯基）-2-氮雜-螺[4.5]癸-8-基]酯 150E23.doc .107- 201118068
F
類似於實例6，由（5α，8β)-8-羥基-2-(4-三氟曱氧基-苯 基）-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮（在實例1步驟4中獲得）及異氰酸 4-氟苯甲酯[CAS登記號132740-43-3]製備標題化合物。MS (m/e)=503.2 [MNa+] ° 實例16 (5α，8β)-8-(6-曱基比咬-2-基曱氧基）-2-(4-三說曱氧基_苯 基）-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮
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將（5α，8β)-8-羥基-2-(4-三氟甲氧基-笨基）_2_氮雜-螺[4.5] 癸-1·酮（75 mg，在實例1步驟4中獲得）溶解於thF(4.5 mL) I50823.doc •108- 201118068 中。冷卻混合物至0°C，且向冷溶液中添加氫化鈉（60〇/〇於 礦物油中，46 mg)。在室溫下攪拌混合物1小時。隨後， 向反應混合物中添加2-(溴T基）-6-甲基吡啶（212 mg， [CAS登記號68470-59-7])。在室溫下搜拌混合物2小時，隨 後加熱至5 0 C並保持12小時。冷卻反應混合物，傾倒於冰 /水中且用乙酸乙酯萃取兩次。用鹽水洗滌經合併之有機 層，經NaJO4乾燥，過濾且蒸發溶劑。藉由急驟層析（石夕 φ 膠，庚烷之乙酸乙酯溶液的梯度）純化殘餘物，得到呈無 色泡沫狀之標題化合物（71 mg，72〇/。）。MS (m/e)=435 3 [MH+]。 實例17
2-氮雜-螺[4.5]癸-8-基]酯
4U9.1 LMNa ]。 150823.doc _ 109· 201118068 實例18 苯乙基-胺基曱酸[(5α，8β)-1-側氧基-2-(4-三氟甲氧基-苯 基）-2-氮雜-螺[4.5]癸-8-基]酯
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類似於實例6，由（5α，8β)-8-羥基-2-(4-三氟甲氧基-苯 基）-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮（在實例1步驟4中獲得）及異氰酸 苯乙酯[CAS登記號1943-82-4]製備標題化合物。MS (m/e)=499.2 [MNa+]。 實例19 (5α，8β)-8-(。比嗪-2-基氧基）-2-(4-三氟甲氧基-苯基）-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮
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150823.doc -110- 201118068 類似於實例16，由（5α，8β) 8-羥義 基）-2-氮雜-螺[4·5]癸_丨_酮 土 — -(4·三氟甲氧基•苯 (在貫例1步骚 嗪[CAS登記號32lii_2i_(n ^ 中獲得）及2-碘吡 ^ J 備样
(m/e) = 408.3 [MH+] 〇 ①畸化合物。MS 實例20 (5Μβ)-8-( 口密咬-2_基氧基）2(4_三 螺[4.5]癸-1-酮 氧基-苯基）-2-氮雜-
類似於實例16，士 。
由（5α，8β)_8_ 羥基 j # 其、-2 - S摊Ψ罗「乱曱氧基-本 基）2氣雜-螺[4.5]癸小 . 啶丨CAS替々缺/ 』1步驟4中獲得）及2-溴嘧 咬[CAS"己魂4595_6〇·2]製備標題化 408.2 [ΜΗ+]。 。物。MS (m/e)- 實例21 (5α，8β)-8-(6-甲其 & 去 Τ基-噠〇秦_3_基氧基 _ 其、9翁独碑r>i ^ —鼠甲氧基-本 基）-2-11雜-螺[4 5]癸小_ 150823.doc -111· 201118068
氣基、 類似於實例16，由（5α，8(3；)_8_羥基_2 基）-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮（在實例1步騍4 甲氣惫、苯 獲得）及3 曱基噠嗪[CAS登記號1121-79-5]製備標題化合物，其中 行以下修改：在回流（而非501 )下攪拌反應混合物12小 時。MS (m/e)=444.1 [MNa+]。 實例22 (環丙基甲基）-胺基甲酸[(5α，8β)-1-侧氧基-2-(4-三亂甲氧 基·苯基）-2-氮雜-螺[4.5]癸-8·基]酯
F
類似於實例6，由（5α，8β)-8 -經基-2-(4-二氣甲乳基本 150823.doc -112- 201118068 驟4中獲得）及異氰酸 其' 係根據Journal of 基）-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮（在實例1步 環丙基T酯[CAS登記號25694-89-7，
Medicinal Chemistry，1996,第 39卷，第 5期，ιΐ57ΐι63 製 備]製備標題化合物。MS (m/e)=449.2 [MNa+] 實例23 (5α，8β)-8·(2-甲氧基-乙氧基）-2-(4-三氟曱氧基_笨基）_2_氣 雜-螺[4.5]癸-1-酮
F
類似於實例16，由（5α，8β)-8-羥基_2-(4-三氟甲氧基苯 基）-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮（在實例1步驟4中獲得）及2、臭乙 基甲基醚[CAS登記號6482-24-2]製備標題化合物，其中進 行以下修改：在7(TC下攪拌反應混合物4小時（而非^5〇它 下授拌 12小時）。MS (m/e)=388.2 [MH+]。 實例24 (5α，8β)-8-乙氧基-2-(4-三氟甲氧基-苯基）_2_氮雜-螺[4 5] 癸-1-酮 150823.doc 113·
201118068 F
類似於實例16，由（5α，8β)-8-羥基-2-(4·三氟甲_ 基）-2-氮雜-螺[4.5]癸·卜網（在實例i步驟4中獲得）藉氧由 乙烧烧基化來製備標題化合物。MS (m/e)=358.3 [ΜΗ+]。 實例25
(5-甲基-吡嗪-2-基曱基）-胺基甲酸[(5α，8β)-1-側氧基-2_(4_ 三氟甲氧基-苯基）-2-氮雜-螺[4.5]癸-8-基]SI
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步驟1: nf酸[(5α，8ρ)小側氧基-2-(4-(三說甲氧基）苯基）_ 2-氮雜螺丨4.5]癸基1輯 • δ M 氟甲氧基-苯基）-2-氮雜-螺[4·5] 將（5α，8β)-8-輕巷 一肌 τ 私土 • 114- 150823.doc 201118068 癸-1_酮（500 mg，在實例1步驟4中獲得）溶解於二氯甲烷（9 mL)中且在冰/甲醇浴中冷卻至— 。經5分鐘向冷反應混 &物中逐滴添加三光氣（180 mg)及吡啶（0.147 mL)於二氣 甲烧（9 mL)中之溶液。在0〇c下持續攪拌2小時。將反應混 合物傾倒於冰/水中且用乙酸乙酯萃取兩次。用鹽水洗條 經合併之有機層’經NajCU乾燥，過濾且蒸發溶劑。獲得 呈淡棕色液體狀之標題化合物（547 mg，64%)，且其不經 進一步純化即可使用。MS (m/e)=392.2 [MH+]。 步驟2 · (5-甲基-»比嗓_2·基甲基）-胺基甲酸[(“，叫)^侧氧 基- 2-(4-二氟甲氧基-苯基）_2_氣雜_螺[4.5】癸_8_基]g旨 將氯曱酸[(5α，8β)-1-側氧基-2-(4-(三氟甲氧基）苯基）_2_ 氮雜螺[4.5]癸-8-基]目旨（142 mg，在實例25步驟1中獲得）溶 解於THF(5 mL)中。隨後向反應混合物中添加N_乙基二異 丙基胺（0.12 mL)及2-(胺基甲基）-5-甲基吡嗪（54 mg，[CAS 登記號132664-85-8])。在室溫下持續攪拌} 5小時。將反 應混合物傾倒於冰/水中且用飽和NH4C1酸化。隨後用乙酸 乙酯萃取水相兩次，用鹽水洗務有機層，經Na2s〇4乾燥， 過濾且蒸發溶劑。藉由急驟層析（矽膠，庚烷之乙酸乙酯 溶液的梯度）純化殘餘物，得到呈無色固體狀之標題化合 物（68 mg，39%)。MS (m/e)=479.2 [MH+]。 實例26 (2-經基-2 -曱基-丙基）-胺基甲酸[(5α，8β)-ΐ-側氧基_2-(4-三 氟曱氧基-苯基）-2-氮雜-螺[4.5]癸-8-基]g旨 150823.doc •115· 201118068
F
類似於實例25步驟2，由氯甲酸[(5α，8β)-1-側氧基_2-(4-(三氟甲氧基）苯基）-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]醋（在實例25步 驟1中獲得）及1-胺基-2 -甲基-2 -丙醇[c AS登記號2854-16-2] 製備標題化合物。MS (m/e)=445.2 [MH+]。 實例27 (2-羥基-乙基）-胺基甲酸[(5α，8β)-1-側氧基-2-(4-三氟曱氧 基·苯基）-2-氮雜-螺[4.5]癸-8-基]酯
類似於實例25步驟2，由氣曱酸[(5α，8β)-1-側氧基-2-(4-(三氟甲氧基）苯基）-2-氮雜螺μ.5]癸-8-基]醋（在實例25步 150823.doc •116· 201118068 驟1中獲得）及乙醇胺[CAS登記號l41-43-5]製備標題化合 物。MS (m/e)=417.3 [MH+]。 實例28 (咬嗪-2-基甲基）-胺基甲酸[(“，叩）]-側氧基_2·(4_三敗甲 氧基-苯基）-2·氮雜-螺[4.5]癸-8-基]酿
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經5分鐘向Ν-乙基二異丙基胺（〇.7〇 mL)&2_胺基曱基吡 嗪鹽酸鹽（100 mg’ [CAS 登記號 39204-49-4])於 DMF(5 mL) 中之懸浮液中逐滴添加氣甲酸側氧基_2·(4_(三 氟曱氧基）苯基）-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]酯（135 mg，在實例 25步驟1中獲得）於DMF(3 mL)中之溶液。在室溫下持續攪 拌2小時。將反應混合物傾倒於冰/水中且用飽和ΝΗπι酸 化。隨後用乙酸乙酯萃取水相兩次，用鹽水洗滌有機層， 經NaeCU乾燥，過濾且蒸發溶劑。藉由急驟層析（矽膠， 一氯曱烧之乙腈溶液的梯度）純化殘餘物，得到呈無色固 體狀之標題化合物（26 mg，16%)。MS (m/e)=465.3 [MH+]。 150823.doc -117- 201118068 實例29 環丙基-胺基曱酸[(5α，8β)-1-側氧基-2-(4-三氟甲氧基-苯 基）-2-氮雜-螺[4.5]癸-8-基]酯
類似於實例25步驟2，由氣曱酸[(5α，8β)-1-側氧基-2-(4-(三氟曱氧基）苯基）-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]酯（在實例25步 驟1中獲得）及環丙基胺[CAS登記號765-30-0]製備標題化合 物。MS (m/e)=435.2 [MNa+]。 實例30 胺基曱酸[(5α，8β)-1-側氧基-2-(4-三氟甲氧基-苯基）-2-氮 雜-螺[4.5]癸-8-基]酯
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150823.doc •118· 201118068 類似於實例25步驟2，由氣甲酸[(5α，8β)-1-側氧基_2-(4-(三氟曱氧基）苯基）-2-氮雜螺[4.5]癸_8·基]酯（在實例25步 驟1中獲得）及氫氧化錢溶液（25%)製備標題化合物。MS (m/e) = 395.1 [MNa+]。 實例31 (5α，8α)-8-羥基-2-(4-曱氧基-苯基）-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮
向4-(2-曱氧基-乙基）-2-氧雜-雙環[2.2.2]辛-3- _ (50 mg ’在實例2步驟4中獲得）於曱苯（5 mL)中之溶液中添加 4-胺基苯甲謎（50 mg，[CAS登記號104-94-9])。在室溫下 攪:拌混合物10分鐘。隨後，經2分鐘逐滴添加氣化二甲基 鋁（1 Μ之己烷溶液，0.54 mL)。在回流下攪拌反應混合物 4小時。冷卻混合物’傾倒於冰/水中且用乙酸乙醋萃取兩 次。用鹽水洗滌經合併之有機層，經Na2S04乾燥，過慮且 蒸發溶劑。藉由急驟層析（矽膠，庚烷之乙酸乙醋溶液的 梯度）純化殘餘物’得到呈灰白色泡沫狀之標題化合物（74 mg，99〇/〇) 〇 MS (m/e)=276-4 [MH+] 〇 實例32 150823.doc •119· 201118068 (5α，8α)·2-(4-乙基-苯基）-8-羥基-2-氮雜-螺[4_5]癸酮
類似於實例3 1 ’由4_(2_曱氧基-乙基）_2_氧雜·雙環 [2.2.2]辛-3-酮（在實例2步驟4中獲得）及4_乙基苯胺[CAS登 記號 589·16·2]製備標題化合物。MS (m/e)=274.3 [MH+]。 實例33 (5α，8α)-2-[2-(4-氟-苯基）·乙基]_8_羥基·2_氮雜螺[4 5] 癸-1
類似於實例3 1，由4-(2-甲氧基·乙基）_2_氧雜-雙環 [2.2.2]辛-3-酮（在實例2步驟4中獲得）及4·氟苯乙基胺[Cas 登5己號1583-88-6]製備標題化合物。MS (m/e)=292.3 [MH+]。 150823.doc •120· 201118068 實例34 (5α，8α)-2-[2-(4-乙基-苯基）-乙基]-8-羥基-2-氮雜-螺[4.5] 癸-1 -酮
類似於實例3 1，由4-(2-曱氧基-乙基）-2-氧雜-雙環 [2.2.2]辛-3-酮（在實例2步驟4中獲得）及4-乙基苯乙基胺 [CAS登記號64353-29-3]製備標題化合物。MS (m/e) = 302.5 [MH+]。 實例35 (5α,8α)-8-羥基-2-[2-(4-甲氧基-苯基）-乙基]-2-氮雜-螺[4.5] 癸-1-酮
150823.doc -121 - 201118068 類似於實例31，由4-(2-甲氧基_乙基）_2•氧雜-雙環 [2·2·2]辛-3-酮（在實例2步驟4中獲得）及2(4·曱氧基苯基）_ 乙基胺[CAS登記號55-81-2]製備標題化合物。MS (m/e)= 304.3 [MH+]° 實例36 (5〇1，8〇〇-2-(3-氣-笨甲基）-8-羥基_2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮
類似於實例3 1，由4-(2-甲氧基-乙基）-2-氧雜-雙環 [2.2.2]辛-3-酮（在實例2步驟4中獲得）及3-氣苯曱胺[CAS登 記號4152-90-3]製備標題化合物。MS (m/e)=294.2 [MH+]。 實例37 (5α，8α)·8-經基·2_(4_丙基·苯基）_2_氮雜-螺μ.5]癸酮
150823.doc •122- 201118068 類似於實例31 ’由4_(2_甲氧基-乙基氧雜-雙環 [2·2·2]辛-3-酮（在實例2步驟4中獲得）及4_丙基苯胺[Cas登 記號 2696·84·6]製備標題化合物。MS (m/e)=288.3 [ΜΗ+]。 實例38 (5α，8α)-8-羥基_2-(4·異丙基-苯基）-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮
類似於實例31，由4_(2·甲氧基-乙基）_2_氧雜-雙環 [2.2.2]辛_3-酮（在實例2步驟4中獲得）及4-異丙基苯胺[CAS 釭》己號99-88-7]製備標題化合物。Ms (m/e)=288丨[MH+]。 實例39 • (5α，8α)_2-(4-環丙基-苯基）·8-經基-2-1雜-螺[4.5]癸小酮
類似於實例3丨，由4-(2-曱氧基_乙基）_2_氧雜雙環 [2.2.2]辛_3·酮（在實例2步驟4中獲得认心環丙基苯胺[cas 150823.doc •123· 201118068 登記號3158-71-2]製備標題化合物e ms (m/e)=286.3 [MH+]。 實例40 (5α，8ο〇-8-苯f氧基_2_(4_甲氧基-苯基）2_氮雜-螺[4 5] 癸-1-酮
將（5α，8α)-8-經基-2-(4-甲氧基-笨基；|_2_氮雜螺[4.5] 癸-1-酮（54 mg ’在實例31中獲得）溶解於dmF(3 mL)中》 冷卻混合物至〇°C ’且向冷溶液中添加氫化鈉（60%於礦物 油中’ 16 mg)。在室溫下攪拌混合物1小時。冷卻反應混 合物至0°C且經2分鐘逐滴添加苯甲基溴（0 035 mL)。在室 溫下攪拌混合物2小時，隨後加熱至5〇。(：並保持12小時。 冷卻反應混合物，傾倒於冰/水中且用乙酸乙酯萃取兩 次。用鹽水洗滌經合併之有機層，經Na2S04乾燥，過濾且 蒸發溶劑。藉由急驟層析（石夕膠，庚烧之乙酸乙酯溶液的 梯度）純化殘餘物，得到低產量的呈無色泡沫狀之標題化 合物（4 mg，5%)。MS (m/e)=366.3 [MH+]。 150823.doc 124- 201118068 實例41 (5α，8α)-8-乙氧基-2-(4-三氟甲氧基-苯基）_2_氣雜_螺[4 5] 癸-1-酮
F
向（5α，8α)-8-羧基-2-(4-三氟甲氧基-苯基）_2_氮雜-螺[4 5] 癸-1-酮（70 mg ’在實例2步驟5中獲得）於THF(4 mL)中之溶 液中添加氫化納（60 %於礦物油中，46 mg)。在室溫下持續 攪拌1小時。隨後，經2分鐘向反應混合物中逐滴添加乙基 碘（0.074 mL)。在室溫下攪拌混合物12小時，隨後加熱至 4 5 °C並保持5小時。冷卻反應混合物，傾倒於冰/水中且用 乙酸乙酯萃取兩次。用鹽水洗滌經合併之有機層，經 NajO4乾燥，過濾且蒸發溶劑。藉由急驟層析夕膠，庚 烷之乙酸乙酯溶液的梯度）純化殘餘物，得到呈無色泡沐 狀之標題化合物（6〇 mg，79%)。MS (m/e) = 358.2 [MH+]。 實例42 (5α，8α)-8-丙氧基-2-(4-三氟甲氧基-苯基）-2-氮雜-螺[4.5] 癸-1-酮 150823.doc -125· 201118068
類似於貫例m(5a，8a)句里基_2_⑷ 基）-2氮雜-螺[4.5]癸小酮（在實例2步驟5中獲氧基-笨 製備標題化合物》MS (m/e)=372 2 [MH+]。 亏 丙基碘 實例43
(5a，8a)-8-苯曱氧基_2_(4_乙基·笨基）2氮雜螺[4 癸-1-酮 J
類似於實例41，由（5a，8a)-2-(4_乙基-苯基）_8_經基-2-氮 雜-螺[4.5]癸-1-酮（在實例32中獲得）及苯甲基溴製備標題 化合物。MS (m/e)=364.3 [MH+]。 實例44 150823.doc -126- 201118068 丙基-胺基曱酸[(5α，8α)-2_(4-乙基-苯基）-l-側氧基_2-iU雜-螺[4.5]癸-8-基]0旨
類似於實例6 ’由（5a，8a)-2-(4-乙基-苯基）經基_2_氣 雜-螺[4·5]癸-1-¾ (在實例32中獲得）及異氰酸正丙酯[cas 登記號110-78-1]製備標題化合物。ms (m/e)=359.3 [MH+] 0 實例45 (3-氟-苯甲基）_胺基甲酸[(5a，8a)-2-(4-乙基-笨基）_丨_側氧 基-2-氣雜-螺[4.5]癸-8-基]酉旨
150823.doc -127- 201118068 類似於實例6 ’由（5α，8α)-2-(4-乙基-苯基）-8-羥基-2-氮 雜-螺[4.5]癸-1-酮（在實例32中獲得）及異氰酸3-氟苯甲酯 [CAS登記號102422-56-0]製備標題化合物。MS (m/e)= 425.2 [MH+]。 實例46 (5α，8α)-2-(4-甲氧基-苯基）·8-苯氧基-2-氮雜-螺[4.5] 癸-1-酮
步麻1 :順-1-(2-甲氧基乙基）-4-苯氧基環己烧甲酸乙酯 向順-及反-4-羥基-1-(2-曱氧基-乙基）_環己烷甲酸乙酯之 3:1混合物（300 mg ’在實例2步驟3中獲得）於THF(8 mL)中 之溶液中添加苯酚（123 mg)、三笨基膦（581 mg)及偶氮二 甲酸二乙醋（40%於曱苯中’ 1 .〇 mL)。在室溫下攪拌混合 物30分鐘，隨後加熱至50°C並保持12小時。冷卻反應混合 物至至m·，且再添加二苯基膦（171 mg)及偶氮二甲酸二乙 酯（40%於甲笨中，0.30 mL)。再加熱混合物至7〇艺並另外 保持12小時。冷卻反應混合物，傾倒於冰/水中且用乙酸 150823.doc -128- 201118068 ^旨萃取兩次。用鹽水洗務經合併之有機層，經Na2s〇4乾 燥，過濾且蒸發溶劑。藉由急驟層析（矽膠，庚烷之乙酸 乙酉曰冷液的梯度）純化殘餘物，得到呈黃色液體狀且具有 順式構型之標題化合物（53 mg，13%)。標題化合物不經進 一步分析即可使用。 在純化步驟（參見實例48)t，亦與所要化合物一起分離 源自順-4-羥基·〖-(2-甲氧基_乙基）·環己烷甲酸乙酯之反_“ ® (2-甲氧基乙基）-4-笨氧基環己烧曱酸乙酯。 步辣2 : (5α，8α)-2-(4-甲氧基·苯基）_8_苯氧基_2_氮雜-螺 [4.5】癸-1-酮 類似於實例1步驟4 ’由順-1_(2-曱氧基乙基）-4-苯氡基環 己烷甲酸乙酯（在實例46步驟1中獲得）及4-胺基笨甲醚 [CAS登記號104-94-9]製備標題化合物。MS (m/e)=352.2 [MH+]。 實例47 ® 2-(4-甲氧基-苯基）-2-氮雜螺[4.5]癸-7-烯-1-酮
150823.doc •129· 201118068 當類似於實例46步驟1嘗試向（5α，8α)-8-羥基-2-(4-甲氧 基-苯基）-2-氮雜-螺[4 5]癸_丨_酮系統（在實例31中獲得）應 用光延條件（IVhtsunobu condition)時獲得此物質。然而， 此等反應條件引起消除反應，且獲得61%產率之_(4_曱氧 基-苯基）-2-氮雜-螺[4·5]癸_7_烯酮。MS (m/e)=258 3 [MH+]» 實例48 (5α，8β)-2-(4-甲氧基_苯基）_8_苯氧基_2氮雜·螺[4 癸-1-酮
步驟1 -反-1-(2-甲氧基乙基）_4_苯氧基環己烷甲酸乙酯 如實例46步驟1所述，由順_及反_4_羥基曱氧基-乙 基）-環己烷曱酸乙酯之混合物（在實例2步驟3中獲得）藉由 在光延條件下用苯酚處理來獲得標題化合物。標題化合物 (178 mg，42%)不經進一步分析即可使用。 步驟2 : (5a，8p)-2-(4-甲氧基-苯基）_8•苯氧基_2氮雜螺 [4.5〗癸-1 -飼 150823.doc -130- 201118068 類似於實例1步驟4，由反-i-(2_甲氧基乙基）_4_苯氧基環 己烷甲酸乙酿（在實例48步驟1中獲得）及4-胺基苯曱醚 [CAS登記號104-94-9]製備標題化合物。 (m/e) = 352.4 [MH+]。 實例49 甲烷磺酸[(5ct，8c〇-l-側氧基_2_(4_三氟曱氧基_苯基）_2_氮 雜-螺[4.5]癸-8-基]酯
向（5α，8α)-8-羥基-2-(4-三氟甲氧基-苯基）-2-氮雜-螺[4.5] 癸-1-酮（60 mg，在實例2步驟5中獲得）於二氣甲烷（6 mL) 中之溶液中添加三乙胺（0.273 mL)。冷卻混合物至〇°c且經 1分鐘逐滴添加甲基磺醯基氣（0.021 mL)。在0°C下持續檀 拌3小時。將反應混合物傾倒於冰/水中且用乙酸乙酯萃取 兩次。用鹽水洗滌經合併之有機層，經Na2S04乾燥，過濾 且蒸發溶劑。獲得呈無色固體狀之標題化合物（74 mg， 100%)，且其不經進一步純化即可使用。MS (rn/e)=408.2 [MH+]。 150823.doc • 131 - 201118068 實例50 2-(4-三氟甲氧基-苯基）-2-氮雜-螺[4.5]癸-7-烯-1_酮
F
由如下嘗試用硫醇根離子交換起始物質曱烧續酸 [(5α，8α)-1_側氧基_2_(4_二氟甲氧基-苯基）-2-氮雜-螺[4.5] 癸-8-基]酯之曱磺酸根的反應分離主產物標題化合物：向 甲烧磺酸[(5α，8α)-1-侧氧基-2-(4-三氟甲氧基苯基）_2_氮 雜-螺[4.5]癸-S-基]醋（35 mg，在實例49_獲得）於dMF(5 mL)中之溶液中添加苯硫紛納（17 mg)。加熱混合物至 l〇〇°C並保持24小時。冷卻反應混合物，傾倒於冰/水中且 用乙酸乙S旨萃取兩次。用鹽水洗條經合併之有機層，經 Na2S〇4乾燥，過遽且蒸發溶劑。藉由急驟層析⑼膠，庚 烧之乙酸乙酯溶液的梯度）純化殘餘物，得到呈無色非晶 形固體狀之標題化合物(15 mg，56%)D MS (m/e)=3123 [MH+]。 實例51 (5α，8β)_8-苯亞磺醯基_2 Γ 产 签Ζ Η —氟尹氧基-苯基）-2-氮雜-螺 [4.5]癸-1 -嗣 J50823.doc -132- 201118068
由實例50中所述之嘗試用硫醇根離子交換起始物質甲烷 • 磺酸[(5α，8α)_1-側氧基_2_(4-三氟曱氧基-笨基）-2-氡雜_螺 [4.5]癸-8-基]酯（在實例49中獲得）之曱磺酸根的反應分離 副產物標題化合物。由此反應分離13%之低產率的（5α,8〇_ 8-苯亞磺醯基-2-(4-三氟甲氧基-苯基）_2-氮雜-螺μ·5]癸 酮。MS (m/e)=438.3 [MH+]。 實例52 (5α，8α)-8-苯基硫基-2-(4-三氟曱氧基-苯基）-2-氮雜-螺[4.5] 癸-1-酮
步驟1 :甲烷磺酸[(5α，8ρ)-1-側氧基-2-(4-三氟甲氡基-苯 基）-2-氮雜-螺[4.5]癸-8-基]酯 150823.doc -133- 201118068 頰似於實例49，由（5 基）錢雜部.狀相1)2基邻·三氟甲氧基-笨 烧續酿基氣處理來製備尸韻例1步驟4中獲得）藉由用甲 [MH+] 〇 1 備標題化合物。MS (m/e)=408.2 步驟2 : (5α，8α)-8-笨基硫基 雜-螺[4.5]癸-1·酮 -2-(4-三氟甲氧基-苯基）_2_氮 用士下如實例5 0對於非對映異構化合物所述之類似反 應條件製備標題化合物：將曱烷磺酸側氧基_2_ (4-—氟曱氧基-苯基）-2-氮雜-螺[4.5]癸_8_基]酯（42 mg，在 實例52步驟1中獲得）溶解kDMF(5 mL)中。向此溶液中添 加苯硫酚鈉（29 mg)且加熱混合物至1 00°c並保持16小時。 冷卻混合物’用水稀釋且用乙酸乙酯萃取◦用鹽水洗滌有 機層，經Na2S04乾燥且蒸發。藉由急驟層析（矽膠，庚烷/ 乙酸乙酯1:1之梯度）純化殘餘物，得到呈無色固體狀之標 題化合物（28 mg，62%)。MS (m/e)=422.1 [MH+]。 實例53 (5α，8β)-8-苯磺醯基-2-(4-三氟曱氧基-苯基）-2-氮雜-螺[4·5] 癸-1-酮
150823.doc -134· 201118068 步驟1 : (5α，8β)-8-苯基硫基-2-(4-三氟甲氧基-苯基）_2氮 雜-螺[4.5〗癸-1-酮 向曱烷磺酸[(5α，8α)-1-側氧基-2-(4-三氟甲氧基_苯基）_2_ 氮雜-螺[4.5]癸-8-基]酯（34 mg ’在實例的中獲得^DMF(5 mL)中之溶液中添加苯硫酚鈉（22 mg) ^加熱混合物至 1 0 0 C並保持12小時。冷卻反應混合物，傾倒於冰/水中且 用乙酸乙酯萃取兩次。用鹽水洗滌經合併之有機層，經 NaJCU乾燥，過濾且蒸發溶劑。獲得呈淡黃色固體狀且呈 與2-(4-三氟甲氧基-苯基）-2-氮雜-螺[4.5]癸-7-烯-1-酮不可 分離之混合物（比率為約1/1)形式的標題化合物（5α,8β)_8_ 苯基硫基-2-(4-三氟曱氧基-苯基）-2-氮雜-螺[45]癸-丨_酮 (15 mg，22%)。此混合物不經進一步純化及分析即可使 用。 步驟2 . (5α，8β)-8-苯項酿基-2-(4-三氟曱氧基_苯基）_2_氣 雜-螺[4.5】癸-1-嗣 將含（5 α，8β)-8·苯基硫基-2-(4-三氟曱氧基-笨基）_2_氮雜_ 螺[4_5]癸-1-酮之混合物（15 mg，在實例53步驟i中獲得）溶 解於二氣曱烷（2 mL)中。冷卻混合物至〇°C且向冷溶液中 添加3-氣過苯曱酸（7 mgp在〇它下攪拌混合物9〇分鐘。將 反應混合物傾倒於冰/水中且用乙酸乙酯萃取兩次。用鹽 水洗務經合併之有機層，經NaJ 〇4乾燥，過濾且蒸發溶 劑。藉由急驟層析（矽膠，庚烷/乙酸乙酯=6:4)純化殘餘 物’得到呈無色固體狀之（5α，8β)_8_苯磺醯基·2_(4_三氟曱 150823.doc •135· 201118068 氧基-苯基）-2-氮雜_螺[4 5]癸_丨_酮（4 3 mg，53%)。MS (m/e)=454.2 [MH+] 〇 實例54 2-(4-二氟曱氧基-苯基）·2_氮雜_螺[4.5]癸_1，8_二酮
向（5α，8β)-8-羥基-2-(4-三氟甲氧基·苯基）·2_氮雜_螺[45] 癸-1-酮（1.29 g ’在實例1步驟4中獲得）及2,2,6,6-四曱基哌 咬-1-氧基（102 mg)於二氣曱烷（80 mL)中之溶液中添加演 化鉀（75 mg)於水（13 mL)中之溶液。向反應混合物中添加 次氯酸鈉（8.99 mL)及碳酸氫鈉（990 mg)。在室溫下搜拌展 合物1小時。將反應混合物傾倒於冰/水中且用CH2C12萃取 三次。用鹽水洗滌經合併之有機層，經Na2S〇4乾燥，過濾 且蒸發溶劑。藉由急驟層析（矽膠，庚烧之乙酸乙酯溶液 的梯度）純化殘餘物，得到呈灰白色固體狀之標題化合物 (1.25 g，97%)。MS (m/e) = 328.2 [MH+]。 實例55 (5α，8ο〇-8-羥基-8-丙基-2-(4-三氟甲氧基-苯基）-2-氮雜-螺 [4.5]癸-1-酮 150823.doc •B6- 201118068
冷卻無水氯化鈽（111)(565 mg)於THF(12 mL)中之溶液至 〇 C ’且經5分鐘向該冷懸浮液中逐滴添加氣化丙基鎂（2 〇 M之乙喊溶液，mL)。在〇。(：下攪拌混合物90分鐘。隨 後’經5分鐘向反應混合物中以兩份添加2_(4_三氟曱氧基· 苯基）-2-氮雜-螺[4.5]癸-1,8-二酮（25 0 mg，在實例54中獲 得）。在0°C下繼續攪拌2小時。將反應混合物傾倒於冰/水 中且用乙酸（1 mL)酸化。隨後用乙酸乙酯萃取水相兩次， 且用飽和NaHC03溶液及鹽水洗滌有機層，經Na2S04乾燥 且過濾。蒸發溶劑且藉由急驟層析（矽膠，庚烧之乙酸乙 酯溶液的梯度）純化殘餘物，得到呈無色固體狀之標題化 合物（94 mg，33%)。MS (m/e) = 394.2 [MNa+]。 在層析純化步驟中，亦分離反式化合物（5α，8β)-8-經 基-8-丙基-2-(4-三氟甲氧基-苯基）-2-氮雜·螺[4.5]癸-1-酮 (116 mg，41%)(參見實例 56) ° 實例56 150823.doc • 137- 201118068 (5α，8β)-8-經基-8-丙基-2-(4-三敗甲氧基-苯基）-2 -氣雜·螺 [4.5]癸-1-酮
由得到實例55之反應分離呈無色固韙狀之標題化合物 (116 mg，41%)。MS (m/e)=372.2 [MH+]。 實例57 (5α，8α)-8-羥基-8-曱基-2-(4-三氟甲氧基-苯基）-2-氮雜-螺 [4.5]癸-1-酮
類似於實例55，由2-(4-三氟甲氧基-苯基）-2-氮雜-螺
[4.5]癸-1，8-二酮（在實例54中獲得）藉由與溴化甲基鎂（3 M 150823.doc -138- 201118068 之乙醚溶液）反應來製備標 [MH+]。 實例58 (5α，8β)-8·羥基 _8_ 甲基 [4_5]癸-1 _鋼 題化合物。MS (m/e)=344_3 三氟甲氧基-苯基）-2-氮雜-螺
對於實例5 6所 ^ I 刊签·♦签广乳雜- 螺[4·5]癸-1，8·二嗣（在實例54中獲得m由與_曱基鎂（3 M之乙麵溶液)反應來製備標題化合物 443 [ΜΗ+]。 ·
實例S9 8甲基-2·(4-三氟曱氧基-苯基)·2_氮雜·螺[4 5]癸_7-烯-卜酮
F
150823.doc •139· 201118068 步驟1 : 4-(2-甲氧基-乙基）-1-甲基-2-氧雜-雙環[2.2. 辛-3-酮 將溴化甲基鎂（3.0 Μ之乙醚溶液，1.22 mL)溶解於 THF(5 mL)中。冷卻混合物至〇°C且經5分鐘逐滴添加1-(2- 甲氧基-乙基）-4-側氧基-環己烧甲酸乙醋（3 50 mg，在實例1 步驟2中獲得）於THF(5 mL)中之溶液。在〇。(：下攪拌所得混 合物3小時。將反應混合物傾倒於冰/水中且用飽和NH4C1 酸化。用乙酸乙酯萃取水相兩次，用鹽水洗蘇有機層，經
NazSO4乾燥，過濾且蒸發溶劑。藉由急驟層析（矽膠，庚 烷之乙酸乙酯溶液的梯度）純化殘餘物，得到呈無色液體 狀之標題化合物（67 mg，22%)。丨H-NMR (<5, CDC13): 3.55 (t, 2H); 3.31 (s, 3H); 1.86 (t, 2H); 1.84-1.73 (m, 8H); 1.39 (s, 3H) 〇 步驟2 : 8_甲基_2_(4_三氟甲氧基-苯基）_2_氮雜·螺[4 5】 癸-7-稀-1-明 向4-(2-曱氧基·乙基）_ι_曱基_2_氧雜-雙環[2.2.2]辛-3-酮 (64 mg ’在實例59步驟1中獲得）於曱苯（5 mL)中之溶液中 添加4_(三氟曱氧基）-苯胺（〇.〇65 mL，[CAS登記號461-82-5])。在室溫下攪拌混合物1〇分鐘。隨後，經5分鐘逐滴添 加氣化一甲基铭（1 Μ之己烧溶液’ 0.65 mL)。在回流下授 拌反應混合物3小時。冷卻反應混合物，傾倒於冰/水中且 用乙酸乙酯萃取兩次。用鹽水洗務經合併之有機層，經 Na2S〇4乾燥，過濾且蒸發溶劑。藉由急驟層析（矽膠，庚 院之乙酸乙酯溶液的梯度）純化殘餘物，得到呈淡黃色固 150823.doc • 140· 201118068 體狀之主產物8-曱基-2-(4-三氟甲氧基-苯基）-2-氮雜-螺 [4.5] 癸-7-稀-1-酮（81111§，77%)。1^18(111/6)=326.4(^1'1+]。 由此反應’亦分離少量（5α，8α)-8·羥基-8-曱基-2-(4-三氟 曱氧基-苯基）-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮（參見實例57)(6 mg， 5%) » 實例60 (5α，8α)-8-乙基-8-經基-2-(4-三氟曱氧基-苯基）-2-氮雜-螺 [4.5] 癸-1-酮
類似於實例55，由2-(4-三氟甲氧基_苯基）_2•氮雜_螺 [4.5] 癸-1，8-二_(在實例54中獲得）藉由與演化乙基鎮（3 μ 之乙醚溶液）反應來製備標題化合物。MS (m/e) = 358 2 [MH+]。 實例61 (5α,8β)-8-乙基-8-羥基_2_(4_三氟甲氧基_苯基）·2_氮雜螺 [4.5] 癸-1-酮 150823.doc -141 - 201118068
如對於實例56所述，由？ M _技 由2-(4-二氟甲氧基_苯基）_2_氮雜_ 螺[4.5]癸· 二酮（在實例 彳4中獲侍）糟由與溴化乙基鎂（3 Μ之乙醚溶液）反應來製 W知題化合物。MS (m/e)=358.2 [MH+]。 實例62 2_(4-三氟甲氧基-苯基）氮雜_ (5α，8α)-8·苯曱基-8-羥基_ 螺[4,5]癸-1_酮
-苯基）-2-氮雜-螺 與笨溴化甲基鎂（1 類似於實例55，由2-(4-三氟甲氧基 [4.5]癸-1，8-二酮（在實例54中獲得）藉由 150823.doc -142· 201118068 Μ之THF溶液）反應來製備標題化合物。ms (m/e)=42〇2 [MH+]。 實例63 (5α，8β)·8_苯甲基_8.經基，4_三1甲氧基·笨基）·2_氮雜 螺[4.5]癸-1-酮
如對於實例56所述，由2-(4_三氟甲氧基_苯基）_2_氮雜_
螺[4.5]癸-丨，8-二_(在實例54中獲得）藉由與笨演化甲基錢 Ο Μ之THF溶液）反應來製備標題化合物。⑽（m/e) = 42() 2 [MH+] 〇 實例64 (5 a, 8 ct) - 8 - 丁 - 3 -稀基-8 -經基 雜-螺[4.5]癸-1-酮 2-(4-三氟曱氧基-苯基）_2_氮 150823.doc -143- 201118068
向THF( 10 mL)中添加鎂屑（44 mg)，繼而添加5滴溴曱基 環丙炫*(0.20 mL’ [CAS 登記號 7051-34-5])於 THF(5 mL)中 之溶液。向所得紅色溶液中添加三個磁晶體，且經5分鐘 逐滴添加溴曱基環丙烷之THF溶液的其餘部分。加熱混合 物至60 C且混合物變成無色。在45°C下繼續攪拌1小時。 冷卻混合物至〇°C且添加無水氯化鈽（m)(271 mg)。在〇。〇 下攪拌混合物90分鐘。隨後，經5分鐘向冷反應混合物中 逐滴添加2-(4-三氟甲氧基-苯基）_2_氮雜·螺[4 5]癸_丨，8_二 酮（90 mg，在實例54中獲得）於thf(3 mL)中之溶液。在 〇°C下攪拌混合物1小時，隨後在室溫下攪拌45分鐘。將反 應混合物傾倒於冰/水中且用乙酸（〇 3〇 mL)酸化。隨後用 乙酸乙酯萃取水相兩次，且用飽和NaHC〇3溶液及鹽水洗 滌有機層，經NaeO4乾燥，過濾且蒸發溶劑。藉由急驟層 析（矽膠，庚烷之乙酸乙酯溶液的梯度）純化殘餘物。替代 預期化合物（5α，8α)·8·環丙基甲基_8_羥基-2_(4_三氟甲氧 基-苯基）-2-氮雜-螺[45]癸_丨_酮，分離呈無色固體狀之主 產物（5α’8α)·8_丁-3_烯基·8_羥基_2_(4_三氟p氧基·苯基 I50823.doc -144- 201118068 氮雜-螺[4.5]癸-1 -酮（34 mg，32%)。MS (m/e)=384.1 [MH+]。 在層析純化步驟中，亦分離反式化合物（5α,8β)-8-丁-3-烯基-8-羥基-2-(4-三氟曱氧基·苯基）-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮（11 mg，1〇%)(參見實例65)。 實例65 (5α，8β)-8-丁-3-烯基-8-羥基-2-(4-三氟曱氧基-苯基）-2-氮 雜-螺[4.5 ]癸-1 -嗣
由用溴化環丙基曱基鎂處理2-(4-三氟甲氧基·苯基）_2-氮 雜-螺[4.5]癸-1，8-二酮（在實例54中獲得）之得到實例64之反 應分離標題化合物。獲得呈無色固體狀之（5α，8β)-8-丁_3_ 烯基-8-羥基-2-(4-三氟曱氧基-苯基）-2-氮雜-螺[4.5]癸_1_ 酮（11 mg，10%)。MS (m/e)=384.1 [MH+]。 實例66 (5α，8α)-8-丁基-8-羥基-2-(4-三氟曱氧基-苯基）-2-氮雜-螺 [4.5]癸-1 -酮 150823.doc -145- 201118068
類似於實例55，由2-(4-三氟曱氧基-苯基）-2-氮雜-螺 [4.5] 癸-1，8-二酮（在實例54中獲得）及氣化丁基鎂（2 Μ之 THF/甲苯溶液）製備標題化合物。MS (m/e)=386.4 [ΜΗ+]。 實例67 (5α,8β)-8-丁基-8-經基-2-(4-三氟甲氧基·苯基）_2_氛雜·螺 [4.5] 癸-1-酮
如實例56所述，由2_(4_三氟甲氧基_苯基）_2_氮雜螺 [4.5]癸-M二綱（在實例54中獲得）藉由與氣化丁基鎮μ 150823.doc -146- 201118068 之THF/甲苯溶液）反應來製借 衣掩铽通化合物。MS (m/e)=386.4 [MH+]。 實例68 (4-三氟甲氧基-苯基）-2_氮雜_ (5α，8α)-8-羥基-8-異丙基 _2-螺[4.5]癸-1-酮
類似於實例55，由2-(4-三氟曱氧基-苯基）_2•氮雜_螺 [4.5]癸-1，8-二酮（在實例μ中獲得）藉由與溴化異丙基鎂（ι Μ之THF溶液）反應來製備標題化合物。MS (m/e) = 3722 [MH+]。 實例69 (5α，8β)-8-羥基-8-異丙基_2_(4_三氟曱氧基苯基）_2_氮雜_ 螺[4.5]癸-1-酮
150823.doc -147- 201118068 如對於實例56料，由2_(4_三氟f氧基-苯基）_2•氮雜_ 螺[4.5]癸·1，8-二酮（在實例54中獲得）藉由與漠化異丙基鎖 Ο Μ之THF溶液）反應來製備標題化合物。 [MH+] 〇 實例70 (5Μα)-8-環丙基基_2_(4_三氣甲氧基_苯基）·2·氮雜 螺[4.5]癸-1-酮
類似於實例55，由2_(4_三貌甲氧基_苯基）_2_氮雜·螺 [4.5]癸-1，8-二酮（在實例54中獲得）藉由與溴化異丙基鎮 (0.5 Μ之THF溶液）反應來製備極低產量之標題化合物。 MS (m/e)=370.4 [ΜΗ+]。 實例71 (5α，8α)-8-羥基-8-(3-甲氧基-丙炔基）_2_(4_三氟曱氧基-苯基）-2-氮雜-螺[4·5]癸-1-酮 150823.doc •148- 201118068
將甲基炔丙基醚（0.041 mL)溶解於乙醚（i〇 mL)中。冷卻 混合物至0 C且經5分鐘逐滴添加甲基鐘（丨6 μ之乙醚溶 液，0.5 1 mL)。在〇艺下持續攪拌丨〇分鐘。經丨〇分鐘逐滴 添加2-(4-三氟曱氧基-苯基）_2_氮雜-螺[4 5]癸]，8_二酮 (200 mg，在實例54中獲得）於乙醚（7 mL)中之溶液。隨後 在回流下攪拌混合物1 8小時。冷卻反應混合物，傾倒於冰 /水中且用飽和NhCl酸化。用乙醚萃取水相兩次，用鹽水 洗務有機層’經Na2S04乾燥，過濾且蒸發溶劑。藉由急驟 層析（石夕膠，二氯甲烷/乙腈=95/5)純化殘餘物，得到呈灰 白色固體狀之標題化合物（29 mg，12%)。MS (m/e)=398.2 [MH+] 〇 在層析純化步驟中，亦分離反式化合物（5α,8β)-8-羥 基-8-(3-甲氧基·丙-1-炔基三氟曱氧基-苯基）-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮（32 mg，13%)(參見實例72)。 實例72 (5α，8β)-8-羥基-8-(3-甲氧基-丙-1-炔基）-2-(4-三氟甲氧基-150823.doc •149- 201118068 苯基）-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮
F
由得到實例71之反應（用3-甲氧基-丙-1-炔-1-基鋰處理2-(4-三氟甲氧基-苯基）-2-氮雜-螺[4.5]癸-1，8-二酮（在實例54 中獲得））分離標題化合物。獲得呈灰白色固體狀之此物質 (32 mg，13%)。MS (m/e)=398.2 [MH+]。 實例73 (5α,8α)-2-(4-環丙基-苯基）-8-羥基-8-甲基-2-氮雜-螺[4.5] 癸-1-酮
步驟1 : (5α，8β)-2-(4-環丙基-苯基）-8-羥基-2-氮雜-螺[4.5】 150823.doc •150- 201118068 癸-1-酮
類似於實m步驟4，由反_4•經基-卜（2_甲氧基·乙基）_環 己烷曱S欠乙g曰(在貫例i步驟3中獲得)藉由用4·環丙基苯胺 [CAS登記號3158-71_2]處理來製備標題化合物。MS (m/e) = 286.4 [MH+]。 步踢2 . 2-(心環丙基-笨基）-2-氮雜螺[4.5】癸·1，8-二酮 類似於實例54，藉由氧化（5α，8(3)2(4·環丙基苯基卜8_
匕基2氮雜螺[4.，（在實例73步驟^中獲得）製備標 題化合物。MS (m/e)=284.2 [MH+]。 步驟（5α’8α)-2-(4_環丙基·笨基)-8-羥基_8-曱基-2-氮雜· 螺[4.5】癸-1·酮 類似於實例55，由2_(4_援兩A 〇曾 卜 (4 %丙基-本基）_2_氮雜-螺[4.5] 癸-1，8-_酿)（在實例73步驟2中痛”、组 少郑Ζ〒獲侍）藉由用溴化甲基鎂（3 Μ 之乙越溶液）處理來 [ΜΗ+]。 實例74 製備標題化合物。MS (m/e)=300.1 (5α，8β)·2-(4-環丙基-笈其、δ ^社n 本基）-8-羥基-8-甲基-2-氮雜-螺[4.5] 癸-1 - S同
150823.doc -151- 201118068 如實例56所述’由2-(4-環丙基-苯基）-2-氮雜-螺[4.5]癸-1，8·二酮（在實例73步驟2中獲得）藉由用溴化甲基鎂（3 Μ之 乙醚溶液）處理來製備標題化合物。MS (m/e)=300.1 [MH+] 〇 實例75 (5α，8α)-2-(4-環丙基-苯基）-8 -經基-8-丙基-2 -氮雜-螺[4.5] 癸-1 -酮
類似於實例55，由2-(4-環丙基-苯基）-2-氮雜_螺[4·5] 癸_1，8-二酮（在實例73步驟2中獲得）及氣化丙基鎂（2 M之乙 謎’谷液）製備標題化合物。MS (m/e)=328.2 [MH+]。 實例76 # (，P) 2-(4·環丙基_苯基）·8_羥基_8_丙基_2氮雜螺[4 5] 癸小_
150823.doc -152· 201118068 如實例56所述，由2-(4-環丙基_笨基）_2_氮雜_螺[45] 癸-U8-二酮（在實例73步驟2中獲得）藉由用氣化丙基邱μ 之乙醚溶液）處理來製備標題化合物 [ΜΗ+]。 實例77 MS (m/e)=328.2 (5α，8α)-8-羥基-8-曱基-2-f4-(2 2 2 -备 r Θ U，A2-二鼠-乙基）_笨基]_2_氮 雜-螺[4·5]癸-1-酮
二氟_乙基）-苯基】-2-氮 步驟 1 : (5α，8ρ)-8-羥基 _2_【4_(222 雜-螺[4.5】癸-1-嗣
>…"步驟4’由反_4_羥基-…·甲氧基_ 己院甲酸乙§旨（在實们步驟3中獲得）藉由用反⑽基^ (2_甲氧基·乙基）_環己燒甲酸⑷CAS登記號13 1395· 處理來製備標題化合物。MS(m/e)=328 3 [MH+]。 步驟 2 : 2-[4-(2 2 -备 癸娘二飼 氟·乙基）·苯基】·2·氮雜_螺叫 氟 類似於實例54，藉 -乙基）-苯基]-2-氦雜 由氧化（5α，8β)-8-|^ 基-2-[4-(2,2 2-二 -螺[4·5]癸-1-酮（在實例77步驟】_獲 I50823.doc -153- 201118068 得）製備標題化合物。MS (m/e)=326.2 [MH+]。 步驟3 : (5α，8α)-8-經基-8-甲基-2-【4-(2,2,2-三氟-乙基）_苯 基]-2-氮雜-螺[4.5】癸-1-嗣 類似於實例55，由2-[4-(2,2,2-三氟-乙基）-苯基]_2_氮雜_ 螺[4.5]癸-1，8-二酮（在實例77步驟2中獲得）藉由用溴化曱 基鎂（3 Μ之乙醚溶液）處理來製備標題化合物。MS (m/e)=342.1 [MH+]。 實例78 (5α，8β)-8-羥基-8-曱基-2-[4-(2,2,2-三氟-乙基）·苯基]-2-氮 雜-螺[4.5]癸-1-酮
如實例56所述，由2-[4-(2,2,2-三氟-乙基）_苯基]·2·氮雜-螺[4.5]癸_ι，8-二酮（在實例77步驟2中獲得）藉由用溴化甲 基鎂（3 Μ之乙醚溶液）處理來製備標題化合物。MS (m/e)=342.1 [MH+]。 實例79 (5α，8α)-8·乙基-8-經基-2-[4-(2,2,2·三氟-乙基）·苯基]-2-氮 雜-螺[4.5]癸-1-酮 150823.doc -154· 201118068
類似於貫例55 ’由2_[4_(2,2,2_三氟乙基）_笨基]_2•氮雜_ 螺[4.5]癸-1,8-二酮（在實例77步驟2中獲得）藉由用溴化乙 基鎂（3 Μ之乙醚溶液）處理來製備標題化合物。Ms (m/e)=356_4 [MH+]。 實例80 (5Μβ)-8-乙基-8-經基·2_[4 (2,2 2三氟_乙基）苯基氮 雜-螺[4.5]癸-1-酮
如實例56所述，由2_[4-(2,2,2-三氟-乙基）-笨基]_2_氮雜_ 螺[4.5]癸_1，8-二酮（在實例77步驟2中獲得）藉由用溴化乙 基鎂（3 Μ之乙醚溶液）處理來製備標題化合物。ms (m/e)=356.4 [MH+] 〇 實例81 150823.doc •155- 201118068 (5α，8α)-8-輕基-8-丙基- 2- [4-(2,2,2-二氣-乙基）-苯基]-2-氮 雜-螺[4.5]癸-1-酮
類似於實例55，由2-[4-(2,2,2-三氟-乙基）-苯基]-2-氮雜-螺[4.5]癸-1，8-二酮（在實例77步驟2中獲得）藉由用氯化丙 基鎂（2 Μ之乙醚溶液）處理來製備標題化合物。MS (m/e)=370.1 [MH+]。 實例82 (5α，8β)-8 -經基-8-丙基- 2- [4-(2,2,2 -二氟1-乙基）-苯基]-2 -氣 雜-螺[4.5]癸-1-酮
如實例56所述，由2-[4-(2,2,2-三氟-乙基）-苯基]-2-氮雜- 150823.doc -156- 201118068 螺[4.5]癸_1，8-二酮（在實例77步驟2中獲得）藉由用氣化丙 基鎂（2 Μ之乙醚溶液）處理來製備標題化合物。 (m/e)=370.1 [MH+] ° 實例83 (5α，8α)-8-乙基-8-經基-2-(4-丙基·苯基）_2_氮雜_螺[4 5] 癸-1-酮
步驟1 : 2-(4-丙基-苯基）-2-氮雜-螺[4.5】癸_1，8_二嗣 類似於實例54，藉由氧化（5α，8α)_8羥基_2(4丙基苯
基）-2-氮雜-螺[4.5]癸-丨_酮（在實例37中獲得）製備標題化合 物。MS (m/e)=286.2 [MH+]。 步驟2 : (5〇:，8仆8-乙基_8_經基_2♦丙基苯基）2氣雜_ 螺[4.5]癸-1-酮 類似於實例55，由2_⑷丙基-苯基）_2•氮雜_螺[45] 癸-1’8-二_(在實例83步驟i中獲得）藉由用漠化乙基即μ 之乙醚溶液）處理來製備標題化合物。ms (m/e)=298 5 [(Μ-Η20)Η+]。 實例84 (5α，8β)-8-乙 基-8-經基-2-(4·丙基·苯基）·2_氣雜_螺[45] 150823.doc •157- 201118068 癸-1-酮
如實例56所述’由2-(4 -丙基-苯基）·2_氣雜-螺[4.5]癸-1,8-二酮（在實例83步驟1中獲得）藉由用溴化乙基鎂（3 Μ之 乙醚溶液）處理來製備標題化合物。MS (m/e)=316.3 [MH+]。 實例85 (5α,8β)-8-羥基-2-[4-(2,2,2-三氟-乙氧基）-苯基]-2-氮雜螺 [4.5]癸-卜酮
類似於實例1步驟4,由反_4_羥基_丨_(2· ^ 己烧甲酸乙醋（在實⑴步驟3中獲得）藉由用 乙氧基）-苯胺【⑽記號57946.61.9]處理來製備標題= 150823.doc •158- 201118068 物。MS (m/e)=344.4 [MH+]。 實例86 (5α，8α)-8-羥基-8-曱基-2-[4-(2,2,2-三氟-乙氧基）_笨基]_2 氮雜·螺[4.5]癸-1-酮
步驟1 : 2-丨4-(2,2,2-三氟-乙氡基）_苯基】_2_氮雜·螺丨4 5] 癸-1,8-二酮
I 類似於實例54，藉由氧化（5α，8β)_8_羥基_2_[4_(2,2,2_三 氟-乙氧基）-苯基]-2-亂雜-螺[4 _5]癸-1-酮（在實例85中獲得） 製備標題化合物。MS (m/e)=342.1 [ΜΗ+]。 步驟2 : (5α，8α)-8-羥基-8-甲基_2_[4_(2 2 2_三氟乙氧基）· 苯基]-2-氮雜-螺[4.5]癸-1·酮 二鼠-乙氧基）-笨基卜2_氮
類似於實例55，由2-[4-(2,2,2-三氣· 雜-螺[4.5]癸-曱基鎂（3 Μ: (m/e)=340.2 [(Μ-Η20)Η+]。 實例87 氟-乙氧基）-苯基]-2- (5α，8β)-8-|^_ 基-8-曱基-2-[4-(2,2,2-= 150823.doc •159· 201118068 氮雜-螺[4.5]癸-1-酮
如實例56所述，由2-[4-(2,2,2-三氟-乙氧基）_苯基]_2_氮 雜-螺[4.5]癸-1，8-二酮（在實例86步驟1中獲得）藉由用溴化 曱基鎮（3 Μ之乙喊溶液）處理來製備標題化合物。Ms (m/e)=358.3 [MH+]。 實例88 (5α，8α)-8-乙基-8-羥基-2-[4-(2,2,2-三氟·乙氧基）_苯基]_2_ 氮雜-螺[4.5]癸-1-酮
