ES2299888T3

ES2299888T3 - Pirid (2,3-d)pirimidin-2,4-diaminas como inhibidores de pde 2.

Info

Publication number: ES2299888T3
Application number: ES04801323T
Authority: ES
Inventors: Thomas Arthur Beyer; Robert James Chambers; Kelvin Lam; Mei Li; Andrew Ian Morrell; David Duane Thompson
Original assignee: Pfizer Products Inc
Current assignee: Pfizer Products Inc
Priority date: 2003-12-16
Filing date: 2004-12-06
Publication date: 2008-06-01
Anticipated expiration: 2024-12-06
Also published as: IS8474A; DK1697356T3; EA010424B1; CN1894245A; EP1697356B1; GEP20094720B; ECSP066643A; PL1697356T3; SI1697356T1; TNSN06186A1; ZA200604970B; RS50575B; MXPA06006777A; CN100439366C; AR046766A1; MA28270A1; ATE387446T1; PE20050681A1; NO20063231L; HN2004000538A

Abstract

Un compuesto de fórmula (I) (Ver fórmula) y las sales de dichos compuestos farmacéuticamente aceptables, en la que: R 1 y R 2 son hidrógeno o metoxi, con la condición que R 1 y R 2 no sean ambos hidrógeno o ambos metoxi; n es 1, 2, 3, ó 4; X es un enlace; O; S; C=O; -N(R)-; donde R es hidrógeno o alquilo (C1-C3); -C(OH)-; o -SO2; e Y es benzoxazolilo; benzotiazolilo; benzofurazanilo; benzofuranilo; benzotiadiazolilo; bencisoxazolilo; bencisotiazolilo; bencimidazolilo; piridilo; isatinilo; oxindolilo; indazolilo; indolilo; fenilo; tienilo; o furanilo; donde Y está opcionalmente sustituido independientemente con entre uno y tres halógeno; trifluorometilo; metoxi; -C(=O)CH3; ciano; -C(CH3)2OH; -CH(CH3)OH; -CH(CF3)OH; -C(C=O)CF3; -SO2NH2; -C(=O)OCH3; -CH2COOH; (Ver fórmula) tiazolilo; u oxadiazolilo.

Description

Pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diaminas como inhibidores de PDE 2.

Campo de la invención

La invención se refiere a ciertas pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diaminas útiles como inhibidores de la PDE 2; las formulaciones de las mismas; las combinaciones de las mismas; y los usos de las mismas.

Antecedentes de la invención

La familia de enzimas de las fosfodiesterasas (PDE) regula los niveles intracelulares de los mensajeros secundarios cAMP o cGMP mediante control hidrolítico. La fosfodiesterasa de tipo II (PDE 2) posee un dominio catalítico de baja afinidad y un dominio alostérico específico del cGMP. El sitio catalítico de baja afinidad puede hidrolizar tanto el cAMP como el cGMP con un valor de KM aparente menor para el cGMP que para el cAMP. Sin embargo, cuando el cGMP se une al sitio alostérico, el sitio catalítico experimenta un cambio en la conformación que muestra alta afinidad por el cAMP. La PDE 2 muestra la más alta expresión en el cerebro, pero se encuentra en otros muchos tejidos también y, por lo tanto, tiene una amplia utilidad funcional y terapéutica potencial (J. A. Beavo, y cols., Rev. Physio. Biochem. Pharm., 135, 67 (1999)). Los ejemplos de la función y del potencial terapéutico de la PDE 2 están en el desarrollo neuronal, aprendizaje y memoria (W. C. G. van Staveren, y cols., Brain Res., 888, 275 (2001) y J. O'Donnell, y cols., J. Pharm. Exp. Ther., 302, 249 (2002)); secreción de prolactina y aldosterona (M. O. Velardez, y cols., Eur. J. Endo., 143, 279 (2000) y N. Gallo-Payet, y cols., Endo., 140, 3594 (1999)); diferenciación celular ósea, crecimiento, y resorción ósea (C. Allardt-Lamberg, y cols., Biochem. Pharm., 59, 1133 (2000) y S. Wakabayashi, y cols J. Bone. Miner. Res., 17, 249 (2002)); respuesta inmunológica (M. D. Houslay, y cols., Cell. Signal., 8, 97 (1996); angiogénesis vascular (T. Keravis, y cols., J. Vasc. Res., 37, 235 (2000); tránsito celular inflamatorio (S. L. Wolda, y cols., J. Histochem. Cytochem., 47, 895 (1999); contracción cardiaca (R. Fischmeister, y cols., J. Clin. Invest., 99, 2710 (1997), P. Donzeau-Gouge, y cols., J. Physiol., 533, 329 (2001), y D. J. Paterson, y cols., Card. Res., 52, 446, (2001)); agregación de plaquetas (R. J. Haslam, y cols., Biochem. J., 323, 371 (1997); trastorno de excitación sexual femenino (FSAD) (C. P. Wayman, y cols., publicación de la solicitud de patente europea números EP 1 097 7707 y 1 0977 06); y vasoconstricción pulmonar hipóxica (J. Haynes, y cols., J. Pharm. Exp. Ther., 276, 752 (1996)). Se ha mostrado que la EHNA (eritro-9-(2-hidroxi-3-nonil)adenina), un inhibidor potente de la adenosina desaminasa, inhibe selectivamente la PDE 2, sin embargo, el uso de la EHNA como agente terapéutico basado en la PDE 2 está limitado debido de la baja eficacia en la inhibición de la PDE 2, y alta eficacia en la inhibición de la adenosina desaminasa (R. Fischmeister, y cols., Mol. Pharm., 48, 121 (1995)).

