MXPA06006777A

MXPA06006777A - Pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diaminas como inhibidores de fosfodiesterasas 2.

Info

Publication number: MXPA06006777A
Application number: MXPA06006777A
Authority: MX
Inventors: Mei Li
Original assignee: Pfizer Prod Inc
Priority date: 2003-12-16
Filing date: 2004-12-06
Publication date: 2006-08-23
Also published as: SI1697356T1; HRP20080142T3; CA2549510A1; AR046766A1; RS50575B; CN1894245A; JP2007513996A; DK1697356T3; KR20060105776A; WO2005061497A1; NL1027787C2; ECSP066643A; PL1697356T3; DE602004012154D1; TNSN06186A1; US20070135457A1; CN100439366C; NL1027787A1; TW200522952A; TWI291961B

Abstract

La invencion proporciona compuestos de formula (I) (ver formula (I)) los profarmacos de los mismos, y las sales de los compuestos o profarmacos farmaceuticamente aceptables, en la que n, X e Y son como se ha definido en la presente; las composiciones farmaceuticas de los mismos; las combinaciones de los mismos; y los usos de los mismos.

Description

Ahora se ha encontrado que ciertos derivados de pirido-[2,3-djpirimidin- 2,4-diamina de la fórmula (I) más adelante en la presente inhiben la PDE 2 y, por lo tanto, son útiles en el tratamiento de trastornos fisiológicos mediados mediante la ruta de señalización celular del cAMP o del cGMP. Las patentes de Estados Unidos números 5.547.954 y 5.710.157 describe ciertas 2,4-diamino-5,6-disustituida- y 5,6,7-trisust¡tuida-5-deazapteridinas, las composiciones de las mismas, y los usos de las mismas en el control de los insectos en cultivos agrícolas.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La invención proporciona compuestos de fórmula (I) (i) ; los profármacos de los mismos, y las sales de los compuestos o profármacos farmacéuticamente aceptables, en la que n, X, e Y son como se definen en la presente más adelante; las composiciones farmacéuticas de los mismos; las combinaciones de los mismos; y los uso de los mismos.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona compuestos de fórmula (I) O.C .-C6)alquilo "ACA C NX tAIAH(CH2 R)n!-X-Y (i) ; los profármacos de los mismos, y las sales de los compuestos o profármacos farmacéuticamente aceptables, en la que: R1 y R2 son hidrógeno o metoxi, con tal que R1 y R2 no sean ambos hidrógeno o ambos metoxi; n es 1 , 2, 3, ó 4; X es un enlace; O; S; C=O; -N(R)-; donde R es hidrógeno o alquilo de (C. - C3); -C(OH)-; o -SO2; e Y es benzoxazolilo; benzotiazolilo; benzofurazanilo; benzofuranilo; benzotiadiazolilo; bencisoxazolilo; bencisotiazolilo; bencimidazolilo; piridilo; isatinilo; oxindolilo; indazolilo; indolilo; fenilo; tienilo; o furanilo; donde Y está opcionalmente sustituido independientemente con entre uno y tres halógenos; trifluorometilo; metoxi; -C(=O)CH3, ciano; -C(CH3)2OH; -CH(CH3)OH; -CH(CF3)OH; -C(C=O)CF3; -SO2NH2; -C(=O)OCH3; -CH2COOH; " 0. tiazolilo; u oxadiazolilo.

Un subgrupo generalmente preferido de los compuestos de fórmula (1) comprende los compuestos en los que X es un enlace e Y es benzofurazanilo; tienilo; piridilo; o fenilo, en el que fenilo está opcionalmente sustituido independientemente con uno o dos halógeno; trifluorometilo; metoxi; - C(=O)CH3; ciano; -C(CH3)2OH; -CH(CH3)OH; - CH(CF3)OH; -C(C=O)CF3; -SO2NH2; -C(=O)OCH3; -CH2COOH; tiazolilo; u oxadiazolilo. Un subgrupo especialmente preferido de los compuestos de fórmula (I) comprende los compuestos en los que X es un enlace, n es 2 ó 3, e Y es tienilo; piridilo; o fenilo, donde fenilo está sustituido independientemente con uno o dos metoxi; halógeno; -C(CH3)2OH; -CH(CF3)OH o -C(C=O)CF3. Un grupo cíclico puede estar unido a otro grupo en más de una forma. Si no se especifica ninguna disposición de unión particular, entonces se proponen todas las disposiciones posibles. Por ejemplo, el término "piridilo" incluye 2-, 3-, ó 4-piridilo, y el término "tienilo" incluye 2- ó 3-tienilo. Los compuestos e intermedios de la presente invención se pueden denominar de acuerdo a los sistemas de nomenclatura de bien la lUPAC (Unión Internacional de Química Pura y Aplicada) o CAS (Servicio de resúmenes Químicos, Columbus, OH). El contenido en átomos de carbono de los diversos restos que contienen hidrocarburos se pueden indicar mediante un prefijo que designa el número mínimo y máximo de átomos de carbono en el resto, es decir, el prefijo "alquilo de (Ca - Cb)" indica un resto alquilo del número entero "a" a "b" de átomos de carbono, inclusive.

El término "alquilo" significa cadenas lineales o ramificadas, monovalentes de átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, propilo, ¡sopropilo, butilo, isobutilo, y similares. El término "halógeno" representa cloro, fluoro, bromo, y yodo. El término "profármaco" se refiere a un compuesto que es un precursor de fármaco que, después de la administración, libera el fármaco in vivo mediante un proceso químico o biológico (por ejemplo, tras llevarse a un pH fisiológico o mediante actividad enzimática). Una descripción de la preparación y uso de profármacos se proporciona en el documento de T. Higuchi y W. Stella, "Prodrugs as Novel Delivery Systems", vol. 14 de la serie ACS Symposium, y en "Bioreversible Carriers in Drug Design", ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press (1987). El término "mamífero" significa animales incluyendo, por ejemplo, perros, gatos, vacas, ovejas, caballos, y seres humanos. Los mamíferos preferidos incluyen seres humanos de cualquier género. El término "sales" se refiere a las sales orgánicas e inorgánicas de un compuesto de fórmula (I), o un profármaco del mismo. Estas sales se pueden preparar in situ durante el aislamiento y purificación final de un compuesto, o haciendo reaccionar separadamente un compuesto de fórmula (I), o un profármaco del mismo, con un ácido o base orgánica o inorgánica adecuada y el aislamiento de la sal así formada. Las sales representativas incluyen las sales bromhidrato, clorhidrato, sulfato, bisulfato, nitrato, acetato, oxalato, besilato, palmitato, estearato, laurato, borato, benzoato, lactato, fosfato, tosilato, citrato, maleato, fumarato, succinato, tartrato, naftilato, mesilato, glucoheptonato, lactobionato, y laurilsulfonato, y las similares. Estas pueden incluir cationes basados en los metales alcalinos y alcalinotérreos, tales como sodio, litio, potasio, calcio, magnesio, y similares, así como los cationes amonio, amonio cuaternario y amina no tóxicos incluyendo, pero sin limitación, amonio, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, etilamlna, y similares. Para los ejemplos adicionales véase por ejemplo, Berge et al., J. Pharm. Sci., 66, 1 - 19 (1977). El término "sustituido" significa que un átomo de hidrógeno sobre una molécula se ha reemplazado con un átomo o molécula diferente. El átomo o molécula que reemplaza el átomo de hidrógeno se denomina "sustituyente". Como se usa en la presente, la expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" significa una cantidad de un compuesto que es capaz de tratar una afección patológica descrita. Los términos "tratar", "tratamiento", y "tratando" incluyen tratamiento preventivo (por ejemplo, profiláctico) y paliativo (por ejemplo, curación o curativo), o el acto de proporcionar tratamiento preventivo o paliativo. Los compuestos de fórmula (I) puede contener centros asimétricos o quirales y, por lo tanto, existen en diferentes formas estereoisoméricas. Se propone que todas las formas estereoisoméricas de los compuestos y profármacos de fórmula (I) así como las mezclas de los mismos, incluyendo las mezclas racémicas, forman parte de la presente invención. Además, la presente invención abarca todos los isómeros geométricos y posicionales. Por ejemplo, si un compuesto o profármaco de fórmula (I) incorpora un (os) doble (s) enlace (s), tanto las formas cis- como las trans-, así como las mezclas de las mismas, están abarcadas dentro del alcance de la Invención. Las mezclas diastereoisoméricas se pueden separar en sus diastereoisómeros individuales basándose en sus diferencias fisicoquímicas mediante métodos bien conocidos por los ordinariamente expertos en la técnica, tales como mediante cromatografía y/o cristalización fraccionada. Los enantiómeros se pueden separar convirtiendo la mezcla enantiomérica en una mezcla diastereomérica mediante la reacción con un compuesto apropiado ópticamente activo (por ejemplo, alcohol), separando los diastereómeros y convirtiendo (por ejemplo, hidrolizando) los dlastereómeros individuales en los enantiómeros puros correspondientes. Los compuestos y profármacos de los compuestos de fórmula (I) pueden existir en formas no solvatadas así como solvatadas con disolventes farmacéuticamente aceptables, tales como agua, etanol, y similares, y se propone que la invención abarque tanto las formas solvatadas como las no solvatadas. También es posible que los compuestos y profármacos de fórmula (I) puedan existir en forma de isómeros tautómeros en equilibrio, y todas estas formas están abarcadas dentro del alcance de la invención.

La presente invención también abarca compuestos marcados con isótopos de fórmula (I), que son idénticos a los descritos en la presente, pero por el hecho de que uno o más átomos se reemplazan con un átomo que tiene una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico usualmente encontrado en la naturaleza. Los ejemplos de los isótopos que se pueden incorporar en los compuestos de fórmula (I) incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor, y cloro, tales como 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 180, 170, 31P, 32P, 35S, 18F, y 36CI, respectivamente. Los compuestos de fórmula (I), los profármacos de los mismos, y las sales de los compuestos y profármacos farmacéuticamente aceptables, que contienen los isótopos anteriormente mencionados y/u otros isótopos de los otros átomos se proponen que estén dentro del alcance de la presente invención. Ciertos compuestos marcados con isótopos de fórmula (I), por ejemplo, los compuestos en los que los isótopos radiactivos tales como 3H y 14C están incorporados, son útiles en los ensayos de distribución de compuestos y/o tejidos de sustratos. Los isótopos tritiados, es decir, 3H, y con 14C son particularmente preferidos por su relativa facilidad de preparación y fácil detección. Además, la sustitución con isótopos pesados tales como deuterio, es decir 2H, puede producir ciertas ventajas terapéuticas que se producen de una estabilidad metabólica mayor, por ejemplo, aumento de la semivlda in vivo, o reducción de los requerimientos de dosificación, por lo tanto, se puede preferir en algunas circunstancias. Los compuestos marcados con isótopos de fórmula (I) pueden en general prepararse llevando a cabo procedimientos análogos a los descritos en los esquemas y/o ejemplos expuestos en la presente más adelante, sustituyendo un reactivo no marcado con isótopos por un reactivo marcado por isótopos. En otro aspecto, la invención proporciona métodos de tratamiento de afecciones, enfermedades, o síntomas mediados por la PDE 2 en un mamífero en necesidad de tal tratamiento dichos métodos comprenden la administración al mamífero de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I), un profármaco del mismo, o una sal del compuesto o profármaco farmacéuticamente aceptable; o una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), un profármaco del mismo, o una sal del compuesto o profármaco farmacéuticamente aceptable, y un portador, vehículo, o diluyente farmacéuticamente aceptable. Las afecciones, enfermedades, o síntomas preferidos que se pueden tratar según los métodos presentes incluyen osteoporosis, hipertensión pulmonar, trastorno de excitación sexual femenina, memoria o cognición disminuida, agregación de plaquetas, angiogénesis vascular, demencia, cáncer, arritmia, trombosis, fractura y/o defecto óseo, fractura retardada o de no unión, fusión de la columna vertebral, crecimiento interno óseo, reconstrucción facial craneal, o hipoxia. Una afección especialmente preferida es fractura y/o defecto óseo. En otro aspecto, la invención proporciona métodos para inhibir la actividad de la PDE 2 en un mamífero en necesidad de tal inhibición dichos métodos comprenden la administración al mamífero de una cantidad inhibidora de la PDE 2 de un compuesto de fórmula (I), un profármaco del mismo, o una sal del compuesto o profármaco farmacéuticamente aceptable; o una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), un profármaco del mismo, o una sal del compuesto o profármaco farmacéuticamente aceptable, y un portador, vehículo, o diluyente farmacéuticamente aceptable. Los compuestos de fórmula (I), los profármacos del mismo, y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos y profármacos, se pueden administrar a un mamífero a niveles de dosificación en el intervalo de entre aproximadamente 0.001 mg y aproximadamente 200 mg al día. Para un adulto humano normal que tiene una masa corporal de aproximadamente 70 kg, se prefiere típicamente una dosificación en el intervalo de entre aproximadamente 0.01 mg y aproximadamente 100 mg por kg de masa corporal, sin embargo, se puede requerir alguna variabilidad en el intervalo de dosificación general dependiendo de la edad y masa del sujeto que se está tratando, la vía propuesta de administración, el compuesto particular que se está administrando, y similares. La determinación de los intervalos de dosificación y dosificaciones óptimas para un sujeto mamífero particular está dentro de la capacidad de los expertos en la técnica que tienen el beneficio de la descripción presente. Todavía en otro aspecto, la invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden una combinación de un inhibidor de la PDE 2, un agonista selectivo EP2; y un portador, vehículo, o diluyente farmacéuticamente aceptable; y los métodos de tratamiento de osteoporosis, hipertensión pulmonar, trastorno de excitación sexual femenina, memoria o cognición disminuida, agregación de plaquetas, angiogénesis vascular, demencia, cáncer, arritmia, trombosis, fractura y/o defecto óseo, fractura retardada o de no unión, fusión de la columna vertebral, crecimiento interno óseo, reconstrucción facial craneal, o hipoxia que usa tales composiciones. Una afección especialmente preferida es fractura y/o defecto óseo. Todavía en otro aspecto, la invención proporciona métodos de tratamiento de fractura y/o defecto óseo en un mamífero en necesidad de tal tratamiento dichos métodos comprenden la administración al mamífero de una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de la PDE 2, un profármaco del mismo, una sal de dicho inhibidor o profármaco farmacéuticamente aceptable. Cualquier inhibidor de la PDE 2, que incluye los compuestos de fórmula (I) en la presente, se puede emplear en los métodos y combinaciones de la invención. Los ejemplos de inhibidores de la PDE 2 comprenden EHNA, 6-(3,4-dimetoxibencil)-1-([(1-hldroxietil)-4-fenilbut¡l]-3-metil- 1 ,5-dihidrop¡razolo[3,4-d]pirimidina-4-ona (BAY-60-7550; patente de Estados Unidos N° 6.174.884), y 9-(1-acetil-4-fenilbutiI)-2-(3,4-dimetoxibencil)-1 ,9-dihidropurin-6-ona (patente de Estados Unidos N° 5.861.396). Los ejemplos adicionales de los inhibidores de la PDE 2 se describen en las patentes de Estados Unidos números 5.861.396; 5.401.774; 6.458.796; y 6.555.547; y en la publicación de la solicitud internacional PCT N° 98/32755. Cualquier agonista del receptor selectivo EP2 se puede emplear en los aspectos de combinación de la presente invención, sin embargo, una clase generalmente preferida de los agonistas del receptor selectivo EP2, descrita en la patente de Estados Unidos de cesión común con la presente N° 6.498.172, comprende los compuestos de fórmula AA G ^B" z M Fórmula AA los profármacos de los mismos, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que G, A, B, K, M, Q, y Z son como se definen en ese documento. Los compuestos generalmente preferidos de fórmula AA son ácido (3-(((pir¡din-3-sulfon¡l)-(4-pirimidin-5-il-bencil)-amino)-met¡l)-fen¡l)-acético; ácido (3-(((5-fenilfuran-2-¡lmetil)-(piridin-3-sulfonll)-am¡no)-met¡l)-fenil)-acético; ácido (3-(((pir¡din-3-sulfon¡l)-(4-pirimid¡n-2-il-benc¡l)-am¡no)-metil)-fenil)-acético; ácido (3-(((piridin-3-sulfonil)-(4-tiazol-2-il-bencil)-amino)-metil)-fenil)-acético; ácido (3-(((4-pirazin-2-il-bencil)-(piridin-3-sulfon¡l)-amino)-met¡l)-fen¡l)acét¡co; ácido (3-(((4-ciclohexilbencil)-(pir¡din-3-sulfonil)-amino)-metil)-fenoxi)acético; ácido (3-(((piridin-3-sulfonil)-(4-piridin-2-il-bencil)-amino)-metil)-fenoxi)acético; ácido (3-(((piridin-3-sulfonil)-(4-piridin-3-il-bencil)-amino)-metil)-fenoxi)-acético; ácido (3-(((piridin-3-sulfonil)-(4-piridin-4-ilbencil)-amino)-metil)-fenoxi)-acético; ácido (3-(((piridin-3-sulfonil)-(4-tiazol-2-¡lbencil)-am¡no)-met¡l)-fenox¡)-acético; ácido 5-(3-(((piridin-3-sulfonil)-(4-tiazol-2-ilbencil)-am¡no)-propil)-t¡ofeno-2-carboxílico; ácido (3-(((2,3-dihidrobenzo[1 ,4]dioxin-6-ilmetil)-(piridin-3-sulfonil)-amino)-metil)-fenil) acético; y ácido (3-((benzofuran-2-ilmetil-(piridin-3-sulfonil)-amino)-metil)-fenil)-acético; ácido (3-(((4-butilfenil)-(piridin-3-sulfonil)-amino)-metil)-fenil)-acétlco; ácido (3-((bencenosulfonil)-(4-butilbencil)-amino)-metil)-fenil)-acético; ácido (3-(((4-butilfenil)-(1 -metil-1 H-imidazol-4-sulfonil)-amino)-metiI)-fenil)acético; y ácido (3-(((4-dimetilaminobencil)-(piridin-3-sulfonil)-amino)-metil)-fenil)acético; ácido (3-(((4-dimetilaminobencil)-(pirldin-3-sulfonil)-amino)-metil)-fenoxi)acético; y ácido (3-(((4-terc-butilbenc¡l)-(pir¡din-3-sulfonil)-amino)-metil)-fenoxi)-acético; ácido frans-(3-(((3-(3,5-diclorofenil)-alil)-(piridin-3-sulfonll)-amino)-metll)-fenil)acético; ácido (3-(((2-(3,5-diclorofenoxi)-etil)-(piridin-3-sulfonil)-am¡no)-metil)-fenoxi)acético; los profármacos de los mismos, y las sales de los compuestos y los profármacos farmacéuticamente aceptables. Un compuesto especialmente preferido de fórmula AA es el ácido (3-(((4-terc-butilbencil)-(pirldin-3-sulfon¡l)amino)metil)fenox¡)acético, un profármaco del mismo o una sal del compuesto o profármaco farmacéuticamente aceptable. Una sal particularmente preferida es la sal sódica.

