ES2299888T3 - Pirid (2,3-d)pirimidin-2,4-diaminas como inhibidores de pde 2. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula (I) (Ver fórmula) y las sales de dichos compuestos farmacéuticamente aceptables, en la que: R 1 y R 2 son hidrógeno o metoxi, con la condición que R 1 y R 2 no sean ambos hidrógeno o ambos metoxi; n es 1, 2, 3, ó 4; X es un enlace; O; S; C=O; -N(R)-; donde R es hidrógeno o alquilo (C1-C3); -C(OH)-; o -SO2; e Y es benzoxazolilo; benzotiazolilo; benzofurazanilo; benzofuranilo; benzotiadiazolilo; bencisoxazolilo; bencisotiazolilo; bencimidazolilo; piridilo; isatinilo; oxindolilo; indazolilo; indolilo; fenilo; tienilo; o furanilo; donde Y está opcionalmente sustituido independientemente con entre uno y tres halógeno; trifluorometilo; metoxi; -C(=O)CH3; ciano; -C(CH3)2OH; -CH(CH3)OH; -CH(CF3)OH; -C(C=O)CF3; -SO2NH2; -C(=O)OCH3; -CH2COOH; (Ver fórmula) tiazolilo; u oxadiazolilo.
Description
Pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diaminas
como inhibidores de PDE 2.
La invención se refiere a ciertas
pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diaminas
útiles como inhibidores de la PDE 2; las formulaciones de las
mismas; las combinaciones de las mismas; y los usos de las
mismas.
La familia de enzimas de las fosfodiesterasas
(PDE) regula los niveles intracelulares de los mensajeros
secundarios cAMP o cGMP mediante control hidrolítico. La
fosfodiesterasa de tipo II (PDE 2) posee un dominio catalítico de
baja afinidad y un dominio alostérico específico del cGMP. El sitio
catalítico de baja afinidad puede hidrolizar tanto el cAMP como el
cGMP con un valor de KM aparente menor para el cGMP que para el
cAMP. Sin embargo, cuando el cGMP se une al sitio alostérico, el
sitio catalítico experimenta un cambio en la conformación que
muestra alta afinidad por el cAMP. La PDE 2 muestra la más alta
expresión en el cerebro, pero se encuentra en otros muchos tejidos
también y, por lo tanto, tiene una amplia utilidad funcional y
terapéutica potencial (J. A. Beavo, y cols., Rev. Physio. Biochem.
Pharm., 135, 67 (1999)). Los ejemplos de la función y del
potencial terapéutico de la PDE 2 están en el desarrollo neuronal,
aprendizaje y memoria (W. C. G. van Staveren, y cols., Brain Res.,
888, 275 (2001) y J. O'Donnell, y cols., J. Pharm. Exp.
Ther., 302, 249 (2002)); secreción de prolactina y
aldosterona (M. O. Velardez, y cols., Eur. J. Endo., 143, 279
(2000) y N. Gallo-Payet, y cols., Endo.,
140, 3594 (1999)); diferenciación celular ósea, crecimiento,
y resorción ósea (C. Allardt-Lamberg, y cols.,
Biochem. Pharm., 59, 1133 (2000) y S. Wakabayashi, y cols J.
Bone. Miner. Res., 17, 249 (2002)); respuesta inmunológica
(M. D. Houslay, y cols., Cell. Signal., 8, 97 (1996);
angiogénesis vascular (T. Keravis, y cols., J. Vasc. Res., 37, 235
(2000); tránsito celular inflamatorio (S. L. Wolda, y cols., J.
Histochem. Cytochem., 47, 895 (1999); contracción cardiaca
(R. Fischmeister, y cols., J. Clin. Invest., 99, 2710 (1997),
P. Donzeau-Gouge, y cols., J. Physiol., 533,
329 (2001), y D. J. Paterson, y cols., Card. Res., 52, 446,
(2001)); agregación de plaquetas (R. J. Haslam, y cols., Biochem.
J., 323, 371 (1997); trastorno de excitación sexual femenino
(FSAD) (C. P. Wayman, y cols., publicación de la solicitud de
patente europea números EP 1 097 7707 y 1 0977 06); y
vasoconstricción pulmonar hipóxica (J. Haynes, y cols., J. Pharm.
Exp. Ther., 276, 752 (1996)). Se ha mostrado que la EHNA
(eritro-9-(2-hidroxi-3-nonil)adenina),
un inhibidor potente de la adenosina desaminasa, inhibe
selectivamente la PDE 2, sin embargo, el uso de la EHNA como agente
terapéutico basado en la PDE 2 está limitado debido de la baja
eficacia en la inhibición de la PDE 2, y alta eficacia en la
inhibición de la adenosina desaminasa (R. Fischmeister, y cols.,
Mol. Pharm., 48, 121 (1995)).
Ahora se ha encontrado que ciertos derivados de
pirido-[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina
de la fórmula (I) más adelante en esta memoria descriptiva inhiben
la PDE 2 y, por lo tanto, son útiles en el tratamiento de trastornos
fisiológicos mediados mediante la ruta de señalización celular del
cAMP o del cGMP.
Las patentes de Estados Unidos números 5.547.954
y 5.710.157 describen ciertas
2,4-diamino-5,6-disustituida-
y
5,6,7-trisustituida-5-desazapteridinas,
las composiciones de las mismas, y los usos de las mismas en el
control de los insectos en cultivos agrícolas.
En el documento WO 02/102 315 se describen
inhibidores de PDE7.
La invención proporciona compuestos de fórmula
(I)
y las sales farmacéuticamente
aceptables de los compuestos, en la que n, X, e Y son como se
definen en esta memoria descriptiva más adelante; las composiciones
farmacéuticas de los mismos; las combinaciones de los mismos; y los
usos de los
mismos.
La presente invención proporciona compuestos de
fórmula (I)
y las sales de los compuestos
farmacéuticamente aceptables, en la
que:
R^{1} y R^{2} son hidrógeno o metoxi, con la
condición que R^{1} y R^{2} no sean ambos hidrógeno o ambos
metoxi;
n es 1, 2, 3, ó 4;
X es un enlace; O; S; C=O; -N(R)-; donde
R es hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{3});
-C(OH)-; o -SO_{2}; e
Y es benzoxazolilo; benzotiazolilo;
benzofurazanilo; benzofuranilo; benzotiadiazolilo; bencisoxazolilo;
bencisotiazolilo; bencimidazolilo; piridilo; isatinilo; oxindolilo;
indazolilo; indolilo; fenilo; tienilo; o furanilo; donde Y está
opcionalmente sustituido independientemente con entre uno y tres
halógeno; trifluorometilo; metoxi; -C(=O)CH_{3}; ciano;
-C(CH_{3})_{2}OH; -CH(CH_{3})OH;
-CH(CF_{3})OH; -C(C=O)CF_{3};
-SO_{2}NH_{2}; -C(=O)OCH_{3}; -CH_{2}COOH;
tiazolilo; u
oxadiazolilo.
Un subgrupo generalmente preferido de los
compuestos de fórmula (I) comprende los compuestos en los que X es
un enlace e Y es benzofurazanilo; tienilo; piridilo; o fenilo, en el
que fenilo está opcionalmente sustituido independientemente con uno
o dos halógeno; trifluorometilo; metoxi; -C(=O)CH_{3};
ciano; -C(CH_{3})_{2}OH;
-CH(CH_{3})OH; -CH(CF_{3})OH;
-C(C=O)CF_{3}; -SO_{2}NH_{2};
-C(=O)OCH_{3}; -CH_{2}COOH; tiazolilo; u
oxadiazolilo.
Un subgrupo especialmente preferido de los
compuestos de fórmula (I) comprende los compuestos en los que X es
un enlace, n es 2 ó 3, e Y es tienilo; piridilo; o fenilo, donde
fenilo está sustituido independientemente con uno o dos metoxi;
halógeno; -C(CH_{3})_{2}OH;
-CH(CF_{3})OH o -C(C=O)CF_{3}.
Un grupo cíclico puede estar unido a otro grupo
en más de una forma. Si no se especifica ninguna disposición de
unión particular, entonces se pretenden todas las disposiciones
posibles. Por ejemplo, el término "piridilo" incluye 2-, 3-, ó
4-piridilo, y el término "tienilo" incluye 2- ó
3-tienilo.
Los compuestos e intermedios de la presente
invención se pueden denominar de acuerdo a los sistemas de
nomenclatura bien de la IUPAC (Unión Internacional de Química Pura
y Aplicada) o bien del CAS (Servicio de resúmenes Químicos,
Columbus, OH).
El contenido en átomos de carbono de los
diversos restos que contienen hidrocarburos se pueden indicar
mediante un prefijo que designa el número mínimo y máximo de átomos
de carbono en el resto, es decir, el prefijo "alquilo
(C_{a}-C_{b})" indica un resto alquilo del
número entero "a" a "b" de átomos de carbono,
inclusive.
El término "alquilo" significa cadenas
lineales o ramificadas, monovalentes de átomos de carbono. Los
ejemplos de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, propilo,
isopropilo, butilo, isobutilo, y similares.
El término "halógeno" representa cloro,
fluoro, bromo, y yodo.
El término "mamífero" significa animales
incluyendo, por ejemplo, perros, gatos, vacas, ovejas, caballos, y
seres humanos. Los mamíferos preferidos incluyen seres humanos de
cualquier género.
El término "sales" se refiere a las sales
orgánicas e inorgánicas de un compuesto de fórmula (I), o un
profármaco del mismo. Estas sales se pueden preparar in situ
durante el aislamiento y purificación final de un compuesto, o
haciendo reaccionar separadamente un compuesto de fórmula (I), o un
profármaco del mismo, con un ácido o base orgánica o inorgánica
adecuada y el aislamiento de la sal así formada. Las sales
representativas incluyen las sales bromhidrato, clorhidrato,
sulfato, bisulfato, nitrato, acetato, oxalato, besilato, palmitato,
estearato, laurato, borato, benzoato, lactato, fosfato, tosilato,
citrato, maleato, fumarato, succinato, tartrato, naftilato,
mesilato, glucoheptonato, lactobionato, y laurilsulfonato, y las
similares. Estas también pueden incluir cationes basados en los
metales alcalinos y alcalinotérreos, tales como sodio, litio,
potasio, calcio, magnesio, y similares, así como los cationes
amonio, amonio cuaternario y amina no tóxicos incluyendo, pero sin
limitación, amonio, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamina,
dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, etilamina, y similares.
Para les ejemplos adicionales véase por ejemplo, Berge y cols., J.
Pharm. Sci., 66, 1-19 (1977).
El término "sustituido" significa que un
átomo de hidrógeno de una molécula se ha reemplazado con un átomo o
molécula diferente. El átomo o molécula que reemplaza al átomo de
hidrógeno se denomina "sustituyente".
Como se usa en esta memoria descriptiva, la
expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" significa una
cantidad de un compuesto que es capaz de tratar una afección
patológica descrita.
Los términos "tratar", "tratamiento",
y "tratando" incluyen tratamiento preventivo (por ejemplo,
profiláctico) y paliativo (por ejemplo, sanativo o curativo), o el
acto de proporcionar tratamiento preventivo o paliativo.
Los compuestos de fórmula (I) pueden contener
centros asimétricos o quirales y, por lo tanto, existir en
diferentes formas estereoisoméricas. Se pretende que todas las
formas estereoisoméricas de los compuestos y profármacos de fórmula
(I) así como las mezclas de los mismos, incluyendo las mezclas
racémicas, forman parte de la presente invención. Además, la
presente invención abarca todos los isómeros geométricos y
posicionales. Por ejemplo, si un compuesto o profármaco de fórmula
(I) incorpora un(os) enlace(s) doble(s), tanto
las formas cis- como las trans-, así como las mezclas
de las mismas, están abarcadas dentro del alcance de la
invención.
Las mezclas diastereoisoméricas se pueden
separar en sus diastereoisómeros individuales basándose en sus
diferencias físicoquímicas mediante procedimientos bien conocidos
por los ordinariamente expertos en la técnica, tales como mediante
cromatografía y/o cristalización fraccionada. Los enantiómeros se
pueden separar convirtiendo la mezcla enantiomérica en una mezcla
diastereomérica mediante la reacción con un compuesto apropiado
ópticamente activo (por ejemplo, alcohol), separando los
diastereómeros y convirtiendo (por ejemplo, hidrolizando) los
diastereómeros individuales en los enantiómeros puros
correspondientes.
Los compuestos y profármacos de los compuestos
de fórmula (I) pueden existir en formas no solvatadas así como
solvatadas con disolventes farmacéuticamente aceptables, tales como
agua, etanol, y similares, y se pretende que la invención abarque
tanto las formas solvatadas como las no solvatadas.
También es posible que los compuestos y
profármacos de fórmula (I) puedan existir en forma de isómeros
tautómeros en equilibrio, y todas estas formas están abarcadas
dentro del alcance de la invención.
La presente invención también abarca compuestos
marcados con isótopos de fórmula (I), que son idénticos a los
descritos en esta memoria descriptiva, excepto por el hecho de que
uno o más átomos se reemplazan con un átomo que tiene una masa
atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico
usualmente encontrado en la naturaleza. Los ejemplos de los
isótopos que se pueden incorporar en los compuestos de fórmula (I)
incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno,
fósforo, flúor, y cloro, tales como ^{2}H, ^{3}H, ^{13}C,
^{14}C, ^{15}N, ^{18}O, ^{17}O, ^{31}P, ^{32}P,
^{35}S, ^{18}F, y ^{36}Cl, respectivamente. Los compuestos de
fórmula (I), los profármacos de los mismos, y las sales de los
compuestos y profármacos farmacéuticamente aceptables, que contienen
los isótopos anteriormente mencionados y/u otros isótopos de los
otros átomos se pretenden que estén dentro del alcance de la
presente invención.
Ciertos compuestos marcados con isótopos de
fórmula (I), por ejemplo, los compuestos en los que están
incorporados los isótopos radiactivos tales como ^{3}H y
^{14}C, son útiles en los ensayos de distribución de compuestos
y/o tejidos de sustratos. Los isótopos tritiados, es decir,
^{3}H, y con ^{14}C son particularmente preferidos por su
relativa facilidad de preparación y fácil detección. Además, la
sustitución con isótopos pesados tales como deuterio, es decir
^{2}H, puede producir ciertas ventajas terapéuticas que se
producen por una estabilidad metabólica mayor, por ejemplo, aumento
de la semivida in vivo, o reducción de los requerimientos de
dosificación, por lo tanto, se puede preferir en algunas
circunstancias. Los compuestos de fórmula (I) marcados con isótopos
pueden en general prepararse llevando a cabo procedimientos análogos
a los descritos en los esquemas y/o ejemplos expuestos en esta
memoria descriptiva más adelante, sustituyendo un reactivo no
marcado con isótopos por un reactivo marcado por isótopos.