類似於實例55 ’由2-[4-(2,2,2-三氟-乙氧基）·笨基]_2-氮 雜-螺[4.5]癸二酮（在實例86步驟丄中獲得）藉由用漠化 乙基鎂（3 Μ之乙醚溶液）處理來製備標題化合物。ms 150823.doc • 160· 201118068 (m/e)=372.2 [MH+]。 實例89 (5α，8β)-8-乙基-8-羥基-2-[4-(2,2,2-三氟·乙氧基）-苯基]-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮
如實例56所述，由2-[4-(2,2,2-三氟-乙氧基）-苯基]-2-氮 雜-螺[4.5]癸-1，8-二酮（在實例86步驟1中獲得）藉由用溴化 乙基鎂（3 Μ之乙醚溶液）處理來製備標題化合物。MS (m/e) = 372.2 [MH+]。 實例90 (5α,8α)-8-羥基-8-(3-曱氧基-丙基）-2-(4-三氟曱氧基-苯 基）-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮
150823.doc - 161 - 201118068 將（5α’8α)-8-羥基-8·(3-曱氧基-丙-i_炔基）-2-(4-三氟甲氧 基-苯基）-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮（29 mg，在實例71中獲得） /谷解於乙醇（5 mL)中。添加把/活性炭（1 〇 mg，1 〇% pd)， 且在室溫下引入氫氣氛圍。在室溫下在氫氣下攪拌混合物 3 )時經·碎藻土（dicalite speed plus ’ Acros Organics)過 滤反應混合物且蒸發溶劑。藉由急驟層析（矽膠，庚烷之 乙酸乙醋溶液的梯度）純化殘餘物，得到呈無色固體狀之 標題化合物（12 mg ’ 41%)。MS (m/e)=402.4 [MH+]。 實例91 (5α，8β)-8-羥基-8-(3-甲氧基-丙基）-2-(4-三氟曱氧基-苯 基）-2 -氮雜-螺[4.5]癸-1-明
類似於實例90 ’由（5α，8β)-8-羥基-8-(3-甲氧基-丙_丨_炔 基）-2-(4-二氣甲氧基-本基）_2·氮雜-螺[4.5]癸-1-嗣（在實例 72中獲得）藉由氫化製備標題化合物。MS (m/e)=402.4 [MH+]。 150823.doc -162- 201118068 實例92 (5〇1，8〇〇-8-經基-8-(3-甲氧基-丙_1_炔基）_2_[4-(2,2,2-三氟-乙基）-苯基]-2-氮雜-嫘[4.5]癸_丨_酮
將二異丙基胺基鋰（2 Μ於THF/庚烷/乙基苯中，0.42 mL) 溶解於THF(13 mL)中且於丙酮/c〇2浴中冷卻至_78°C。經2 分鐘向冷卻混合物中逐滴添加曱基炔丙基醚（42 μί)於 THF(3 mL)中之溶液。在-78°C下持續擾拌1 〇分鐘。隨後， 在-78°C下經5分鐘逐滴添加2-[4-(2,2,2-三氟-乙基）_苯 基]-2 -氣雜-螺[4.5]癸-1,8-二酮（250 mg，在實例77步驟2中 獲得）於THF(4 mL)中之溶液。使混合物升溫至_3〇〇c且在 此溫度下繼續授拌4 5分鐘。將反應混合物傾倒於冰/水中 且用飽和NHjCl溶液酸化。隨後用乙酸乙酯萃取水相三 人，用鹽水洗務有機層，經NaJO4乾燥，過攄且蒸發溶 劑。藉由急驟層析（矽膠，二氣曱烷之乙腈溶液的梯度）純 化殘餘物’得到呈無色固體狀之標題化合物（67 ， 22%)。MS (m/e): 396.2 [MH+]。 在層析純化步驟中，亦分離呈無色固體狀之反式化合物 150823.doc •163- 201118068 (5α，8β)-8-羥基-8-(3-曱氧基-丙-1-炔基）-2-[4-(2,2,2-三氟-乙基）-苯基]-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮（53 mg ’ 18%)。MS (m/e): 396.2 [MH+]。 實例93 (5α，8α)-8-羥基-8-(3-曱氧基-丙基）-2-[4-(2,2,2-三氟-乙基）-苯基]-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮
類似於實例90，由（5α，8α)-8-羥基-8-(3-甲氧基-丙-1-炔 基）-2-[4·(2,2,2-三氟·乙基）_苯基]-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮 (在實例92中獲得）藉由氫化製備標題化合物。MS (m/e): 400.3 [MH+] 〇 實例94 (5α，8α)-8-羥基_2_[4_(3·曱氧基_丙氧基苯基]_8丙基_2_氮 雜-螺[4·5]癸-1-酮 150823.doc -164- 201118068
步驟1 8經基_2-[4-(3-甲氧基丙氧基）苯基】_2氣雜螺 [4.5】癸-1-鲖 類似於貫例1步驟4，由反_4_經基_ ^ _(2_甲氧基乙基）環 己烧曱酸乙輯（在實例1步驟3中獲得）藉由用4-(3-甲氧基-丙 氧基）苯基胺（CAS登記號1〇〇131_951 ;參見例如c〇llin^ 人，British J〇urnal 〇f pharmac〇i〇gy 扣d chem〇therapy 1958, 13, 238-43)處理來製備標題化合物。_㈣心⑷ [MH+]。 步驟 2 - 2·[4-(3-甲童 τ. λψ x 氣基-丙氧基）·苯基】_2·氮雜-螺【4 5] 癸-1,8-二酮 類似於實例54，藉由®w 。 错由虱化8-經基·2-[4_(3_曱氧基_丙氧 土）苯基]2氮雜-螺[4 5]癸小酮（在實例％步驟1中獲得）製 備標題化合物。MS (m/e): 332 2 [ΜΗ+]。 步帮 3 ·· (5a，8cx)-8-羥基 _2_f4_f3 甲惫 T氧基-丙氧基）_苯基】_8_ 丙基-2-氮雜-螺丨 類似於實例55，由2仰-尹氧基-丙氧基）-苯基-氮 雜-螺⑽癸·】，8•:酮（在實例94步驟2中獲得）藉由與氯化 I50S23.doc •165- 201118068
丙基鎂（2 Μ之乙醚溶液）反應來製備標題化合物。MS (m/e): 358.4 [(Μ_Η20)Η+]。 實例95 (5α，8α)·8·羥基-2_[4_(2_曱氧基-乙氧基）_苯基]8丙基_2氮 雜-螺[4.5]癸-1-酮
步称1 . 8-羥基-2-[4-(2-甲氧基-乙氧基）_苯基】_2氮雜-螺 [4.5]癸-1-明 類似於實例1步驟4，由反-4-羥基·ι_(2-甲氧基·乙基）-環 己烷甲酸乙酯（在實例1步驟3中獲得）藉由用4_(2_甲氧基_乙 氧基）-苯基胺（CAS登記號33311-29-4，可購得）處理來製備 標題化合物。MS (m/e): 320.2 [ΜΗ+]。 步驟2 : 2-[4-(2-甲氧基-乙氧基）_苯基】·2_氮雜-螺丨4.5】 癸-1,8-二萌 類似於實例54，藉由氧化8-羥基-2-[4-(2-曱氧基-乙氧 基）-苯基]-2-氣雜-螺[4.5]癸-1-_(在實例95步驟1中獲得）製 備標題化合物。MS (m/e): 318.3 [ΜΗ+]。 步驟3 : (5α，8ο〇-8-羥基-2-[4-(2-曱氧基-乙氧基）_苯基]-8-丙基-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮 150823.doc -166- 201118068 類似於實例55，由2·[4-(2-甲氧基_乙氧基）_笨基卜2_氮 雜·螺[4.5]癸-1，8·二酮（在實例95步驟2中獲得）藉由與氣化 丙基鎮（2 Μ之乙鍵溶液）反應來製備標題化合物。Ms (m/e): 362.3 [MH+]。 實例96 (5α，8α)-8-丁基-8-羥基-2-[4-(2-甲氧基_乙氧基）·苯基]_2_氮 雜-螺[4.5]癸-1-酮
類似於實例55 ’由2-[4-(2-甲氧基-乙氧基）_苯基]_2_氮 雜-螺[4.5]癸-1，8-二酮（在實例95步驟2中獲得）藉由與氣化 丙基鎂（2 Μ之THF/甲苯溶液）反應來製備標題化合物。MS (m/e): 376.4 [MH+] 〇 實例97 (5α，8β)-8-丁基-8-羥基-2-[4-(2-曱氧基-乙氧基）-苯基]-2-氮 雜-螺[4.5]癸-1-酮
150823.doc •167- 201118068 如對於實例56所述，由2例2_曱氧基.乙氧 氮雜螺[4.5]癸·1>8•二嗣（在實例％步驟2中 土 化丁基即Μ之THF/曱笨溶液）反應來製備標題化合物: MS (m/e): 376.4 [MH+]。 實例98 (5α，8β)-8-經基·2-[4·(3 33 - 翁 L (，3’3-二氟-丙氧基)-笨基]-2·氮雜-螺 [4.5]癸-1-酮
ΗΟ'、、’ 步驟1 : 1-硝基-4·(3,3,3-三氟·丙氧基）·苯 向保持在室溫下氬氣氛圍下之3,3,3·三氟丙醇（6 22 g)於乙腈（200 ml)中之溶液中添加丨·氟_4_硝基苯（1〇丨及 Cs2C〇3(28.7 g)，且加熱混合物至丨⑼艺並保持18小時。冷 卻反應混合物至室溫且分配於Ac〇Et與冰水之間。分離各 層，經NazSO4乾燥且蒸發溶劑。藉由急驟層析（矽膠；溶 離劑：AcOEt/庚烷：梯度3至5%)純化殘餘物，得到呈淡黃 色液體狀之1-硝基-4-(3,3,3-三氟-丙氧基）-苯（3.5 g)。MS (EI，m/e): 235.0 (M+)。 步称2 : 4_(3,3,3_三氟-丙氧基）_苯基胺 在室溫及大氣壓力下經：pd/C氫化1_硝基_4-(3,3,3·三氟- 150823.doc •168· 201118068 丙氧基）-苯（1.4 g)於甲醇（50 ml)中之溶液。濾出催化劑且 在真空中移除洛劑’得到呈淡棕色固體狀之所要4_(3，3，3_ 三氟-丙氧基）-笨基胺（0.45 g)。MS (ESI, m/e》2()61 (MH+)。 步驟3 : (5α，8Ρ)·8-羥基_2·[4_(3,3,3_三氟_丙氧基）苯基]·2_ 氮雜-螺[4.5】癸-1-酮 類似於實例1步驟4，由反-4-羥基· 1-(2_曱氧基_乙基）_環 φ 己烷曱酸乙酯（在實例1步驟3中獲得）藉由用4-(3,3,3-三氟-丙氧基）-苯基胺處理來製備標題化合物。MS (m/e): 358 2 [MH+]。 實例99 (5α，8α)·8-經基-8-丙基_2_[4_(3,3,3_三氣_丙氧基）·苯基]冬 氮雜-螺[4.5]癸-1-酮
步驟 1 : 2-[4-(3,3,3-三 癸-1,8-二酮 氟-丙氧基）-苯基】-2-氮雜-螺[4 5】 類似於實例54，ϋ + " 错由氣化（5α，8β)-8-羥基-2-[4-(3 3 3-二 氟-丙氧基）-苯基卜5 — 氮雜-螺[4.5]癸-1-酮（在實例98步 獲得）製備標題化合物。 中 口切。MS (m/e): 356.1 [MH+]。 150823.doc 201118068 步驟2 : (5α，8α)-8-羥基_8_丙基_2_【4_(3,3 3_三氟_丙氧基）_ 苯基】-2-氮雜-螺[4.5]癸-ΐ_酮 類似於實例55，由2·[4-(3,3,3-三氟·丙氧基）_苯基]-2·氮 雜-螺[4.5]癸-1，8-二酮（在實例99步驟i中獲得）藉由與氣化 丙基鎂（2 Μ之乙醚溶液）反應來製備標題化合物。Ms (m/e): 400.3 [MH+] ° 實例100 (5α，8β)-8 -經基-8-丙 氮雜-螺[4.5]癸-1-酮 丙基-2-[4-(3,3,3-三氟-丙氧基苯基]·2_
(m/e): 400.2 [ΜΗ+]。 實例101
[4.5]癸-1-酮 150823.doc -170- 201118068
步驟1 8-經基·2· (6-異丙基-吼咬-3 -基卜2 -氮雜-螺【4.5】 癸-1-酮 類似於實例1步驟4，由4-羥基-1-(2-甲氧基-乙基）_環己 烧甲酸乙_ (在實例2步驟3中獲得）藉由用4-羥基-i_(2-甲氧 基-乙基）-環己烷曱酸乙酯[CAs登記號405103-02-8]處理來 製備標題化合物。MS (m/e): 289.1 [MH+]。 步驟2 : 2·(6-異丙基·吡啶•氮雜·螺丨4.5】癸_18二酮 類似於實例54 ’藉由氧化8-羥基-2-(6-異丙基-吡啶_3_ 基）-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮（在實例101步驟1中獲得）製備標 題化合物。MS (m/e): 287.1 [MH+]。 步稱3 : (5α，8α)-8-羥基-2-(6-異丙基吡啶-3-基）-8-丙基_2- 氮雜-螺[4.5】癸網 在至咖下授拌無水氣化筛（111)(3 10 mg)於四氫咬喃（8 〇 mL)中之溶液i小時。隨後，向反應混合物中添加異 丙基比。定-3-基）-2-氮雜·螺[4.5]癸_18_二酮（200 mg，在實 例1〇1步驟2中獲得），且繼續攪拌1小時。隨後，經5分鐘 逐滴添加氣化丙基鎂（2 M之乙醚溶液，〇·63 mL)。在室溫 下繼續攪拌1小時。再經5分鐘向反應混合物中逐滴添加氣 150823.doc • 171 - 201118068 化丙基鎮（2 Μ之乙醚溶液，〇17 mL)且在室溫下繼續攪拌 20小時。將反應混合物傾倒於冰/水中且隨後用飽和nH4C1 溶液酸化。用乙酸乙酯萃取水相兩次，用鹽水洗滌有機 層’經Na2S〇4乾燥且過濾。蒸發溶劑且藉由急驟層析（矽 膠’庚炫•之乙酸乙酯溶液的梯度）純化殘餘物，得到呈無 色固體狀之標題化合物（48 mg，21%)。MS (m/e): 331.3 [MH+]。 在層析純化步驟中，亦分離呈淡黃色油狀之反式化合物 (5α，8β)-8-羥基-2-(6·異丙基吡啶-3-基）-8-丙基-2-氮雜-螺 [4.5^-L(45mg，i9%)°MS(m/e):331.3[MH+]。 實例102 (5α，8α)-8-羥基-8-異丙基-2-(6-異丙基吡啶-3-基）-2-氮雜-螺 [4.5]癸-1-酮
類似於實例101步驟3，由2-(6-異丙基-吡啶-3-基）-2-氮 雜-螺[4.5]癸-1，8-二酮（在實例101步驟2中獲得）藉由與氣化 異丙基鎂（2 Μ之THF溶液）反應來製備標題化合物。MS (m/e): 33 1 ·2 [MH+]。 實例103 150823.doc -172- 201118068 共内基-2-[4-(2,2,2 —处_ο·兵丙基 基]-2-氮雜,4.5]癸+酮
在室溫下攪拌無水氣化鈽（III)(26〇 mg，[CAS登記號 7790-86-5])於四氫呋喃（9 中之溶液6〇分鐘。隨後，向 反應混合物中添加2_[4-(2,2,2-三氟-乙氧基）-苯基]-2-氮雜_ 螺[4_5]癸-1，8_二酮（2〇〇 mg，在實例％步驟1中獲得）且繼 續授摔90分鐘。經5分鐘向反應混合物中逐滴添加氯化異 丙基鎮（2.0 Μ之THF溶液，0.53 mL)且再繼續攪拌2小時。 將反應混合物傾倒於冰/水中且用飽和NH4C1溶液酸化。隨 後用乙酸乙酯萃取水相兩次，用鹽水洗滌有機層，經 NaJO4乾燥且過濾。蒸發溶劑且藉由急驟層析（矽膠，二 氯甲烧之乙腈溶液的梯度）純化殘餘物，得到呈無色固體 狀之標題化合物（137 mg，59%)。MS (m/e): 368.2 [(M-H20)H+]。 在層析純化步驟中，亦分離反式化合物（5α，8β)-8-羥 基-8 -異丙基-2-[4-(2,2,2-三氟-乙氧基）_苯基]_2_氮雜-螺 150823.doc -173· 201118068 [4.5] 癸-1-酮（71 mg，31%)(參見實例 107)。 實例104 8-羥基-8-丙基-2-[4-(2,2,2-三氟·乙氧基）-苯基]-2-氮雜-螺 [4.5] 癸-1-酮
類似於實例55，由2-[4-(2,2,2-三氟-乙氧基）_苯基]_2•氮 雜-螺[4.5]癸-1，8-二酮（在實例86步驟1中獲得）藉由與氯化 丙基鎂（2 Μ之乙醚溶液）反應來製備標題化合物。 (m/e): 368.2 [(Μ-Η20)Η+]。
實例105 (5α，8α)-8-羥基-8-(丙-1-烯-2-基）-2-(4-(2,2,2-三氟乙氧基） 苯基）-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮
150823.doc -174- 201118068 類似於實例1〇3,由2-[4-(2,2,2_三氣乙氧基）_苯基]_2_氮 雜-螺[4.5]癸-1，8-二酮（在實例86步驟i中獲得）製備標題化 合物，其中進行以下修改··在_78»c(丙酮/c〇2浴）下進行溴 化異丙稀基鎮之添加。MS (m/e): 366.2 [(M-H；2〇)H+]。
在層析純化步驟中，亦分離反式化合物（5α，8ρ)_8_經 基-8-(丙-1-烯_2-基）-2-(4-(2,2,2-三氟乙氧基）苯基）_2·氮雜_ 螺[4.5]癸-i_酮（參見實例1〇6)〇 實例106 (，P) 8 1½基-8-(丙 _ 1 -烯 _2_ 基）-2-(4-(2,2,2-三氟乙氧基） 苯基）_2-氮雜_螺[4.5]癸_丨_酮
由得到| y , I例105之反應（用溴化異丙烯基鎂處理2·[4_ (2,2,2-三氟 _ ^ 取-乙氧基）·苯基]-2-氮雜-螺[4.5]癸-1，8_二酮（在 實例86步顧《 + 中k得））分離標題化合物。MS (m/e): 384.2 實例107 (5α,8β)-8、赖 | 〇 田 卜 技基-8-異丙基_2·(4_(2,2,2·三氟乙氧基）苯基）_2· 氮雜-螺[4 51穴， L 癸-1-酮 150823.doc -175- 201118068
由得到實例105之反應（用氣化異丙基鎂處理2·[4_(2,2,2_ 一氟乙氧基）-苯基]·2_氮雜-螺[4.5]癸_18·二酮（在實例 步驟1中獲得））分離呈無色固體狀之標題化合物（71 mg， 31%)。MS (m/e): 386.2 [MH+]。 實例108 (5α，8α)·8·羥基_8_異丙基_2_(6_(2,2,2•三氟乙氧基）吡啶-% 基）-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮
步称1 : 5-硝基-2-(2,2,2-三氟-乙氧基）-吡啶 在250 mL 4頸燒瓶中，將氫化鈉（60%於礦物油中，4.16 g)與DMF(60 mL)組合。冷卻懸浮液至〇°C且經20分鐘向冷 150823.doc -176· 201118068 懸浮液中逐滴添加2,2,2-三氟乙醇（10.4 g，[CAS登記號75-89-8])。在〇°c下攪拌混合物i小時。隨後，經2〇分鐘向冷 反應混合物中逐滴添加2_氣_5-硝基吡啶（15 g ’ [CAS登記 號4548-45-2])於DMF(70 mL)中之溶液。在(TC下繼續搜拌 10分鐘且在室溫下攪拌2小時。將反應混合物傾倒於冰/水 中且隨後用乙酸乙酯萃取兩次。用鹽水洗滌經合併之有機 層’經NaJO4乾燥且過濾。蒸發溶劑且藉由急驟層析（矽 膠’庚烷之乙酸乙酯溶液的梯度）純化殘餘物，得到呈黃 色固體狀之標題化合物（20.52 g，93%)。MS (EI，m/e): 222.0 [M+] 〇 步驟2 : 6-(2,2,2-三氟_乙氧基）_1!比啶_3_基胺 將5-硝基·2-(2,2,2-三氟-乙氧基）_吡啶（2〇_5 g，在實例 108步驟1中獲得）溶解於甲醇（16〇 mL)中。添加鈀/活性炭 (1·96 g ’ 10% Pd) ’且在室溫下引入氫氣氛圍。在氫氣下 攪拌混合物72小時。經矽藻土（dicalite speed pius，Acros Organics)過濾反應混合物’用乙酸乙酯洗滌且蒸發溶劑。 藉由急驟層析（矽膠’庚烷之乙酸乙酯溶液的梯度）純化殘 餘物’得到呈棕色液體狀之標題化合物（丨6 49 g，9丨％)。 MS (m/e): 193.1 [MH+]。 步驟3 : 8•羥基-2-[6-(2,2,2-三氟-乙氧基）_〇比啶_3·基】_2_氮 雜-螺[4.5]癸-1_網 向4-羥基-1·(2-甲氧基-乙基）_環己烷甲酸乙酯（5 1() g， 在實例2步驟3中獲得）於曱苯（160 mL)中之溶液中添加 6-(2,2,2-三氟-乙氧基）-吡啶_3_基胺（5 u g，在實例1〇8步 150823.doc •177- 201118068 驟2中獲付）。在至溫下授拌混合物1 〇分鐘。隨後，經3 〇分 鐘逐滴添加氯化二甲基鋁（丨Μ之己烷溶液，66 4 mL)。加 熱反應混合物至回流並保持2小時，隨後在95下加熱16 小時。冷卻混合物’傾倒於冰/水中且用乙酸乙酯萃取兩 -人。用鹽水洗滌經合併之有機層’經Na2s〇4乾燥，過滤且 蒸發溶劑。獲得呈棕色油狀且呈順式與反式非對映異構體 之不可分離混合物形式之標題化合物（9 56 g，1〇〇%)。此 混合物不經進一步純化即可使用。MS (m/e): 345.1 [MH+]。 步驟4 : 2-丨6-(2,2,2-三氟-乙氧基）·吡啶基卜2·氮雜-螺 [4.5】癸-1,8-二酮 經5分鐘向8-羥基-2-[6-(2,2,2-三氟-乙氧基）_吡啶-3- 基]-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮（9.53 g，在實例1〇8步驟3中獲 得）於二氣甲烷（100 mL)中之溶液中逐滴添加DMSO(5.19 mL) ’於CCV丙酮浴中冷卻至_78。(^ 5分鐘之後，經1〇分 紅逐滴添加乙二酿氣（3.04 mL)且在-78°C下持續擾拌30分 4里。隨後’經1 〇分鐘向反應混合物中逐滴添加三乙胺（17 mL)，且5分鐘之後，使混合物升溫至2〇它^將反應混合物 傾倒於冰/水中且用2 M HC1水溶液（150 mL)酸化至pH 3。 用二氣甲烷萃取水相兩次’用鹽水洗滌經合併之有機層， 經NasSO4乾燥且過濾。蒸發溶劑且藉由急驟層析（矽膠， 二氣曱烷之乙腈溶液的梯度）純化殘餘物，得到呈淡黃色 固體狀之標題化合物（6.19 g，80%)。MS (m/e): 343.2 [MH+] 〇 150823.doc 178- 201118068 步驟5:(5(1，8〇〇-8-羥基-8-異丙基-2-(6-(2,2,2-三氟乙氧基） *比咬-3-基）-2 -氮雜-螺丨4.5]癸-1-嗣 類似於實例55，由2-[6-(2,2,2-三氟-乙氧基）-吡啶-3-基]-2-氮雜-螺[4.5]癸-1,8-二酮（在實例108步驟4中獲得）藉 由與溴化異丙基鎂（1 Μ之THF溶液）反應來製備標題化合 物。MS (m/e): 369.2 [(Μ-Η20)Η+]。 實例109 (5α,8β)-8-羥基-8-異丙基-2-(6-(2,2,2-三氟乙氧基比啶-3-基）-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮
如對於實例56所述，由2-[6-(2,2,2-三氟-乙氧基）-吡 。定-3-基]-2-氮雜-螺[4.5]癸-l，8-二酮（在實例108步驟4中獲 得）藉由與溴化異丙基鎂（1 Mi THF溶液）反應來製備標題 化合物。MS (m/e): 387.3 。 實例110 (5α’8α)-8-經基-8-(甲氧基曱基）_2_(6_(2,2,2_三氟乙氧基）„比 啶-3-基）-2-氮雜-螺[4.5]癸_i-酮 150823.doc •179- 201118068
步驟1 . (3α，6α)-8-[6-(2,2,2-三氟-乙氧基）-吹唆-3-基】-1-氧 雜-8-氮雜-二螺[2.2.4.2]十二烷-7-明 將2-[6-(2,2,2-三氟-乙氧基）-〇比咬-3-基]-2-氮雜-螺[4.5] 癸-1,8-二酮（250 mg ’在實例108步驟4中獲得）及三曱基氧 化銃碘（249 mg)溶解於DMSO(6.0 mL)中。經5分鐘逐滴添 加第三丁醇鉀（127 mg)於DMSO(6.0 mL)中之溶液，且在室 溫下攪拌混合物4小時。將反應混合物傾倒於冰/水中且用 乙酸乙酯萃取兩次。用鹽水洗滌經合併之有機層，經 NadO4乾燥且過據。蒸發溶劑且藉由急驟層析（石夕膠，庚 烧之乙酸乙酯溶液的梯度）純化殘餘物，得到呈無色固體 狀之標題化合物（200 mg，76%)。MS (m/e): 357.2 [MH+]。 在層析純化步驟中，亦分離呈無色固體狀之反式化合物 (3α，6β)-8-[6-(2,2,2-三氟-乙氧基）-吡咬_3_基]-1-氧雜-8 -氮 雜-一螺[2·2·4·2]十二烧-7 -酮（28 mg，11%)。MS (m/e): 357.2 [MH+]。 步驟2 : (5α，8α)-8-經基-8-(甲氧基甲基）_2-(6-(2,2,2-三氟乙 氧基）吡啶-3·基）-2-氮雜-螺【4.5】癸-1-酮 將（3α，6α)-8-[6-(2,2,2-三氟-乙氧基D比啶_3_基]-^氧 150823.doc 180· 201118068 雜-8-氮雜-二螺[2.2.4.2]十二烷-7-酮（196 mg，在實例no 步驟1中獲得）溶解於THF(10 mL)中。隨後，經5分鐘逐滴 添加甲醇鈉（5.4 Μ之甲醇溶液，1.53 mL)。在回流下授拌 混合物1.5小時。冷卻反應混合物，傾倒於冰/水中且用乙 酸乙酯萃取兩次。用鹽水洗滌經合併之有機層，經Na2S04 乾燥，過濾且蒸發溶劑。藉由急驟層析（矽膠，庚燒之乙 酸乙酯溶液的梯度）純化殘餘物，得到呈無色固體狀之標 • 題化合物（197 mg，91%)。MS (m/e): 389.3 [MH+]。 實例111 (5〇1，8〇〇-8-經基-8-丙-1-炔基-2-[4-(2,2,2-三氟-乙氧基）_苯 基]-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮
冷卻25 mL三頸燒瓶至-78°C (於丙_/C〇2浴中），且於該 燒瓶中冷凝丙炔（過量）。隨後添加冷THF(1〇 。 在-78°C下，經5分鐘向冷卻混合物中逐滴添加二異丙基胺 150823.doc • 181- 201118068 基链（2.0 Μ之THF/庚烧/乙基笨溶液，0.29 mL)，且持續授 拌10分鐘。經5分鐘逐滴添加2-[4-(2,2,2-三氟-乙氧基）·笨 基]-2-氮雜-螺[4.5]癸-1，8-二酮（1〇〇 mg’在實例86步驟1中 獲得）於THF(4 mL)中之溶液。在_70。(^下再繼續攪拌1小 時，隨後經1 6小時使混合物升溫至室溫。將反應混合物傾 倒於冰/水中且用飽和NHWl溶液酸化。用乙酸乙酯萃取水 相兩次，且用飽和NaHC〇3溶液及鹽水洗滌有機層，經 NajO4乾燥且過濾。蒸發溶劑且藉由急驟層析（矽膠，二 氯甲院之乙腈溶液的梯度）純化殘餘物，得到呈淡黃色固 體狀之標題化合物（30 mg，27%)。MS (m/e): 364.1 [MH+]。 實例112 (5α，8α)-8-羥基-2-(4-三氟曱氧基-苯基）-8-三氟甲基_2-氮 雜-螺[4.5]癸·ΐ -酉同
在0C下，經10分鐘向2-(4-三氟曱氧基-苯基）_2_氮雜-螺 [4.5]癸-1，8-二酮（2〇〇 mg’ 在實例 54中獲得）於 THF(26 mL) 中之溶液中逐滴添加（三氟甲基）·三曱基矽烷（2 Μ之THF溶 150823.doc •182· 201118068 液，0.67 mL)。隨後，向冷卻混合 W 丫恭加二火八翁几 丁基銨（231 mg)且在（TC下持續撸她， —0鼠化四 '攪拌30分鐘，隨後在室溫 下授拌16小時。將反應混合物傾倒於冰/水中且用乙酸乙 酯萃取兩次。用鹽水洗務經合併之右嫩 有機層，經Na2S04乾燥 且過濾。蒸發溶劑且藉由急驟層析（石夕膠， 夕 庚規之乙酸乙 酯溶液的梯度）純化殘餘物，得到呈無色固體狀之標題化 合物（92 mg，38%)。MS (m/e): 398.2 [MH+]。
在層析純化步驟中’亦分離反式化合物（5α，8β)_8_經 基-2-(4-三氟曱氧基-苯基）-8-三氟曱基-2-氮雜-螺[4 5] 癸-1-酮（31 mg，13%)(參見實例 113)。 實例113 (5α，8β)-8-羥基-2-(4-三氟曱氧基-苯基）-8-三氟甲基_2·氮 雜-螺[4.5]癸-1-酮
2-(4-三氟甲氧基-苯基）-2-氮雜-螺[4.5]癸二酮（在實例 54中獲得））分離呈無色固體狀之標題化合物（3 1 mg， 13%)。MS (m/e): 398.2 [MH+]。 150823.doc • 183· 201118068 實例114 (5α，8α)-8-羥基-8-甲氧基甲基-2-(4-三氟甲氧基_苯基>2_氮 雜-螺[4.5]癸-1-酮
步驟1 : (3α，6α)-8-(4-三氟甲氧基·苯基氧雜_8•氮雜-二 螺[2.2.4.2]十二烧-7-嗣 類似於實例110步驟1，由2-(4-三氟曱氧基-苯基）氮 雜-螺[4.5]癸-1，8-二酮（在實例54中獲得）製備標題化合物。 MS (m/e): 342.1 [MH+]。 步驟2 : (5α，8α)-8-羥基-8-甲氧基甲基_2_(4_三氟甲氧基_苯 基）-2-氮雜-螺【4.5】癸-1-酮 類似於實例110步驟2，由（3α，6α)_8·(4_三氟甲氧基_苯 基）」-氧雜-8-氮雜-二螺、[2.2.4_2]十二17_銅（在實例114步 驟1中獲得)藉由用曱醇鈉處理來製備標題化合物。MS (m/e): 374.2 [MH+]。 實例115 (5Μβ)·㈣基_8_曱氧基曱基·2_(4•三氟甲氧基.苯基）_2_氣 雜-螺[4.5]癸-1-酮 150823.doc • 184 - 201118068
步辣1 : (3α，6β)-8-(4-三氟中氧基-苯基）-1·氧雜-8-氮雜-二 螺[2.2.4.2】十二烧-7-酮 可由實例110步驟1中所述之反應由2-(4-三氟甲氧基-苯 基）-2-氮雜-螺[4·5]癸-1，8-二酮（在實例54中獲得）獲得副產 物標題化合物。MS (m/e): 342.1 [MH+]。 步驟2 ·· (5α，8β)-8·羥基-8-甲氧基甲基_2·(4_三氟甲氧基_苯 基）·2-氮雜-螺[4.5】癸-1·酮 類似於實例110步驟2，由（3α，6ρ)_8_(4_5氟曱氧基-苯 基）-1-氧雜·8-氮雜-二螺[2.2.4.2]十二烷-7-酮（在實例115步 驟1中獲得）製備標題化合物。MS (m/e): 374.2 [ΜΗ+]。 實例116 [(5α’8〇〇_8-經基·1_側氧基-2-(4-三氟曱氧基-苯基）-2-氮雜_ 螺[4.5]癸_8_基]_乙酸乙酯
150823.doc •185- 201118068 在〇 C下經5刀釦向氯化參（三苯基膦）_釕_(H)(44 於 THF(30 mL)中之溶液中逐滴添加乙基漠乙酸（〇ιι仏， [CAS登記號105_36·2])β隨後，向冷卻混合物中添加2(4_ 三氟曱氧基-苯基）-2-氮雜-螺[4 5]癸_18·二酮（3〇〇 mg，在 實例54中獲得）且持續攪拌1〇分鐘。隨後，經1〇分鐘逐滴 添加二乙基辞（1 M之己烷溶液，2.0 mL)。在0°C下繼續攪 掉30分鐘，隨後在室溫下攪拌5小時。將反應混合物傾倒 於冰/水中且用飽和NaHC03溶液鹼化。用乙酸乙酯萃取水 層兩次。用鹽水洗滌經合併之有機層，經Na2s〇4乾燥，過 渡且蒸發溶劑。藉由急驟層析（矽膠，二氣甲烷之乙腈溶 液的梯度）純化殘餘物，得到呈無色固體狀之標題化合物 (106 mg，28%)。MS (m/e): 416.3 [MH+]。 在層析純化步驟中，亦分離呈無色固體狀之反式化合物 [(5α，8β)-8-羥基-1-側氧基-2-(4-三氟甲氧基-苯基）-2-氮雜-螺[4.5]癸-8-基]-乙酸乙酯（122 mg，32%)。MS (m/e): 416.3 [MH+]〇 實例117 (5α，8α)-8-乙氧基甲基-8-羥基-2-(4-三氟曱氧基-苯基）-2-氮 雜-螺[4.5]癸-1·酮
150823.doc -186- 201118068 類似於實例11〇步驟2，由（3α，6α)·8_(4•三說甲氧基-笨 基）·1·氧雜-8-氮雜-二螺[2.2.4.2]十二烷_7_酮（在實例"4步 驟1中獲得）藉由用乙醇鈉（3 Μ之乙醇溶液）處理來製備標題 化合物。MS (m/e): 388.3 [ΜΗ+]。 實例118 (5α，8α)-8-羥基-8·(2_羥基-乙基）_2_(4_三氣甲氧基_苯基）_2_ 氮雜-螺[4·5]癸-1-酮
將[(5α，8α)-8-羥基-1-側氧基-2-(4-三氟曱氧基_苯基）_2_ 氮雜·螺[4.5]癸-8-基]-乙酸乙酯（207 mg，在實例11 6中獲 得）溶解於THF(10 mL)中。冷卻混合物至〇〇c且添加硼氫化 經（22 mg)。在0C下持續授掉10分鐘，隨後在室溫下授掉 3小時。將反應混合物傾倒於冰/水中且用乙酸乙醋萃取兩 次。用鹽水洗蘇經合併之有機層，經Na2S04乾燥，過淚且 蒸發溶劑。藉由急驟層析（矽膠，庚烷之乙酸乙醋溶液的 梯度）純化殘餘物’得到呈無色固體狀之標題化合物（139 mg，75%)。MS (m/e)·· 374.2 [MH+]。 實例119 150823.doc •187· 201118068 (5α，8α)·8-羥基-8-(2-甲氧基-乙基）_2_(4_三氟甲氧基-苯 基）-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮
在0 C下向（5α，8α)-8-羥基_8_(2_羥基·乙基）_2·(4_三氟甲 氧基-苯基）-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮（1〇〇 mg，在實例118中 獲得）於DMF(5 mL)中之溶液中添加氫化鈉（6〇%於礦物油 中’ 32 mg)且攪拌混合物45分鐘。隨後，經1分鐘逐滴添 加埃曱烧（18 μι)且在〇t下繼續攪拌90分鐘。將反應混合 物傾倒於冰/水中且隨後用乙酸乙酯萃取兩次。用鹽水洗 條經合併之有機層，經Na2S04乾燥且過濾。蒸發溶劑且藉 由急驟層析（矽膠，庚烷之乙酸乙酯溶液的梯度）純化殘餘 物’得到呈無色固體狀之標題化合物（65 mg，63%)。MS (m/e): 388.2 [MH+] 〇 在層析純化步驟中，亦分離「二曱基化化合物」 (5α，8α)-8-曱氧基_8·(2_甲氧基_乙基）_2_(4-三氟甲氧基-笨 基）_2_氮雜-螺[4·5]癸-丨_酮（參見實例12〇)。 實例120 (5α，8α)_8_甲氧基-8-(2-甲氧基-乙基）-2-(4-三氟曱氧基-苯 150823.doc -188- 201118068 基）-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮
由得到實例119之反應（由（5α，8α)-8-羥基_8_(2·羥基-乙 基）-2-(4-三敗甲氧基_苯基）·2·氮雜螺[4 5]癸·卜㈣在實例 118中獲得）藉由用碘甲烷烷基化）分離呈無色固體狀之標題 化合物（36 mg ’ 33%)。MS (m/e): 402.3 [MH+]。 實例121 (5α，8α)-8-羥基_8-曱氧基甲基_2_(4_三氟甲基-苯基）_2_氮 雜-螺[4_5]癸-1-酉同
步驟1 :步驟1 : 1，4-二氧雜-螺[4.5】癸烷-8-甲酸乙酯 類似於實例1步驟1，由環己酮_4_甲酸乙酯[CAS登記號 17159-79-4]製備標題化合物。MS (m/e): 215.3 [ΜΗ+]。 150823.doc •189· 201118068 步驟2 : 8-氱基甲基-1,4-二氧雜-螺【4.5]癸烷-8-甲酸乙酯 在-5°C (冰/甲醇浴）下經10分鐘向二異丙基胺基鋰（2 Μ之 THF/庚烷/乙基苯溶液，4.67 mL)於THF(12 mL)中之溶液 中逐滴添加1，4-二氧雜-螺[4.5]癸烷-8-曱酸乙酯（1.0 g，在 實例121步驟1中獲得）於THF(8 mL)中之溶液且在〇°C下攪 拌混合物1小時。再冷卻反應混合物至-5°C且經10分鐘逐 滴添加溴乙腈（0.65 1111^，[€入8登記號590-17-0])於1'11?(4 mL)中之溶液。使混合物升溫至室溫且繼續攪拌16小時。 將反應物傾倒於冰/水中且用1 M HC1水溶液（50 mL)酸化。 用乙酸乙酯萃取水層兩次，用鹽水洗滌經合併之有機層， 經NaJO4乾燥且過濾。蒸發溶劑且藉由急驟層析（矽膠， 庚烷之乙酸乙酯溶液的梯度）純化殘餘物，得到呈棕色液 體狀之標題化合物（528 mg，45%)。MS (m/e): 254.2 [ΜΗ+；)。 步驟3 : 1,4-二氧雜-10-氮雜二螺[4.2.4.2】十四烷-9-酮 將8-氰基甲基- i，4-二氧雜-螺[4.5]癸烧-8-曱酸乙酯（525 mg，在實例121步驟2中獲得）溶解於甲醇（1〇 mL)及乙酸（5 mL)+。添加氧化鉑（IV)(235 mg)，且在室溫下引入氫氣氛 圍。在室溫下在氫氣下攪拌混合物1 8小時。經石夕藻土 (dicalite speed plus，Acros Organics)過濾反應混合物且蒸 發溶劑。將殘餘物傾倒於冰/水中且用2 M NaOH水溶液驗 化。用乙酸乙酯萃取水層兩次。用鹽水洗滌經合併之有機 層’經NaJO4乾燥，過濾且蒸發溶劑。藉由急驟層析（石夕 膠’庚院之乙酸乙酯溶液的梯度）純化殘餘物，得到呈無 色固體狀之標題化合物（169 mg，39%)。MS (m/e): 212.2 150823.doc -190· 201118068 [MH+]。 步驟4 : 2-(4-三氟甲基-苯基）-2-氮雜-螺[4.5】癸-1，8-二酮 在室溫下將1,4-二氡雜-10-氮雜-二螺[4·2_4·2]十四烷-9-酮（60 mg，在實例121步驟3中獲得）溶解於DMF(5 mL)中。 隨後，向反應混合物中添加4-破三氟甲苯（1 55 mg，[CAS 登記號 455-13-0])、N，N，-二曱基乙二胺（sym)(50 mg)、碘 化亞銅（81 mg)及Κ3Ρ04(181 mg)。在7〇°C下加熱混合物16 小時且在回流下加熱2小時。冷卻反應混合物，傾倒於冰/ 水中且向混合物中添加HC1(2 Μ，50 mL)。在室溫下持續 攪拌1小時。隨後用乙酸乙酯萃取混合物兩次。用鹽水洗 滌經合併之有機層，經Na2S04乾燥，過濾且蒸發溶劑《藉 由急驟層析（矽膠，庚烷之乙酸乙酯溶液的梯度）純化殘餘 物，得到呈無色固體狀之標題化合物（51 mg，58%)。MS (m/e): 312.3 [MH+]。 步驟5 : (3α，6α)-8_(4-三氟甲基-苯基）-1-氧雜-8-氮雜-二螺 [2.2.4.2]十二烧-7-嗣 類似於實例110步驟1，由2-(4-三氟曱基-苯基）-2-氮雜_ 螺[4_5]癸-1，8-二酮（在實例121步驟4中獲得）製備標題化合 物。MS (m/e): 326.2 [MH+] » 步称6 · (5a，8ct)-8-經基-8-曱氧基甲基-2-(4-三氣甲基·苯 基）-2-氮雜-螺【4.5】癸-1-酮 類似於實例110步驟2，由（3α，6α)-8-(4-三氟曱基-苯基）· 1-氧雜-8-氮雜-二螺[2.2.4.2]十二烷-7-酮（在實例121步驟5 中獲得）藉由用曱醇鈉處理來製備標題化合物。MS (rn/e^ 150823.doc -191 - 201118068 358·2 [MH+] 〇 實例122 (5Μ料經基·2_[4.(2_甲氧基·乙基）_苯基]冬丙基·2-氣 雜-螺[4.5]癸-1-酮 步驟1 : 癸-1-酮
8-羥基-2-【4·(2-甲氧基-乙
基)-笨基]-2-氮雜-螺[4.5J 類似於實m步驟4’由反_4_羥基小⑺甲氧基_乙奸環 己烷甲酸乙酯(在實例!步驟3中獲得)藉由用4_(2_甲氧基乙 基）-苯胺[CAS登記號84803_56_5 ’可購得]處理來製備標題 化合物。MS (m/e): 304.3 [MH+；]。 步驟2 . 2-[4-(2-甲氧基-乙基）·苯基】_2氛雜螺[4.5】癸_ι8_ 二酮 類似於貫例54 ’藉由氧化8_經基_2_[4-(2-甲氧基-乙基）-苯基]-2-氮雜-螺[4.5]癸酮（在實例122步驟1中獲得）製備 標題化合物。MS (m/e): 302.4 [MH+]。 步驟;3 : (5α，8α)-8-羥基-2-【4-(2-甲氧基·乙基）-苯基】-8-丙 基-2_氮雜-螺[4.5】癸-1-嗣 類似於實例55 ’由2-[4-(2-甲氧基-乙基）-苯基]-2-氮雜- 150823.doc -192- 201118068 螺[4.5]癸-1，8-二酮（在實例ι22步驟2中獲得）藉由與氣化丙 基錢（2 M之乙醚溶液）反應來製備標題化合物。MS (m/e): 3 46.2 [MH+] 〇 實例123 (5α，8α)-8-經基_2_[4_(2•甲氧基-乙基）·苯基]_8_三氟甲基_2_ 氮雜-螺[4.5]癸__1_酮
步驟1 . 8•經基-2_[4-(2-甲氧基-乙基）-苯基】-2-氮雜-螺[4.5】 癸-1-酮 類似於實例1步驟4，由反-4-羥基-1-(2-曱氧基-乙基）-環 己炫1甲酸乙顆（在實例1步驟3中獲得）藉由用反-4-羥基-1-(2- Ψ X 7 «. 土-G基）_環己烷甲酸乙酯[C AS登記號84803-56-5] 處理來製備標題化合物。MS (m/e): 3G4.3 [MH+]。 2 · 2 \ λ. (2~甲氧基-乙基）_苯基】-2-氮雜-螺[4·5]癸-1，8- 二酮 類似於實例54，藉由氧化-羥基-2-[4-(2-甲氧基-乙基苯 基]-2_氮雜-螺[4.5]癸-1-酮（在實例123步驟1中獲得）製備標 題化合物。MS (m/e): 302.2 [ΜΗ+]。 150823.doc -193- 201118068 步驟3 : (5α，8α)-8-羥基_2-【4-(2-甲氧基-乙基）-苯基】-8-三 氟甲基-2-氮雜-螺【4.5】癸_ι_酮 在〇°C下’經5分鐘向2_[4_(2_曱氧基-乙基）_苯基]·2_氮 雜-螺[4_5]癸-1，8-二酮（25〇 mg ’在實例123步驟2中獲得）於 THF(12 mL)中之溶液中逐滴添加（三氟曱基三甲基矽烷（2 Μ之THF溶液’ 1.04 mL)。隨後’向冷卻混合物中添加三 水合氣化四丁基銨（262 mg) »在〇。(：下持續攪拌30分鐘， 隨後在至溫下授拌4小時。將反應混合物傾倒於冰/水中且 用乙酸乙醋萃取兩次。用鹽水洗滌經合併之有機層，經
NazSO4乾燥，過濾且蒸發溶劑。藉由急驟層析（矽膠，二 氣甲烧之乙腈溶液的梯度）純化殘餘物，得到呈無色固體 狀之標題化合物（14〇 mg，45%)。MS (m/e): 372.2 [MH+]。 在層析純化步驟t，亦分離呈無色固體狀之反式化合物 (5α，8β)_8-羥基-2-[4-(2-甲氧基-乙基）-苯基]_8_三氟甲基_2_ 氮雜-螺[4.5]癸-1-酮（147 mg，48%)。MS (m/e): 372.2 [MH+]。 實例124 (5οι，8α)-8-羥基_8_異丁基_2_[4_(2_曱氧基-乙基）_苯基]_2_氮 雜-螺[4·5]癸-1-嗣
150823.doc -194- 201118068 類似於實例5 5，由2-[4-(2-曱氧基-乙基）-苯基]-2-氮雜_ 螺[4.5]癸-1,8-二酮（在實例123步驟2中獲得）藉由與氣化異 丁基鎂（2 Μ之乙醚溶液）反應來製備低產率（9%)之標題化 合物。MS (m/e): 360.4 [ΜΗ+]。 實例125 (5α，8β)-8-羥基-8-異丁基-2-[4-(2-甲氧基-乙基）-苯基]-2-氮 雜-螺[4.5]癸-1-酮
如對於實例56所述，由2-[4-(2-甲氧基-乙基）-苯基]-2-氮 雜-螺[4.5]癸_1，8_二酮（在實例ία步驟2中獲得）藉由與氣化 異丁基鎮（2 Μ之乙醚溶液）反應來製備低產率（6%)之標題 φ 彳匕合物。MS (m/e): 360.4 [ΜΗ+]。 實例126 (，）8-(2,2-一曱基-丙基）-8-經基-2-[4-(2-曱氧基_乙基）_ 苯基卜2-氮雜_螺[45]癸_丨_酮
150823.doc -195- 201118068 類似於實例55，由2-[4-(2-甲氧基-乙基）_苯基]_2_氮雜_ 螺[4.5]癸-1,8-二酮（在實例123步驟2中獲得）藉由與氯化新 戊基鎂（1 Μ之乙醚溶液）反應來製備低產率（6%)之標題化 合物。MS (m/e): 374.3 [ΜΗ+]。 實例127 (5〇1，8〇〇-8-羥基-8-異丙烯基_2-[4-(2-甲氧基-乙基）-苯基]-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮
類似於實例55，由2-[4-(2-甲氧基-乙基）·苯基]-2-氮雜-螺[4·5]癸-1，8-二酮（在實例123步驟2中獲得）藉由與溴化異 丙烯基鎂（0.5 Μ之THF溶液）反應來製備標題化合物。MS (m/e): 344.4 [MH+]。 實例128 (5α，8α)-8·羥基-8-異丙基-2-[4-(2-甲氧基-乙基）_苯基]-2-氮 雜-螺[4.5]癸- i-_
150823.doc •196· 201118068 將（5α，8α)-8-羥基-8-異丙烯基-2-[4-(2-甲氧基-乙基）_苯 基]-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮（100 mg，在實例127中獲得）溶 解於乙醇（18 mL)中。添加鈀/活性炭（38 mg，10% Pd)，且 在室溫下引入氫氣氛圍。在氫氣下攪拌混合物2小時。隨 後經石夕藻土（dicalite speed plus，Acros Organics)過渡反應 混合物且蒸發溶劑。藉由急驟層析（矽膠，二氣甲烷之乙 腈溶液的梯度）純化殘餘物，得到呈無色泡沫狀之標題化 合物（18 mg，18%)。MS (m/e): 346.2 [MH+]。 實例129 (5α，8α)-8- 丁基-8-羥基-2-[4-(2-甲氧基-乙基）_苯基]_2_氮 雜-螺[4.5]癸-1-酮
類似於實例55，由-[4-(2-曱氧基-乙基）_苯基]_2_氮雜_螺 [4.5]癸-1，8-二酮（在實例123步驟2中獲得）藉由與氣化正丁 基鎂（20 wt%之THF/甲笨溶液）反應來製備標題化合物。 MS (m/e): 342.3 [(M-H2〇)H+]。 150823.doc -197- 201118068 實例130 (5α，8α)-8-羥基_8_異丙基-2-(4-(3-曱氧基丙基）苯基）-2-氮 雜_螺[4.5]癸_ 1 ·酮
步驟1 : 3-(4-漠-苯基）-丙-1·醇 向3-(4-溴苯基卜丙酸（3.0 g，[CAS登記號1643-30-7])於 乙趟（50 mL)中之懸浮液中以三份添加氫化鋰鋁（746 mg)。 隨後加熱混合物至回流並保持16小時。冷卻混合物至室溫 且經5分鐘逐滴添加飽和硫酸鈉溶液（3 mL)。在室溫下持 續授拌30分鐘。獲得白色沈澱物。濾出固體，用乙醚洗滌 且在真空中濃縮濾液，得到呈無色液體狀之標題化合物 (2·62 g，93%)，其無需進一步純化即可使用。MS (EI): 215.0 [m+]。 步驟2 : 1-溴-4-(3-甲氧基-丙基）-苯 將3-(4-溴-苯基）_丙-1-醇（2.60 g，在實例130步驟1中獲 得）溶解於THF(35 mL)中。冷卻混合物至〇。(：且向冷卻混合 物中以四份添加氫化鈉（60%於礦物油中，967 mg)。在〇它 下持續攪拌1小時。隨後，經15分鐘向反應混合物中逐滴 I50823.doc -198- 201118068 添加破甲烷（1.13 mL)。經1小時使混合物升溫至室溫。將 反應混合物傾倒於冰/水中且用乙酸乙酯萃取兩次。用鹽 水洗務經合併之有機層，經Na2S〇4乾燥，過濾且蒸發溶 劑。藉由急驟層析（矽膠，庚烷之乙酸乙酯溶液的梯度）純 化殘餘物’得到呈淡黃色液體狀之標題化合物（2 61 g， 94%)。MS (El): 229.0 [M+]。 步琢3 : 1〇-[4-(3-曱氧基-丙基苯基]_ι，4·二氧雜_1〇_氮雜-二螺[4.2.4.2]十四垸-9-鲷 在室溫下將1,4-二氡雜·ι〇_氮雜-二螺[4.2.4.2]十四烷-9-酮（276 mg ’在實例121步驟3中獲得）溶解於DMF(18 mL) 中。隨後’向反應混合物中添加1-溴-4-(3-甲氧基-丙基）-苯（599 mg，在實例130步驟2中獲得）、Ν,Ν，-二甲基乙二胺 (sym)(230 mg)、碘化亞銅（373 mg)及 Κ3Ρ04(832 mg)且加熱 混合物至80 C並保持3小時。冷卻反應混合物，傾倒於冰/ 水中且用乙酸乙酯萃取兩次。用鹽水洗滌經合併之有機 層’經NaJO4乾燥，過濾且蒸發溶劑。獲得呈黃色液體狀 之標題化合物（460 mg，93%)，且其不經進一步純化即可 使用。MS (m/e): 360.2. [MH+]。 步驟4 : 2-[4-(3-甲氧基-丙基）_苯基]-2-氮雜·螺[4.5]癸-1，8-二酮 將1〇_[4-(3-曱氧基-丙基）·苯基]-l，4-二氧雜-10-氮雜-二 螺[4.2.4.2]十四烷-9-酮（460 mg，在實例130步驟3中獲得） 溶解於四氫呋喃（12 mL)中。隨後經10分鐘逐滴添加鹽酸（2 Μ ’ 6.40 mL)且在室溫下攪拌混合物3小時。將反應混合物 150823.doc •199· 201118068 傾倒於冰/水中且用乙酸 乙酯萃取兩次。用鹽水洗滌經合
316.2 [MH+]。 步驟5 · (5 α，8〇; )-8-羥基·8_異丙基_2_(4_(3_甲氧基丙基）苯 基）-2 -氮雜·螺[4.5】癸_1-萌
類似於實例55，由2-[4·(3-曱氧基-丙基）-苯基]-2-氮雜-螺[4.5]癸-1，8-二酮（在實例丨30步驟4中獲得）藉由與溴化異 丙基鎂（1 Μ之THF溶液）反應來製備標題化合物。MS (m/e): 342.3 [(Μ-Η20)Η+]。 實例131 (5α，8α)-8-乙基-8-羥基·2-[4-(2-甲氧基-1，1-二甲基-乙基）-苯基]-2 -氣雜-螺[4.5]癸-1-嗣 r
步驟1 : 8-羥基-2·[4-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基）-苯基1-2-氮雜-螺【4.5]癸-1-酮 150823.doc • 200- 201118068
類似於實例1步驟4，由反_4_羥基_丨_(2_曱氧基·乙基）_環 己院甲酸乙酯（在實例1步驟3中獲得）藉由用4_(2_曱氧 基·1，1-二曱基-乙基）-苯基胺[CAS登記號1021439-70-2 ;對 於合成參見：Tegley等人，pCT int. Appl. 2005, WO 2005021532 或 Bonnet 等人，pct Int. Appl. 2008，WO 2008117175 A2]處理來製備標題化合物。MS (m/e): 332.4 [MH+]。 • 步驟2 : 2-[4-(2-甲氧基-1，1-二甲基-乙基）-苯基卜2-氮雜-螺 [4.5】癸-1，8-二酮 類似於實例54，藉由氧化8-羥基-2-[4-(2-甲氧基_丨，1_二 甲基-乙基）-苯基]-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮（在實例131步驟i 中獲得）製備標題化合物。MS (m/e): 330.2 。 步驟3 : (5α，8α)-8-乙基-8-羥基-2·[4-(2_甲氧基•二曱 基-乙基）-苯基】-2 -氣雜-螺[4.5]癸-1-飼 類似於實例55 ’由2-[4-(2-曱氧基-1，1-二曱基_乙基）_笨 鲁 基]-2 -氣雜-螺[4.5]癸-1,8-二_(在實例131步驟2中獲得）获 由與溴化乙基鎂（3 Μ之乙醚溶液）反應來製備標題化人 物。MS (m/e): 342.3 [(Μ-Η20)Η+]。 實例132 (5α，8α)-8-羥基-2-[4-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基）_苯基]·8· 丙基-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮 150823.doc •201 - 201118068
類似於實例55，由2-[4-(2-曱氧基-1，1-二曱基-乙基）_苯 基]-2-氮雜-螺[4.5]癸-1,8-二酮（在實例13 1步驟2中獲得）藉 由與氣化丙基鎂（2 Μ之乙醚溶液）反應來製備標題化合 物。MS (m/e): 356.4 [(Μ-Η20)Η+]。 實例133 (5α，8α)-8-羥基·8-丙基-2-(4-(2,2,2-三氟-1-羥基乙基）苯基）-2 -氮雜-螺[4.5]癸-i_嗣