Otra clase generalmente preferida de los agonistas del receptor selectivo E2 útil en los aspectos de combinación de la invención comprende los compuestos, profármacos, y las sales farmacéuticamente aceptables de fórmula BB más adelante, que se describen en la patente de Estados Unidos de cesión común con la presente N° 6.288.120.

Fórmula BB en la que A, B, K, M, Q, y Z son como se definan en ese documento. Los compuestos generalmente preferidos de fórmula BB son ácido 7-[(2'-hidroximetilbifenil-4-ilmetil)-metanosulfonilamino]heptanoico; ácido 7-{[4-(3-hidroximetlltiofen-2-il)-bencil]-metanosulfonilamino}heptanoico; ácido 7-[(2'-clorobifenil-4-ilmetil)-metanosulfonilam¡no]heptanoico; ácido 7-{[4-(1-hldroxihexil)-bencil]-metanosulfonilamino]heptanoico; ácido 7-[(4-butilbencil)-metanosulfonilaminojheptanoico; ácido 7-{[5-(1 -hidroxlhexil)tiofen-2-ilmetil]-metanosulfonllamlno}heptanoico; ácido (3-{[(4-butilbencil)-metanosulfonilamino]-metil}-fenil)acético; ácido 7-{[3-(3-clorofenll)-propil]-metanosulfonilamino}-heptanoico; ácido 7-{[3-(3,5-diclorofenll)-prop¡l]-metanosulfonilamino}heptanoico; ácido 5-(3-{[3-(3-clorofen¡l)propil]metanosulfonilamino}-propil)-tiofeno-2-carboxílico; ácido 7-{[2-(3,5-diclorofenoxi)-etil]-metanosulfonilamino}heptanoico; ácido 5-{[3-(2-(3,5- diclorofenoxi)-etil]-metanosulfonilamino}-propil)-tiofeno-2-carboxílico; N-[2-(3,5-diclorofenoxi)-etil]-N-[6-(1 H-tetrazol-5-il)hexil]-metanosulfonamida; ácido frar7s-(4-{[3-(3,5-diclorofenil)-alil]-metanosulfon¡lamino}butox¡)acético; írans-N-[3-(3,5-diclorofenll)-alil]-N-[6-(1 H-tetrazolil-5-il)-hexil]-metanosulfonamida; ácido fra/7s-(5-(3-{[3-(3,5-diclorofenil)-alil]-metanosulfonilamino}-propil)-tiofeno-2-carboxílico; ácido fra7s-(3-({[3-(3,5-diclorofenil)-alil]-metanosulfonilamino}-metil)-fenil]acético; los profármacos de los mismos, y las sales de los compuestos y los profármacos farmacéuticamente aceptables. Un compuesto especialmente preferido de fórmula BB es ácido 7-[(4- butilbencil)-metanosulfonilamino]-heptanoico, un profármaco del mismo, o una sal del compuesto o profármaco farmacéuticamente aceptable. Una sal preferida es la sal monosódica. Otros agonistas del receptor selectivo E2 útiles en los aspectos de combinación de la presente invención comprende los agonistas de los receptores de prostaglandinas descritos en las patentes de Estados Unidos números 6.531.485; 6.376.533; 6.214.314; 5.877.211 ; 5.716.835; 5.698.598; y 5.462.986; la solicitud de patente publicada de Estados Unidos N° 2002/187961; N. Duckworth, et al. Journal of Endocrinology, 172 (2), 263 - 269 (2002); K. Tani, et al., Synlett 2, 239 - 242 (2002); K. Tani, at al., Bioorganic & Medicinal Chemistry, 10 (4), 1107 - 1114 (2002); K. Tani, et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry, 10 (4), 1093 - 1106 (2002); J. Michelet, et al., EP 1 175 891 A1 ; K. Tani, et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 11 (15), 2025 - 2028 (2001 ); J. Y. Crider, et al., International Journal of Environmental Studies, 58 (1 ), 35 - 46 (2000); J. Y. Crider, et al., Journal of Ocular Pharmacology and Therapeutics, 17, (1 ), 35 - 46 (2001 ); D. F. Woodward, et al., Journal of Ocular Pharmacology and Therapeutics, 11 , (3), 447 - 54 (1995); A. T . Nials, et al., Cardiovascular Drug Reviews, 11 (2), 165 - 79 (1993); y D. F. Woodward, et al., Prostaglandins, 46 (4), 371 - 83 (1993). En los aspectos de combinación de la invención, los agonistas del receptor selectivo E2 se puede administrar a mamíferos a niveles de dosificación que varían entre aproximadamente 0.001 mg/kg y aproximadamente 100 mg/kg de masa corporal al día. Para un ser humano adulto normal de una masa corporal de aproximadamente 70 kg, se prefiere típicamente una dosificación en el intervalo de entre aproximadamente 0.01 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg de masa corporal, sin embargo, se puede requerir alguna variabilidad en el intervalo de dosificación general dependiendo de la edad y la masa del sujeto que se está tratando, la vía propuesta de administración, el compuesto particular que se está administrando, y los similares. La determinación de los intervalos de dosificación de combinación y dosificaciones óptimas para un sujeto mamífero particular está dentro de la capacidad de los expertos en la técnica que tienen beneficio de la presente descripción. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para inyección parenteral pueden comprender soluciones, dispersiones, suspensiones, o emulsiones, acuosas y no acuosas estériles, y polvos estériles farmacéuticamente aceptables, para reconstitución extemporánea en soluciones o dispersiones inyectables estériles. Los ejemplos de vehículos, portadores, y díluyentes acuosos y no acuosos adecuados incluyen agua, etanol, polioles (tales como propilenglicol, polietilenglicol, glicerol, y similares), las mezclas adecuadas de los mismos, aceites vegetales (tales como aceite de oliva), y esteres orgánicos inyectables tales oleato de etilo. Se puede mantener la fluidez apropiada, por ejemplo, mediante el uso de un recubrimiento tal como lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de dispersiones, y mediante el uso de agentes tensioactivos. Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden además comprender adyuvantes, tales como agentes conservantes, humectantes, emulsionantes, y dispersantes. La prevención de la contaminación por microorganismos de las presentes composiciones se puede llevar a cabo con varios agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, y similares. También puede ser deseable incluir agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares, cloruro sódico, y similares. La absorción prolongada de las composiciones farmacéuticas inyectables se puede efectuar mediante el uso de agentes capaces de retardar la absorción, por ejemplo, monoestearato de aluminio y gelatina. Las formas de dosificación sólidas para administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, polvos, y granulos. En tales formas de dosificación sólidas, el compuesto activo se mezcla con al menos un excipiente (o vehículo) farmacéutico convencional inerte tal como citrato sódico o fosfato dicálcico, o (a) cargas o extensores, como por ejemplo, almidones, lactosa, sacarosa, manitol, y ácido silícico; (b) aglutinantes, como por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa, y acacia; (c) humectantes, como por ejemplo, glicerol; (d) agentes disgregantes, como por ejemplo, agar - agar, carbonato calcico, almidón de patata o de tapioca, silicatos complejos de ciertos ácidos algínlcos, y carbonato sódico; (e) retardadores de solución, como por ejemplo, parafina; (f) aceleradores de absorción, como por ejemplo, compuestos de amonio cuaternario; (g) agentes humectantes, como por ejemplo, alcohol cetílico y monoestearato de glicerilo; (h) adsorbentes, como por ejemplo, caolín y bentonita; y/o (i) lubricantes, como por ejemplo, talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, laurilsulfato sódico, o las mezclas de los mismos. En el caso de cápsulas y comprimidos, las formas de dosificación pueden además comprender agentes de tamponación. Las composiciones sólidas de un tipo similar se pueden también emplear como cargas en cápsulas de gelatina dura y blanda usando excipientes tales como lactosa o azúcar de leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular, y similares. Las formas de dosificación sólidas tales como comprimidos, grageas, cápsulas, y granulos, se pueden preparar con revestimientos tales como caparazones, tales como recubrimientos entéricos y otros bien conocidos por los expertos en la técnica. También pueden comprender agentes de opacidad, y también pueden ser de composiciones tales que liberan el (los) compuesto (s) activo (s) de una manera retardada, mantenida, o controlada. Los ejemplos de composiciones de inclusión que se pueden emplear son sustancias poliméricas y ceras. El (los) compuesto (s) activo (s) también puede estar en forma microencapsulada, si es adecuado, con uno o más de los excipientes anteriormente mencionados. Las formas de dosificación líquidas para administración oral incluyen emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes, y elíxires farmacéuticamente aceptables. Además, de los compuestos activos, la forma de dosificación líquida puede contener diluyentes inertes usados comúnmente en la técnica, tal como agua u otros disolventes, agentes solubilizantes y emulsionantes, como por ejemplo, alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1 ,3-butilengllcol, dimetilformamida, aceites, en particular, aceite de semillas de algodón, aceite de cacahuete, aceite de germen de maíz, aceite de oliva, aceite de ricino, y aceite de semillas de ajonjolí, gllcerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles y esteres de ácidos grasos de sorbitán, o las mezclas de estas sustancias, y similares. Además de tales diluyentes inertes, la composición farmacéutica también puede incluir adyuvantes, tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión, agentes edulcorantes, aromatizantes y perfumantes.