En otro aspecto, la invención proporciona el uso
de un compuesto de la fórmula (I) en la fabricación de un
medicamento para tratar afecciones, enfermedades, o síntomas
mediados por la PDE 2 en un mamífero en necesidad de tal
tratamiento dicho procedimiento comprende la administración al
mamífero de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de
fórmula (I), un profármaco del mismo, o una sal del compuesto o
profármaco farmacéuticamente aceptable; o una composición
farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), un
profármaco del mismo, o una sal del compuesto o profármaco
farmacéuticamente aceptable, y un portador, vehículo, o diluyente
farmacéuticamente aceptable.
Las afecciones, enfermedades, o síntomas
preferidos que se pueden tratar según los procedimientos presentes
incluyen osteoporosis, hipertensión pulmonar, trastorno de
excitación sexual femenina, memoria o cognición disminuida,
agregación de plaquetas, angiogénesis vascular, demencia, cáncer,
arritmia, trombosis, fractura y/o defecto óseo, fractura retardada
o pseudoartrosis, fusión de la columna vertebral, crecimiento óseo
hacia dentro, reconstrucción facial craneal, o hipoxia. Una
afección especialmente preferida es fractura y/o defecto óseo.
En otro aspecto, la invención proporciona el uso
de un compuesto de la fórmula (I) en la fabricación de un
medicamento para inhibir la actividad de la PDE 2 en un mamífero en
necesidad de tal inhibición dichos procedimientos comprenden la
administración al mamífero de una cantidad inhibidora de la PDE 2 de
un compuesto de fórmula (I), o una sal del compuesto
farmacéuticamente aceptable; o una composición farmacéutica que
comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal del compuesto
farmacéuticamente aceptable, y un portador, vehículo, o diluyente
farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de fórmula (I), y las sales
farmacéuticamente aceptables de los compuestos, se pueden
administrar a un mamífero a niveles de dosificación en el intervalo
de entre aproximadamente 0,001 mg y aproximadamente 200 mg al día.
Para un adulto humano normal que tiene una masa corporal de
aproximadamente 70 kg, se prefiere típicamente una dosificación en
el intervalo de entre aproximadamente 0,01 mg y aproximadamente 100
mg por kg de masa corporal, sin embargo, se puede requerir alguna
variabilidad en el intervalo de dosificación general dependiendo de
la edad y masa del sujeto que se está tratando, la vía propuesta de
administración, el compuesto particular que se está administrando,
y similares. La determinación de los intervalos de dosificación y
dosificaciones óptimas para un sujeto mamífero particular está
dentro de la capacidad de las personas de experiencia ordinaria en
la técnica que tienen el beneficio de la descripción presente.
Todavía en otro aspecto, la invención
proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden una
combinación de un inhibidor de la PDE 2, de acuerdo con la fórmula
(I) un agonista selectivo de EP_{2}; y un portador, vehículo, o
diluyente farmacéuticamente aceptable; y los procedimientos de
tratamiento de osteoporosis, hipertensión pulmonar, trastorno de
excitación sexual femenina, memoria o cognición disminuida,
agregación de plaquetas, angiogénesis vascular, demencia, cáncer,
arritmia, trombosis, fractura y/o defecto óseo, fractura retardada
o pseudoartrosis, fusión de la columna vertebral, crecimiento óseo
hacia dentro, reconstrucción facial craneal, o hipoxia que usa
tales composiciones. Una afección especialmente preferida es
fractura y/o defecto óseo.
Todavía en otro aspecto, la invención
proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I) en la
fabricación de un medicamento para tratar fractura y/o defecto óseo
en un mamífero en necesidad de tal tratamiento dichos
procedimientos comprenden la administración al mamífero de una
cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de la PDE 2, o una
sal de dicho inhibidor farmacéuticamente aceptable.
Cualquier inhibidor de la PDE 2, que incluye los
compuestos de fórmula (I) en esta memoria descriptiva, se puede
emplear en los procedimientos y combinaciones de la invención. Los
ejemplos de inhibidores de la PDE 2 conocidos comprenden EHNA,
6-(3,4-dimetoxibencil)-1-([(1-hidroxietil)-4-fenilbutil]-3-metil-1,5-dihidropirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
(BAY-60-7550; patente de Estados
Unidos Nº 6.174.884), y
9-(1-acetil-4-fenilbutil)-2-(3,4-dimetoxibencil)-1,9-dihidropurin-6-ona
(patente de Estados Unidos Nº 5.861.396). Los ejemplos adicionales
de los inhibidores de la PDE 2 se describen en las patentes de
Estados Unidos números 5.861.396; 5.401.774; 6.458.796; y 6.555.547;
y en la publicación de la solicitud internacional PCT Nº
98/32755.
Cualquier agonista selectivo del receptor
EP_{2} se puede emplear en los aspectos de combinación de la
presente invención, sin embargo, una clase generalmente preferida
de los agonistas del receptor selectivo EP_{2}, descrita en la
patente de Estados Unidos de cesión común con la presente Nº
6.498.172, comprende los compuestos de fórmula AA
los profármacos de los mismos, y
las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que G,
A, B, K, M, Q, y Z son como se definen en ese
documento.
Los compuestos generalmente preferidos de
fórmula AA son ácido
(3-(((piridin-3-sulfonil)-(4-pirimidin-5-ilbencil)amino)metil)fenil)acético;
ácido
(3-(((5-fenilfuran-2-ilmetil)-(piridin-3-sulfonil)amino)metil)fenil)acético;
ácido
(3-(((piridin-3-sulfonil)-(4-pirimidin-2-ilbencil)amino)metil)fenil)acético;
ácido
(3-(((piridin-3-sulfonil)-(4-tiazol-2-ilbencil)amino)metil)fenil)acético;
ácido
(3-(((4-pirazin-2-ilbencil)-(piridin-3-sulfonilamino)metil)fenil)acético;
ácido
(3-(((4-ciclohexilbencil)-(piridin-3-sulfonil)amino)metil)fenoxi)acético;
ácido
(3-(((piridin-3-sulfonil)-(4-piridin-2-ilbencil)amino)metil)fenoxi)acético;
ácido
(3-(((piridin-3-sulfonil)-(4-piridin-3-ilbencil)amino)metil)fenoxi)acético;
ácido
(3-(((piridin-3-sulfonil)-(4-piridin-4-ilbencil)amino)metil)fenoxi)acético;
ácido
(3-(((piridin-3-sulfonil)-(4-tiazol-2-ilbencil)amino)metil)fenoxi)acético;
ácido
5-(3-(((piridin-3-sulfonil)-(4-tiazol-2-ilbencil)amino)propil)tiofen-2-carboxílico;
ácido
(3-(((2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-ilmetil)-(piridin-3-sulfonil)amino)metil)fenil)acético;
y ácido
(3-((benzofuran-2-ilmetil-(piridin-3-sulfonil)amino)metil)fenil)acético;
ácido
(3-(((4-butilfenil)-(piridin-3-sulfonil)amino)metil)fenil)acético;
ácido
(3-((bencenosulfonil)-(4-butilbencil)amino)metil)fenil)acético;
ácido (3-(((4-bu-
tilfenil)-(1-metil-1H-imidazol-4-sulfonil)amino)metil)fenil)acético; y ácido (3-(((4-dimetilaminobencil)-(piridin-3-
sulfonil)amino)metil)fenil)acético; ácido (3-(((4-dimetilaminobencil)-(piridin-3-sulfonil)amino)metil)fenoxi)acético; y ácido (3-(((4-terc-butilbencil)-(piridin-3-sulfonil)amino)metil)fenoxi)acético; ácido trans-(3-(((3-(3,5-diclorofenil)alil)-(piridin-3-sulfonil)amino)metil)fenil)acético; ácido (3-(((2-(3,5-diclorofenoxi)etil)-(piridin-3-sulfonil)amino)metil)fenoxi)acético; los profármacos de los mismos, y las sales de los compuestos y los profármacos farmacéuticamente aceptables.
tilfenil)-(1-metil-1H-imidazol-4-sulfonil)amino)metil)fenil)acético; y ácido (3-(((4-dimetilaminobencil)-(piridin-3-
sulfonil)amino)metil)fenil)acético; ácido (3-(((4-dimetilaminobencil)-(piridin-3-sulfonil)amino)metil)fenoxi)acético; y ácido (3-(((4-terc-butilbencil)-(piridin-3-sulfonil)amino)metil)fenoxi)acético; ácido trans-(3-(((3-(3,5-diclorofenil)alil)-(piridin-3-sulfonil)amino)metil)fenil)acético; ácido (3-(((2-(3,5-diclorofenoxi)etil)-(piridin-3-sulfonil)amino)metil)fenoxi)acético; los profármacos de los mismos, y las sales de los compuestos y los profármacos farmacéuticamente aceptables.
Un compuesto especialmente preferido de fórmula
AA es el ácido
(3-(((4-terc-butilbencil)-(piridin-3-sulfonil)amino)metil)fenoxi)acético,
un profármaco del mismo o una sal del compuesto o profármaco
farmacéuticamente aceptable. Una sal particularmente preferida es
la sal sódica.
Otra clase generalmente preferida de los
agonistas del receptor selectivo E_{2} útil en los aspectos de
combinación de la invención comprende los compuestos, profármacos,
y las sales farmacéuticamente aceptables de fórmula BB más
adelante, que se describen en la patente de Estados Unidos de cesión
común con la presente Nº 6.288.120.
en la que A, B, K, M, Q, y Z son
como se definen en ese
documento.
Los compuestos generalmente preferidos de
fórmula BB son ácido
7-[(2'-hidroximetilbifenil-4-ilmetil)metanosulfonilamino]heptanoico;
ácido
7-{[4-(3-hidroximetiltiofen-2-il)bencil]metanosulfonilamino}heptanoico;
ácido
7-[(2'-clorobifenil-4-ilmetil)metanosulfonilamino]heptanoico;
ácido
7-{[4-(1-hidroxihexil)bencil]metanosulfonilamino]heptanoico;
ácido
7-[(4-butilbencil)metanosulfonilamino]heptanoico;
ácido
7-{[5-(1-hidroxihexil)tiofen-2-ilmetil]metanosulfonilamino}heptanoico;
ácido
(3-{[(4-butilbencil)metanosulfonilamino]metil}fenil)acético;
ácido
7-{[3-(3-clorofenil)propil]metanosulfonilamino}heptanoico;
ácido
7-{[3-(3,5-diclorofenil)propil]metanosulfonilamino}hepta-
noico; ácido 5-(3-{[3-(3-clorofenil)propil]metanosulfonilamino}propil)tiofen-2-carboxílico; ácido 7-{[2-(3,5-diclorofenoxi)etil]metanosulfonilamino}heptanoico; ácido 5-(3-{[2-(3,5-diclorofenoxi)etil]metanosulfonilamino}propil)tiofen-2-carboxílico; N-[2-(3,5-diclorofenoxi)etil]-N-[6-(1H-tetrazol-5-il)hexil]metanosulfonamida; ácido trans-(4-{[3-(3,5-diclorofenil)alil]metanosulfonilamino}butoxi)acético; trans-N-[3-(3,5-diclorofenil)alil]-N-[6-(1H-tetrazolil-5-il)hexil]metanosulfonamida; ácido trans-(5-(3-{[3-(3,5-diclorofenil)alil]metanosulfonilamino}propil)tiofen-2-carboxílico; ácido trans-[3-({[3-(3,5-diclorofenil)alil]metanosulfonilamino}metil)fenil]acético; los profármacos de los mismos, y las sales de los compuestos y los profármacos farmacéuticamente aceptables.
noico; ácido 5-(3-{[3-(3-clorofenil)propil]metanosulfonilamino}propil)tiofen-2-carboxílico; ácido 7-{[2-(3,5-diclorofenoxi)etil]metanosulfonilamino}heptanoico; ácido 5-(3-{[2-(3,5-diclorofenoxi)etil]metanosulfonilamino}propil)tiofen-2-carboxílico; N-[2-(3,5-diclorofenoxi)etil]-N-[6-(1H-tetrazol-5-il)hexil]metanosulfonamida; ácido trans-(4-{[3-(3,5-diclorofenil)alil]metanosulfonilamino}butoxi)acético; trans-N-[3-(3,5-diclorofenil)alil]-N-[6-(1H-tetrazolil-5-il)hexil]metanosulfonamida; ácido trans-(5-(3-{[3-(3,5-diclorofenil)alil]metanosulfonilamino}propil)tiofen-2-carboxílico; ácido trans-[3-({[3-(3,5-diclorofenil)alil]metanosulfonilamino}metil)fenil]acético; los profármacos de los mismos, y las sales de los compuestos y los profármacos farmacéuticamente aceptables.
Un compuesto especialmente preferido de fórmula
BB es ácido
7-[(4-butilbencil)metanosulfonilamino]heptanoico,
un profármaco del mismo, o una sal del compuesto o profármaco
farmacéuticamente aceptable. Una sal preferida es la sal
monosódica.
Otros agonistas del receptor selectivo EP_{2}
útiles en los aspectos de combinación de la presente invención
comprende los agonistas de los receptores de prostaglandinas
descritos en las patentes de Estados Unidos números 6.531.485;
6.376.533; 6.214.314; 5.877.211; 5.716.835; 5.698.598; y 5.462.968;
la solicitud de patente publicada de Estados Unidos Nº 2002/187961;
N. Duckworth, y cols Journal of Endocrinology, 172 (2),
263-269 (2002); K. Tani, y cols., Synlett 2,
239-242 (2002); K. Tani, y cols., Bioorganic &
Medicinal Chemistry, 10 (4), 1107-1114
(2002); K. Tani, y cols., Bioorganic & Medicinal Chemistry,
10 (4), 1093-1106 (2002); J. Michelet, y
cols., EP 1 175 891 A1; K. Tani, y cols., Bioorganic & Medicinal
Chemistry Letters, 11 (15), 2025-2028
(2001); J. Y. Crider, y cols., International Journal of
Environmental Studies, 58 (1), 35-46 (2000);
J. Y. Crider, y cols., Journal of Ocular Pharmacology and
Therapeutics, 17, (1), 35-46 (2001); D. F.