Ahora se ha encontrado que ciertos derivados de pirido-[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina de la fórmula (I) más adelante en esta memoria descriptiva inhiben la PDE 2 y, por lo tanto, son útiles en el tratamiento de trastornos fisiológicos mediados mediante la ruta de señalización celular del cAMP o del cGMP.

Las patentes de Estados Unidos números 5.547.954 y 5.710.157 describen ciertas 2,4-diamino-5,6-disustituida- y 5,6,7-trisustituida-5-desazapteridinas, las composiciones de las mismas, y los usos de las mismas en el control de los insectos en cultivos agrícolas.

En el documento WO 02/102 315 se describen inhibidores de PDE7.

Sumario de la invención

La invención proporciona compuestos de fórmula (I)

1

y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos, en la que n, X, e Y son como se definen en esta memoria descriptiva más adelante; las composiciones farmacéuticas de los mismos; las combinaciones de los mismos; y los usos de los mismos.

Descripción detallada de la invención

La presente invención proporciona compuestos de fórmula (I)

2

y las sales de los compuestos farmacéuticamente aceptables, en la que:

R^{1} y R^{2} son hidrógeno o metoxi, con la condición que R^{1} y R^{2} no sean ambos hidrógeno o ambos metoxi;

n es 1, 2, 3, ó 4;

X es un enlace; O; S; C=O; -N(R)-; donde R es hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{3}); -C(OH)-; o -SO_{2}; e

Y es benzoxazolilo; benzotiazolilo; benzofurazanilo; benzofuranilo; benzotiadiazolilo; bencisoxazolilo; bencisotiazolilo; bencimidazolilo; piridilo; isatinilo; oxindolilo; indazolilo; indolilo; fenilo; tienilo; o furanilo; donde Y está opcionalmente sustituido independientemente con entre uno y tres halógeno; trifluorometilo; metoxi; -C(=O)CH_{3}; ciano; -C(CH_{3})_{2}OH; -CH(CH_{3})OH; -CH(CF_{3})OH; -C(C=O)CF_{3}; -SO_{2}NH_{2}; -C(=O)OCH_{3}; -CH_{2}COOH;

3

tiazolilo; u oxadiazolilo.

Un subgrupo generalmente preferido de los compuestos de fórmula (I) comprende los compuestos en los que X es un enlace e Y es benzofurazanilo; tienilo; piridilo; o fenilo, en el que fenilo está opcionalmente sustituido independientemente con uno o dos halógeno; trifluorometilo; metoxi; -C(=O)CH_{3}; ciano; -C(CH_{3})_{2}OH; -CH(CH_{3})OH; -CH(CF_{3})OH; -C(C=O)CF_{3}; -SO_{2}NH_{2}; -C(=O)OCH_{3}; -CH_{2}COOH; tiazolilo; u oxadiazolilo.