Las suspensiones, además del (de los) compuesto (s) activo (s), pueden adicionalmente comprender agentes de suspensión, como por ejemplo, alcoholes isostearíicos etoxilados, esteres de polioxietilensorbitol y de sorbitán, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar - agar, y tragacanto, o las mezclas de las sustancias anteriormente mencionadas, y similares. Las composiciones para administración rectal o vaginal preferiblemente comprenden supositorios, que se pueden preparar mezclando un (os) compuesto (s) activo (s) con excipientes o vehículos no irritantes adecuados tales como manteca de cacao, polietilenglicol o una cera de supositorios que son sólidos a temperatura ambiente ordinariamente, pero líquidos a temperatura ambiente, y por lo tanto, se funden en el recto o cavidad vaginal liberando por lo tanto el componente activo. Las formas de dosificación para administración tópica pueden comprender pomadas, polvos, pulverizaciones e inhalaciones. El (los) compuesto (s) activo (s) mezclado (s) en condición estéril con un vehículo, portador, o díluyente farmacéuticamente aceptable, y cualquiera de los conservantes, reguladores de pH, o propulsores que se puedan requerir. Una composición generalmente preferida para administrar los inhibidores de la PDE 2, que incluyen los compuestos de fórmula (I), así como las combinaciones que comprenden los inhibidores de la PDE 2 y los agonistas selectivos del receptor E2 en el tratamiento de fracturas óseas, comprende una composición inyectable, fluible que proporciona liberación sostenida en un sitio local de inyección mediante la formación de un sólido biodegradable o depósito de gel, matriz, o implante. Un ejemplo de tal sistema de administración comprende un sistema de distribución basado en polímeros de liberación lenta, biodegradable. Véase por ejemplo, la solicitud de patente publicada de Estados Unidos N° 2003 - 0104031 A1. Tal sistema de distribución basado en polímeros generalmente comprende un (os) agente (s) terapéuticamente útil (es), disuelto (s) o dispersado (s) en una solución o dispersión polimérica fluible, biodegradable, termoplástico en un disolvente orgánico. Tras la inyección de la composición, el disolvente orgánico se difunde hacia fuera del sitio de inyección, produciendo que el polímero precipite o se gelifique, por lo tanto atrapando el (los) agente (s) en depósito de liberación sostenida. El (los) agente (s) posteriormente se libera (n) mediante difusión de, y erosión de, la matriz polimérica. La matriz lentamente se erosiona mediante hidrólisis y finalmente desaparece del sitio de administración. El peso molecular y concentración del polímero puede controlar la liberación in vivo del (de los) agente (s) así como la velocidad de degradación de la matriz. El sistema de distribución basado en polímeros proporciona liberación sostenida de un (os) agente (s) activo (s) in vivo durante un período de tiempo sostenido con impulso mínimo o reducido en un paciente en necesidad del mismo. Un gran impulso de agente (s) daría como resultado escasa tolerancia local debido a los efectos locales (por ejemplo, irritación) y reduciría al mínimo la cantidad de agente (s) disponible (s) para eficacia. La ventaja que este procedimiento de administración ofrece es que reduce al mínimo o reduce el ¡mpulso inicial, pero todavía libera el (los) agente (s) a niveles eficaces durante períodos sostenidos de tiempo tras una única inyección local. El sistema polimérico se prepara poniendo en contacto la composición fluible con un medio de gelificación para coagular o gelificar la composición en un sólido, matriz polimérica microporosa, o una matriz polimérica de gel. La composición fluible contiene un polímero o copolímero termoplástíco junto con un disolvente adecuado. Los polímeros o copolímeros, que forman el cuerpo de la matriz, son sustancialmente insolubles, preferiblemente esencialmente y completamente insoluble, en agua y fluidos corporales. La insolubilidad del cuerpo de la matriz le permite que funcione como un sitio individual para la liberación controlada del (de los) agente (s). Los polímeros o copolímeros también son biocompatiles y biodegradables y/o bioerosionables dentro del cuerpo de un animal, por ejemplo, mamífero. La biodegradación permite que el paciente metabolice y excrete la matriz polimérica de manera que no exista necesidad de extirpación quirúrgica. Debido a que la composición fluible y sistema polimérico son biocompatibles, el procedimiento de inserción y la presencia del sistema polimérico dentro del cuerpo no producen irritación sustancial de tejidos o necrosis en el sistema de implante. La composición de la presente invención se administra en forma de una composición fluible directamente en tejidos corporales. Los polímeros termoplástlcos adecuados para incorporación en la matriz sólida del sistema de liberación controlada son sólidos, farmacéuticamente compatibles y biodegradables mediante acción celular y/o mediante la acción de fluidos corporales. Los ejemplos de los polímeros termoplásticos apropiados incluyen poliésteres de dioles y ácidos carboxílicos o de ácidos hidroxicarboxílicos, tales como polilactidas, poliglicolidos, y los copolímeros de los mismos. Más preferiblemente el polímero comprende el copolímero, ácido poli- láctico-coglicólico (abreviadamente PLGH) que, tras hidrólisis, produce ácido láctico y glicólico. El impulso de liberación de este copolímero se puede reducir al mínimo además mediante la adición de polietilenglicol (PEG) para formar el PLGH bloqueado en el extremo con PEG. Los materiales preferidos comprenden polilactidas, poliglicolidos, y los copolímeros de los mismos. Estos polímeros se pueden usar para tomar ventaja en el sistema polimérico en parte debido a que muestran excelente biocompatibilldad. Provocan poca, si la hay, irritación de tejidos, inflamación, necrosis, o toxicidad. En presencia de agua, los polímeros producen ácido láctico y ácido glicólico, respectivamente, que se metabollzan fácilmente. Las polllactidas también pueden incorporar monómero de glicolido para potenciar la degradación polimérica resultante. Estos polímeros también se prefieren debido a que controlan eficazmente la velocidad de liberación del (de los) agente (s) del sistema polimérico, y porque dan como resultado la retención local del (de los) agente (s) en el sitio de administración. La solubilidad o miscibilidad de un polímero termoplástico en el disolvente orgánico de la composición variará según los factores tales como cristalinidad, hidrofilicidad, capacidad de unirse a hidrógeno, y el peso molecular del polímero. Por consiguiente, el peso molecular y la concentración del polímero en el disolvente se ajustan para lograr la miscibilidad deseada, así como una velocidad de liberación deseada para el (los) agente (s) incorporado (s). La composición fluible del polímero termoplástico, disolvente y el (los) agente (s) comprende una sustancia fluible estable. Preferiblemente se produce una solución homogénea del (de los) agente (s) en un disolvente orgánico. El polímero termoplástico es sustancialmente soluble en el disolvente orgánico. Tras la colocación de la composición fluible en el cuerpo, el disolvente se disipa y el polímero se solidifica o gelifica para formar el sistema polimérico que tiene el (los) agente (s) dentro de una matriz polimérica sólida o de gel. Para ciertos polímeros preferidos, el peso molecular del polímero o copolímero se ajusta para que esté dentro de un intervalo de aproximadamente 0.2 a aproximadamente 0.4 de viscosidad inherente (V. I. en decilitros/g) para la liberación sostenida eficaz del compuesto promotor de crecimiento óseo. La velocidad típica de liberación del (de los) agente (s) incorporado (s) se produce a una V. I. de aproximadamente 0.2 (aproximadamente 8.000 a aproximadamente 16.000 de peso molecular) o aproximadamente 0.3 (aproximadamente 23.000 a aproximadamente 45.000 de peso molecular), pero puede variar dependiendo de los componentes particulares de la composición. Para la mayoría de los sistemas, se prefiere ajustar el peso molecular del polímero a aproximadamente 0.2 de V. I. para una liberación eficaz del (de los) agente (s).

Para una poli(DL-lactida) o un sistema polimérico de lactida-co-glicolido, el intervalo de peso molecular deseado está entre aproximadamente 0.2 y aproximadamente 0.4 de V. I., prefiriéndose un valor de V. I. de aproximadamente 0.2. El peso molecular de un polímero se puede modificar mediante métodos convencionales. Los polímeros termoplásticos comercialmente disponibles, especialmente preferidos comprenden los siguientes: copolímero de PLGH con una relación 1 :1 de ácido láctico y glicólico con una viscosidad inherente de aproximadamente 0.2 dl/g (comercialmente disponible de Boehringer Ingelheim como copolímero RESOMER® RG 502 H) (aproximadamente 12.000 de peso molecular); el copolímero de PLGH con una relación 1 :1 de ácido láctico y glicólico con una viscosidad inherente de aproximadamente 0.3 dl/g (comercialmente disponible de Boehringer Ingelheim como copolímero RESOMER® RG 503 H) (aproximadamente 37.000 de peso molecular); el copolímero de PLGH con una relación 1 :1 de ácido láctico y glicólico con una viscosidad inherente de aproximadamente 0.4 dl/g (comercialmente disponible de Boehringer Ingelheim como copolímero RESOMER® RG 504 H) (aproximadamente 47.000 de peso molecular); y copolímero de PLGH bloqueado en el extremo con polletilenglicol (PEG) con una relación 1 :1 de ácido láctico y glicólico con una viscosidad inherente de aproximadamente 0.79 dl/g (comercialmente disponible de Boehringer Ingelheim como PLG - PEG) (aproximadamente 52.000 de peso molecular).

Los disolventes empleados en las composiciones termoplásticos son preferiblemente farmacéuticamente aceptables, biocompatibles, y se disiparán en el fluido corporal in situ de manera que se puedan clasificar por tener una solubilidad en agua que varía entre altamente soluble e insoluble. Preferiblemente, producen relativamente poca, si la hay, irritación de tejidos o necrosis en el sitio de inyección e implantación. Preferiblemente, el disolvente tendrá al menos un grado mínimo de solubilidad en agua. Cuando el disolvente orgánico es soluble en agua o es mínimamente soluble en agua, el disolvente se dispersará lentamente con la composición polimérica fluible. El resultado será un implante que, durante el curso de su vida, puede contener cantidades variables de disolvente residual. Preferiblemente, el disolvente orgánico tiene un grado moderado a alto de solubilidad en agua de manera que se dispersará fácilmente de la composición polimérica en los fluidos corporales. Más preferiblemente, el disolvente se dispersa rápidamente con la composición polimérica de manera que rápidamente se forma un implante sólido. Simultáneo con la dispersión del disolvente, el polímero termoplástico se coagula o se gelifica en el sistema polimérico sólido. Preferiblemente, a medida que el polímero termoplástico se coagula, la dispersión del disolvente produce formación de poros con el sistema polimérico. Como resultado, la composición fluible que contiene el polímero termoplástlco, disolvente, y agente (s) formará un sistema polimérico sólido poroso. También, cuando el disolvente es ligeramente soluble en agua, o es insoluble en agua, la dispersión del disolvente puede dar como resultado la formación de un Implante sólido poroso, o si queda algo de disolvente con el implante, el resultado puede ser la formación de un implante de gel que tiene pocos o ningún poro. Los disolventes adecuados incluyen los compuestos orgánicos líquidos que reúnen los criterios anteriores. Un disolvente generalmente preferido comprende N-metil-2-pirrolidona (NMP). Los disolventes para las composiciones fluibles poliméricas termoplásticos se eligen para compatibilidad y solubilidad apropiadas del polímero y disolvente. Los polímeros termoplásticos de peso molecular más bajo normalmente se disolverán más fácilmente en los disolventes que los polímeros de alto peso molecular. Como resultado, la concentración de polímero termoplástico disuelto en los diversos disolventes difiere dependiendo del tipo de polímero y de su peso molecular. Contrariamente, los polímeros termoplásticos de peso molecular más alto tenderán a coagularse, gelificarse o solidificarse más rápidamente que los polímeros termoplásticos de peso molecular muy bajo. Además, los polímeros de bajo peso molecular tienden a proporcionar viscosidades de solución más altas que los materiales de bajo peso molecular. Así pues, para una eficacia de inyección ventajosa, además de la velocidad de liberación ventajosa, se controlan el peso molecular y la concentración del polímero en el disolvente. Tras la formación del sistema polimérico a partir de la composición fluible, el (los) agente (s) se llega (n) a incorporar en la matriz polimérica. Después de la inserción de la composición fluible para formar el sistema polimérico, el (los) agente (s) se libera (n) de la matriz en los tejidos o fluidos adyacentes mediante mecanismos de difusión y degradación. La manipulación de estos mecanismos también puede influenciar la liberación del (de los) agente (s) en los alrededores a una velocidad controlada. Por ejemplo, la matriz polimérica se puede formular para degradarse después de que una cantidad eficaz y/o sustancial del (de los) agente (s) se libere (n) de la matriz. Así pues, la liberación del (de los) agente (s) de la matriz se puede variar, por ejemplo, la solubilidad del (de los) agente (s) en agua, la distribución del compuesto promotor de crecimiento óseo con la matriz, o el tamaño, forma, porosidad, solubilidad, y biodegradabilidad de la matriz polimérica, entre otros factores. La liberación del (de los) agente (s) de la matriz se controla con relación a su velocidad inherente variando el peso molecular polimérico para proporcionar una duración y velocidad deseada de liberación. Por ejemplo, una forma de dosificación preferida del (de los) agente (s) comprende un liófilo a reconstituir con una solución de PLGH en NMP antes de la administración. La forma de dosificación, constituida por el compuesto liofilizado en una jeringa (jeringa A) y una solución de PLGH en NMP es una segunda jeringa (jeringa B), se conoce como el sistema de reconstitución A/B. Los contenidos de ambas jeringas se mezclan juntos inmediatamente antes de distribuir la dosis en o un sitio cercano. Después de la reconstitución, los contenidos se transfieren a una jeringa de dosificación graduada para distribución. Las formas de dosificación administradas serán una solución y darán como resultado la dispersión del compuesto con PLGH en NMP a las fortalezas deseadas de, por ejemplo, 5 y 50 mgA/ml (mgA/ml se refiere al equivalente de ácido libre de la forma de sal sódica del (de los) agente (s)). La forma de dosificación es una inyección de liberación sostenida parenteral (por ejemplo, subcutánea, intramuscular, o intramedular) para administración local. Este compuesto en una matriz polimérica de liberación lenta (inyección de liberación prolongada) se diseña para la administración en o cerca de un sitio, y no se propone para administración intravenosa. Para proporcionar una estabilidad adecuada de vida útil para la forma de dosificación, se puede usar un sistema de dos jeringas (A/B), como se ha descrito anteriormente, preferiblemente con la forma de sal sódica del compuesto. Una formulación unifase, preferiblemente con la forma de ácido libre del compuesto, es una formulación alternativa preferida. Basándose en el (los) agente (s) y estabilidad polimérica, la filtración estéril del (de los) agente (s) e irradiación de la solución polimérica se puede preferir para fabricación de un producto estéril estable. En una modalidad, la forma de dosificación se puede fabricar y transportar en forma de bolsas de aluminio separadas que contienen jeringas llenas con la forma liófila del (de los) agente (s) en una bolsa y la solución polimérica en la otra bolsa. Los recipientes, sistemas, y métodos de distribución para la liofilización de los compuestos promotores de crecimiento óseo se describen en la publicación de solicitud de patente internacional PCT publicada N° WO 01/73363. Otros métodos de administración incluyen administración local mediante inyección a un sitio particular o distribución mediante un catéter a un sitio. Los ejemplos adicionales se pueden encontrar en la solicitud provisional de Estados Unidos N° 60/335.156, presentada el 30 de noviembre de 2001.