Woodward, y cols., Journal of Ocular Pharmacology and Therapeutics,
11, (3), 447-54 (1995); A. T. Nials, y cols.,
Cardiovascular Drug Reviews, 11 (2), 165-79
(1993); y D. F. Woodward, y cols., Prostaglandins, 46 (4),
371-83 (1993).
En los aspectos de combinación de la invención,
los agonistas del receptor selectivo EP_{2} se puede administrar
a mamíferos a niveles de dosificación que varían entre
aproximadamente 0,001 mg/kg y aproximadamente 100 mg/kg de masa
corporal al día. Para un ser humano adulto normal de una masa
corporal de aproximadamente 70 kg, se prefiere típicamente una
dosificación en el intervalo de entre aproximadamente 0,01 mg/kg y
aproximadamente 50 mg/kg de masa corporal, sin embargo, se puede
requerir alguna variabilidad en el intervalo de dosificación
general dependiendo de la edad y la masa del sujeto que se está
tratando, la vía propuesta de administración, el compuesto
particular que se está administrando, y similares. La determinación
de los intervalos de dosificación de combinación y dosificaciones
óptimas para un sujeto mamífero particular está dentro de la
capacidad de los expertos en la técnica que tienen el beneficio de
la presente descripción.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para
inyección parenteral pueden comprender soluciones, dispersiones,
suspensiones, o emulsiones, acuosas y no acuosas estériles, y
polvos estériles farmacéuticamente aceptables, para reconstitución
extemporánea en soluciones o dispersiones inyectables estériles. Los
ejemplos de vehículos, portadores, y diluyentes acuosos y no
acuosos adecuados incluyen agua, etanol, polioles (tales como
propilenglicol, polietilenglicol, glicerol, y similares), las
mezclas adecuadas de los mismos, aceites vegetales (tales como
aceite de oliva), y ésteres orgánicos inyectables tales como oleato
de etilo. Se puede mantener la fluidez apropiada, por ejemplo,
mediante el uso de un recubrimiento tal como lecitina, mediante el
mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de
dispersiones, y mediante el uso de tensioactivos.
Las composiciones farmacéuticas de la invención
pueden además comprender adyuvantes, tales como agentes
conservantes, humectantes, emulsionantes, y dispersantes. La
prevención de la contaminación por microorganismos de las presentes
composiciones se puede llevar a cabo con varios agentes
antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabenos,
clorobutanol, fenol, ácido sórbico, y similares. También puede ser
deseable incluir agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares, cloruro
sódico, y similares. La absorción prolongada de las composiciones
farmacéuticas inyectables se puede efectuar mediante el uso de
agentes capaces de retardar la absorción, por ejemplo, monoestearato
de aluminio y gelatina.
Las formas de dosificación sólidas para
administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, polvos, y
gránulos. En tales formas de dosificación sólidas, el compuesto
activo se mezcla con al menos un excipiente (o vehículo)
farmacéutico convencional inerte tal como citrato sódico o fosfato
dicálcico, o (a) cargas o extensores, como por ejemplo, almidones,
lactosa, sacarosa, manitol, y ácido silícico; (b) aglutinantes, como
por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina,
polivinilpirrolidona, sacarosa, y goma arábiga; (c) humectantes,
como por ejemplo, glicerol; (d) agentes disgregantes, como por
ejemplo, agar-agar, carbonato cálcico, almidón de
patata o de tapioca, silicatos complejos de ciertos ácidos
algínicos, y carbonato sódico; (e) retardadores de solución, como
por ejemplo, parafina; (f) aceleradores de absorción, como por
ejemplo, compuestos de amonio cuaternario; (g) agentes humectantes,
como por ejemplo, alcohol cetílico y monoestearato de glicerilo; (h)
adsorbentes, como por ejemplo, caolín y bentonita; y/o (i)
lubricantes, como por ejemplo, talco, estearato de calcio,
estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, laurilsulfato
sódico, o las mezclas de los mismos. En el caso de cápsulas y
comprimidos, las formas de dosificación pueden además comprender
agentes de tamponación.
Las composiciones sólidas de un tipo similar se
pueden también emplear como cargas en cápsulas de gelatina dura y
blanda usando excipientes tales como lactosa o azúcar de leche, así
como polietilenglicoles de alto peso molecular, y similares.
Las formas de dosificación sólidas tales como
comprimidos, grageas, cápsulas, y gránulos, se pueden preparar con
revestimientos tales como caparazones, tales como recubrimientos
entéricos y otros bien conocidos por los expertos en la técnica.
También pueden comprender agentes de opacidad, y también pueden ser
de composiciones tales que liberan el(los)
compuesto(s) activo(s) de una manera retardada,
mantenida, o controlada. Los ejemplos de composiciones de inclusión
que se pueden emplear son sustancias poliméricas y ceras.
El(los) compuesto(s) activo(s) también puede
estar en forma microencapsulada, si es adecuado, con uno o más de
los excipientes anteriormente mencionados.
Las formas de dosificación líquidas para
administración oral incluyen emulsiones, soluciones, suspensiones,
jarabes, y elixires farmacéuticamente aceptables. Además, de los
compuestos activos, la forma de dosificación líquida puede contener
diluyentes inertes usados comúnmente en la técnica, tal como agua u
otros disolventes, agentes solubilizantes y emulsionantes, como por
ejemplo, alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo,
acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo,
propilenglicol, 1,3-butilenglicol,
dimetilformamida, aceites, en particular, aceite de semillas de
algodón, aceite de cacahuete, aceite de germen de maíz, aceite de
oliva, aceite de ricino, y aceite de semillas de sésamo, glicerol,
alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles y ésteres de
ácidos grasos de sorbitán, o las mezclas de estas sustancias, y
similares.
Además de tales diluyentes inertes, la
composición farmacéutica también puede incluir adyuvantes, tales
como agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión,
agentes edulcorantes, aromatizantes y perfumantes.
Las suspensiones, además del (de los)
compuesto(s) activo(s), pueden adicionalmente
comprender agentes de suspensión, como por ejemplo, alcoholes
isostearílicos etoxilados, ésteres de polioxietilensorbitol y de
sorbitán, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio,
bentonita, agar-agar, y tragacanto, o las mezclas de
las sustancias anteriormente mencionadas, y similares.
Las composiciones para administración rectal o
vaginal preferiblemente comprenden supositorios, que se pueden
preparar mezclando un(os) compuesto(s)
activo(s) con excipientes o vehículos no irritantes adecuados
tales como manteca de cacao, polietilenglicol o una cera de
supositorios que son sólidos a temperatura ambiente ordinariamente,
pero líquidos a la temperatura corporal, y por lo tanto, se funden
en el recto o cavidad vaginal liberando por lo tanto el componente
activo.
Las formas de dosificación para administración
tópica pueden comprender pomadas, polvos, pulverizaciones e
inhalaciones. El(los) compuesto(s) activo(s) se
mezcla(n) en condición estéril con un vehículo, portador, o
diluyente farmacéuticamente aceptable, y cualquiera de los
conservantes, tampones, o propulsores que se puedan requerir.
Una composición generalmente preferida para
administrar los inhibidores de la PDE 2, que incluyen los compuestos
de fórmula (I), así como las combinaciones que comprenden los
inhibidores de la PDE 2 y los agonistas selectivos del receptor
EP_{2} en el tratamiento de fracturas óseas, comprende una
composición inyectable, fluible que proporciona liberación
sostenida en un sitio local de inyección mediante la formación de un
sólido biodegradable o depósito de gel, matriz, o implante. Un
ejemplo de tal sistema de administración comprende un sistema de
distribución basado en polímeros de liberación lenta,
biodegradable. Véase por ejemplo, la solicitud de patente publicada
de Estados Unidos Nº 2003-0104031 A1.
Tal sistema de distribución basado en polímeros
generalmente comprende un(os) agente(s)
terapéuticamente
útil(es), disuelto(s) o disperso(s) en una solución o dispersión polimérica fluible, biodegradable, termoplástica en un disolvente orgánico. Tras la inyección de la composición, el disolvente orgánico se difunde hacia fuera del sitio de inyección, produciendo que el polímero precipite o se gelifique, por lo tanto atrapando el(los) agente(s) en depósito de liberación sostenida. El(los) agente(s) posteriormente se libera(n) mediante difusión, y erosión, de la matriz polimérica. La matriz lentamente se erosiona mediante hidrólisis y eventualmente desaparece del sitio de administración. El peso molecular y concentración del polímero puede controlar la liberación in vivo del (de los) agente(s) así como la velocidad de degradación de la matriz.
útil(es), disuelto(s) o disperso(s) en una solución o dispersión polimérica fluible, biodegradable, termoplástica en un disolvente orgánico. Tras la inyección de la composición, el disolvente orgánico se difunde hacia fuera del sitio de inyección, produciendo que el polímero precipite o se gelifique, por lo tanto atrapando el(los) agente(s) en depósito de liberación sostenida. El(los) agente(s) posteriormente se libera(n) mediante difusión, y erosión, de la matriz polimérica. La matriz lentamente se erosiona mediante hidrólisis y eventualmente desaparece del sitio de administración. El peso molecular y concentración del polímero puede controlar la liberación in vivo del (de los) agente(s) así como la velocidad de degradación de la matriz.
El sistema de distribución basado en polímeros
proporciona liberación sostenida de un(os) agente(s)
activo(s) in vivo durante un período de tiempo
sostenido con impulso mínimo o reducido en un paciente en necesidad
del mismo. Una gran descarga de agente(s) daría como
resultado escasa tolerancia local debido a los efectos locales (por
ejemplo, irritación) y minimizaría la cantidad de agente(s)
disponible(s) para eficacia. La ventaja que este
procedimiento de administración ofrece es que minimiza o reduce el
impulso inicial, pero todavía libera el(los)
agente(s) a niveles eficaces durante períodos sostenidos de
tiempo tras una única inyección local.
El sistema polimérico se prepara poniendo en
contacto la composición fluible con un medio de gelificación para
coagular o gelificar la composición en un sólido, matriz polimérica
microporosa, o una matriz polimérica de gel. La composición fluible
contiene un polímero o copolímero termoplástico junto con un
disolvente adecuado. Los polímeros o copolímeros, que forman el
cuerpo de la matriz, son sustancialmente insolubles, de forma
preferible esencial y completamente insolubles, en agua y fluidos
corporales. La insolubilidad del cuerpo de la matriz le permite que
funcione como un sitio individual para la liberación controlada del
(de los) agente(s). Los polímeros o copolímeros también son
biocompatiles y biodegradables y/o bioerosionables dentro del cuerpo
de un animal, por ejemplo, mamífero. La biodegradación permite que
el paciente metabolice y excrete la matriz polimérica de manera que
no exista necesidad de extirpación quirúrgica. Debido a que la
composición fluible y el sistema polimérico son biocompatibles, el
procedimiento de inserción y la presencia del sistema polimérico
dentro del cuerpo no producen irritación sustancial de tejidos o
necrosis en el sistema de implante. La composición de la presente
invención se administra en forma de una composición fluible
directamente en tejidos corporales.
Los polímeros termoplásticos adecuados para
incorporación en la matriz sólida del sistema de liberación
controlada son sólidos, farmacéuticamente compatibles y
biodegradables mediante acción celular y/o mediante la acción de
fluidos corporales. Los ejemplos de los polímeros termoplásticos
apropiados incluyen poliésteres de dioles y ácidos carboxílicos o
de ácidos hidroxicarboxílicos, tales como polilactidas,
poliglicolidos, y los copolímeros de los mismos. Más
preferiblemente el polímero comprende el copolímero, poli (ácido
láctico-coglicólico) (abreviadamente PLGH) que,
tras hidrólisis, produce ácido láctico y glicólico. La descarga de
liberación de este copolímero se puede minimizar además mediante la
adición de polietilenglicol (PEG) para formar el PLGH bloqueado en
el extremo con PEG.
Los materiales preferidos comprenden
polilactidas, poliglicolidos, y los copolímeros de los mismos. Estos
polímeros se pueden usar para tomar ventaja en el sistema
polimérico en parte debido a que muestran excelente
biocompatibilidad. Provocan poca, si la hay, irritación de tejidos,
inflamación, necrosis, o toxicidad. En presencia de agua, los
polímeros producen ácido láctico y ácido glicólico, respectivamente,
que se metabolizan fácilmente. Las polilactidas también pueden
incorporar monómero de glicolido para potenciar la degradación
polimérica resultante. Estos polímeros también se prefieren debido a
que controlan eficazmente la velocidad de liberación del (de los)
agente(s) del sistema polimérico, y porque dan como resultado
la retención local del (de los) agente(s) en el sitio de
administración.
La solubilidad o miscibilidad de un polímero
termoplástico en el disolvente orgánico de la composición variará
según factores tales como cristalinidad, hidrofilicidad, capacidad
de unirse a hidrógeno, y el peso molecular del polímero. Por
consiguiente, el peso molecular y la concentración del polímero en
el disolvente se ajustan para lograr la miscibilidad deseada, así
como una velocidad de liberación deseada para el(los)
agente(s) incorporado(s).
La composición fluible del polímero
termoplástico, disolvente y el(los) agente(s)
comprende una sustancia fluible estable. Preferiblemente se produce
una solución homogénea del (de los) agente(s) en un
disolvente orgánico. El polímero termoplástico es sustancialmente
soluble en el disolvente orgánico. Tras la colocación de la
composición fluible en el cuerpo, el disolvente se disipa y el
polímero se solidifica o gelifica para formar el sistema polimérico
que tiene el(los) agente(s) dentro de una matriz
polimérica sólida o de gel.
Para ciertos polímeros preferidos, el peso
molecular del polímero o copolímero se ajusta para que esté dentro
de un intervalo de aproximadamente 0,2 a aproximadamente 0,4 de
viscosidad inherente (V. I. en decilitros/g) para la liberación
sostenida eficaz del compuesto promotor de crecimiento óseo. La
velocidad típica de liberación del (de los) agente(s)
incorporado(s) se produce a una V. I. de aproximadamente 0,2
(aproximadamente 8.000 a aproximadamente 16.000 de peso molecular)
o aproximadamente 0,3 (aproximadamente 23.000 a aproximadamente
45.000 de peso molecular), pero puede variar dependiendo de los
componentes particulares de la composición. Para la mayoría de los
sistemas, se prefiere ajustar el peso molecular del polímero a
aproximadamente 0,2 de V. I. para una liberación eficaz del (de
los) agente(s).