Un subgrupo especialmente preferido de los compuestos de fórmula (I) comprende los compuestos en los que X es un enlace, n es 2 ó 3, e Y es tienilo; piridilo; o fenilo, donde fenilo está sustituido independientemente con uno o dos metoxi; halógeno; -C(CH_{3})_{2}OH; -CH(CF_{3})OH o -C(C=O)CF_{3}.

Un grupo cíclico puede estar unido a otro grupo en más de una forma. Si no se especifica ninguna disposición de unión particular, entonces se pretenden todas las disposiciones posibles. Por ejemplo, el término "piridilo" incluye 2-, 3-, ó 4-piridilo, y el término "tienilo" incluye 2- ó 3-tienilo.

Los compuestos e intermedios de la presente invención se pueden denominar de acuerdo a los sistemas de nomenclatura bien de la IUPAC (Unión Internacional de Química Pura y Aplicada) o bien del CAS (Servicio de resúmenes Químicos, Columbus, OH).

El contenido en átomos de carbono de los diversos restos que contienen hidrocarburos se pueden indicar mediante un prefijo que designa el número mínimo y máximo de átomos de carbono en el resto, es decir, el prefijo "alquilo (C_{a}-C_{b})" indica un resto alquilo del número entero "a" a "b" de átomos de carbono, inclusive.

El término "alquilo" significa cadenas lineales o ramificadas, monovalentes de átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, y similares.

El término "halógeno" representa cloro, fluoro, bromo, y yodo.

El término "mamífero" significa animales incluyendo, por ejemplo, perros, gatos, vacas, ovejas, caballos, y seres humanos. Los mamíferos preferidos incluyen seres humanos de cualquier género.

El término "sales" se refiere a las sales orgánicas e inorgánicas de un compuesto de fórmula (I), o un profármaco del mismo. Estas sales se pueden preparar in situ durante el aislamiento y purificación final de un compuesto, o haciendo reaccionar separadamente un compuesto de fórmula (I), o un profármaco del mismo, con un ácido o base orgánica o inorgánica adecuada y el aislamiento de la sal así formada. Las sales representativas incluyen las sales bromhidrato, clorhidrato, sulfato, bisulfato, nitrato, acetato, oxalato, besilato, palmitato, estearato, laurato, borato, benzoato, lactato, fosfato, tosilato, citrato, maleato, fumarato, succinato, tartrato, naftilato, mesilato, glucoheptonato, lactobionato, y laurilsulfonato, y las similares. Estas también pueden incluir cationes basados en los metales alcalinos y alcalinotérreos, tales como sodio, litio, potasio, calcio, magnesio, y similares, así como los cationes amonio, amonio cuaternario y amina no tóxicos incluyendo, pero sin limitación, amonio, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, etilamina, y similares. Para les ejemplos adicionales véase por ejemplo, Berge y cols., J. Pharm. Sci., 66, 1-19 (1977).

El término "sustituido" significa que un átomo de hidrógeno de una molécula se ha reemplazado con un átomo o molécula diferente. El átomo o molécula que reemplaza al átomo de hidrógeno se denomina "sustituyente".

Como se usa en esta memoria descriptiva, la expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" significa una cantidad de un compuesto que es capaz de tratar una afección patológica descrita.

Los términos "tratar", "tratamiento", y "tratando" incluyen tratamiento preventivo (por ejemplo, profiláctico) y paliativo (por ejemplo, sanativo o curativo), o el acto de proporcionar tratamiento preventivo o paliativo.

Los compuestos de fórmula (I) pueden contener centros asimétricos o quirales y, por lo tanto, existir en diferentes formas estereoisoméricas. Se pretende que todas las formas estereoisoméricas de los compuestos y profármacos de fórmula (I) así como las mezclas de los mismos, incluyendo las mezclas racémicas, forman parte de la presente invención. Además, la presente invención abarca todos los isómeros geométricos y posicionales. Por ejemplo, si un compuesto o profármaco de fórmula (I) incorpora un(os) enlace(s) doble(s), tanto las formas cis- como las trans-, así como las mezclas de las mismas, están abarcadas dentro del alcance de la invención.