Las enseñanzas de todas las patentes de Estados Unidos descritas en la presente se incorporan como referencia en su totalidad. Los compuestos de fórmula (I), los profármacos de los mismos, y las sales y profármacos farmacéuticamente aceptables de los compuestos, se pueden preparar según las vías sintéticas ejemplares descritas en los esquemas y ejemplos en la presente más adelante, así como medíante otros métodos preparativos orgánicos convencionales conocidos, o aparentes a la luz de la descripción presente, para los expertos en la técnica relevante. Los métodos descritos en los presentes esquemas se proponen para propósitos de ejemplificación de la presente invención y no se construyen de ninguna manera como limitaciones de los mismos.

ESQUEMA 1 (iv) (vi) ETAPA 2 H2N-(CH2)n-X-Y (Vil) (VI) *- (I) DIPEA; DMSO; 120° C En el esquema 1 , etapa 1 , la 2,4-dicloropirido[2,3-d]p¡rimidina (IV) se hace reaccionar con una bencilamina apropiadamente sustituida (V) en presencia de una base amina trisustituida, tal como trietilamina (TEA) o diisopropiletilamina (DIPEA), o una base aromática, tal como piridina. La reacción se efectúa típicamente en un disolvente alcohólico polar, tal como metanol (MeOH), etanol (EtOH), o isopropanol (IPA), a una temperatura que varía entre aproximadamente 0°C y aproximadamente 100°C. Preferiblemente, la reacción se efectúa en presencia de DIPEA en etanol a aproximadamente temperatura ambiente (TA). En la etapa 2, el producto de condensación resultante (VI) después se hace reaccionar con una amina apropiadamente sustituida (Vil) en presencia de una base de amina trisustituida, tal como TEA o DIPEA, o una base aromática, tal como piridina, para producir el compuesto (I). Típicamente la reacción se efectúa en un disolvente aprótico polar, tal como N,N-dimetilformamida (DMF), dimetiisulfóxido (DMSO), N-metilpirrolidinona, o sulfolano, a una temperatura elevada que varía entre aproximadamente 60°C y aproximadamente 250°C. Preferiblemente, la reacción se efectúa en presencia de DIPEA en DMSO a entre aproximadamente 90°C y aproximadamente 120°C. Aunque el esquema 1 se ha mostrado como un procedimiento discreto, de dos etapas en la que el intermedio (VI) se aisla y después se hace reaccionar con amina (Vil), también se ha encontrado conveniente preparar y hacer reaccionar (IV) in situ con la amina (Vil) en una sola etapa. En tal procedimiento, se emplea un disolvente aprótico, preferiblemente DMSO. Esta reacción también se efectúa en presencia de DIPEA en DMSO a una temperatura de entre aproximadamente 90°C y aproximadamente 120°C.

SECCIÓN EXPERIMENTAL PREPARATIVA Salvo que se indique otra cosa, todos los reactivos empleados se obtuvieron comercialmente. Salvo que se indique otra cosa, las siguientes abreviaturas experimentales tienen los significados indicados: AcOH - ácido acético desc - descomposición DMPA - 4-dimetilaminopiridina EtOAc - acetato de etilo hr - hora (s) LAH - hidruro de litio y aluminio min - minutos (s) EM - Espectrometría de masas RMN - resonancia magnética nuclear THF - tetrahldrofurano p-TsOH - ácido p-toluenosulfónico PREPARACIÓN 1 (2-Cloropiridof2,3-1pirimidin-4-il)-(3,5-dimetoxibencil)-amina A una solución agitada de 2,4-dicloropirido[2,3-d]pirimidina (1.3 g, 6.7 mmoles) y 3,5-dimetoxibencilamina (1.1 g, 6.7 mmoles) en 30 ml de EtOH a TA se añadió TEA (4 ml, 28.7 mmoles). Se formó un precipitado que se retiró por filtración y se lavó con EtOH frío seguido de hexanos para proporcionar 1.8 g del compuesto del título (82%) en forma de un sólido. p. de f. 185°C (des). H RMN (DMSO-d6) d: 9.5 (t, 1 H), 8.9 (dd, 1 H), 8.7 (dd, 1 H), 7.5 (m, 1 H), 6.5 (d, 2H), 6.4 (t, 1 H), 4.6 (d, 2H), 3.7 (s, 6H). EM (m/z, %): 331 (100).

PREPARACIÓN 2 (2-Cloropiridof2,3-lpirimidin-4-il)-(3,4-dimetoxibencil)-amina Este compuesto se preparó de una manera análoga a la descrita en la preparación 1 usando los materiales de partida apropiados. 1H RMN (DMSO-d6) d: 9.5 (t, 1H), 8.9 (dd, 1 H), 8.7 (dd, 1 H), 7.0 (s, 1 H), 6.9 (d, 2H), 4.6 (d, 2H), 3.7 (s, 3H) 3.7 (s, 3H). EM (m/z, %): 331 (100).

PREPARACIÓN 3 2-(4-Aminometilfenil)-propan-2-ol A una solución agitada de 4-(1-hidroxi-1-metiletil)-benzonitrilo (2.0 g, 12.4 mmoles) en 30 ml de THF a 0°C se añadió gota a gota LAH 1.0 N en THF (26 ml, 26.1 mmoles). La mezcla se deja calentar hasta TA, y después se calienta a reflujo durante 20 minutos. Después la mezcla se enfrió hasta 0°C y se templó con MeOH 5 m añadido gota a gota. La mezcla se diluyó con 300 ml de cloroformo y se lavó con agua (1 x 80 ml), se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró para proporcionar 1.9 g (95%) del compuesto del título en forma de un sólido. 1H RMN (CDCI3) d: 7.45 (d, 2H), 7.26 (d, 2H), 3.83 (s, 2H), 1.57 (s, 6H). CG - EM (m/e, %): 164 (M+, 15), 150 (80), 132 (75), 106 (100).

PREPARACIÓN 4 3-(4-Acetilfenil)-propionitrilo Una mezcla de 4-(2-bromoetil)acetofenona (2.0 g, 8.8 mmoles) y KCN (0.6 g, 8.8 mmoles) en 30 ml de DMSO se calentó a 75°C durante 4 horas. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se lavó sucesivamente con agua y salmuera, se secó, y se concentró para proporcionar un aceite. La cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc al 40%/hexanos proporcionó 0.8 g de un aceite. 1H RMN (CD3OD) d: 7.9 (d, 2H), 7.4 (d, 2H), 3.3 (t, 2H), 2.8 (t, 2H), 2.6 (s, 3H). CG - EM (m/e, %): 173 (M+, 20), 158 (100).

PREPARACIÓN 5 3-r4-(1-Hidroxi-1-metiletil)-fenin-propionitrilo A una solución agitada de cloruro de metilmagnesio 3 M en THF (3.3 ml, 9.8 mmoles), se diluyó posteriormente con 10 ml de THF, se añadió gota a gota una solución de 3-(4-acetilfenil)-propionitr¡lo (0.7 g, 3.9 mmoles) en 10 ml de THF a -40°C. La mezcla de reacción se dejó que calentar lentamente hasta TA durante toda una noche, se enfrió hasta 0°C, después de templó con AcOH acuoso añadido gota a gota. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se lavó sucesivamente con agua y salmuera, se secó, y se concentró para proporcionar 0.8 g de un aceite. 1H RMN (CD3OD) d: 7.4 (d, 2H), 7.2 (d, 2H), 2.9 (t, 2H), 2.7 (t, 2H), 1.5 (s, 6H). CG. EM (m/e, %): 189 (M+, 5), 174 (100).

PREPARACIÓN 6 2-f4-(3-Aminopropil)-femT|-propan-2-ol A una solución agitada de LAH 1 M en THF, diluida posteriormente con 20 ml de THF, a 0°C se añadió gota a gota una solución de 3-[4-(1-hidroxi- 1- metiletil)-fenil]-propionitrilo (0.8 g, 4.0 mmoles) en 10 ml de THF. La reacción se dejó calentar lentamente hasta TA después se calentó a reflujo durante 4 horas. Después la mezcla de reacción se enfrió hasta 0°C y se templó con MeOH añadido gota a gota lentamente. La mezcla se diluyó con cloroformo y se lavó con agua. El extracto orgánico se filtró a través de tierra de diatomeas, el filtrado concentrado después se diluyó con acetato de etilo, se secó, y se concentró para proporcionar 0.5 g de un aceite. 1H RMN (CD3OD) d: 7.4 (d, 2H), 7.1 (d, 2H), 2.6 (m, 4H), 1.7 (m, 2H), 1.5 (s, 6H). EM (m/e, %): 194 (M+ + 1, 100), 176 (90).

PREPARACIÓN 7 3-r4-(2-Metil-p,31dioxolan-2-ilMenin-propionitrilo Una mezcla de 3-(4-acetílfenil)propionitrilo (2.2 g, 13 mmoles), etilenglicol (2.8 ml, 51 mmoles), y una cantidad catalítica de p-TsOH (aproximadamente 200 mg) en 100 ml de tolueno se calentó a reflujo en una trampa Dean Stark durante 18 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó sucesivamente con solución de bicarbonato sódico al 5%, agua y salmuera, se secó (MgS04), y se concentró para proporcionar un aceite. La cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con solución de EtOAc/hexano proporcionó 2.5 g de un aceite. 1H RMN (CDCI3) d: 7.4 (d, 2H), 7.2 (d, 2H), 4.0 (m, 2H), 3.8 (m, 2H), 2.9 (t, 2H), 2.6 (t, 2H), 1.6 (s, 3H). EM (m/e, %): 216 (M+ - 1, 1), 202 (100).

PREPARACIÓN 8 3-f4-(2-Metiip,31dioxolan-2-ip-fenin-propilamina A una solución agitada de 3-[4-(2-metil-[1 ,3]dioxolan-2-il)-fenil]- propionitrilo (2.4 g, 11 mmoles) en 30 ml de THF se añadió gota a gota una solución de LAH 1 M en THF. La mezcla se dejó calentar hasta TA después se calentó a reflujo durante 1 hora. La mezcla se enfrió hasta 0°C después de templó con MeOH añadido gota a gota. La mezcla se diluyó con cloroformo y se lavó con agua. La suspensión resultante se filtró a través de tierra de diatomeas y se separaron las capas filtradas. El extracto orgánico se secó sobre MgS0 y se concentró para proporcionar 2.4 g de un aceite. 1H RMN (CDCI3) d: 7.4 (m, 2H), 7.1 (d, 2H), 4.0 (m, 2H), 3.8 (m, 2H), 2.7 (m, 2H), 2.6 (m, 2H), 1.7 (m, 2H), 1.6 (s, 3H). EM (m/e, %): 221 (M\ 10), 206 (60), 189 (100).

PREPARACIÓN 9 2.2,2-Trifluoro-1-(4-vodofenil)-etanol A una solución agitada de 4-yodobenzaldehído (2.0 g, 8.6 mmoles) en 20 ml de THF a TA se añadió una solución 0.5 M de trimetil(trifluorometil)silano en THF (19 ml, 9.5 mmoles) seguido de fluoruro de tetrabutilamonio (112 mg, 0.4 mmoles). La mezcla se agitó a TA durante toda una noche, se vertió en ácido clorhídrico 0.1 N, y se extrajo con EtOAc. A su vez el extracto orgánico se lavó con agua y salmuera, se secó (MgS0 ) y se concentró para proporcionar 2.6 g de un aceite. 1H RMN (CDCI3) d: 7.7 (d, 2H), 7.2 (d, 2H), 5.0 (m, 1 H), 2.7 (d, 1 H). EM (m/e, %): 302 (M+, 100), 233 (100).

PREPARACIÓN 10 2-{3-f4-(2,2,2-Trifluoro-1-h¡droxietil)-fenin-prop-2-inil>-iso¡ndol-1,3-diona A una suspensión agitada de 2,2,2-trifluoro-1-(4-yodofenil)-etanol (2.6 g, 8.5 mmoles), N-propargilftalimida (1.6 g, 8.5 mmoles), diclorobis(trifenilfosfina)paladio (298 mg, 0.43 mmoles) y yoduro de cobre (I) (82 mg, 0.43 mmoles) en 20 ml de THF a TA se añadieron 5 ml de TEA. La mezcla se desaireó brevemente en una corriente de nitrógeno y después se calentó a reflujo durante 6 horas. La mezcla se diluyó con cloroformo, se lavó con agua, se secó sobre MgS04, y se concentró para proporcionar un sólido. El sólido se trituró con EtOAc para producir 2.2 g de un sólido. 1H RMN (CDCI3) d: 7.9 (m, 2H), 7.7 (m, 2H), 7.5 (d, 2H), 7.4 (d, 2H), 5.0 (m, 1 H), 4.7 (s, 2H). EM (m/e, %): 359 (M\ 100).

PREPARACIÓN 11 2-f3-f4-(2,2,2-Trifluoro-1-hidroxietil)-fen¡n-propil>-¡soindol-1,3-diona Una mezcla de 2-{3-[4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)-fenil]-prop-2-inil}-isoindol- 1 ,3-diona (2.2 g, 6.1 mmoles) y Pd al 10%/C (220 mg) en 150 ml de EtOH y 150 ml de THF se agitaron a 50 psi (344.83 kPa) de hidrógeno a TA en un aparato Parr durante 2 horas. Se añadieron 220 mg adicionales de Pd al 10%/C y la mezcla se agitó a 50 psi (344.83 kPa) de hidrógeno a TA durante 2 horas adicionales. Después se añadieron 220 mg adicionales de Pd al 10%/C y la mezcla se agitó a 50 psi (344,83 kPa) de hidrógeno a TA durante toda una noche. La mezcla se filtró a través de tierra de diatomeas y el filtrado se concentró para proporcionar un aceite. La cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc/hexanos produjo 1.8 g de un aceite. 1H - RMN (CDCI3) d: 7.8 (m, 2H), 7.7 (m, 2H), 7.3 (d, 2H), 7.2 (d, 2H), 4.9 (m, 1 H), 3.7 (t, 2H), 2.7 (t, 2H), 2.0 (m, 2H). EM (m/e, %): 363 (M+, 15), 345 (35), 325 (50), 161 (100).