Para una poli(DL-lactida)
o un sistema polimérico de
lactida-co-glicolido, el intervalo
de peso molecular deseado está entre aproximadamente 0,2 y
aproximadamente 0,4 de V. I., prefiriéndose un valor de V. I. de
aproximadamente 0,2. El peso molecular de un polímero se puede
modificar mediante procedimientos convencionales.
Los polímeros termoplásticos comercialmente
disponibles, especialmente preferidos comprenden los siguientes:
copolímero de PLGH con una relación 1:1 de ácido láctico y glicólico
con una viscosidad inherente de aproximadamente 0,2 dl/g
(comercialmente disponible de Boehringer Ingelheim como copolímero
RESOMER® RG 502 H) (aproximadamente 12.000 de peso molecular); el
copolímero de PLGH con una relación 1:1 de ácido láctico y glicólico
con una viscosidad inherente de aproximadamente 0,3 dl/g
(comercialmente disponible de Boehringer Ingelheim como copolímero
RESOMER® RG 503 H) (aproximadamente 37.000 de peso molecular); el
copolímero de PLGH con una realción 1:1 de ácido láctico y
glicólico con una viscosidad inherente de aproximadamente 0,4 dl/g
(comercialmente disponible de Boehringer Ingelheim como copolímero
RESOMER® RG 504 H) (aproximadamente 47.000 de peso molecular); y
copolímero de PLGH con casquete terminal de polietilenglicol (PEG)
con una relación 1:1 de ácido láctico y glicólico con una
viscosidad inherente de aproximadamente 0,79 dl/g (comercialmente
disponible de Boehringer Ingelheim como PLG-PEG)
(aproximadamente 52.000 de peso molecular).
Los disolventes empleados en las composiciones
termoplásticas son preferiblemente farmacéuticamente aceptables,
biocompatibles, y se disiparán en el fluido corporal in situ
de manera que se puedan clasificar por tener una solubilidad en
agua que varía entre altamente soluble e insoluble. Preferiblemente,
producen relativamente poca, si la hay, irritación de tejidos o
necrosis en el sitio de inyección e implantación. Preferiblemente,
el disolvente tendrá al menos un grado mínimo de solubilidad en
agua. Cuando el disolvente orgánico es soluble en agua o es
mínimamente soluble en agua, el disolvente se dispersará lentamente
con la composición polimérica fluible. El resultado será un
implante, que durante el curso de su vida, puede contener cantidades
variables de disolvente residual. Preferiblemente, el disolvente
orgánico tiene un grado de solubilidad en agua de moderado a alto
de manera que se dispersará fácilmente con la composición polimérica
en los fluidos corporales. Lo más preferiblemente, el disolvente se
dispersa rápidamente con la composición polimérica de manera que
rápidamente se forma un implante sólido. Simultáneo con la
dispersión del disolvente, el polímero termoplástico se coagula o
se gelifica en el sistema polimérico sólido. Preferiblemente, a
medida que el polímero termoplástico se coagula, la dispersión del
disolvente produce formación de poros en el sistema polimérico. Como
resultado, la composición fluible que contiene el polímero
termoplástico, disolvente, y agente(s) formará un sistema
polimérico sólido poroso. También, cuando el disolvente es
ligeramente soluble en agua, o es insoluble en agua, la dispersión
del disolvente puede dar como resultado la formación de un implante
sólido poroso, o si queda algo de disolvente con el implante, el
resultado puede ser la formación de un implante de gel que tiene
pocos o ningún poro.
Los disolventes adecuados incluyen los
compuestos orgánicos líquidos que reúnen los criterios anteriores.
Un disolvente generalmente preferido comprende
N-metil-2-pirrolidona
(NMP).
Los disolventes para las composiciones fluibles
poliméricas termoplásticas se eligen para compatibilidad y
solubilidad apropiadas del polímero y disolvente. Los polímeros
termoplásticos de peso molecular más bajo normalmente se disolverán
más fácilmente en los disolventes que los polímeros de alto peso
molecular. Como resultado, la concentración de polímero
termoplástico disuelto en los diversos disolventes difiere
dependiendo del tipo de polímero y de su peso molecular.
Contrariamente, los polímeros termoplásticos de peso molecular más
alto tenderán a coagularse, gelificarse o solidificarse más
rápidamente que los polímeros termoplásticos de peso molecular muy
bajo. Además, los polímeros de bajo peso molecular tienden a
proporcionar viscosidades de solución más altas que los materiales
de bajo peso molecular. Así pues, para una eficacia de inyección
ventajosa, además de la velocidad de liberación ventajosa, se
controlan el peso molecular y la concentración del polímero en el
disolvente.
Tras la formación del sistema polimérico a
partir de la composición fluible, el(los) agente(s) se
incorpora(n) a la matriz polimérica. Después de la inserción
de la composición fluible para formar el sistema polimérico,
el(los) agen-
te(s) se libera(n) de la matriz en los tejidos o fluidos adyacentes mediante mecanismos de difusión y degradación. La manipulación de estos mecanismos también puede influenciar la liberación del (de los) agente(s) en los alrededores a una velocidad controlada. Por ejemplo, la matriz polimérica se puede formular para degradarse después de que una cantidad eficaz y/o sustancial del (de los) agente(s) se libere(n) de la matriz. Así pues, la liberación del (de los) agen-
te(s) de la matriz se puede variar, por ejemplo, la solubilidad del (de los) agente(s) en agua, la distribución del compuesto promotor de crecimiento óseo con la matriz, o el tamaño, forma, porosidad, solubilidad, y biodegradabilidad de la matriz polimérica, entre otros factores. La liberación del (de los) agente(s) de la matriz se controla con relación a su velocidad inherente variando el peso molecular polimérico para proporcionar una duración y velocidad deseada de liberación.
te(s) se libera(n) de la matriz en los tejidos o fluidos adyacentes mediante mecanismos de difusión y degradación. La manipulación de estos mecanismos también puede influenciar la liberación del (de los) agente(s) en los alrededores a una velocidad controlada. Por ejemplo, la matriz polimérica se puede formular para degradarse después de que una cantidad eficaz y/o sustancial del (de los) agente(s) se libere(n) de la matriz. Así pues, la liberación del (de los) agen-
te(s) de la matriz se puede variar, por ejemplo, la solubilidad del (de los) agente(s) en agua, la distribución del compuesto promotor de crecimiento óseo con la matriz, o el tamaño, forma, porosidad, solubilidad, y biodegradabilidad de la matriz polimérica, entre otros factores. La liberación del (de los) agente(s) de la matriz se controla con relación a su velocidad inherente variando el peso molecular polimérico para proporcionar una duración y velocidad deseada de liberación.
Por ejemplo, una forma de dosificación preferida
del (de los) agente(s) comprende un liofilizado a
reconstituir con una solución de PLGH en NMP antes de la
administración. La forma de dosificación, constituida por el
compuesto liofilizado en una jeringa (jeringa A) y una solución de
PLGH en NMP en una segunda jeringa (jeringa B), se conoce como el
sistema de reconstitución A/B. Los contenidos de ambas jeringas se
mezclan inmediatamente antes de distribuir la dosis en un sitio o
cerca de él. Después de la reconstitución, los contenidos se
transfieren a una jeringa de dosificación graduada para la
administración. Las formas de dosificación administradas serán una
solución y darán como resultado la dispersión del compuesto con PLGH
en NMP a las potencias deseadas de, por ejemplo, 5 y 50 mgA/ml
(mgA/ml se refiere al equivalente de ácido libre de la forma de sal
sódica del (de los) agente(s)). La forma de dosificación es
una inyección de liberación sostenida parenteral (por ejemplo,
subcutánea, intramuscular, o intramedular) para administración
local. Este compuesto en una matriz polimérica de liberación lenta
(inyección de liberación prolongada) se diseña para la
administración en un sitio o cerca de él, y no se propone para
administración intravenosa. Para proporcionar una estabilidad
adecuada de vida útil para la forma de dosificación, se puede usar
un sistema de dos jeringas (A/B), como se ha descrito anteriormente,
preferiblemente con la forma de sal sódica del compuesto. Una
formulación unifase, preferiblemente con la forma de ácido libre
del compuesto, es una formulación alternativa preferida. Basándose
en la estabilidad del (de los) agente(s) y del polímero, se
puede preferir la filtración del (de los) agente(s) e
irradiación de la solución polimérica para la fabricación de un
producto estéril estable. En una realización, la forma de
dosificación se puede fabricar y transportar en forma de bolsas de
aluminio separadas que contienen jeringas llenas con la forma
liofilizada del (de los) agente(s) en una bolsa y la solución
polimérica en la otra bolsa. Los recipientes, sistemas, y
procedimientos de distribución para la liofilización de los
compuestos promotores de crecimiento óseo se describen en la
publicación de solicitud de patente internacional PCT publicada Nº
WO 01/73363. Otros procedimientos de administración incluyen
administración local mediante inyección a un sitio particular o
distribución mediante un catéter a un sitio. Los ejemplos
adicionales se pueden encontrar en la solicitud provisional de
Estados Unidos Nº 60/335.156, presentada el 30 de noviembre de
2001.
Las enseñanzas de todas las patentes de Estados
Unidos descritas en esta memoria descriptiva se incorporan como
referencia en su totalidad.
Los compuestos de fórmula (I), y las sales
farmacéuticamente aceptables de los compuestos, se pueden preparar
según las vías sintéticas ejemplares descritas en los esquemas y
ejemplos en esta memoria descriptiva más adelante, así como
mediante otros procedimientos preparativos orgánicos convencionales
conocidos, u obvios a la luz de la descripción presente, para los
expertos en la técnica relevante. Los procedimientos descritos en
los presentes esquemas se pretenden para propósitos de
ejemplificación de la presente invención y no deben interpretarse
de ninguna manera como limitaciones de los mismos.
Esquema
1
En el esquema 1, etapa la 1,
2,4-dicloropirido[2,3-d]pirimidina
(IV) se hace reaccionar con una bencilamina apropiadamente
sustituida (V) en presencia de una base amina trisustituida, tal
como trietilamina (TEA) o diisopropiletilamina (DIPEA), o una base
aromática, tal como piridina. La reacción se efectúa típicamente en
un disolvente alcohólico polar, tal como metanol (MeOH), etanol
(EtOH), o isopropanol (IPA), a una temperatura que varía entre
aproximadamente 0ºC y aproximadamente 100ºC. Preferiblemente, la
reacción se efectúa en presencia de DIPEA en etanol a
aproximadamente temperatura ambiente (TA). En la etapa 2, el
producto de condensación resultante (VI) después se hace reaccionar
con una amina apropiadamente sustituida (VII) en presencia de una
base de amina trisustituida, tal como TEA o DIPEA, o una base
aromática, tal como piridina, para producir el compuesto (I).
Típicamente la reacción se efectúa en un disolvente aprótico polar,
tal como N,N-dimetilformamida (DMF),
dimetilsulfóxido (DMSO), N-metilpirrolidinona, o
sulfolano, a una temperatura elevada que varía entre
aproximadamente 60ºC y aproximadamente 250ºC. Preferiblemente, la
reacción se efectúa en presencia de DIPEA en DMSO a entre
aproximadamente 90ºC y aproximadamente 120ºC.
Aunque el esquema 1 se ha mostrado como un
procedimiento, de dos etapas separadas en las que se aísla el
intermedio (VI) y después se hace reaccionar con amina (VII),
también se ha encontrado conveniente preparar y hacer reaccionar
(IV) in situ con la amina (VII) en una sola etapa. En tal
procedimiento, se emplea un disolvente aprótico, preferiblemente
DMSO. Esta reacción también se efectúa en presencia de DIPEA en DMSO
a una temperatura de entre aproximadamente 90ºC y aproximadamente
120ºC.
Salvo que se indique otra cosa, todos los
reactivos empleados se obtuvieron comercialmente. Salvo que se
indique otra cosa, las siguientes abreviaturas experimentales
tienen los significados indicados:
- AcOH
- - ácido acético
- desc
- - descomposición
- DMPA
- - 4-dimetilaminopiridina
- EtOAc
- - acetato de etilo
- hr
- - hora(s)
- LAH
- - hidruro de litio y aluminio
- min
- - minutos(s)
- EM
- - Espectrometría de masas
- RMN
- - resonancia magnética nuclear
- THF
- - tetrahidrofurano
- p-TsOH
- - ácido p-poluenosulfónico
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
1
A una solución agitada de
2,4-dicloropirido[2,3-d]pirimidina
(1,3 g, 6,7 mmoles) y 3,5-dimetoxibencilamina (1,1
g, 6,7 mmoles) en 30 ml de EtOH a TA se añadió TEA (4 ml, 28,7
mmoles). Se formó un precipitado que se retiró por filtración y se
lavó con EtOH frío seguido de hexanos para proporcionar 1,8 g del
compuesto del título (82%) en forma de un sólido. p. de f. 185ºC
(des). ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 9,5 (t, 1H), 8,9 (dd, 1H), 8,7 (dd, 1H), 7,5 (m, 1H), 6,5
(d, 2H), 6,4 (t, 1H), 4,6 (d, 2H), 3,7 (s, 6H). EM (m/z, %): 331
(100).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
2
Este compuesto se preparó de una manera análoga
a la descrita en la preparación 1 usando los materiales de partida
apropiados. ^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}) \delta: 9,5 (t, 1H), 8,9 (dd, 1H),
8,7 (dd, 1H), 7,0 (s, 1H), 6,9 (d, 2H), 4,6 (d, 2H), 3,7 (s, 3H)
3,7 (s, 3H). EM (m/z, %): 331 (100).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
3
A una solución agitada de
4-(1-hidroxi-1-metiletil)benzonitrilo
(2,0 g, 12,4 mmoles) en 30 ml de THF a 0ºC se añadió gota a gota
LAH 1,0 N en THF (26 ml, 26,1 mmoles). La mezcla se dejó calentar
hasta TA, y después se calentó a reflujo durante 20 minutos.
Después la mezcla se enfrió hasta 0ºC y se inactivó con 5 ml de MeOH
añadido gota a gota. La mezcla se diluyó con 300 ml de cloroformo y
se lavó con agua (1 x 80 ml), se secó sobre sulfato de magnesio, y
se concentró para proporcionar 1,9 g (95%) del compuesto del título
en forma de un sólido. ^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 7,45 (d, 2H), 7,26 (d, 2H), 3,83 (s, 2H), 1,57 (s, 6H).