Las mezclas diastereoisoméricas se pueden separar en sus diastereoisómeros individuales basándose en sus diferencias físicoquímicas mediante procedimientos bien conocidos por los ordinariamente expertos en la técnica, tales como mediante cromatografía y/o cristalización fraccionada. Los enantiómeros se pueden separar convirtiendo la mezcla enantiomérica en una mezcla diastereomérica mediante la reacción con un compuesto apropiado ópticamente activo (por ejemplo, alcohol), separando los diastereómeros y convirtiendo (por ejemplo, hidrolizando) los diastereómeros individuales en los enantiómeros puros correspondientes.

Los compuestos y profármacos de los compuestos de fórmula (I) pueden existir en formas no solvatadas así como solvatadas con disolventes farmacéuticamente aceptables, tales como agua, etanol, y similares, y se pretende que la invención abarque tanto las formas solvatadas como las no solvatadas.

También es posible que los compuestos y profármacos de fórmula (I) puedan existir en forma de isómeros tautómeros en equilibrio, y todas estas formas están abarcadas dentro del alcance de la invención.

La presente invención también abarca compuestos marcados con isótopos de fórmula (I), que son idénticos a los descritos en esta memoria descriptiva, excepto por el hecho de que uno o más átomos se reemplazan con un átomo que tiene una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico usualmente encontrado en la naturaleza. Los ejemplos de los isótopos que se pueden incorporar en los compuestos de fórmula (I) incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor, y cloro, tales como ^{2}H, ^{3}H, ^{13}C, ^{14}C, ^{15}N, ^{18}O, ^{17}O, ^{31}P, ^{32}P, ^{35}S, ^{18}F, y ^{36}Cl, respectivamente. Los compuestos de fórmula (I), los profármacos de los mismos, y las sales de los compuestos y profármacos farmacéuticamente aceptables, que contienen los isótopos anteriormente mencionados y/u otros isótopos de los otros átomos se pretenden que estén dentro del alcance de la presente invención.

Ciertos compuestos marcados con isótopos de fórmula (I), por ejemplo, los compuestos en los que están incorporados los isótopos radiactivos tales como ^{3}H y ^{14}C, son útiles en los ensayos de distribución de compuestos y/o tejidos de sustratos. Los isótopos tritiados, es decir, ^{3}H, y con ^{14}C son particularmente preferidos por su relativa facilidad de preparación y fácil detección. Además, la sustitución con isótopos pesados tales como deuterio, es decir ^{2}H, puede producir ciertas ventajas terapéuticas que se producen por una estabilidad metabólica mayor, por ejemplo, aumento de la semivida in vivo, o reducción de los requerimientos de dosificación, por lo tanto, se puede preferir en algunas circunstancias. Los compuestos de fórmula (I) marcados con isótopos pueden en general prepararse llevando a cabo procedimientos análogos a los descritos en los esquemas y/o ejemplos expuestos en esta memoria descriptiva más adelante, sustituyendo un reactivo no marcado con isótopos por un reactivo marcado por isótopos.

En otro aspecto, la invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I) en la fabricación de un medicamento para tratar afecciones, enfermedades, o síntomas mediados por la PDE 2 en un mamífero en necesidad de tal tratamiento dicho procedimiento comprende la administración al mamífero de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I), un profármaco del mismo, o una sal del compuesto o profármaco farmacéuticamente aceptable; o una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), un profármaco del mismo, o una sal del compuesto o profármaco farmacéuticamente aceptable, y un portador, vehículo, o diluyente farmacéuticamente aceptable.

Las afecciones, enfermedades, o síntomas preferidos que se pueden tratar según los procedimientos presentes incluyen osteoporosis, hipertensión pulmonar, trastorno de excitación sexual femenina, memoria o cognición disminuida, agregación de plaquetas, angiogénesis vascular, demencia, cáncer, arritmia, trombosis, fractura y/o defecto óseo, fractura retardada o pseudoartrosis, fusión de la columna vertebral, crecimiento óseo hacia dentro, reconstrucción facial craneal, o hipoxia. Una afección especialmente preferida es fractura y/o defecto óseo.

En otro aspecto, la invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I) en la fabricación de un medicamento para inhibir la actividad de la PDE 2 en un mamífero en necesidad de tal inhibición dichos procedimientos comprenden la administración al mamífero de una cantidad inhibidora de la PDE 2 de un compuesto de fórmula (I), o una sal del compuesto farmacéuticamente aceptable; o una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal del compuesto farmacéuticamente aceptable, y un portador, vehículo, o diluyente farmacéuticamente aceptable.