PREPARACIÓN 12 1-f4-(3-Aminopropil)-fenin2,2,2-trifluoroetanol A una suspensión agitada de 2-{3-[4-(2,2,2-trifluoro-1 - hidroxietil)-fenil]-propil}-isoindol-1 ,3-diona (1.8 g, 5.0 mmoles), en 50 ml de MeOH a TA se añadió hidrato de hidracina (0.46 ml, 15.0 mmoles). La mezcla se agitó a TA durante 18 horas. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró para proporcionar un aceite. El aceite se trituró con cloroformo, se filtró, y el filtrado se concentró para proporcionar 1.0 g de un aceite. 1H RMN (CDCI3) d: 7.3 (d, 2H), 7.2 (d, 2H), 5.0 (m, 1 H), 2.6 ( , 2H), 2.5 (m, 2H), 1.6 (m, 2H). EM (m/e, %): 363 (M+, 10), 216 (100).

PREPARACIÓN 13 Ester benzofl .2.51oxadiazol-5-ílico del ácido trifluorometanosulfónico A una solución agitada de 5-hidroxibenzofurazan (1.8 g, 13.0 mmoles), TEA (2.4 ml, 33.0 mmoles) y DMAP (79 mg, 7.0 mmoles) en 40 ml de diclorometano a -78°C se añadió gota a gota una solución de anhídrido trifluorometanosulfónico (2.8 ml, 17.0 mmoles) en 10 ml de diclorometano. La mezcla se dejó calentar lentamente hasta TA durante 3 horas, se diluyó con diclorometano, y se lavó con agua. El extracto orgánico se secó y se concentró para proporcionar un aceite. La cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano produjo 3.1 g de un aceite. 1H RMN (CDCI3) d: 8.0 (dd, 1 H), 7.8 (dd, 1 H), 7.3 (dd, 1 H). EM (m/e, %): 268 (M+, 60), 146 (60), 69 (100).

PREPARACIÓN 14 2-(BenzoH .2.5.oxadiazol-5-ilprop-2-inil)-isoindol-1 ,3-diona Este compuesto se preparó de una manera análoga a la de la preparación 10 usando materiales de partida apropiados. 1H RMN (CDCI3) d: 8.2 (s, 1 H), 8.0 (dd, 1 H), 7.9 (m, 2H), 7.8 (m, 2H), 7.5 (dd, 2H), 4.7 (s, 2, 2H). EM (m/e, %): 303 (M+, 100).

PREPARACIÓN 15 2- (3-Benzop ,2 ,51oxadiazol-5-ilpropil)-isoindol-1 ,3-diona Este compuesto se preparó de una manera análoga a la de la preparación 11 usando materiales de partida apropiados. 1H RMN (CDCI3) d: 7.8 (m, 2H), 7.7 (m, 3H), 7.6 (s, 1 H), 7.2 (m, 1 H), 3.8 (t, 3H), 2.8 (t, 2H), 2.1 (m, 2H). EM (m/e, %): 307 (M+, 40), 290 (30), 272 (20), 160 (100).

PREPARACIÓN 16 3-Benzo[i .2.51oxadiazol-5-il-propilamina Este compuesto se preparó de una manera análoga a la de la preparación 12 usando materiales de partida apropiados.

H RMN (DMSO-de) d: 7.9 (m, 2H), 7.7 (m, 1H), 7.5 (m, 1H), 2.7 (m, 2H), 2.5 (m, 2H), 1.7 (m, 2H). EM (m/e, %): 177 (M+, 40), 160 (100).

PREPARACIÓN 17 Éster benzotiazol-6-ílico del ácido trifluorometanosulfónico Este compuesto se preparó de una manera análoga a la de la preparación 13 usando materiales de partida apropiados. 1H RMN (CDCI3) d: 9.1 (s, 1 H), 8.2 (d, 1 H), 7.9 (d, 1 H), 7.4 (dd, 1 H). EM (m/e, %): 283 (M+, 80), 150 (100).

PREPARACIÓN 18 2-(3-Benzotiazol-6-¡l-prop-2-inil)isoindol-1.3-diona Este compuesto se preparó de una manera análoga a la de la preparación 10 sustituyendo 2,2,2-trifluoro-1-(4-yodofenil)etanol por el éster benzotiazol-6-ílico del ácido trifluorometanosulfónico (preparación 17). 1H RMN (DMSO-d6) d: 9.4 (s, 1 H), 8.3 (d, 1 H), 8.0 (d, 2H), 7.9 (m, 1 H), 7.8 (m, 2H), 7.5 (dd, 1 H), 4.6 (s, 2H). EM (m/e, %): 318 (M+, 100).

PREPARACIÓN 19 2-(3-Benzotiazol-6-il-propil)isoindol-1.3-diona Este compuesto se preparó de una manera análoga a la de la preparación 11 sustituyendo 2-{3-[4-(2,2,2-trifluoro-1-hldroxietil)fenil]prop-2-inil}isoindol-1 ,3-diona (preparación 10) por la 2-(3-benzotiazol-6-il-prop-2-¡nil)isoindol-1 ,3-diona (preparación 19). 1H RMN (CDCI3) d: 8.9 (s, 1 H), 8.0 (d, 1 H), 7.8 (m, 2H), 7.7 (m, 2H), 7.3 (dd, 1 H), 3.8 (t, 2H), 2.8 (t, 2H), 2.1 (m, 2H). EM (m/e, %): 332 (M+, 80), 174 (40), 162 (100).

PREPARACIÓN 20 3-Benzotiazol-6-il-propilamina Este compuesto se preparó de una manera análoga a la de la preparación 12 sustituyendo la 2-{3-[4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)fenil]propil}isoindol-1,3-diona (preparación 11) por la 2-(3-benzotiazol-6-il-propiI)isoindol-1 ,3-diona (preparación 20). EM (m/e, %): 192 (M+, 20), 175 (100).

PREPARACIÓN 21 2-(3-Yodofenil)-2-metilH .31dioxolano Una mezcla de 3-yodoacetofenona (3.0 g, 12 mmoles), etilenglicol (2.7 ml, 48 mmoles), y ácido p-toluenosulfónico (30 mg) en 50 ml de tolueno se calentó a reflujo en una trampa Dean - Stark durante 18 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó sucesivamente con solución de bicarbonato sódico al 5%, agua, y salmuera, se secó sobre MgS0 , y se concentró para proporcionar un aceite. La cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc/hexanos proporcionó 3.1 g de un aceite. 1H RMN (CDCI3) d: 7.8 (m, 1 H), 7.6 (dd, 1 H), 7.4 (dd, 1 H), 7.0 (m, 1 H), 4.0 (m, 2H), 3.7 (m, 2H), 1.6 (s, 3H). EM (m/e, %): 290 (M+, 20), 275 (100).

PREPARACIÓN 22 2-(3-r3-(2-Met¡l-ri,31dioxolan-2-il)-feninprop-2-inil -isoindol-1,3-diona Este compuesto se preparó de una manera análoga a la de la preparación 10 sustituyendo 2,2,2-trifIuoro-1-(4-yodofenil)etanol por 2-(3-yodofenil)-2-metil-[1 ,3]dioxolano (preparación 21 ). 1H RMN (CDCI3) d: 7.9 (m, 2H), 7.7 (m, 2H), 7.5 (s, 1 H), 7.4 (m, 1 H), 7.3 (m, 1 H), 7.2 (m, 1 H), 4.7 (s, 2H), 4.0 (m, 2H), 3.7 (m, 2H), 1.6 (s, 6H). EM (m/e, %): 347 (M+, 15), 332 (100).

PREPARACIÓN 23 2- 3-r3-(2-Metil-ri,31dioxolan-2-il)-fen¡p-prop¡l>-isoindol-1,3-diona Este compuesto se preparó de una manera análoga a la de la preparación 11 sustituyendo la 2-{3-[4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)-fenil]-prop-2-inil}-iso¡ndol-1 ,3- diona (preparación 10) por la 2-{3-[3-(2-metil-[1 ,3]dioxolan-2-il)-fenil]-prop-2- inil}-isoindol-1 ,3-diona (preparación 22). 1H RMN (CDCI3) d: 7.8 (m, 2H), 7.7 (m, 2H), 7.2 (m, 4H), 7.1 (d, 1 H), 4.0 (m, 2H), 3.7 (m, 4H), 2.6 (t, 2H), 2.0 (m, 2H), 1.6 (s, 3H). EM (m/e, %): 351 (M+, 5), 336 (100).

PREPARACIÓN 24 3-r3-(2-Meti)-ri .31dioxolan-2-il)-fen¡n-propilamina Este compuesto se preparó de una manera análoga a la de la preparación 12 sustituyendo la 2-{3-[4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)-fenil]-propil}-isoindol-1 ,3-diona por 2-{3-[3-(2-metil-[1 ,3]dioxolan-2-il)-fenil]-propil}-isoindol-1 ,3-diona (preparación 23). 1H - RMN (CDCI3) d: 7.3 (m, 3H), 7.1 (dd, 1 H), 4.0 (m, 2H), 3.8 (m, 2H), 2.7 (t, 2H), 2.6 (t, 2H), 1.8 (m, 2H), 1.6 (s, 3H). EM (m/e, %): 221 (M+, 20), 206 (60), 189 (100).

PREPARACIÓN 25 2-(3-Yodofenil)-propan-2-ol A una solución agitada de cloruro de metilmagnesio (65 mmoles) en 100 ml de THF a 0°C se añadió gota a gota 3-yodoacetofenona (4.0 g, 16.3 mmoles). La mezcla de reacción se dejó calentar hasta TA después se enfrió hasta 0°C y se añadió un equivalente adicional de cloruro de metilmagnesio. La mezcla se dejó calentar hasta TA y se agitó durante 5 horas. La mezcla de reacción se templó con MeOH, se diluyó con agua, se acidificó con AcOH glacial y se extrajo con diclorometano. El extracto orgánico se lavó con solución de bicarbonato sódico al 5% después se concentró. La cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano proporcionó un aceite que se solidificó tras reposo. EM (m/e, %): 262 (M+, 80), 247 (100).

PREPARACIÓN 26 2-{3-f3-(1-Hidroxi-1-metiletil)-fenin-prop-2-inilHsoindol-1,3-diona Este compuesto se preparó de una manera análoga a la de la preparación 10 sustituyendo 2,2,2-trifluoro-1-(4-yodofenil)-etanol por 2-(3-yodofenil)-propan-2-ol (preparación 25). EM (m/e, %): 319 (M+, 90), 301 (80), 160 (100).

PREPARACIÓN 27 2-^3-r3-(1-Hidroxi-1-metiletil)-fen¡n-propil)-isoindol-1.3-diona Este compuesto se preparó de una manera análoga a la de la preparación 11 sustituyendo la 2-{3-[4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)-fenil]-prop-2-inil}-isoindol-1 ,3-diona (preparación 10) por la 2-{3-[3-(1-hidroxi-1-metiletil)-fenil]-prop-2-inil}-isoindol-1 ,3-diona (preparación 26). EM (m/e, %): 305 (M+ -H20, 80), 145 (100).

PREPARACIÓN 28 2-r3-(3-Aminopropil)-fenin-propan-2-ol Este compuesto se preparó de una manera análoga a la de la preparación 12 sustituyendo la 2-{3-[4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)-fenil]-propil}-isoindol-1 ,3-diona por la 2-{3-[3-(1-hidroxi-1-metiletil)-fen¡l]-propil}-ísoindol-1 ,3-diona (preparación 27). EM (m/e, %): 193 (M+, 30), 162 (60), 145 (100).

PREPARACIÓN 29 4-r3-(1,3-Dioxo-1,3-dihidroisoindol-2-il)-prop-1-inin-benzonitrilo Este compuesto se preparó de una manera análoga a la de la preparación 10 usando los materiales de partida apropiados. 1H- RMN (CDCI3) d: 7.8 (m, 6H), 7.6 (d, 2H), 4.6 (s, 2H). EM (m/e, %): 286 (M+, 100).

PREPARACIÓN 30 4-f3-(1,3-Dioxo-1,3-dihidroisoindol-2-il)-propin-benzonitrilo Este compuesto se preparó de una manera análoga a la de la preparación 11 sustituyendo la 2-{3-[4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)-fenil]-prop-2- inil}-isoindol-1 ,3-diona (preparación 10) por 4-[3-(1 ,3-dloxo-1 ,3-dihidroisoindol-2-il)-prop-1-inil]-benzonitrilo (preparación 29). 1H - RMN (CDCI3) d: 7.8 (dd, 2H), 7.7 (dd, 2H), 7.5 (d, 2H), 7.3 (d, 2H), 3.7 (t, 2H), 2.7 (t, 2H), 2.0 (m, 2H). EM (m/e, %): 290 (M+, 60), 161 (100).

PREPARACIÓN 31 4-(3-Aminopropil)-benzonitrilo Este compuesto se preparó de una manera análoga a la de la preparación 12 sustituyendo la 2-{3-[4-(2,2,2-trifluoro-1-h¡droxiet¡l)-fen¡l]-prop¡l}-isoindol-1 ,3-diona por 4-[3-[(1 ,3-dioxo-1 ,3-díhidroisoindol-2-il)-propil]-benzonitrilo (preparación 30). 1H - RMN (CDCI3) d: 7.5 (d, 2H), 7.3 (d, 2H), 2.7 (m, 4H), 1.8 (m, 2H).

EM (m/e, %): 160 (M+, 20), 143 (100).

PREPARACIÓN 32 2-Cloro-3.4-dimetoxibenzaldehído oxima Una mezcla de 2-cloro-3,4-dimetoxibenzaldehído (1.5 g, 7.5 mmoles), clorhidrato de hidroxilamina (650 mg, 9.4 mmoles), y acetato de sodio (1.5 g, 18.8 mmoles) en 30 ml de MeOH y 15 ml de agua se calentó a 65°C durante 18 horas. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se lavó sucesivamente con agua y salmuera, se secó sobre MgS0 , y se concentró para proporcionar 1.7 g de un sólido. 1H-RMN (CDCI3) d: 8.5 (s, 1 H), 7.6 (d, 1 H), 6.8 (d, 1 H), 3.9 (s, 3H), 3.8 (s, 3H). EM (m/e, %): 215 (M+, 40), 199 (100).

PREPARACIÓN 33 2-Cloro-3.4-dimetoxibenc¡lamina A una solución agitada del producto de la preparación 32 (1.7 g, 7.8 mmoles) en 40 ml de THF a 0°C se añadió lentamente gota a gota una solución 1 M de LAH en THF (17 ml, 17 mmoles). La mezcla se dejó calentar lentamente hasta TA después se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla se enfrió hasta 0°C y la reacción se templó con MeOH añadido gota a gota lentamente. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con cloroformo. La emulsión resultante se filtró a través de tierra de diatomeas y se separaron las fases filtradas. El extracto orgánico se lavó con agua, se secó (MgS04) y se concentró para proporcionar 1.1 g de un aceite. EM (m/e, %): 202 (M+, 100).