步琢1 : I，4-二氧雜·螺【4.5】癸烷_8·甲酸乙酯 類似於實例1步驟1，由環己酮-4-曱酸乙酯[CAS登記號 150823.doc 201118068 17159-79-4]製備標題化合物。MS (m/e): 215.3 [MH+]。 步驟2 : 8-氰基甲基_ι，4_二氧雜-螺μ.5]癸烷-8-甲酸乙酯 經10分鐘向保持在(冰/曱醇浴）下之二異丙基胺基鋰 (2 Μ之THF/庚烷/乙基苯溶液，4 67 mL)於THF(12 mL)中 之溶液中逐滴添加1,4-二氧雜-螺[4.5]癸烷-8-曱酸乙酯（1.0 g ’在實例133步驟1中獲得）於THF(8 mL)中之溶液。在0°C 下持續攪拌1小時。再冷卻反應混合物至_5。(：且經10分鐘 逐滴添加溴乙腈（0.65 mL，[CAS登記號590-17-0])於THF(4 mL)中之溶液。隨後在室溫下繼續攪拌16小時。將反應混 合物傾倒於冰/水中且用1 M HC1水溶液（50 mL)酸化。用乙 酸乙酯萃取水層兩次，用鹽水洗滌經合併之有機層，經 NaeCU乾燥且過濾。蒸發溶劑且藉由急驟層析（矽膠，庚 烧之乙酸乙酯溶液的梯度）純化殘餘物，得到呈棕色液體 狀之標題化合物（528 mg，45%)。MS (m/e): 254.2 [MH+]。 步驟3 : 1，4-二氧雜-10-氮雜-二螺[4.2.4.2]十四烷-9-酮 將8-氰基甲基-i，4-二氧雜-螺[4.5]癸烷-8-曱酸乙酯（525 mg，在實例133步驟2中獲得）溶解於曱醇（10 mL)及乙酸（5 mL)中。添加氧化鉑（IV)(235 mg)，且在室溫下引入氫氣氛 圍。在室溫下在氫氣下攪拌混合物18小時。經矽藻土 (dicalite speed plus，Acros Organics)過濾、反應物且在真空 中濃縮濾液。將殘餘物傾倒於冰/水中且用2 M NaOH水溶 液鹼化。用乙酸乙酯萃取水層兩次。用鹽水洗滌經合併之 有機層’經Na2S04乾燥，過濾且蒸發溶劑。藉由急驟層析 (矽膠’庚烷之乙酸乙酯溶液的梯度）純化殘餘物，得到呈 150823.doc •203- 201118068 無色固體狀之標題化合物（169 mg，39%)。MS (m/e): 212.2 [MH+]。 步驟4 : 10-丨4-(2,2,2-三氟-1-羥基-乙基）-苯基】·1，4-二氧 雜-10-氮雜-二螺[4.2.4.2]十四烷-9-酮 在室溫下將1，4-二氧雜-10-氮雜-二螺[4.2.4.2]十四烷-9-酮（352 mg，在實例133步驟3中獲得）溶解於DMF(22 mL) 中。隨後，向反應混合物中添加2,2,2-三氟-1·(4-碘苯基） 乙醇（755 mg ’ [CAS登記號85 7521-44-9 ;對於合成參見： Beyer等人，PCT Int. Appl. (2005)，WO 2005061497 A1])、 Ν，Ν·-二甲基乙二胺（sym)(294 mg)、碘化亞銅（476 mg)及 K3P〇4(1.06 g)。加熱混合物至80°C並保持4.5小時。冷卻反 應混合物至30°C且再添加2,2,2-三氟-1-(4-碳苯基）乙醇（252 mg)。再加熱混合物至80°C並保持2小時。冷卻反應混合 物，傾倒於冰/水中且用乙酸乙酯萃取兩次。用鹽水洗蘇 經合併之有機層，經NazSCU乾燥，過濾且蒸發溶劑。藉由 急驟層析（矽膠’庚烷之乙酸乙酯溶液的梯度）純化殘餘 物，得到呈無色固體狀之標題化合物（415 mg，62%)。MS (m/e): 386.4 [MH+]。 步驟5 : 2-丨4-(2,2,2-三氟-1-羥基-乙基）_苯基】-2·氮雜-螺 [4.5】癸-1,8-二酮 將1〇-[4-(2,2,2-三氟-1-羥基-乙基）_苯基μυ—二氧雜_1〇_ 氮雜-二螺[4.2.4.2]十四烷-9-酮（402 mg，在實例133步驟4 中獲得）溶解於四氫呋喃（10 mL)f。隨後，經1〇分鐘向反 應混合物中逐滴添加鹽酸（2 Μ，5.22 mL)。在室溫下攪拌 150823.doc •204· 201118068 混合物3小時。將反應混合物傾倒於冰/水中且用乙酸乙酉旨 萃取兩次。用鹽水洗/滌經合併之有機層，經Na2S04乾燥， 過濾且蒸發溶劑。藉由急驟層析（矽膠，庚烧之乙酸乙醋 溶液的梯度）純化殘餘物，得到呈無色泡沫狀之標題化合 物（265 mg，73%)。MS (m/e): 342.1 [MH+]。 步称6 . (5α，8 α)-8-經基-8-丙基-2-(4-(2，2,2-三象-1-經基乙 基）苯基）-2-氮雜-螺[4.5】癸-1-嗣 類似於實例55，由2-[4-(2,2,2-三氟-1-羥基-乙基）_苯 基]-2-氮雜-螺[4.5]癸-1，8-二酮（在實例133步驟5中獲得）藉 由與氯化丙基鎂（2 Μ之乙醚溶液）反應來製備標題化合 物。MS (m/e): 368.2 [(Μ-Η20)Η+]。 實例133a (5α，8α)-8-羥基-8-丙基-2-[4-((S)-2,2,2-三氟-1-羥基-乙基）-苯基]-2 -氮雜-螺[4.5]癸-1-酮
OH
藉由對掌性製備型HPLC(Chiralpack AD，40%乙醇之庚 烷溶液）分離外消旋混合物（5α，8α)-8-羥基-8-丙基-2-(4-(2,2,2·三氟-1-羥基乙基）苯基）_2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮（57 150823.doc •205 · 201118068 mg，在實例133步驟6中獲得），得到呈淡棕色固體狀之標
或者，此化合物可藉由按照實例133步驟丨至6中所概述 之工序製備，其中在步驟4中使用適當對映異構純2,2,2-三 氟-1·(4-碘苯基）乙醇（對於合成參見：j 〇rg 2〇〇9, 74，1605-1610)。MS (m/e): 386.2 [MH+]。 實例133b (5α，8α)-8-羥基-8-丙基 _2-[4-((R)-2,2,2-三氟-1-羥基-乙基）· 本基]·2 -氣雜-螺[4,5]癸-1 -酮
藉由對掌性裝傭型HPLC(Chiralpack AD，40%乙醇之庚 烧/谷液）分離外消旋混合物（5α，8α)·8_經基_8_丙基_2_(4_ (2,2,2-二氟-1-羥基乙基）苯基）·2_氮雜_螺[4 5]癸_卜酮（57 mg，在實例133步驟6中獲得）’得到呈淡棕色固體狀之標 題化合物（22 mg，35%)。 或者’此化合物可藉由按照實例丨33步驟1至6中所概述 之工序製備，其中在步驟4中使用適當對映異構純2,2,2•三 氟-1-(4-碘苯基）乙醇（對於合成參見：j 〇rg Chem 2009, 150823.doc -206· 201118068 74, 1605-1610)。MS (m/e): 386.2 [MH+]。 實例134
(5α，8β)-8-羥基-8-丙基-2-(4·(2,2,2-三氟-1-羥基乙基）苯基）_ 2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮
如實例56所述’由2-[4_(2,2,2-三氟-1-羥基-乙基）_苯 基]-2-氮雜-螺[4.5]癸-1，8-二酮（在實例133步驟5中獲得）藉 由與氯化丙基鎂（2 Μ之乙醚溶液）反應來製備標題化合 物。MS (m/e): 386.4 [ΜΗ+]。 實例135 (5α，8α)-8 -羥基-8-異丙基-2-[4-((R)-2,2,2-三氟-1-羥基-乙 基）-笨基]-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮
150823.doc -207- 201118068 步驟1 : 10-【4-((R)-2,2,2-三氟-1-羥基-乙基）_苯基] 氧雜-10-氮雜-二螺[4.2.4.2]十四烷-9-酮
類似於實例133步驟4，由1，4-二氧雜_ 1 〇_氮雜-二螺 [4.2.4_ 2]十四烧-9-酮（5.01 g)(描述於實例133步驟3中）及 (11〇-1-(4-溴苯基）-2,2,2-三氟乙醇.（9.07 8)(合成描述於夂 Org. Chem. 2009, 74, 1605-1610中）製備呈白色固體狀之標 題化合物（4.9 g) » MS (m/e): 386.1[MH+]。 步驟2 : 2-(4-((R)-2,2,2-三氟-1-羥基-乙基）苯基）-2-氮雜-螺 [4.5】癸-1,8-二酮
類似於實例133步驟5，由10-[4-((R)-2,2,2-三氟·1_羥基_ 乙基）-苯基]-1,4-二氧雜-10-氮雜·二螺[4.2.4.2]十四烷_9_酮 (4.09 g)藉由用2 M HC1(64 ml)於 THF(127 ml)中之溶液處 150823.doc -208 - 201118068 理來製備呈白色固體狀之標題化合物。（4 〇6 g) Ms (m/e): 342.130[MH+]。 步驟3 : (5α，8α)-8-羥基-8-異丙基_2_【4_((R) 2 2 2三氟·^ 幾基-乙基）-苯基】-2 -氮雜-螺[4.5]癸_1_網 類似於實例103，由2-[4-((R)_2,2,2_三氟-丨_羥基_乙基）_
苯基]-2-氮雜-螺[4.5]癸-1,8-二酮藉由與氯化異丙基鎂M 之THF溶液）反應來製備標題化合物。ms (m/e): 368.2 [(Μ-Η20)Η+]。 在層析純化步驟中，亦分離反式化合物（5α 8ρ)_8_· 基-8-異丙基-2-(4-((R)-2,2,2-三氟-1_羥基_乙基）_苯基）2氮 雜-螺[4.5]癸-1-酮（參見實例136)。 實例136 (5α，8β)-8-羥基-8-異丙基 _2-(4-((R)-2,2,2-三氟-1-羥基-乙 基）-苯基）-2 -氮雜-螺[4.5]癸-1-明
由得到實例135之最終反應（用氣化異丙基鎂處理2_[4_ ((R)-2,2,2-三氟-1-經基-乙基）-苯基]_2_氮雜-螺[4·5]癸- i，8-二酮（在實例135步驟2中獲得））分離標題化合物。MS 150823.doc -209- 201118068 (m/e): 386.2 [MH+]。 實例137 (5α，8(χ)-8·羥基-8·異丙基_2_(4_((R) 2 2 2三氟小曱氧基乙 基）苯基）-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮
向（5α，8α)-8-羥基-8-異丙基_2_[4_((r)_2,2,2_三氟·羥基_ 乙基）-笨基]-2-氮雜-螺[4.5]癸-i_酮（45 mg，在實例135中 獲得）於DMF(3.0 mL)中之溶液中添加氫化鈉（6〇0/。於礦物油 中，7 mg)且在室溫下搜拌混合物4〇分鐘。隨後，經丨分鐘 逐滴添加碘甲烷（8.0 pL)且繼續攪拌丨小時。將反應混合物 傾倒於冰/水中且用乙酸乙酯萃取兩次。用鹽水洗滌經合 併之有機層，經NaJO4乾燥，過濾且蒸發溶劑。藉由急驟 層析（石夕膠，庚烷之乙酸乙酯溶液的梯度）純化殘餘物，得 到呈無色固體狀之標題化合物（38 mg，82%)。MS (m/e): 382.2 [MH+] ° 實例138 (5α，8α)-8-羥基-8-(甲氧基曱基）_2_(4_((R)_2,22 三氟 羥 基乙基）苯基）-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-嗣 150823.doc -210· 201118068
步驟 1 : (30^600-844-(^)-2,2,2-三氟-1-羥基-乙基）_ 苯基]· 1-氧雜-8-氮雜·二螺[2.2.4.2]十二烷-7_酮 類似於實例110步驟1，由2_[4_((11)_2,2,2_三氟心羥基_ 乙基）-笨基]-2-氮雜-螺[4_5]癸-l，8-二酮（在實例135步驟2中 獲得）製備標題化合物。MS (m/e): 338.4 [(；M-H2C〇H+]。 步驟 2 : (5α，8α)-8-羥基-8-(甲氧基甲基）-2-(4-((R)-2,2,2-三 氟-1-羥基乙基）苯基）-2-氮雜-螺[4.5】癸-1-酮 類似於實例 110 步驟 2，由（3a，6a)-8-[4-((R)-2,2,2-三 氟-1-羥基-乙基）-苯基]-1-氧雜-8-氮雜-二螺[2.2.4.2]十二 烷-7-酮（在實例138步驟1中獲得）藉由用甲醇鈉處理來製備 標題化合物。MS (m/e)_· 388.3 [MH+]。 實例139 (5ct，8a)-8-經基- 8-(曱氧基曱基）-2-(4-((R)_2,2,2-二氣甲 氧基乙基）苯基）-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮
150823.doc -211 - 201118068 類似於實例137，由（5α，8α)-8-羥基-8-(曱氧基曱基）-2-(4-((11)-2,2,2-三氟-1-羥基乙基）苯基）_2_氮雜_螺[45]癸_1_ 酿I (在實例138步驟2中獲得）藉由用碘甲烷[CAS登記號 74-88-4]烧基化製備標題化合物。ms (m/e): 402.4 [MH+]。 實例140 (5a，8a)-2-(4-((R)-l-乙氧基_2,2,2-三氟乙基）苯基）冬經 基- 8-(甲氧基曱基）-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮
類似於貫例137，由（5α，8α)-8-羥基-8-(甲氧基甲基）_2_ (4-((R)-2,2,2_三氟羥基乙基）苯基）_2_氮雜·螺…”癸“-酮（在實例138步驟2中獲得）藉由用卜碘乙烷[CAS登記號 75-03-6]烷基化製備標題化合物。Ms (m/e): 416 4 [MH+] 〇 實例141 (5a’8c〇-8·經基-8-(甲氧基甲基）_2_(4_((R)_2,2,2_ 三氟丙 氧基乙基）苯基）_2-氮雜-螺[4 5]癸_丨_酮 150823.doc 201118068
類似於實例137，由（5α,8α)-8-羥基-8-(甲氧基曱基）-2-(4-((R)-2,2,2-三氟-1-羥基乙基）苯基）-2-氮雜·螺[4.5]癸-1-酮（在實例138步驟2中獲得）藉由用1-碘丙烷[CAS登記號 107-08-4]烷基化製備標題化合物。MS (m/e): 430.4 [MH+]。 實例142 (5α，8α)-8-烯丙基-8-羥基-2-[4-((R)-2,2,2-三氟-1-曱基-乙氧 基）-苯基]-2 -氣雜-螺[4.5]癸-1-酉同
步驟1 : 4-((R)-2,2,2-三氟-1-曱基-乙氧基）_苯基胺 150823.doc •213· 201118068 向DMF(20 mL)中添加氫化鈉（55%，3.22 g)且冷卻混合 物至〇°C。隨後，經1小時添加（r)^，卜三氟·2·丙醇（85 g)[CAS 17628-73-8]且在0°C下持續攪拌30分鐘。經1 5小 時添加 1-氟-4-石肖基-苯[CAS 350-46-9](10 g)於 DMF(15 mL) 中之溶液’同時保持内部溫度在5至15<t之間。添加之 後，使混合物升溫至室溫且再繼續攪拌12小時。酸化反應 混合物且分配於乙酸乙酯與水之間。分離有機層，經 NaJO4乾燥且蒸發至乾。將殘餘物溶解於曱醇（bo mL)中 且添加Pd/碳（10% Pd，1 g)。隨後在室溫下氫化混合物j 2 小時。藉由過濾移除催化劑且在真空中濃縮濾液，得到呈 深色液體狀之粗4-((R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基）_苯基胺 (14.5 g)。MS (m/e): 206.1 (MH+)。 步驟2 : 8-羥基-2-[4-((R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基卜苯 基]-2-氮雜-螺[4.5】癸-1-酮（順式與反式非對映異構體之混 合物） 向4-經基-1-(2-甲氧基-乙基）_環己燒甲酸乙酯（5 〇 g，在 實例2步驟3中獲得）於甲苯（150 mL)中之溶液中添加4_(〇1)_ 2’2’2-二氟·1-曱基-乙氧基）-笨基胺（7.57 g)。在室溫下授摔 混合物10分鐘。隨後，經45分鐘逐滴添加氣化二曱基鋁〇 Μ之己烷溶液，65.1 mL)。加熱反應混合物至回流並保持2 小時且隨後保持在95它下16小時。冷卻混合物，傾倒於冰 /水中且用乙酸乙酯萃取兩次。用鹽水洗滌經合併之有機 層，經NaJO4乾燥，過濾、且蒸發溶劑。獲得呈淡棕色固體 狀且呈順式與反式非對映異構體之不可分離混合物形式之 150823.doc •214· 201118068 標題化合物（5.79 g)。此混合物不經進一步純化即可使 用。MS (m/e): 358.3 [MH+]。 步驟3 : 2-[4-((R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基）·苯基】_2氮 雜-螺[4.5】癸·1，8-二酮 向8-羥基-2-[4-((R)-2,2,2-三氟-1-曱基-乙氧基）_苯基]_2_ 氮雜-螺[4.5]癸-1-酮（5.79 g)及2，2,6,6-四甲基η底咬_ι_氧基 (TEMPO)(506 mg)於CH2C12(85 mL)中之溶液中添加溴化鉀 φ (482 mg)於水（16 mL)中之溶液。隨後，經10分鐘逐滴添加 -人亂酸鈉（13/。，42.5 mL)，繼而添加碳酸氫鈉 (NaHC〇3)(4.08 g)。在室溫下搜拌混合物ι·5小時。tlc展 示起始物質有剩餘。再向反應混合物中添加TEMp〇(丨25 mg)及次氣酸鈉溶液（1 〇 mL)，且在室溫下再攪拌混合物2 小時。將反應混合物傾倒於冰/水中且用ch2ci2萃取三 次。用鹽水洗蘇經合併之有機層，經Ν&2§〇4乾燥，過滤且 蒸發溶劑。藉由急驟層析（矽膠，庚烷之乙酸乙酯溶液的 • 梯度）純化粗物質’得到呈淡棕色固體狀之標題化合物 (5.47 g)。MS (m/e)·· 356.1 (ΜΗ+)。 步驟 4 : (5α，8α )-8-烯丙基 _8•羥基 _2_[4_((R)_2 2 2 三氟· 1-甲基-乙氧基）-苯基】-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮 於冰洛中冷卻無水氣化鈽（Hj)( 166 mg)於THF(7 〇 mL)中 之浴液至0 C且在0。(：下攪拌混合物4〇分鐘。經5分鐘向冷 反應混合物中逐滴添加2_[4·((κ)·2,2,2_三氟曱基_乙氧 基）-苯基]-2-氮雜-螺[4 ^癸丨，、二酮（15〇 mg)於Thf(3 〇 mL)中之溶液且繼續攪拌乃分鐘。隨後於丙酮/c〇2浴中冷 150823.doc -215· 201118068 卻反應混合物至-78<t且經5分鐘逐滴添加溴化烯丙基鎂 (1.0 Μ之乙醚溶液，〇·68 mL)。在_78t：下繼續攪拌3〇分 鐘。使反應混合物升溫至〇°C，傾倒於冰/水中且用飽和 NHUC1溶液酸化。隨後用乙酸乙酯萃取水相兩次，用鹽水 洗滌有機層，經NaaSO4乾燥且過濾。蒸發溶劑且藉由急驟 層析（矽膠，二氣甲烷之乙腈溶液的梯度）純化殘餘物，得 到呈淡黃色固體狀之標題化合物（66 mg，39%)。MS (m/e): 380.3 [(Μ-Η20)Η+]。 在層析純化步驟中’亦分離反式化合物（5α,8β)·8_稀丙 基-8-羥基-2-[4-((R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基）_苯基]·2氮 雜-螺[4.5]癸-1-酮（參見實例143)。 實例143 (5α，8β)-8-烯丙基-8-羥基-2-[4_((R)-2,2,2-三氟-ΐ_ 曱基 _ 乙氧 基）-苯基]-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮
由得到實例142之最終反應步驟（用溴化烯丙基鎖處理 2-[4-((R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基）-苯基]_2_氮雜_螺[4 5] 癸-1,8-二酮（在實例142步驟3中獲得））分離呈淡棕色固體狀 150823.doc •216- 201118068 之標題化合物（66 mg，32%)。MS (m/e): 398·2 [MH+]。 實例144 (5(!，8〇〇-8-(苯甲氧基甲基）_8-羥基-2_[4-((尺)-2,2,2-三氟_1-甲基-乙氧基）-苯基]-2-氮雜-螺[4.5]癸-l-綱
步驟1 : (3«，6〇〇-8-[4训)_2,2,2_三以甲基乙氧基）苯 基】-1-氧雜-8-氮雜-二螺[2.2.4.2]十二烷_7_酮 • 類似於實例U〇步驟1，由2-[4-((R)-2,2,2-三氟-1-甲基- 乙氧基苯基]-2-氮雜-螺二酮（在實例142步驟3 中獲得）製備標題化合物。MS (m/e): 37〇.2 [MH+]。 步驟2 : (5α，8α)-8-(苯甲氧基甲基）_8 經基_2_[4_((r)_2,2 2· 二氣-1-甲基-乙氧基）-苯基]_2-氮雜-螺[4^癸“酮 類似於實例11〇步驟2，由（3α，6α)_8_[4_(⑻_2,2,2_三 氟-1·曱基-乙氧基）-苯基]小氧雜_8•氣雜_二螺[2 2 4 2]十二 院-7_明（在實例144步驟1中獲得）藉由與苯基-甲醇鈉（1.0 Μ 之苯甲醇溶液）反應來製備標題化合物。奶478.3 150823.doc 217- 201118068 [MH+]。 實例145 (5α，8α)-8-羥基-8-(羥基甲基）-2-[4-((R)-2,2,2-三氟-l-曱基-乙氧基）-苯基]-2-氮雜-螺[4.5]癸-l-酮
類似於實例5，由（5α，8α)-8-(苯甲氧基曱基）-8-羥基-2-[4-((R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基）-苯基]-2-氮雜-螺[4.5] 癸-1-酮（在實例144步驟2中獲得）藉由氩化製備標題化合 物。MS (m/e): 388.3 [MH+]。 實例146 (5α，8α)-8-羥基-8-甲氧基甲基-2-[4-((S)-2,2,2-三氟-1-曱基-乙氧基）-苯基]-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮
150823.doc -218- 201118068 步驟1 : 4-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基）·笨基胺 類似於實例142步驟1，由（S)-l，l，l-三氟·2_丙醇[CAS 17628-73-8]及 1-乱-4-硝基-本[CAS 350-46-9]製備此物質。 MS (m/e): 206.1 (MH+)。 步驟2 : 8-羥基-2-[4-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基）_苯 基]-2 -氮雜螺[4.5】癸-1-嗣（順式與反式非對映異構想之混 合物） 類似於實例142步驟2製備標題化合物，且其不經進一步 分析而以粗物質形式用於後續反應步驟中。 步驟3 : 2-[4-((S)-2,2,2·三氟-1-甲基-乙氧基）·苯基丨_2_氣 雜-螺[4.5】癸-1,8-二酮 向8-羥基-2-[4-((S)-2,2,2-三氟-1-曱基-乙氧基）-苯基]_2_ 氮雜-螺[4.5]癸-1·酮（5.79 g)及2,2,6,6-四甲基哌啶-丨·氧基 (TEMPO)(506 mg)於CH2C12(85 mL)中之溶液中添加溴化鉀 (482 mg)於水（16 mL)中之溶液。隨後，經10分鐘逐滴添加 次氣酸鈉（13% ’ 42.5 mL)，繼而添加碳酸氫鈉（NaHC03) (4.08 g)。在室溫下攪拌混合物ι·5小時。TLC展示起始物 質有剩餘。再添加TEMPO(125 mg)及次氯酸鈉溶液（1〇 mL) ’且在室溫下再授拌展合物2小時。將反應物傾倒於冰 /水中且用CHAh萃取三次。用鹽水洗滌經合併之有機 層’經NhSO4乾燥且過濾。蒸發溶劑且藉由急驟層析（矽 膠’庚炫之乙酸乙酯溶液的梯度）純化粗物質，得到呈淡 棕色固體狀之標題化合物（5.47 g)。MS (m/e): 356.1 (MH+)。 150823.doc -219· 201118068 步驟4 : (3α，6α)-8•卜((s)_2,2,2_三氟小甲基乙氧基）苯 基]-1-氧雜-8-氮雜-二螺[2·2·4 2】十二烷-7·酮 類似於實例110步驟1，由2-[4-((S)-2,2,2-三氟小甲基_乙 氧基）-苯基]·2_氮雜螺[斗心癸」}二綱製備標題化合物。 MS (m/e): 352.3 [(Μ-Η2〇)η+] 〇 步驟5 : (5α，8α)·8-羥基甲氧基甲基_2【4 ((s)-2,2 2三 氟-1-甲基-乙氧基）-苯基卜2_氮雜螺[斗^癸^輞 類似於實例U0步驟2,由（3α,6α)_8_[4_((δ)·2,2,2_三氟 曱基-乙氧基）-苯基]-1-氧雜_8_氮雜_二螺[2 2 4 2]十二烷·7· 酮（在實例146步驟4中獲得）藉由用甲醇鈉處理來製備標題 化合物。MS (m/e): 402.3 [ΜΗ+]。 實例147 (5α，8α)-8-羥基-8-(曱氧基甲基）_2_[心((R)_2,2,2_三氟曱 基-乙氧基）-本基]-2 -氮雜-螺[4.5]癸_ι_酮
類似於實例110步驟2，由（3α，6α)冬[4-((R)-2,2,2-三 氟-1-甲基-乙氧基）-苯基]-1-氧雜_8_氮雜_二螺[2·2·4·2]十二 烷-7-酮（在實例144步驟1中獲得）藉由用曱醇鈉處理來製備 150823.doc -220. 201118068 標題化合物。MS (m/e): 402.4 [MH+]。 實例148 (5α，8α)-8-羥基-8-異丙基-2-[6-((S)-2,2,2-三氟-1-曱基 _ 乙氧 基）D比咬-3 -基]-2 -氣雜-螺[4 _ 5 ]癸-1 -嗣
步驟1 : 5-頌基-2-((S)-2,2,2-三敗-1-甲基-乙氧基）_*比咬 於4頸燒瓶中’將市售2-氯-5-硝基吨啶（71.9 g)及（s)_ 1，1，1-三氟丙-2-醇（54.3 g)溶解於DMF(61〇 mL)中且在16至 18C之溫度（用冰冷卻）下添加氮化納（20 g，55%)。添加之 後’授拌混合物1小時。將混合物傾倒於冰中且使其水 解。使懸浮液經12小時升溫至室溫，過濾固體且再用水隨 後用少量己烧（50 mL)洗膝。進一步在真空中乾燥掠色固 體’得到標題化合物（81.9 g)。W-NMR C〇Cl3): 9〇6 (m, 1H)，8.43 (dd，1H)，6.93 (d，1H)，5.87 (m, 1H); 1.54 (m 3H) ° ’ 步驟2 : 6-((S)-2,2,2-三|L-1-甲基-乙氧基）-吡啶基胺 向MeOH中添加5-硝基_2_((S)-2,2,2-三氟曱基_己氣 基）-吡啶（81.9 g)及鈀/碳（1〇% Pd，0.0065莫耳當量）且, 划α Ί匕 150823.doc •221- 201118068 混合物直至氫氣吸收停止。藉由過濾移除催化劑’濃縮濾 液且進一步在真空中乾燥，得到呈深色油狀之標題化合 物。MS (m/e): 207.0 (MH+)。 步驟3 : 8-羥基_2-【6-((8)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基）-吡 咬-3-基】-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮 類似於實例108步驟3，由6-((S)-2,2,2-三氟-1-曱基-乙氧 基）-。比啶-3-基胺（23.3 g)及4-羥基-1-(2-曱氧基-乙基）_環己 烧甲酸乙酯（20 g，在實例2步驟3中獲得）獲得呈棕色油狀 之此物質（39.3 g)。MS (m/e): 359.3 (MH+)。 步驟4 : 2-[6-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基·乙氧基）-吡啶·3-基】-2-氮雜-螺[4.5】癸-1，8-二酮 類似於實例108步驟4，由8-羥基-2-[6-((S)-2,2,2-三氟_ι· 甲基-乙氧基）-°比。定-3-基]-2。氮雜·螺[4.5]癸-1-酮（39.3 g)藉 由斯文氧化（Swern oxidation)獲得呈灰白色固體狀之此物 質（27.4 g)。MS (m/e): 357.2 (MH+)。 步驟 5 : (5α，8α)-8-幾基-8-異丙基·2_[6·((8)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基）0比咬-3-基]-2 -氣雜·螺[4.5]癸_ι_嗣 類似於實例55，由2-[6-((S)-2,2,2-三氟_ι·甲基-乙氧基）_ 吡啶-3-基]-2-氮雜-螺[4.5]癸_l，8-二酮藉由與氣化異丙基 鎮（2 Μ之THF溶液）反應來製備標題化合物。ms (m/e): 383.2 [(Μ-Η20)Η+]。 實例149 (5α，8β)-8-羥基-8-異丙基-2-[6-((S)-2,2,2-三氟-1_ 甲基·乙氧 基）°比咬-3·基]-2 -氮雜-螺[4.5]癸- i__ 150823.doc -222- 201118068
如對於實例56所述’由2-[6-((S)-2,2,2-三氟-1-曱基-乙氧 基）_°比啶基]-2-氮雜-螺[4.5]癸-1,8-二酮（在實例148步驟 4中獲得）藉由與氯化異丙基鎂（2 MiTHF溶液）反應來製備 標題化合物。MS (m/e): 401.3 [MH+]。 實例150 (5α’8α)-8-經基_8_異丙基_2_[6_((r)_2,2,2三氟小甲基乙氣 基比咬-3-基]-2-氡雜_螺[4 5]癸小酮
步驟1 · 6-((r)_2,2,2•三氟小曱基乙氧基比啶冬基胺 類似於實例148步驟1及2，由2-氯-5_硝基吡啶及（R)_ U，l-三氟丙_2_醇獲得呈深色油狀之此物質。Rf: 〇·43 (醚/ 庚烷2:1；)。 150823.doc -223- 201118068 步驟2 : 8-羥基-2-【6-((R)-2,2,2-三氟·L甲其，& τ悉_乙氧基）-吡 啶-3-基]-2·氮雜·螺【4.5】癸-1-酮 類似於實例108步驟3，由6-((R)-2 2 2二每 ，，一鼠-1-甲基_乙氧 基）-吡啶-3·基胺及4-羥基-1-(2-甲氣美 軋丞·乙基）·環己烷甲酸 乙酯（在實例2步驟3中獲得）獲得此物質 只二丹不經進一步分 析而以粗物質形式使用。 步驟 3 : 2-[6-((R)-2,2,2-三氟 甲基. 1 ® G氧基）_吡啶·3_ 基]-2-氮雜-螺[4.5]癸-1，8-二輞 類似於實例108步驟4,由8-羥基·2·[6_((κ)_2,2,2_三氟^ 甲基-乙氧基）-t定-3-基]-2·氮雜_螺[4 5]癸]酮（39 3幻藉 由斯文氧化獲得呈灰白色固體狀之此物質（27 曰 (m/e): 357.1 (MH+)。 步戰4 : (5α，8α)-8·經基_8_異丙基_2·【6•(叫2,2,2-三氣小 甲基-乙氧基 類似於實例 55，由 2-[6-((R)_299-^ , u J 2,2,2-二氟-i_曱基-乙氧基）_ 吡啶-3-基]-2-氮雜-螺[4.5]癸_18 垃山、 酮藉由與氣化異丙基 鎂（2 Μ之THF溶液）反應來製借押eg几入 衣稱軚題化合物。MS (m/e): 383.2 [(M-H20)H+]。 實例151 (5α，8β)·8-羥基-8-異丙基〇 9 〇 一 e e * 匕 UK)-2,2,2-二氟-1-曱基-乙氧 基）吡啶-3-基]-2-氮雜-螺[4.5]癸q-綱 150823.doc -224- 201118068
如對於實例56所述’由2-[6_((R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙 氧基）-吡啶基]-2-氮雜-螺[4.5]癸-1,8-二酮（在實例150步 驟3中獲得）藉由與氣化異丙基鎂（2 μ之THF溶液）反應來製 備標題化合物。MS (m/e): 401.3 [ΜΗ+]。 實例152 (5α，8α)-8-羥基_8·曱氧基甲基_2_[6_((R)2,22_三氟j-甲基_ 乙氧基）-°比啶-3-基]-2-氮雜-螺[4.5]癸-l-_
步禅1 : (30^600-8-(6-^-:^2,2-三氟4甲基乙氧基）_啦 咬-3-基]小氧雜_8_氮雜-二螺丨2·2·4·2]十二烷_7酮 類似於實例110步驟i，由2_[6_((R)_2,2,2_三氟_卜甲基· 乙氧基）-吡啶-3-基]-2-氮雜-螺[4.5]癸·丨，8-二酮（在實例150 150823.doc •225 · 201118068 步驟3中獲得）製備標題化合物。MS (m/e): 371.1 [MH+]。 步驟2 : (5α，8α)-8-羥基-8-甲氧基甲基-2-[6-((R)-2,2,2-三 氟-1-甲基-乙氧基）吡啶·3_基】_2_氮雜螺【4.5】癸-1-酮 類似於實例 110 步驟 2，由（3a,6a)-8-[6-((R)-2,2,2-三 氟-1-曱基-乙氧基）-吡啶-3-基]-1-氧雜-8-氮雜-二螺 [2·2·4·2]十二烷-7-酮（在實例152步驟1中獲得）藉由用甲醇 鈉處理來製備標題化合物。MS (m/e): 4〇3·4 [ΜΗ+]。 實例153 (5α，8α)-8·羥基-8-曱氧基甲基-2-[6-((S)-2,2,2·三氟-1-甲基-乙氧基）-吡啶-3-基]-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮
步驟 1 : (3〇1，6〇〇-8-[6-((8)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基）-吡 啶-3-基】-l_氧雜_8_氮雜-二螺[2.2.4.2]十二烷-7-酮 類似於實例110步驟1，由2-[6-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙 氧基）-吡啶-3-基]-2-氮雜-螺[4.5]癸-1，8-二酮（在實例148步 驟4中獲得）製備標題化合物。MS (m/e): 371.1 [MH+]。 步驟 2 : (5α，8α)-8·經基-8-甲氧基甲基-2-[6-((S)-2,2,2-三 氟-1-甲基·乙氧基）-吡啶-3-基】-2-氮雜-螺丨4.5】癸-1-酮 150823.doc • 226- 201118068 類似於實例U0步驟2,由（3a，6a)_8 [6 ((s)_2,2，m 甲基-乙氧基•氧雜錢雜-二螺[2 2 4 2]十二 烧-7_酮（在實例153步驟π獲得）藉由用甲醇納處理來製備 標題化合物 ^ MS (m/e): 403.4 [MH+]。 實例154 (5«，叫1經基-8· f氧基甲基-2·[Μ2,2,2三氟_乙基）_苯 基]-2-氮雜-螺[4.5]癸_ι_酮
步驟1 : (3cc，6a)-8-[4-(2,2,2-三氟-乙基）-苯基]-1-氧雜-8-氮 雜-二螺[2.2.4.2]十二烷-7-酮 類似於實例110步驟1，由2-[4-(2,2,2-三氟-乙基）-苯 基]-2-氮雜-螺[4.5]癸-1,8-二酮（在實例77步驟2中獲得）製 備標題化合物。：MS (m/e): 340.1 [MH+]。 步驟2 : (5a，8a)-8-羥基-8-甲氧基甲基-2-[4-(2,2,2-三氟-6 基）-苯基】-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮 類似於實例110步驟2，由（3a,6a)-8-[4-(2,2,2-三氟-乙 基）-苯基]-1_氧雜-8-氮雜-二螺[2_2.4·2]十二烷-7-酮（在實例 154步驟1中獲得）藉由用曱醇鈉處理來製備標題化合物。 150823.doc -227- 201118068 MS (m/e): 372.2 [MH+]。 實例155 (5α，8α)-8-羥基-8-(2,2,2-二氟-乙氧基甲基）_2[4-((r)_2,2,2_ 三氟-1-羥基-乙基）-苯基]_2_氮雜-螺
向氫化鈉（60%於礦物油中，49.5 mg)中添加E)MF(5 mL) ^冷卻懸浮液至Ot：且經2分鐘向冷卻混合物中逐滴添 加2,2,2-三氟乙醇（0.082 mL^在〇。(：下持續攪拌30分鐘。 隨後’向反應混合物中添加（3a,6a)-8-[4-((R)-2,2,2-三 氟-1-羥基-乙基）-苯基]-1-氧雜-8-氮雜-二螺[2.2.4.2]十二 烧-7-酮（80 mg’在實例138步驟1中獲得）。在〇。〇下繼續擾 拌1 0分鐘，隨後加熱反應物至70°C並保持20小時。將混合 物傾倒於冰/水中且用乙酸乙酯萃取兩次。用鹽水洗蘇經 合併之有機層’經NasSCU乾燥且過濾。蒸發溶劑且藉由急 驟層析（矽膠，庚烷之乙酸乙酯溶液的梯度）純化殘餘物， 得到呈無色固體狀之標題化合物（34 mg，33%)。MS (m/e): 456.3 [MH+]。 實例156 2-[(5α，8α)-8-羥基-1-側氧基-2-(4-三氟甲氧基·苯基）·2_氮 150823.doc -228- 201118068 雜-螺[4.5]癸-8-基]-N，N-二曱基-乙醯胺
F
步驟1 : [(5α，8α)_8-羥基-1-側氧基-2·(4-三氟甲氧基-苯基）_ 2-氮雜-螺[4.5]癸-8-基]-乙酸 向[(5α，8α)-8-羥基-1-側氧基-2-(4-三氟曱氧基-苯基） 氮雜-螺[4_5]癸-8-基]-乙酸乙酯（130 mg，在實例116中獲 得）於曱醇（13 mL)中之溶液中添加氫氧化鋰（15 mg)，且在 室溫下攪拌反應物3小時。將反應混合物傾倒於冰/水中且 用1 M HC1水溶液酸化至pH 1。用乙酸乙酯萃取水層兩 次，用鹽水洗滌經合併之有機層，經Na2S04乾燥且過遽。 蒸發溶劑且藉由急驟層析（石夕膠，庚炫之乙酸乙酯溶液的 梯度）純化殘餘物，得到呈無色固體狀之標題化合物（90 mg，74%)。MS (m/e): 388.2 [MH+]。 步驟2 : 2-[(5α，8α)-8-羥基-1-側氧基-2-(4-三氟甲氧基-苯 基）-2-氮雜-螺[4.5]癸-8-基]-Ν，Ν·二甲基·乙醯胺 將[(5α，8α)-8-羥基-1-側氧基-2-(4-三氟甲氧基-苯基卜2- 150823.doc • 229· 201118068 氮雜-螺[4·5]癸-8-基]-乙酸（80 mg，在實例156步驟1中獲 仔）溶解於THF(6 mL)中。隨後’向反應混合物中添加二異 丙基乙基胺（0.14 mL)、1-(3-二曱胺基丙基）-3-乙基碳化二 亞胺鹽酸鹽（79 mg)、1-羥基-7-氮雜苯并三唑（56 mg)及二 甲胺鹽酸鹽（35 mg)且在室溫下持續攪拌40分鐘》將反應 混合物傾倒於冰/水中且用1 M HC1水溶液酸化。隨後用乙 酸乙醋萃取水相兩次’且用1 M NaOH水溶液及鹽水洗滌 有機層’經NadO4乾燥且過濾。蒸發溶劑且藉由急驟層析 (矽膠，乙酸乙酯）純化殘餘物，得到呈無色固體狀之標題 化合物（46 mg，54%)。MS (m/e): 415.2 [MH+]。 實例157
150823.doc •230- 201118068 類似於實例116，由2-C4-(2 ? 1 1 (，2，夂三氟-乙氧基）-苯基]-2-氮 雜-螺[4.5 ]癸-1，8 -二嗣（在實你丨β < it* 例86步驟1中獲得）製備標題化 合物。MS (m/e): 430.3 [ΜΗ+]。 步膝2 . {(5 α，8 α)-8-經基_1·側氧甚 乳基-2-[4-(2,2,2-三氟-乙氧 基）-苯基】-2-氮雜-螺[4.5]癸-8-基卜乙酸
向{(5α，8α)-8-經基小側氧基_2_[4 (2,2,2三a •乙氧基）· 笨基]-2-氮雜-螺[4.5]癸-8-基卜乙酸乙醋（3〇〇 mg，在實例 157步驟i中獲得[或相應「甲酿」])於THF(5 mL)及水（5 mL)中之洛枣中添加氫氧化鐘（35 mg)且在室溫下攪拌反應 物2小時。將混合物傾倒於冰/水中且用i M 溶液酸 化至pH 1。用乙酸乙酯萃取水層兩次。用鹽水洗務經合併 之有機層’經Na2S〇4乾燥且過濾。蒸發溶劑且藉由急驟層 析（矽膠，庚烷之乙酸乙酯溶液的梯度）純化殘餘物，得到 呈無色固體狀之標題化合物（274 mg，94%)。MS (m/e): 402.3 [MH+]。 步驟3:2-((5〇1，8〇〇-8-羥基-1-側氧基-2-(4-(2,2,2-三氟乙氧 基）苯基）-2-氮雜-螺[4.5】癸-8-基）-N，N-二甲基乙醯胺 類似於實例156步驟2，由{(5α，8α)-8-羥基-1-側氧基-2-[4-(2,2,2-三氣-乙氧基）-苯基]-2 -氮雜-螺[4.5]癸-8-基}-乙酸 (在實例1 57步驟2中獲得）藉由與二曱胺偶合製備標題化合 物。MS (m/e): 429.3 [MH+]。 實例158 2-((5α，8α)-8-羥基-1-侧氧基-2-(4-(2,2,2-三氟乙氧基）笨基）-2-氮雜-螺[4.5]癸-8-基）-N-甲基乙醯胺 150823.doc -231 - 201118068
將{(5α，8α)-8-羥基·ι_側氧基_2·[4-(2,2,2-三氟-乙氧基）-苯基]-2-氮雜-螺[4.5]癸-8-基}-乙酸（135 mg，在實例157步 驟2中獲得）溶解於THF(9 mL)中。隨後，向反應混合物中 添加二異丙基乙基胺（0.23 mL)、1-(3-二甲胺基丙基）-3-乙 基碳化二亞胺鹽酸鹽（129 mg)、丨_羥棊_7_氮雜苯并三唑（92 mg)及曱胺鹽酸鹽（57 mg)且在室溫下攪拌反應物3小時。 將混合物傾倒於冰/水中且用丨M HC1水溶液酸化。隨後用 乙酸乙酯萃取水相兩次，且用丨M Na〇H水溶液及鹽水洗 滌經合併之有機層，經NhSO4乾燥且過濾。蒸發溶劑且藉 由急驟層析（矽膠，乙酸乙酯之甲醇溶液的梯度）純化殘餘 物，得到呈無色固體狀之標題化合物（72 mg, 52%)。 (m/e): 415.3 [MH+]。 實例159 (5«，8«)_8_羥基-8-異丙氧基甲基_2_[4_((R) 2 2 2·三氟」·羥 基-乙基）·苯基]-2-氮雜-螺[4_5]癸-1-酮 150823.doc •232- 201118068
類似於實例 110 步驟 2，由（3a,6a)-8-[4-((R)-2,2,2-三 氟-1-羥基-乙基）-苯基]-1-氧雜-8-氮雜-二螺[2.2.4.2]十二 烷-7-酮（在實例138步驟1中獲得）藉由與異丙醇鈉[C AS登記 號683-60-3]反應來製備標題化合物。MS (m/e): 416.4 [MH+] 〇 實例160 (5〇1，8〇1)-8-(2,2-二氣-乙氧基曱基）-8-經基-2-[4-((尺)-2,2,2-三氟-1-羥基-乙基）-苯基]-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮
類似於實例 155，由（3a,6a)-8-[4-((R)-2,2,2-三氟-l-羥基-乙基）-苯基]-l-氧雜-8-氮雜-二螺[2·2·4.2]十二烷-7-酮（在實 150823.doc • 233 · 201118068
例138步驟1中獲得）藉由蛊2 2 p A ;棺田興A2·—氟乙酵鈉反應來製備標題 化合物。MS (m/e): 438.3 [MH+]。 實例161 -異丙基-2-氮雜-螺[4.5] (5α，8α)-2-(4-乙基苯乙基）_8_經基·8 癸-1-酮
步驟1 : 2-[2-(4-乙基-苯基）·乙基】_8_羥基_2·氮雜螺丨45】 癸-1 -嗣 類似於實例1步驟4，由4-羥基-:1-(2-甲氧基-乙基）_環己 烷曱酸乙酯（在實例2步驟3中獲得）藉由用2·(4_乙基苯基）_ 乙基胺[CAS登記號64353-29-3]處理來製備標題化合物。 MS (m/e): 302.3 [ΜΗ+]。 步驟2 : 2-【2-(4-乙基-苯基）-乙基卜2-氮雜-螺[4 5]癸48· 二酮 類似於實例54，藉由氧化2-[2-(4-乙基-苯基乙基]_8_羥 基-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮（在實例161步驟1中獲得）製備標 題化合物。MS (m/e): 300.3 [MH+]。 步称3 : (5α，8α)-2-(4-乙基苯乙基）_8_經基·8-異丙基_2_氮 150823.doc -234 - 201118068 雜-螺[4.5】癸-1-酮 類似於實例103，由2-[2-(4-乙基-苯基）-乙基]-2-氮雜-螺 [4.5] 癸-1，8-二酮（在實例161步驟2中獲得）藉由與氣化異丙 基鎂（2 Μ之THF溶液）反應來製備低產率（6%)之標題化合 物。MS (m/e): 344.2 [ΜΗ+]。 實例162 8 -經基-2-[4-(2,2,2 -二氟-1-甲基-乙氧基）-苯基]-2 -氮雜-螺 [4.5] 癸-1-酮
步驟1 : 1-硝基-4-(2,2,2-三氟-1-曱基-乙氧基）-苯 加熱1-氟-4-硝基苯（4.24 g，CAS登記號350-46-9)、 1，1，1-三氟-丙-2-醇（4.56 g，CAS登記號374-01-6)及碳酸铯 (13.04 g)於CH3CN(50 mL)中之混合物至回流並保持1〇小 時。隨後，冷卻反應混合物，用濃HC丨酸化，隨後分配於 乙酸乙酯與水之間。分離有機層，用鹽水洗滌且蒸發，得 到標題化合物（6.74 g)，其無需進一步純化即可使用。Rf: 〇·38 (矽膠，醚/庚烷1:4)。 步驟2 : 4-(2,2,2·三氟-1-甲基-乙氧基）_苯基胺 將1-硝基-4-(2,2,2-三氟-1-曱基-乙氧基）-苯（6.74 g)溶解 於Me〇H(70 mL)中。添加Pd/碳（10% Pd，500 mg)且在室溫 150823.doc •235 · 201118068 下風化遇合物12小時。過濾懸浮液且在真空中濃縮濾液’ 得到呈棕色液體狀之標題化合物（5.8 g)。Rf: 0.38 (矽膠， 喊 / 庚燒 1:1)。MS (m/e): 206.1 (MH+)。 步驟3 : 8-羥基-2_【4_(2,2,2_三氟_1_甲基_乙氧基）_苯基]_八 氮雜-螺[4.5】癸-1-酮 類似於實例1步驟4，由4-羥基-1-(2-甲氧基·乙基）_環己 烷曱酸乙酯（210 mg，在實例2步驟3中獲得）及4_(2,2,2 —三 氟-1-曱基-乙氧基）-苯基胺獲得呈順式與反式非對映異構 體之混合物形式的此物質（23〇 mg)。Ms (m/e): 358 2 (MH+) 〇 實例163
基]-2-氮雜-螺[4_5]癸_ι·酮
【4.5】癸-1,8-二酮
氧基）-笨基]-2·氮雜-螺[4.5]癸-1-酮（230 m g ’在實例16 2步驟3中獲得）獲得呈無色固體狀之此物質 (230 mg)。Rf: 0.3 (石夕膠，醚/庚烷 1:1)。 150823.doc 201118068 步驟2 : (5α，8β)_8·羥基-8-丙基-2-【4-(2,2,2-三氟-1-曱基-乙 氧基苯基]-2 -氮雜-螺【4.5】癸-1-嗣 類似於實例55，由2-[4-(2,2,2-三氟-1-曱基-乙氧基）-苯 基]-2-氮雜-螺[4.5]癸-1,8-二酮（230 mg)藉由用氯化丙基鎂 處理來製備呈無色固體狀之標題化合物（66 mg) : MS (m/e): 400.2 (NH+) 〇 實例164 φ (5α，8α)-8·羥基-8-丙基-2-[4-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基）_苯 基]-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮
由實例163步驟2中執行之反應分離呈無色固體狀之此物 質（77 mg) » MS (m/e): 400.2 (NH+)。
實例164a 氟-1-甲基-乙氧 (5α，8α)-8-羥基-8-丙基 _2-[4-((S)-2,2,2-三 基）-苯基]-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮
類似於實例5 5 由 2-[4-((S)-2,2,2-三 氟-1-甲基-乙氧基）- 150823.doc -237- 201118068 苯基]-2-氮雜-螺[4.5]癸-i，8-二酮（在實例146步驟3中獲得） 藉由用氣化丙基鎂處理來製備標題化合物。MS (m/e): 400.2 (MH+) 〇 實例164b (5α，8α)-8·經基-8-丙基 _2-[4-((R)-2,2,2-三氟-1-甲基·乙氧 基）·苯基]-2 -兔雜-螺[4.5]癸
類似於實例55，由2-[4-((r)_2,2,2·三氟-1-曱基-乙氧基）- 苯基]-2-氮雜-螺[4.5]癸-i，8_二酮（在實例142步驟3中獲得） 藉由用氯化丙基鎂處理來製備標題化合物。MS (m/e): 400.2 (MH+) 〇 實例165 (5«，8〇〇-8-乙基-8-經基-2_[4_(2,2 2_三氟小曱基乙氧基）_苯 基]-2-氮雜-螺[4.5]癸-1__
類似於實例55 ’由2-[4_(2,2,2_三氟·丨_甲基-乙氧基）_苯 基]-2-氮雜-螺[4.5]癸-ΐ，8_二酮（2〇〇 mg，在實例163步驟i 150823.doc -238- 201118068 中獲得）藉由用漠化乙基鎂處理來製備呈無色固體狀之標 題化合物（57 mg) : MS (m/e): 386·2 (MH+)。 實例165a (5Μα)-8-乙基·8_經基士[4_(⑻·22,2三氟小甲基乙氧 基）-苯基]-2-氮雜·螺[4 5]癸_丨_酮
可類似於實例55由2-[4-((S)-2,2,2-三氟-1-曱基-乙氧基）_ 苯基]-2-氮雜-螺[4.5]癸-i，8-二酮（在實例146步驟3中獲得） 藉由用溴化乙基鎂處理來獲得標題化合物（5α，8α)_8-乙 基-8-羥基-2-[4-((S)-2,2,2-三氟-甲基-乙氧基）_苯基]_2•氮 雜-螺[4.5]癸-1-酮。MS (m/e): 3 86.4 (MH+)。 實例165b _ (5α，8α)_8_ 乙基·8_ 羥基-2-[4-((R)-2,2,2-三氟-1-曱基-乙氧 基）-苯基]-2-氮雜-螺[4.5]癸嗣
可類似於實例55由2-[4-((R)-2,2,2-三氟-1 -甲基-乙氧基）· 苯基]-2-氮雜-螺[4.5]癸-1，8-二酮（在實例142步驟3中獲得） 150823.doc -239- 201118068 藉由用溴化乙基鎂處理來獲得標題化合物（5α，8α)·8_乙 基-8-羥基-2-[4-((R)-2,2,2-三氟4•甲基_乙氧基）_苯基]2_氮 雜-螺[4.5]癸-1-酮。MS (m/e): 386.4 (MH+)。 實例166 (5α，8α)_8-羥基-2-[6-(2,2,2-三氟-乙氧基）_0比啶 _3_ 基]·8· (3，3,3-三故-丙基）-2-氮雜-螺[4,5]癸-1-酮
步驟1 :碘化（3,3,3-三氟丙基）鎂溶液 向2頸圓底燒瓶中添加鎂屑（57 mg)。加熱燒瓶且排空， 隨後用氬氣沖洗。添加無水THF(1 mL)，隨後添加1，1，：!_三 氟-3-碘丙烷於THF中之溶液（總計為525 mg丨丄卜三氟·3_ 碘丙烷於0.5 mLTHF中之溶液）的1/1〇β藉由用加熱搶加熱 起始反應。起始之後’逐滴添加鹵化物溶液之其餘部分且 繼續加熱1小時。 自殘餘固體傾析格林納溶液（Grignard solution)且其立即 用於以下反應步驟中。 步驟2 : (5α，8a )-8-羥基-2-[6_(2,2,2-三氟-乙氧基）-吡啶-3-基】-8-(3,3,3-三氟-丙基）_2·氮雜-螺【4.5】癸-1-酮 類似於實例55，由2-[6-(2,2,2-三氟-乙氧基）-吡啶-3-基]-2-氛雜-螺[4.5]癸-1，8-二酮（在實例108步驟4中獲得）及新製 150823.doc .240- 201118068 備之峨化（3,3,3-二氟丙基）鎂溶液獲得標題化合物。MS (m/e): 441_3 (MH+)。 實例167 (5α，8α)·8·經基_8·丙基士[6-(2,2,2-三氟-乙氧基）吼啶_3_ 基]-2-氮雜-螺[4.