Los compuestos de fórmula (I), y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos, se pueden administrar a un mamífero a niveles de dosificación en el intervalo de entre aproximadamente 0,001 mg y aproximadamente 200 mg al día. Para un adulto humano normal que tiene una masa corporal de aproximadamente 70 kg, se prefiere típicamente una dosificación en el intervalo de entre aproximadamente 0,01 mg y aproximadamente 100 mg por kg de masa corporal, sin embargo, se puede requerir alguna variabilidad en el intervalo de dosificación general dependiendo de la edad y masa del sujeto que se está tratando, la vía propuesta de administración, el compuesto particular que se está administrando, y similares. La determinación de los intervalos de dosificación y dosificaciones óptimas para un sujeto mamífero particular está dentro de la capacidad de las personas de experiencia ordinaria en la técnica que tienen el beneficio de la descripción presente.

Todavía en otro aspecto, la invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden una combinación de un inhibidor de la PDE 2, de acuerdo con la fórmula (I) un agonista selectivo de EP_{2}; y un portador, vehículo, o diluyente farmacéuticamente aceptable; y los procedimientos de tratamiento de osteoporosis, hipertensión pulmonar, trastorno de excitación sexual femenina, memoria o cognición disminuida, agregación de plaquetas, angiogénesis vascular, demencia, cáncer, arritmia, trombosis, fractura y/o defecto óseo, fractura retardada o pseudoartrosis, fusión de la columna vertebral, crecimiento óseo hacia dentro, reconstrucción facial craneal, o hipoxia que usa tales composiciones. Una afección especialmente preferida es fractura y/o defecto óseo.

Todavía en otro aspecto, la invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I) en la fabricación de un medicamento para tratar fractura y/o defecto óseo en un mamífero en necesidad de tal tratamiento dichos procedimientos comprenden la administración al mamífero de una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de la PDE 2, o una sal de dicho inhibidor farmacéuticamente aceptable.

Cualquier inhibidor de la PDE 2, que incluye los compuestos de fórmula (I) en esta memoria descriptiva, se puede emplear en los procedimientos y combinaciones de la invención. Los ejemplos de inhibidores de la PDE 2 conocidos comprenden EHNA, 6-(3,4-dimetoxibencil)-1-([(1-hidroxietil)-4-fenilbutil]-3-metil-1,5-dihidropirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona (BAY-60-7550; patente de Estados Unidos Nº 6.174.884), y 9-(1-acetil-4-fenilbutil)-2-(3,4-dimetoxibencil)-1,9-dihidropurin-6-ona (patente de Estados Unidos Nº 5.861.396). Los ejemplos adicionales de los inhibidores de la PDE 2 se describen en las patentes de Estados Unidos números 5.861.396; 5.401.774; 6.458.796; y 6.555.547; y en la publicación de la solicitud internacional PCT Nº 98/32755.

Cualquier agonista selectivo del receptor EP_{2} se puede emplear en los aspectos de combinación de la presente invención, sin embargo, una clase generalmente preferida de los agonistas del receptor selectivo EP_{2}, descrita en la patente de Estados Unidos de cesión común con la presente Nº 6.498.172, comprende los compuestos de fórmula AA

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los profármacos de los mismos, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que G, A, B, K, M, Q, y Z son como se definen en ese documento.