* PREPARACIÓN 34 3-Etoxi-4-metoxibenzaIdehído oxima Este compuesto se preparó de una manera análoga a la de la preparación 32 usando los materiales de partida apropiados. 1H - RMN (CDCI3) d: 8.1 (s, 1 H), 7.2 (d, 1 H), 7.0 (m, 1 H), 6.8 (d, 1H), 4.1 (c, 2H), 3.9 (s, 3H), 1.5 (t, 3H). EM (m/e, %): 195 (M+, 100).

PREPARACIÓN 35 3-Etoxi-4-metoxibencilam¡na Este compuesto se preparó de una manera análoga a la de la preparación 33 usando los materiales de partida apropiados. 1H-RMN (CDCI3) d: 6.9 (s, 1 H), 6.8 (s, 2H), 4.1 (c, 2H), 3.8 (s, 2H), 1.5 (t, 3H). EM (m/e, %): 181 (M+, 100).

PREPARACIÓN 36 2-(3-Piridin-4-ilpropiO-isoindol-1.3-diona A una solución agitada de 4-piridinapropanol (2.0 g, 14.5 mmoles), ftalimida (2.1 g, 14.5 mmoles), y trifenilfosfina (4.9 g, 15.2 mmoles) en 50 ml de THF a 0°C se añadió gota a gota azodicarboxilato de dietilo (2.5 ml, 16.0 mmoles). La mezcla se dejó calentar lentamente hasta TA después se agitó durante toda una noche. La mezcla se diluyó con ácido clorhídrico 0.1 N y se lavó con dietil éter. El extracto acuoso se basificó con hidróxido sódico 6 N y se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se lavó con hidróxido sódico 1 N y agua, se secó sobre MgS0 , y se concentró para proporcionar 1.8 g de un sólido. 1H-RMN (CDCI3) d: 8.5 (s, 2H), 7.8 (m, 2H), 7.7 (m, 2H), 7.2 (m, 2H), 3.7 (t, 2H), 2.7 (t, 2H), 2.0 (m, 2H).

PREPARACIÓN 37 3-Piridin-4-ilpropilamina Este compuesto se preparó de una manera análoga a la de la preparación 12 usando el compuesto del título de la preparación 36. 1H-RMN (CDCI3) d: 8.4 (m, 2H), 7.1 (m, 2H), 2.7 (t, 2H), 2.6 (t, 2H), 1.8 (m, 2H). EM (m/e, %): 136 (M+, 30), 119 (35), 107 (100).

Los compuestos de fórmula (1) se prepararon como se describe en los siguientes ejemplos.

EJEMPLO 1 ? 4-(3,5-Dimetoxibencil)-N2-(2-piridin-2-il-etil)-piridor2,3-d1pirimidin-2,4- diamina Una mezcla del compuesto del título de la preparación 1 (174 mg, 0.5 mmol), 2-(2-aminoetil)-piridina (386 mg, 3.2 mmol), y DIPEA (0.2 ml, 1.1 mmol) en 1 ml de DMSO se calentó a 90°C durante 18 horas. La mezcla se vertió en agua y se extrajo con cloruro de metileno. El extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó sobre MgS0 y se concentró. El residuo resultante se trituró con EtOAc para dar 83 mg (40%) del compuesto del título, p.f. 157-8°C. 1H-RMN (DMSO-d6): d 8.6 (dd, 1 H), 8.5 (d, 1 H), 8.4 (dd, 1 H), 7.7 (m, 1 H), 7.2 (m, 1 H), 7.0 (m, 2H), 6.5 (m, 2H), 6.3 (m, 1 H), 4.6 (m, 2H), 3.7 (s, 6H), 3.6 (m, 2H), 3.0 (m, 2H). EM (m/z, %): 417 (100). Análisis calculado para C23H24N602: C, 66.3; H, 5.8; N, 20.2. Encontrado: C, 65.3; H, 6.3; N, 18.3. Los compuestos de los ejemplos 2 a 5 se prepararon de manera análoga a la descrita en el ejemplo 1 usando los materiales de partida apropiados.

EJEMPLO 2 ? 4-(3.5-Dimetoxibenc¡l)-N2-(2-piridin-3-il-etil)-piridor2,3-d1pirimidin-2,4- diamina P.f. 185-6°C. Análisis calculado para C23H24N602: C, 66.3; H, 5.8; N, 20.2. Encontrado: C, 64.5; H, 5.6; N, 19.6.

EJEMPLO 3 ?/4-(3.5-Dimetoxi-bencil)-/V2-(2-p¡rid¡n-4-iletil)-p¡ridor2,3-d1pirimid¡n-2,4- diamina P.f. 234-5°C. Análisis calculado para C23H24N602: C, 66.3; H, 5.8; N, 20.2. Encontrado: C, 66.0; H, 5.6; N, 20.0.

EJEMPLO 4 ?^-O.S-Pimetoxibencip-yV^-piridin-S-ilmetilpirido^^-dlpirimidin^^- diamina P.f. 222-3°C. Análisis calculado para C22H22N602: C, 65.7; H, 5.5; N, 20.9. Encontrado: C, 65.5; H, 5.5; N, 20.8.

EJEMPLO 5 /V2-?/4-Bis-(3,5-dimetoxibencil)-piridor2,3-d1pirimidin-2,4-diamina P.f. 159-160°C. Análisis calculado para C25H27N504: C, 65.1 ; H, 5.9; N, 15.2. Encontrado: C, 65.3; H, 5.9; N, 15.1.

EJEMPLO 6 ?/4-(3,5-Dimetoxibencil)-?/2-f2-(4-metoxifenil)-etin-piridof2,3-d1pirimidin- 2.4-diamina Una mezcla del compuesto del título de la preparación 1 (100 mg, 0.5 mmol), p-metoxifenetilamina (89 µl, 0.61 mmol), y DIPEA (1.05 µl, 0.61 mmol) en 0.8 ml de DMSO se calentó a 90°C durante 18 horas. El compuesto se aisló y se purificó de la mezcla de reacción bruta mediante inyección directa en HPLC preparativa de fase inversa (Shimadzu Corp.; Kioto, Japón) usando un gradiente en etapas de acetonitrilo/agua que contenía hidróxido de amonio al 0.1 % como eluyente. Se combinaron las fracciones que contenían el producto deseado, se concentraron y el residuo recristalizó en IPA para dar 80 mg (60%) del compuesto del título, p.f. 88-9°C. Análisis calculado para C25H27N503: C, 67.4; H, 6.1 ; N, 15.7. Encontrado: C, 67.0; H, 6.3; N, 15.2.

Los compuestos de los ejemplos 7 a 31 se prepararon de manera análoga a la descrita en el ejemplo 6 usando los materiales de partida apropiados. Se indican las excepciones específicas a las condiciones de reacción y/o purificación empleadas.

EJEMPLO 7 ?/4-(3,5-Dimetoxibencil)-N2-(3-fenilpropil)-piridof2.3-dlpirimidin-2,4- diamina 1H-RMN (DMSO-de): 8.6 (dd, 1 H), 8.4 (d, 1 H), 7.2 (m, ancho, 3H), 7.1 (m, ancho, 2H), 7.0 (m, ancho, 1 H), 6.5 (s, ancho, 2H), 6.3 (s, ancho, 1 H), 4.6 (m, ancho, 2H), 3.7 (s, ancho, 6H), 2.6 (m, ancho, 2H), 1.8 (m, ancho, H), 1.7 (m, ancho, 2H). EM (m/z, %): 417 (100). EM (m/z, %): 430 (100).

EJEMPLO 8 ?/2-r2-(4-Clorofenil)etin-?^-(3,5-d¡metoxibencil)-piridor2.3-d1p¡rimidin-2,4- diamina P.f. 85-90cC. Análisis calculado para C24H24N502CI: C, 64.1; H, 5.4; N, 15.6. Encontrado: C, 63.6; H, 5.7; N, 15.3.

EJEMPLO 9 ?/2-Bencil-?/4-(3,5-dimetoxibencil)-piridor2,3-d1pirimidin-2,4-diamina P.f. 84-85°C. Análisis calculado para C23H23N502: C, 68.8; H, 5.8; N, 17.4. Encontrado: C, 68.5; H, 6.0; N, 17.4 EJEMPLO 10 ?/4-(3,5-Dimetoxibencil)-?/2-(2-tiofen-2-il-et¡n-pir¡dor2,3-d1pir¡midin-2,4- diamina p.f. 120-rc. Análisis calculado para C22H23N502S: C, 62.7; H, 5.5; N, 16.6. Encontrado: C, 62.2; H, 6.0; N, 15.6.

EJEMPLO 11 2-(4-{r4-(3,5-Dimetoxibencilamino)-pirido[2,3-d1p¡r¡midin-2-¡lamino1- metil}- fenil)-propan-2-ol P.f. 105-9°C. Análisis calculado para C26H29N503: C, 68.0; H, 6.4; N, 15.2. Encontrado: C, 67.7; H, 6.6; N, 14.4.

EJEMPLO 12 /V4-(3,5-Dimetoxibencil)-/V2-2-fenetilpirídor2,3-d1p8rimidin-2,4-diamina P.f. 112-4°C. Análisis calculado para C24H25N502: C, 69.4; H, 6.1 ; N, 16.9. Encontrado: C, 68.5; H, 6.9; N, 15.3.

EJEMPLO 13 ?^-(3.5-Dimetoxibencil)-N2-r2-(3,5-dimetoxifenil)-etin-piridor2,3- dlpirimidin- 2.4-diamina P.f. 95-100°C. Análisis calculado para C26H29N504: C, 65.7; H, 6.2; N, 14.7. Encontrado: C, 65.5; H, 6.6; N, 14.5.

EJEMPLO 14 /V4-(3.4-D¡metox¡bencil)-?/2-r2-(3-fluorofenin-et¡n-piridor2,3-d1pirimidin-2,4- diamina P.f. 227-8°C. Análisis calculado para C24H2 N5O2F: C, 66.5; H, 5.6; N, 16.2. Encontrado: C, 66.6; H, 5.6; N, 16.2.

EJEMPLO 15 ??4-(3,4-Dimetoxibencin-?V2-f2-(2-fluorofenil)-etip-piridor2,3-d1pirimidin-2 - diamina P.f. 220-2°C. Análisis calculado para C24Hz4N502F: C, 66.5; H, 5.6; N, 16.2. Encontrado: C, 66.4; H, 5.5; N, 16.1.

EJEMPLO 16 ?/4-(3,4-Dimetoxibencil)-N2-r2-(4-fluorofenil)-etin-piridor2,3-d1pirimidin-2,4- diamina P.f. 225-6°C. Análisis calculado para C24H24N502F: C, 66.5; H, 5.6; N, 16.2. Encontrado: C, 66.4; H, 5.6; N, 16.2.

EJEMPLO 17 /V4-(3,4-Dimetoxibencil)-?/2-fenetilp¡rídor2,3-d1pirimidin-2,4-diamina P.f. 217-8°C. Análisis calculado para C24H25N502: C, 69.4; H, 6.1 ; N, 16.9. Encontrado: C, 69.4; H, 6.0; N, 16.8.

EJEMPLO 18 ?/4-(3,4-Dimetoxibencil)-?/2-(4-fenilbutil)-piridof2,3-d1pirimidin-2,4-diamina P.f. 194-5X. Análisis calculado para C26H29N502: C, 70.4; H, 6.6; N, 15.8. Encontrado: C, 70.5; H, 6.6; N, 15.9.

EJEMPLO 19 /V4-(3,4-Dimetoxibencil)-?/2-(2-fenoxietil)-piridof2,3-d]pirimid¡n-2,4-diamina P.f. 227-8°C. Análisis calculado para C2 H25N503: C, 66.8; H, 5.8; N, 16.2. Encontrado: C, 66.7; H, 5.7; N, 16.2.

EJEMPLO 20 ?/4-(3,4-D¡metoxibencil)-?/2-(2-trifluorometilbencil)-piridor2,3-d1pirimidin- 2,4-diamina P.f. 227-8°C. Análisis calculado para C24H22N502F3: C, 61.4; H, 4.7; N, 14.9. Encontrado: C, 60.6; H, 4.9; N, 14.8.

EJEMPLO 21 2-(4-f3-r4-(3,4-Dimetoxibencilamino)-piridor2,3-d1pirimidin-2- ilaminol- propil)-fenil)-propan-2-ol Las fracciones de HPLC preparativa en fase inversa que contenían el producto deseado bruto se concentraron y el residuo se recristalizó a partir de EtOAc. p.f. 198-9°C. Análisis calculado para C28H33N503: C, 69.0; H, 6.8; N, 14.4. Encontrado: C, 68.7; H, 6.9; N, 14.3.

EJEMPLO 22 2-(4-{3-f4-(3,5-Dimetoxibencilamino)-piridor2,3-d]pirimidin-2-ilamino1- propilr-fenil)-propan-2-ol (sólido amorfo) p.f. 70-5°C. 1H-RMN (DMSO-de): 8.6 (dd, 1 H), 8.4 (d, 1 H), 7.3 (m, ancho, H), 7.1 (m, ancho, 2H), 7.0 (m, ancho, 2H), 6.5 (s, ancho, 2H), 6.3 (s, ancho, H), 4.6 (m, ancho, 2H), 3.7 (s, ancho, 6H), 2.6 (m, ancho, 2H), 1.8 (m, ancho, H), 1.7 (m, ancho, 2H), 1.4 (s 6H). EM (m/z, %): 430 (100). EM (m/z, %): 488 (M++1 , 100), 470 (50). Análisis calculado para C28H33N503: C, 69.0; H, 6.8; N, 14.4. Encontrado: C, 67.1 ; H, 7.0; N, 12.1.

EJEMPLO 23 1-_4-CT4-(3.4-Dimetoxibencilamino)-piridor2.3-d.pirimidin-2- ilaminol- metil>-fenil)-2,2,2-trifluoro-etanol Las fracciones de HPLC preparativa en fase inversa que contenían el producto deseado bruto se concentraron y el residuo se recristalizó a partir de acetonitrilo/agua. p.f. 121-2°C. Análisis calculado para C25H24N5?3F3: C, 60.1 ; H, 4.8; N, 14.0. Encontrado: C, 58.0; H, 5.0; N, 13.4.