類似於實例55 ’由2_[6_(2,2,2三氟-乙氧基）_。比咬_3_ 基]-2-氮雜·螺[4.5]4_i，8_二酮（在實例1〇8步驟4中獲得）及 市售氣化正丙基鎂溶液製備標題化合物。ms (m/e): 387 3 (MH+) 〇 實例168
(5α，8α)-8-乙基-8-羥基 基]-2-氮雜-螺[4.5^^4 •2-[6-(2,2,2-三氟-乙氧基）-吡啶-3-酮
類似於實例55，由， 田2-[6-(2,2,2-三氟-乙氧基）-吼啶-3· 基]-2-氮雜-螺[4.5]癸-]s i’8-二酮（在實例1〇8步驟4中獲得）及 市售》臭化乙基鎮溶液匍供μ ^備^ 題化合物。MS (m/e): 3 73.1 (MH+)。 150823.doc 241· 201118068 實例169 (5α，8α)-8-乙基-8-羥基_2_[4-(3,3,3-三氟-丙基）_苯基]·2-氮 雜-螺[4.5]癸-1-酮
步驟1 : 8·羥基_2-[4-(3,3,3-三氟-丙基）-苯基卜2-氮雜-螺 [4.5】癸-1-酮 類似於實例1步驟4，由4-羥基-1-(2-甲氧基-乙基）_環己 烷曱酸乙酯（1.58 g，在實例2步驟3中獲得）及4-(3,3,3-三 氟-丙基）-苯基胺（1·71 g，可根據文獻：Meazza G.等人， Pestic. Sci. 1992, 35, 137-144中所概述之程序獲得）獲得此 物質°8-經基-2-[4-(3,3,3-三氟-丙基）-苯基]-2-氮雜_螺[4.5] 癸-1 -酮不經進一步表徵即可使用。 步驟2 . 2-[4-(3,3,3-二氟-丙基）·苯基】_2_氮雜·螺丨4 5】 癸-1，8-二輞 如實例108步驟4所述執行粗8_羥基_2_[4_(3,3,3_三氟-丙 基）-苯基]-2·氣雜-螺[4.5]癸-1-酮之氧化，得到呈無色固體 i.77 g)。Rf: 0.23 (石夕膠，醚/ 狀之標題化合物（經2個步驟， 二氯曱烷1:19)。 ，3·二氟-丙基）·苯 步称 3: (5α，8α)-8·乙基 經基 _2-[4-(3 3 基】-2-氣雜-螺[4.5】癸-1-網 類似於實例55 由2-[4-(3,3,3_三氟_丙基）·苯基卜2_氣雜- 150823.doc -242- 201118068 螺[4.5]癸-i，8_二酮（200 mg)及市售溴化乙基鎂溶液（〇 65 mL，3 JV[之乙醚溶液）獲得呈無色固體狀之標題化合物（6〇 mg)。MS (m/e): 370.2 (MH+)。 實例170
(5α，8α)-8-羥基_8_丙基-2-[4-(3,3,3-三氟-丙基）-苯基]·2_氮 雜-螺[4.5]癸-1 -酮
類似於實例55，由2-[4-(3,3,3-三氟-丙基）-苯基]-2-氮雜_ 螺[4.5]癸-l，8-二酮（200 mg，在實例169步驟2中獲得）及市 售氣化丙基鎂溶液（0.65 mL，2 Μ之乙醚溶液）獲得呈無色 固體狀之標題化合物（5〇 mg)。MS (m/e): 384.3 (ΜΗ+)。 實例171 (5α，8α)-8-乙基-8-羥基-2-[6-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙氧 基）-吡啶-3-基]-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮
類似於實例55，由2-[6-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基 吡啶-3-基]-2-氮雜-螺[4.5]癸-1,8-二酮（250 mg，在實例148 150823.doc 243· 201118068 步驟4中獲得）藉由用溴化乙基鎂溶液（14 mL，3 Μ之乙醚 溶液）處理來獲得呈固體狀之此物質（87 mg)。MS (m/e): 387.3 (MH+) ° 實例172 (5α，8α)-8_ 羥基·8_ 丙基-2-[6-((S)-2,2,2-三氟-1-曱基-乙氧 基）_。比啶-3-基]-2-氮雜·螺[4 5]癸_丨_酮
類似於實例55 ’由2-[6-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基）- 匕疋3~基]-2一氮雜·螺[4.5]癸-1，8_二酮（250 mg ;在實例148 步驟4中獲得）藉由用氣化丙基鎮（1.4 mL ; 2 Μ之乙_溶液） 處理來獲得s 于至固體狀之此物質（92 mg)。MS (m/e): 401.3 (MH+) 〇 實例173 (a’800·8··基 三氟曱基-2-[6-((S)-2,2,2-三 IL-1-曱基-乙 氧基）比啶基]氮雜·螺[4·5]癸-1-酮
類似於管"々il 1 1。 貫例112，由2_[6_((s)_2,2,2_三氟d-曱基-乙氧 150823.doc -244- 201118068 基）比疋3_基]-2'氮雜-嫘[4·5]癸-1,8-二酮（25〇 mg ;在實 例148步驟4中獲得）藉由用（三氣甲基）三甲基石夕烧及敗化 四丁基銨處理來獲得呈固體狀之此物質（13〇呵）。ms (m/e): 427.2 (MH+)。 實例174 (5α，8α)_8_經基·8-三氟曱基-2-[6-((R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙 氧基）-吼咬·3-基]-2-氮雜_螺[4 5]癸_丨_酮
類似於貫例112，由2_[6_((R)_2,2,2三氧甲基乙氧 基）比唆3基]2-氮雜·螺[4 5]癸· is·二酮（25〇 mg ;在實 例150步驟3中獲知）藉由用（三良甲基）_三甲基石夕烧及敗化 四丁基敍處理來獲得1固體狀之此物質（110 mg)。MS (m/e): 427.2 (MH+) 〇 實例175 (5α，8α)8乙基8-包基_2乂6_(⑻乂口-三說小甲基-乙氧 基）-啦咬-3-基]-2-氮雜_螺[4 5]癸小酮
150823.doc *245. 201118068 類似於實例55，由2-[6-((R)-2,2,2-三氟-1 -甲基-乙氧基）_ D比咬-3-基]-2-氮雜-螺[4.5]癸-1，8-二酮（2 50 mg，在實例1 50 步驟3中獲得）藉由用漠化乙基鎮溶液（1.4 mL，3 Μ之乙趟 溶液）處理來獲得呈固體狀之此物質（128 mg)。MS (m/e): 387.2 (ΜΗ*) ° 實例176 (5α，8α)-8-羥基-8-丙基-2-[6-((R)-2,2,2-三氟-1-曱基-乙氧 基）-°比咬-3-基]-2 -氛雜-螺[4.5]癸-1-嗣
類似於實例55 ’由2-[6_((R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基）-。比啶-3-基]-2-氮雜-螺[4.5]癸-1，8-二酮（250 mg，在實例150 步驟3中獲得）藉由用氯化丙基鎂溶液（〇 7 mL，2 Μ之乙醚 >谷液）處理來獲得呈固體狀之此物質（68 mg)。MS (m/e): 401.3 (MH+)。 實例177 (5α，8α)-8-羥基-8-三氟甲基-2-[4·(2,2,2-三氟-1-曱基-乙氧 基）-苯基]-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮
150823.doc -246· 201118068 類似於實例m，由2_[M2,2,2_三氟_丨_曱基_乙氧基）·苯 基]2氮雜螺[4.5]癸_ι，8_二酮（2〇〇 mg ;在實例163步驟【 中獲付)藉由用(三氟甲基)_三甲基矽烷及氟化四丁基銨處 理來獲付呈固體狀之此物質（36 mg)。MS (m/作426 2 (MH+)。 實例177a • (5α，8α)冬經基·8-三敦甲基-2-[4-((S)-2,2,2-三氟-i•甲基-乙 氧基）-苯基]-2-氮雜-螺^^癸-丨-酮
類似於實例112，由2-[4_((s)_2,2,2_三氟·卜曱基_乙氧 基）-笨基]-2-氮雜-螺[45]癸_1，8_二酮（2〇〇1^;在實例146 步驟3中獲得）藉由用（三氟曱基）-三甲基矽烷及氟化四丁基 敍處理來獲得呈固體狀之此物質（93 mg)。MS (m/e): 426.2 (MH+)。 實例177b (5α，8α)_8-羥基-8·三氟甲基-2-[4-((R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙 氧基）-苯基]-2-氮雜-螺[4 5]癸_丨_酮
150823.doc -247· 201118068 類似於實例112 ’由2-[4-((R)-2,2,2-三氟-1-曱基-乙氧 基）-苯基]-2-氮雜-螺[4.5]癸-1，8-二酮（200 mg;在實例142 步驟3中獲得）藉由用（三氟曱基）_三曱基矽烷及氟化四丁基 銨處理來獲得呈固、體狀之此物質（74 mg)。MS (m/e): 426.2 (MH+)。 實例178 (5α，8α)-8-羥基-2-[6-(2,2,2-三氟-乙氧基比啶-3-基]-8-三 氟曱基-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮
類似於實例112 ’由2-[6-(2,2,2-三氟-乙氧基）-吡啶-3_ 基]-2-氣雜-螺[4.5]癸-1，8-二酮（110 mg;在實例1〇8步驟4 中獲得）藉由用（三氟甲基）-三曱基矽烷及氟化四丁基銨處 理來獲得呈固體狀之此物質（25 mg)。MS (m/e): 413.2 (MH+)。 實例179 (5α，8α)-8-環丙基-8-羥基-2-[6-((R)-2,2,2-三氟-1-曱基-乙氧 基）-吡啶-3-基]-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮
150823.doc -248· 201118068 類似於實例55，由2-[6_((R)_2,2,2_三氟曱基·乙氧基）_ 吡啶-3-基]-2-氮雜-螺[4.5]癸_1，8_二酮（2〇〇1^，在實例15〇 步驟3中獲知_ )藉由用溴化環丙基鎂溶液7 mL，〇 5
THF溶液）處理來獲得呈固體狀之此物質（ll3 。MS (m/e): 399.1 (MH+)。 實例180 • (5α，8α)-8·環丙基·8·經基-2-[6-(⑻-2,2,2_三氟小曱基·乙氧 基）-»比咬-3-基]-2-氮雜_螺[4 5]癸小酮
類似於貝例55，由2.[6_(⑻·2 2 2三說小甲基乙氧基卜 比定3基]2氮雜_螺[4 5]癸_18_二酮(細呢，在實例148 步驟4中獲得）藉由用漠化環丙基鎮溶液（0.7 mL，0.5 Μ之
固體狀之此物質（68 mg)。MS THF溶液）處理來獲得呈 (m/e): 399.1 (MH+) 〇 實例181 (5α，8α)-8-環丙基 。 红基-2-[4-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基）- 苯基]-2-氮雜-螺[4 5]癸小_
150823.doc -249- 201118068 類似於實例55 ’由2-[4-(2,2,2-三氟-1-曱基-乙氧基）_笨 基]-2·氮雜-螺[4.5]癸-1，8-二酮（235 mg;在實例163步驟！ 中獲得）藉由用溴化乙基鎂溶液（0.8 mL，3 Μ之乙醚溶液） 處理來獲得呈固體狀之此物質（51 mg)。MS (m/e): 398 3 (MH+)。 實例181a (5α，8α)-8-環丙基-8-羥基-2-[4-((R)-2,2,2-三氟-1-曱基·乙氧 基）-苯基]-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮
可類似於實例55由2-[4-((R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基）_ 苯基]-2-氮雜-螺[4.5]癸-1,8-二酮（在實例142步驟3中獲得） 藉由用溴化環丙基鎂處理來獲得標題化合物（5α8α)_8_環 丙基-8-羥基-2-[4-((R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基）_苯基]_2· 氮雜-螺[4.5]癸-1-酮。MS (m/e): 398.2 (MH+)。 實例182 環丙烷磺酸4-((5a，8a)-8-羥基-1-側氧基_8_丙基_2_氮雜_螺 [4.5]癸-2-基）苯酯
A 150823.doc •250· 201118068 步驟1 :環丙烷磺酸4-胺基-笨酯 由環丙烷磺酸4·硝基-笨酯（J_ F. King等人；Phosphorus， Sulfur and Silicon and the Related Elements; 1-4; 1993 ；第 445頁）（1.096 g)藉由在大氣壓力及室溫下，於溶劑乙醇/ AcOEt(10 ml/15 ml)中經催化劑10% Pd/C氫化16小時製備 此物質。黃色油狀物（0.55 g)。MS (m/e): 214.2 [MH+]。 步驟2 :環丙烷磺酸4-(8-羥基-1-側氧基_2-氮雜-螺[4.5]癸-2-基）-笨酯 類似於實例1 〇8步驟3，由4-羥基-1 -(2-曱氧基-乙基）-環 己燒曱酸乙酯（在實例2步驟3中獲得）藉由用環丙烷磺酸4-胺基_苯酯處理來製備呈順式與反式非對映異構體之混合 物形式的標題化合物。MS (m/e): 366.137 [MH+]。
步驟3 :環丙烷磺酸4·(1，8·二側氧基氮雜_螺[4.5】癸-2_ 基）笨酯 150823.doc -251 . 201118068
類似於實例54 ’藉由氧化環丙烷磺酸4(8_羥基·ι_側氧 基-2-氮雜-螺[4.5]癸-2-基）_苯酯（在實例182步驟2中獲得） 製備呈灰白色固體狀之標題化合物。MS (m/e): 364 121 [MH+] 〇 步驟4 :環丙烷磺酸4-((5α，8α)_8_羥基側氧基·8丙基_2_ 氮雜-螺[4.5】癸-2-基）苯輯 類似於實例55，由環丙烷磺酸4_(1，8_二側氧基_2_氮雜_ 螺[4.5]癸-2-基）苯酯藉由與氯化丙基鎂（2 Μ之乙醚溶液）反 應（但在該反應中不使用無水氣化鈽（ΙΠ))製備呈白色固體 狀之標題化合物。MS (m/e): 408.184 [ΜΗ+]。 實例183 環丙烷磺酸4-((5α，8α)-8-乙基-8-羥基-1-側氧基-2-氮雜·螺 [4.5]癸-2-基）苯3旨
類似於實例5 5，由環丙烷磺酸4-( 1，8-二側氧基-2-氮雜- 150823.doc • 252- 201118068 螺[4·5]癸-2·基）苯酯（在實例182步驟3中獲得）藉由與氯化 乙基鎂（3 Μ之乙醚溶液）反應（但在該反應中不使用無水氯 化鈽（III))製備呈白色固體狀之標題化合物。 實例184 (5α，8α)-8-羥基-2-(4-異丙氧基苯基）-8-丙基-2-氮雜-螺[4.5] 癸-1-酮
步驟1 : 8-羥基-2-(4-異丙氧基-苯基）_2-氮雜-螺[4.5】 癸-1 -明
類似於實例108步驟3 ’由4-羥基-1-(2-甲氧基-乙基）_環 己烧曱酸乙酯（在實例2步驟3中獲得）藉由用4-異丙氧基-苯 基胺處理來製備呈順式與反式非對映異構體之混合物形式 的標題化合物。白色固體。MS (m/e): 304.190 [MH+]。 150823.doc •253 · 201118068
•螺[4.5]癸-1,8-二輞
雜-螺[4.5】癸-1-網 類似於實例55，由2-(4-異丙氧基-苯基）_2_氮雜-螺[4.5] 癸-1，8-二酮藉由與氣化丙基鎂（2 M之乙醚溶液）反應（但在 該反應中不使用無水氣化鈽（III))製備呈白色固體狀之標題 化合物。MS (m/e): 346.238 [(MH+]。 實例185 甲烧績酸4-((5α，8β))-8-經基-1-側氧基-8-丙基·2·氮雜-螺 [4.5]癸-2-基）苯酯
步驟1 :甲烷磺酸4-(8-羥基-1-側氧基-2-氮雜-螺[4.5]癸-2- 150823.doc •254- 201118068 基）·苯酯
類似於實例108步驟3，由4-羥基-1 -(2-甲氧基-乙基）_環 己烧甲酸乙酯（在實例2步驟3中獲得）藉由用甲烷磺酸4_胺 基-苯醋（合成：S. Kobayashi，等人；Synlett. 2000，第 883 頁）處理來製備呈順式與反式非對映異構體之混合物形式 的標題化合物。MS (m/e): 340.121 [MH+]。 步驟2 :甲烷磺酸4-(l，8-二側氧基_2_氮雜-螺[4.5]癸_2_基）_ 苯酯
類似於實例54，藉由氧化曱烷磺酸4_(8_羥基_丨_側氧基_ 2-氮雜-螺[4.5]癸-2-基）-苯酯製備呈淡棕色固體狀之標題化 合物。MS (m/e): 338.105 [MH+]。 步驟3 :甲烷磺酸4-((5α，8β))-8-羥基-1-側氧基·8-丙基_2_氮 雜·螺[4.5】癸-2-基）苯酯 類似於實例55，由曱烷磺酸4_(1,8_二側氧基·2_氮雜-螺 [4.5]癸_2-基）-苯酯藉由與氣化丙基鎮（2 Μ之乙趟溶液）反 150823.doc -255- 201118068 應（但在該反應中不使用無水氣化鈽（ΠΙ))製備標題化人 物，且其以白色固體形式自反應混合物分離。 ° aviI ϋ·6 ( '9. 層板’石夕膠；二氣甲烧/乙腈4/1作為溶離劑）β 實例186 (5α，8α)-8-乙基-8-羥基-2-(4-異丙氧基-苯基氮雜螺 [4.5]癸-1-酮
類似於實例55，由2-(4-異丙氧基-苯基）_2_氮雜·螺[4 5] 癸-1，8-二酮（在實例184步驟2中獲得）藉由與氯化乙基鎮（2 Μ之乙醚溶液）反應（但在該反應中不使用無水氯化筛（[Η)) 製備呈白色固體狀之標題化合物。MS (m/e): 332.222 [MH+]。 實例187 (5α，8α)-2-(4-乙烧橫酿基-苯基）_8_經基-8-丙基-2·氛雜-螺 [4.5]癸-1-酮
150823.doc -256- 201118068 步驟1 : 10-(4-乙烷磺醯基-苯基）-l，4-二氧雜-10-氮雜-二螺 [4.2.4.2]十四烷-9-嗣
類似於實例133步驟4，由I，4·二氧雜-10-氮雜-二螺 [4.2.4.2]十四烷-9-酮（描述於實例133步驟3中）及1-溴-4-乙 基磺醯基苯製備呈淡黃色固體狀之標題化合物。MS (m/e): 380.153 [MH+]。 步驟2 : 2-(4-乙烷磺醯基-苯基）-2-氮雜-螺[4.5]癸-1，8-二酮
類似於實例133步驟5，由1〇_(4_乙烷磺醯基-笨基 二氧雜-10-氮雜-二螺[4 2 4 2]十四烷_9_酮製備呈灰白色結 晶固體狀之標題化合物。MS (m/e): 336.126 [mh+]。 150823.doc •257· 201118068 步驟3 : (5α，8α)-2-(4-乙烷磺醯基-苯基）-8-羥基-8-丙基-2-氮雜-螺[4.5】癸-1-酮 類似於貫例55 ’由2-(4-乙院績酿基-苯基）-2-氮雜-螺 [4.5]癸-1，8-二酮藉由與氣化丙基鎂（2 Μ之乙醚溶液）反應 (但在該反應中不使用無水氣化鈽（ΠΙ))製備呈灰白色固體 狀之標題化合物。MS (m/e): 380.187 [ΜΗ+]。 實例188 (5α，8α)-8-羥基-8-丙基-2-(4-(三氟甲氧基）笨曱基）_2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮
步驟1 : 8-羥基-2-(4-三氟甲氧基-苯甲基）-2-氮雜-螺【4.5】 癸-1-酮
類似於實例108步驟3 ’由4 -經基-1-(2 -甲氧基-乙基）-環 己烷甲酸乙酯（在實例2步驟3中獲得）藉由用4_三氟甲氧基 苯甲胺處理來製備呈順式與反式非對映異構體之混合物形 150823.doc -258 - 201118068 式的標題化合物。 淡黃色黏性油狀物。Ms (m/e): 344 147 [MH+]。 步驟2 : 2-(4-三氟甲氧基_苯甲基）_2•氮雜螺丨4 5】癸_18_ 二酮
類似於實例54，藉由氧化8-羥基-2-(4-三氟甲氧基-笨甲 基）-2-氮雜-螺[4.5]癸酮製備呈淡棕色黏性油狀之標題化 合物。MS (m/e): 342.131 [(ΜΗ+]。 步驟3 : (5α，8α)-8-烯丙基_8·羥基_2·(4-(三氟甲氧基）苯甲 基）-2-氮雜-螺[4.5]癸-ΐ_嗣
類似於實例55 ’由2-(4-三氟甲氧基-苯甲基）_2-氮雜-螺 [4.5]癸-1，8-二酮藉由與溴化烯丙基鎂（丨μ之乙醚溶液）反 應（但在該反應中不使用無水氯化鈽（ΙΠ))製備呈淡黃色膠 狀之標題化合物。MS (m/e): 384.176 [ΜΗ+]。 步驟4 : (5α，8ο〇-8-羥基丙基-2_(4-(三氟甲氧基）笨甲基）- 150823.doc •259· 201118068 2-氮雜·螺【4.5]癸-1-飼 在室溫及大氣壓力下’經Pd/木炭（1〇 mg，10% pd)氫化 (5 α，8α)-8-稀丙基_8·經基-2-(4-(三氟曱氧基）苯甲基）_2_氮 雜-螺[4.5]癸-1-酮（1〇〇 mg)於甲醇（1〇 ml)中之溶液2小時直 至反應元全。濾出催化劑且在真空中移除溶劑，得到呈膠 狀之標題化合物（87 mg)。MS (m/e): 386.2 [MH+]。 實例189 環丙烷項酸4-((5α，8α)-8-羥基-1-側氧基-8-(三氟甲基）-2-氮 雜-螺[4.5]癸-2-基）苯酯
類似於實例112，由環丙烷磺酸4-(1，8-二側氧基-2-氮雜_ 螺[4.5]癸-2-基）苯酯（在實例182步驟3中獲得）及（三氟甲 基）-三甲基矽烷製備呈白色固體狀之標題化合物。MS (m/e): 434.124 [MH+]。 實例190 (5α，8α)-8-丁基-8-羥基-2-(4-((R)-2,2,2-三氟-1-羥基乙基）苯 基）-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮
150823.doc -260· 201118068 類似於實例55，由（R)-2-(4-(2,2,2-三氟-1-羥基乙基）苯 基）-2-氮雜-螺[4.5]癸-l，8-二酮（實例135步驟2之產物）藉由 與氣化丁基鎂（2 Μ之THF溶液）反應來製備呈白色固體狀之 標題化合物。MS (m/e): 401.212 [ΜΗ+]。 實例191 (5α，8α)-2-(4-(2,2-二氟-1-羥基丙基）苯基）-8-羥基-8-異丙 基-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮
步驟1 : 10-[4-(2,2·二氟-1-羥基-丙基）_苯基】_1，4_二氧 雜-10-氮雜-二螺[4.2.4.2]十四燒-9-酮
類似於實例133步驟4 ’由1，4_二氧雜-10-氮雜-二螺 [4·2_4.2]十四烷-9-酮（0.8 g)(描述於實例133步驟3中）及 臭-苯基）-2,2-二 I-丙-1-醇（1.14 g)(合成：R_ Mogi 等 人，Journal of Fluorine Chemistry; 1〇; 2007;第 1098 頁）製 150823.doc -261 · 201118068 備標題化合物，且粗產物直接用於下一步驟中。 步驟2 : 2-(4-(2,2-二氟-1-羥基丙基）苯基）-2-氮雜-螺[4.5] 癸-1，8-二酮
類似於實例133步驟5，由ι〇-[4-(2,2-二氟-1-羥基-丙基）_ 苯基]-1，4-二氧雜-10-氮雜_二螺[4.2.4.2]十四烷-9-酮製備 呈白色固體狀之標題化合物。MS (m/e): 338.156 [MH+]。 步驟 3 : (5α，8α)-)·2-(4-(2,2·二氟-1-羥基丙基）苯基）_8-羥 基-8-(丙-1-烯-2-基）-2-氮雜-螺μ·5】癸-1-酮
類似於實例55， 氮雜-螺丨4.51癸-1 由（2-(4-(2,2-二氟-
(m/e): 379[M+]。 步驟4
l(2,2-二氟-1-羥基丙基）苯基）-2-瞎由與溴化異丙烯基鎂（0.5 Μ之 白色固體狀之標題化合物。MS
氟-1-羥基丙基）苯基）-8-羥基- 150823.doc -262- 201118068 8-異丙基-2·氮雜-螺[4.5]癸_ι_酮 類似於實例188步驟4，藉由氫化（5〇1，8〇〇_2_(4_(2,2_二 乱-1-經基丙基）本基）-8-經基-8-(丙-1-稀_2_基）_2_氛雜·螺 [4.5]癸-1-_製備呈白色固體狀之標題化合物。ms (m/e): 382.218 [MH+]。 實例192 (5〇1，8〇〇-2-(4-(2,2-二氟-1-羥基丙基）笨基）_8-羥基_8-丙基-2- 氮雜-嫘[4.5]癸-1-酮
步驟1 : (5α，8α)-8-烯丙基_2-(4-(2,2-二氟_1_羥基丙基）苯 基）·8-經基-2-氮雜螺[4.5】癸-1-嗣
類似於實例55，由2-(4-(2,2·二氟-1-經基丙基）苯基）_2-氣雜·螺[4.5]癸-1,8-二酮（描述於實例191步驟2中）藉由與氣 150823.doc -263- 201118068 化烯丙基鎂（2 Μ之乙醚溶液）反應來製備呈白色固體狀之 標題化合物。MS (m/e): 380.202 [ΜΗ+]。 步驟2 : (5α，8α)·2-(4-(2,2-二氟-1-羥基丙基）苯基）·8_經 基-8-丙基-2-氣雜-螺【4.5】癸-1-嗣 類似於實例188步驟4，藉由氫化（5α，8α)-8-烯丙基_2-(4-(2,2-二氟-1-羥基丙基）苯基）-8-羥基-2-氮雜螺[4.5]癸-1-_ 製備呈白色固體狀之標題化合物。]VIS (m/e): 382.218 [MH+]。 實例193 (5〇1，8〇1)-2-(4-(2,2-二氟-1-經基丙基）苯基）_8-經基_8_(3,3,3-三氟丙基）-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮
類似於實例55 ’由2-(4-(2,2-二氟-1-羥基丙基）苯基）_2_ 氮雜-螺[4.5]癸-1,8-二酮（描述於實例191步驟2中）藉由與漠 化（3，3,3 -二敦-丙基）-鎖反應來製備呈白色固體狀之標題化 合物。MS (m/e): 436.190 [MH+]。 實例194 (5α，8〇〇-8-經基-2-(4-((R)-2,2,2-三氟-1·經基乙基）苯基）_8_ 150823.doc -264- 201118068 (3,3,3-三氣丙基）-2-氮雜_螺[4 5]癸小明
• 類似於實例55，由（R)_2-(4-(2,2,2d-i-羥基乙基}苯 基）2氮雜螺[4.5]癸- i，8_二酮（描述於實例η〗步驟2中）藉 由與/臭化（3，3,3-二說-丙基）_鎮反應纟製備呈白色固體狀之 標題化合物。MS (m/e): 440.3 [MH+]。 實例195 (5α’8α)-2-(4-(2,2-二氟_ι_羥基乙基）笨基）_8_羥基-8丙基_2· 氮雜-螺[4_5]癸-1-酮
步驟1 : 1-(4-溴·苯基）·2,2-二氟-乙醇 由^(4-溴-苯基）_2,2_二氟-乙酮（1.6 g)(對於合成，例 如 _ G.K· Prakash等人；Journal of Fluorine Chemistry; 112; 2001 ;第357頁）藉由在室溫下用NaBH4(0_515 g)於THF(20 150823.doc -265- 201118068 ml)中之溶液標準還原2小時之反應時間製備呈無色油狀之 標題化合物（1.23 g)。MS (m/e)=236 [MH+]。 步称2 : l〇-[4-(2,2-二象-1-經基-己基苯基】二氧 雜-10-氮雜-二螺[4.2.4.2]十四烷-9-酮
類似於實例133步驟4 ’由1，4_二氧雜·10-氮雜-二螺 [4.2.4.2]十四烷-9-酮（描述於實例133步驟3中）及1-(4·溴-苯 基）-2,2-二氟-乙醇製備呈黃色固體狀之標題化合物。MS (m/e): 368.166 [MH+] 0 步驟3 : 2-[4-(2,2-二氟-1-羥基-乙基）-苯基】-2-氮雜-螺[4.5] 癸-1,8-二酮
類似於實例133步驟5，由1〇-[4-(2,2-二氟-1-羥基-乙基）-苯基]-I，4-二氧雜-10-氮雜-二螺[4.2.4.2]十四烷-9-酮製備 呈淡黃色油狀之標題化合物。MS (m/e):324.140 [MH+]。 150823.doc •266- 201118068 步驟4 : (5α，8α)-2-(4-(2,2-二氟-1·羥基乙基）苯基羥基· 8 -丙基-2-氣雜·螺[4.5】癸-1 -嗣 類似於實例55，由（2·[4-(2,2-二氟-1-羥基-乙基）_苯基]-2-氮雜-螺[4.5]癸-1,8-二酮藉由與氯化丙基鎂（2 μ之乙醚 溶液）反應（但在該反應中不使用無水氣化鈽（ΙΠ))製備呈白 色固體狀之標題化合物。MS (m/e): 368.202 [ΜΗ+]。 實例196
(5 α，8α)-8-羥基-2-(4-異丙氧基苯基）_8_異丙基氣雜 [4.5]癸-1-酮 -螺
步驟1 : (5α，8α)-8-羥基-2-(4·異丙氧基苯基）_8_(丙 基）-2-氮雜-螺丨4.5]癸-1-酮
類似於實例55 ’由2-(4·異丙氧基-苯基）-2-氮雜，螺[4 ^ 150823.doc •267· 201118068 癸-1，8-二酮（在實例184步驟2中獲得）藉由與溴化異丙烯基 鎂（0.5 Μ之THF溶液）反應來製備呈灰白色固體狀之標題化 合物。MS (m/e): 344.221 [ΜΗ+]。 步驟2 : (5α，8α)-8-羥基-2-(4-異丙氧基苯基）-8-異丙基·2-氮 雜-螺【4.5】癸-1-酮 類似於實例1 88步驟4，藉由氫化（5达，8生)-8-經基-2-(4-異 丙氧基苯基）-8-(丙-1-烤-2-基）-2 -氣雜-螺[4.5]癸-1-嗣製備 呈白色固體狀之標題化合物。MS (m/e): 346.237 [MH+]。 實例197 (5α，8α)-8-環丙基-8-經基-2-(4-異丙氧基本基）-2 -氮雜_螺 [4.5]癸-1-酮
類似於實例55，由2-(4-異丙氧基-苯基）-2-氮雜-螺[4.5] 癸-1,8-二酮（在實例184步驟2中獲得）藉由與溴化環丙基鎮 (0.5 Μ之THF溶液）反應來製備呈白色固體狀之標題化合 物。MS (m/e): 343 [Μ+]。 實例198 (5α，8α)-8-環戊基-8-羥基-2-(4-異丙氧基笨基）-2-氮雜·螺 [4.5]癸-1-酮 150823.doc -268 - 201118068
類似於實例55，由2-(4-異丙氧基-苯基）-2-氮雜-螺[4.5] 癸-1，8·二酮（在實例184步驟2中獲得）藉由與溴化環戊基鎂 (2 Μ之THF溶液）反應來製備呈白色固體狀之標題化合物。 MS (m/e): 372.25 [ΜΗ+]。 實例199 (5α，8α)-8-羥基-8-異丁基-2-(4-異丙氧基苯基）-2-氮雜-螺 [4.5]癸-1-酮
類似於實例55，由2-(4-異丙氧基-苯基）_2_氮雜-螺[4 5] 癸-1,8-二酮（在實例184步驟2中獲得）藉由與氣化異丁基錢 (2 Μ之THF溶液）反應來製備呈白色固體狀之標題化合物。 MS (m/e)·· 360.252 [ΜΗ+]。 150823.doc -269- 201118068 實例200 (5α，8α)-8-環丁基-8-羥基-2-(4-((R)-2,2,2-三氟-1-羥基乙基） 苯基）-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮
類似於實例55，由（R)-2-(4-(2,2,2-三氟-1-羥基乙基）苯 基）-2-氮雜-螺[4.5]癸·1，8-二酮（在實例135步驟2中獲得）藉 由與氣化環丁基鎂（1.6 Μ之THF溶液）反應來製備呈白色固 體狀之標題化合物。MS (m/e): 398.194 [ΜΗ+]。 實例201 (5α，8α)-8-環丙基-8-羥基-2-(4-((R)-2,2,2-三氟-1-羥基乙基） 苯基）-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮
類似於實例55，由（r)-2-(4-(2,2,2-三氟-1-經基乙基）苯 基）-2-氮雜-螺[4.5]癸-l，8-二酮（在實例135步驟2中獲得）藉 150823.doc -270· 201118068 由與氯化環丙基鎂（〇·5 Μ之THF溶液）反應來製備呈白色固 體狀之標題化合物。MS (m/e): 384.2 [MH+]。 實例202 (5α，8α)-8-環戊基-8-羥基-2-(4-((R)-2,2,2-三氟-1-羥基乙基） 苯基）-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮
類似於實例55，由（R)-2-(4-(2,2,2-三氟-1-羥基乙基）苯 基）-2-氮雜-螺[4.5]癸-1,8-二酮（在實例135步驟2中獲得）藉 由與氯化環戊基鎂（2 Μ之THF溶液）反應來製備呈白色固體 狀之標題化合物。MS (m/e): 411 [Μ+]。 實例203 (5α，8α)-8-羥基-8-異丙基-2-(4-異丙基苯基）-2-氮雜-螺[4_5] 癸-1
150823.doc -271 - 201118068 步驟1 : 8·羥基-2-(4-異丙基苯基）-2-氮雜-嫘[4.5]癸嗣
類似於實例108步驟3，由4-羥基-1-(2-甲氧基-乙基）-環 己烷曱酸乙酯（在實例2步驟3中獲得）藉由用4-異丙基笨胺 處理來製備呈順式與反式非對映異構體之混合物形式的標 題化合物。淡棕色固體。MS (m/e): 288.1 [MH+]。 步鄉2 : 2-(4-異丙基苯基）_2•氮雜-螺[4.5】癸-1,8-二酮
類似於實例54 ’藉由氧化8-羥基-2-(4-異丙基笨基）·2_氮 雜累[]力_1_酮製備呈淡紅色固體狀之標題化合物。 (m/e): 286.18 [MH+] 〇 步魏3 · (Sa，8a)·8,基-2-(4-異丙基苯基）-8-(丙小稀j 基）-2-氣雜-螺[七^癸]嗣
150823.doc •272· 201118068 類似於實例55，由2_(4_異丙基苯基）_2_氮雜_螺[45]癸_ Μ-二酮藉由與溴化異丙烯基鎮（G5 M之乙喊溶液）反應來 製備呈白色固體狀之標題化合物。Ms 329 228 [MH+]。 步驟4 : (5α，8α)-8-羥基_8_異丙基·2_(4_異丙基苯基）2氮 雜-螺[4.5]癸-1-酮 類似於實例188步驟4，藉由氩化（5α，8α 8-經基_2-(4-異 丙基苯基）-8-(丙_1-烯_2-基）_2_氮雜_螺[4.5]癸-1-_製備呈 白色固體狀之標題化合物。MS (m/e) 330.243 [ΜΗ+]。 實例204 (5α，8α)-8-羥基-2-(4-異丙基苯基）_8_丙基_2·氮雜-螺[4 5] 癸-1 -酉同
步驟1 : (5α，8α)-8-烯丙基_8_羥基_2_(4_異丙基苯基）_2•氮 雜-螺丨4.5】癸-1-酮
150823.doc •273 · 201118068 類似於實例55，由2-(4-異丙基苯基）-2-氮雜-螺[4.5] 癸-1，8-二酮（實例203步驟2之產物）藉由與溴化烯丙基鎂（1 Μ之乙醚溶液）反應（但在該反應中不使用無水氣化鈽（III)) 製備呈白色固體狀之標題化合物。MS (m/e): 328.227 [MH+]。 步驟2 : (5α，8α)-8-羥基-2-(4-異丙基苯基）-8-丙基-2-氮雜-螺【4.5]癸-1-酮 類似於實例188步驟4，藉由氫化（5α，8α)-8-烯丙基-8-羥 基-2-(4-異丙基苯基）-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮製備呈白色固 體狀之標題化合物。MS (m/e) 330.243 [MH+]。 實例205 (5α，8α)-8-羥基-2-(4-異丙基苯基）-8-苯基-2-氮雜-螺[4.5] 癸-1
類似於實例55，由2-(4-異丙基苯基）-2·氮雜-螺[4.5] 癸-1，8-二酮（實例203步驟2之產物）藉由與溴化苯基鎂（2.8 Μ之乙醚溶液）反應（但在該反應中不使用無水氣化鈽（ΠΙ)) 製備呈無色晶體狀之標題化合物。MS (m/e): 346.215 150823.doc -274- 201118068 [(m-h2o)h+]。 實例206 (5α，8α)_8_羥基_2-(4-異丙氧基苯基苯基_2_氡雜-螺[4.5] 癸-1-酮
類似於實例55，由2-(4-異丙氧基-苯基）-2-氡雜_螺[4.5] 癸_1’8-二酮（在實例184步驟2中獲得）藉由與溴化苯基鎂 (2‘8 Μ之乙醚溶液）反應（但在該反應中不使用無水氣化铈 (ΙΠ))製備呈灰白色固體狀之標題化合物。MS (m/e): 379 [M+]。 實例207 (5(1，8〇〇、2-(4-(2,2-二氟-1_羥基乙基）苯基）-8-羥基_8-異丙 基_2_氮雜-嫘[4.5]癸-1-酮
150823.doc -275· 201118068 類似於實例55，由叫2_(4_(2,2义三敗小經基乙基）苯 基）-2-氮雜-螺[4.5]癸-丨，8-二酮（實例195步驟3之產物）藉由 與^化異丙基鎂（2 Μ之™溶液）反應來製備呈白色固體狀 之標題化合物。MS (m/e): 368.202 [(Μ-Η2〇)Η+]。 實例208 (5α，8α)-8_羥基_8_丙基_2·(4_(三氟曱基）苯基氮雜-螺 [4.5]癸-1 ·酮
步驟1 : 10-(4_三氟甲基-苯基）_J，4·二氧雜_10_氮雜二螺 [4·2.4·2】十四燒-9-酮
類似於實例133步驟4，由1，4·二氧雜-10-氮雜-二螺 [4.2.4.2]十四烷-9-酮（描述於實例133步驟3中）及1-溴-4-(三 氣1 f基）笨製備呈白色結晶固體狀之標題化合物。MS 150823.doc 201118068 (m/e): 356.146 [(Μ-Η20)Η+]。 步驟2 : 2-(4-三氟甲基-苯基）-2·氮雜-嫘
P
類似於實例133步驟5，由10-(4-三氟曱基-苯基）_丨，4_二 氧雜-10-氮雜-二螺[4.2.4.2]十四烷-9-酮製備呈白色固體狀 之標題化合物。MS (m/e): 311 [M+]。 步驟3 : (5α，8α)-8-烯丙基-8-羥基-2-(4-(三氟甲基）苯基）_2_ 氮雜-螺[4.5】癸-1_酮
類似於實例55，由2-(4-三氟曱基-苯基）_2_氮雜_螺[4 5] 癸-1，8-二酮藉由與溴化烯丙基鎂（丨M之乙醚溶液）反應（但 在該反應中不使用無水氣化鈽（111))製備呈白色固體狀之標 題化合物。MS (m/e): 354·168[ΜΗ+]。 步驟4 ·· (5α，8α)-8-羥基·8_丙基_2_(4_(三氟甲基）苯基）氮 雜-螺[4.5】癸-1_酮 150823.doc -277- 201118068 類似於實例1 88步驟4，藉由氫化（5α，8α)_8_烯丙基-羥 基-2-(4-(三氟曱基）苯基）-2-氮雜_螺[4·5]癸_丨_酮製備呈白< 色固體狀之標題化合物。MS (m/e): 356.183 [ΜΗ+]。 實例209 (5α，8α)-8-羥基-8-異丙基-2-(4-(三氟甲基）苯基）_2_氮雜-螺 [4.5]癸-1-酮
步称1 . (5α，8α)-)-8-經基-8-(丙-1-稀-2-基）-2-(4-(三敗甲基） 苯基）_2·氮雜-螺[4.5]癸-1-酮
類似於實例55，由2-(4-三敗甲基-苯基）-2-氮雜_螺[4.5] 癸-1，8·二酮（實例208步驟2之產物）藉由與溴化異丙烯基鎂 (0.5 Μ之THF溶液）反應（但在該反應中不使用無水氣化鈽 (III))製備呈淡黃色固體狀之^化合物。MS (m/e): 150823.doc • 278- 201118068 353[M+]。 步驟2 (5α，8α)-8-羥基-8-異丙基-2-(4-(三鑫m 雜螺[4.5】癸-1-明 旬苯基卜2-氮 類似於實例188步驟4，藉由氫化（5α，8 (丙
^ ^ Q 烯-2-基）-2-(4-(三氟甲基）苯基）_2_氮雜_螺[4 ^癸"_ _ 呈白色固體狀之標題化合物。MS (m/e): 356.188 [MH + ]。 實例210
(5α，8α)-8-羥基-2-(4-異丙氧基苯基）_8_(曱氧基甲基）-2-氮 雜-螺[4.5]癸-1-酮
步驟1 : (3α，6α)-8-(4-異丙氧基·苯基）_ι_氧雜-8-氮雜-二螺 [2.2.4.2]十二烷-7-酮
類似於實例110步驟1，由2-(4·異丙氧基-苯基）-2-氮雜- 150823.doc -279- 201118068 螺[4.5]癸-i，8_二酮（實例ι84步驟2之產物）製備呈白色固體 狀之標題化合物。MS (m/e): 316.190 [MH+]。 步驟2 : (5α，8«)-8-羥基-2-(4-異丙氧基苯基）-8-(甲氧基甲 基）-2-氮雜-螺[4.5】癸_ι·酮 類似於實例U0步驟2，由（3α,6〇0_8-(4-異丙氧基-笨 基氧雜-8-氮雜-二螺[2.2.4.2]十二烷-7·酮及甲醇鈉製備 呈白色固體狀之標題化合物。MS (m/e): 348.216 [MH+]。 實例211 (5α，8α)_8·羥基_2-(4-異丙氧基苯基）-8-(噻吩-3-基）·2·氮雜_ 螺[4.5]癸-1 _酮
類似於貫例55，由2-(4-異丙氧基-苯基）_2_氮雜-螺[4.5] 癸-1，8-二酮（實例184步驟2之產物）藉由與碘化噻吩基鎂 (〇·5 Μ之THF溶液）反應（但在該反應中不使用無水氯化筛 (ΙΠ))製備呈白色固體狀之標題化合物。MS (m/e): 385 [M+]。 實例212 (5α’8α)-8-(5-漠 _3_ 曱基 _3H_[12 3]三唑 _4•基）8 經基 _2 (4_ 150823.doc 201118068 異丙氧基-苯基）-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮
• 在氬氣氛圍下冷卻4-溴-卜曱基-1H-1，2,3-三唑（1〇8 mg) 於四氫呋喃（5 mL)中之溶液至-78°C，隨後用正丁基鋰（4 15 μΐ，1.6 Μ之己烷溶液）經10分鐘逐滴處理。在_78°C下搜拌 反應混合物15分鐘，隨後用2-(4-異丙氧基苯基）-2-氮雜·螺 [4.5]癸-1，8-二酮（200 mg於3 ml四氫0夫喃中之溶液，實例 184步驟2之產物）逐滴處理。在_78°C下另外攪拌混合物卜】、 時’隨後緩慢加熱至室溫。隨後分配於Ac〇Et與飽和 ΝΗπΐ水溶液之間’分離各層，用i μ HCL水溶液隨後鹽 春 水洗滌有機層，且經NadCU乾燥。蒸發溶劑，藉由急驟層 析（矽膠，二氯曱烷及Ac〇Et之梯度）純化殘餘物，得到呈 白色固體狀之標題化合物（102 mg，3 1%)。ms (m/e) 465.131 [MH+] 〇 實例213 (5α，8α)-8-羥基-2-(4-異丙氧基苯基-甲基-2 3-三 唑-4-基）-2-氮雜-螺[4.5]癸_丨_酿j 150823.doc -281 - 201118068
由⑽α)邻·漠_3_甲基_3H似3]三^基）8經 基-2-(4-異丙氧基苯基）·2_氮雜都5]癸小_(實例加之 產物）藉由在大氣Μ力及室溫下，於溶劑甲醇中經催化劑 ΙΜ(跳，在木炭上）氫化獲得呈白色固體狀之標題化合 物：MS (m/e): 385.223 [MH+]。 實例214 (5α，8α)-8-(5-溴-3-甲基-3Η-Γ12 11-， τ 丞 以，2,3]二唑 _4_ 基）_8 羥基 _2(4 三氟甲基-苯基）-2-氮雜-螺[4.5]癸綱
類似於實例212 ’由2-(4-三氟甲基-苯基）_2_氮雜-螺[4.5] 癸-1，8-二酉同（實例208步驟2之產物）及4-溴-1-甲基-1H-1，2,3- 三0坐獲得呈白色固體狀之標題化合物。MS (m/e): 475.078 [MH+]。 150823.doc -282· 201118068 實例215 (5α，8α)-8-羥基-8-(3 -曱基-3H-[1,2,3]三唑-4-基）-2-(4-三氟 曱基-苯基）-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮
類似於實例213，藉由氫化（5α,8α)-8-(5-溴-3-曱基-3H-[1，2,3]三唑-4-基）-8-羥基-2-(4-三氟曱基-苯基）-2-氮雜-螺 [4.5]癸-1-酮（實例214之產物）製備呈白色固體狀之標題化 合物。MS (m/e): 395.169 [MH+]。 實例216 (5α,8α)-8-羥基-2-(4-異丙基苯基）-8-((2,2,2-三氟乙氧基）曱 基）-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮
步驟1 : (3α，6α)-8-(4-異丙基-苯基）-1-氧雜-8-氮雜-二螺 [2.2.4.2]十二烷-7-酮 150823.doc -283 · 201118068
類似於實例110步驟1，由2_(4_異丙基苯基）_2-氮雜-螺 [4.5]癸-1，8-二酮（實例203步驟2之產物）製備呈白色固體狀 之標題化合物。 步驟2 : (5α，8α)-8-羥基-2-(4-異丙基苯基）-8-((2,2,2-三氟乙 氧基）甲基）-2-氮雜·螺[4.5】癸-1-酮 類似於實例155，由（3α，6α)-8-(4-異丙基-苯基）-1-氧 雜-8-氮雜-二螺[2.2.4.2]十二烷-7-酮及2,2,2-三氟乙醇製備 呈白色固體狀之標題化合物。MS (m/e): 399 [M+]。 實例217 (5α，8α)-8-羥基-2-(4-異丙氧基苯基）-8-(1-甲基-1Η-°比唑-3-基）-2-氮雜·螺[4.5]癸-1-酮
類似於實例212，由2-(4-異丙氧基苯基）-2-氮雜-螺[4.5] 癸-1，8-二酮（實例184步驟2之產物）、3-碘-1-曱基-1H-吡唑 150823.doc -284- 201118068 及正丁基鐘獲得呈白色固體狀之標題化合物，其中在該等 反應條件下進行碘-鋰交換。MS (m/e): 366.2 [(M-Η2〇)Η+] ο 實例218 (5α，8α)-8-羥基-2-(4-異丙基苯基）_8_(甲氧基曱基）_2氮雜_ 螺[4.5]癸-1·酮
類似於實例110步驟2，由（3α,6a)-8-(4-異丙基-笨基）-1-氧雜-8-氮雜·二螺[2.2.4.2]十二烷_7_酮（實例2 16步驟1之產 物）及甲醇鈉製備呈白色固體狀之標題化合物。MS (m/e): 332.222 [MH+] ° 實例219 (5α,8o〇-8-羥基-8-((2,2,2-三氟乙氧基）甲基）_2-(4_(三氟曱 基）苯基）-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮
150823.doc •285 - 201118068 步驟1 : (3«，6«)-8_(4_三氟甲基_苯基）+氧雜_8氮雜 '缚 [2·2·4·2】十二烷-7-酮 類似於實例110步驟i，由2_(4_三氟曱基·苯基）_2_氮雜一 螺[4.5]癸-1，8_二酮（實例208步驟i之產物）製備呈白色固體 狀之標題化合物。]VIS (m/e): 326.2 [MH+] 步驟2:(5«，8〇)-8-羥基_8-((2,2,2_三氟乙氧基）甲基）_2_(4· (三氟甲基）苯基）·2-氮雜-螺[4.5】癸_1_酮 類似於實例155，由（3α,6α)-8-(4-三氟甲基-苯基分丨—氧 雜-8-氮雜-二螺[2·2·4·2]十二烧_7_酮及2,2,2-三氟乙醇製備 呈白色固體狀之標題化合物。MS (m/e): 426.149 [ΜΗ+]。 實例220 (5α，8α)-8-羥基-2-(4-異丙氧基苯基）·8-((5-曱基異噁唑-3-基）曱基）-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮
類似於實例212，由2-(4-異丙氧基苯基）-2-氮雜-螺[4.5] 癸-1，8-二酮（80 mg)(實例184步驟2之產物）、3,5-二甲基異 噁唑（103 mg)及正丁基鋰（332 μΐ，1.6莫耳濃度之己烷溶 液）經由選擇性去質子化獲得主產物標題化合物，藉由矽 膠急驟層析（二氣曱烷及AcOEt之梯度）分離。淡黃色固體 150823.doc 286· 201118068 (25 mg，24%)。MS (m/e): 399.228 [(MH+]。 實例221 (5α,8β)-8-羥基-2-(4-異丙氧基苯基）-8-((5-甲基異噁唑-3· 基）曱基）-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮
藉由急驟層析（二氯曱烷及AcOEt之矽膠梯度）由實例220 中所述之反應中所獲得的產物之混合物分離第二主產物標 題化合物（27 mg，26%)。白色粉末。MS (m/e): 399.228 [(MH+]。 實例222 # (5α，8ο〇-8-羥基-2-(4-異丙氧基苯基）-8-(1-曱基-4-乙烯基- 1H-1，2,3-三唑-5-基）-2-氮雜-螺[4_5]癸-1-酮
150823.doc - 287- 201118068 在室溫下氬氣氛圍下用4,4,5,5-四曱基-2-乙烯基-1,3,2-二氧硼咮（6.65 mg)、肆（三苯基膦）鈀（〇 5 mg)及碳酸鉀（5 6 mg)依序處理溶解於水與二噁烷之混合物（1:2，6 ml)中的 (5a，8c〇-8-(5H 甲基-3H-[1，2,3]三唑-4-基）-8-羥基-2-(4-異丙氧基-本基）-2 -氛雜-螺[4.5]癸-1-嗣（20 mg，實例212之 產物），且隨後在100°c下加熱反應混合物12小時❶隨後冷 卻至室溫且分配於水（5 ml)與AcOEt(10 ml)之間。分離各 層，再次用AcOEt(10 ml)萃取水層，經MgS04乾燥經合併 之有機層，過濾且在真空中濃縮。藉由急驟層析（二氯曱 烷及AcOEt之矽膠梯度）分離呈白色固體狀之標題化合物（4 mg，23%)。MS (m/e): 411.3 [MH+]。 實例223 (5a，8a)-2-(4-環丙基-苯基）-8·羥基-8-甲氧基甲基-2·氮雜-螺[4.5]癸-1-酮
步驟1 : 1-(2-甲氧基-乙基）-4-亞甲基-環己烷甲酸乙酯
150823.doc •288· 201118068
在_5C下向59 mmol LDA於75 mL THF中之溶液中添加5 g(30 mmol)4-亞曱基-環己烷曱酸乙酯（市售）於19 mL THF 中之溶液且攪拌3小時。添加8.2 g(59 mmol)2-溴乙基甲基 醚於10 mL THF中之溶液’且攪拌混合物至室溫且進一步 攪拌隔夜。添加水及2 M Na2C03水溶液且蒸發混合物至 乾。將殘餘物溶解於乙酸乙酯中，用水及鹽水洗滌，用 MgSCU乾燥’過濾且蒸發。藉由二氧化矽急驟管柱層析用 由己烷及乙酸乙酯形成之梯度溶離來純化殘餘物，蒸發含 產物溶離份之後得到4.98 g(74%)呈黃色液體狀之標題化合 物。 步驟2 : 2-(4-環丙基-苯基）-8-亞甲基-2·氮雜-螺丨4.51 癸-1-酮
用2.65 mL(2.65 mmol)氣化二甲基鋁（1 Μ之甲苯溶液）處 理0.3 g(l.3 mmol) 1-(2-曱氧基-乙基）-4-亞曱基-環己烷曱酸 乙酯及0.264 g(1.98 mmol)4-環丙基苯胺於6 mL曱苯中之混 合物，且在100t下攪拌4小時。冷卻至室溫之後，小心地 添加水及1 N HC1水溶液’且將混合物傾倒於水上且用乙 酸乙酯萃取。用水洗務經合併之有機層，用Mg§〇4乾燥， 過慮且蒸發至乾。藉由二氧化石夕急驟管柱層析用由己烧及 乙酸乙酯形成之梯度溶離來純化殘餘物，蒸發含產物溶離 150823.doc -289- 201118068 份之後得到0.264 g(71%)呈黃色晶體狀之標題化合物。MS (m/e): 282.4 [MH+]。 步琢3 : 8-(4-環丙基-苯基）-1-氧雜-8-氮雜-二螺【2.2.4.2J十 二烷-7-酮
在〇°C下向0.157 g(0.91 mm〇i)間氣過苯甲酸及〇 〇98 mg(l.l mm〇l)NaHC03M3 mL DCM 中之溶液中添加〇251 g(0.89 mm〇1)2-(4-環丙基·苯基）_8·亞甲基_2氮雜螺[45] 癸-1-酮於3 mL DCM中之溶液，且攪拌至室溫且在室溫下 再繼續攪拌1小時。將混合物倒於水上且用職萃取。用
MgSCU乾燥經合併之有機相，過濾且蒸發。標題化合物 (0.312 g)不經進-步純化即可用於後續步驟中。ms㈣作 298.8 [MH+卜 步驟4 : (5α，8α)-2-(4-環丙基·苯基）_8_羥基·8甲氧基甲 基-2-氮雜-螺【4.5】癸·ι_酮 用〇.4 mL NaOMe(5·4 μ之甲醇溶液）處理〇 265 g 8_(4·環 丙基-本基）小氧雜·8_氛雜·二螺[2 2 4 2]十二烧·7·綱⑻於 6 mL THF 中之溶液，^ 收且加熱至回流溫度並保持8小時且在 室溫下攪拌隔夜。經-备 、·一氧化矽過濾混合物且用THF洗滌。
蒸發有機部分至教A 乾且藉由逆相製備型HPLC用由乙腈、水 150823.doc -290· 201118068 及ΝΕ^形成之梯度溶離來純化殘餘物。蒸發含產物溶離 份，得到60 mg呈晶體狀之標題化合物。ms 33〇2 [MH+]。 實例224 (5α，8α)-2-(4-乙基-笨基）_8_經基_8_ f氧基曱基_2·氮雜螺 [4.5]癸-1 -酮
步驟1 : 2-(4_乙基_苯基）_8_亞甲基_2氮雜螺μ ^癸“·鲷
類似於對於合成2-(4-環丙基-苯基）-8-亞甲基-2-氮雜_螺 [4.5]癸-1~鲷所述之程序（實例223，步驟2)，由1-(2-甲氣 基-乙基）-4-亞甲基_環己烷甲酸乙酯及4_乙基-苯基胺製備 標題化合物。MS (m/e): 270.2 [MH+]。 步驟2 : 8-(4_乙基-苯基）4氧雜_8_氮雜-二螺[2 2·4·2】十二 烷-7-酮 150823.doc •291 · 201118068
類似於對於合成8-(4-環丙基-苯基）-1-氧雜-8-氮雜-二螺 [2.2.4.2]十二烷-7-酮所述之程序（實例223，步驟3)，由 2-(4-乙基-苯基）-8-亞甲基-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮及間氯過 苯甲酸製備標題化合物。 步驟3 : (5α，8α)-2-(4-乙基-苯基）-8-羥基-8-甲氧基甲基-2- φ 氮雜-螺【4.5】癸-1-嗣 類似於對於合成（5α，8α)-2-(4-環丙基-笨基）-8-羥基-8-甲 氧基甲基-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮所述之程序（實例223，步 驟4)，由8-(4-乙基-苯基）_丨_氧雜·8•氮雜_二螺[2 2·4 2]十二 烧-7-酮及甲醇製備標題化合物。ms (m/e): 318.3 [ΜΗ+]。 實例225 (5α’8α)-8_乙氧基曱基-2-(4-乙基-苯基）-8-羥基-2-氮雜-螺 [4.5]癸-1-_ ^
I^N'、 類似於對於合成（5α，8α)_2-(4-環丙基·苯基）_8-羥基_8_甲 氧土甲土 2-氮雜-螺[4_5]癸-1·酮所述之程序（實例223，步 驟4)由8 (4-乙基_苯基）小氧雜·8·氮雜-二螺[2π]]十二 150823.doc 292· 201118068 烧_7·酮及乙醇製傷標題化合物。MS (m/e): 332.4 [MH+]。 實例226 (5α，8α)-2-(4-乙基_笨基）·8_羥基_8_丙氧基甲基_2_氮雜·螺 [4.5]癸-1-酮
類似於對於合成（5α，8α)_2·(4環丙基_苯基）_8_羥基_8甲 氧基甲基-2-氮雜-螺[4· 5]癸_ 1 _酮所述之程序（實例223，步 驟4)，由8-(4-乙基-苯基）氧雜_8_氮雜-二螺[2 2·4 2]十二 炫>-7-酮及丙醇製備標題化合物。MS (m/e): 346 2 [ΜΗ+]。 實例227 (5α，8β)-2-(4-乙基-笨基;)·8_羥基_8笨氧基甲基_2_氮雜-螺 [4.5]癸-1-酮
QH
類似於對於合成（5α，8α)-2-(4-環丙基-苯基）_8_經基-8-甲 氧基曱基-2-氣雜-螺[4_5]癸-1_酮所述之程序（實例223，步 驟4)，由8-(4-乙基-苯基）-1·氧雜_8_氮雜_二螺[2 2 4 2]十二 150823.doc -293- 201118068 烷-7-酮及苯酚製備標題化合物。MS (m/e): 380.4 [MH+]。 實例228 (5α，8α)-2·(4-乙基-苯基）-8-羥基-8-苯氧基甲基-2-氮雜-螺 [4.5]癸-1-酮
類似於對於合成（5α，8α)-2-(4-環丙基-笨基）-8-羥基-8-甲 氧基曱基-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮所述之程序（實例223，步 驟4)，由8-(4-乙基-苯基）氧雜_8•氮雜_二螺[2 2 4 2]十二 烧_7_酮及苯酚製備標題化合物。MS (m/e): 380.4 [MH+]。 實例229 (5α，8α)-2-(4_乙基-苯基）·8_羥基·8·(2甲氧基乙氧基甲 基）-2-氮雜·螺[4.5]癸_1__
類似於對於合成（5α，8α)-2-(4-環丙基-苯基）_8_經基_8•甲 氧土甲基2氮雜-螺[4.5]癸_ι_酮所述之程序（實例223，步 驟4)由8 乙基-苯基）]_氧雜-8-氮雜-二螺[2.2.4.2]十二 150823.doc •294· 201118068 合物。MS (m/e): 烧-7-嗣及2-甲童I r ^ τ氣基-乙醇製備標題化 362.3 [ΜΗ+]。 實例230 -經基-8-(2,2,2-三氟-乙氧基甲 (5〇ι，8β)-2-(4-乙基-苯基）·8 基）-2-氮雜螺[4 5]癸小酮
類似於對於人士、, < 。、 一 於口成（5α，8α)·2-(4-環丙基·笨基）·8_羥基_8_曱 一 氮雜-螺[4· 5]癸· 1 _酮所述之程序（實例223，步 驟4)，由8-(4_产其公甘、 乙基-本基）-1-氧雜·8_氮雜_二螺[2 2 4 2]十二 烧-7-酮及 2 2 ^ ’ ’-二亂-乙醇製備標題化合物。MS (m/e): 386.4 [MH+] 〇
實例231 基-8-(2,2,2-三氟-乙氧基曱 (5α，8α)·2·(4、乙 笨基）-8.經 基）-2_氮雜-螺[4 5]癸小綱
類似於對於合 战〇α，8α)_2_(4-環丙基-苯基）-8-羥基-8-曱 150823.doc -295· 201118068 氧基甲基-2-氮雜-螺[4.5]癸 六酮所述之程序（實例2之3，步 驟4)，由8-(4-乙基-苯基 )^氣雜-8-氮雜·二螺[2.2.4.2]十二 院-7-_及2,2,2-三盡 _7 一 每製備標題化合物^ MS (m/e): 386.4 [MH+]» 實例232 (5α，8β)-8-經基-8-(2,2,2-= i 7 & « —氣-乙氧基甲基）_2_[4_(2,2,2_三 氣-乙氧基）-苯基]·2_氮雜·螺[4 5]癸-卜_
三氣·乙氧基）_苯基卜2·氮雜_ 步琢1 : 8-亞甲 螺[4.5]癸-1·鲷 基-2-[4-(2,2,2-
類乂於對於合成2_(4_環丙基_苯基）亞甲基氣雜螺 [4.5]癸-(實例223，步驟2)所述之程序，由π·曱氧 基-乙基）_4·亞甲基-環己烧甲酸乙酿及4、（2,2,2_三ι乙氧 150823.doc -296- 201118068 — 胺氣備標題化合物。MS (m/e): 340.2 [MH+]。 步驟2:8_丨4 I ’2,2·三氟·乙氧基）_苯基】-i_氧雜_8_氮雜 螺[2.2.4.2]十-& τ 一境-7-酮
;合成8-(4-環丙基-苯基）-1-氧雜_8-氮雜-二螺 [2.2.4.21+ - ^ 〇 一屄-7-酮所述之程序（實例3，步驟3)，由8_亞 曱基-2-> >- 二亂-乙氧基）·苯基]·2_氮雜-螺[4 ^癸-^ 酮及間氣過苯曱酸製備標題化合物。MS (m/e): 356.2 [MH+] 〇 步称3 . (Stt，8p)_8_經基_8_(2 2 2•三氟_乙氧基甲基）2_【4· (2’2,2-二氟-乙氧基）·苯基卜2-氮雜-螺[4_5]癸-1-酮 類似於對於合成（5α，8α)-2-(4-環丙基-笨基）-8·經基-8-甲 氧基甲基-2-氮雜_螺[4 5]癸]-酮所述之程序（實例,步 )由8 [4-(2,2,2-三氟，乙氧基）_苯基]小氧雜·8_氣雜-二 螺[2.2.4.2]十二烷_7_酮及2,2,2_三氟_乙醇製備標題化合 物。MS (缺）：456·2 [ΜΗ+]。 實例233 (5α，8α)-8_ 經基-8·(2,2,2·三 I-乙氧基甲基）-2-[4-(2,2,2-三 氟乙氧基）-苯基]·2-氮雜·螺[45]癸_丨_酮 150823.doc •297· 201118068
一類似於對於合成（5α，8α)-2·(4-環丙基_苯基）_8_羥基_8_甲 氧基曱基氮雜-螺[4.5]癸-1-酮所述之程序（實例223，步 驟4)由8 [4-(2,2,2-三氟-乙氧基）_苯基]氧雜_8氮雜_二 螺[2.2.4.2]十二烷_7_酮及2,2,2_三氟-乙醇製備標題化合 物。MS (m/e): 456.2 [MH+]。 實例234 (5α’8α)-8·乙氧基甲基-8-經基-2-[4-(2,2,2-三氟-乙氧基）_笨 基]-2-氮雜·螺[4.5]癸_丨_酮
類似於對於合成（5α，8α)-2-(4-環丙基-苯基）-8-羥基-8-甲 氧基曱基-2-氮雜-螺[4.5]癸·丨·酮所述之程序（實例223，步 驟4) ’由8-[4-(2,2,2-三氟-乙氧基）_苯基卜丨-氧雜_8_氮雜_二 螺[2.2.4.2]十二烷-7_酮及乙醇製備標題化合物。]^8(111/幻: 150823.doc 201118068 402.3 [MH+] ° 實例235 (5α，8β)-8-羥基-8-丙氧基甲基-2-[4-(2,2,2-三氟-乙氧基）-苯 基]-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮
OH
類似於對於合成（5α,8α)-2-(4-環丙基-苯基）-8-羥基-8-曱 氧基甲基-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮所述之程序（實例223，步 驟4)，由8-[4-(2,2,2-三氟-乙氧基）-苯基]-1-氧雜-8-氮雜-二 螺[2.2·4·2]十二烷_7-酮及丙醇製備標題化合物。MS (m/e): 416.3 [MH+]。 實例236 (5α,8α)-8-羥基-8-丙氧基甲基-2-[4-(2,2,2-三氟-乙氧基）-苯 基]-2 -氣雜-螺[4.5]癸-1 -嗣
150823.doc - 299 - 201118068 類似於對於合成（5α，8α)邻·環丙基苯基）·8_經基冬甲 氧基甲基· 2 -氣雜-4S Γ /1 c 1 ’、螺[4·5]夭-1-酮所述之程序（實例223，步 驟 4) ’ 由 8-[4-(2 2 2 :翁，β « I，’2-二氟-乙氧基）·苯基]氧雜·8_氮雜-二 螺[2.2.4.2]十二燒_7_酮及丙醇製備標題化合物。⑼⑷: 416.3 [MH+] 〇 實例237 _[4-(2,2,2-三氟-乙氧基）-苯 (5α，8β)-8-丁氧基甲基_8_羥基_2 基]-2-氮雜-螺[4·5]癸·ι__ ΟΗ
類似於對於合成（5α，8α)-2-(4-環丙基-笨基）_8_羥基_8_曱 氧基曱基-2-氮雜·螺[4.5]癸-ΐ_酮所述之程序（實例223，步 驟4) ’由8-[4-(2,2,2-三敦-乙氧基苯基]氧雜·8_氮雜·二 螺[2.2·4.2]十二烷-7-酮及丁醇製備標題化合物。MS(m/e): 430.3 [ΜΗ+]〇 實例238 (5α，8α)-8-丁氧基甲基-8-羥基_2-[4-(2,2,2-三氟-乙氧基）·苯 基]-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮 150823.doc •300- 201118068
m ;對於合成（5α，8α)-2-(4-環丙基-苯基）·8_羥基_8_曱 甲其
土 2_氮雜_螺[4·5]癸-1-酮所述之程序（實例223，步 驟 4)，i Q r -[4-(2,2,2-三氟-乙氧基）_苯基卜卜氧雜_8氮雜二 螺[2·2·4 y 1 I _ - • J十一烷-7-酮及丁醇製備標題化合物。MS (m/e): 488.3 ((M+59)-H)_。 實例239 (5α，8β)Ι經基-8_苯氧基甲基_2_[4_(22,2三氣_乙氧基）·苯 基]氮雜-螺[4.5]癸-1-酮
OH
類似於對於合成（5α，8α)-2-(4-環丙基·苯基）_8_羥基·8_甲 氧基甲基-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮所述之程序（實例223，步 驟4)，由8_[4-(2,2,2-三氟-乙氧基）_苯基]·〗_氧雜_8•氮雜_二 螺[2.2.4.2]十二烷-7-酮及笨酚製備標題化合物。MS (m/e): 450.2 [MH+] 0 150823.doc •301 - 201118068 實例240 氟-乙氧基）-苯 (5α，8α)-8·經基 笨氧基甲基-2-[4-(2,2,2-三 基]-2-氮雜-螺[4.5]癸-i__
類似於對於合成（5α，8α)_2·(4-環丙基-苯基）-8_經基·8•甲 氧基曱基-2-氮雜_螺[4 5]癸酮所述之程序(實例⑵，步 驟4)由8 [4 (2,2,2-二敗.乙氧基）苯基]小氧雜j氣雜-二 螺[2·2·4.2]十二貌·7,及笨紛製備標題化合物。MS (m/e): 450.2 [MH+卜 實例241 (化聲8-苯曱氧基甲基I經基冬㈣2,2,2;氟乙氧基）_ 苯基]-2-氮雜-螺[4.5]癸·ι·酮
QH
類似於對於合成（5α，8α)_2_(4_環丙基_苯基）_8_羥基·8_甲 氧基曱基-2-氮雜-螺[4.5]癸酮所述之程序（實例223，步 150823.doc •302· 201118068 驟4)，由8-[4-(2,2,2-三氟-乙氧基）-苯基]-1-氧雜-8-氮雜·二 螺[2.2.4.2]十二烷_7_酮及苯酚-甲醇製備標題化合物。MS (m/e): 464.3 [MH+] » 實例242 (5α，8α)-8·笨甲氧基甲基_8-羥基_2_[4_(2,2,2_三氟·乙氧基）_ 苯基]-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮
類似於對於合成（5α，8α)_2_(4_環丙基苯基）_8_羥基_8-甲 氧基甲基-2-氮雜·螺[4.5]癸_1·酮所述之程序（實例223，步 驟4)由8-[4-(2,2,2-二氟-乙氧基苯基]^ •氧雜_8_氮雜_二 螺[2.2.4.2]十二烷_7_酮及苯基_甲_製備標題化合物。ms (m/e): 464.3 [MH+]。 實例243 (5Μβ)-8·(2,2·二氟·乙氧基甲基）_8_ 經基 _2[4(2,2,2_三氣· 乙氧基）-苯基]-2-氮雜-螺[4巧癸—丨-綱
150823.doc -303 - 201118068 類似於對於合成（5α，8α)-2-(4-環丙基_苯基）_8_經基_g_甲 氧基甲基-2-氣雜螺[4.5]癸-ΐ_酮所述之程序（實例223，步 驟4)，由8-[4-(2,2,2-二氟·乙氧基）_苯基]_丨_氧雜_8_氮雜-二 螺[2_2.4.2]十二烷-7-酮及2,2-二氟-乙醇製備標題化合物。 MS (m/e): 438.2 [MH+卜 實例244 (5α，8α)-8-(2,2-二氟-乙氧基曱基）_8_羥基 _2_[4_(2,2,2_三氟 乙氧基）-苯基]-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-_
類似於對於合成（5α，8α)-2-(4-環丙基·苯基）·8_羥基_8曱 氧基甲基-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮所述之程序（實例223，步 驟4)，由8-[4-(2,2,2-三氟-乙氧基）_苯基]_〗_氧雜_8_氮雜_二 螺[2·2·4.2]十二烷-7-酮及2,2·二氟-乙醇製備標題化合物。 MS (m/e): 438.2 [ΜΗ+]。 實例245 (5α，8β)-8-羥基-8-異丁氧基曱基_2-[4-(2,2,2-三氟·乙氧基）· 苯基]-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮 150823.doc -304- 201118068
類似於對於合成（5α，8α)·2-(4-環丙基-笨基）_8_經基_8_甲 氧基甲基-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮所述之程序（實例223，步 φ 驟4)，由8-[4_(2,2,2-三氟-乙氧基）-笨基]·1-氧雜-8_氮雜-二 螺[2.2.4.2]十二烷-7-酮及2-甲基-丙-1-醇製備標題化合 物。MS (m/e): 430.3 [MH+]。 實例246 (5α，8α)-8-羥基_8_異丁氧基曱基_2_[4_(2,2,2•三氟_乙氧基）_ 苯基]-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮
類似於對於合成（5α，8〇〇-2-(4-環丙基-苯基）_8_羥基_8•曱 氧基甲基_2_氮雜-螺[4.5]癸-1-酮所述之程序（實例223，步 驟）由8_[4-(2,2,2-三氟-乙氧基）_苯基]_ι_氧雜_8•氮雜-二 螺U.2.4.2]十二烷_7_酮及2_曱基_丙_丨·醇製備標題化合 物。MS (m/e): 430.3 [MH+]。 150823.doc • 305 - 201118068 實例247 (5α’8α)氣基甲基-8-經基_2-[6-(2,2,2-三氣-已氧基比 咬-3-基氡雜_螺[4 5]癸小酮
氮雜-嫘[4·51癸-1，
類似於對於合成2-(4-環丙基-苯基）-8-亞甲基-2-氮雜-螺 [4.5]癸-1-酮所述之程序（實例223，步驟2)，由1-(2-甲氧 基-乙基）-4-亞甲基-環己烷曱酸乙酯及6-(2,2,2·三氟-乙氧 基吡啶-3-基胺（市售）製備標題化合物^ MS (m/e): 341.1 [MH+] 〇 步驟2 : 8-[6-(2,2,2-三氟-乙氧基）_吡啶_3_基卜i•氧雜-8-氮 雜-二螺[2.2.4.2]十二烷-7-酮 150823.doc •306· 201118068
類似於對於合成8_(4_環丙基_笨基）小氧mu [2.2.4.2]十H酮所述之程序（實例223，步驟3),由8_ 亞甲基2 [6 (2,2,2-二氟·乙氧基）κ3_基]_2_氣雜螺 [4.5]癸小酮及間氯過苯甲酸製備標題化合物。ms (油）: 357.1 [MH+] 〇 步琢3 : (5α，8α)_8_乙氧基甲基_8_經基_2|(2 2 2三氟-乙 氧基）-咕啶-3-基】·2_氮雜_螺[4 ^癸“酮 ~類似於對於合成（5α，8α)_2·(4_環丙基苯基）_8•經基_8甲 乳基曱基-2-氮雜-螺[4.5]癸小嗣所述之程序（實例223，步 驟4)，由8-[6-(2,2,2-三敗_乙氧基）。比咬_3基y •氧雜-8氣
雜-二螺[2.2.4.2]十二烷.7_酮及乙醇製備標題化合物。MS (m/e): 403.3 [MH+]。 實例248 (5:8β)-8-乙氧基甲基羥基邻娜2,22三氟小曱基_ 乙氧基）-吡啶-3-基]-2-氡雜-螺[4.5]癸_丨_酮
QH
150823.doc •307 - 201118068 步驟1 : 8-亞甲基-2-【6-((8)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基）_吡 咬_3_基]-2-氮雜-螺丨4·5】癸明
類似於對於合成2-(4-環丙基-苯基）-8-亞甲基-氮雜-螺 [4.5]癸-1-酮所述之程序（實例223，步驟2) ’由1-0曱氧 基-乙基）-4-亞甲基-環己烷曱酸乙酯及6-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基比啶-3-基胺製備標題化合物° MS (m/e): 355.2 [MH+] 0 步驟2 : 8-[6-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基）-咕啶-3-基]-1-氧雜-8-氮雜-二螺【2.2.4.2】十二烷-7-酮
類似於對於合成8·(4-環丙基-苯基）-1-氧雜-8-氮雜-二螺 [2.2.4.2]十二烷-7-酮所述之程序（實例223，步驟3) ’由8-亞曱基-2-[6-((8)-2,2,2-三氟_1-甲基-乙氧基）-吡啶_3-基]-2· 氮雜-螺[4.5]癸-1_酮及間氣過苯甲酸製備標題化合物。MS 150823.doc 201118068 (m/e): 371.2 [MH+]。 步驟 3 : (5α，8β)-8-乙氧基甲基 _8-羥基-2-[6-((S)-2,2,2-三 氟-1-甲基-乙氧基）-吡啶-3-基】-2_氮雜-螺【4.5]癸-1-酮 類似於對於合成（5α，8α)-2-(4-環丙基-苯基）-8·羥基-8-曱 氧基曱基-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮所述之程序（實例223，步 驟4) ’由8-[6-((S)-2,2,2-三氟-1-曱基-乙氧基）_吡啶 基]-1-氧雜-8-氮雜-二螺[2.2.4.2]十二烷-7-酮及乙醇製備標 通化合物。MS (m/e): 417.3 [MH+]。 實例249 (5α，8α)·8_ 乙氧基曱基 _8-羥基-2-[6-((S)-2,2,2-三氟-1-曱基 _ 乙氧基）_吡啶-3_基]·2·氮雜-螺[4.5]癸-1-酮
^似於對於合成（5α，8α)_2_(4_環丙基-苯基）8_羥基I· 氧基甲義 τ 土 氬雜-螺[4.5]癸-1-酮所述之程序（實例223，牛 ^ 4) , . ν 8'[6-((S)-2,2,2-三氟-ΐ_曱基-乙氧基）_吡啶 丞j-Ι -氣雜。# 題化A ” _氮雜-二螺[2.2.4.2]十二烷-7-酮及乙醇製備標 ° 物。MS (m/e): 417.3 [MH+]。 實例2S〇 (5α，8β)·8 G礼基曱基·8·羥基_2_[4_((s)_2,2,2_三氟曱基-150823.doc -309- 201118068 乙氧基）-苯基]-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮
OH
步驟1 : 8-亞甲基-2-[4-((S)-2,2,2·三氟-1-甲基-乙氧基）-苯 基】-2-氮雜-螺【4.5】癸-1-酮
類似於對於合成2_(4_環丙基_苯基）-8-亞甲基氣雜螺 [4·5]癸-1-酮所述之程序（實例223，步驟2)，由H2-甲氧 基-乙基）-4-亞甲基-¾己烧曱酸乙醋及4-((S)-2,2,2-二氟1 甲基-乙氧基）-苯基胺製備標題化合物。MS (m/e): 354.2 [MH+] 〇 步驟2 : 8-[4_((S)-2,2,2-三氟甲基-乙氧基）_苯基】4氧 雜-8·氮雜·二螺[2.2.4.2]十二烷·7酮
-31〇. I50823.doc 201118068 類似於對於合成8-(4-環丙基-苯基）-1-氧雜-8-氮雜·二螺 [2·2.4·2]十二院_<7_酮所述之程序（實例223，步驟3)，由 亞甲基-2-[4-((S)-2,2,2-三氟-1-曱基-乙氧基）_笨基μ2_氮雜_ 螺[4.5]癸-丨_酮及間氣過笨甲酸製備標題化合物。Ms (m/e): 370.2 [MH+]。 步驟 3. (5α，8β)-8_ 乙氧基甲基 _8經基-2-[4-((S)-222 = 氟-1-甲基-乙氧基）-苯基]-2·氮雜-螺【4.5】癸-1-網 類似於對於合成（5α,8α)-2-(4-環丙基-苯基）_8_羥基_8甲 乳基曱基-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-綱所述之程序（實例223，步 驟4),由8-[4-((S)-2,2,2-三氟·丨_甲基-乙氧基）_苯基]_〗氧 雜-8-氮雜-二螺[2.2.4.2]十二烷_7_酮及乙醇製備標題化合 物。MS (m/e): 416.3 [MH+]。 實例251 (5α，8α)-8-乙氧基甲基-8-羥基 _2-[4-((S)-2,2,2-三氟-1·甲基 _ 乙氧基）-苯基]-2-氮雜-螺[4.5]癸_ι_酮
類似於對於合成（5 α’8α)-2-(4-環丙基-苯基）-8-羥基-8-甲
驟 4)，由 8-[4-((S)-2,2,2-二 癸-1-酮所述之程序（實例223，步 三氟-1-甲基-乙氧基）-苯基]-1-氧 150823.doc * 311 - 201118068 乙醇製備標題化合 雜-8-氮雜-二螺[2.2.4.2]十二 物。MS (m/e): 416.3 [MH+]。 實例252 (5α，8β)-8-乙氧基甲基-8-羥基·2_[4_((κ)_2,2,2三氟小曱美 乙氧基）-苯基]-2-氮雜-螺[4.5]癸_丨_酮
QH
步驟1 : 8_亞甲基-2-[4_(叫2,22_三氟小甲基乙氧基）苯 基]-2-氣雜-螺[4.5】癸-1-綱
類似於對於合成2-(4-環丙基·苯基）_8_亞曱基_2_氮雜_螺 [4.5]癸-1-酮所述之程序（實例223，步驟2)，由ι_(2_甲氧 基-乙基）-4-亞曱基-環已烷甲酸乙酯及4_((R)_2,2,2_三氟 曱基-乙氧基）-苯基胺製備標題化合物。MS (m/e): 354.2 [MH+] 〇 150823.doc •312· 201118068 •乙氧基）-苯基]-1-氧 步驟2: 8-【4-((R)-2,2,2-三氟小甲基 雜-8-象雜-二螺[2·2·4·2】十二貌_7·綱
類似於對於合成8-(4_援石且〜 1 %丙基-笨基）-1_氧雜-8-氮雜-二螺 [2.2.4_2]十二烧-7-_戶斤；+· 』所述之程序（實例223，步驟3)，由8_
亞甲基-2-[4-((R)-2,2,2-=惫 1 田 A —齓-1-曱基-乙氧基）_苯基]_2_氮 雜_螺[4·5]癸-1·酮及間氣過笨甲酸製備標題化合物。MS (m/e): 370.2 [MH+] 〇 步驟3 : (5α，8β)-8-乙氧基甲基_8羥基_2_[4_((r)2,22·三 氟-1-甲基-乙氧基）-苯基】_2_氮雜_螺丨4 5】癸q酮 類似於對於合成（5α，8α)-2-(4-環丙基-苯基）_8_羥基_8•曱 氧基甲基-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮所述之程序（實例223，步 驟4)，由8-[4-((ΙΙ)·2,2,2-三氟_1_甲基-乙氧基）_笨基]•卜氧 雜-8-氮雜-二螺[2.2.4.2]十二烷_7-酮及乙醇製備標題化合 物。MS (m/e): 416.3 [MH+] 〇 實例253 (5α，8α)-8-乙氧基甲基-8·羥基-2-[4-((R)-2,2,2-三氟·甲基 乙氧基）-苯基]·2_氮雜-螺[4.5]癸-1-酮 150823.doc -313 - 201118068
類似於對於合成（5α，8α)_2_(4_環丙基·笨基）·8_經基冬甲 氧基甲基-2-氮雜-螺[4.5]癸酮所述之程序(實例2。 驟4)，由8-[4-((R)-2,2,2-三說+甲基-乙氧基）_苯基]小氧 雜-8-氮雜-二螺[2.2.42]十二烷_7_酮及乙醇製備標題化合 物。MS (m/e): 416.3 [MH+]。 實例254 (5α，8β)-8-[(環丁基曱氧基）甲基]_8_羥基^小仏2,2·三氟_ 乙氧基）-苯基]-2-氮雜-螺[4.5]癸-ΐ-_
類似於對於合成（5α，8α)·2-(4-環丙基-苯基）_8_羥基_8_甲 氧基甲基-2-氣雜-螺[4.5]癸-1-酮所述之程序（實例223，步 驟4) ’由8-[4-(2,2,2-二氣-乙氧基）_苯基]_ι_氧雜_8_氮雜-二 螺[2.2.4.2]十二烷-7-酮及環丁基-曱醇製備標題化合物。 MS (m/e): 442.2 [ΜΗ+]。 150823.doc -314· 201118068 實例255 (5α，8α)-8-[(環丁基甲氧基）甲基]_8-羥基-2-[4-(2,2,2-三氟-乙氧基）-苯基]-2-氮雜-螺[4.5]癸-卜_
類似於對於合成（5α,8α)-2-(4-環丙基-苯基）-8-羥基-8-甲 氧基曱基-2-氮雜·螺[4.5]癸-1-酮所述之程序（實例223，步 驟4)，由8-[4-(2,2,2-三氟-乙氧基）-苯基]―1-氧雜-8-氮雜-二 螺[2.2.4.2]十二燒-7-嗣及環丁基-甲醇製備標題化合物。 MS (m/e): 442.2 [MH+]。 實例256 (5α，8β)·8_[(環丙基曱氧基）甲基]_8-羥基-2·[4-(2,2,2-三氟-乙氧基）·笨基]-2-氮雜-螺[4.5]癸-1·酮
類似於對於合成（5α,8α)-2·(4-環丙基-苯基）-8-羥基-8-曱 150823.doc •315· 201118068 氧基甲基氮雜-螺[4·5]癸所述之程序(實例223，步 驟4)’由8-[4_(2,2,2-三I乙氧基）·苯基]-1-氧雜-8-氮雜-二 螺[2.2.4.2]十二院·7·酮及環丙基_曱醇製備標題化合物。 MS (m/e): 428.3 [ΜΗ+]。 實例257 (5α，8α)-8_[(環而基曱氧基）甲基]-8-經基_2·[4_(2,2,2_三氟 乙氧基）-苯基]-2-氮雜-螺[4·5]癸_ι·酮
類似於對於合成（5α，8α)-2-(4-環丙基_苯基）_8_羥基_8_曱 氧基甲基-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮|所述之程序（實例223，步 驟4)，由8-[4-(2,2,2-二氟-乙氧基）·苯基]_ι_氧雜_8_氮雜-二 螺[2.2.4.2]十二烧-7-酮及環丙基-甲醇製備標題化合物。 MS (m/e): 428.3 [MH+]。 實例258 (5α，8α)-8·羥基-8-曱氧基曱基-2-[4-(2,2,2-三氟·乙氧基）_苯 基]-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮
150823.doc •316· 201118068 類似於對於合成（5α，8α)·2_(4_環丙基_苯基）_8羥基曱 氧基甲基2氮雜-螺[4·5]癸_丨_酮所述之程序（實例223，步 驟4)由8-[4-(2,2,2-二乙氧基）苯基]小氧雜_8_氣雜_二 螺[2.2.4.2]十二烧_7_酮及甲醇製備標題化合物。ms (叫 388.2 [MH+卜 實例259 (5Μα)-8·羥基-8-(氧雜環丁烷_2_基甲氧基甲基）2[4 φ (2’2,2_二氟-乙氧基>苯基]-2-氮雜-螺[4.5]癸-1·酮
類似於對於合成（5α，8α)·2_(4_環丙基_苯基）_8羥基_8甲 • 氧基曱基_2_氮雜-螺[4·5]癸-1-酮所述之程序（實例223，步 驟4) ’由8-[4-(2,2,2-二氣-乙氧基）·苯基]」·氧雜_8_氣雜-二 螺[2_2.4.2]十二烷-7-酮及氧雜環丁烷_2_基_甲醇製備標題 化合物。MS (m/e): 444.3 [MH+]。 實例260 (5α，8α)-8-羥基-8-(3-甲基-氧雜環丁烷_3_基甲氧基甲基）2_ [4-(2,2,2-三氟-乙氧基）-笨基]_2_氮雜_螺[4 5]癸·丨_酮 150S23.doc •317· 201118068
類似於對於合成（5α，8α)-2-(4-環丙基-苯基）_8_經基_8_甲 氧基曱基-2-氮雜·螺[4.5]癸-1-酮所述之程序（實例223，步 驟4)，由8-[4-(2,2,2-三氟-乙氧基）-苯基氧雜_8_氮雜-二 螺[2.2.4.2]十二烧-7-酮及（3 -甲基-氧雜環丁院_3-基）_甲醇 製備標題化合物。MS (m/e): 458.3 [ΜΗ+]。 實例261 (5α，8α)-8-乙基硫基曱基·8·羥基·2_[4_(2,2,2_三氟_乙氧基）_ 苯基]-2-氮雜-螺[4.5]癸-1·酮
類似於對於合成（5α，8α)·2_(4·環丙基苯基Μ·經基冬甲 氧基曱基_2_lL雜·螺[4.5]癸·1-酮所述之程序（實例223，步 驟4) ’由8-[4-(2,2,2_三氣·乙氧基>苯基]小氧雜_8_氣雜_二 螺[2.2.4.2]十二烧_及乙硫醇製備標題化合物。㈣ (m/e): 418.3 [MH+] 〇 I50823.doc •318· 201118068 實例262 (5α，8α)_8-(3-氟-苯氧基甲基）-8-羥基-2-[4-(2,2,2·三氟-乙氣 基）-苯基]-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮
類似於對於合成（5α，8α)_2·(4環丙基·苯基）8·羥基I曱 氧基甲基-2-氮雜-螺[4 5]癸酮所述之程序（實例223，步 驟4)，由8-[4_(2,2,2_三氟_乙氧基）苯基]小氧雜氮雜、二 螺[2.2.4.2]十二烷_7_酮及3_氟-苯酚製備標題化合物。 (m/e): 468.2 [MH+]= 實例263 ❿（5α’8—α)Ι(4Ί苯氧基甲基）-8·經基_2-[4-(2,2,2-三氟-乙氧 基)_苯基氮雜-螺[4 5]癸小酮
顆似於對於人 条甘 、〇战（5α，8α)_2-(4-環丙基-苯基）-8-羥基-8 乳基甲基- 2-H雜 雜-累[4.5]癸-i_酮所述之程序（實例U3， 150823.doc .319· 201118068 驟4)，由8-[4-(2,2,2-三氟·乙氧基）-苯基]-1-氧雜_g_氮雜-二 螺[2.2.4.2]十二烷-7-酮及3-氟-苯酚製備標題化合物。MS (m/e): 468.2 [MH+]。 實例264 (5α，8β)-8-(2,2-二氟·乙氧基曱基）-2-(4-乙基-苯基）-8-羥 基-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮
類似於對於合成（5α，8α)-2-(4-環丙基·苯基）-8-羥基-8-甲 氧基甲基-2-氮雜螺[4.5]癸-1-綱所述之程序（實例223，步 驟4) ’由8-(4-乙基-苯基）-1-氧雜-8-氮雜-二螺[2.2.4.2]十二 院-7-酮及2,2-二氟-乙醇製備標題化合物。ms (m/e): 368.3 [MH+]。 實例265 (5α，8α)-8-(2,2-二氟-乙氧基曱基）-2-(4-乙基-苯基）-8-羥基-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮
類似於對於合成（5α，8α)-2-(4-環丙基·苯基）_8_羥基_8_甲 氧基曱基-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮所述之程序（實例223，步 150823.doc •320· 201118068 驟4)，由8-(4_乙基-苯基）-ΐ·氧雜_8氮雜二螺[2 2 4 2]十二 烷-7-酮及2,2-二氟-乙醇製備標題化合物。MS (m/e): 368 3 [MH+]。 實例266 (5α，8β)-8-經基-8-丙氧基曱基·2_[6(22,2三氣乙氧基）_。比 啶-3-基]-2-氮雜-螺[4.5]癸-ΐ_酮 ΟΗ
類似於對於合成（5α，8α)_2_(4_環丙基·苯基）8經基冬甲 氧基曱基·2·氮雜·螺[4·5]癸小酮所述之程序（實例223，步 驟4)，由8-[6 (2,2,2-二氣_乙氧基比咬_3_基]-卜氧雜冬氮 雜-二螺[2.2.4.2]十二m同及丙_製備標題化合物。廳 (m/e): 417.3 [MH+] 〇 實例267 (5α，8α)-8-經基-8,氧基甲基·2例2,22_三氟-乙氧基)吡 咬-3-基]-2-氮雜-螺[4.5]癸_卜酮
150823.doc •321 · 201118068 類似於對於合成（5α，8α)-2-(4-環丙基-苯基）_8_羥基_8_曱 氧基曱基-2-氣雜_4思Γ/1 -螺[4.5]癸-1·酮所述之程序（實例223，步 驟 4)，由 8 - [ 6 - 2 9 〇 — ，，-二氟-乙氧基）-"比咬-3-基]-1-氧雜-8-氮 雜-二螺[2.2.4.21+ - & 1 J十一烷-7-酮及丙醇製備標題化合物。ms (m/e): 417.3 [MH+] 〇 實例268 (5α，8α)-8-經基 _8_ 丙葡 | 田 | 1"〇、、 内軋基甲基-2-[6-((S)-2,2,2-三氟-1-曱基_ 乙氧基）-°比°定_3-基]-Μ雜-螺[4.5]癸小酮
類似於對於合成（5α，8α)·2_(4_環丙基_苯基）8羥基_8甲 氧基甲基-2-氮雜-螺[4.5]癸_ι_酮所述之程序（實例223，步 驟4) ’由8-[6-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基）_吡啶-3. 基]-1-氧雜-8-氮雜-二螺[2.2.4.2]十二烷-7-酮及丙醇製備椤 題化合物。MS (m/e): 431.3 [MH+]。 實例269 (5α，8α)-8-羥基-8-丙氧基甲基_2_[4_((s)_2 2 2_三氟^甲基 乙氧基）-笨基l·2·氮雜-螺[4.5]癸-1-酮 150823.doc - 322· 201118068
類似於對於合成（5α，8α)_2·(4_環丙基_苯基）_8羥基_8_曱 氧基曱基-2-氮雜-螺[4.5]癸-b酮所述之程序（實23， • 驟4) ’由8·[4·(⑻_2,2,2-三I卜甲基-乙氧基）-苯基氧 雜8氮雜—螺[2.2.4.2]十二烷_7_酮及丙醇製備標題化合 物。MS (m/e): 430.3 [MH+]。 實例270 (5α，8α)-8-經基·8·丙氧基曱基_2·[4_(⑻_2,2,2_三氟小甲基· 乙氧基）-苯基]-2-氮雜-螺[4.5]癸-ΐ_酮
類似於對於合成（5α鮮冰環丙基·苯基）七經基冬甲 氧基甲基-2-氮雜-螺[4.5]癸+酮所述之程序(實例⑵，步 驟4)’由8_[4術2,2,2·三氟.1·曱基-乙氧基）·苯基]小氧 ㈣mm2]n7，及丙醇製備標題化合 物。MS (m/e): 430.3 [MH+]。 150823.doc • 323 - 201118068 實例271 (5α’8ο〇-2-(4·環丙基-苯基）-8-乙氧基甲基_8_羥基_2•氮雜_ 螺[4·5]癸
類似於對於合成（5α，8(ΐ)-2-(4-環丙基-苯基）_8_羥基-8-甲 氧基甲基-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮所述之程序（實例223，步 驟4) ’由8~(4-環丙基-苯基）-1-氧雜-8-氮雜-二螺[2.2.4.2]十 二烧_7_綱及乙醇製備標題化合物。MS (m/e): 344.3 [MH+]。 實例272 (5α’8α)_2-(4-環丙基_苯基）_8_羥基_8丙氧基曱基_2_氮雜_ 螺[4.5]癸_1_酮
類似於對於合成（5α，8α)_2_(4_環丙基-苯基>8·羥基-甲 氧基曱基-2-氮雜-螺[斗义癸」.酮所述之程序（實例223，步 驟4)，由8_(4-環丙基苯基氧雜-8-氮雜-二螺[2.2.4.2]十 150823.doc •324· 201118068 二烧_7_酿1及丙醇製備標題化合物。MS (m/e): 358.3 [MH+]。 實例273 (5α，8α)-8-[(環戊基甲氧基）曱基]·8_羥基_2_[4·(2,2,2·三氟_ 乙氧基）-笨基]-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮
類似於對於合成（5α，8οι)-2-(4-環丙基·苯基）-8-羥基_8_甲 氧基甲基-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-_所述之程序（實例223，步 驟4)，由8-[4-(2,2,2-三氟-乙氧基）_苯基卜丨-氧雜_8·氮雜-二 螺[2.2.4.2]十二炫-7-酮及環戊基-甲醇製備標題化合物。 MS (m/e): 456.3 [MH+] 〇 實例274 (5α，8 α)-8-(2,2-二甲基-丙氧基曱基）-8-經基_2-[4-(2,2,2 -三 氟-乙氧基）-苯基]-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮
150823.doc •325· 201118068 類似於對於合成（5α，8α)_2_(4_環丙基_苯基）8羥基_8甲 氧基曱基-2-氮雜-螺[4·5]癸_丨_酮所述之程序（實例223，步 驟4)由8-[4-(2,2,2-二氟-乙氧基）·苯基]_ι·氧雜_8_氮雜·二 螺[2.2.4.2]十二烷_7_酮及2,2_二甲基_丙_丨_醇製備標題化合 物。MS (m/e): 444.4 [MH+]。 實例275 (5α，8α)-8·乙烷磺醯基甲基_8_羥基_2_[4_(2,2,2_三氟·乙氧 基）-苯基]-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-嗣
在室溫下攪拌0.1 g(〇_24 mmol)(5a，8a)-8-乙基硫基甲 基-8-羥基-2-[4·(2,2,2-三氟·乙氧基）_苯基]_2_氮雜_螺[4 5] 癸-1-酮（在貫例261中獲得）及ο ! g(〇 6 mm〇i)間氯過苯曱酸 於3 mL DCM中之混合物45分鐘。添加NaHC〇3水溶液，用 DCM萃取混合物，用二氧化矽及MgS〇4處理經合併之有機 部分，過濾且蒸發。藉由逆相製備型HPLC用由乙腈、水 及NEh形成之梯度溶離來純化殘餘物。蒸發含產物溶離 份’得到 32.9 mg(30%)標題化合物。ms (m/e): 450.3 [MH+]。 實例276 150823.doc •326· 201118068 Γ:=·4=Γ·2仰，乙氧基).