CG-EM (m/e, %): 164 (M^{+}, 15), 150 (80), 132
(75), 106 (100).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
4
Una mezcla de
4-(2-bromoetil)acetofenona (2,0 g, 8,8
mmoles) y KCN (0,6 g, 8,8 mmoles) en 30 ml de DMSO se calentó a
75ºC durante 4 horas. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con
EtOAc. El extracto orgánico se lavó sucesivamente con agua y
salmuera, se secó, y se concentró para proporcionar un aceite. La
cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc al 40%/hexanos
proporcionó 0,8 g de un aceite. ^{1}H-RMN
(CD_{3}OD) \delta: 7,9 (d, 2H), 7,4 (d, 2H), 3,3 (t, 2H), 2,8
(t, 2H), 2,6 (s, 3H). CG-EM (m/e, %): 173 (M^{+},
20), 158 (100).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
5
A una solución agitada de cloruro de
metilmagnesio 3 M en THF (3,3 ml, 9,8 mmoles), diluida
adicionalmente con 10 ml de THF, se añadió gota a gota una solución
de 3-(4-acetilfenil)propionitrilo (0,7 g, 3,9
mmoles) en 10 ml de THF a -40ºC. La mezcla de reacción se dejó
calentar lentamente hasta TA durante toda una noche, se enfrió
hasta 0ºC, después de inactivó con AcOH acuoso añadido gota a gota.
La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. El
extracto orgánico se lavó sucesivamente con agua y salmuera, se
secó, y se concentró para proporcionar 0,8 g de un aceite.
^{1}H-RMN (CD_{3}OD) \delta: 7,4 (d, 2H), 7,2
(d, 2H), 2,9 (t, 2H), 2,7 (t, 2H), 1,5 (s, 6H).
CG-EM (m/e, %): 189 (M^{+}, 5), 174 (100).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
6
A una solución agitada de LAH 1 M en THF,
diluida posteriormente con 20 ml de THF, a 0ºC se añadió gota a
gota una solución de
3-(4-(1-hidroxi-1-metiletil)fenil]propionitrilo
(0,8 g, 4,0 mmoles) en 10 ml de THF. La reacción se dejó calentar
lentamente hasta TA después se calentó a reflujo durante 4 horas.
Después la mezcla de reacción se enfrió hasta 0ºC y se inactivó con
MeOH añadido gota a gota lentamente. La mezcla se diluyó con
cloroformo y se lavó con agua. El extracto orgánico se filtró a
través de tierra de diatomeas, el filtrado concentrado después se
diluyó con acetato de etilo, se secó, y se concentró para
proporcionar 0,5 g de un aceite. ^{1}H-RMN
(CD_{3}OD) \delta: 7,4 (d, 2H), 7,1 (d, 2H), 2,6 (m, 4H), 1,7
(m, 2H), 1,5 (s, 6H). EM (m/e, %): 194 (M^{+} + 1, 100), 176
(90).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
7
Una mezcla de
3-(4-acetilfenil)propionitrilo (2,2 g, 13
mmoles), etilenglicol (2,8 ml, 51 mmoles), y una cantidad
catalítica de p-TsOH (aproximadamente 200 mg) en 100 ml de
tolueno se calentó a reflujo en una trampa Dean Stark durante 18
horas. La mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó sucesivamente con
solución de bicarbonato sódico al 5%, agua y salmuera, se secó
(MgSO_{4}), y se concentró para proporcionar un aceite. La
cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con solución de
EtOAc/hexano proporcionó 2,5 g de un aceite.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,4 (d, 2H), 7,2
(d, 2H), 4,0 (m, 2H), 3,8 (m, 2H), 2,9 (t, 2H), 2,6 (t, 2H), 1,6 (s,
3H). EM (m/e, %): 216 (M^{+}-1, 1), 202 (100).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
8
A una solución agitada de
3-[4-(2-metil-[1,3]dioxolan-2-il)fenil]propionitrilo
(2,4 g, 11 mmoles) en 30 ml de THF se añadió gota a gota una
solución de LAH 1 M en THF. La mezcla se dejó calentar hasta TA
después se calentó a reflujo durante 1 hora. La mezcla se enfrió
hasta 0ºC después de inactivó con MeOH añadido gota a gota. La
mezcla se diluyó con cloroformo y se lavó con agua. La suspensión
resultante se filtró a través de tierra de diatomeas y se separaron
las fases filtradas. El extracto orgánico se secó sobre MgSO_{4} y
se concentró para proporcionar 2,4 g de un aceite.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,4 (m, 2H), 7,1
(d, 2H), 4,0 (m, 2H), 3,8 (m, 2H), 2,7 (m, 2H), 2,6 (m, 2H), 1,7
(m, 2H), 1,6 (s, 3H). EM (m/e, %): 221 (M^{+}, 10), 206 (60), 189
(100).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
9
A una solución agitada de
4-yodobenzaldehído (2,0 g, 8,6 mmoles) en 20 ml de
THF a TA se añadió una solución 0,5 M de
trimetil(trifluorometil)silano en THF (19 ml, 9,5
mmoles) seguido de fluoruro de tetrabutilamonio (112 mg, 0,4
mmoles). La mezcla se agitó a TA durante toda una noche, se vertió
en ácido clorhídrico 0,1 N, y se extrajo con EtOAc. A su vez el
extracto orgánico se lavó con agua y salmuera, se secó (MgSO_{4})
y se concentró para proporcionar 2,6 g de un aceite.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,7 (d, 2H), 7,2
(d, 2H), 5,0 (m, 1H), 2,7 (d, 1H). EM (m/e, %): 302 (M^{+}, 100),
233 (100).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
10
A una suspensión agitada de
2,2,2-trifluoro-1-(4-yodofenil)etanol
(2,6 g, 8,5 mmoles), N-propargilftalimida (1,6 g,
8,5 mmoles), diclorobis(trifenilfosfina)paladio (298
mg, 0,43 mmoles) y yoduro de cobre (I) (82 mg, 0,43 mmoles) en 20
ml de THF a TA se añadieron 5 ml de TEA. La mezcla se desaireó
brevemente en una corriente de nitrógeno y después se calentó a
reflujo durante 6 horas. La mezcla se diluyó con cloroformo, se lavó
con agua, se secó sobre MgSO_{4}, y se concentró para
proporcionar un sólido. El sólido se trituró con EtOAc para
producir 2,2 g de un sólido. ^{1}H-RMN
(CDCl_{3}) \delta: 7,9 (m, 2H), 7,7 (m, 2H), 7,5 (d, 2H), 7,4
(d, 2H), 5,0 (m, 1H), 4,7 (s, 2H), EM (m/e, %): 359 (M^{+},
100).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
11
Una mezcla de
2-{3-[4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)fenil]prop-2-inil}isoindol-1,3-diona
(2,2 g, 6,1 mmoles) y Pd al 10%/C (220 mg) en 150 ml de EtOH y 150
ml de THF se agitaron a 50 psi (344,83 kPa) de hidrógeno a TA en un
aparato Parr durante 2 horas. Se añadieron 220 mg adicionales de Pd
al 10%/C y la mezcla se agitó a 50 psi (344,83 kPa) de hidrógeno a
TA durante 2 horas adicionales. Después se añadieron 220 mg
adicionales de Pd al 10%/C y la mezcla se agitó a 50 psi (344,83
kPa) de hidrógeno a TA durante toda una noche. La mezcla se filtró
a través de tierra de diatomeas y el filtrado se concentró para
proporcionar un aceite. La cromatografía sobre gel de sílice
eluyendo con EtOAc/hexanos produjo 1,8 g de un aceite.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,8 (m, 2H), 7,7
(m, 2H), 7,3 (d, 2H), 7,2 (d, 2H), 4,9 (m, 1H), 3,7 (t, 2H), 2,7 (t,
2H), 2,0 (m, 2H). EM (m/e, %): 363 (M^{+}, 15), 345 (35), 325
(50), 161
(100).
(100).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
12
A una suspensión agitada de
2-{3-[4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)fenil]propil}isoindol-1,3-diona
(1,8 g, 5,0 mmoles), en 50 ml de MeOH a TA se añadió hidrato de
hidracina (0,46 ml, 15,0 mmoles). La mezcla se agitó a TA durante
18 horas. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se
concentró para proporcionar un aceite. El aceite se trituró con
cloroformo, se filtró, y el filtrado se concentró para proporcionar
1,0 g de un aceite. ^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 7,3 (d, 2H), 7,2 (d, 2H), 5,0 (m, 1H), 2,6 (m, 2H), 2,5
(m, 2H), 1,6 (m, 2H), EM (m/e, %): 363 (M^{+}, 10), 216
(100).
(100).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
13
A una solución agitada de
5-hidroxibenzofurazan (1,8 g, 13,0 mmoles), TEA
(2,4 ml, 33,0 mmoles) y DMAP (79 mg, 7,0 mmoles) en 40 ml de
diclorometano a -78ºC se añadió gota a gota una solución de
anhídrido trifluorometanosulfónico (2,8 ml, 17,0 mmoles) en 10 ml
de diclorometano. La mezcla se dejó calentar lentamente hasta TA
durante 3 horas, se diluyó con diclorometano, y se lavó con agua.
El extracto orgánico se secó y se concentró para proporcionar un
aceite. La cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con
diclorometano produjo 3,1 g de un aceite.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,0 (dd, 1H), 7,8
(dd, 1H), 7,3 (dd, 1H). EM (m/e, %): 268 (M^{+}, 60), 146 (60),
69
(100).
(100).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
14
Este compuesto se preparó de una manera análoga
a la de la preparación 10 usando materiales de partida apropiados.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,2 (s, 1H), 8,0
(dd, 1H), 7,9 (m, 2H), 7,8 (m, 2H), 7,5 (dd, 2H), 4,7 (s, 2, 2H).
EM (m/e, %): 303 (M^{+}, 100).
\newpage
Preparación
15
Este compuesto se preparó de una manera análoga
a la de la preparación 11 usando materiales de partida apropiados.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,8 (m, 2H), 7,7
(m, 3H), 7,6 (s, 1H), 7,2 (m, 1H), 3,8 (t, 3H), 2,8 (t, 2H), 2,1
(m, 2H). EM (m/e, %): 307 (M^{+}, 40), 290 (30), 272 (20), 160
(100).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
16
Este compuesto se preparó de una manera análoga
a la de la preparación 12 usando materiales de partida apropiados.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta:
7,9 (m, 2H), 7,7 (m, 1H), 7,5 (m, 1H), 2,7 (m, 2H), 2,5 (m, 2H), 1,7
(m, 2H). EM (m/e, %): 177 (M^{+}, 40), 160 (100).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
17
Este compuesto se preparó de una manera análoga
a la de la preparación 13 usando materiales de partida apropiados.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 9,1 (s, 1H), 8,2
(d, 1H), 7,9 (d, 1H), 7,4 (dd, 1H). EM (m/e, %): 283 (M^{+}, 80),
150 (100).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
18
Este compuesto se preparó de una manera análoga
a la de la preparación 10 sustituyendo
2,2,2-trifluoro-1-(4-yodofenil)etanol
por el éster benzotiazol-6-ílico del ácido
trifluorometanosulfónico (preparación 17).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta:
9,4 (s, 1H), 8,3 (d, 1H), 8,0 (d, 2H), 7,9 (m, 1H), 7,8 (m, 2H),
7,5 (dd, 1H), 4,6 (s, 2H). EM (m/e, %): 318 (M^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
19
Este compuesto se preparó de una manera análoga
a la de la preparación 11 sustituyendo
2-{3-[4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)fenil]prop-2-inil}isoindol-1,3-diona
(preparación 18) por la
2-(3-benzotiazol-6-ilprop-2-inil)isoindol-1,3-diona
(preparación 10). ^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 8,9 (s, 1H), 8,0 (d, 1H), 8,0 (d, 1H), 7,8 (m, 2H), 7,7
(m, 2H), 7,3 (dd, 1H), 3,8 (t, 2H), 2,8 (t, 2H), 2,1 (m, 2H). EM
(m/e, %): 332 (M^{+}, 80), 174 (40), 162 (100).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
20
Este compuesto se preparó de una manera análoga
a la de la preparación 12 sustituyendo la
2-{3-[4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)fenil]propil}isoindol-1,3-diona
(preparación 11) por la
2-(3-benzotiazol-6-ilpropil)isoindol-1,3-diona
(preparación 19). EM (m/e, %): 192 (M^{+}, 20), 175 (100).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
21
Una mezcla de 3-yodoacetofenona
(3,0 g, 12 mmoles), etilenglicol (2,7 ml, 48 mmoles), y ácido
p-toluenosulfónico (30 mg) en 50 ml de tolueno se calentó a
reflujo en una trampa Dean-Stark durante 18 horas.
La mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó sucesivamente con solución
de bicarbonato sódico al 5%, agua, y salmuera, se secó sobre
MgSO_{4}, y se concentró para proporcionar un aceite. La
cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc/hexanos
proporcionó 3,1 g de un aceite. ^{1}H-RMN
(CDCl_{3}) \delta: 7,8 (m, 1H), 7,6 (dd, 1H), 7,4 (dd, 1H), 7,0
(m, 1H), 4,0 (m, 2H), 3,7 (m, 2H), 1,6 (s, 3H). EM (m/e, %): 290
(M^{+}, 20), 275 (100).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
22
Este compuesto se preparó de una manera análoga
a la de la preparación 10 sustituyendo la
2,2,2-trifluoro-1-(4-yodofenil)etanol
por
2-(3-yodofenil)-2-metil[1,3]dioxolano
(preparación 21). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta:
7,9 (m, 2H), 7,7 (m, 2H), 7,5 (s, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,3 (m, 1H),
7,2 (m, 1H), 4,7 (s, 2H), 4,0 (m, 2H), 3,7 (m, 2H), 1,6 (s, 6H). EM
(m/e, %): 347 (M^{+}, 15), 332 (100).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
23
Este compuesto se preparó de una manera análoga
a la de la preparación 11 sustituyendo la
2-{3-[4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)fenil]prop-2-inil}isoindol-1,3-diona
(preparación 10) por la
2-{3-[3-(2-metil[1,3]dioxolan-2-il)fenil]prop-2-inil}isoindol-1,3-diona
(preparación 22). ^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 7,8 (m, 2H), 7,7 (m, 2H), 7,2 (m, 4H), 7,1 (d, 1H), 4,0
(m, 2H), 3,7 (m, 4H), 2,6 (t, 2H), 2,0 (m, 2H), 1,6 (s, 3H). EM
(m/e, %): 351 (M^{+}, 5), 336 (100).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
24
Este compuesto se preparó de una manera análoga
a la de la preparación 12 sustituyendo la
2-{3-[4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)fenil]propil}isoindol-1,3-diona
por
2-{3-[3-(2-metil[1,3]dioxolan-2-il)fenil]propil}isoindol-1,3-diona
(preparación 23). ^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 7,3 (m, 3H), 7,1 (dd, 1H), 4,0 (m, 2H), 3,8 (m, 2H), 2,7
(t, 2H), 2,6 (t, 2H), 1,8 (m, 2H), 1,6 (s, 3H). EM (m/e, %): 221
(M^{+}, 20), 206 (60), 189 (100).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
25
A una solución agitada de cloruro de
metilmagnesio (65 mmoles) en 100 ml de THF a 0ºC se añadió gota a
gota 3-yodoacetofenona (4,0 g, 16,3 mmoles). La
mezcla de reacción se dejó calentar hasta TA después se enfrió
hasta 0ºC y se añadió un equivalente adicional de cloruro de
metilmagnesio. La mezcla se dejó calentar hasta TA y se agitó
durante 5 horas. La mezcla de reacción se inactivó con MeOH, se
diluyó con agua, se acidificó con AcOH glacial y se extrajo con
diclorometano. El extracto orgánico se lavó con solución de
bicarbonato sódico al 5% después se concentró. La cromatografía
sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano proporcionó un
aceite que se solidificó tras reposo. EM (m/e, %): 262 (M^{+},
80), 247 (100).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
26
Este compuesto se preparó de una manera análoga
a la de la preparación 10 sustituyendo l a
2,2,2-trifluoro-1-(4-yodofenil)etanol
por
2-(3-yodofenil)propan-2-ol
(preparación 25). EM (m/e, %): 319 (M^{+}, 90), 301 (80), 160
(100).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
27
Este compuesto se preparó de una manera análoga
a la de la preparación 11 sustituyendo la
2-{3-[4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)fenil]prop-2-inil}isoindol-1,3-diona
(preparación 10) por la
2-{3-[3-(1-hidroxi-1-metiletil)fenil]prop-2-inil}isoindol-1,3-diona
(preparación 26). EM (m/e, %): 305
(M^{+}-H_{2}O, 80), 145 (100).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
28
Este compuesto se preparó de una manera análoga
a la de la preparación 12 sustituyendo la
2-{3-[4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)fenil]propil}isoindol-1,3-diona
por la
2-{3-[3-(1-hidroxi-1-metiletil)fenil]propil}isoindol-1,3-diona
(preparación 27). EM (m/e, %): 193 (M^{+}, 30), 162 (60), 145
(100).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
29
Este compuesto se preparó de una manera análoga
a la de la preparación 10 usando los materiales de partida
apropiados. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,8
(m, 6H), 7,6 (d, 2H), 4,6 (s, 2H). EM (m/e, %): 286 (M^{+},
100).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
30
Este compuesto se preparó de una manera análoga
a la de la preparación 11 sustituyendo la
2-{3-[4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)fenil]prop-2-inil}isoindol-1,3-diona
(preparación 10) por
4-[3-(1,3-dioxo-1,3-dihidroisoindol-2-il)prop-1-inil]benzonitrilo
(preparación 29). ^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 7,8 (dd, 2H), 7,7 (dd, 2H), 7,5 (d, 2H), 7,3 (d, 2H), 3,7
(t, 2H), 2,7 (t, 2H), 2,0 (m, 2H). EM (m/e, %): 290 (M^{+}, 60),
161 (100).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
31
Este compuesto se preparó de una manera análoga
a la de la preparación 12 sustituyendo
2-{3-[4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)fenil]propil}isoindol-1,3-diona
por la
4-[3-[(1,3-dioxo-1,3-dihidroisoindol-2-il)propil]benzonitrilo
(preparación 30). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta:
7,5 (d, 2H), 7,3 (d, 2H), 2,7 (m, 4H), 1,8 (m, 2H). EM (m/e, %):
160 (M^{+}, 20), 143 (100).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
32
Una mezcla de
2-cloro-3,4-dimetoxibenzaldehído
(1,5 g, 7,5 mmoles), clorhidrato de hidroxilamina (650 mg, 9,4
mmoles), y acetato de sodio (1,5 g, 18,8 mmoles) en 30 ml de MeOH y
15 ml de agua se calentó a 65ºC durante 18 horas. La mezcla se
diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se lavó
sucesivamente con agua y salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, y se
concentró para proporcionar 1,7 g de un sólido.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,5 (s, 1H), 7,6
(d, 1H), 6,8 (d, 1H), 3,9 (s, 3H), 3,8 (s, 3H). EM (m/e, %): 215
(M^{+}, 40), 199 (100).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
33
A una solución agitada del producto de la
preparación 32 (1,7 g, 7,8 mmoles) en 40 ml de THF a 0ºC se añadió
lentamente gota a gota una solución 1 M de LAH en THF (17 ml, 17
mmoles). La mezcla se dejó calentar lentamente hasta TA después se
calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla se enfrió hasta 0ºC y
la reacción se inactivó con MeOH añadido lentamente gota a gota. La
mezcla se diluyó con agua y se extrajo con cloroformo. La emulsión
resultante se filtró a través de tierra de diatomeas y se separaron
las fases filtradas. El extracto orgánico se lavó con agua, se
secó (MgSO_{4}) y se concentró para proporcionar 1,1 g de un
aceite. EM (m/e, %): 202 (M^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
34
Este compuesto se preparó de una manera análoga
a la de la preparación 32 usando los materiales de partida
apropiados. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,1
(s, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,0 (m, 1H), 6,8 (d, 1H), 4,1 (c, 2H), 3,9
(s, 3H), 1,5 (t, 3H). EM (m/e, %): 195 (M^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
35
Este compuesto se preparó de una manera análoga
a la de la preparación 33 usando los materiales de partida
apropiados. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 6,9
(s, 1H), 6,8 (s, 2H), 4,1 (c, 2H), 3,8 (s, 2H), 1,5 (t, 3H). EM
(m/e, %): 181 (M^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
36
A una solución agitada del producto de
4-piridimpropanol (2,0 g, 14,5 mmoles), ftalimida
(2,1 g, 14,5 mmoles), y trifenilfosfina (4,9 g, 15,2 mmoles) en 50
ml de THF a 0ºC se añadió gota a gota azodicarboxilato de dietilo
(2,5 ml, 16,0 mmoles). La mezcla se dejó calentar lentamente hasta
TA después se agitó durante toda una noche. La mezcla se diluyó con
ácido clorhídrico 0,1 N y se lavó con éter dietílico. El extracto
acuoso se basificó con hidróxido sódico 6 N y se extrajo con EtOAc.
El extracto orgánico se lavó con hidróxido sódico 1 N y agua, se
secó sobre MgSO_{4}, y se concentró para proporcionar 1,8 g de un
sólido. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,5 (s,
2H), 7,8 (m, 2H), 7,7 (m, 2H), 7,2 (m, 2H), 3,7 (t, 2H), 2,7 (t,
2H), 2,0 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
37
Este compuesto se preparó de una manera análoga
a la de la preparación 12 usando el compuesto del título de la
preparación 36. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta:
8,4 (m, 2H), 7,1 (m, 2H), 2,7 (t, 2H), 2,6 (t, 2H). EM (m/e, %):
136 (M^{+}, 30), 119 (35), 107 (100).
Los compuestos de fórmula (I) se prepararon como
se describe en los siguientes ejemplos.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
Una mezcla del compuesto del título de la
preparación 1 (174 mg, 0,5 mmol),
2-(2-aminoetil)-piridina (386 mg,
3,2 mmol), y DIPEA (0,2 ml, 1,1 mmol) en 1 ml de DMSO se calentó a
90ºC durante 18 horas. La mezcla se vertió en agua y se extrajo con
cloruro de metileno. El extracto orgánico se lavó con salmuera, se
secó sobre MgSO_{4} y se concentró. El residuo resultante se
trituró con EtOAc para dar 83 mg (40%) del compuesto del título,
p.f. 157-8ºC. ^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 8,6 (dd, 1H), 8,5 (d, 1H),
8,4 (dd, 1H), 7,7 (m, 1H), 7,2 (m, 1H), 7,0 (m, 2H), 6,5 (m, 2H),
6,3 (m, 1H), 4,6 (m, 2H), 3,7 (s, 6H), 3,6 (m, 2H), 3,0 (m, 2H). EM
(m/z, %): 417 (100). Análisis calculado para
C_{23}H_{24}N_{6}O_{2}: C, 66,3; H, 5,8; N, 20,2.
Encontrado: C, 65,3; H, 6,3; N, 18,3. Los compuestos de los
ejemplos 2 a 5 se prepararon de manera análoga a la descrita en el
ejemplo 1 usando los materiales de partida apropiados.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
p.f. 185-6ºC. Análisis calculado
para C_{23}H_{24}N_{6}O_{2}: C, 66,3; H, 5,8; N, 20,2.
Encontrado: C, 64,5; H, 5,6; N, 19,6.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
p.f. 234-5ºC. Análisis calculado
para C_{23}H_{24}N_{6}O_{2}: C, 66,3; H, 5,8; N, 20,2.
Encontrado: C, 66,0; H, 5,6; N, 20,0.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
p.f. 222-3ºC. Análisis calculado
para C_{22}H_{22}N_{6}O_{2}: C, 65,7; H, 5,5; N, 20,9.
Encontrado: C, 65,5; H, 5,5; N, 20,8.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5
p.f. 159-160ºC. Análisis
calculado para C_{25}H_{27}N_{5}O_{4}: C, 65,1; H, 5,9; N,
15,2. Encontrado: C, 65,3; H, 5,9; N, 15,1.
\newpage
Ejemplo
6
Una mezcla del compuesto del título de la
preparación 1 (100 mg, 0,5 mmol), p-metoxifenetilamina (89
\mul, 0,61 mmol), y DIPEA (1,05 \mul, 0,61 mmol) en 0,8 ml de
DMSO se calentó a 90ºC durante 18 horas. El compuesto se aisló y se
purificó de la mezcla de reacción bruta mediante inyección directa
en HPLC preparativa de fase inversa (Shimadzu Corp.; Kioto, Japón)
usando un gradiente en etapas de acetonitrilo/agua que contenía
hidróxido de amonio al 0,1% como eluyente. Se combinaron las
fracciones que contenían el producto deseado, se concentraron y el
residuo recristalizó en IPA para dar 80 mg (60%) del compuesto del
título, p.f. 88-9ºC. Análisis calculado para
C_{25}H_{27}N_{5}O_{3}: C, 67,4; H, 6,1; N, 15,7.
Encontrado: C, 67,0; H, 6,3; N, 15,2.
Los compuestos de los ejemplos 7 a 31 se
prepararon de manera análoga a la descrita en el ejemplo 6 usando
los materiales de partida apropiados. Se especifican las excepciones
específicas de las condiciones de reacción y/o purificación
empleadas.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
7
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): 8,6 (dd, 1H), 8,4 (d, 1H), 7,2 (m,
ancho, 3H), 7,1 (m, ancho, 2H), 7,0 (m, ancho, 1H), 6,5 (s, ancho,
2H), 6,3 (s, ancho, 1H), 4,6 (m, ancho, 2H), 3,7 (s, ancho, 6H), 2,6
(m, ancho, 2H), 1,8 (m, ancho, 2H), 1,7 (m, ancho, 2H). EM (m/z,
%): 417 (100). EM (m/z, %): 430 (100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
8
p.f. 85-90ºC. Análisis calculado
para C_{24}H_{24}N_{5}O_{2}Cl: C, 64,1; H, 5,4; N, 15,6.
Encontrado: C, 63,6; H, 5,7; N, 15,3.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
9
p.f. 84-85ºC. Análisis calculado
para C_{23}H_{23}N_{5}O_{2}: C, 68,8; H, 5,8; N, 17,4.
Encontrado: C, 68,5; H, 6,0; N, 17,4.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
10
p.f. 120-1ºC. Análisis calculado
para C_{22}H_{23}N_{5}O_{2}S: C, 62,7; H, 5,5; N, 16,6.
Encontrado: C, 62,2; H, 6,0; N, 15,6.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
11
p.f. 105-9ºC. Análisis calculado
para C_{26}H_{29}N_{5}O_{3}: C, 68,0; H, 6,4; N, 15,2.
Encontrado: C, 67,7; H, 6,6; N, 14,4.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
12
p.f. 112-4ºC. Análisis calculado
para C_{24}H_{25}N_{5}O_{2}: C, 69,4; H, 6,1; N, 16,9.
Encontrado: C, 68,5; H, 6,9; N, 15,3.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
13
p.f. 95-100ºC. Análisis
calculado para C_{26}H_{29}N_{5}O_{4}: C, 65,7; H, 6,2; N,
14,7. Encontrado: C, 65,5; H, 6,6; N, 14,5.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
14
p.f. 227-8ºC. Análisis calculado
para C_{24}H_{24}N_{5}O_{2}F: C, 66,5; H, 5,6; N, 16,2.
Encontrado: C, 66,6; H, 5,6; N, 16,2.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
15
p.f. 220-2ºC. Análisis calculado
para C_{24}H_{24}N_{5}O_{2}F: C, 66,5; H, 5,6; N, 16,2.
Encontrado: C, 66,4; H, 5,5; N, 16,1.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
16
p.f. 225-6ºC. Análisis calculado
para C_{24}H_{24}N_{5}O_{2}F: C, 66,5; H, 5,6; N, 16,2.
Encontrado: C, 66,4; H, 5,6; N, 16,2.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
17
p.f. 217-8ºC. Análisis calculado
para C_{24}H_{25}N_{5}O_{2}: C, 69,4; H, 6,1; N, 16,9.
Encontrado: C, 69,4; H, 6,0; N, 16,8.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
18
p.f. 194-5ºC. Análisis calculado
para C_{26}H_{29}N_{5}O_{2}: C, 70,4; H, 6,6; N, 15,8.