EJEMPLO 24 1-(4-{3-r4-(3,4-Dimetoxibencilamino)-piridof2,3-d^pirimidin-2-ilamino1- propil}-fenil)-etanona La mezcla de reacción que contenía el producto bruto se vertió en agua y el precipitado resultante se retiró por filtración. El residuo se disolvió en 30 ml de MeOH y se añadió 10 ml de ácido clorhídrico 1 N. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante cuatro horas, se concentró, se neutralizó con una solución de bicarbonato sódico al 5% y se extrajo con diclorometano. Los extractos orgánicos se combinaron y se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS0 y se concentraron. El producto bruto se purificó mediante HPLC en fase inversa como se describe en el ejemplo 6. Se combinaron las fracciones que contenían el producto deseado, se concentraron y el residuo se recristalizó a partir de acetonitrilo/agua para proporcionar un sólido. P.f. 184-5°C. Análisis calculado para C27H29N5O3: C, 68.8; H, 6.2; N, 14.9. Encontrado: C, 68.7; H, 6.0; N, 14.6.

EJEMPLO 25 1-(4-{3-f4-(3,4-Dimetoxibencilamino)-piridor2,3-dlpirimidin-2- ilamino]- propH)-fenil)-2.2.2-trifluoroetanol P.f. 222-4°C. 1H-RMN (DMSO-d6): d 8.6 (dd, 1H), 8.4 (dd, 1H), 7.4 (m, ancho, 2H), 7.3 (m, 1H), 7.0 (m, ancho, 2H), 6.8 (s, ancho, 2H), 6.7 (d, 1H), 5.0 (m, ancho, 1H), 4.6 (s, ancho, 2H), 3.7 (m, 6H), 3.3 (m, 2H), 2.6 (m, ancho, 2H), 1.8 (m, ancho, 2H). EM (m/z, %): 528 (M+, 100).

EJEMPLO 26 ?/^-CBenzori^.Sloxadiazol-S-il-propin-?^-ÍS^-dimetoxibencip-piridor?.S- dlpirimidin-2,4-diamina El producto se aisló por cromatografía en gel de sílice eluyendo con MeOH al 2.5% en amoniaco 2 N / diclorometano para dar un sólido bruto. La trituración con EtOAc proporcionó un sólido. P.f. 191-3°C. 1H-RMN (DMSO-d6):d 8.6 (dd, 1 H), 8.4 (dd, 1 H), 7.9 (m, ancho, 1 H), 7.7 (m, 1 H), 7.5 (m, ancho, 1 H), 7.0 (m, ancho, 2H), 6.8 (m, 2H), 4.6 (m, ancho, 2H), 3.7 (m, 6H), 3.4 (m, 2H), 2.7 (m, ancho, 2H), 1.9 (m, ancho, 2H). EM (m/z, %): 472 (M+, 100).

EJEMPLO 27 ?/2-3-(Benzotiazol-6-il-propil)-?/ -(3.4-dimetoxibencil)-piridor2.3- dlpirimidin- 2,4-diamina El producto se aisló por cromatografía en gel de sílice eluyendo on MeOH al 2.5% en amoniaco 2 N / diclorometano para dar un sólido. p.f. 191-3°C. EM (m/z, %): 487 (M+, 100). Análisis calculado para C26H26N602S: C, 64.2; H, 5.4; N, 17.3. Encontrado: C, 64.5; H, 5.5; N, 16.8.

EJEMPLO 28 ?/ -(3,4-Dimetoxibencin-yV2-(3-r3-(2-metil-p.31-dioxolan-2- in-fenill-propiiµ piridof2,3-d1pirimidin-2.4-diamina 1H-RMN (DMSO-de): d 8.6 (d, 1 H), 8.3 (d, 1 H), 7.2 (m, ancho, 3H), 7.0 (m, ancho, 3H), 6.9 (m, ancho, 2H), 4.6 (m, ancho, 2H), 4.1 (m, 2H), 3.9 (m, 2H), 3.7 (m, ancho, 8H), 2.6 (m, ancho, 2H), 1.8 (m, ancho, 2H), 1.5 (s, 3H). EM (m/z, %): 516 (M++1 , 100).

EJEMPLO 29 2-(3-{3-r4-(3,4-Dimetoxibencilamino)-piridof2,3-dlpirimidin-2- ¡lamino"|- propil}-fenil)-propan-2-ol P.f. 204-5°C. 1H-RMN (DMSO-de): d 8.6 (d, 1H), 8.3 (d, 1H), 7.3 (m, ancho, H), 7.2 (m, ancho, 1H), 7.1 (m, ancho, 1H), 7.0 (m, ancho, 3H), 6.8 (s, ancho, H), 4.6 (s, ancho, 2H), 3.7 (m, ancho, 6H), 3.3 (m, ancho, 2H), 2.6 (m, ancho, H), 1.8 (m, ancho, 2H), 1.4 (s, 6H). EM (m/z, %): 488 (M++1 , 100).

EJEMPLO 30 4- 3-r4-(3,4-Dimetoxibencilamino)-piridof2,3-d1pirimidin-2- ilaminol- propil}-benzonitrilo P.f. 220-2°C. 1H-RMN (DMSO-d6): d 8.6 (d, 1 H), 8.3 (d, 1 H), 7.7 (m, ancho, 2H), 7.4 (m, ancho, 2H), 7.0 (m, ancho, 2H), 6.8 (s, ancho, 2H), 4.6 (s, ancho, 2H), 3.7 (m, ancho, 6H), 3.3 (m, ancho, 2H), 2.7 (m, ancho, 2H), 1.8 (m, ancho, 2H). EM (m/z, %): 455 (M++1 ,100).

EJEMPLO 31 /^-(S.d-DimetoxibenciQ-?/^tS-piridin^-il-propiQ-pirido^^-dlpirimidin^^- diamina 1H-RMN (CD2CI2): d 9.1 (d, 1 H), 8.9 (m, ancho, 1 H), 8.4 (m, ancho, 3H), 7.2 (m, ancho, 2H), 7.1 (m, ancho, 1 H), 7.0 (s, ancho, 1 H), 6.9 (d, 1 H), 6.6 (d, 1 H), 4.8 (d, 2H), 3.7 (s, 3H), 3.7 (s, 3H), 3.6 (m, 2H), 2.7 (m, 2H), 2.0 (m, 2H). EM (m/z, %): 432 (M++1 , 20), 256 (15), 237 (30), 216 (100). Los compuestos de los ejemplos 32-35 se prepararon de acuerdo con el siguiente procedimiento generalizado. Se indican las excepciones específicas a las condiciones de reacción y/o purificación empleadas. A una solución agitada de 2,4-dicloro-pirido[2,3-d]pirimidina (0.75 mmol) y DIPEA (1.5 mmoles) en 3 ml de DMSO se añadieron 0.75 mmol de una amina correspondiente a la fórmula (V), esquema 1 , ETAPA 1 , a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora, y después se añadieron 2.25 mmoles de una amina correspondiente a la fórmula (Vil), Esquema 1 , ETAPA 2, y DIPEA adicional (2.25 mmoles), y la mezcla se calentó a 90°C durante dos horas.

EJEMPLO 32 /V4-(3,4-Dimetoxibencil)- /2-(3-fenilpropil)-p¡ridor2,3-d1pirimidin-2.4- diamina El compuesto se aisló y se purificó a partir de la mezcla de reacción bruta mediante inyección directa en una HPLC preparativa en fase inversa usando un gradiente en etapas de acetonitrilo/agua que contenía hidróxido de amonio al 0.1 % como eluyente. Las fracciones que contenían el compuesto se combinaron y se concentraron para dar un sólido. P.f. 190-2°C. 1H-RMN (d6-DMSO): d 8.6 (dd, 1 H), 8.4 (dd, 1 H), 7.2 (m, ancho, 3H), 7.1 (m, ancho, 2H), 7.0 (m, ancho, 2H), 6.8 (m, ancho, 2H), 4.6 (m, ancho, 2H), 3.7 (d, ancho, 6H), 3.3 (m, ancho, 2H), 2.6 (m, ancho, 2H), 1.8 (m, 2H).

EM (m/e, %): 431 (M++1 , 50), 430 (M+, 100).

EJEMPLO 33 ?/4-(3,5-Dimetoxibencil)-?/2-(3-fenoxietil)-piridof2,3-d1pirimidin-214-diamina El compuesto se aisló y se purificó a partir de la mezcla de reacción bruta mediante inyección directa en una HPLC preparativa en fase inversa usando un gradiente en etapas de acetonitrilo/agua que contenía hidróxido de amonio al 0.1 % como eluyente. Las fracciones que contenían el compuesto se combinaron, se concentraron, y el residuo se recristalizó a partir de IPA/agua. P.f. 165-7°C. 1H-RMN (d6-DMSO): 8.6 (dd, 1H), 8.4 (d, 1H), 7.2 (m, ancho, 3H), 7.1 (m, ancho, 2H), 7.0 (m, 1H), 6.9 (m, ancho, 2H), 6.8 (m, ancho, 1H), 6.5 (d, 2H), 6.4 (s, 1H), 4.6 (m, ancho, 2H), 4.0 (m, ancho, 2H), 3.7 (m, ancho, 8H). EM (m/e, %): 433 (M++1, 50), 432(M+, 100).

EJEMPLO 34 4-(3-Etoxi-4-metoxibencip-?r2-(3-fenilpropil)-piridof2,3-d1pirimidin-2.4- diamina El compuesto se aisló y se purificó a partir de la mezcla de reacción bruta mediante inyección directa en una HPLC preparativa en fase inversa HPLC usando un gradiente en etapas de acetonitrilo/agua que contenía hidróxido de amonio al 0.1 % como eluyente. Las fracciones que contenían el compuesto se combinaron, se concentraron, y se recristalizaron a partir de acetonitrilo/agua. P.f. 181-2°C. Análisis calculado para C26H29N502: C, 70.4; H, 6.6; N, 15.8. Encontrado: C, 70.7; H, 6.9; N, 15.9.

EJEMPLO 35 2-(4-{3-f4-(3-Etoxi-4-metoxibencilamino)-piridor2,3-d1pirimidin-2-ilamino1- propil}-fenil)-propan-2-ol El compuesto se aisló y se purificó a partir de la mezcla de reacción bruta mediante inyección directa en una HPLC preparativa en fase inversa usando un gradiente en etapas de acetonitrilo/agua que contenía hidróxido de amonio al 0.1 % como eluyente. Las fracciones que contenían el compuesto deseado se combinaron, se concentraron, y se recristalizaron a partir de acetonitrilo/agua. P.f. 150-2°C. Análisis calculado para C29H35N5?3: C, 69.4; H, 7.0; N, 13.7. Encontrado: C, 69.1 ; H, 6.9; N, 13.7.

EJEMPLO 36 1-(4-{3-r4-(3,4-Dimetoxibencilamino)-piridor2,3-d1pirimidin-2- ilaminol- propi.Vfenil)-2.2.2-tr¡fluoroetanona Se añadió 1 ,1 ,1-triacetoxi-1 ,1-dihidro-1 ,2-benciodoxol-3(1 H)-ona (180 mg, 0.43 mmol) a una solución agitada del compuesto del título del ejemplo 25 (150 mg, 0.28 mmol) en 15 ml diclorometano a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante seis horas, después se añadió una porción adicional de 1 ,1 ,1-triacetoxi-1 ,1-d¡hidro-1 ,2-benciodoxol-3(1 H)-ona (180 mg, 0.43 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluyó con cloroformo, se lavó con agua, se secó sobre MgS0 y se concentró para dar un aceite. La cromatografía en gel de sílice eluyendo con MeOH 2N al 5% en amoniaco/diclorometano proporcionó un aceite. La trituración con EtOAc proporcionó 45 mg de un sólido. P.f. 198-200°C. 1H-RMN (de-DMSO): d 8.6 (dd, 1H), 8.4 (dd, 1H), 7.9 (m, ancho, 2H), 7.5 (m, ancho, 2H), 7.0 (m, ancho, 2H), 6.8 (m, ancho, 2H), 4.6 (m, 2H), 3.7 (m, 6H), 3.3 (m, 2H), 2.7 (m, ancho, 2H), 1.9 (m, ancho, 2H). EM (m/e, %): 526 (M+, 100).

EJEMPLO 37 1-(3-(3-f4-(3,4-Dimetoxibencilamino)-piridor2,3-dlpirimidin-2- ilaminol- propilHenip-etanona Una mezcla del compuesto del título de la preparación 27 (419 mg, 0.81 mmol) en 8 ml de THF que contiene 10 ml de ácido clorhídrico 6 N se agitó a temperatura ambiente durante seis horas. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc, el extracto orgánico se lavó con solución de bicarbonato sódico al 5%, y luego se concentró para dar un sólido. P.f. 152-5°C. 1H-RMN (d6-DMSO): 8.8 (d, 1 H), 8.7 (d, 1 H), 7.7 (m, 2H), 7.4 (m, 3H), 7.0 (s, 1 H), 6.8 (m, 2H), 4.6 (d, 2H), 3.7 (s, 3H), 3.6 (s, 3H), 3.5 (m, 2H), 2.7 (m, 2H), 2.5 (s, 3H), 1.9 (m, 2H). EM (m/e, %): 471 (M+, 30), 470 (100).

METODOLOGÍAS BIOLÓGICAS Aislamiento de la enzima PDE 2 La enzima PDE 2 se aisló de plaquetas humanas con aproximadamente 1.4 I de sangre de múltiples donantes empleados para preparar las pellas de las plaquetas. Las plaquetas se resuspendieron en aproximadamente 75 ml de regulador de pH de lisis [Tris 20 mM pH 7.2, MgCI2 5 mM, sacarosa 250 mM, DTT 1 mM, 1 µI/2 ml del inhibidor de proteasas Sigma n° 8340; Sigma-Aldrich; St. Louis, MO] y se usaron por sonicación a 4°C, con 3 ciclos de 1 minuto de impulsos y luego se centrifugó a 4°C durante la noche a 100,000 x g. Los lisados aclarados se cargaron en una FPLC AKTA Explorer (Amersham Biosciences; Piscataway, NJ) en una serie de tres separaciones cromatográficas, con un volumen de carga media de 25 ml. Se usó una columna de intercambio aniónico HiTrap Q de 5 mi (Amersham Biosciences). Se mezcló un regulador de pH [Tris 20 mM pH 7.2, NaCI 500 mM, MgCI2 5 mM, 1 µl/2 ml del inhibidor de proteasas Sigma n° 8340] sobre 20 volúmenes de columna desde una concentración inicial de regulador de pH B de 0% hasta una concentración final del 100%. Los valores máximos que hidrolizan el GMPc se anotaron con una resolución promedio a concentración salina baja- NaCI 125 mM (PDE 5) y concentración salina alta- NaCI 325 mM (PDE 2). Las dos fracciones principales de actividad de GMPc (PDE 5 y PDE 2) se aislaron y se combinaron por separado. La fracción total combinada de PDE 2 fue de aproximadamente 40 ml, que se dispensó en criofrascos de 200 µl/frasco y se depositaron en almacenamiento a -80°C.