類似於對於合成（5 氧基甲基々·氮雜都5]i tT丙基-笨基）·8·經基-8、甲 驟4)，由8_[4_(2 2 2 一_所述之程序（實例223,步 螺[2.2·4.2]十-V·；^乙氧基）-笨基]小氧雜I氮雜乂 J τ —沉-7- _及異丙
(m/e): 416.1 [mh+]。 不題化口 物。]VTS 實例277 (5α，8α)-8-羥基·2_[4 * 氟-丙氧基甲基）2 ^…二乱·乙氧基）_苯基]-8-(3,3,3-三 基)_2-虱雜，.5]癸-卜酮
氧於合成⑽卿-環丙基-笨基”·經基-曱 2'峰·螺叫癸相所述之程序（實例223,步 150823.doc •327 - 201118068 驟4)，由8-[4-(2,2,2-三氟-乙氧基苯基]氧雜·8氮雜·二 螺[2.2.4.2]十二烷-7-酮及3,3,3-三氟·丙-1-醇製備標題化合 物。MS (m/e): 470.1 [ΜΗ+]。 實例278 (5α，8β)-8-羥基-8-(吡啶-2-基氧基曱基）·2·[4-(2,2,2-三氟·乙 氧基）-苯基]-2 -氮雜-螺[4.5]癸-1-酮
類似於對於合成（5α，8 a)-2-(4-環丙基·苯基）_8_經基_8•曱 氧基甲基-2-氮雜-螺[4.5]癸酮所述之程序（實例223，步 驟4) ’由8_[4-(2,2,2-三氟-乙氧基）_苯基]小氧雜_8-氮雜-二 螺[2.2.4.2]十二烧_7-酮及^定_2_醇製備標題化合物。奶 (m/e): 451.2 [MH+]。 實例279 Φ (5Ma)-8-經基冬(2,2,2-三氟·乙氧基甲基三 氟-乙氧基）-吡啶-3-基]-2-氮雜_螺[4 5]癸_丨酮 ，
150823.doc • 328 - 201118068 類似於對於合成（5α，8α)_2·(4·環丙基苯基）8經基_8·甲 氧基甲基-2-氛雜都.5]癸]·酮所述之程序(實例2 驟4)，由8仰，2,2_三氟·乙氧基基]·i•氧雜-8-氮 雜--螺[2.2.4.2]十：燒_7，及22,2_三氟_乙醇製備標題化 合物。MS (m/e): 457.3 |；ΜΗ+；1。 實例280 ⑽__膝8_(2,2,2•三氟.乙氧基甲基）·2例⑻·2,2,2· -氟1曱基-乙氧基）_η比咬_3_基]_2_氮雜_螺[4.5]癸小嗣
類似於對於合成（5α，8α)_2·(4·環丙基·苯基）-8·經基-8-甲 氧基甲基氮雜·螺[4·5]癸-1-酮所述之程序（實例223，步 驟句’由H6-((s).2,2,2.三氟小曱基_乙氧基 土]氧雜8·氮雜·二螺[2.2.4·2]十二院-7-酮及2,2,2-三氟· 乙醇製備標題化合物。MS (m/e): 47i 3 [mh+]。 實例281 基·8_(2,2’2_三氟-乙氧基甲基）_2_[6_(⑻-m —甲基·乙氧基）“比咬_3_基]_2_氣雜-螺[4.5]癸小酮 150823.doc - 329- 201118068
類似於對於合成（5α，8α)_2_(4_環丙基_笨基）_8羥基_8甲 氧基曱基-2-氮雜-螺[4.5]癸_丨_酮所述之程序（實例223，步
基]-1-氧雜-8-氮雜-二螺[2 2 4 2]十二烷_7_酮及2,2,2_三氟· 乙醇製備標題化合物。MS (m/e): 471.3 [ΜΗ+]。 實例282 (5α，8β)-8-羥基-8-(2,2,2·三氟_乙氧基甲基）-2-[4-((S)-2,2,2- 三氟-l-甲基-乙氧基）_苯基]_2_氮雜_螺[4.5]癸_1_酮
類似於對於合成（5α,8ο〇-2-(4-環丙基-苯基）_8_羥基-8-甲 氧基甲基_2·氮雜-螺[4.5]癸-卜酮所述之程序（實例223，步 驟4) ’由8-[4_((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基）-苯基]-1-氧 雜氮雜-二螺[2.2.4.2]十二烷_7_酮及2,2,2-三氟-乙醇製 備標題化合物。MS (m/e)·· 470.3 [MH+]» 150823.doc -330 · 201118068 實例283 (5«，8社__8_(2,2,2_三氣_乙氧基甲基）邻奶)-2,2 二氟-1·甲基-乙氧基）-苯基]-2-氮雜-螺[4 5]癸小_ ，
類似於_於合&(5Μα：)_Μ4 轰其 本基）_8·羥基_8~? :4?!氮雜刪癸小綱所述之程序(實例⑶1 8-[4-((S)-2,2,2d氟小甲基_乙氧基）_苯基]小章 雜氮雜-二螺[2.2.4.2]十二烷酮及 借;^ H人 驷夂2,2,2-二亂-乙酵靠 脊才不通化 s 物。MS (m/e): 470.3 [MH+]。 實例284 (5α,8β)-8-趣其 ^ : 土 _8_(2,2,2-二氣-乙氧基甲基）-2-[4-((R)-2,2,2 1甲基-乙氧基）-苯基]_2-氮雜-螺^”癸」酮
_ M>U於對於合成（5α，8α)·2-(4-環丙基-苯基）_8_經基-8 土甲基氮雜-螺[4.5]癸·丨_酮所述之程序（實例223， 150823.doc -331 . 201118068 驟4) ’由8-[4-((R)-2,2,2-三氟-1·曱基-乙氧基）_苯基]】_ 雜-8-氮雜-二螺[2.2.4.2]十二燒 _7__ 及 2 2 2 氧 ’•二氟-乙醇製 備標題化合物。MS (m/e): 470.3 [MH+]。 實例285 (5α，8α)-8-經基-8-(2,2,2-三氣-乙氧基甲美））, T ^)-2-[4-((Κ),2 2 2_ 三氟-1-曱基-乙氧基）-苯基]-2-氮雜-螺[4.5]癸小綱 ’
類似於對於合成（5α，8α)-2-(4-環丙基-苯基）_8_羥基_8_甲 氧基曱基-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-嗣所述之程序（實例223，步 驟4)，由8-[4-((R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基）_苯基]-1-氧 雜-8-氮雜-二螺[2.2.4.2]十二烷-7-酮及2,2,2-三氟-乙醇製 備標題化合物。MS (m/e): 470.3 [MH+]。 實例286 (5α，8β)-8-羥基·8-(2,2,2-三氟-乙氧基曱基）_2-[4-(2,2,2-三 氟-乙基）-苯基]-2·氮雜-螺[4.5]癸-1-酮
150823.doc -332- 201118068 步驟1 : 8-亞甲基_2_【4-(2,2,2-三氟-乙基）·苯基]-2 -氣雜·螺 【4.5】癸
類似於對於合成2_(4_環丙基-苯基）-8-亞曱基-2-氮雜-螺 [4·5]癸-1 - _ (實例223，步驟2)所述之程序，由1 -(2-甲氧 基-乙基）~4_亞曱基-環己烷曱酸乙酯及4-(2,2,2-三氟-乙基）-苯基胺製備標題化合物。MS (m/e): 324_2 [MH+]。 步驟2 : 8-[4-(2,2,2-三氟-乙基）-苯基]-1-氧雜-8-氮雜-二螺 [2·2·4·2]十二烷 _7_ 酮
；：於對於合成8·(4_環丙基-苯基）-1-氧雜-8-氮雜-二螺 [2·2.4·2]十二烷酮所述之程序（實例223，步驟3)，由8- 亞甲基-2-[4-(2 2 9 « ，，_二虱-乙基）-苯基]_2_氮雜-螺 嗣及間氣過苯甲酸製 [mh+]。 1備仏通化合物。MS (m/e): 340·2 步驟3 : (Sa，8p>8_&& s ^ 經基-8-(2,2,2-三氟-乙氧基甲基）_2_[4_ 150823.doc - 333 - 201118068 (2’2’2_一氣·乙基卜苯基卜2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮 類似於對於合成（5α，8α)-2-(4-環丙基·苯基）_8_經基_8•曱 氧基甲基-氮雜-艘|·/ ♦螺[4.5]癸-1-酮所述之程序（實例223，步 驟 4)，由 8-[4-C2 9 9 - & (，2’2-二氟-乙基）-苯基]-1-氧雜_8•氮雜_二螺 [2.2.4.2]十二燒_7_綱及2,2,2_三敗·乙醇製備標題化合物。 MS (m/e): 440.2 _+] 〇 實例287 (5Μα)-8-經基_8-(2,2,2_三氟_乙氧基甲基）2例2 2 2三 說·乙基）·笨基]_2·氮雜-螺[4.5]癸小酮
類似於對於合成（5α，8α)-2-(4-環丙基-苯基）經基_8曱 氧基曱基-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮所述之程序（實例223，步 驟4)，由8-[4-(2,2,2-三氟-乙基）-苯基]·〗_氧雜_8•氮雜二螺 [2.2.4.2]十二烷_7_酮及2,2,2-三氟-乙醇製備標題化合物。 MS (m/e): 440.2 [ΜΗ+]。 實例288 (5α，8β)-2·(4-環丙基-苯基）_8_羥基-8-(2,2,2-三氟-乙氧基甲 基）-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮 150823.doc •334- 201118068
類似於對於合成（5α，8α)-2-(4-環丙基-苯基）_8_羥基_8_甲 氧基甲基-2-氮雜_螺[4·5]癸_ι_酮所述之程序（實例，步 驟4)，由8-(4·環丙基-苯基）-1-氧雜-8-氮雜-二螺[2_2.4.2]十 一烷-7-酮及2,2,2-三氟-乙醇製備標題化合物。MS (m/e): 398.3 [MH+]。 實例289 (5α，8α)-2-(4-環丙基_苯基）_8_經基_8(2,2,2_三氟乙氧基甲 基）-2-氮雜-螺[4.5]癸·ι_酮
類似於對於合成（5α，8α)_2_(4·環丙基苯基）_8_經基_8甲 氧土曱基2氮雜_螺[4.5]癸酮所述之程序（實例223，步 驟4)由8-(4-%丙基-苯基）氧雜_8_氣雜二螺[m y十 二烷-7,及2,2,2_三氟-乙醇製備標題化合物。ms (m/e): 398.3 [MH+]。 實例290 (5α，8α)-8_(2_環丙基-乙氣基曱基經基-2_[4-(2,2,2_三氟_ 乙氧基）-苯基]-2·氮雜_螺[4 5]癸_丨_酮 150823.doc - 335 - 201118068
類似於對於合成（5α鮮2♦環丙基-笨基）_8_經基各甲 氧基曱基-2-氣雜-螺[4·5]癸小酉同所述之程序（實例223，步 驟4)’由8-[4-(2,2,2-三氣-乙氧基)_苯基]小氧雜_8氮雜-二 螺[2.2.4.2]十二烧.7·嗣及2_環丙基_乙醇製備標題化合物。 MS (m/e): 442.3 [MH+]〇 實例291 (5α，8α)-8-羥基-8·(3_曱基-丁氧基甲基三氟乙 氧基）-苯基]-2 -氮雜-螺[4.5]癸-1-_
類似於對於合成（5α，8α)-2-(4-環丙基-苯基）_8_經基_8_甲 氧基曱基-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮所述之程序（實例223，步 驟4)，由8-[4-(2,2,2-三氟-乙氧基）-苯基]-1-氧雜-8-氮雜-二 螺[2.2.4.2]十二烧-7-酮及3-甲基-丁 -1-醇製備標題化合 物。MS (m/e): 444·3 [ΜΗ+]。 實例292 (5α，8a)-8-經基-2-[4-(2，2，2-二氣-乙氧基）_ 本基]_8-(2,2,2-三 150823.doc -336- 201118068 氟-1-甲基-乙氧基曱基）-2-氮雜·螺μ·5]癸-1-酮
類似於對於合成（5α，8α)_2_(4_環丙基_苯基）_8羥基_8_甲 鲁 氧土曱基氛雜-螺[4.5]癸所述之程序（實例223，步 驟4)，由8-[4-(2,2,2-三氣_乙氧基）·苯基]小氧雜I氮雜_二 螺[2.2.4.2]十二烧-7-酮及1，1，1_三氟_丙_2_醇製備標題化合 物。MS (m/e): 470.3 [ΜΗ+]。 實例293 (=，叫8-經基冬甲基硫基甲基·2_[4_(2,2,2_三敗.乙氧基）· 苯基]-2-氮雜-螺[4.5]癸_ι·酮
類似於對於合成（5α，8α)_2_(4_環丙基_笨基）·8·羥基^甲 氧基甲基-2-氮雜-螺[4·5]癸_丨_酮所述之程序（實例223，牛 驟4)由8-[4-(2,2,2-二氟-乙氧基）_苯基]小氧雜_8_氮雜、'一 螺[2.2.4.2]十二烷_7_酮及甲硫醇製備標題化合物。^ (m/e): 404.4 [MH+]。 150823.doc -337- 201118068 實例294 (5α’8α)-8'經基·8_丙基硫基甲基_2·[4·(2,2,2-三氟-乙氧基）-苯基]_2·氮雜·螺[4·5]癸小酮
類似於對於合成（5α，8α)-2-(4-環丙基-苯基）_8_經基_8_甲 土 2氣雜-螺[4.5]癸-1-酮所述之程序（實例223，步 驟4)由8-[4-(2,2,2·三氟·乙氧基）_苯基]_丨_氧雜_8_氮雜_二 螺[2.2·4·2]十二烷·7·酮及丙硫醇製備標題化合物。MS (m/e): 432.3 [MH+] 〇 實例295 (5α’8α)-8_(2,2_二氟-乙氧基曱基)-8-羥基-2-[6-(2,2,2-三氟_ 乙氧基）“比咬'3·基]·2_氮雜-螺[4.5]癸-1-酮
類似於對於合成（5a，8c〇-2-(4-環丙基-苯基）-8_經基_8_甲 氧基曱基-2-說雜 礼雜螺[4.5]癸-1-酮所述之程序（實例223，步 驟 4) ’ 由 8-[6-（2 9 9 :包 1，，·二氟-乙氧基）-吡啶-3-基]-1-氧雜_8_氮 150823.doc -338- 201118068 雜-二螺[2.2.4.2]十二烷_7_酮及2,2-二氟-乙醇製備標題化 合物。MS (m/e): 439.3 [MH+]。 實例296 (5α，8β)-8-(2,2-二氟-乙氧基甲基）_8_羥基_2_[6·((δ)·2 2 2 三 氟-1-曱基-乙氧基）_。比啶_3·基]_2_氮雜-螺[4_5]癸_ι_酮
一類似於對於合成（5α，8ο〇-2·(4-環丙基-苯基）_8_羥基_8_曱 氧土曱基-2-氮雜-螺[4 5]癸-}•酮所述之程序（實例，步 驟4) ’由8_[6-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基）_吡啶_3· 基卜1_氧雜_8·氮雜-二螺[2.2.4.2]十二烷-7-酮及2,2-二氟·乙 醇製備標題化合物。MS (m/e): 453·3 [MH+]。 實例297 (’8α)·8-(2,2-二氟-乙氧基甲基）-8-羥基-2-[6-((S)-2,2,2-三 - 1 ·· ip 这 土-乙氧基）-吡啶-3-基]-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮
、對於合成（5α，8α)-2-(4-環丙基-苯基）-8-羥基-8-甲 氧基甲基9 g ®、-氮雜-螺[4.5]癸-1·酮所述之程序（實例223，步 150823.doc •339- 201118068 )由8-[6_((S)-2,2,2-三氟_ι·甲基·乙氧基）_ 0比啶-3-]氧雜8_氮雜-二螺[2.2.4.2]十二烷·7_酮及2,2-二氟-乙 醇製備標題化合物。MS (m/e): 453.3 [ΜΗ+]。 實例298 (_ ，β)8(2,2·—氟·乙氧基曱基）_8 羥基-2_[4_((s)_2,2,2 三
^卜甲基-乙氧基苯基]-2-氮雜-螺[4_5]癸-1·酮 類似於對於合成（5α，8α)·2_(4_環丙基苯基羥基_8_甲 氧基曱基-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮所述之程序（實例223，步 驟4)，由8-[4-(⑻-2二2_三氟小甲基_乙氧基）_苯基]小氧 雜-8·氮雜-二螺卩.2.4.2]十二烷_7_酮及2,2_二氟-乙醇製備 標題化合物。MS (m/e): 452.3 [ΜΗ+]。 實例299 (5〇1，8〇1)-8-(2,2-一敗-乙氧基甲基）_8_經基_2_[4_((5)_2,2,2-三 氟-1-甲基-乙氧基）-苯基]-2-氮雜-螺[4·5]癸_；!•酮
類似於對於合成（5α，8(χ)-2-(4-環丙基·苯基）·8_羥基_8-尹 I50823.doc -340· 201118068 氧基曱基-2-氮雜-螺[4.5]癸-1 -酮所述之程序（實例223，步 驟4) ’由8-[4-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基）_笨基]氧 雜-8-氮雜-二螺[2.2.4.2]十二烷-7-酮及2,2-二氟-乙醇製備 標題化合物。MS (m/e): 452.3 [MH+]。 實例300 (5α，8β)-8-(2,2-二氟-乙氧基甲基）_8_ 羥基 _2_[4_((r)_2 2,2_ 三氟-1-甲基-乙氧基）-苯基]-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮
類似於對於合成（5α，8α)-2-(4-環丙基-笨基羥基_8_曱 氧基曱基-2-氮雜·螺[4.5]癸-1-酮所述之程序（實例223，步 驟4)，由8-[4-((R)-2,2,2·三氟-1-曱基-乙氧基）_苯基卜卜氧 雜-8-氮雜-一螺[2.2.4.2]十二院-7-酮及2,2-二氟-乙醇製備 標題化合物。MS (m/e): 452.3 [MH+]。 實例301 (5α，8α)-8-(2,2-一氟-乙氧基曱基）_8_ 經基 _2_[4_((R)_2,2,2- 三氟-l·甲基-乙氧基）-苯基]-2-氮雜-螺[4.5]癸-l·酮
150823.doc •341 - 201118068 一類似於對於合成（5α，8α)_2_(4_環丙基-苯基）_8_經基_8_甲 氧基曱基-2-氮雜-螺[4.5]癸·ι_酮所述之程序（實例223，步 驟4) ’由8-[4_((R)_2,2,2-三氟曱基_乙氧基苯基]_卜氧 = -8-氮雜-二螺[2·2.4·2]十二烷_7_酮及2,2_二敗·乙醇製備 才示通化合物。MS (m/e): 452.3 [ΜΗ+]。 實例302 (5α’8β)-8-(2,2-二氟-乙氧基甲基）-8_經基·2_[4_(2,2,2_三氣 _ 乙基）·苯基]-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮
類似於對於合成（5α，8α)_2-(4-環丙基-苯基）_8_羥基_8_甲 氧基曱基-2-氮雜-螺[4.5]癸-1·酮所述之程序（實例223，步 驟4)，由8-[4-(2,2,2-二氟-乙基）·苯基]_丨_氧雜_8氮雜_二螺 [2.2.4.2]十二烷_7·酮及2,2-二氟-乙醇製備標題化合物。 MS (m/e): 422.3 [MH+]。 實例303 (5〇1，8〇〇-8-(2,2-二氟_乙氧基甲基）_8_羥基_2_[4_(2,2,2_三氟_ 乙基）-苯基]-2-氮雜-螺[4·5]癸_1_酮
150823.doc -342- 201118068 類似於對於合成（5α，8α)_2-(4-環丙基-笨基）·8_羥基_8_甲 氧基曱基-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-網所述之程序（實例223，步 驟4)，由8-[4-(2,2,2-三氟·乙基）·苯基氧雜氮雜-二螺 [2.2.4.2]十二烷-7-酮及2,2-二氟-乙醇製備標題化合物。 MS (m/e): 422.3 [MH+]。 實例304 (5α，8α)-8-羥基-8-曱烷磺醯基曱基 _2_[4_(2,2 ：r # ^ ，’一'鼠-乙氧 基本基]-2-氣雜-螺[4.5]癸-1 -酮
類似於對於合成（5α，8α)-8-乙燒績醯基甲基經笑2 (2,2,2-三敗-乙氧基）-苯基]-2,氮雜·螺[4.5]癸小酮所述之[程 序（實例275)，由（5α，8α)-8·羥基_8_甲某 Τ丞硫基甲基_2-[4- (2，2,2 -二氣^乙氧基）-苯基]-2 -氡雜·螺『4 51八】 螺1 5]癸]-_製備標題 化合物。MS (m/e): 436.2 [ΜΗ+]。 實例305 (5α，8α)-8 -經基- 8- (丙烧-1-石頁酿基甲基）_2_『4 〇 L 1Z ’ 2，2 -三氟· γ 氧基）·苯基]-2 -氮雜-螺[4·5]癸
]50823.doc • 343 · 201118068 類似於對於合成（5α，8α)-8-乙烷磺醯基甲基_8_羥基_2·[4-(2,2,2-三說-乙氧基）-苯基]-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-_所述之程 序（實例275)，由（5α，8α)-8-羥基-8-丙基硫基甲基_2-[4-(2，2,2-三It -乙氧基）_苯基]氮雜·螺[4.5]癸-1-酮製備標題 化合物。MS (m/e): 464.2 [MH+]。 實例306 (5〇1，8〇〇-8-經基-8-異丙基硫基甲基-2-[4-(2,2,2-三|1-乙氧 基）-苯基]-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮
類似於對於合成（5α，8α)-2-(4-環丙基-笨基）_8_經基_8_甲 氧基甲基-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮所述之程序（實例223，步 驟4) ’由8·[4-(2,2,2_三H -乙基）-苯基]-1-氧雜_8_氮雜-二螺 [2.2.4.2]十二烧-7-酮及丙炫<-2 -硫醇製備標題化合物。MS (m/e)M32.2 [MH+]。 實例307 (5α，8β)-8-羥基-8-異丙氧基甲基-2-[4-((S)-2,2,2-三氟-1-甲 基乙氧基）-本基]-2 -氣雜-螺[4.5]癸-1 -嗣 150823.doc -344- 201118068
OH
類似於對於合成（5α，8α)-2-(4-環丙基-苯基）-8-羥基-8-甲 氧基曱基-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮所述之程序（實例223，步 • 驟4)，由8-[4-((S)-2,2,2-三氟-1-曱基-乙氧基）_笨基]·丨_氧 雜-8_氮雜-二螺[2.2.4.2]十二烷-7-酮及丙-2-醇製備標題化 合物。MS (m/e): 430.3 [MH+]。 實例308 (5α，8α)-8-羥基-8-異丙氧基甲基_2-[4-((S)-2,2,2-三氟_1·曱 基-乙氧基）-苯基]-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮
類似於對於合成（5α，8α)·2-(4-環丙基-笨基）_8_羥基_8_甲 氧基曱基-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮所述之程序（實例223，步 驟4) ’由8_[4_((s)_2,2,2·三氟-丨_曱基-乙氧基）_笨基]_丨氧 雜8氮雜·—螺[2·2·4·2]十二院-7-嗣及丙-2 -醇製備標題化 合物。MS (m/e): 430.3 [ΜΗ+]。 150823.doc -345- 201118068 實例309 (5α，8α)-8-羥基_8_異丙氧 基-乙氧基 卷]2-氣雜螺[4.5]癸]•酮
類似於對於合成（5α，8α)邻·環丙基.苯基）_8經基_8甲 甲基2 I雜、螺[4.5]癸-1-酮所述之程序（實例223，步 驟4) ’由8-[6-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基》乙氧基）_吼咬_3_ 基]-1_氧雜-8-氮雜-二螺[2 2 4 2]十二烷j酮及丙_2醇製 備標題化合物。MS (m/e): 431.3 [MH+]。 實例310 (5α，8α)-8-羥基-8-異丙氧基甲基-2-[4-((R)-2,2,2-三氟-1-甲 基-乙氧基）-苯基]-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮
類似於對於合成（5α，8α)-2-(4-環丙基-笨基）-8-羥基-8-甲 150823.doc •346· 201118068 氧基甲基-2-氮雜-螺[4 5]癸-丨_酮所述之程序（實例223，步 驟4)由8-[4-((r)_2,2,2-三氟小甲基-乙氧基）_笨基]小氧 雜氮雜—螺[2 2 4·2]十二烧_7_嗣及丙_2_醇製備梗 合物。MS (m/e): 430.3 [MH+]。 下 實例311 (5α，8α)-8_乙氧基曱基_8_經基_2_[6((r)_2,2,2_三氟q甲美 乙氧基）_吡啶-3-基]-2-氮雜-螺[4 5]癸4_酮 土
步驟1 : 8-亞甲基-2-[6-(W-2,2,2·三氟小甲基-乙氧基）呢 啶_3_基】-2-氮雜·螺[4.5]癸·1_酮
類似於對於合成2_(4_環丙基_苯基）_8_亞曱基 雜-螺 [4_5]癸-1-_所述之程序（實例223，步驟2)， 叫f以·甲氧 基-乙基）_4_亞甲基-環己烷曱酸乙酯及6-((R)-2,2,入：* 150823.doc -347. tj 201118068 曱土乙氧基）-吡啶-3-基胺製備標題化合物。Ms (m/e): 355_2 [MH+] 〇 步驟2 . 8-【6-(叫2 2,2_三氟_1甲基_乙氧基)_吡啶_3_基】_ 1-氧雜·8-氮雜-二螺[2·24·2】十二烧_7酮
類似於對於合成8_(4_環丙基_苯基）小氧雜 -8-氮雜-二螺 [2·2.4.2]十二烷·7·酮所述之程序（實例223，步驟3)，由8_ 亞甲基2 [6 ((R)·2,2,2-三氟小甲基-乙氧基）Κ3-基]-2. 氮雜螺[4.5]癸及間氣過苯甲酸製備標題化合物。 步雜3 : (5α，8Ρ)-8·乙氧基甲基-8-羥基-2-[6-((R)-2,2,2-三 氟-1-甲基-乙氧基）K3_&】_2_氮雜螺卜^癸]•酮 類似於對於合成（5α，8α)-2-(4-環丙基-苯基）-8-羥基_8·甲 氧基甲基-2-氮雜-螺[4 5]癸_丨酮所述之程序（實例223，步 驟4)，由8-[6-((R)_2,2,2-三敦+甲基乙氧基）吼啶_3·基卜 1·氧雜-8-氮雜-二螺[2 2 4 2]十二烷_7_酮及乙醇製備標題 化合物。MS (m/e): 417J tMH+J。 實例312 (5α，8α)-8-羥基-8-丙氧基曱基·2_[6_((κ)_2 2 2_三氟4曱基· 乙氧基）-°比啶-3-基]-2-氮雜·螺[4.5]癸-1-酮 150823.doc -348- 201118068
類似於對於合成（5α，8α)_2_(4-環丙基-苯基）-8-羥基-8_甲 φ 氧基曱基氮雜-螺[4·5]癸_卜網所述之程序（實例223，步 驟4)，由8-[6_((R)_2,2,2_三氟甲基-乙氧基）-吡啶-3-基]_ 1-氧雜-8-氮雜-二螺[2 2 4 2]十二烷-7-酮及丙醇製備標題 化合物。MS (m/e): 431.3 [ΜΗ+]。 實例313 (5α，8β)-8-(2,2-二氟-乙氧基甲基）_8_ 羥基-2-[6-((R)-2,2,2- 二氟-1-曱基-乙氧基）_吡啶_3_基卜2_氮雜-螺[4.5]癸·1-酮
類似於對於合成（5α，8α)_2_(4_環丙基_苯基）·8_羥基_8_甲 氧基曱基-2-氮雜-螺[4.5]癸酮所述之程序（實例223，步 驟4) ’由8-[6-((R)-2,2,2-三氣曱基·乙氧基）_0比啶_3· 基氧雜-8-氮雜-二螺[2.2.4.2]十二烷_7_酮及2,2_二氟_乙 150823.doc •349· 201118068 醇製備標題化合物。MS (m/e): 453.3 [MH+]。 實例314 (5α,8α)-8-(2,2-二氟-乙氧基曱基）-8-羥基-2-[6-((R)-2,2,2-二氟i -1 -甲基-乙氧基）-。比α定-3-基]-2 -氛雜-螺[4.5]癸-1 -嗣
類似於對於合成（5α，8α)-2-(4-環丙基-苯基）-8-羥基-8-甲 氧基曱基-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮所述之程序（實例223，步 驟4)，由8-[6-((R)-2,2,2-三氟-1-曱基-乙氧基）-吡啶-3-基]-1-氧雜-8-氛雜-二螺[2.2.4.2]十二烧-7 -闕及2，2 -二氣-乙 醇製備標題化合物。MS (m/e): 453.3 [MH+]。 實例315 (5α，8β)-8-羥基-8-異丙氧基甲基-2-[6-((R)-2,2,2-三氟-1-甲 基-乙氧基）-°比。定-3-基]-2 -氣雜-螺[4.5]癸-1 -酉同
OH
150823.doc -350- 201118068 類似於對於合成（5α，8α)-2-(4-環丙基-苯基）·8_經基_g_甲 氧基甲基-2-氣雜-螺[4.5]癸-1-酮所述之程序（實例223，步 驟4)，由8-[6-((R)-2,2,2-三氟-1-曱基-乙氧基）_吡啶·3· 基]-i-氧雜-8-氮雜-二螺[2.2.4.2]十二烧-7-酮及丙-2-醇製 備標題化合物。MS (m/e): 431.3 [MH+]。 實例316 (5α，8α)-8-羥基-8-異丙氧基甲基_2_[6-((r)_2,2,2-三氟-1-曱 基-乙氧基）-吡啶-3-基]-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮
類似於對於合成（5α，8α)-2-(4-環丙基-苯基）_8_羥基_8_曱 • 氧基甲某-2- ϋ.雜-磘「4 S1 孜，Μ ,丄.、&+/&,._-
題化合物。MS (m/e): 431.3 [ΜΗ+]。 實例317
乙氧基）-苯基]-2-氮雜-螺[4 5]癸·j •亞磺醯基曱基）-2-[4-(2,2,2-三i [4.5]癸-1-酮 150823.doc -351 - 201118068
在室溫下授拌 41.6 mg(0.096 mmol)(5a，8a)-8-經基 異 丙基硫基曱基-2-[4-(2,2,2-三氟-乙氧基）-苯基]-2-氮雜_螺 [4.5]癸-1__(實例 306)、16.6 111§(0.096 111111〇1)間氣過苯甲 酸及24.3 mg(0_28 mmol)碳酸氫鈉於10 mL DCM中之混合 物隔夜。經isolute HM-N過據混合物，用乙酸乙醋洗條且 蒸發。藉由逆相製備型HPLC用由乙腈、水及NEt3形成之 梯度溶離來純化殘餘物。蒸發含產物溶離份，得到37·4 mg(87%)呈白色固體狀之標題化合物。MS (m/e): 448_2 [MH+]。 實例318 (5a，8a)-8-羥基-8-(丙烷-2-磺醯基曱基）-2-[4-(2,2,2·三氟-乙 氧基）-苯基]-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮
150823.doc -352- 201118068 在室溫下攪拌 25.3 mg(0.056 mmol)(5a，8a)-8-經基-8-(丙 院-2-亞磺醯基曱基）_2-[4-(2,2,2-三氟-乙氧基）-苯基]_2_氮 雜·螺[4.5]癸-1-酮、19.5 mg(0.11 mmol)間氣過笨甲酸及 14·2 mg(〇.i7 mmol)碳酸氫納於10 mL DCM中之混合物隔 夜。添加NaHC〇3水溶液且蒸發有機相。藉由逆相製備型 HPLC用由乙腈、水及NEt；3形成之梯度溶離來純化殘餘 物。蒸發含產物溶離份，得到20 mg(76%)呈白色固體狀之 標題化合物。MS (m/e): 464.3 [MH+]。 實例319 (5α，8α)-8-第三丁基硫基曱基_8_羥基_2_[‘（2,2 2_三氟-乙氧 基）-苯基]-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮
類似於對於合成（5α8α)_2·(4•環丙基·苯基）8·羥基_8•甲 氧基曱基-2-氮雜_螺[4 5]癸_丨_酮所述之程序（實例223，步 驟4)，由8-[4-(2,2,2-三氟·乙基）_苯基]-卜氧雜·8_氮雜_二螺 [2.2.4.2]十二烷_7_酮及2_曱基_丙_2_硫醇製備標題化合 物。MS (m/e): 446.3 [ΜΗ+]。 實例320 (5α，8ο〇·8-經基-8_異丙基硫基甲基·2[6_((3)·2,2,2_三氟小 150823.doc •353- 201118068 曱基-乙氧基）_吡啶_3_基]·2_氮雜-螺[4.5]癸·ι_酮
類似於對於合成（5α，8α)-2-(4-環丙基-苯基）-8-羥基-8-甲 氧基甲基氮雜-螺[4.5]癸-1-酮所述之程序（實例223，步 驟4) ’由8-[6_((S)_2,2,2_三氟甲基-乙氧基）_ 0比啶_3_ 基]-1-氧雜-8-氮雜-二螺[2 2 4_2]十二烷_7_酮及丙-2_硫醇 製備標題化合物。MS (m/e): 447.3 [MH+]。 實例321 (5α’8α)_.8-羥基 _8-異丙基硫基甲基-2-[6-((R)_2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基）-吡啶-3-基]-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮
類似於對於合成（5α，8〇〇-2-(4-環丙基-苯基）-8_羥基-8-甲 氧基曱基-2-氮雜-螺[4.5]癸_ι_酮所述之程序（實例223，步 驟4)，由8-[6-((R)_2,2,2i氟小甲基-乙氧基）_〇比啶_3· 基]-1-氧雜·8·氮雜_二螺[2 2 4 2]十二烧·7_喊丙士硫醇 製備標題化合物。MS (m/e): 447 3 [ΜΗ+]β 實例322 150823.doc -354- 201118068 (5α，8α)-8-經基- 8-(2-甲基-丙烧-2·績酿基甲基）_2·[4_(2 2 2· 二氣·乙氧基）·本基]-2 -氣雜_螺[4.5]癸-1-納
類似於對於合成（5α，8α)-8-乙烷磺醯基甲基_8_經基_2_[4_ (2,2,2-二氣-乙氧基）-苯基]-2-氮雜-螺[4.5]癸-1__所述之程 序（實例275) ’由（5α，8α)-8-第三丁基硫基曱基_8_經基_2_[4_ (2,2,2-二氟-乙氧基）-苯基]-2 -氮雜-螺[4.5]癸-ΐ_酮製備標題 化合物。MS (m/e): 478.2 [ΜΗ+]。 實例323 (5α，8(χ)-8-|% 基- 8- (丙烧-2-績酿基曱基）-2-[6-((s)-2 2 2--. 氟-1-甲基-乙氧基）-吡啶-3-基]-2-氮雜-螺[4.5]癸_ι-酮
類似於對於合成（5α，8α)-8-乙烧確醯基曱基_8_經基_2_[4_ (2,2,2-二氟-乙氧基）_苯基]_2_氮雜-螺[4.5]癸_1__所述之程 序（貫例275)，由（5α，8α)-8-經基-8-異丙基硫基甲基_2·[6_ 150823.doc • 355· 201118068 ((S)_2’2,2·三氟-1_甲基-乙氧基）-"比啶-3-基]-2-氮雜-螺[4.5] 癸1_網製備標題化合物。MS (m/e): 479.2 [MH+] » 實例324 (5α’8α)-8-經基 _8_(丙烷-2-磺醯基曱基）-2-[6-((R)-2,2,2-三 氟-1·甲基-乙氧基吡啶_3_基]_2_氮雜_螺[4 5]癸·丨_酮
類似於對於合成（5α，8α)-8-乙烧續醯基甲基_8·羥基-2-[4-(2’2’2-二氟-乙氧基）-苯基]-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮所述之程 序（實例275)，由（5α，8α)-8-羥基-8-異丙基硫基甲基_2-[6- ((R)·2,2,2-三氟-1·甲基-乙氧基）-吡啶-3-基]-2-氮雜-螺[4.5] 癸酮製備標題化合物。MS (m/e): 479.2 [ΜΗ+]。 實例325 (5α，8α)-8-羥基_8-(2-甲基-丙烷-2-磺醯基曱基）_2-[6-((S)- 2,2,2-二氟-1·甲基-乙氧基）°比啶-3-基]·2-氮雜·螺[4.5]癸·1- 嗣
150823.doc 201118068 步驟1 : (5α，8α)-8-(第三丁基硫基甲基）_8_羥基_2_【6-((S)· 2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基）吡啶_3基】_2·氮雜嫘[4.5丨癸_ 1-酮
類似於對於合成（5α，8α)_2_(4環丙基_苯基）_8羥基_8_甲 氧基曱基-2-氮雜-螺[4.5]癸_丨_酮所述之程序（實例223，步 驟4) ’由8-[6-((S)-2,2,2-三說-1-曱基-乙氧基）_。比啶 基]-卜氧雜-8-氮雜-二螺[2 2 4 2]十二烷_7_酮及2_曱基-丙-2-硫醇製備標題化合物。MS (m/e): 46丨3 [mh+]。 步驟2 . (5α，8α)·8-羥基·8_(2_甲基-丙烷·2_磺醯基甲基）2、 [6-((S)-2,2,2-三氟甲基·乙氧基）·吼啶_3_基]2·氮雜螺 【4.5]癸-1-鲖 類似於對於合成（5α，8α)-8-乙烷磺醯基曱基-8-羥基-2-[4、 (2,2,2_三氟-乙氧基）-苯基]-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮所述之程 序（實例275)，由（5α 8α)_8_(第三丁基硫基甲基）8·羥基^ [6-((S)-2,2,2-三氟甲基-乙氧基）_。比啶_3_基]氮雜-螺 [4.5]癸-1-酮製備標題化合物 。MS (m/e): 493.3 [MH+]。 實例326 (5α，8α)-8-羥基_8_(2_曱基_丙烷_2_磺醯基曱基）_2_[6_((汉） 2,2,2-三氟·丨·曱基_乙氧基）·吡啶_3_基]·2_氮雜-螺[4 q 150823.doc • 357- 201118068 癸-1-酮
類似於對於合成（5α，8α)_8經基_8·(2_甲基-丙烧_2_項酿 基曱土）2 [6-((s)_2,2,2-二氟-1-曱基_乙氧基）_。比咬_3_ 基]_2_氮雜-螺[4.5]癸酮所述之程序（實例μ〗，步驟1至 )由[6((R)-2,2,2-二氟-1-曱基-乙氧基）〇比咬_3基]小 氧雜II雜螺[2.2.4.2]十二烷-7-酮製備標題化合物。 MS (m/e): 493.3 [MH+]。 實例327 (5α，8α)-8-經基_8_(2 2 2_三敦_乙氧基甲基）2·卜㈣_2 2 2_ 三氟-1-甲基-乙氧基）_吡啶_3_基]_2·氮雜-螺^力癸-丨·酮
類似於對於合成（5α，8α)-2_(4_環丙基_苯基）_8_羥基_8_甲 氧基曱基-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮所述之程序（實例223 ,步 驟4) ’由8-[6-((R)_2,2,2_三氟+甲基-乙氧基）_吡啶·3_ 基]-1-氧雜-8-氮雜-二螺[2.2_4·2]十二烷_7•酮及2,2,2_三氟- I50823.doc -358- 201118068 乙醇製備標題化合物。MS (m/e): 471 4 [mh+]。 實例328 (5α’8α)-8-(1•乙基-两氧基甲基)_8•經基_2_[6 (㈣ 敗小曱基-乙氧基）Κ3_基]·2-氮雜-螺[4.5]癸小酮’
類似於對於合成（5α，8α)-2·(4·環丙基·苯基）_8_經基_8•甲 氧土曱基2氮雜-螺[4.5]癸-1-酮所述之程序（實例223，步 驟4) ’由8-[6-((8)_2,2,2_三氟]•甲基_乙氧基）·吡啶-% 基]-1_氧雜-8-氮雜-二螺[2 2 4·2]十二烷_7_酮及戊_3_醇製 備標題化合物。MS (m/e): 459.4 [ΜΗ+]。 實例329 (5α,8α)-8-羥基_2·(6-異丙氧基比啶_3_基）_8_甲氧基曱基-2- 氮雜-螺[4_5]癸-丨_酮
步驟1 (6-異丙氧基-吡啶-3-基）·8-亞甲基-2-氮雜-螺 [4.5】癸-1 -網 150823.doc •359· 201118068
類似於對於合成2-(4-環丙基_苯基）_8·亞曱基_2_氮雜-螺 [4.5]癸-1-酮所述之程序（實例223，步驟2)，由1(2_甲氧 基-乙基）-4-亞曱基-環己烷甲酸乙酯及6_異丙氧基_吡啶-3_ 基胺製備標題化合物。MS (m/e): 301.2 [MH+]。 步称2 : 8-(6-異丙氧基_吼咬_3_基）-1-氧雜-8-兔雜-二螺 2.4.2】十二烷-7-酮
類似於對於合成8-(4-環丙基苯基氧雜-8_氮雜-二螺 [2.2.4.2]十二烷-7-酮所述之程序（實例223，步驟3)，由 2-(6-異丙氧基-吡啶-3-基）-8_亞曱基_2_氮雜-螺[4.5]癸-1-酮 及間氣過苯甲酸製備構題化合物° MS (m/e): 317.2 [MH+]。
類似於對於合成（5ct， 8c〇-2-(4-環丙基-苯基）-8·經基-8-甲 150823.doc .360- 201118068 氧基曱基-2-氮雜-螺[4.5]癸酮所述之程序（實例⑵，步 驟4)，由8-(6-異丙氧基·。比啶_3_基H•氧雜Η』螺 [2.2.4·2]十二烷-7_酮及甲醇製備標題化合物。ms ^⑹·· 417.3 [MH+]。 實例330 (5α，8α)-8-乙氧基甲基·8_羥基_2_(6_異丙氧基·〇比啶_3基）_2· 氮雜-螺[4.5]癸-1-酮
類似於對於合成（5α，8α)-2-(4-環丙基_苯基）_8_羥基_8_曱 氧基甲基-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-綱所述之程序（實例223，步 驟4)，由8-(6-異丙氧基-吡啶_3_基）_丨_氧雜·8_氮雜二螺 [之丄斗义十二烧-了-嗣及乙醇製備標題化合物。^^^“）: 363.2 [MH+]° 實例331 (5α，8α)-2-(4-第三丁基-苯基）_8-羥基·8_(丙烷_丨_磺醯基曱 基）-2-氮雜-螺[4.5]癸-1·酮
150823.doc -361 - 201118068 步驟1 : (3α，6α)-8-(4-第三丁基-苯基）-1-氧雜-8-氮雜-二螺 [2.2 · 4 · 2 】十二- 7 -嗣
用 296 mg(2.64 mmol)KOtBu於 7 mL DMSO 中之溶液處理 510 mg(1.7 mmol)2-(4-第三丁 基苯基）-2-氮雜-螺[4.5] φ 癸-1，8-二酮（在實例343步驟2中獲得）及581 mg(2.64 mmol) 三曱基氧化鎳碘於7 mL DMSO中之混合物，且在室溫下攪 拌1小時。將混合物傾倒於冰上，收集沈澱物且用水洗 務。乾燥殘餘物且藉由二氧化矽急驟管柱層析用由乙酸乙 酯及己烷形成之梯度溶離來純化。蒸發含產物溶離份，得 到444 mg(83%)呈白色固體狀之標題化合物。ms (m/e): 314.3 [MH+]。 步琢2 · 2-(4_第三丁基_笨基）_8經基·8丙基硫基甲基2氮鲁 雜-螺[4.5]癸-1-輞
類似於對於合成^ 双（5α，8α)_2，(4_環丙基·苯基）·8_羥基_8•甲 氧基甲基-2-氛雜-螺丨4 …L4·5]癸-1-酮所述之程序（實例223，步 150823.doc •362- 201118068 驟4)，由8-(4-第三丁基-苯基）-1_氧雜_8_氮雜_二螺[2 2 * 2] 十二烷-7-酮及丙烷-1-硫醇製備標題化合物。ms 390.4 [MH+] 〇 -8-(丙燒-1-續 步驟3 : (5α，8α)-2-(4-第三丁基-笨基）_8_羥基 醯基甲基）-2-氮雜·螺【4.5】癸-1-鲷
類似於對於合成（5a，8a)-8-經基_8_(2_甲基_丙烧_2_確酿 基甲基）-2-[6-((外2,2,2-三氟+甲基·乙氧基）_ 〇比〇定I 基]-2-氮雜-螺[4·5]癸_丨_酮所述之程序，由2_〇_第三丁基 苯基）-8-羥基·8·丙基硫基曱基·2·ϋ^ 9 β Τ丞Ζ虱雜-螺[4.5]癸_ι__製備 標 化合物。MS (m/e): 422.4 [ΜΗ+]。 實例332 (5α，8α)_2·(4-第三丁基-苯基）-8-羥其so田》 )#土1-8-(2-曱基-丙烷·1-磺 醯基曱基）-2-氮雜-螺[4.5]癸-ΐ__
頰似於 ，於合成（5a，8a)-2-(4-第三丁基-笨基）_8_經基_8_ 基曱糾^ [2_2.4)2]:_^^ 氣 …酮2_曱基·丙小硫醇及隨後藉由用間 [MH+]。酉曼氧化來製備標題化合物。MS (m/e): 436·4 150823.doc 201118068 實例333 (5α’8α)_2Ά第三丁基-苯基）-8_經基-8-(丙烷-2-磺醯基曱 基）-2-氮雜-螺[4.5]癸酮
類似於對於合成（5 α，8ο〇-2-(4-第三丁基-苯基）-8-羥基-8-(丙炫1-1 _項酸基甲基）-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮所述之程序（實 例33丨）’由8-(4-第三丁基-苯基）-1-氧雜-8-氮雜-二螺 [2.2.4.2]十二烷_7_酮、丙-2_硫醇及隨後藉由用間氣過苯甲 酸氧化來製備標題化合物。MS (m/e): 422.4 [MH+]。 實例334 (5α，8α)_2-(4-第三丁基-苯基）-8-羥基-8-(2-曱基-丙烷-2-磺 酿基曱基）-2-氮雜·螺[4.5]癸-1-酮
類似於對於合成（5α，8α)-2-(4-第三丁基·苯基）_8_羥基_8_ (丙院-1-績醢基甲基）-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮所述之程序（實 例331)，由8-(4-第三丁基-苯基）_丨_氧雜_8_氮雜_二螺 150823.doc 364- 201118068 [^2.2.4.2]十二烷_7_酮、2_曱基-丙_2_硫醇及隨後藉由用間 氣過苯曱酸氧化來製備標題化合物。Ms (m/e): 436 4 [MH+]。 實例335 (5α’8α) 8-羥基_2_(6_異丙氧基-吼啶_3_基）_8_(丙烷_ι_磺醯 基甲基）·2-氮雜-螺[4.5]癸小酮
類似於對&人丄、，Γ 丁於合成（5α,8α)-2-(4-環丙基-苯基）-8-羥基-8-曱 氧基曱某） 土 -氮雜螺[4.5]癸-1_酮所述之程序（實例223，步 驟4)，由$ γ< 異丙氧基-比啶·3_基）-1-氧雜-8-氮雜二螺 [2.2.4.2]十-# ， —現-7-酮及丙-i_硫醇及隨後藉由用間氣過苯甲 欠氧化來製铸標題化合物。MS (m/e): 425.3 [MH+] 〇 實例336 (5a,8a)-2-Q 〇 ，二二氟-苯并[1，3]二氧雜環戊烯-5_基）-8-羥 基_8-三氟甲基、2_氮雜-螺[4.5]H_酮
150823.doc •365 · 201118068 步驟1 : 10-(2,2-二氟-苯并[1，3】二氧雜環戊烯_5_基）14_二 氧雜-10-氮雜-二螺【4.2.4.2】十四烷-9-酮 在氬氣下向1，4-二氧雜-10-氮雜-二螺[4.2.4.2]十四烧_9· 酮（262 mg，1.24 mmol ’在實例133步驟3中獲得）、碳酸卸 (790 mg ’ 3.72 mmol)及碘化亞銅（3 54 mg，1.86 mm〇1)之混 合物中添加5 -溴-2,2-二氟-苯并[1,3]二氧雜環戊稀（588 mg ’ 2.48 mmol)於5 ml甲苯中之溶液。隨後藉由將氬氣鼓 泡通過混合物2分鐘使溶液脫氣，之後添加N_N，_:甲基乙 二胺（266 μί，2.48 mmol)。封閉密封管且加熱混合物至 1 io°c隔夜。隨後冷卻反應混合物至室溫且經由短Celite⑧ 塾過滤’其中使用乙酸乙醋洗務混合物。隨後在真空中濃 縮溶液，得到殘餘物，藉由急驟管柱層析（3:7乙酸乙醋/庚 烧）純化’得到呈白色固體狀之標題化合物（35〇 mg， 75%)。MS (m/e): 368.0 [MH+]。 步驟2 : 2-(2,2-二氟-苯并【1，3】二氧雜環戊烯_5_基）_2_氮雜· 螺[4.5]癸-1,8-二酮 類似於實例133步驟5，由1〇-(2,2-二氟-苯并[1，3]二氧雜 環戊烯-5-基）-1，4-二氧雜- ίο·氮雜-二螺[4 2 4 2]十四烷_9_ 酮（描述於實例336步驟1中）藉由用2 μ HC1處理來製備標 題化合物。白色固體。MS (m/e): 324.2 [ΜΗ+]。 步驟3 : (5α，8α)-2-(2,2-二氟.苯并0,3】二氧雜環戊烯_s_ 基）-8·羥基-8-三氟甲基-2-氮雜-螺μ·5】癸-1-酮 類似於實例112，由2-(2,2-二敗-苯并[ι，3]二氧雜環戊 烯-5-基）-2-氮雜-螺[4.5]癸- i，8-二酮（在實例336步驟2中獲 150823.doc -366 - 201118068 得）藉由用（三氟甲基）_三甲基矽烷及氟化四丁基銨處理來 製備標題化合物。白色固體。MS (m/e): 394.0 (MH+)。 實例337 (5α，8α)-2-(2,2-二氟-笨并[id]二氧雜環戊烯_5_基卜乙 基-8-經基-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮
類似於實例55，由2-(2,2-二氟-笨并^ u 一 — L，j—虱雜環戍 烯-5-基)-2-氮雜-螺[4.5]癸-18-二鲖(描㉛於中實例33 2中）藉由用漠化乙基鎂溶液處理來製備標題化合物。少 固體（54 mg)。MS (m/e): 354.2 (MH+)。 色 實例338
氟-乙氧基）_笨 (5α，8α)-8-乙醯基-8-羥基-2-[4-(2,2,2_ = 基]-2 -氣雜-螺[4.5]癸-1-綱
步驟1 : (5α，8α)-8-羥基-8-(2-曱基-[131 _ j —嚷尻-2-基）_2·[4 150823.doc -367· 201118068 (2,2,2·三氟-乙氧基）-苯基卜2-氮雜-螺【4.5】癸-1-酮 在-78°C 下向 2-甲基-i，3-二噻烷（168 μ[，ip mmol_ THF(4mL)中之溶液中逐滴添加正丁基鐘（16 μ, 857 μί， 1.37 mmol)。使燒瓶升溫至_1〇。〇，攪拌2小時，再冷卻 至-78°C ’逐滴添加2·(4_(2,2,2_三氟乙氧基）苯基）_2_氮雜- 螺[4.5]癸-1,8-二酮（390 mg，1.14 mmol，如實例86步驟 1 所述製備）於THF( 1 mL)中之溶液，且在室溫下攪拌反應混 合物隔夜。用飽和NI^Cl(水溶*)(1 mL)淬滅反應混合物且用 EtOAc萃取》用鹽水洗滌經合併之有機層，乾燥 (Na2S04) ’過濾且在真空中濃縮，得到粗殘餘物，藉由急 驟管柱層析（庚烧/EtOAc)純化，得到呈淡黃色固體狀之標 題化合物（190 mg，35%)。MS (m/e)·· 476.2 (MH+)。 步驟2 : (5α，8α)-8-乙醢基-8-羥基-2-[4-(2,2,2-三氟乙氧 基）-苯基]-2-氮雜-螺【4.5】癸-1-_ 向（5α，8α)-8-經基-8-(2-曱基-l，3-二嗟烧-2_ 基）_2_(4_ (2,2,2-二氟乙氧基）苯基）_2_氮雜·螺[45]癸_1_酮（丨9〇 mg， 0.400 mm〇l)於甲醇（4 mL)中之溶液中添加水合過氣酸汞 (11)(362 mg，0.800 mmol)，得到淡黃色懸浮液。攪拌反應 混合物2小時，隨後經由Celite⑧過濾。在真空中濃縮濾液 且使粗殘餘物分配於乙酸乙酯與水之間。合併有機層，用 鹽水洗滌，乾燥（NkSO4)，過濾且在真空中濃縮，得到粗 殘餘物’藉由急驟管柱層析（〇%至l〇〇% Et0Ac2庚燒溶 液）純化’得到呈淡黃色固體狀之標題化合物（15〇 ， 97%)。MS (m/e): 386.4 (MH+)。 150823.doc -368- 201118068 實例339 (5α，8α)-8-羥基 乙乳基）-本基]_2 -氮雜 沒基-1_甲基-乙基）2 [4_(2,2,2_三氟_ 、螺[4_5]癸小酮
-乙醯基-8-羥基-2-[4-(2,2,2·三氟-乙 -螺[4.5]癸-1-酮（91.5 mg，0_23 7 在 〇°C 下向（5α，8α)-8 氧基）-苯基]-2-氮雜 mmol ’如實例338所述製備）於乙醚（2 mL)中之淡黃色懸浮 液中逐滴添加碘化曱基鎂（3 Μ, 119 μ1，〇356 mm〇1)。使 反應混合物升溫至室溫且攪拌2小時。將反應混合物傾倒 於10 mL飽和ΝΗβΙ中且用乙醚（4x20 mL)萃取。合併有機 層’用鹽水洗滌’乾燥（Na2S04)，過濾且在真空中濃縮， 得到粗殘餘物，藉由急驟管柱層析（〇%至8〇% EtOAc之庚 烷溶液）純化，得到呈灰白色固體狀之標題化合物（29 mg，31%)。MS (m/e): 402.3 (MH+)。 實例340 (5〇1,8〇〇-2-[4-(3,3-二氟-環丁基）-苯基]-8-羥基-8-三氟曱 基-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮
150823.doc • 369· 201118068 步驟1: 1-溴·4·(3,3·二氟-環丁基）-苯 在-78°C 下向 3-(4-溴苯基）環丁酮（5 12 mg，2.27 mmol)於 二氣曱烧（15 mL)中之溶液中逐滴添加DAST(751 pL，5.69 mmol)。攪拌反應混合物隔夜，隨後用二氯甲烧稀釋且用 飽和NaHC〇3(**y及鹽水洗滌。經Na2S04乾燥有機層且在 真空中濃縮’得到粗殘餘物，藉由急驟層析（〇%至8〇0/〇 EtOAc之庚烷溶液）純化，得到呈棕色油狀之標題化合物 (211 mg，38%)。NMR (300 MHz，CDC13) δ 2.54-2.72 (m，2Η)，2.93-3.07 (m，2Η)，3.36 (m，1Η)，7.11 (d，2Η, J=9
Hz), 7.46 (d, 2H, J=9 Hz) 步辣2 · 1〇-[4·(3,3_二氟·環丁基）_苯基】·ι，4·二氧雜_i〇_氮 雜-一螺[4.2.4.2]十四烧-9-嗣 類似於實例336步驟1，由1，4·二氧雜· 1 〇_氮雜-二螺 [4.2·4·2]十四烷_9_酮（描述於實例133步驟3中，165 mg)及 1-溴-4-(3,3·二氟-環丁基）_苯（193 mg，如上所述）製備標題 化合物。白色固體（270 mg，70%)。MS (m/e): 378.3 [MH+] 〇 步驟3 : 2-[4·(3,3-二氟.環丁基）-苯基】_2•氮雜-螺[4.5】 癸-1，8·二明 類似於實例33步驟5，由10-[4-(3,3-二氟·環丁基）_苯 基]-1，4-二氧雜_ι〇_氮雜·二螺[4·2.4.2]十四烷_9_酮（描述於 實例340步驟2中）藉由用2 M HC1處理來製備標題化合物。 白色固體（89%)。Rf 0.53 (4:1 AcOEt:庚烷） 步驟4 : (5α，8«)-2-[4-(3,3-二氟-環丁基）-苯基卜8•羥基_8_三 150823.doc •370- 201118068 氟甲基-2-氮雜-螺μ』】*。酮
類似於實例112，由2-(2,2-二氟苯并[1，3]二氧雜環戊 稀-5-基）_2_氮雜-螺[4 5]癸-丨，8_二酮（5〇 mg，描述於實例 340步驟3中）藉由用（三氟曱基）-三甲基矽烷及氟化四丁基 銨處理來製備標題化合物。白色固體（31 mg，51%)。MS (m/e): 404.2 (MH+)。 在層析純化步驟中，亦分離反式化合物（5(χ,8β)_2_[4_ (3’3-二氣-環丁基）_苯基]_8•羥基-8·三氟甲基_2_氮雜-螺 [4.5]癸-ΐ_酮（參見實例341)。 實例341 (5α，8β)-2-[4-(3,3-二氟-環丁基）-苯基]·8·羥基_8_三氟甲 基-2-氮雜-螺[4·5]癸_1_酮
由實例340步驟4中所述之反應由2-(2,2-二氟-苯并[1，3] 二氧雜環戊烯-5-基）-2-氮雜-螺[4.5]癸-1,8-二酮（50 mg，描 述於實例34〇步驟3中）藉由用（三氟甲基）·三曱基矽烷及氟 化四丁基銨處理來分離標題化合物。白色固體（丨8 mg， 30%)。MS (m/e): 404.2 (MH+)。 實例342 (5〇1，8(1)-2-[4-(3,3-二氟-環丁基）-苯基]-8-經基_8-甲氧基曱 基-2-氮雜·螺[4.5]癸-1-酮 150823.doc • 371 - 201118068
步驟1 · (3α，6α)-8-丨4-(3,3-二氟-環丁基）_苯基】•氧雜8_氮 雜-二螺丨2.2.4.2]十二烷-7-酮 類似於實例110步驟1，由2-[4-(3,3-二氟_環丁基）_苯 基]-2-氮雜-螺[4.5]癸-1,8-二_(描述於實例340步驟3中）及 二甲基氧化銃峨製備標題化合物。白色固體（41 %)。MS (m/e): 348.2 [MH+] ° 步驟2 : (5(*，8〇〇_2-丨4-(3,3-二氟-環丁基）-笨基]_8_羥基_8_甲 氧基甲基-2-氮雜-螺丨4.5】癸-1·酮 類似於實例110步驟2 ’由（3α，6α)-8-[4-(3,3-二氟-環丁 基）-苯基]-1-氧雜-8-氮雜-二螺[2.2.4.2]十二烷-7-酮（描述於 實例342步驟1中）及甲醇鈉（5.4 Μ之甲醇溶液）製備標題化 合物。白色固體（37 mg，78%)。MS (m/e): 380.3 (ΜΗ+)。 實例343 (5α，8α)-2-(4-第三丁基-苯基）_8_羥基_8_丙基_2_氮雜-螺 [4.5]癸-1-酮
步驟1 : 10-(4-第三丁基·苯基）_l，4-二氧雜-10-氮雜-二螺 【4.2.4.2】十四烷-9-酮 150823.doc -372- 201118068 類似於實例336步驟1，由1，4_二氧雜_ 1 〇_氮雜·二螺 [4.2.4.2]十四烷-9-酮（描述於實例133步驟3中）及丨_溴4-第 二丁基-苯製備標題化合物。白色固體（84%)。Ms 344.2 [MH+] 〇 步驟2 : 2-(4-第三丁基-苯基）_2-氮雜·螺μ.5】癸-1，8-二酮 類似於實例133步驟5，由10-(4-第三丁基·苯基 氧雜-10-氮雜-二螺[4.2.4.2]十四烷-9-酮（描述於實例343步 φ 驟1中）藉由用2 M HC1處理來製備標題化合物。灰白色固 體（90%)。MS (m/e): 300.4 [ΜΗ+]。 步驟3 : (5α，8α)-2·(4-第三丁基-苯基）_8-羥基_8_丙基_2氮 雜-螺[4.5】癸-1-酮 類似於貫例55，由2-(4-第三丁基-苯基）-2-氮雜-螺[4.5] 癸-1，8-二酮（在實例343步驟2中獲得）藉由與氣化正丙基鎮 (2 Μ之乙謎溶液）反應來製備標題化合物。白色固體。ms (m/e): 344.2 [MH+]。 φ 實例344 (5α，8α)-2-(4-第三丁基-苯基）-8-羥基-8-異丙基氮雜-螺 [4.5]癸-1-酮
類似於實例55，由2-(4_第三丁基-笨基）-2-氮雜-螺[4.5] 癸-1，8-二酮（在實例343步驟2中獲得）藉由與氯化異丙基鎮 150823.doc • 373 · 201118068 (2 Μ之乙醚溶液）反應來製備標題化合物。白色固體 (41%)。MS (m/e): 344.3 [ΜΗ+]。 實例345 (5α，8α)·2-(4-第三丁基-苯基）-8-羥基-8-三氟曱基-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮
類似於實例112 ’由2-(4-第三丁基-苯基）-2-氮雜-螺[4.5] 癸-1,8-二酮（描述於實例343步驟2中）藉由用（三氟甲基）_三 曱基矽烷及氟化四丁基銨處理來製備標題化合物。白色固 體（15%)。MS (m/e): 370.2 (MH+)。 實例346 (5a，8a)-2-(4-第二丁基-本基）_8_經基_8_甲氧基甲基·2_氮 雜-螺[4.5]癸-1-酮
步驟1 : (3α，6α)-8-(4-第三丁基-苯基）-1-氧雜·8_氮雜_二螺 150823.doc •374- 201118068 [2·2·4·2】十二烷-7-酮 在室溫下將2-(4-第三丁基苯基）·2-氮雜_螺 酮（300 mg，1_〇〇 mmol)及三甲基氧化疏碘（342 mg，i 55 mmol)溶解於DMSO(8.35 ml)*。經5分鐘向反應混合物中 逐滴添加第三丁醇鉀（174 mg’ 1_55 mmol)於DMSO甲之溶 液。在至溫下授拌反應混合物隔夜，隨後傾倒於冰/水中 且用乙酸乙酯萃取兩次。用鹽水洗滌經合併之有機層，經 NajO4乾燥’過濾且在真空中濃縮溶劑，得到粗殘餘物， 藉由急驟層析（EtOAc:庚燒‘）純化，得到呈無色固體狀之標 題化合物（200 mg，64%)。MS (m/e): 314.2 [MH+]。 步辣2 : (5α，8α)·2·(4-第三丁基苯基）-8-羥基-8-甲氧基甲 基-2 -氮雜-螺[4.5]癸-1-網 類似於實例110步驟2，由8-(4_第三丁基-苯基卜^氧 雜-8-氮雜-二螺[2.2.4.2]十二烷-7-酮（描述於實例346步驟i 中）及甲醇鈉（5.4 Μ之曱醇溶液）製備標題化合物。白色固 體（79%) β MS (m/e): 346.2 (ΜΗ+)。 實例347 (5α，8α)-2-(4-第三丁基-苯基）·8_羥基_8·(2,2,2·三氟-乙氧基 甲基）-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-_