Encontrado: C, 70,5; H, 6,6; N, 15,9.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
19
p.f. 227-8ºC. Análisis calculado
para C_{24}H_{25}N_{5}O_{3}: C, 66,8; H, 5,8; N, 16,2.
Encontrado: C, 66,7; H, 5,7; N, 16,2.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
20
p.f. 227-8ºC. Análisis calculado
para C_{24}H_{22}N_{5}O_{2}F_{3}: C, 61,4; H, 4,7; N,
14,9. Encontrado: C, 60,6; H, 4,9; N, 14,8.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
21
Las fracciones de HPLC preparativa en fase
inversa que contenían el producto deseado bruto se concentraron y
el residuo se recristalizó en EtOAc. p.f. 198-9ºC.
Análisis calculado para C_{28}H_{33}N_{5}O_{3}: C, 69,0; H,
6,8; N, 14,4. Encontrado: C, 68,7; H, 6,9; N, 14,3.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
22
(sólido amorfo) p.f. 70-5ºC.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): 8,6 (dd,
1H), 8,4 (d, 1H), 7,3 (m, ancho, 2H), 7,1 (m, ancho, 2H), 7,0 (m,
ancho, 2H), 6,5 (s, ancho, 2H), 6,3 (s, ancho, 1H), 4,6 (m, ancho,
2H), 3,7 (s, ancho, 6H), 2,6 (m, ancho, 2H), 1,8 (m, ancho, 2H),
1,7 (m, ancho, 2H), 1,4 (s 6H). EM (m/z, %): 430 (100). EM (m/z, %):
488 (M^{+}+1, 100), 470 (50). Análisis calculado para
C_{28}H_{33}N_{5}O_{3}: C, 69,0; H, 6,8; N, 14,4.
Encontrado: C, 67,1; H, 7,0; N, 12,1.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
23
Las fracciones de HPLC preparativa en fase
inversa que contenían el producto deseado bruto se concentraron y
el residuo se recristalizó en acetonitrilo/agua. p.f.
121-2ºC. Análisis calculado para
C_{25}H_{24}N_{5}O_{3}F_{3}: C, 60,1; H, 4,8; N, 14,0.
Encontrado: C, 58,0; H, 5,0; N, 13,4.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
24
La mezcla de reacción que contenía el producto
bruto se vertió en agua y el precipitado resultante se retiró por
filtración. El residuo se disolvió en 30 ml de MeOH y se añadió 10
ml de ácido clorhídrico 1 N. La mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante cuatro horas, se concentró, se neutralizó con una
disolución de bicarbonato sódico al 5% y se extrajo con
diclorometano. Los extractos orgánicos se combinaron y se lavaron
con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron. El
producto bruto se purificó mediante HPLC en fase inversa como se
describe en el ejemplo 6. Se combinaron las fracciones que contenían
el producto deseado, se concentraron y el residuo recristalizó en
acetonitrilo/agua para proporcionar un sólido, p.f.
184-5ºC. Análisis calculado para
C_{27}H_{29}N_{5}O_{3}: C, 68,8; H, 6,2; N, 14,9.
Encontrado: C, 68,7; H, 6,0; N, 14,6.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
25
p.f. 222-4ºC.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta
8,6 (dd, 1H), 8,4 (dd, 1H), 7,4 (m, ancho, 2H), 7,3 (m, 1H), 7,0
(m, ancho, 2H), 6,8 (s, ancho, 2H), 6,7 (d, 1H), 5,0 (m, ancho, 1H),
4,6 (s, ancho, 2H), 3,7 (m, 6H), 3,3 (m, 2H), 2,6 (m, ancho, 2H),
1,8 (m, ancho, 2H). EM (m/z, %): 528 (M^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
26
El producto se aisló por cromatografía en gel de
sílice eluyendo con MeOH al 2,5% en amoniaco 2 N / diclorometano
para dar un sólido bruto. La trituración con EtOAc proporcionó un
sólido, p.f. 191-3ºC. ^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}):\delta 8,6 (dd, 1H), 8,4 (dd, 1H),
7,9 (m, ancho, 1H), 7,7 (m, 1H), 7,5 (m, ancho, 1H), 7,0 (m, ancho,
2H), 6,8 (m, 2H), 4,6 (m, ancho, 2H), 3,7 (m, 6H), 3,4 (m, 2H), 2,7
(m, ancho, 2H), 1,9 (m, ancho, 2H). EM (m/z, %): 472 (M^{+},
100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
27
El producto se aisló por cromatografía en gel de
sílice eluyendo con 2,5% MeOH en amoniaco 2 N / diclorometano para
dar un sólido, p.f. 191-3ºC. EM (m/z, %): 487
(M^{+}, 100). Análisis calculado para
C_{26}H_{26}N_{6}O_{2}S: C, 64,2; H, 5,4; N, 17,3.
Encontrado: C, 64,5; H, 5,5; N, 16,8.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
28
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 8,6 (d, 1H), 8,3 (d, 1H),
7,2 (m, ancho, 3H), 7,0 (m, ancho, 3H), 6,9 (m, ancho, 2H), 4,6 (m,
ancho, 2H), 4,1 (m, 2H), 3,9 (m, 2H), 3,7 (m, ancho, 8H), 2,6 (m,
ancho, 2H), 1,8 (m, ancho, 21-1) 1,5 (s, 3H). EM
(m/z, %): 516 (M^{+}+1, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
29
p.f. 204-5ºC.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta
8,6 (d, 1H), 8,3 (d, 1H), 7,3 (m, ancho, 1H), 7,2 (m, ancho, 1H),
7,1 (m, ancho, 1H), 7,0 (m, ancho, 3H), 6,8 (s, ancho, 2H), 4,6 (s,
ancho, 2H), 3,7 (m, ancho, 6H), 3,3 (m, ancho, 2H), 2,6 (m, ancho,
2H), 1,8 (m, ancho, 2H), 1,4 (s, 6H). EM (m/z, %): 488 (M^{+}+1,
100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
30
p.f. 220-2ºC.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta
8,6 (d, 1H), 8,3 (d, 1H), 7,7 (m, ancho, 2H), 7,4 (m, ancho, 2H),
7,0 (m, ancho, 2H), 6,8 (s, ancho, 2H), 4,6 (s, ancho, 2H), 3,7 (m,
ancho, 6H), 3,3 (m, ancho, 2H), 2,7 (m, ancho, 2H), 1,8 (m, ancho,
2H). EM (m/z, %): 455 (M^{+}+1,100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
31
^{1}H-RMN (CD_{2}Cl_{2}):
\delta 9,1 (d, 1H), 8,9 (m, ancho, 1H), 8,4 (m, ancho, 3H), 7,2
(m, ancho, 2H), 7,1 (m, ancho, 1H), 7,0 (s, ancho, 1H), 6,9 (d,
1H), 6,6 (d, 1H), 4,8 (d, 2H), 3,7 (s, 3H), 3,7 (s, 3H), 3,6 (m,
2H), 2,7 (m, 2H), 2,0 (m, 2H). EM (m/z, %): 432 (M^{+}+1, 20),
256 (15), 237 (30), 216 (100).
Los compuestos de los ejemplos
32-35 se prepararon de acuerdo con el siguiente
procedimiento generalizado. Se especifican las excepciones a las
condiciones empleadas de reacción y/o purificación.
A una disolución agitada de
2,4-dicloro-pirido[2,3-d]pirimidina
(0,75 mmol) y DIPEA (1,5 mmol) en 3 ml DMSO se añadieron 0,75 mmol
de una amina correspondiente a la fórmula (V), esquema 1, ETAPA 1, a
temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante una hora, y después se añadieron 2,25 mmol de una amina
correspondiente a la fórmula (VII), Esquema 1, ETAPA 2, y DIPEA
adicional (2,25 mmol), y la mezcla se calentó a 90ºC durante dos
horas.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
32
El compuesto se aisló y se purificó a partir de
la mezcla de reacción bruta mediante inyección directa en una HPLC
preparativa en fase inversa usando un gradiente en etapas de
acetonitrilo/agua que contenía hidróxido de amonio al 0,1% como
eluyente. Las fracciones que contenían el compuesto se combinaron y
se concentraron para dar un sólido, p.f. 190-2ºC.
^{1}H-RMN (d_{6}-DMSO): \delta
8,6 (dd, 1H), 8,4 (dd, 1H), 7,2 (m, ancho, 3H), 7,1 (m, ancho, 2H),
7,0 (m, ancho, 2H), 6,8 (m, ancho, 2H), 4,6 (m, ancho, 2H), 3,7 (d,
ancho, 6H), 3,3 (m, ancho, 2H), 2,6 (m, ancho, 2H), 1,8 (m, 2H). EM
(m/e, %): 431 (M^{+}+1, 50), 430 (M^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
33
El compuesto se aisló y se purificó a partir de
la mezcla de reacción bruta mediante inyección directa en una HPLC
preparativa en fase inversa usando un gradiente en etapas de
acetonitrilo/agua que contenía hidróxido de amonio al 0,1% como
eluyente. Las fracciones que contenían el compuesto se combinaron,
se concentraron, y el residuo recristalizó en IPA/agua. p.f.
165-7ºC. ^{1}H-RMN
(d_{6}-DMSO): 8,6 (dd, 1H), 8,4 (d, 1H), 7,2 (m,
ancho, 3H), 7,1 (m, ancho, 2H), 7,0 (m, 1H), 6,9 (m, ancho, 2H), 6,8
(m, ancho, 1H), 6,5 (d, 2H), 6,4 (s, 1H), 4,6 (m, ancho, 2H), 4,0
(m, ancho, 2H), 3,7 (m, ancho, 8H). EM (m/e, %): 433 (M^{+}+1,
50), 432(M^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
34
El compuesto se aisló y se purificó a partir de
la mezcla de reacción bruta mediante inyección directa en una HPLC
preparativa en fase inversa usando un gradiente en etapas de
acetonitrilo/agua que contenía hidróxido de amonio al 0,1% como
eluyente. Las fracciones que contenían el compuesto se combinaron,
se concentraron, y se recristalizaron en acetonitrilo/agua. p.f.
181-2ºC. Análisis calculado para
C_{26}H_{29}N_{5}O_{2}: C, 70,4; H, 6,6; N, 15,8.
Encontrado: C, 70,7; H, 6,9; N, 15,9.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
35
El compuesto se aisló y se purificó a partir de
la mezcla de reacción bruta mediante inyección directa en una HPLC
preparativa en fase inversa usando un gradiente en etapas de
acetonitrilo/agua que contenía hidróxido de amonio al 0,1% como
eluyente. Las fracciones que contenían el compuesto deseado se
combinaron, se concentraron, y se recristalizaron en
acetonitrilo/agua. p.f. 150-2ºC. Análisis calculado
para C_{29}H_{35}N_{5}O_{3}: C, 69,4; H, 7,0; N, 13,7.
Encontrado: C, 69,1; H, 6,9; N, 13,7.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
36
Se añadió
1,1,1-triacetoxi-1,1-dihidro-1,2-benciodoxol-3(1H)-ona
(180 mg, 0,43 mmol) a una disolución agitada del compuesto del
título del ejemplo 25 (150 mg, 0,28 mmol) en 15 ml diclorometano a
temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante seis horas, después se añadió una porción adicional de
1,1,1-triacetoxi-1,1-dihidro-1,2-benciodoxol-3(1H)-ona
(180 mg, 0,43 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante la noche. La mezcla se diluyó con cloroformo, se lavó con
agua, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró para dar un aceite. La
cromatografía en gel de sílice eluyendo con MeOH 2N al 5% en
amoniaco/diclorometano proporcionó un aceite. La trituración con
EtOAc proporcionó 45 mg de un sólido, p.f.
198-200ºC. ^{1}H-RMN
(d_{6}-DMSO): \delta 8,6 (dd, 1H), 8,4 (dd, 1H),
7,9 (m, ancho, 2H), 7,5 (m, ancho, 2H), 7,0 (m, ancho, 2H), 6,8 (m,
ancho, 2H), 4,6 (m, 2H), 3,7 (m, 6H), 3,3 (m, 2H), 2,7 (m, ancho,
2H), 1,9 (m, ancho, 2H). EM (m/e, %): 526 (M^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
37
Una mezcla del compuesto del título de la
preparación 27 (419 mg, 0,81 mmol) en 8 ml de THF conteniendo 10 ml
de ácido clorhídrico 6 N se agitó a temperatura ambiente durante
seis horas. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc, el extracto
orgánico se lavó con disolución de bicarbonato sódico al 5%, y luego
se concentró para dar un sólido, p.f. 152-5ºC.
^{1}H-RMN (d_{6}-DMSO): 8,8 (d,
1H), 8,7 (d, 1H), 7,7 (m, 2H), 7,4 (m, 3H), 7,0 (s, 1H), 6,8 (m,
2H), 4,6 (d, 2H), 3,7 (s, 3H), 3,6 (s, 3H), 3,5 (m, 2H), 2,7 (m,
2H), 2,5 (s, 3H), 1,9 (m, 2H). EM (m/e, %): 471 (M^{+}, 30), 470
(100).
La enzima PDE 2 se aisló de trombocitos humanos
con aproximadamente 1,4 l de sangre de múltiples donantes empleados
para preparar los sedimentos de los trombocitos. Los trombocitos se
resuspendieron en aproximadamente 75 ml de tampón de lisis [Tris 20
mM pH 7,2, MgCl_{2} 5 mM, sacarosa 250 mM, DTT 1 mM, 1 \mul/2 ml
del inhibidor de proteasas Sigma nº 8340;
Sigma-Aldrich; St. Louis, MO] y se lisaron por
ultrasonidos a 4ºC, con 3 ciclos de 1 minuto de impulsos y luego se
centrifugó a 4ºC durante la noche a 100.000 x g. Los lisados
aclarados se cargaron en una FPLC AKTA Explorer (Amersham
Biosciences; Piscataway, NJ) en una serie de tres separaciones
cromatográficas, con un volumen de carga media de 25 ml. Se usó una
columna de intercambio aniónico HiTrap Q de 5 ml (Amersham
Biosciences). Se mezcló un tampón [Tris 20 mM pH 7,2, MgCl_{2} 5
mM, 1 \mul/2 ml del inhibidor de proteasas Sigma nº 8340] con un
gradiente de tampón B [Tris 20 mM pH 7,2, NaCI 500 mM, MgCl_{2} 5
mM, 1 \mul/2 ml del inhibidor de proteasas Sigma nº 8340] en 20
volúmenes de columna desde una concentración inicial de tampón B de
0% hasta una concentración final del 100%. Los valores máximos que
hidrolizan el GMPc se anotaron con una resolución promedio a
concentración salina baja-NaCI 125 mM (PDE 5) y
concentración salina alta-NaCI 325 mM (PDE 2). Las
dos fracciones principales de actividad de GMPc (PDE 5 y PDE 2) se
aislaron y se combinaron por separado. La fracción total combinada
de PDE 2 fue de aproximadamente 40 ml, que se dispensó en crioviales
de 200 \mul/vial y se depositaron en almacenamiento a -80ºC.