Ensayo de unión de la enzima PDE 2 La actividad inhibidora de los compuestos de fórmula (I) sobre la PDE 2 recombinante o aislada, y otras PDE, se determinó usando los equipos del ensayo de proximidad de centelleo [3H]AMPc (SPA) de Amersham International (Little Chalfont, Inglaterra). Los ensayos de SPA se realizaron usando placas de 96 pocilios. Las perlas de silicato de itrio SPA con PDE (Amersham Biosciences) se unieron preferentemente al nucleótido lineal, GMP, comparado con el nucleótido cíclico, GMPc. Se añadió 3H-GMPc a la reacción y cuando el producto, 3H-GMP, estaba en las proximidades cercanas de la perla, se excitó el centelleante dentro de la perla, que se detectó usando un contador de centelleo Packard (Perkin-Elmer Life Sciences; Boston, MA). La concentración de enzima usada estaba en el intervalo lineal y se determinó la Km de la enzima (15 µM). La concentración final de substrato fue <1/3 de la Km (1 µM) de modo que los valores de CI5o se aproximarían a los valores de K¡. El ensayo se validó usando los compuestos de la bibliografía como controles antes de probar los compuestos. Después, se compararon las mediciones de la actividad catalítica de PDE obtenidas en presencia del compuesto de prueba, y aquellas obtenidas en ausencia del compuesto de prueba, y se determinó el valor de Cl50.

Los substratos radiactivos y los productos de la reacción de la PDE se determinaron cuantitativamente usando un contador de centelleo líquido RACK-BETA 1219 (LKB Wallac; Friburgo, FRG). Los valores de Cl50 (concentraciones con un 50% de inhibición) se determinaron con AMPc o GMPc 1 µM usando las fracciones de valor máximo. Los datos se ajustaron con cuatro parámetros con la ayuda de una función logística sigmoidal. Usando la enzima PDE 2 descrita previamente aislada de plaquetas humanas y el método para ensayar los compuestos de prueba para la inhibición de la enzima, se determinó una CI5o de 1.7 µM para EHNA. Además, también se determinó una Cl50 de 3 nM para la 9-(1-acetil-4-fenll-butil)-2-(3,4-dimetoxi-bencil)-1 ,9-dihidropurin-6-ona usando el método mencionado antes. Los compuestos de fórmula (I) presentan generalmente una actividad inhibidora, expresada como CI5o frente a la PDE 2, que es <1 ,000 nM. Los intervalos de la actividad inhibidora de la PDE 2 para los compuestos de fórmula (I) en los ejemplos 1-37 se exponen en el cuadro 1.

CUADRO 1 Inhibición de PDE 2: +++ (Cl50 <50 nM), ++ (Cl50 50-250 nM), + (CI5o 250- 1 ,000 nM) La capacidad de los inhibidores de la PDE 2, incluidos los compuestos de fórmula (I), para tratar la fractura y/o anomalía ósea, o promover el crecimiento óseo, se puede demostrar de acuerdo con los siguientes protocolos.

Modelo de fractura transversal femoral en ratas Se usaron ratas macho Sprague-Dawley de 3 a 4 meses de edad. Los animales se anestesiaron con cetamina y xilazina a dosis de 100 y 10 mg/kg, respectivamente. La pata derecha de cada rata se afeitó y limpió. Se realizó una incisión de 1 cm justo al lado de la rodilla y se expuso el cóndilo femoral. Se introdujo un cable Kirschner (1.14 mm de diámetro) en el canal intramedular a través de la porción intercondilar, para servir como estabilización interna. La incisión en el músculo se cerró con vlcrilo y la incisión en la piel se cerró con grapas de acero inoxidable para heridas. Se fracturó la diáfisis media del fémur fijado mediante un dispositivo de flexión en tres puntos dirigido por un peso colgante. Se permitió a las ratas llevar todo el peso y una actividad sin restricciones después de despertar de la anestesia. Los compuestos de prueba se administraron en diversos días tras la cirugía mediante inyección percutánea sobre el sitio de fractura. Los animales se sacrificaron tras el tratamiento y se recolectaron los fémures para análisis. Se evaluó la curación de la fractura usando pruebas radiográficas, histológicas y biomecánicas (F. Bonnarens, et al., Journal of Orthopaedic Research, 2, 97-101 (1984).

Protocolo de estudio y resultados en el modelo de fractura transversal femoral en ratas Se sometieron ratas macho de tres meses de edad a fractura transversal de sus fémures derechos con anestesia general. Se inyectó por vía percutánea una dosis única (5 mg) de /^-(S^-dimetoxi-benci -?/^S-fenil-propil)-pirido[2,3-d]p¡rimidin-2,4-diamina en los sitios de fractura al final de la generación de la fractura. Tres semanas después de las inyecciones, se sacrificaron las ratas y se extrajeron y analizaron los fémures derechos. La capacidad de fallo y la rigidez (índices de fuerza ósea) aumentaron un 19% y un 62%, respectivamente, en los fémures tratados con ^-(S^-dimetoxi-benc¡l)-?/2-(3-fenil-propil)-p¡rido[2,3-d]p¡rimidin-2,4-diam¡na, comparados con aquellas de los fémures tratados con placebo.

Modelo de invección perióstica en ratas Las ratas se anestesiaron con isoflurano (2-3 minutos) en una cámara de conducción localizada en una campana de extracción. La pata derecha de cada rata se afeitó y se limpió. Se prellenó una aguja de calibre 25 acoplada a una jeringa con una formulación del compuesto del título para inyección local. La formulación se inyectó en el subperlostio del fémur en un volumen de 5-15 µl durante 14 días. Las ratas se sacrificaron tras la dosificación, se recogieron los fémures, y luego se analizaron mediante radiografía y absorciometría dual de rayos X (DEXA).

Protocolo de estudio y resultados en el modelo de invección perióstica en ratas El fémur derecho de ratas macho Sprague-Dawley de tres semanas de edad recibió una inyección diaria de vehículo o compuesto de prueba cinco veces por semana durante dos semanas. En el día 15, todas las ratas se sacrificaron y los fémures derechos se recogieron para análisis. La inducción ósea perióstica se evaluó usando radiografía y DEXA. La radiografía mostró una nueva formación ósea localizada sobre el sitio de inyección de todos los fémures tratados con el compuesto de prueba. El contenido mineral óseo (CMO) de la región inyectada del fémur (área entre el trocánter inferior y el centro del eje del fémur) se analizó mediante DEXA comparando las ratas tratadas con el compuesto de prueba y aquellas tratadas solamente con vehículo. En este modelo, ?/4-(3,5-dimetoxibencil)-?2-(2-piridin-4-¡l-etil)-pirido[2,3-d]pirimid¡n-2,4-diamina, 2-(3-{3-[4-(3,4- dimetoxibencilamino)-pirido[2,3-d]pirimid¡n-2-ilamino]-propil}fen¡l)-propan-2-ol y ^-(3,4-dimetoxibencil)-N2-(3-fen¡lprop¡l)-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina aumentaron el CMO en un 34%, 49% y 33% respectivamente. Además, la 9-(1-acetil-4-fenilbutil)-2-(3,4-dimetoxibencil)-1 ,9-dihidropurin-6-ona aumentó el CMO en un 20% en el modelo antes mencionado.

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REINVIDICACIONES

1.- Un compuesto de fórmula (!)

(I) los profármacos del mismo, y las sales de dichos compuestos o profármacos farmacéuticamente aceptables, en la que: R1 y R2 son hidrógeno o metoxi, con tal que R1 y R2 no sean ambos hidrógeno o ambos metoxi; n es 1 , 2, 3, ó 4; X es un enlace; O; S; C=0; -N(R)-; donde R es hidrógeno o -alquilo de (C. - C3); -C(OH)-; o -S02; e Y es benzoxazolilo; benzotiazolilo; benzofurazanilo; benzofuranilo; benzotiadiazolilo; bencisoxazolilo; bencisotiazolilo; bencimidazolilo; piridilo; isatinilo; oxindolilo; indazolilo; indolilo; fenilo; tienilo; o furanilo; donde Y está opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres halógenos; trifluorometilo; metoxi; -C(=0)CH3; ciano; -C(CH3)2OH; -CH(CH3)OH; - CH(CF3)OH; -C(C=0)CF3; -S02NH2; -C(=0)OCH3; -CH2COOH; ^?~? tiazolilo; u oxadiazolilo. 2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque X es un enlace, e Y es benzofurazanilo; tienilo; piridilo; o fenilo, donde fenilo está opcionalmente sustituido independientemente con uno o dos halógeno; trifluorometilo; metoxi; -C(=0)CH3; ciano; -C(CH3)2OH; -CH(CH3)OH; -CH(CF3)OH; -C(C=0)CF3; -S02NH2; -C(=0)OCH3; -CH2COOH; tiazolilo; u oxadiazolilo.

3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado además porque X es un enlace, n es 2 ó 3, e Y es tienilo; piridilo; o fenilo, donde fenilo está opcionalmente sustituido independientemente con uno o dos metoxi; halógeno; -C(CH3)2OH; CH(CF3)OH; o -C(C=0)CF3.

4.- ?/2,?/4-b¡s-(3,5-dimetoxibencil)-pirido[2,3-d]pirlmidin-2,4-diamina; A/4-(3,5-dimetoxibencil)-?/2-(2-piridin-4-iletil)-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina; ?/4-(3,5-dimetoxibencil)-?/2-(2-t¡ofen-2-ilet¡l)-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina; /^-(S.d-dimetoxibencí -?/^-fenetilpiridop.S-djpirimidin^^-diamina; /^-(S.d-dimetoxibenci -?/^p-ÍS.d-dimetoxi-feni -etilJ-piridop.S-dJpirimidin^^-diamina; 2-(3-{3-[4-(3,4-dimetoxibenc¡lam¡no)-pirido[2,3-d]pirimid¡n-2-ilamino]-propil}-fenil)-propan-2-ol; A/4-(3,4-dimetoxibencil)-?/2-[2-(4-fluorofenil)-etil]-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina; /^-(S^-dimetoxibenciO-?^-fenetilpiridop.S-d]pirimidin-2,4-diamina; o /^-(S^-dimetoxibenciO-N^S-fenllpropiO-pirido^S-d]p¡rim¡d¡n-2,4-diamina; un profármaco de los mismos, o una sal de dicho compuesto o profármaco farmacéuticamente aceptable.

5.- Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) de cualquiera de las reivindicaciones 1-4, un profármaco del mismo, o una sal de dicho compuesto o profármaco farmacéuticamente aceptable, y un portador, vehículo, o diluyente farmacéuticamente aceptable.

6.- El uso de un compuesto de fórmula (I) de cualquiera de las reivindicaciones 1-4, un profármaco del mismo, o una sal de dicho compuesto o profármaco farmacéuticamente aceptable; o una composición farmacéutica que comprende dicho compuesto de fórmula (l), dicho profármaco del mismo, o una sal de dicho compuesto o profármaco farmacéuticamente aceptable, y un portador, vehículo, o díluyente farmacéuticamente aceptable, para preparar un medicamento para el tratamiento de una afección, enfermedad, o síntoma mediados por la PDE 2 en un mamífero.

7.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 6, en donde dicha afección, enfermedad, o síntomas es osteoporosis, hipertensión pulmonar, trastorno de excitación sexual femenina, memoria o cognición disminuida, agregación de plaquetas, angiogénesis vascular, demencia, cáncer, arritmia, trombosis, fractura y/o defecto óseo, fractura retardada o de no unión, fusión de la columna vertebral, crecimiento interno óseo, reconstrucción facial craneal, o hlpoxia, dicho método comprende la administración a un mamífero en necesidad de dicho tratamiento de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) de la reivindicación (I), un profármaco del mismo, o una sal de dicho compuesto o profármaco farmacéuticamente aceptable; o una composición farmacéutica que comprende dicho compuesto, dicho profármaco del mismo, o dicha sal de dicho compuesto o profármaco farmacéuticamente aceptable.

8.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 6, en donde dicha afección es fractura y/o defecto óseo.

9.- Una composición farmacéutica que comprende un inhibidor de la PDE 2, un agonista del receptor selectivo E2, y un portador, vehículo, o diluyente farmacéuticamente aceptable.

10.- La composición de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada además porque dicho inhibidor de la PDE 2 es ^-(3,5-dimetoxibencil)-?/2-(2-piridin-4-iletil)-p¡r¡do[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina; 2-(3-{3-[4-(3,4-dimetoxibencilamino)-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino]-propil}-fenil)-propan-2-ol; ? '-ÍS^-dimetoxibenciO-?/^ÍS-fenilpropl -piridop.S-dlpirimldin^^-diamina; un profármaco de los mismos, o una sal de dicho compuesto o profármaco farmacéuticamente aceptable.

11.- La composición de conformidad con la reivindicación 9 ó 10, caracterizada además porque dicho agonista del receptor selectivo EP2 es ácido (3-(((4-2lerc-butilbencil)-(piridin-3-sulfon¡l)-am¡no)-metil)-fenoxi)-acético, un profármaco del mismo, o una sal de dicho compuesto o profármaco farmacéuticamente aceptable.

12.- El uso como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 6-8, en donde un agonista del receptor selectivo EP2; o una composición farmacéutica que comprende una combinación de dicho compuesto de fórmula (I) de la reivindicación 1 y dicho agonista del receptor selectivo EP2 es adicionalmente administrable.

13.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 12, en donde dicho inhibidor de la PDE 2 es ?/4-(3,5-dimetoxibencil)-?/2-(2-piridin-4-ilet¡l)-pirido[2,3-d]pirimldin-2,4-d¡amina; 2-(3-{3-[4-(3,4-dimetoxibencilamino)-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino]-propil}-fenil)-propan-2-ol; .V-(3,4-dimetoxibencil)-/V2-(3-fenilprop¡l)-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-dlamina; un profármaco de los mismos, o una sal de dicho compuesto o profármaco farmacéuticamente aceptable.

14.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 12 ó 13, en donde dicho agonista del receptor selectivo EP2 es ácido (3-(((4-ferc-butilbencil)-(piridin-3-sulfonil)-amino)-metil)-fenoxi)-acético, un profármaco del mismo, o una sal de dicho compuesto o profármaco farmacéuticamente aceptable.

15.- El uso de un inhibidor de la PDE 2, un profármaco del mismo, o una sal de dicho inhibidor o profármaco farmacéuticamente aceptable, para preparar un medicamento para el tratamiento de fractura y/o defecto óseo en un mamífero.