150823.doc •375 - 201118068 在0 c下向氫化鈉（24 5 mg，！ 〇2 mm〇i)於dmf(5 mL)中 洋液中添加2,2,2-二敗乙醇（95.8 mg，0.96 mmol)，且 擾摔反應混合物10分鐘。添加（3α,6α)-8-(4-第三丁基-苯 基）小氧雜氮雜-二螺[2.2.4.2]十二烷-7-酮（100 mg，0.32 mmol ’描述於實例346步驟1中）於mL)中之溶液且 使反應混合物緩慢升溫至室溫且繼續攪拌隔夜。將反應混 合物傾倒於冰/水中，用EtOAc萃取，用鹽水洗滌，經 Na2S〇4乾燥且在真空中濃縮，得到粗殘餘物，藉由急驟管 柱層析（0%至5 0% EtOAc之庚烷溶液）純化，得到呈白色固 體狀之標題化合物⑴丨mg，84%)。MS (m/e): 414 2 (MH+)。 實例348 (5α，8α)-2-(4-第三丁基-苯基）_8•乙氧基甲基_8•經基_2氮 雜-螺[4.5]癸-1-嗣
類似於實例110步驟2，由（3α，6α)-8-(4-第三丁 # ^ 一』基_本 基）-1-氧雜-8-氮雜-二螺[2.2.4.2]十二烧-7-綱（推迷於實例 346步驟1中）及乙醇鈉（21 %之乙醇溶液）製備標題化人物。 白色固體（99%)。MS (m/e): 360.2 (MH+)。 -376- 150823.doc 201118068 實例349 (5α’8α)-2-(4_第三丁基·苯基）_8_羥基_8_異丙氧基甲基-2•氮 雜-螺[4.5]癸-丨·酮
類似於實例347，由（3α，6α)-8-(4-第三丁基-苯基）-丨，氧 雜-8-氮雜-二螺[2 2.4 2]十二烷_7_酮（描述於實例346步驟I 中）及丙-2-醇製備標題化合物。白色固體（40%)。Ms (m/e): 374.3 (MH+)。 實例350 (5α，8α)-2-(4-第三丁基-苯基）-8-羥基-8-(2-側氧基-。比哈 啶-1-基曱基）·2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮
類似於實例347，由（3α，6α)-8-(4-第三丁基-苯基）-丨_氧 雜-8-氮雜-二螺[2_2_4.2]十二烷-7-酮（描述於實例346步驟i 中）及吡咯啶-2-酮（在80°C下隔夜）製備標題化合物。白色固 150823.doc • 377- 201118068 體（64%)。MS (m/e): 399.2 (MH+)。 實例351 (5α，8α)-2-(4·第三丁基-苯基）-8-經基- 8-(2-側氧基辰咬_ι_ 基甲基）-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮
類似於實例347，由（3α，6α)-8-(4-第三丁基-苯基）_ι_氧 雜-8-氮雜-二螺[2.2.4.2]十二烷-7-酮（描述於實例346步驟1 中）及哌啶-2-酮（在80。(：下隔夜）製備標題化合物。白色固體 (20%)。MS (m/e): 413.3 (ΜΗ+)。 實例352及353 (5α，8α)-2-(4-第三丁基-苯基）·8-羥基-8-(吡啶·2_基氧基甲 基）-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮及 鲁 (5α，8α)-2-(4-第三丁基-苯基）_8_ 羥基-8-(2-側氧基 啶-卜基曱基）-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮
150823.doc -378- 201118068 類似於實例347，由（3α，6α)_8-(4-第三丁基-笨基）_丨·氧 雜-8-氮雜-二螺[2.2.4.2]十二烷-7-酮（描述於實例346步驟i 中）及吡啶-2-醇（在110°C下隔夜）製備標題化合物。反應得 到區位異構體之混合物，藉由急驟管柱層析（1 〇% MeOH之 DCM溶液）分離，得到呈白色固體狀之（5α,8α)-2-(4-第三丁 基-苯基）-8 -經基- 8- (°比σ定-2 -基氧基甲基）_2 -氮雜-螺[4.5] 癸-1-酮（6% ’ MS (m/e): 409.3 (ΜΗ+))及呈白色固體狀之 φ (5α，8α)-2-(4-第三丁基-苯基）-8-羥基-8-(2-側氧基-2Η-»比 咬-1-基甲基）-2-氣雜-螺[4.5]癸-1-網（48%，MS (m/e): 409.3 (MH+)) ° 實例354 (5α，8α)-2-(4-第二丁基-本基）-8 -經基-8-(0比0定-3 -基氧基甲 基）-2-氮雜-螺[4·5]癸-1-酮
向（3α,6α)-8-(4-第三丁基-苯基）_丨_氧雜_8_氮雜·二螺 [2.2.4·2]十二烧-7-¾(描述於實例346步驟1中，24 mg’ 0.08 mmol)於DMF(2 mL)中之溶液中添加羥基吡啶鈉鹽 (26.9 mg ’ 0.23 mmol) ’且加熱反應混合物至11〇。〇隔夜。 150823.doc •379 · 201118068 冷卻反應混合物至室溫且傾倒於冰/水中，用Et〇Ac萃取， 用鹽水洗滌，經NasSO4乾燥且在真空中濃縮，得到粗殘餘 物，藉由急驟官柱層析（0。/。至i 0% Me〇H之DCM溶液）純 化，得到呈白色固體狀之標題化合物（丨i mg，34%)。MS (m/e): 409.3 (MH+)。 實例355 (5α，8β)-2-(4-第三丁基-苯基）_8_(1•羥基_2曱基_丙基）2氮 雜-螺[4.5]癸-1-酮
步驟1 : 2-(4-第三丁基-苯基）-8-甲氧基亞甲基2-氮雜-螺 [4.5]癸-1-酮 在氬氣下冷卻氣化（甲氧基甲基）三苯基鱗（3.05 g，8.9 mmol)之THF溶液至-78°C，且在-78°C下添加第三丁醇鉀 (832 mg，7.41 mmol)於THF中之溶液。在-78°C下向所得紅 色溶液中逐滴添加2-(4-第三丁基-苯基）-2-氮雜-螺[4.5] 癸-1，8-二酮（描述於實例343步驟2中，888 mg，2.97 mmol) 於T.HF中之溶液。使反應升溫至室溫且藉由TLC監視反 應。起始物質消失之後，用飽和NaHC03(水* * )淬滅反應物 且用EtOAc萃取。合併有機層，用鹽水洗滌，乾燥（Na2S04)， 150823.doc -380· 201118068 過遽且在真空中濃縮，得到粗殘餘物，藉由急驟管柱層析 (0%至50% EtOAc之庚烷溶液）純化，得到呈白色固體狀之 標題化合物（793 mg，82%)。MS (m/e): 328.3 (MH+)。 步驟2 : 2-(4-第三丁基-苯基）·〗_側氧基·2·氮雜·螺丨45】癸 烷-8-甲醛 向2-(4-第三丁基苯基）_8·(甲氧基亞甲基）2氮雜·螺[4 5] 癸-1-酮（793 mg，2,42 mmol)於 THF(l〇 mL)中之溶液中添 加2 N HC1(12.1 mL，24.2 mmol)。在室溫下攪拌反應混合 物隔夜，隨後用飽和NaHC〇3(水溶液）淬滅，且用扮〇心萃 取。合併有機層’用鹽水洗滌，乾燥（NajOj，過濾且在 真空中濃縮’得到呈白色固體狀之所要產物（75〇 mg， 98%) ’ 其無需進一步純化。MS (m/e): 314 2 (MH+)。 步驟3 . (5α，8β)-2-(4-第三丁基苯基）·8_(ι·經基甲基_丙 基）-2·氮雜-螺[4.5】癸-1-酮 在〇t下向2-(4-第三丁基·苯基）-1-側氧基_2_氮雜-螺[4 5] 癸烷-8-甲醛（33,4 mg，107 μπιοί)於THF(2 mL)中之溶液中 添加氯化異丙基鎂（160 μΐ ’ 320 μηιοί)。使反應物升溫至 室溫且攪拌1小時。用飽和NHaCI水溶液淬滅反應混合物且 用EtOAc萃取。合併有機層，用鹽水洗務，乾燥 (NajO4) ’過濾且在真空中濃縮，得到粗殘餘物，藉由急 驟管柱層析（〇至50 AcOEt之庚烷溶液）純化，得到呈白色固 體狀之標題化合物（25 mg ’ 66%)。MS (m/e): 358.3 (MH+) 〇 在層析純化步驟中，亦分離順式化合物（5〇1，8〇1))_2_(4_第 150823.doc -381 - 201118068 甲基-丙基）-2-氮雜、螺 二丁基-苯基）-8-((外消旋）_〗_羥基-2_ [4.5]癸-1-酮（參見實例356)。 實例356 •丙基>2 (5(Χ，8α))-2-(4·第三丁基_苯基）_8(1經基_2甲基 氮雜-螺[4.5]癸-1-酮 土
由實例355步驟3中所述之反應由2_(4_第= 〜^丁基-苯基）·1- 側氧基-2-氮雜-螺[4,5]癸烷_8_曱醛（描述 由、坊丄《在 义於實例355步驟2 τ)鞛由用氣化異丙基鎂處理來分離標題化入物白固 體（14%)。MS (m/e): 358.3 (ΜΗ+)。 實例357及358 (5α，8β)-2-(4-第 [4.5] 癸-1-_及 (5α，8α)-2-(4-第 [4.5] 癸-1-酮 三丁基-苯基）-8-(1-羥基- 乙基）-2-氮雜-螺 二丁基·本基）-8 - (1 -經基 乙基）-2-氮雜-螺
150823.doc 201118068 類似於實例355步驟3，由2-(4-第三丁基-苯基)-1-側氧 基-2-氮雜-螺[4.5]癸烷-8-曱醛（描述於實例355步驟2中）藉 由用氯化甲基鎂處理來製備標題化合物。反應得到非對映 異構體之混合物，藉由急驟管柱層析分離，得到呈白色固 體狀之（5α,8β)-2-(4-第三丁基-苯基）-8-(1-羥基-乙基）-2-氮 雜-螺[4.5]癸-i_酮（64%，MS (m/e): 330.3 (MH+))及呈白色 固體狀之（5α，8ο〇-2-(4-第三丁基-笨基）-8-(1-羥基-乙基）_2_ 氮雜-螺[4.5]癸-1-酮（20%，MS (m/e): 330.3 (MH+))。 實例359 (5α，8β)-2-(4-第三丁基-苯基）-8-(1-羥基-丙基）-2-氮雜-螺 [4.5]癸-1-酮
類似於實例355步驟3 ’由2-(4-第三丁基·苯基）·！_側氡 基-2-氮雜-螺[4.5]癸烷-8-曱醛（描述於實例355步驟2中）藉 由用溴化乙基鎂處理來製備標題化合物。白色固體 (56%)。MS (m/e): 344.3 (MH+)。 實例360及361 (5α,8β)-2-(4-第二 丁基-苯基）_8_(2,2,2_ 三氟-1-經基 _ 乙 基）-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-_及 150823.doc -383 - 201118068 (5α，8α)-2-(4-第三丁基_苯基）·8_(2,2 2三氟小羥基己 基）-2-氮雜-螺[4.5]癸小酮
類似於實例355步驟3，由2-(4-第三丁基-苯基卜卜侧氧 基-2-氮雜-螺[4.5]癸烧-8-甲搭（描述於實例355步驟2中）藉 由用（二氟甲基）-三甲基矽烷及氟化四丁基銨處理來製備標 題化合物。反應得到非對映異構體之混合物，藉由急驟管 柱層析分離，得到呈白色固體狀之（5α，8β)_2·(4-第三丁基-苯基）-8-(2,2,2-三氟-卜羥基-乙基）_2_氮雜-螺[4.5]癸-1-酮 (45%’MS (m/e): 384.2 (MH+))及呈白色固體狀之（5α，8α)_ 2-(4-第二丁基-苯基）_8·(2,2,2-三氟-1·經基-乙基）_2-氮雜-螺[4.5]癸-1·酮（13〇/〇，MS (m/e): 384.2 (ΜΗ+))。 實例362 2_(4_第三丁基·苯基）-8-(2,2,2-三氟·1，1-二羥基-乙基）_2-氮 雜-螺[4.5]癸-1-酮
•384- 150823.doc 201118068 向戴斯-馬丁 尚埃烧（Dess_Martin periodinane)(501 mg， 1.18 mmol)於DCM(2_5 mL)中之攪拌懸浮液中添加2_(4_第 二丁基-苯基）-8-(2,2,2-三|t-l-羥基-乙基）·2·氮雜-螺[4.5] 癸-1-酮（100 mg，319 μηιοί，描述於實例360及361中）於 DCM(1 mL)中之溶液，且在室溫下攪拌反應混合物隔夜。 用EtOAe稀釋反應混合物且傾倒於飽和NaHc〇3水溶液與 NaJ2。3之1:7混合物中，且攪拌混合物1〇分鐘。分離有機 φ 相且用鹽水洗滌，乾燥（NajO4)，過濾且在真空中濃縮， 得到粗殘餘物，藉由逆相製備型HPLC純化，得到呈白色 固體狀之標題化合物（94%)。MS (m/e): 400.3 (MH+)。 實例363 (5α，8β)-2-(4-第三丁基-苯基）_8_[羥基-(2H-吡唑-3-基）-曱 基]-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮
步驟1 : (5α，8β)-2-(4-第三丁基-苯基）_8_{羥基-[2-(2-三甲 基矽烷基-乙氧基甲基）-2Η-"Λ唑-3-基】-甲基}-2-氮雜-螺 [4.5】癸-1-酮 在-78°C下向1-((2-(三曱基矽烷基）乙氧基）曱基）-1Η-«比唑 (69.6 mg，351 μιηοΐ; CAS登記號 133560-57-3)於 THF(5 mL)中之溶液中逐滴添加正丁基鋰（1.6 Μ，229 μΐ，367 μιηοΐ)。在-78°C下攪拌反應物30分鐘，繼'而添加2-(4-第三 150823.doc • 385 · 201118068 丁基苯基）-1-側氧基氮雜-螺[4.5]癸烷-8_甲醛（如實例 355 步驟 2 所述製備，1〇〇 mg，319 μπιοί)於 THF(1 mL)中之 溶液。在-78°C下授拌反應混合物90分鐘，隨後使其升溫 至室溫。3小時之後’用冰及飽和NH4C1(水溶液）淬滅反應 混合物且用EtOAc(三次）萃取。合併有機層，用鹽水洗 滌，乾燥（NkSCU)，過濾且在真空中濃縮，得到粗殘餘 物’藉由急驟管柱層析（0至50 AcOEt之庚烷溶液）純化，得 到呈白色固體狀之標題化合物（53 mg，32%)。MS (m/e): 512.5 (MH+)。 步驟2 : (5α，8β)-2-(4·第三丁基-苯基）-8-[羥基-(2H-吡唑-3-基）-甲基]-2-氮雜-螺[4.5】癸-1-酮 向（5α，8β)-2-(4-第三丁基-苯基）-8-{經基-[2-(2-三甲基石夕 烧基-乙氧基曱基）-2Η-。比哇-3-基]-曱基}-2-氮雜-螺[4.5] 癸-卜酮（16 mg，31.9 umol)於THF中之溶液中添加TBAF(1 Μ ’ 159 μί ’ 159 μιηοΐ) ’且使反應混合物回流5小時。冷 卻反應混合物至室溫，用飽和NH4C1(水溶液）淬滅且用 EtOAc(三次）萃取。用鹽水洗滌經合併之有機層，乾燥 (Na2S04)，過濾且在真空中濃縮，得到粗殘餘物，藉由急 驟管柱層析純化，得到呈無色油狀之標題化合物（1 〇 mg， 82%)。MS (m/e): 382.3 (MH+)。 實例364 (5α，8β)-2·(4-第三丁基-苯基）-8·(2Η-»比唑-3-基甲基）_2·氮 雜-螺[4.5]癸-1-酮 150823.doc •386· 201118068
步驟1 . (5α，8β)-2-(4-第三丁基-苯基）_8_【2·(2_三甲基矽烷 基-乙氧基甲基）_211_吡唑_3•基甲基】·2·氮雜螺"^癸小酮 在〇C下向NaH(600/。，5 mg，131 μιη〇1)於 THF(4 mL)中 之懸》子液中添加（5α，8β)-2-(4-第三丁基-苯基）_8·{羥 基[2_(2-二甲基矽烷基-乙氧基甲基）_2Η· η比唑_3_基]-甲 基}-2-氮雜-螺[4.5]癸-卜酮（描述於實例363步驟1中，22 mg，43.6 μπιοί)於THF(1 mL)中之溶液。在下攪拌反應 混合物10分鐘且在室溫下再攪拌15分鐘，隨後再冷卻至 0 c逐滴添加二硫化碳（21 pL，349 μπιοί)，使反應混合 物升值至至溫且攪拌3〇分鐘。隨後再冷卻反應混合物至 〇c且逐滴添加甲基碘（43 6 ，697 μιη〇ι)。在室溫下攪拌 反應混合物5小時。用飽和NH4C1(水溶液）淬滅反應混合物 且用EtOAc(三次）萃取。合併有機層，用鹽水洗滌，乾燥 (NaJO4)，過濾且在真空中濃縮，得到二硫代碳酸•(心 第三丁基-苯基）·1_側氧基_2_氮雜螺[4 5]癸·8基] 曱基矽烷基-乙氧基曱基）_2H_。比唑_3 •基卜甲基}酯甲酯之粗 殘餘物，其不經進一步純化即可繼續反應。 向 AIBN(6.4 mg ’ 39_2 umol)及氫化三正 丁基錫（93·ι μί ’ 349 Um〇1)於甲苯（4 mL)中之混合物中添加二硫代碳酸 {[2-(4-第三丁基-苯基）_丨·側氧基_2•氮雜-螺[4 5]癸_8·基]· 150823.doc - 387 - 201118068 [2-(2-三甲基石夕烷基-乙氧基甲基）_2H_„比唑_3_基]_甲基》酯 曱醋粗殘餘物於甲苯（1 mL)中之溶液，且使反應混合物回 流一夜。冷卻反應混合物至室溫，經短二氧化矽墊過濾且 直接藉由急驟管柱層析（〇%至1 〇〇% AcOEt之庚烧溶液）純 化，得到呈白色固體狀之標題化合物（2〇 mg，93%)。MS (m/e): 496.5 (MH+)。 步驟2 : (5α，8ρ)_2-(4-第三丁基-苯基）·8-(2Η-β比唑_3_基甲 基）-2-氮雜-螺【4.5]癸-1-酮 向（5α，8β)-2-(4-第三丁基-苯基）_8_[2_(2·三曱基矽烷基_ 乙氧基曱基）-2Η-吡《坐-3-基曱基]-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮（描 述於實例364步驟1中，20 mg，40 μιηοΐ)於乙醇（1 mL)中之 溶液中添加3 M HC1(水溶液）（6〇5 pL，1.82 mm〇i)溶液且 使反應混合物回流3小時。用NaHC〇3淬滅反應混合物且用 Et〇Ac(3x)萃取。合併有機層，用鹽水洗滌，乾燥 (NaeO4)，過濾且在真空中濃縮，得到粗殘餘物，藉由急 驟官柱層析純化，得到呈白色固體狀之標題化合物 mg ’ 88%)。MS (m/e): 366.3 (MH+)。 實例365 (5α，8β)-8-(1-經基-丙基）_2_[4·((κ)·2,2,2_5 i i 甲基乙氧 基）-苯基]-2-氮雜-螺[4.5]癸_ι_酮
150823.doc 201118068 步驟1 : 1-側氧基-2-[4-((R)-2,2,2-三氟-1-甲基·乙氧基）_笨 基]-2-氮雜-螺[4.5】癸烷-8-甲醛 向8-[4-((R)-2,2,2-三氟-1-曱基-乙氧基）·笨基氧雜_8· 氮雜··—螺[2.2.4.2]十 一烧-7-綱（50 mg ’ 135 μιηοΐ ’ 在實例 252步驟2中獲得）於氣仿中之溶液中添加對曱笨續酸（26 mg，135 μπι〇ΐ)且在室溫下攪拌反應混合物隔夜，隨後用 乙酸乙醋稀釋。用鹽水洗滌有機層’乾燥（NkSO4)，過渡 且在真空中濃縮，得到粗殘餘物，藉由急驟管柱層析（梯 度：0%至80。/〇 EtOAc之庚烷溶液）純化，得到呈白色固體 狀之標題化合物（7 mg，14°/〇)。MS (m/e): 370.1 (MH+)。 步禅 2 · (5α，8β)-8-(1-經基-丙基）-2-[4-((R)-2,2,2-三氟•甲 基-乙氧基）-苯基】-2·氮雜·螺[4.5]癸-1-酮 類似於實例355，由1-側氧基_2-[4-((R)-2,2,2-三氟]__曱 基-乙氧基）-笨基]-2-氮雜-螺[4.5]癸烷-8-甲醛（描述於實例 3 65步驟1中）藉由用溴化乙基鎂處理來製備標題化合物。 白色固體（50〇/〇)。MS (m/e): 400.1 (MH+)。 在層析純化步驟中，亦分離順式化合物（5α,8α)_8_(ι-羥 基-丙基）-2-[4-((R)-2,2,2-三氟-1·曱基-乙氧基）_笨基μ2_氮 雜-螺[4.5]癸-1-酮（參見實例366)。 實例366 (5α，8α)_8_(1-羥基-丙基）-2-[4-((R)-2,2,2-三氟-1-甲基·乙氧 基）·苯基]-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮 150823.doc - 389 - 201118068
由實例365步驟2中所述之反應由1-側氧基-2-[4-((R)- 2’2,2·三氟-1-曱基-乙氧基）_苯基]-2-氮雜-螺[4.5]癸烷-8-甲 酿（描述於實例365步驟1中）藉由用溴化乙基鎂處理來分離 標題化合物。白色固體（30%)。MS (m/e): 400.1 (MH+)。 實例367 (5α’8α)·8-羥基-8-(2-側氧基-吡咯啶-1-基曱基）_2_[4_(2,2,2_ 三氣-乙氧基）-苯基]-2·氮雜-螺[4.5]癸-i__
-氧雜-8-氮雜-二 步驟1 : 8-【4-(2,2,2-三氟-乙氧基）-笨基] 螺[2·2·4·2]十二院-7-明 類似於實例346步驟1，由2_[4-(2,2 ) _ ’ 二氟-乙盏其、-贫 基]_2-氮雜-螺[4.5]癸-1>8•二酮（描述於 土 '耳例8 6步驟1中、及 三曱基氧化疏碘製備標題化合物。白 鄉a)及
_):356」[ΜΗ，。 邑固體(87%)。MS 150823.doc •390· 201118068 步驟2 : (5α，8α)·8·羥基_8-(2_側氧基吡咯啶^•基甲基）2_ 【4-(2,2,2-三氟-乙氧基）·苯基]_2-氮雜螺[4 ^癸小酮 類似於實例347,由8-[4-(2,2,2-三氟·乙氧基）_苯基卜丨·氧 雜-8-氮雜-二螺[2.2.4.2]十二烷·7·酮（描述於實例367步驟i 中）及吡咯啶-2·酮（在11(TC下隔夜）製備標題化合物。白色 固體（33%)。MS (m/e): 441.3 (MH+)。 實例368 • (5α，8α)-8_羥基_8·(2-側氧基-哌啶_丨·基曱基）_2_[4(2,2,2_三 氟-乙氧基）-苯基]-2-氮雜-螺[4.5]癸
類似於實例347，由8例2,2,2·三氣-乙氧基）-苯基]小氧 雜冬氮雜二螺[2.2.4.2]十⑽述於實例367步驟i 幻及M_2•酮（在⑽下隔夜）製備標題化合物。白 體（6%)。MS (m/e): 455.3 (MH+)。 實例369 (5α，8α)·8-經基_8_(2_側氧基卻基甲基 (2,2,2-三I乙氧基）·苯基]_2•氮雜_螺[45]癸·卜酮 150823.doc •391 201118068
類似於.y h 、貫例347 ’由8-[4-(2,2,2-三氟-乙氧基）_苯基]_；!•氧 雜· 8 ·氮^雜 —w 机雜-一螺[2.2.4.2]十二烷-7-酮（描述於實例367步驟i 中）及°比。定·2·醇（在11〇。(：下隔夜）製備標題化合物。白色固 體（48%)。MS (m/e): 451.2 (MH+)。 在層析純化步驟中，亦分離反式化合物（5α，8ρ))_8•羥 基-8-(2-側氧基-2Η-吡啶-1-基曱基）-2-[4·(2,2,2-三氟-乙氧 基）_苯基]-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-'酮及順式區位異構體 (5α，8α)-8-羥基-8-(吡啶-2-基氧基曱基）·2·[4-(2,2,2-三氟-乙 氧基）-苯基]_2·氮雜-螺[4·5]癸-1-酮（參見實例370及371)。 實例370 (5α，8β)-8-羥基-8-0側氧基-2Η-吡啶-1·基甲基）·2·[4_ (2,2,2-三氟-乙氧基）-苯基]氮雜-螺[4·5]癸-1-酮
150823.doc -392· 201118068 由實例369中所述之反應由8-[4-(2,2,2-三氟-乙氧基）-苯 基]-1-氧雜-8-氮雜-二螺[2.2.4.2]十二烷-7-酮（描述於實例 367步驟1中）及吡啶-2-醇（在11(TC下隔夜）分離標題化合 物。白色固體（3%)。MS (m/e): 451.2 (MH+)。 實例371 (5α,8α)-8-羥基-8-(。比啶-2-基氧基曱基）-2-[4-(2,2,2-三氟-乙 氧基）-苯基]-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮
由實例369中所述之反應由8-[4-(2,2,2-三氟-乙氧基）-笨 基]-1-氧雜_8_氮雜-二螺[2.2.4.2]十二烷-7-酮（描述於實例 3 67步驟1中）及啦啶_2_醇（在u〇°c下隔夜）分離標題化合 物。白色固體（5〇/〇)。MS (m/e): 451.2 (MH+)。 實例372 (5α，8α)-8-羥基 _8_(2,2,2·三氟-乙氧基甲基）·2·[4_((ιι)_2,2,2_ 三氟-1-甲氧基-乙基）-苯基]-2-氮雜-螺[4.5]癸-丨_酮
150823.doc •393 - 201118068 類似於實例137，由（5α，8α)-8-羥基-8-(2,2,2-三氟·乙氧 基甲基）_2-[4-((R)-2,2,2-三氟-1-羥基-乙基）-苯基]-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮（78 mg，在實例155中獲得）藉由用碘曱烷烷 基化獲得呈無色油狀之標題化合物（19 mg)。MS (m/e): 470.3 (MH+) ° 實例373 (5α，8α)-2-[2-(4-乙基-苯基）-乙基]-8-羥基-8-甲氧基曱基-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮
步驟1 · (3α，6α)·8-丨2-(4-乙基-苯基）·乙基】-氧雜·8-氮雜-_ 二螺[2.2.4.2]十二烷 _7_酮 類似於實例110步驟i，由2_[2(4乙基苯基）乙基]_2_氮 雜-螺[4.5]癸-1，8·二綱（1 〇 g，在實例161步驟2中獲得）藉 由用二甲基氧化銃碘處理來獲得呈無色固體狀之此物質 (560 mg)。MS (m/e): 314 2 (MH+)。 步称2 : (5α，8α)-2-[2-(4-乙基苯基）_乙基】_8_經基_8_甲氧 基甲基-2·氮雜-螺綢 150823.doc •394- 201118068 類似於實例110步驟2，由（3〇1，6〇1)-8-[2-(4-乙基-苯基）-乙 基]-1-氧雜-8-氮雜-二螺[2.2.4.2]十二烷_7_酮（10〇1^)藉由 用曱醇鈉處理來製備呈無色固體狀之標題化合物（1〇〇 mg)。MS (m/e): 346.2 (MH+)。 實例374 (5α，8α)-8-羥基-2-(4-異丙氧基笨基）·8_(1Η_^,3-三唑 _4_ 基）-2-氮雜螺[4.5]癸-1-_
步驟1 : 1-((2-(三甲基矽烷基）乙氧基）甲基）1Η_12,3·三唑 在至狐下在氬氣氛圍下用丨，2,3_三唑（5〇〇 mg)於THF(10 ml)中之洛液逐滴處理氫化鈉（289 ; 6〇%之石蟻油懸浮 液）於THF(10 ml)中之溶液。在室溫下攪拌混合物〗小時且 隨後在(TC下用（2·(氣甲氧基）乙基）三甲基石夕烧〇21 g)逐滴 處理。繼、續搜拌2小時。用水〇〇 ml)淬滅反應物，分離各 層且用Ac〇Et(15 ml)萃取水層一次。經啊〇4乾燥經合併 之有機層’過遽、且在冑$中移除溶冑，得至4呈粗產物形式 之才示題化合物，其無需進—步純化即可使用。無色液體 (1.5 g)。MS (m/e): 198.204 (M-H+)。 】50823.doc -395 · 201118068 步辣2 : (5α，8α)-8·經基_2_(4_異丙氧基苯基）8_(ΐΗ ι，2 ^ 三唾-4-基）-2-氣雜螺[4.5】癸-1-嗣 類似於實例212，由^⑹^三甲基矽烷基）乙氧基）曱 基）-1Η-1’2’3·三嗤、2·(4·異丙氧基笨基）_2_氮雜螺5] 癸-1，8-二酮（在實例184步驟2中獲得）及正丁基鋰製備呈無 色固體狀之（5α，8α)-8-經基-2-(4-異丙氧基苯基）_8_(1η_ 1，2,3-二唑-4-基）-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮之經保護中間物。 MS (m/e): 501.2 (MH+)。 為去除保護基，將中間物（73 mg)溶解於二氯曱烧（4 mL) 及乙醇（0.2 mL)中’且添加三氣乙酸（1.12 mL)。在室溫下 搜拌混合物6小時。將反應物傾倒於水及乙酸乙酯中，分 離有機層’經MgSCU乾燥且蒸發。藉由急驟層析（矽膠， 二氯曱烷及AcOEt之梯度）純化殘餘物，得到呈無色固體狀 之標題化合物（27 mg)。MS (m/e): 371.2 (MH+)。 實例375 (5α，8α)-2-[2-(4-乙基-苯基）-乙基]-8-羥基-8-異丙氧基曱 基-2-氮雜··螺[4.5]癸-1-酮
150823.doc •396- 201118068
類似於實例110步驟2，由（3α,6α)-8-[2-(4-乙基-苯基）_乙 基]-1-氧雜-8-氮雜-二 螺[2.2.4.2]十二烷-7-酮（200 mg，在 實例373步驟1中獲得）藉由用異丙醇鈉處理來獲得呈無色 固體狀之標題化合物（119 mg)。MS (m/e): 374.4 (ΜΗ+)。 實例A 式（Ι)Ί匕合物可作為 活性成分以本身已知之方式用於製備 具有以下組成之錢劑 • 每個旋劑 活性成分 200 mg 微晶纖維素 155 mg 玉米澱粉 25 mg 滑石 25 mg 羥基丙基曱基纖維素 20 me 425 mg 實例B 式（Μ δ物'Τ'作為活性成分以本身已知之方式用於製供 具有以下組成之膠囊 * 每個膠囊 活性成分 100.0 mg 玉米澱粉 20.0 mg 乳糖 95.0 mg 滑石 4.5 mg 硬脂酸鎂 0.5 me 220.0 mg 150823.doc -397-

Claims (1)

  1. 201118068 七、申請專利範圍： 1 · 一種式（I)化合物，
    其中 R為烧基、笨基、笑
    枣丞本基烷基、吡啶基、吡啶基烷基、噠 嗪基、璉嗪基燒基…比唾基…比吐基烧基、味唾基、 咪。坐基烷基、三唑基、：：：吔A p i ， 土 悉一唑基烷基、2,2-二氟-笨并 [1，3]二氧雜環戊烯基 '經取代之苯基經取代之苯基 烷基、經取代之°比。定基、經取代之。比咬基院基、經取 代之噠嗪基、經取代之噠嗪基烷基、經取代之吼唑 基、經取代之吡唑基烷基、經取代之咪唑基、經取代 之咪唑基烷基、經取代之三唑基或經取代之三唑基烷 基，其中經取代之苯基、經取代之苯基烷基、經取代 之°比。定基、經取代之吡啶基烷基、經取代之噠嗪基' 經取代之噠嗪基烷基、經取代之吡唑基、經取代之吡 嗤基炫基、經取代之咪唑基、經取代之咪唑基烷基、 經取代之三唑基及經取代之三唑基烷基經一至三個獨 立地選自以下之取代基取代：鹵素、烷基、齒烷基、 環烷基、環烷基烷基、烷基環烷基、烷基環烷基烷 基、函環烷基、函環烷基烷基、羥基、羥基烷基、羥 基鹵烷基、烷氧基、_烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基 烷氧基、烷氧基烷氧基烷基、烷氧基鹵烷基、齒烷氧 150823.doc 201118068 基烷基、烯基、烷基磺醯基、環烷基磺酿基、環烷基 磺醯氧基及烷基磺醯氧基； R2為氫、烷基、環烷基、環烷基烷基、環烷基烷氧基烷 基、氧雜環丁烷基烷氧基烷基、烷基氧雜環丁烷基烷 氧基烧基、經基炫•基、經基函炫•基、二經基齒烧基、 院氧基烧基、烧氧基烧氧基烧基、画烧基、齒烧氧基 烷基、函烷基烷氧基烷基、烷基亞磺醯基烷基、烷基 硫基烷基、烷基磺醯基烷基、烷基羰基、烯基、羥基 烯基、烷氧基烯基、炔基、羥基炔基、烷氧基炔基、 羧基烷基、烷氧基羰基烷基、二烷基胺基羰基烷基、 院基胺基幾基烧基、側氧基°比n各咬基烧基、側氧基β底 啶基烧基、三唑基、吡唑基、異噁唑基、噻吩基、苯 氧基烷基、吼啶氧基烷基、側氧基〇比啶基烷基、（羥 基）（°比唑基）烷基、扯唑基烷基、苯甲氧基烷基、苯 基、苯基烷基、經取代之環烷基、經取代之環烷基烷 基、經取代之苯基或經取代之苯基烷基，其中經取代 之環烷基、經取代之環烷基烷基、經取代之三唑基、 經取代之吡唑基、經取代之異噁唑基、經取代之噻吩 基、經取代之苯氧基烷基、經取代之吼啶氧基烷基、 經取代之側氧基吡啶基烷基、經取代之吡唑基烷基、 經取代之苯基及經取代之苯基烧基經一至三個獨立地 選自以下之取代基取代：齒素、烷基、齒烷基、環烷 基、環烷基烷基、烷基環烷基、烷基環烷基烷基、鹵 環燒基、齒環烧基烧基、經基、經基烧基、經基鹵烧 150823.doc 201118068 基、烷氧基、画烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷氡 基、烷氧基烷氧基烷基、烷氧基函烷基、函烷氧基烷 基、烯基、烷基磺醯基、環烷基磺醯基、環烷基磺醯 氧基及烷基磺醯氧基； R為R -A- ’其中若碳Ca與碳Cb之間的鍵為碳-碳雙鍵， 則R3不存在； 或R及R3與其所連接之碳^ 一起形成式_ca(〇)_之羰基， φ 且碳ca與碳cb之間的鍵為碳-碳單鍵； A 為單鍵、〇_、_nr5_、_s·、_s(〇)、_s(〇)2·、_s⑴)2〇_ 或-nr6c(o)〇-; R為氫、烷基、環烷基、環烷基烷基、羥基烷基、烷氧 基烷基、烯基、苯基、苯基烷基、„比啶基、吼啶基烷 基、噠嗪基、噠嗪基烷基、嘧啶基、嘧啶基烷基、吡 嗪基、吼嗪基烷基、吨唑基、吼唑基烷基、咪唑基、 咪唑基烷基、三唑基、三唑基烷基、經取代之環烷 • 基、經取代之環烷基烷基、經取代之苯基、經取代之 苯基烷基、經取代之吡啶基、經取代之吡啶基烷基、 經取代之噠嗪基、經取代之噠嗪基烷基、經取代之嘧 啶基、經取代之嘧啶基烷基、經取代之吡嗪基、經取 代之吡嗪基烷基、經取代之吡唑基、經取代之吡唑基 烷基、經取代之咪唑基、經取代之咪唑基烷基、經取 代之三唾基或經取代之三唑基烷基，其中經取代之環 烷基、經取代之環烷基烷基、經取代之苯基、經取代 之苯基烷基、經取代之吡啶基、經取代之吡啶基烷 i50823.doc 201118068 基、經取代之健嗪基、經取代之建唤基院基、經取代 之喷咬基、經取代之嘧啶基烷基、經取代之吡嗪基、 經取代之吡嗪基烷基、經取代之吡唑基、經取代之吨 。坐基烧基、經取代之咪嗤基、經取代之咪唾基院基、 經取代之三唑基及經取代之三唑基烷基經一至三個獨 立地選自以下之取代基取代：齒素、烷基、鹵烷基、 烧氧基、函烷氧基、環烷基、環烷基烷基、羥基、烷 氧基烷基'齒烷氧基烷基及羥基烷基； R為氫、烧基或環烧基； R6為氫、烷基或環烷基； 碳Ca與碳Cb之間的鍵為碳·碳單鍵或碳-碳雙鍵，其中若 R1為烷基，則碳Ca與碳Cb之間的鍵為碳-碳單鍵； 及其醫藥學上可接受之鹽。 2.如請求項1之化合物，其中 R1為烧基、苯基、苯基院基、。比咬基、吼咬基烧基、嚏 嗪基、噠嗪基烷基、吡唑基、吡唑基烷基、咪唑基、 咪唑基烷基、三唑基、三唑基烷基、經取代之苯基、 經取代之苯基烧基、經取代之η比咬基、經取代之u比D定 基烧基、經取代之噠唤基、經取代之建嗪基院基、經 取代之°比峻基、經取代之吡唑基烧基、經取代之咪唑 基、經取代之咪唑基烷基、經取代之三唑基或經取代 之三唑基烷基，其中經取代之苯基、經取代之苯基烷 基、經取代之吡啶基、經取代之吡啶基烷基、經取代 之噠嗪基、經取代之噠嗪基烷基、經取代之吡唑基、 150823.doc -4- 201118068 經取代之"比嗅基院基、經取代之咪唑基、經取代之咪 °坐基烷基、經取代之三唑基及經取代之三唑基烷基經 一至三個獨立地選自以下之取代基取代：齒素、烷 基、i烷基、環烷基、環烷基烷基、烷基環烷基、羥 基、羥基烷基、烷氧基、鹵烷氧基、烷氧基烷基、鹵 烷氧基烷基、烷基磺醯基及烷基磺醯氧基； R2為氫 '烷基、環烷基、環烷基烷基、羥基烷基 '烷氧 基烷基、烯基、羥基烯基、烷氧基烯基、炔基、羥基 炔基、烷氧基炔基、苯基、苯基烷基、經取代之環烷 基、經取代之環烷基烷基、經取代之苯基或經取代之 苯基烷基，其中經取代之環烷基、經取代之環烷基烷 基、經取代之笨基及經取代之苯基烷基經一至三個獨 立地選自以下之取代基取代：鹵素、烷基、齒烷基、 環烷基、環烷基烷基、烷基環烷基、羥基、羥基烷 基、烷氧基、齒烷氧基、烷氧基烷基、画烷氧基烷 基、烷基續醯基及烧基續醯氧基； R3為R4-A- ’其中若碳ca與碳Cb之間的鍵為碳-碳雙鍵， 則R3不存在； 或R2及R3與其所連接之碳Ca一起形成式_ca(〇)·之羰基， 且碳ca與碳cb之間的鍵為碳_碳單鍵； A 為-〇-、-NR5-、-s-、-s(0)-、-s(o)2-、-s(o)2o- 或-NR6C(0)0-; R4為氫、烷基、環烷基、環烷基烷基、羥基烷基、烷氧 基烷基、烯基、苯基、苯基烷基、^比啶基、吼啶基烷 150823.doc 201118068 基、噠嗪基、噠嗪基烷基、嘧啶基、嘧啶基烷基、批 °秦基、°比嗪基炫基、π比σ坐基、D比唑基院基、咪唾基' 味0坐基统基、三唑基、三唑基烷基、經取代之環烧 基、經取代之環烷基烷基、經取代之苯基、經取代之 苯基烷基、經取代之吡啶基、經取代之吡啶基烷基' 經取代之噠嗪基、經取代之噠嗪基烷基、經取代之嘧 啶基、經取代之嘧啶基烷基、經取代之吡嗪基、經取 代之°比。秦基院基、經取代之η比唑基、經取代之η比唾基 烷基、經取代之咪唑基、經取代之咪唑基烷基、經取 代之二唾基或經取代之三°坐基烧基，其中經取代之環 烷基、經取代之環烷基烷基、經取代之苯基、經取代 之苯基烷基、經取代之吡啶基、經取代之吡啶基烷 基、經取代之噠嗪基、經取代之噠嗪基烷基' 經取代 之碟唆基、經取代之嘧啶基烷基 '經取代之吡嗪基' 經取代之°比。秦基烧基、經取代之^比唑基、經取代之〇比 唾基烧基、經取代之咪唑基、經取代之咪唑基烷基、 經取代之三唾基及經取代之三唑基烷基經一至三個獨 立地選自以下之取代基取代：_素、烷基、函烷基、 烷氧基、i烷氧基、環烷基、環烷基烷基、羥基、烷 氧基烷基、齒烷氧基烷基及羥基烷基； R5為氫、烷基或環烷基； R6為氫、烷基或環烷基； 石厌匸3與碳C之間的鍵為碳-碳單鍵或碳·碳雙鍵，其中若 R1為烷基’則碳Ca與碳cb之間的鍵為碳·碳單鍵； 150823.doc * 6 · 201118068 及其醫藥學上可接受之鹽。
    如請求項1或2之化合物，其中為2,2•二氟·苯并⑴”二 氧雜環戍烯基、經取代之苯基、經取代之苯基烷基、經 取代之吼咬基，其中經取代之苯基、經取代之苯基烧 基、經取代之吡啶基經一至三個獨立地選自以下之取代 基取代：齒素、烷基、齒烷基、環烷基、鹵環烷基、羥 基鹵烷基 '烷氧基、_烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷 氧基、烷氧基函烷基、烷基磺醯基、環烷基磺醯氧基及 炫·基續醒氧基。 4. 如明求項1或2之化合物，其中Ri為經取代之苯基、經取 代之苯基烷基或經取代之啦啶基，其中經取代之苯基、 經取代之苯基烷基及經取代之吡啶基經一至三個獨立地 選自以下之取代基取代：烷基、函烷基、環烷基、羥基 鹵烧基、院氧基及函烧氧基。 5. 如請求項1或2之化合物，其中Ri為經取代之苯基或經取 代之苯基烷基，其中經取代之苯基及經取代之苯基烷基 經一至三個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、烷 基、鹵烷基、環烷基、烷氧基及函烷氧基。 6. 如請求項1或2之化合物，其中Ri為經取代之苯基，其中 經取代之苯基經一至三個獨立地選自以下之取代基取 代：烷基、||烷基、環烧基及齒烷氧基。 7. 如請求項1或2之化合物，其中R2為氫、烷基、環烷基、 環烷基烷氧基烷基、氧雜環丁烷基烷氧基烷基、烷基氧 雜環丁烧基烷氧基烷基、羥基烷基、羥基鹵烷基、二羥 150823.doc 201118068 基鹵烷基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷基、函烷基、 鹵烧氧基烷基、齒烷基烷氧基烷基、烷基亞磺醯基烷 基、烷基硫基烷基、烷基磺醯基烷基、烯基、炔基、烷 氧基炔基、烷基羰基、烷氧基羰基烷基、二烷基胺基羰 基炫基、烧基胺基幾基烧基、側氧基比略咬基烧基、側 氧基哌啶基烷基、三唑基、噻吩基、苯氧基烷基、吡啶 氧基烧基、側氧基。比唆基烧基、（經基）（吼D坐基）烧基、 °比嗤基烷基、苯甲氧基烷基、苯基、苯基烷基、經取代 之三唑基、經取代之吡唑基、經取代之異噁唑基或經取 代之苯氧基烧基，其中經取代之三唾基、經取代之β比嗤 基、經取代之異噁唑基及經取代之苯氧基烷基經一至三 個獨立地選自以下之取代基取代：^素、烷基及烯基。 8·如請求項1或2之化合物’其中R2為氫、烷基、羥基鹵烷 基、烧氧基烷基、函烷基、_烷氧基烷基、烷基磺醯基 烧基、烷氧基炔基、側氧基吡咯啶基烷基、側氧基吡啶 基烷基或經取代之吼唑基’其中經取代之β比唑基經一至 二個燒基取代。 9. 如請求項1或2之化合物，其中R2為氫、烷基、環烷基、 烧氧基烧基 '婦基、烧氧基炔基或苯基烧基。 10. 如請求項1或2之化合物，其中R2為氫、烷基、烷氧基烧 基或烷氧基炔基。 11. 如請求項之化合物，其中Α為單鍵、-〇_、_s_、 、-S(〇)2-、-S(〇)2〇·或·NR6c(〇)〇-。 12. 如請求項1或2之化合物，其中a為…_s_、_s(〇)_、 150823.doc -8 · 201118068 -S(0)2-、-S(0)2◦-或-NR6C(〇)〇_。 13. 如請求項1或2之化合物，其中A為單鍵、-Ο- 或-nr6c(o)o-。 14. 如請求項1或2之化合物，其中A為-〇-或-NR6C(0)0-。 15. 如請求項1或2之化合物’其中R4為氫、烷基、環烷基、 環烷基烷基、羥基烧基 '烷氧基烷基、苯基 '笨基烷 基、嘧啶基、吼嗪基、吼嗪基烷基、經取代之苯基烷 基、經取代之吡啶基烷基、經取代之噠嗪基或經取代之 ••比嗪基烷基’其中經取代之苯基烷基、經取代之吡π定基 烧基、經取代之噠嗪基及經取代之吡嗪基烷基經一至三 個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、烷基及烷氧 基。 16. 如請求項1或2之化合物，其中r4為氫、烷基、烷氧基烷 基或°密咬基。 17. 如請求項1或2之化合物，其中R4為氫。 18. 如請求項1或2之化合物，其中碳ca與碳亇之間的鍵為碳· 碳單鍵’且其中此等化合物具有式（lb):
    19.如請求項丨或2之化合物其係選自： -螺[4.5] (5α，8Ρ)_8_經基_2_(4-三氟甲氧基-苯基）_2_氮雜 癸-1 -酮； 150823.doc 201118068 (5α，8α)-8-羥基-2-(4-三氟甲氧基-苯基）-2-氮雜-螺[4.5] 癸-1 -酮； (5α，8β)-8-苯甲氧基-2-(4-甲氧基-苯基）-2-氮雜-螺[4.5] 癸-1-酮； (5α，8β)-8-苯曱氧基-2-(4-乙基·苯基）-2-氮雜-螺[4.5]癸-1- 酮； (5α，8β)-2-(4-乙基-苯基）_8-羥基-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； 丙基-胺基曱酸[(5α，8β)-2-(4-乙基-苯基）-1-側氧基-2-氮 雜-螺[4.5]癸-8-基]酯； (3-氟-苯曱基）_胺基甲酸[(5α，8β)-2-(4-乙基-苯基）-1-侧氧 基-2-氮雜-螺[4.5]癸-8-基]醋； 苯基-胺基曱酸[(5α，8β)-2-(4-乙基·苯基）-1-側氧基-2-氣 雜-螺[4.5]癸-8-基]醋； (5 α，8β)-8-苯甲氧基-2-(4-三氟曱氧基-苯基）-2-氮雜-螺 [4.5]癸-1-_; (3 -氟-苯曱基）_胺基甲酸[(5α，8β)-1-側氧基-2-(4-三氟甲 氧基-苯基）-2-氮雜-螺[4.5]癸-8-基]醋； 丙基-胺基甲酸[(5〇1，80)-1-側氧基_2-(4-三氟甲氧基-苯 基）-2-氮雜-螺[4.5]癸-8-基]醋； (3_曱氧基_苯甲基）-胺基甲酸[(5α，8Ρ)-1-側氧基-2-(4-三 氟曱氧基-苯基）-2-氮雜-螺[4.5]癸基]酯； (4-甲氧基-苯甲基）-胺基甲酸[(5α，8β)-1·側氧基-2-(4-三 氟甲氧基-苯基）-2-氮雜-螺[4.5]癸_8-基]酯； (2-氟-苯曱基）-胺基甲酸[(5α,8β)-1-侧氧基-2-(4-三氟甲 150823.doc • 10· 201118068 氧基-苯基）_2、氮雜-螺[4.5]癸-8-基]酯； 氟-苯曱基胺基甲酸[(5α，8β)-1-側氧基-2-(4-三氟甲 氧基-苯基）-2-氮雜_螺[4 5]癸_8基]酯； (5α，8β)-8-(6-曱基_。比啶_2_基甲氧基）_2(4_三氟曱氧基苯 基）-2-氮雜-螺^ ^癸—丨酮； 甲基-胺基曱酸[(5α,8β)-1-側氧基-2-(心三氟甲氧基-笨 基）-2-氮雜-螺[4.5]癸-8-基]酯； 苯乙基_胺基曱酸[(5α，8β)-1-側氧基-2-(4-三氟曱氧基-苯 基）-2-氮雜-螺[4·5]癸_8_基]醋； (5α，8Ρ)·8-(。比嗪-2-基氧基）-2-(4-三氟甲氧基-笨基）-2-氮 雜-螺[4.5]癸-i_酮； (5α，8β)_8-(嘧啶_2-基氧基）-2-(4-三氟f氧基-苯基）_2·氮 雜-螺[4.5]癸-1 _酮； (5α，8β)-8-(6-曱基-達喚-3 -基氧基）-2-(4-二氟曱氧基-苯 基）-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； (環丙基甲基）_胺基曱酸[(5α，8β)-1-侧氧基_2_(4-三氟曱氧 基-苯基）-2-氮雜-螺[4.5]癸-8-基]酯； (5α，8β)·8-(2_甲氧基_乙氧基）-2-(4-三氟甲氧基-笨基）-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5α，8β)-8-乙氧基-2-(4-三氟曱氧基-苯基氮雜-螺[4.5] 癸-1 ; (5-曱基-吡嗪_2_基曱基）-胺基甲酸[(WJP)·1·側氧基-2-(4-三氟曱氧基-苯基）-2-氮雜-螺[4.5]癸-8-基]酯； (2-羥基_2-甲基-丙基）-胺基曱酸[(5α，8β)_ι_側氧基·2_(4_ 150823.doc • 11 - 201118068 三氟甲氧基-苯基）-2-氮雜-螺[4.5]癸-8-基]酯； (2-羥基-乙基）-胺基曱酸[(5α,8β)-1-側氧基-2-(4-三氟甲 氧基-苯基）-2-氮雜-螺[4.5]癸-8-基]酯； (吡嗪-2-基曱基）-胺基曱酸[(5α，8β)-1-側氧基-2-(4-三氟 曱氧基-苯基）-2-氮雜-螺[4.5]癸-8-基]酯； 環丙基-胺基甲酸[(5α，8β)-1-側氧基-2-(4-三氟甲氧基·苯 基）-2-氮雜-螺[4.5]癸-8-基]酯； 胺基曱酸[(5α，8β)-1-側氧基-2-(4-三氟曱氧基-苯基）-2-氮 雜-螺[4.5]癸-8-基]酯； (5α,8α)-8-羥基-2-(4-甲氧基-苯基）-2-氮雜-螺[4.5]癸-1- 酮； (5α，8α)-2-(4-乙基-苯基）-8-羥基-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5α，8α)-2-[2-(4-氟-苯基）-乙基]-8-羥基-2-氮雜-螺[4.5] 癸-1-酮； (5α，8α)-2-[2-(4 -乙基-苯基）-乙基]-8-輕基-2-氮雜-螺[4.5] 癸-1-酮； (5ct，8oi)-8 -經基-2-[2-(4-曱氧基-苯基）-乙基]·2-氣雜-螺 [4.5]癸-1-酮； (5α，8α)-2·(3-氯-苯甲基）-8-羥基-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5α，8α)-8·經基-2 - ( 4 -丙基-苯基）-2-氣雜-螺[4.5 ]癸-1 -晒， (5α，8α)-8-羥基-2-(4-異丙基-苯基）-2-氮雜-螺[4.5]癸-1- 酮； (5α，8α)-2-(4 - ί哀丙基-苯基）-8-經基-2 -氣雜-螺[4.5]癸-1 · 酮； 150823.doc •12· 201118068 (5α，8α)-8-笨曱氧基-2-(4-甲氧基-苯基）-2-氮雜-螺[4 5] 癸-1-酮； (5cx，8(x)-8-乙氧基-2-(4- >乱甲氧基_本基）_2-氮雜-螺[4 5] 癸-1 - _ ; (5α,8α)-8-丙氧基-2-(4-三氟甲氧基-苯基）-2-氮雜-螺[45] 癸-1-酮； (5α，8α)-8-苯甲氧基-2-(4-乙基-苯基）-2-氮雜-螺[4.5]癸_丄_ 酮； 丙基-胺基曱酸[(5α，8α)-2-(4-乙基-苯基）-1-側氧基_2_氮 雜-螺[4_5]癸-8-基]S旨； (3-氟-苯甲基）-胺基曱酸[(5α，8α)-2-(4-乙基-苯基）_ι_側氧 基-2-氮雜-螺[4.5]癸-8-基]醋； (5α,8α)-2-(4-甲氧基-苯基）_8_苯氧基-2-氮雜-螺[4.5]癸 _ ; 2-(4-甲氧基-苯基）-2-氮雜-螺[4.5]癸-7-烯-1-酮； (5α，8β)-2-(4-曱氧基-苯基）-8-苯氧基-2-氮雜-螺[4.5]癸·κ 酮； 甲烷磺酸[(5α，8α)-1-側氧基-2-(4-三氟甲氧基-苯基）氣 雜-螺[4.5]癸-8-基]酯； 2-(4-三氟甲氧基-苯基）_2·氮雜-螺[4.5]癸-7-烯-i_酮； (5α，8β)-8-苯亞磺醯基_2_(4_三氟曱氧基-苯基）氮雜，螺 [4.5]癸-1·酮； (5α，8α)-8 -苯基硫基-2-(4-三氟甲氧基-苯基）-2 -氮雜-螺 [4·5]癸 _1_酮； 150823.doc •13- 201118068 (5α，8β)-8-苯磺醯基-2-(4-三氟甲氧基-苯基）-2-氮雜-螺 [4.5] 癸-1-酮； 2-(4-三氟甲氧基-苯基）-2-氮雜-螺[4.5]癸-1,8-二酮； (5α，8α)-8 -經基-8-丙基- 2- (4 -二氟j甲氧基-苯基）-2 -氣雜-螺 [4.5] 癸-1-酮； (5α，8β)-8 -經基-8-丙基- 2- (4 -二氣1甲氧基-苯基）-2-氣雜-螺 [4.5] 癸-1-酮； (5α，8α)-8-經基-8 -曱基- 2- (4-二氣曱氧基-苯基）-2-氮雜-螺 [4.5] 癸-1-酮； (5α，8β)-8 -經基-8-甲基- 2- (4 -二氟i曱氧基-苯基）-2 -氣雜-螺 [4.5] 癸-1-酮； 8-曱基-2-(4-三氟甲氧基-苯基）-2-氮雜-螺[4.5]癸-7-烯-1-酮； (5α，8α)-8 -乙基-8-經基- 2- (4-二氣曱氧基-苯基）-2 -氣雜-螺 [4.5] 癸-1-酮； (5α，8β)-8 -乙基-8-經基- 2- (4-二氣曱氧基-苯基）-2 -氮雜-螺 [4.5] 癸-1-酮； (5α,8α)-8-苯曱基-8-羥基-2-(4-三氟甲氧基-苯基）-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5α，8β)-8-苯曱基-8-經基- 2- (4-二氟曱氧基-苯基）-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5{χ，8α)-8 -丁 -3 -稀基-8-經基- 2- (4-二氣甲氧基-本基）-2-氣 雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5α，8β)-8 -丁-3-婦基-8-經基- 2- (4-二氣甲氧基-苯基）-2 -氮 150823.doc -14- 201118068 雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5α，8α)-8 -丁基-8-經基- 2- (4-二氟曱氧基-苯基）-2 -氮雜、螺 [4·5]癸-1-鲷； (5α，8β)-8-丁基-8-羥基-2-(4-三氟曱氧基·苯基）-2-氮雜-螺 [4.5]癸-1-酮； (5α，8α)-8-羥基-8-異丙基-2-(4-三氟甲氧基-苯基）-2-氮雜、 螺[4.5]癸-1-酮； (5α，8β)-8-羥基-8-異丙基-2-(4-三氟甲氧基-苯基）_2-氡雜· 螺[4.5]癸-1-酮； (5α，8α)-8-環丙基-8-羥基-2-(4-三氟甲氧基-苯基）-2-氮雜_ 螺[4.5]癸-1-酮； (5α,8α)-8 -經基-8-(3 -曱氧基-丙-1-快基）-2-(4 -三氟^甲氧 基-苯基）-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5α，8β)-8-羥基-8-(3-曱氧基-丙-1-炔基）-2-(4-三氟甲氧 基-苯基）-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5α，8α)-2-(4-環丙基-苯基）-8-羥基-8-甲基-2-氮雜-螺[4 5丨 癸-1-酮； (5α，8β)-2-(4-環丙基-苯基）-8-羥基-8-甲基-2-氮雜-螺[4 5] 癸-1-酮； (5α,8α)-2-(4-環丙基-苯基）-8-羥基-8-丙基-2-氮雜-螺[4 5；) 癸-1-酮； (5α，8β)-2-(4-環丙基·苯基）-8-羥基-8-丙基-2-氮雜-螺[4 5] 癸-1-酮； (5(1，8〇〇-8-羥基-8-曱基-2-[4-(2,2,2-三氟-乙基）-笨基]_2_ 150823.doc -15· 201118068 氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5〇1,83)-8-羥基-8-甲基-2-[4-(2,2,2-三氟-乙基）-苯基]-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5oc，8oc)-8 -乙基-8-經基-2-[4-(2,2,2-二敗-乙基）-本基]-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5α，8β)-8 -乙基-8-經基- 2- [4-(2,2,2 -二襄-乙基）-苯基]-2· 氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5〇1，8〇1)-8-經基-8-丙基-2-[4-(2,2,2-二氣-乙基）-苯基]-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5〇1,80)-8-羥基-8-丙基-2-[4-(2,2,2-三氟-乙基）-苯基]-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5α,8α)-8-乙基-8-羥基-2-(4-丙基-苯基）-2-氮雜-螺[4.5] 癸-1-酮； (5α，8β)-8 -乙基-8-經基-2-(4-丙基-苯基）-2-氣雜-螺[4.5] 癸-1-酮； (5α，8β)-8 -經基-2-[4-(2,2,2-二氣-乙氧基）-苯基]-2-氣雜_ 螺[4.5]癸-1-酮； (5α，8α)-8-經基-8-曱基-2-[4-(2,2,2-二氣-乙氧基）-苯基]_ 2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5〇1，80)-8-經基-8-曱基-2-[4-(2,2,2-二說-乙氧基）-笨基]_ 2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5α，8α)-8 -乙基-8-經基-2-[4-(2,2,2-二氣-乙氧基）-苯基]-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5α，8β)-8 -乙基-8-經基-2-[4-(2,2,2-二氣-乙氧基）-苯基]· 150823.doc -16- 201118068 2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5α,8α)-8-羥基-8-(3-曱氧基-丙基）-2-(4-三氟甲氧基-苯 基）-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮；及 (5α,8β)-8-羥基-8-(3-曱氧基-丙基）-2-(4-三氟甲氧基-苯 基）-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮。 20.如請求項1或2之化合物，其係選自： 丙基-胺基曱酸[(5α，8β)-1-側氧基-2-(4-三氟曱氧基-苯 φ 基）-2-氮雜-螺[4.5]癸-8-基]酯； 甲基-胺基曱酸[(5α,8β)-1-側氧基-2-(4-三氟甲氧基-笨 基）-2-氮雜-螺[4.5]癸-8-基]酯； (5α,8β)-8-(嘧啶-2-基氧基）-2-(4-三氟甲氧基-苯基）-2-氮 雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5α，8β)-8-(2-甲氧基-乙氧基）-2-(4-三氟曱氧基-苯基）-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5α,8α)-8-羥基-8-丙基-2-(4-三氟曱氧基-苯基）-2-氮雜-螺 φ [4.5]癸-1-酮； (5α,8α)-8-羥基-8-曱基-2-(4-三氟甲氧基-苯基）-2-氮雜-螺 [4.5] 癸-1-酮； (5α,8α)-8-乙基-8-羥基-2-(4-三氟曱氧基-苯基）-2-氮雜-螺 [4.5] 癸-1-酮； (5α,8α)-8-丁基-8-羥基-2-(4-三氟曱氧基-苯基）-2-氮雜-螺 [4.5] 癸-1-酮； (5α，8α)-8-羥基-8-異丙基-2-(4-三氟甲氧基-苯基）-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； 150823.doc -17- 201118068 (5α，8α)-8-羥基-8-(3-曱氧基·丙炔基）_2_(4_三氟曱氧 基-苯基）-2·氮雜-螺[4.5]癸_丨_酮； (5α，8α)-2-(4-環丙基_苯基）_8_羥基_8_丙基_2_氮雜螺[4 5] 癸-1-酮； (5α，8α)-8-羥基_8_曱基·2·[4_(2 2 2_三氟-乙基苯基卜2_ 氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5α，8α)-8-乙基_8·羥基_2_[4(2,22三氟乙基）·苯基]_2_ 氮雜-螺[4_5]癸-1-酮； (5α，8α)-8-乙基_8_羥基·2_[4 (2 2 2三氟乙氧基）苯基]_ 2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮；及 (5α，8α)-8·羥基_8_(3_曱氧基_丙基）_2_(4_三氟甲氧基_苯 基）-2-氮雜-螺[4.5]癸-ΐ_酮。 21 如請求項1或2之化合物，其係選自： (5α，8α)-8-經基_8_(3_曱氧基_丙小快基）2[4_(2,2,2-三氣_ 乙基）-苯基]_2_氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5MCO-8-經基·8·(3_甲氧基_丙基）_2_[4_(2,2 2-三氟_乙 基）·苯基]-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5α，8α)·8_經基·2_[4-(3-甲氧基-丙氧基）-苯基]-8-丙基-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5α’8α)·8·經基·2-[4-(2-甲氧基-乙氧基）-苯基]-8-丙基-2-氮雜-螺[4.5]癸-1_酮； (5Μα)-8-丁基·8_羥基·2_[4_(2_甲氧基乙氧基）苯基]_2_ 氮雜·螺[4.5]癸-1-酮； (5α，8β)-8- 丁基_8_經基·2_[4_(2·甲氧基乙氧基）苯基]_2· 150823.doc -18· 201118068 氮雜-螺[4.5]癸-i_酮； (5α，8β)-8-羥基-2-[4-(3,3,3-三氟-丙氧基）-苯基]-2-氮雜一 螺[4.5]癸-1-酮； (5〇1，8(1)-8-經基-8-丙基-2-[4-(3,3,3-三氟-丙氧基）-笨基]-2-氮雜-螺[4.5]癸_ι·酮； (5α，8β)-8-羥基丙基-2-[4-(3,3,3-三氟-丙氧基）-苯基]· 2-氮雜-螺[4_5]癸 _1__ ; (5α，8α)-8-羥基-2-(6-異丙基η比咬-3-基）-8-丙基-2 -氮雜-螺 [4.5]癸-i_ 酮； (5α，8 α)-8-經基-8-異丙基- 2-(6-異丙基°比咬·3-基）_2_氮雜-螺[4 _ 5 ]癸_ 1 _酮； (5α，8α)·8-經基-8-異丙基_2_[4-(2,2,2-三氟-乙氧基）-苯 基]-2-氮雜-螺[4_5]癸-1-酮； 8-經基-8-丙基·2-[4-(2,2,2-三氟-乙氧基）-苯基l·2-氮雜_ 螺[4.5]癸_1_酮； (5α，8α)_8-羥基-8-(丙-1-烯-2-基）-2-(4-(2,2,2-三氟乙氧基） 苯基）-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5α，8β)-8-羥基 _8·(丙-丨_烯_2_基）-2-(4-(2,2,2-三氟乙氧基） 笨基）-2-氮雜_螺[4 5]癸_丨_酮； (5α，8β)-8_羥基r8異丙基_2(4_(2,2,2_三氟乙氧基）笨基 2-氮雜-螺[4 ^癸丨酮； (5α’8α)-8-羥基-8-異丙基-2-(6-(2,2,2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）·2-気雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5α’8Ρ)-8-羥基-8-異丙基-2-(6-(2,2,2-三氟乙氧基）吡啶-3- 150823.doc •19· 201118068 基）-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5α,8α)-8-羥基-8-(甲氧基曱基）-2-(6-(2,2,2-三氟乙氧基） °比。定-3 -基）-2 -氮雜-螺[4 · 5 ]癸· 1 -嗣， (5α，8α)-8 -經基-8_ 丙-1-快基- 2·[4·(2,2,2-二敗-乙氧基）-苯 基]-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5α，8α)_8 -經基-2-(4·三氟甲氧基-苯基）-8-二氟i甲基-2-氮 雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5α，8β)·8 -經基-2-(4-三氟甲氧基-苯基）-8-二氟曱基-2 -氮 雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5α，8ο〇-8-羥基-8-曱氧基曱基-2-(4-三氟甲氧基-苯基）-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5α，8β)-8-經基-8-曱氧基曱基- 2-(4-二敗曱氧基-苯基）-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； [(5〇1，8〇1)-8-輕基-1-側氧基-2-(4-三乳曱氧基-苯基）-2-氣 雜-螺[4.5]癸-8-基]-乙酸乙酯； (5cx，8cx)-8 -乙氧基曱基-8-說基- 2- (4 -二氟i甲氧基-苯基）-2· 氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5(χ，8α)-8 -經基-8-(2-經基-乙基）-2-(4-二氣曱氧基-苯基）_ 2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5ct，8ct)-8-經基-8-(2-曱氧基-乙基）-2-(4-二氣曱氧基-苯 基）-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5a，8cx)-8 -曱氧基-8-(2 -曱氧基·乙基）-2-(4-二氣曱氧基-苯 基）-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5α，8α)-8 -經基-8-曱氧基曱基- 2- (4 -二氣1甲基-苯基）-2 -乱 150823.doc -20- 201118068 雜-螺[4.5]癸·“酮； (，8α)·8-羥基-2-[4-(2-甲氧基-乙基）_苯基]_8•丙基_2_氮 雜-螺[4.5]癸小_ ; (5«’8(〇-8_%基_2_[4_(2_曱氧基_乙基）_苯基]_8_三氣曱基· 2_氮雜-螺[4·5]癸-i_酮； (5<ϊ’8α)-8•基 異丁基-2_[4-(2·甲氧基乙基）-苯基]-2_ 氮雜-螺[4.5]癸