La actividad inhibidora de los compuestos de
fórmula (I) sobre la PDE 2 recombinante o aislada, y otras PDE, se
determinó usando los kits del ensayo de proximidad de centelleo
[^{3}H]AMPc (SPA) de Amersham International (Little
Chalfont, Inglaterra). Los ensayos de SPA se realizaron usando
placas de 96 pocillos. Las perlas de silicato de itrio SPA con PDE
(Amersham Biosciences) se unieron preferentemente al nucleótido
lineal, GMP, comparado con el nucleótido cíclico, GMPc. Se añadió
^{3}H-GMPc a la reacción y cuando el producto,
^{3}H-GMP, estaba en las proximidades cercanas de
la perla, se excitó el centelleante dentro de la perla, que se
detectó usando un contador de centelleo Packard
(Perkin-Elmer Life Sciences; Boston, MA). La
concentración de enzima usada estaba en el intervalo lineal y se
determinó la K_{m} de la enzima (15 \muM). La concentración
final de sustrato fue <1/3 de la K_{m} (1 \muM) de modo que
los valores de CI_{50} se aproximarían a los valores de K_{i}.
El ensayo se validó usando los compuestos de la bibliografía como
controles antes de probar los compuestos. Después, se compararon
las medidas de la actividad catalítica de PDE obtenidas en presencia
del compuesto de prueba, y aquellas obtenidas en ausencia del
compuesto de prueba, y se determinó el valor de CI_{50}.
Los sustratos radiactivos y los productos de la
reacción de la PDE se determinaron cuantitativamente usando un
contador de centelleo líquido RACK-BETA 1219 (LKB
Wallac; Friburgo, FRG). Los valores de CI_{50} (concentraciones
con un 50% de inhibición) se determinaron con AMPc o GMPc 1 \muM
usando las fracciones de valor máximo. Los datos se ajustaron con
cuatro parámetros con la ayuda de una función logística
sigmoidal.
Usando la enzima PDE 2 descrita previamente
aislada de trombocitos humanos y el procedimiento para ensayar los
compuestos de prueba para la inhibición de la enzima, se determinó
una CI_{50} de 1,7 \muM para EHNA. Además, también se determinó
una CI_{50} de 3 nM para la
9-(1-acetil-4-fenil-butil)-2-(3,4-dimetoxi-bencil)-1,9-dihidropurin-6-ona
usando el procedimiento mencionado antes.
Los compuestos de fórmula (I) presentan
generalmente una actividad inhibitoria, expresada como CI_{50}
frente a la PDE 2, que es <1.000 nM. Los intervalos de la
actividad inhibitoria de la PDE 2 para los compuestos de fórmula
(I) en los ejemplos 1-37 se exponen en la tabla
1.
La capacidad de los inhibidores de la PDE 2,
incluidos los compuestos de fórmula (I), para tratar la fractura
y/o defecto óseos, o promueven el crecimiento óseo, se puede
demostrar de acuerdo con los siguientes protocolos.
Se usaron ratas macho
Sprague-Dawley de 3 a 4 meses de edad. Los animales
se anestesiaron con ketamina y xilazina a dosis de 100 y 10 mg/kg,
respectivamente. La pata derecha de cada rata se afeitó y limpió. Se
realizó una de incisión 1 cm justo lateral a la rodilla y se expuso
el cóndilo femoral. Se introdujo un cable Kirschner (1,14 mm de
diámetro) en el canal intramedular a través de la porción
intercondilar, para servir con estabilización interna. La incisión
en el músculo se cerró con vicrilo y la incisión en la piel se cerró
con grapas de acero inoxidable para heridas. Se fracturó la
diáfisis media del fémur fijado mediante un dispositivo de flexión
en tres puntos dirigido por un peso colgante. Se permitió a las
ratas cargar todo el peso y una actividad sin restricciones después
de despertar de la anestesia. Los compuestos de prueba se
administraron en diversos días tras la cirugía mediante inyección
percutánea sobre el sitio de fractura. Los animales se sacrificaron
tras el tratamiento y se extrajeron los fémures para análisis. Se
evaluó la curación de la fractura usando pruebas radiográficas,
histológicas y biomecánicas (F. Bonnarens, y cols.), Journal of
Orthopaedic Research, 2, 97-101 (1984).
Se sometieron ratas macho de tres meses de edad
a fractura transversal del fémur derecho con anestesia general. Se
inyectó por vía percutánea una dosis única (5 mg) de
N^{4}-(3,4-dimetoxi-bencil)-N^{2}-(3-fenil-propil)-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina
en los sitios de fractura al final de la generación de la fractura.
Tres semanas tras la inyección, se sacrificaron las ratas y se
extrajeron y analizaron los fémures derechos. La fuerza de fractura
y la rigidez (índices de fuerza ósea) aumentaron un 19% y un 62%,
respectivamente, en los fémures tratados con
N^{4}-(3,4-dimetoxi-bencil)-N^{2}-(3-fenil-propil)-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,
comparadas con las de los fémures tratados con placebo.
Las ratas se anestesiaron con isoflurano
(2-3 minutos) en una cámara de conducción localizada
en una campana de extracción. La pata derecha de cada rata se
afeitó y se limpió. Se precargó una aguja de 0,5 mm de diámetro
acoplada a una jeringa con una formulación del compuesto del título
para inyección local. La formulación se inyectó en el subperiostio
del fémur en un volumen de 5-15 \mul durante 14
días. Las ratas se sacrificaron tras la dosificación, se recogieron
los fémures, y luego se analizaron mediante radiografía y
densitometría dual por rayos X (DEXA).
El fémur derecho de ratas macho
Sprague-Dawley de tres semanas de edad recibió una
inyección diaria de vehículo o del compuesto de prueba cinco veces
por semana durante dos semanas. En el día 15, todas las ratas se
sacrificaron y los fémures derechos se extrajeron para análisis. La
inducción ósea perióstica se evaluó usando radiografía y DEXA. Las
radiografías mostraron una nueva formación ósea localizada sobre el
sitio de inyección de todos los fémures tratados con el compuesto
de prueba. El contenido mineral óseo (CMO) de la región inyectada
del fémur (área entre el trocánter menor y el centro del eje del
fémur) se analizó mediante DEXA comparando las ratas tratadas con
el compuesto de prueba y aquellas tratadas solamente con vehículo.
En este modelo,
N^{4}-(3,5-dimetoxibencil)-N^{2}-(2-piridin-4-il-etil)pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,
2-(3-{3-[4-(3,4-dimetoxibencilamino)pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino]propil}fenil)propan-2-ol
y
N^{4}-(3,4-dimetoxibencil)-N^{2}-(3-fenilpropil)pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina
aumentaron el CMO en un 34%, 49% y 33% respectivamente. Además, la
9-(1-acetil-4-fenilbutil)-2-(3,4-dimetoxibencil)-1,9-dihidropurin-6-ona
aumentó el CMO en un 20% en el modelo mencionado antes.
Claims (17)
1. Un compuesto de fórmula (I)
y las sales de dichos compuestos
farmacéuticamente aceptables, en la
que:
R^{1} y R^{2} son hidrógeno o metoxi, con la
condición que R^{1} y R^{2} no sean ambos hidrógeno o ambos
metoxi;
n es 1, 2, 3, ó 4;
X es un enlace; O; S; C=O; -N(R)-; donde
R es hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{3});
-C(OH)-; o -SO_{2}; e
Y es benzoxazolilo; benzotiazolilo;
benzofurazanilo; benzofuranilo; benzotiadiazolilo; bencisoxazolilo;
bencisotiazolilo; bencimidazolilo; piridilo; isatinilo; oxindolilo;
indazolilo; indolilo; fenilo; tienilo; o furanilo; donde Y está
opcionalmente sustituido independientemente con entre uno y tres
halógeno; trifluorometilo; metoxi; -C(=O)CH_{3}; ciano;
-C(CH_{3})_{2}OH; -CH(CH_{3})OH;
-CH(CF_{3})OH; -C(C=O)CF_{3};
-SO_{2}NH_{2}; -C(=O)OCH_{3}; -CH_{2}COOH;
tiazolilo; u
oxadiazolilo.
2. Un compuesto de la reivindicación 1, en el
que X es un enlace, e Y es benzofurazanilo; tienilo; piridilo; o
fenilo, en el que fenilo está opcionalmente sustituido
independientemente con uno o dos halógeno; trifluorometilo; metoxi;
-C(=O)CH_{3}; ciano; -C(CH_{3})_{2}OH;
-CH(CH_{3})OH; -CH(CF_{3})OH;
-C(C=O)CF_{3}; -SO_{2}NH_{2};
-C(=O)OCH_{3}; -CH_{2}COOH; tiazolilo; u
oxadiazolilo.
3. Un compuesto de la reivindicación 1 ó 2, en
el que X es un enlace, n es 2 ó 3, e Y es tienilo; piridilo; o
fenilo, donde fenilo está sustituido independientemente con uno o
dos metoxi; halógeno; -C(CH_{3})_{2}OH;
-CH(CF_{3})OH; o -C(C=O)CF_{3}.
4.
N^{2},N^{4}-bis-(3,5-Dimetoxibencil)pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina;
N^{4}-(3,5-Dimetoxibencil)-N^{2}-(2-piridin-4-iletil)pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina;
N^{4}-(3,5-Dimetoxibencil)-N^{2}-(2-tiofen-2-iletil)pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina;
N^{4}-(3,5-Dimetoxibencil)-N^{2}-2-fenetilpirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina;
N^{4}-(3,5-Dimetoxibencil)-N^{2}-[2-(3,5-dimetoxi-fenil)etil]pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina;
2-(3-{3-[4-(3,4-Dimetoxibencilamino)pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino]-propil}fenil)propan-2-ol;
N^{4}-(3,4-Dimetoxibencil)-N^{2}-[2-(4-fluorofenil)etil]pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina;
N^{4}-(3,4-Dimetoxibencil)-N^{2}-fenetilpirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina;
o
N^{4}-(3,4-Dimetoxibencil)-N^{2}-(3-fenilpropil)pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina;
o una sal de dicho compuesto farmacéuticamente aceptable.
5. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de fórmula (I) de cualquiera de las reivindicaciones
1-4, o una sal de dicho compuesto farmacéuticamente
aceptable, y un portador, vehículo, o diluyente farmacéuticamente
aceptable.
6. El uso de un compuesto o sal de acuerdo con
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en la fabricación de
un medicamento para tratar una afección, enfermedad o síntoma
mediados por PDE 2 en un mamífero.
7. El uso de la reivindicación 6, en el que
dicha afección, enfermedad, o síntomas es osteoporosis, hipertensión
pulmonar, trastorno de excitación sexual femenina, memoria o
cognición disminuida, agregación de plaquetas, angiogénesis
vascular, demencia, cáncer, arritmia, trombosis, fractura y/o
defecto óseo, fractura retardada o pseudoartrosis, fusión de la
columna vertebral, recrecimiento óseo en profundidad, reconstrucción
facial craneal, o hipoxia.
8. Un procedimiento de la reivindicación 6, en
el que dicha afección es fractura y/o defecto óseo.
9. Una composición farmacéutica que comprende un
inhibidor de la PDE 2 de acuerdo con la fórmula (I) de la
reivindicación 1, un agonista selectivo del receptor EP_{2}, y un
portador, vehículo, o diluyente farmacéuticamente aceptable.
10. Una composición de la reivindicación 9, en
la que dicho inhibidor de la PDE 2 es
N^{4}-(3,5-dimetoxibencil)-N^{2}-(2-piridin-4-iletil)pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina;
2-(3-{3-[4-(3,4-dimetoxibencilamino)pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino]-propil}-fenil)-propan-2-ol;
N^{4}-(3,4-dimetoxibencil)-N^{2}-(3-fenilpropil)pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina;
o una sal de dicho compuesto farmacéuticamente aceptable.
11. Una composición de la reivindicación 9 ó 10,
en la que dicho agonista selectivo del receptor EP_{2} es ácido
(3-(((4-terc-butilbencil)-(piridin-3-sulfonil)amino)metil)fenoxi)acético,
o una sal de dicho compuesto farmacéuticamente aceptable.
12. El uso de cualquiera de las reivindicaciones
6-8, que comprende además la administración a dicho
mamífero de una cantidad terapéuticamente eficaz de un agonista
selectivo del receptor EP_{2}; o una composición farmacéutica que
comprende una combinación de dicho compuesto de fórmula (I) de la
reivindicación 1 y dicho agonista selectivo del receptor
EP_{2}.
13. El uso de la reivindicación 12, en el que
dicho inhibidor de la PDE 2 es
N^{4}-(3,5-dimetoxibencil)-N^{2}-(2-piridin-4-iletil)pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina;
2-(3-{3-[4-(3,4-dimetoxibencilamino)pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino]propil}fenil)propan-2-ol;
N^{4}-(3,4-dimetoxibencil)-N^{2}-(3-fenilpropil)pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina;
o una sal de dicho compuesto farmacéuticamente aceptable.
14. El uso de la reivindicación 12 ó 13, en el
que dicho agonista selectivo del receptor EP_{2} es ácido
(3-(((4-terc-butilbencil)-(piridin-3-sulfonil)amino)metil)fenoxi)acético,
o una sal de dicho compuesto farmacéuticamente aceptable.
15. El uso de un inhibidor de PDE 2 de acuerdo
con la fórmula (I) de la reivindicación 1 o una sal
farmacéuticamente aceptable de dicho inhibidor, en la fabricación
de un medicamento para el tratamiento de una fractura y/o defecto
óseos en un mamífero.
16. Un compuesto o sal de acuerdo con la
reivindicación 1 para usar como medicamento.
17. Un compuesto o sal de acuerdo con la
reivindicación 1 para usar como medicamento en el tratamiento de una
afección, enfermedad o síntoma mediado por PDE 2 en un
mamífero.
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