    (5α,8β)-8-經基_8_異丁基_2_[4_(2_曱氧基-乙基）·苯基]_2_ 氮雜-螺[4·5]癸_ι·酮； (5a’8c〇-8-(2,2-二曱基_丙基）_8經基_2[4(2曱氧基乙 基）-苯基]-2-氮雜_螺[45]癸_丨_酮； (5a，8a)-8-沒基_8_異丙烯基·2_[4_(2_甲氧基乙基卜苯基]· 2-氮雜-螺[4.5]癸-丨_酮； (5α，8α)-8-羥基_8_異丙基_2_[4_(2甲氧基乙基）苯基]·2· 氮雜-螺[4·5]癸酮； (5α，8α)-8- 丁基_8_羥基_2[4(2·曱氧基乙基苯基卜2·氮 雜-螺[4,5]癸·ι·_| ; (5α，8α)-8-羥基_8_異丙基_2·(4_(3甲氧基丙基）苯基）_2氮 雜-螺[4.5]癸-1 -酮； (5α，8α)-8-乙基-8-羥基_2_[4_(2曱氧基二曱基乙基）_ 苯基]-2-氮雜-螺[4.5]癸酮； (5a，8a)-8-羥基_2·[4-(2-甲氧基-n-二甲基-乙基）_苯基 8-丙基_2-氮雜-螺[々.^癸-丨·酮； (5α，8α)-8-羥基-8-丙基_2-(4-(2,2,2-三氟·1-羥基乙基）笨 150823.doc •21 · 201118068 基）_2_氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5α，8α)-8-羥基-8-丙基-2-[4-((S)-2,2,2-三氟-1-羥基-乙 基）-苯基]-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-嗣， (5ot，8(x)-8 -經基-8-丙基-2-[4-((R)-2,2,2 -二氣-1 -經基-乙 基）-苯基]-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5〇1，80)-8-羥基-8-丙基-2-(4-(2,2,2-三氟-1-羥基乙基）笨 基）_2 -氣雜-螺[4.5]癸-1-嗣， (5α,8α)-8-羥基-8-異丙基-2-[4-((R)-2,2,2-三氟-1-羥基-乙 基）-苯基]-2 -氣雜-螺[4.5]癸-1 -酬， (5α，8β)-8-羥基-8-異丙基-2-(4-((R)-2,2,2-三氟-1-羥基-乙 基）-苯基）-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5α，8α)-8-羥基-8-異丙基-2-(4-((R)-2,2,2-三氟-1-曱氧基 乙基）苯基）-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5〇1,8〇〇-8-羥基-8-(甲氧基甲基）-2-(4-((1〇-2,2,2-三氟-1-羥基乙基）苯基）-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5α，8α)-8-羥基-8-(甲氧基甲基）-2-(4-((R)-2,2,2-三氟-1-曱氧基乙基）苯基）-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5a，8a)-2-(4-((R)-l -乙氧基-2,2,2·二氟> 乙基）苯基）-8 -經 基-8-(曱氧基曱基）-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5α，8α)-8-羥基-8-(甲氧基甲基）-2-(4-((R)-2,2,2-三氟-1-丙氧基乙基）苯基）-2 -氮雜-螺[4.5]癸-1-S同， (5α，8(χ)-8 -稀丙基-8-經基-2-[4-((R)-2，2,2 -二氣-1-曱基-乙 氧基）-苯基]-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5α，8β)-8-烯丙基-8-羥基-2-[4-((R)-2,2,2-三氟-1-曱基-乙 150823.doc -22- 201118068 氧基）-苯基]-2-氮雜-螺[45]癸_1·酮. 苯甲氧基甲基_8，基叫 甲基-乙氧基）-苯基]-2-氮雜-螺[45]癸玉 ，，2-二氟-1-(5α，8α)-8-羥基-8-羥基甲基 _2_[4_((r) 2 ， 乙氧基）-苯基]-2-氮雜·螺[4巧癸“ 2,2’2-三氟-1_甲基- (5α，8α)冬經基I甲氧基甲基么[二(S)_2 2 2 一&
    氟_ 1 -甲 基-乙氧基）-苯基J-2·氮雜·螺叫癸]會，，Ί小甲 (5M料經基Μ氧基甲基叫(⑻切 基-乙氧基）-苯基]-2-氮雜-螺[45]癸小鋼； 甲基-乙 (5ct，8c〇-8-羥基-8-異丙基·2_[6(( _ 氧基）K3-基]-2_氮雜-螺[4 5]癸」·_ ; (5«，明-8-經基_8.異丙基_2·[6(⑻m三 氧基）_。比咬-3-基]·2_氮雜·螺[4 5]癸小綱.-甲基-乙 (5Μα)·8·經基 _8_異丙基_2_[6_叫2 2 2·’ 氧基）-°比咬-3-基]_2.氮雜_螺[4 5]癸小綱； 基-乙 (5Μβ)-8·經基·8.異丙基部.叫2,2上 氧基）_。比咬_3·基]_2·氮雜-螺[4.5]癸小_ . 基-乙 ⑼财_基|甲氧基曱基·叫叫 基·乙氧基）“比咬-3-基]-2·氣雜1[45]^,.·二鼠小甲 (5Μα)-8_經基_8_甲氧基曱基 基-乙氧基）·吡唆_3_A1 f ，，一氟-1·曱 % 3基]-2·1雜·螺[4 5]癸小酮. (5α，8α)-8_經基甲氧基甲基士[4 ’ 基]冬氮雜-螺[4.5]癸·〗·_ ; —氟-乙基）-笨 基 _8_(2,2,2_ 三氟·乙 T & )-2-[4-((R). 150823.doc •23· 201118068 2,2,2-三氟-1-羥基-乙基）-苯基]-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； 2-[(5α,8α)-8-羥基-1-側氧基-2-(4-三氟曱氧基-苯基）-2-氮 雜-螺[4.5]癸-8-基]-Ν,Ν-二曱基-乙醯胺； 2-((5€1，8〇1)-8-經基-1-側氧基-2-(4-(2,2,2-二氣乙氧基）本 基）-2-氮雜-螺[4.5]癸-8-基）-Ν，Ν-二曱基乙醯胺； 2-((5〇1,8〇〇-8-羥基-1-側氧基-2-(4-(2,2,2-三氟乙氧基）苯 基）-2-氮雜-螺[4.5]癸-8-基）-Ν-甲基乙醯胺； (5α，8α)-8-經基-8-異丙氧基曱基-2-[4-((R)-2,2,2-二氣-1-羥基-乙基）-苯基]-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5α，8α)-8-(2,2-二氟-乙氧基甲基）-8-羥基-2-[4-((R)-2,2,2-三氟-1-羥基-乙基）-苯基]-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5α，8α)-2-(4-乙基苯乙基）-8 -經基-8-異丙基-2-氣雜-螺 [4.5]癸-1-酮； 8 -經基-2-[4-(2,2,2 -三說-1-甲基-乙氧基）-苯基]-2 -氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5α，8β)-8-羥基-8-丙基-2-[4-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基）-苯基]-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5α，8α)-8-羥基-8-丙基-2-[4-(2,2,2-三氟-l-曱基-乙氧基）-苯基]-2-氮雜-螺[4.5]癸-l-酮； (5α，8α)-8-羥基-8-丙基-2-[4-((S)-2,2,2-三氟-1-曱基-乙氧 基）-苯基]-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5α，8α)-8 -經基-8-丙基-2-[4-((R)-2，2,2 -二氟^1-甲基-乙氧 基）-苯基]-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5α,8α)-8-乙基-8-羥基-2-[4-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基）- 150823.doc -24- 201118068 苯基]-2-氮雜-螺[4.5]癸-卜酮； (5α,8α)-8-乙基-8-羥基-2-[4-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧 基）-苯基]-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5α,8α)-8-乙基-8-羥基-2-[4-((R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧 基）-笨基]-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5〇1,8〇〇-8-羥基-2-[6-(2,2,2-三氟-乙氧基）-。比啶-3-基]-8-(3,3,3-三氟-丙基）-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5α，8α)-8 -經基-8-丙基- 2- [6-(2,2,2-二氣-乙氧基）-。比 σ定-3_ 基]-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5α，8α)-8 -乙基-8-輕基-2-[6-(2,2,2-二氣-乙氧1 基）-°比咬- 3-基]-2 -氣雜-螺[4.5]癸-1-嗣， (5〇1,8〇〇-8-乙基-8-羥基-2-[4-(3,3,3-三氟-丙基）-苯基]-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5α，8α)-8-羥基-8-丙基-2-[4-(3,3,3-三氟-丙基）-苯基]-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； φ (5α，8α)-8-乙基-8-羥基-2-[6-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧 基）-D比α定-3 -基]-2 -氮雜-螺[4.5 ]癸-1 - S同， (5〇1,8〇〇-8-羥基-8-丙基-2-[6-((3)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧 基）-。比。定-3-基]-2 -氮雜-螺[4.5]癸-1 -嗣， (5α,8ο〇-8-羥基-8-三氟甲基-2-[6-((S)-2,2,2-三氟-1-曱基-乙氧基）-吡啶-3-基]-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5α,8α)-8-羥基-8-三氟曱基-2-[6-((R)-2,2,2-三氟-1-曱基-乙氧基）-吡啶-3-基]-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5ct，8a)-8 -乙基-8-經基- 2- [6-((R)-2,2,2 -二氣-1-曱基-乙氧 150823.doc -25- 201118068 基）-吡啶-3-基]-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5α，8α)-8-羥基-8-丙基-2-[6-((R)-2,2,2-三氟-1-曱基-乙氧 基）-吡啶-3-基]-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5α，8α)-8-羥基-8-三氟甲基-2-[4-(2,2,2-三氟-1-曱基-乙氧 基）-苯基]-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5α，8α)-8-羥基-8-三氟曱基-2-[4-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基）-苯基]-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5α，8α)-8-羥基-8-三氟曱基-2-[4-((R)-2,2,2-三氟-1-曱基-乙氧基）-苯基]-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5〇1，8〇1)-8-經基-2-[6-(2,2,2-三氣-乙氧基）-。比0定-3-基]-8-三氟曱基-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5α，8α)-8-環丙基-8-羥基-2-[6-((R)-2,2,2-三氟-1-曱基-乙 氧基）-吡啶-3-基]-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5α，8α)-8-環丙基-8-羥基-2-[6-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙 氧基）-。比啶-3-基]-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5cx，8a)-8 -環丙基-8-經基-2-[4-(2,2,2 -二氣-1 -曱基-乙氧 基）-苯基]-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5α，8α)-8-環丙基-8-羥基-2-[4-((R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙 氧基）-苯基]-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； 環丙烧續酸4-((5α，8α)-8 -輕基-1-側氧基-8-丙基-2-氣雜-螺[4.5]癸-2-基）苯酯； 環丙烧項酸4-((5α，8α)-8 -乙基-8-經基-1-側氧基-2-氣雜-螺[4.5]癸-2-基）苯酯； (5α，8α)-8-羥基-2-(4-異丙氧基苯基）-8-丙基-2-氮雜-螺 150823.doc •26- 201118068 [4.5]癸-1-酮； 甲燒磺酸4-((5α，8β))_8_羥基-卜側氧基丙基·2氮雜 [4.5] 癸-2-基）笨 g旨； (5α，8α)·8-乙基_8_羥基_2_(4_異丙氧基·苯基）·2氣雜螺 [4.5] 癸-1-酿,、 (5α，8ο〇-2-(4·乙烷磺醯基_苯基）_8_羥基_8•丙基氮雜-螺 [4.5]癸-ΐ_ 明； 一
    (5«，8«)-8_羥基_8_丙基_2(4_(三氟甲氧基）苯甲基卜 雜-螺[4·5]癸-丨_酮； 環丙燒續酸4_((5α，8α)_8_經基小側氧基_8_(三說甲基Η. 氮雜·螺[4.5]癸_2_基）笨酯； (:?01)'8- 丁基-8_ 羥基-2-(4-((R)-2,2,2-三氟-1-羥基乙基) 本土）-2-氮雜·螺[4 5]癸小酮； (5α,8α)-2-(4.(2 2-- 1，—既-1·羥基丙基）笨基）-8-羥基-8-異丙 土 -2-氮雜_螺[4 5]癸小_ ; (5α，8α)-2-(4-(2 2 — ，与 〖’—鼠-1·羥基丙基）苯基）-8·羥基-8-丙基- 2_敗雜，4.5]癸相； (5a,8a)-2-(4_(2 2 -铥 一氟_1-羥基丙基）苯基）-8-羥基_8· I丙基)·2_氮雜-螺[4_5]癸-1-酮； 8d8,基•叫2,2,2·三氟_卜經基乙基）苯基）-“ ’3 丙基）-2·氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； (a，8〇t)-2-(4_(2 2--知 Ί龟表 一氣-1·羥基乙基）苯基）-8-羥基-8-丙基- 2_氣雜，4.5]癸小_ ; (5α’8α)_8_ 羥美 異丙氡基苯基）-8-異丙基-2-氮雜-螺 150823.doc -27· 201118068 [4.5] 癸-1-酮； (5α，8α)-8-環丙基_8_經基_2(4異丙氧基苯基）·2·氮雜螺 [4.5] 癸-1-酮； (5α’8α)-8-ί^戊基j經基_2(4_異丙氧基苯基氮雜螺 [4.5] 癸-1-酮； (5α，8α)-8 -經基-8-里 τ· ·» ^ 丞8異丁基-2-(4-異丙氧基苯基）-2-氮雜·螺 [4.5] 癸-1-酮； (5α，8α)-8-環了基 _8m_2_(4_((R)_2,22 三氟小經基乙 基）苯基）-2-氮雜-螺[4义癸」酮； (5α，8α)-8-環丙基.8_經基_2(4(⑻_2 2 2三敦小美呈基乙 基）苯基）-2-氮雜-螺[45]n酮·， (5M〇〇-8U 基 _8_ 經基·2_(4((r)_2,22 三氣〈經基乙 基）笨基）-2-氮雜_螺[45]癸小酮； (5α，8α)-8-經基異丙基_2 (4異丙基苯基卜2_氣雜螺 [4.5] 癸-1-酮； (5α，8α)-8-羥基·2_(4_異丙基苯基）_8丙基·2氮雜螺[4 癸-1-酮； (5α，8α)-8-羥基_2·(4_異丙基苯基）_8_苯基_2氮雜螺[4 5] 癸-1-酮； (5α，8α)-8·羥基_2_(4_異丙氧基苯基）_8_苯基_2_氮雜-螺 [4.5] 癸-l-鲷； (5α，8α)-2-(4-(2,2-二氟-1-羥基乙基）苯基）_8_羥基_8_異丙 基-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5α，8α)-8-羥基丙基_2·(4_(三氟甲基）苯基氮雜螺 150823.doc •28· 201118068 [4.5]癸-1-酮； (5(1，8〇〇-8-經基-8-異丙基-2-(4-(三氟甲基）苯基）_2_氮雜_ 螺[4.5]癸-1-酮； (5α’8α)-8-羥基-2-(4-異丙氧基苯基）_8-(甲氧基甲基）_2-氮 雜-螺[4·5]癸-1-酮； (5α，8α)-8-羥基-2-(4-異丙氧基苯基）·8_(噻吩_3_基）_2_氮 雜-螺[4.5]癸-1-酮； 鲁 （5α，8α)-8-(5-溴-3-甲基-3Η-[1，2,3]三唾-4-基）-8-經基-ΙΟ-異 丙氧基-苯基 ）-2-氮雜-螺 [4.5] 癸-1-酮； (5€1，8〇〇-8-經基-2-(4-異丙氧基苯基）_8_(1_甲基_111_1，2,3-三唑-4-基）-2-氮雜-螺[4·5]癸-1-酮； (5α，8α)-8-(5 -溴-3 -甲基-3Η-[1，2,3]三唾-4-基）-8-羥基-2-(4-二敗甲基-苯基）-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5α，8α)-8 -經基- 8-(3 -甲基-3Η·[1，2,3]三唾-4-基）-2-(4-三 氟曱基-苯基）-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； # (5α，8α)-8-羥基-2-(4-異丙基苯基）-8-((2,2,2-三氟乙氧基） 曱基）-2-氣雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5α，8〇〇-8-羥基-2-(4-異丙氧基苯基-甲基_1士。比唑-3-基）-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-嗣； (5α，8α)-8-羥基-2-(4-異丙基苯基）_8_(甲氧基甲基）_2-氮 雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5α，8α)-8-羥基-8-((2,2,2·三氟乙氧基）曱基）-2-(4-(三氟甲 基）苯基）-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5Μα)_8·經基·2·(4_異丙氧基苯基）_8_((5_甲基異噁唑_3_ 150823.doc -29- 201118068 基）甲基）-2-氮雜·螺[4 5]癸·i酮； (5α，8β)·8-·基_2_(4_異丙氧基苯基）·8…甲基異噁唑 基）曱基）-2-氮雜-螺[4 5]癸·〗-酮； (5α’8〇〇-84基·2_(4_異丙氧基苯基七甲基_4·乙歸基_ 1^-1，2,3-二唑_5_基）_2_氮雜_螺[45]癸-1_酮； (5α,8α)·2-(4-環丙基·苯基）·8_經基_8_曱氧基曱基_2_氮雜_ 螺[4.5]癸 _ι__ ; (，a) 2-(4-乙基-笨基）_8_羥基_8_曱氧基曱基_2·氮雜螺 [4.5] 癸小_ ; (5Μα)|乙氧基曱基_2…乙基-苯基）·8_經基_2_氮雜螺 [4.5] 癸-1，綱； (5α’8α)-2-(4-乙基-笨基）_8_經基_8丙氧基甲基_2_ι雜-螺 [4.5] 癸-1，酮； (5α’8β)-2、(4_乙基-苯基）_8_經基_8苯氧基甲基_2氣雜螺 [4·5]癸 _1-酮； (5α’8α)-2、(4-乙基·苯基)_8_羥基_8•苯氧基甲基_2_氮雜-螺 [4.5] 癸 _ι_鋼； (5心)1(4·乙基-苯基）_8_經基|(2甲氧基乙氧基甲 基氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5α，8β)-Μ4-乙基-苯基）-8_經基_8_(2,2,2_三氟_乙氧基甲 基）·2-氮雜·螺[4.5]癸-1-酮； (’8α>2、(4-乙基-苯基）-8-羥基-8·(2,2,2·三氟-乙氧基甲 基）_2·氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； (’8β) 8-羥基_8_(2,2,2-三氟-乙氧基甲基）_2·[4·(2,2,2_三 150823.doc 201118068 氣·乙氧基）_苯基]-2 -氣雜-螺[4.5]癸-1-嗣， (5α,8α)-8-羥基-8-(2,2,2-三氟-乙氧基甲基）-2-[4-(2,2,2-三 氣-乙乳基）_苯基]-2 -氣雜-螺[4.5]癸-1-嗣， (5α，8α)-8 -乙氧基甲基-8 -經基- 2- [4-(2,2,2-二氣-乙乳基）_ 苯基]-2 -鼠雜-螺[4·5]癸-1-嗣， (5α，8β)-8-羥基-8-丙氧基甲基-2-[4-(2,2,2-三氟-乙氧基）-苯基]-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5α,8α)-8-羥基-8-丙氧基曱基-2-[4-(2,2,2-三氟-乙氧基）-苯基]-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5α,8β)-8-丁氧基曱基-8-羥基-2-[4-(2,2,2-三氟-乙氧基）-苯基]-2 -鼠雜-螺[4.5]癸-1 -嗣， (5a,8cx)-8-丁氧基曱基-8-羥基-2-[4-(2,2,2-三氟-乙氧基）-苯基]-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5α，8β)-8-羥基-8-苯氧基曱基-2-[4-(2,2,2-三氟-乙氧基）-苯基]-2 -氣雜-螺[4.5]癸-1-嗣， (5α，8ο〇-8-羥基-8-苯氧基甲基-2-[4-(2,2,2-三氟-乙氧基）-苯基]-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮；. (5α，8β)-8-苯甲氧基甲基-8-羥基-2-[4-(2,2,2-三氟-乙氧 基）-苯基]-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5α，8α)-8-苯甲氧基甲基-8-髮基-2-[4-(2,2,2-三氟-乙氧 基）-苯基]-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5α,8β)-8-(2,2-二氟-乙氧基曱基）-8-羥基-2-[4-(2,2,2-三 氟-乙氧基）-苯基]-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5α，8ο〇-8-(2,2-二氟-乙氧基曱基）-8-羥基-2-[4-(2,2,2-三 150823.doc -31 - 201118068 氟-乙氧基）-苯基]-2-氮雜-螺[4·5]癸·丨_ . (5α，8β)-8-羥基-8-異丁氧基甲其 氟-乙氧 氟-乙氧 丞·2_[4·(2,2,2-三 基）-苯基]-2 -氣雜-螺[4.5]癸- . (5α，8α)-8 -經基-8 -異丁氧基甲其1 r τ 綦 _2-[4-(2,2,2_三 基）-苯基]-2-氮雜-螺[4.5]癸; 氟-乙氧基）- (5α，8α)-8-乙氧基甲基-8-經基 _2_[6_(2 2 2 _ 0比咬-3-基]-2 -氮雜-螺[4.5]癸. 甲 (5α，8β)-8-乙氧基甲基-8-羥基_2·[6 L 三氟 基-乙氧基）-。比咬-3-基]-2-氮雜.螺[4 5]癸· ^嗣. (5α，8α)-8-乙氧基甲基-8-羥基 2 2 2 氟-1-甲 基-乙氧基）-°比咬-3-基]-2-氮雜·螺[45]癸1酮 (5α，8β)-8-乙氧基曱基-8-經基 _2_[4_^(s) 2 2 2 基-乙氧基）-苯基]-2-氮雜-螺[4.5]癸_1§)51 . (5〇1，8〇〇-8-乙氧基甲基-8-經基_2_[4^(§)_2 2 2 基·乙氧基）-苯基]-2-氮雜-螺[4.5]癸綱. (5Μβ)-8-乙氧基甲基·8_經基_2_[4_((R)·2,2,2·三敦小甲 基-乙氧基）-苯基]-2-氮雜-螺[4.5]癸_1__ ; (5α，8α)-8-乙氧基甲基-8-羥基_2_[4_((R)_2,2,2·三氟小甲 基-乙氧基）-苯基]-2-氮雜-螺[4.5]癸_1_酮； (5α，8β)-8-[(環丁基曱氧基）曱基]_8_羥基_2_[4_(2 2,2三 氟-乙氧基）-苯基]-2-氮雜-螺[4.5]癸·ι·酮； (5α，8α)-8-[(環丁基曱氧基）甲基]_8_羥基_2_[4·(2,2,2三 氟-乙氧基）-苯基]-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-鲷； (5α，8β)-8-[(環丙基甲氧基）甲基]_8•羥基_2_[4·(2,2,2-三 150823.doc •32- 201118068 乱-乙乳基）_苯基]-2 -氮雜-螺[4.5]癸-1-S同， (5α,8α)-8-[(環丙基曱氧基）甲基]-8-羥基-2-[4-(2,2,2-三 氟-乙氣基）-苯基]-2 -氣雜-螺[4.5]癸-1-嗣； (5α,8α)-8-羥基-8-曱氧基甲基-2-[4-(2,2,2-三氟-乙氧基）-苯基]-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5α，8α)-8-羥基-8-(氧雜環丁烷-2-基甲氧基甲基）-2-[4-(2,2,2-三氟-乙氧基）-苯基]-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； φ (5α，8α)-8-羥基-8-(3-甲基-氧雜環丁烷-3-基曱氧基曱基）- 2-[4-(2,2,2-三氟-乙氧基）-苯基]-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5α,8α)-8-乙基硫基甲基-8-羥基-2-[4-(2,2,2-三氟-乙氧 基）-苯基]-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5α,8α)-8-(3-氟-苯氧基甲基）-8-羥基-2-[4-(2,2,2-三氟-乙 氧基）-苯基]-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5α,8o〇-8-(4-氟-笨氧基曱基）-8-羥基-2-[4-(2,2,2-三氟-乙 氧基）-苯基]-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5〇1，80)-8-(2,2-二鼠-乙氧基曱基）-2-(4-乙基-苯基）-8-赵 基-2-鼠雜-螺[4.5]癸-1-闕， (5〇1，8〇1)-8-(2,2-二氣-乙氧基曱基）-2-(4-乙基-苯基）-8-經 基-2-氮雜-螺[4.5]癸-卜酮； (5α，8β)-8-羥基-8-丙氧基甲基-2-[6-(2,2,2-三氟-乙氧基）-吡啶-3-基]-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5α，8α)-8-羥基-8-丙氧基甲基-2-[6-(2,2,2-三氟-乙氧基）-°比σ定-3-基]-2 -氮雜-螺[4.5]癸-1 -銅， (5α,8α)-8-羥基-8-丙氧基曱基-2-[6-((S)-2,2,2-三氟-1-曱 150823.doc •33- 201118068 基-乙氧基）“比咬-3-基]-2-氮雜-螺[4 5]癸小酮； (5α，8α)·8-經基-8-丙氧基甲基_2_[4 (⑻·2,2 2三氟小甲 基-乙氧基）-苯基]-2-氮雜-螺[4·5]癸β1_晒； (5α，8α)-8-經基-8-丙氧基曱基·2_[4_((κ)_2,22三以甲 基-乙氧基）-苯基]-2-氮雜-螺[4.5]癸嗣； (5α，8α)-2-(4-環丙基-苯基）·8_乙氧基甲基_8經基_2氮雜_ 螺[4.5]癸-1-酮； (5a，8a)-2-(4-環丙基-苯基）·8_經基_8•丙氧基f基冬氛雜_ 螺[4.5]癸-1-酮； (5α，8α)-8-[(環戊基甲氧基）甲基]8經基2 [4-(2,2,2-三 氟-乙氧基）-笨基]-2-氮雜-螺[45]癸_ι__ ; (5α，8α)·8-(2,2-二曱基-丙童其田姑 π虱基甲基）-8-羥基-2-[4-(2,2,2- 二氟-乙氧基）-苯基]-2-氮雜·螺[45]癸+酮； (5α，8α)-8-乙烷磺醯基甲基救 τ丞翹基-2·[4-(2,2,2-三氟-乙氧 基）-苯基]-2-氮雜-螺[4.5]癸_1__ . (5α，8α)-8-羥基“8-異丙氣美甲且 軋丞甲基-2-[4·(2,2,2-三氟·乙氧 基）-苯基]-2-氮雜-螺[4.5]癸; (5α，8α)-8-經基-2-[4·(2,2,2•三乙氧基）·苯基]8_(3,33· 三氟-丙氧基曱基）-2-氮雜-螺[45]癸·丨_酮； (5α，8β)-8-羥基-8-(吡啶-2-某惫A田*、 丞氧基曱基）-2-[4-(2,2,2-三氟- 乙氧基）-苯基]-2-氮雜-螺； (5α，8α)-8-羥基-8-(2,2,2- =彘 7 ® # 一軋-乙氧基甲基）_2_[6_(2,2,2_三 敗-乙氧基）_°比°定-3_基]_2-氮雜-螺[4.5]癸·卜酮； (5α，8β)-8-羥基·8-(2,2,2-=龜 7 « —既-乙氧基甲基）-2-[6-((S)-150823.doc -34 - 201118068 2.2.2- 三氟-1-曱基-乙氧基比啶-3·基]_2_氮雜·螺[4 5]癸_ 1-酮； (5α，8α)-8-經基-8_(2,2,2-三氟-乙氧基曱基）_2-[6-((s)_ 2.2.2- 三氟-1-曱基·乙氧基）-。比啶-3-基]_2·氮雜-嫘[4.5]癸-1-酮； (5α，8β)-8-羥基-8-(2,2,2-三氟·乙氧基曱基）_2_[4-((s)- 2.2.2- 三氟-1-甲基·乙氧基）-苯基]·2_氮雜-螺[4.5]癸-1- φ 酮； (5α，8α)-8-羥基-8-(2,2,2-三氟-乙氧基甲基）-2_[4-((s)_ 2.2.2- 三氟-1-甲基-乙氧基）-苯基]_2_氮雜_螺[4.5]癸-ΐ· 酮； (5α，8β)-8·羥基-8-(2,2,2-三氟-乙氧基曱基）_2_[4-((r)_ 2,2,2 -二氣-1-甲基-乙氧基）-苯基]_2_氮雜-螺[4.5]癸_1_ 酮； (5α，8α)-8-羥基-8-(2,2,2-三氟·乙氧基曱基）_2_[4-((R)· 鲁 2,2,2-二1-1-甲基-乙軋基）-苯基]·2_氮雜·螺[4.5]癸_ι· 酮； (5α，8β)-8-羥基-8-(2,2,2-三氟-乙氧基曱基）2[4_(2,2,2-三 氟-乙基）-苯基]-2-氮雜-螺[4.5]癸·ι__ ; (5α，8α)-8-羥基-8-(2,2,2-三氟-乙氧基曱基）_2_[4_(2,2,2_三 氟-乙基）-苯基]-2-氮雜-螺[4.5]癸-ΐ__ ; (5α，8β)-2-(4-環丙基-苯基）-8-羥基·8_(2,2,2_三氟-乙氧基 甲基）-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5α,8α)-2-(4-環丙基-笨基）-8-羥基·8·(2,2,2-三氟-乙氧基 150823.doc -35- 201118068 甲基）-2-氮雜-螺[4.5]癸酮； (5α，8α)-8-(2-環丙基-乙氧基曱基）_8_羥基 _2_[4_(2,2,2-> 氟-乙氧基）_苯基]_2·氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5α，8α)-8-羥基-8-(3-甲基 _丁氧基甲基）_2_[4-(2,2,2-三氟_ 乙氧基）-本基]-2-氮雜-螺[45]癸·ι__ ; (5α，8α)-8-羥基-2-[4-(2,2,2-三氟-乙氧基）_ 苯基]-8-(2’2,2-三氟-1-曱基-乙氧基曱基）_2_氮雜―螺^^癸」·酮； (5α，8α)-8-羥基_8·甲基硫基曱基_2_[4_(2,2,2_三氟_乙氧 基）-苯基]-2-氮雜-螺[4.5]癸-ΐ_酮； (5α，8α)-8-羥基-8-丙基硫基甲基_2_[4_(2,2,2_三氟-乙氧 基）-苯基]-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5α，8α)-8-(2,2-二氟-乙氧基甲基）_8 羥基 _2·[6·(2,2 二 氟-乙氧基）-吡啶-3-基]-2-氮雜-螺[4.5]癸_1·酮； (5α，8β)-8-(2,2-二 乙氧基甲基）_8_ 經基 _2[6_((s)_2,2 ^ 二氣-1-甲基-乙氧基）-。比咬-3-基]_2·氮雜_螺[4 5]癸-^ 酮； (5α，8α)-8-(2,2-二氟-乙氧基甲基）_8·羥基 _2[6((s)m 三氟-1-甲基-乙氧基）-吡啶-3-基]_2-氮雜·螺⑷^癸-^ 酮； (5〇1，80)-8-(2,2-一氟-乙氧基甲基）_8_經基_2_[4_((^)_22 2 三氟-1-曱基-乙氧基）-苯基]-2-氮雜-螺[4 5]癸_丨_酮； (5α，8α)-8-(2,2-二氟-乙氧基曱基）·8·羥基-2_[4_((s)_2 2 2 二氟-1-甲基-乙氧基）-本基]-2-氮雜_螺[4.5]癸_1__. (5〇1，80)-8-(2,2-—氟_乙氧基甲基）_8-經基_2-[4-((|^_2 2 2 150823.doc -36- 201118068 三氟-1-甲基-乙氧基）-苯基]-2-氡雜_螺[4 5]癸— I嗣 (5α，8α)-8-(2,2-二氟-乙氧基甲基）、8_經基2 三氣-1-曱基-乙氧基）-苯基]_2-気雜·螺[斗巧癸]•綱.’，2 (5α，8β)-8-(2,2-二氟-乙氧基曱基）_8_ 經基 _2[4_(m ϋα-乙基）-苯基]-2-氮雜-螺[4.5]癸、1_酮； (5α，8a)-8-(2,2-二氟-乙氧基甲基）_8_韃其 ^ ^ &-2-[4-(2,2,2- ^ 氟-乙基）-苯基]-2-氮雜-螺[4.5]癸_1__ ; —
    (5〇1，8(1)-8-羥基-8-曱烧續醯基甲基_2_『4 一 L以’2,2-三氟_乙童 基）-苯基]-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-_ ; ^ (5α，8α)-8-經基-8-(丙烧-1-績酿基甲基）_2『4 L ~(2’2,2-三龜 乙氧基）-苯基]-2-氮雜-螺[4.5]癸-丨·綱； ~ 氣-乙氧 (5〇1，8〇〇-8-經基-8-異丙基硫基甲基_2_[4_(2 2 2-基）-苯基]-2-氮雜-螺[4.5]癸-l-_ ; 氟 (5α，8β)-8-經基-8-異丙氧基甲基 _2_[4_((§) 2 2 2 甲基-乙氧基）-苯基]-2-氮雜-螺[4.5]癸·丨_酮；’，一 (5α，8α)-8-經基-8-異丙氧基曱基_2_[4_((s) 2 2 2 甲基-乙氧基）-苯基]-2-氮雜-螺酮； 氟1_ (5α，8α)-8-經基-8-異丙氧基甲基9 1 曱基-乙氧基）-吡啶-3-基]-2-氮雜·螺[七^癸“·蜩. (5α，8α)-8-羥基-8-異丙氡基曱基_2_f4f l UK)-2,2,2-三氟 _ 1 _ 甲基-乙氧基）-苯基]-2-氮雜-螺[4_5]癸el_酮. (5α，8α)-8-乙氧基曱基-8-羥基 _2_[6_((R)2,22 —氟 1 基·乙氧基）-n比咬-3-基]-2-氮雜·螺[4.5]癸酮. (5α，8α)-8-羥基-8-丙氧基甲基-2_[心（(R J ，2,2·三氟-1_曱 150823.doc -37- 201118068 基-乙氧基）-°比啶-3-基]-2-氮雜·螺[4.5]癸·ι_酮； (5 α，8β)-8-(2,2-一 氟-乙氧基甲基）·8_ 經基 _2_[6-((R)-2,2,2-三 氟 -1 - 甲基- 乙氧基 ）-吡啶 ·3 - 基]·2- 氮 雜-螺 [4.5] 癸 -1- 酮； (5α,8α)-8-(2,2-一 氟-乙氧基曱基）-8-經基 _2_[6-((R)-2,2,2-三氟-1·甲基-乙氧基）-»比咬-3-基]-2-氮雜-螺[4.5]癸_卜 酮； (5α，8β)-8-經基-8-異丙氧基曱基_2_[6_((r)_2,2,2-三氟-卜 甲基-乙氧基）-吡啶-3-基]-2-氮雜-螺[4.5]癸-卜酮； (5〇1，80)-8-經基-8-異丙氧基曱基_2_[6-((^^_2,2,2-三氟-1-曱基-乙氧基）-°比咬-3-基]-2-氮雜·螺[4·5]癸酮； (5α，8α)-8-羥基-8-(丙烷-2-亞磺醯基甲基）_2_[4_(2,2,2-三 氟-乙氧基）-苯基]-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-綱； (5α，8α)-8-羥基-8-(丙烷-2-磺醯基甲基）_2_μ_(2,2,2-三氟· 乙氧基）-苯基]-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5 α，8α)-8-第三丁基硫基曱基-8-經基-2-[4-(2,2,2-三氟-乙 氧基）-苯基]-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5α，8α)-8-羥基-8-異丙基硫基甲基-2-[6-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基）-吡贫-3-基]-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5α，8α)-8-羥基-8-異丙基硫基曱基-2-[6-((R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基）-吡啶-3-基]-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5α，8α)-8 -羥基-8-(2-甲基-丙烧-2-項醯基甲基）-2-[4-(2,2,2-二I -乙氧基）-苯基]-2 -氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5(1，8〇〇-8-羥基-8-(丙烷-2-磺醢基曱基）-2-[6-((3)-2,2,2-三 150823.doc -38 - 201118068 氟-1-曱基-乙氧基）-吡啶-3-基]-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5α，8α)-8-羥基-8-(丙烷-2-磺醯基甲基）-2-[6-((R)-2,2,2-三氟-1·曱基-乙氡基）-吡啶-3-基]-2-氮雜-螺[4.5]癸-i_ (5〇1,8〇〇-8-羥基-8-(2-曱基-丙烷-2-磺醯基曱基）-2-[6-(〇 2.2.2- 三氟-1-甲基-乙氧基比啶-3-基]-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5tx，8cx)-8-經基-8-(2-甲基-丙炫> -2-石黃酿基甲基）-2-[6-((R)_ 2.2.2- 三氟-1-甲基-乙氧基）-吡啶-3-基]-2-氮雜-螺[4_5]癸_ (5α，8α)-8-羥基-8-(2,2,2-三氟-乙氧基曱基）_2-[6-((R)_ 2,2,2·三氟-1-甲基-乙氧基）-吡啶-3-基]-2-氮雜-螺[4 5]癸一 1- 酮；
    (5α，8α)-8-(1-乙基-丙氧基曱基）·8_ 羥基 _2_[6·((8)·2,2,2 二 氟-1-曱基-乙氧基）-吡啶-3-基]-2-氮雜-螺[4.5]癸同； (5α，8α)-8-羥基-2-(6-異丙氧基·吡啶_3_基）-8-曱氧基甲美 2- 氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5α，8α)-8-乙氧基曱基_8_羥基_2_(6_異丙氧基-吡啶基）· 2·氮雜-螺[4·5]癸-丨_酮； (5α’8α)_2-(4-第三丁基-笨基經基-8-(丙烧-ΐ_續醯基甲 基）-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5α，8α)-2·(4·第三丁基_苯基）·8_經基_8_(2曱基兩烷小 磺醯基曱基)_2·氮雜_螺[45]癸_卜酮； (5α’8α)_2_(4·第三了基-笨基）-8-經基-8-(丙燒-2_續醯基 150823.doc -39· 201118068 甲基）-2-氮雜-螺[4.5]癸-i_綱； (5α，8α)-2-(4-第三丁基-苯基）_8_羥基_8 (2甲基丙烷_2_ 磺醯基甲基）-2-氮雜-螺[4.5]癸-ΐ_酮； (5α，8(χ)-8-經基_2·(6·異丙氧基，啶·3·基）_8•(丙烷小磺 醯基甲基）-2-氮雜-螺[4.5]癸-1·酮； (5«，8〇〇-2-(2,2-二氟-苯并[以]二氧雜環戊烯_5基）_8_經 基-8·三氟甲基_2·氮雜―螺^^癸“-酮； (5α，8α)-2-(2,2-二氟-苯并[Μ]二氧雜環戊烯_5_基乙 基_8_羥基氮雜-螺[4.5]癸; (5α，8α)-8-乙醯基_8_經基·2[4(2,2,2三乙氧基> 苯 基]-2-氮雜-螺[4.5]癸_ι·酮； ㈣㈣冬經基_8·(1·經基小曱基·乙基）2[4_(2,22三氣_ 乙氧基苯基]·2_氮雜-螺[4.5]癸-1·酮； (5α’8ο〇-2-[4-(3,3-二氟-環丁基）苯基]8經基_8三氟甲 基-2_氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5α’8β)-2-[4-(3,3_二氟_環丁基）·苯基]_8經基三氟甲 基_2_氮雜·螺[4.5]癸-1·酮； (5α’8α)_2·[4-(3,3·:氟_環丁基）-苯基]-8-經基_8-曱氧基 甲基-2_氮雜·螺[4.5]癸小酮； (’ ）（4第二丁基-苯基）_8經基_8_丙基_2_氮雜_螺 [4.5]癸-1-酮； (5α’8ο〇-2-(4-第三丁基-苯基）8經基·8異丙基_2氮雜螺 [4.5]癸-1-酮； (5α’8α)-2-(4-第三丁基_笨基經基·8_三氟曱基_2·氮雜· 150823.doc 201118068 螺[4.5]癸-1 ·酮； (5α，8α)-2-(4-第三丁基-苯基）_8_羥基_8-甲氧基曱基_2_氮 雜-螺[4.5]癸-丨·酮； (5α，8α)·2-(4-第三丁基-苯基）_8_羥基_8_(2,2,2_三氟-乙氧 基曱基）_2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5α，8α)-2·(4_第三丁基-苯基）-8-乙氧基甲基-8-羥基-2-氮 雜-螺[4.5]癸_1_酮；
    (5a,8c〇-2-(4-第三丁基-苯基）_8-羥基-8-異丙氧基甲基-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5α，8α)-2-(4-第三丁基-苯基）-8 -經基-8-(2-側氧基比洛 啶-1-基甲基）-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5α,8α)-2-(4-第三丁基-苯基）-8-經基- 8-(2-側氧基底咬-1-基甲基）-2 -氮雜-螺[4.5]癸-1-嗣； (5 α，8 α)-2-(4-第三丁基-苯基）-8-經基- 8-(°比咬-2-基氧基曱 基）-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5α，8α)-2-(4 -第三丁基-苯基）-8 -經基- 8-(2-側氧基- 2H-0比 咬-1-基曱基）-2 -氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5α，8α)-2-(4-第二丁基-苯基）-8-經基-8_(。比咬-3-基氧基曱 基）-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5α，8β)-2-(4-第二丁基-笨基）-8-(1-經基-2-曱基-丙基）-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5a,8 c〇)-2-(4-第三丁基-苯基）-8-(1-經基-2 -曱基-丙基）-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5α，8β)-2-(4-第三丁基-苯基）-8-(1-羥基·乙基）-2-氮雜-螺 150823.doc •41 · 201118068 [4.5] 癸-1-酮； (5α，8α)-2·(4-第三丁基·苯基）-8-(1-羥基-乙基）-2-氮雜-螺 [4.5] 癸-1·酮； (5<χ，8β)·2-(4-第三丁基-笨基）-8-(1-羥基-丙基）-2-氮雜-螺 [4.5]癸-1·酮； (5α，8β)·2-(4-第三丁基-苯基）-8·(2,2,2_三氟_卜羥基-乙 基）·2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5α，8α)·2-(4·第三丁基-苯基）_8-(2,2,2-三氟-1-羥基·乙 基）_2_氮雜-螺[4.5]癸-1-綱； 2-(4-第三丁基-苯基）-8-(2,2,2-三氟-ΐ，ι_二羥基_乙基）_2_ 氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5α，8β)-2-(4-第三丁基-苯基）·8_[羥基_(2H_n比唑_3基甲 基]-2 -氮雜-螺[4.5]癸-1-_ ; (5α，8β)-2-(4-第三丁基-苯基）_8_(2Η_0比唑·3_基甲基）·2_氮 雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5α，8β)-8-(1-經基-丙基）-2-[4-((R)_2,22_ 三氟-1 甲基、乙 氧基）-苯基]-2-氮雜-螺[4.5]癸_1_明； (5α，8α)-8-(1·經基-丙基）-2·[4_((κ)·2,2,2_三氣小甲基-乙 氧基）-苯基]-2-氮雜-螺[4.5]癸同； (5α，8α)-8-經基·8_(2-側氧基“比咯啶小基曱基 (2,2,2-二就-乙氧基）-苯基]_2_氮雜·螺[4·5]癸_卜酮； (5Μα)·8-經基-8-(2-側氧基“底咬小基τ基）_2例2，以_ 三氟-乙氧基）-苯基]-2-氮雜·螺[^^癸-丨·酮·， ’ (5α，8〇〇-8-羥基-8-(2-側氧基_2Η·η比啶小基曱基）士[4· 150823.doc -42· 201118068 (2,2,2-二氟-乙氡基）·苯基]·2·氮雜_螺[4 5]，1 (5α，8β)-8-羥基-8-(2-側氧基·2Η_ ' ’ 一 # 定-1-基甲基）-2-[4- (2,2,2-二氟-乙氡基）_苯基]_2·氮雜_螺『 丁、癸-1_酮； (5α，8α)-8-羥基-8-(吡啶-2-基氧基甲篡、。r l)~2-[4-(2,2,2-三氟 _ 乙氧基）-苯基]-2-氮雜-螺[4.5]癸-l_酿| ; (5Μα)-8-經基·8·(2,2,2-三氟-乙氧基甲基）_2 [4·㈣_ 2,2,2-三氣-1-甲氧基_乙基）_苯基]_2_氮雜-螺[4 ^癸卜 酮； (5α，8α)-2-[2-(4-乙基·苯基）-乙基]-8_羥基_8曱氧基曱基_ 2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5α，8 α)-8-經基-2-(4-異丙氧基苯基）-8-(1 Η-1,2 3 -二嗤 4 基）-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮；及 (5α，8α)-2-[2-(4-乙基-苯基）-乙基]-8-經基_8•異丙氧基甲 基-2-氣雜-螺[4.5]癸-1-S同。 22.如請求項1或2之化合物，其係選自： (5α，8 α)-8-經基-8-異丙基-2-[4-(2,2,2-三氟-乙氧基）-笨 基]·2·氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5α，8α)-8-羥基-8-異丙基-2-(6-(2,2,2-三氟乙氧基）吡咬_3_ 基）-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5α，8α)-8 -經基-8-異丙基-2-(4-((R)-2,2,2 -三氟-1 _ 曱氧基 乙基）苯基）-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5〇1，8〇〇-8-羥基-8-甲氧基甲基-2-[4-((汉)_2,2,2-三氟-1-甲 基-乙氧基）-苯基]-2·氮雜-螺[4.5]癸-1-_ ; (5α，8α)-8-經基-8-丙基-2-[4-((R)-2,2,2-三氟 _ι_ 曱基_乙氧 150823.doc -43- 201118068 基）-苯基卜2-氮雜'螺[4·5]癸-1-酮； (5α，8α)-8-羥基 7 ο -备 (2,2,2-二氟-乙氧基）·<»比啶 _3_基]_8. (3’3’3_三氟-丙基）·2.氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5α，8α) 8 羥基-8-二氟甲基_2_[4_((r)_2,2 2 三氟]甲基_ 乙氧基）-笨基]-2-氮雜螺[45]癸·】酮； ⑼^冬經基^心異丙氧基苯基“…甲基心心比唾-3-基）-2-氮雜-螺[4.5]癸小酮； (5α’8α)·8·(2,2-二氟-乙氧基甲基）-8-經基-2_[4·(2,2,2-三 氟-乙氧基）-苯基]-2-氮雜-螺[4.5]癸_ι_酮； (5α，8α)-8-羥基 _8_(2,2 2_ 三氟-乙氧基甲基）2 [6 ((s)_ 2,2,2-二氟-1_曱基-乙氧基）_吡啶_3_基]_2_氮雜·螺[4 5]癸_ 1-酮； (5〇1，8〇〇-8-羥基-8-(2-甲基-丙烷-2-磺醯基甲基）-2-[6-((11)- 2,2,2-三氟_1_甲基-乙氧基）-吡啶-3-基]-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5α，8α)-2-(4-第三丁基-苯基）_8•羥基_8_(2_側氧基_211_。比 啶-1-基甲基）-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5α，8β)-2-(4-第三丁基-苯基）_8_(2H-n比唑-3-基甲基）-2-氮 雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5α，8β)-8-(1-羥基-丙基）-2-[4-((R)-2,2,2·三氟-1-曱基-乙 氧基）-苯基]-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮；及 (5α，8α)-8-羥基-8-(2-側氧基-吡咯啶-1-基曱基）-2-[4- (2,2,2-三氟-乙氧基）-苯基]-2-氮雜-螺[4.5]癸-l-酮。 23. —種製備如請求項1至22中任一項之化合物之方法，其 I50823.doc -44- 201118068 包括： a)使式（II)化合物在式（VI)化合物存在下反應；
    (II) R 4/NCO (VI)
    (I) b)使式（III)化合物在式（VII)化合物存在下反應；
    C)使式（II)化合物在式（VIII)化合物存在下反應；
    R R- (VIII)
    d)使式（IV)化合物在式（IX)化合物存在下反應；
    e)使式（V)化合物在式（IX)化合物存在下反應； 150823.doc -45- 201118068
    或 f)使式（Π)化合物在式（χ)化合物存在下反應；
    其中R、R2、R3、R4及Λ如請求項1所定義，碳Ca與碳Cb 之間的鍵為碳-碳單鍵，Μ為Li或MgX，且X為鹵素；其 中在步驟勾中，R3為R4-A-，A為-NR6C(0)0·且R6為氫； 其中在步驟b)中，r3為R4-A-，A為-Ο-，R4為氫且R2如請 ' 斤疋義，其限制條件為R2不為氩；其中在步驟c) 中，R為R4-A-，A為-0_且R4如請求項丄所定義，其限制 條件2為汉不為氫；其中在步驟d)中，R3為R4-A-，A為-0- 為氣’其中在步驟约中’ R3為R4_A_，八為_〇_，R4為 氫且R2為氣+ 1 n 風，其中在步驟f)中’ R2為氫，R3為R4_A·，a 為-Ο -或-S -，B D 4 , I 且尺如請求項1所定義，其限制條件為R4不 為氫。 24. 25. 之化合物，其係用作治療活一貝Q 藥'纟且合物’其包含如請求項1至22中任一項之 合物及治療惰性載劑。 150823.doc •46- 201118068 26·如清求項1或2之化合物，其係用於製備供治療糖尿病' 代謝症候群、血脂異常、動脈粥樣硬化或肥胖症之藥 物。 27. —種如請求項i至22中任一項之化合物之用途，其係用 於製備供治療糖尿病、代謝症候群、血脂異常、動脈粥 樣硬化或肥胖症之藥物。 28. 如請求項1或2之化合物，其係根據如請求項23之方法製 備0 150823.doc •47· 201118068 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    150823.doc
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