Los compuestos generalmente preferidos de fórmula AA son ácido (3-(((piridin-3-sulfonil)-(4-pirimidin-5-ilbencil)amino)metil)fenil)acético; ácido (3-(((5-fenilfuran-2-ilmetil)-(piridin-3-sulfonil)amino)metil)fenil)acético; ácido (3-(((piridin-3-sulfonil)-(4-pirimidin-2-ilbencil)amino)metil)fenil)acético; ácido (3-(((piridin-3-sulfonil)-(4-tiazol-2-ilbencil)amino)metil)fenil)acético; ácido (3-(((4-pirazin-2-ilbencil)-(piridin-3-sulfonilamino)metil)fenil)acético; ácido (3-(((4-ciclohexilbencil)-(piridin-3-sulfonil)amino)metil)fenoxi)acético; ácido (3-(((piridin-3-sulfonil)-(4-piridin-2-ilbencil)amino)metil)fenoxi)acético; ácido (3-(((piridin-3-sulfonil)-(4-piridin-3-ilbencil)amino)metil)fenoxi)acético; ácido (3-(((piridin-3-sulfonil)-(4-piridin-4-ilbencil)amino)metil)fenoxi)acético; ácido (3-(((piridin-3-sulfonil)-(4-tiazol-2-ilbencil)amino)metil)fenoxi)acético; ácido 5-(3-(((piridin-3-sulfonil)-(4-tiazol-2-ilbencil)amino)propil)tiofen-2-carboxílico; ácido (3-(((2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-ilmetil)-(piridin-3-sulfonil)amino)metil)fenil)acético; y ácido (3-((benzofuran-2-ilmetil-(piridin-3-sulfonil)amino)metil)fenil)acético; ácido (3-(((4-butilfenil)-(piridin-3-sulfonil)amino)metil)fenil)acético; ácido (3-((bencenosulfonil)-(4-butilbencil)amino)metil)fenil)acético; ácido (3-(((4-bu-
tilfenil)-(1-metil-1H-imidazol-4-sulfonil)amino)metil)fenil)acético; y ácido (3-(((4-dimetilaminobencil)-(piridin-3-
sulfonil)amino)metil)fenil)acético; ácido (3-(((4-dimetilaminobencil)-(piridin-3-sulfonil)amino)metil)fenoxi)acético; y ácido (3-(((4-terc-butilbencil)-(piridin-3-sulfonil)amino)metil)fenoxi)acético; ácido trans-(3-(((3-(3,5-diclorofenil)alil)-(piridin-3-sulfonil)amino)metil)fenil)acético; ácido (3-(((2-(3,5-diclorofenoxi)etil)-(piridin-3-sulfonil)amino)metil)fenoxi)acético; los profármacos de los mismos, y las sales de los compuestos y los profármacos farmacéuticamente aceptables.

Un compuesto especialmente preferido de fórmula AA es el ácido (3-(((4-terc-butilbencil)-(piridin-3-sulfonil)amino)metil)fenoxi)acético, un profármaco del mismo o una sal del compuesto o profármaco farmacéuticamente aceptable. Una sal particularmente preferida es la sal sódica.

Otra clase generalmente preferida de los agonistas del receptor selectivo E_{2} útil en los aspectos de combinación de la invención comprende los compuestos, profármacos, y las sales farmacéuticamente aceptables de fórmula BB más adelante, que se describen en la patente de Estados Unidos de cesión común con la presente Nº 6.288.120.

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en la que A, B, K, M, Q, y Z son como se definen en ese documento.

Los compuestos generalmente preferidos de fórmula BB son ácido 7-[(2'-hidroximetilbifenil-4-ilmetil)metanosulfonilamino]heptanoico; ácido 7-{[4-(3-hidroximetiltiofen-2-il)bencil]metanosulfonilamino}heptanoico; ácido 7-[(2'-clorobifenil-4-ilmetil)metanosulfonilamino]heptanoico; ácido 7-{[4-(1-hidroxihexil)bencil]metanosulfonilamino]heptanoico; ácido 7-[(4-butilbencil)metanosulfonilamino]heptanoico; ácido 7-{[5-(1-hidroxihexil)tiofen-2-ilmetil]metanosulfonilamino}heptanoico; ácido (3-{[(4-butilbencil)metanosulfonilamino]metil}fenil)acético; ácido 7-{[3-(3-clorofenil)propil]metanosulfonilamino}heptanoico; ácido 7-{[3-(3,5-diclorofenil)propil]metanosulfonilamino}hepta-
noico; ácido 5-(3-{[3-(3-clorofenil)propil]metanosulfonilamino}propil)tiofen-2-carboxílico; ácido 7-{[2-(3,5-diclorofenoxi)etil]metanosulfonilamino}heptanoico; ácido 5-(3-{[2-(3,5-diclorofenoxi)etil]metanosulfonilamino}propil)tiofen-2-carboxílico; N-[2-(3,5-diclorofenoxi)etil]-N-[6-(1H-tetrazol-5-il)hexil]metanosulfonamida; ácido trans-(4-{[3-(3,5-diclorofenil)alil]metanosulfonilamino}butoxi)acético; trans-N-[3-(3,5-diclorofenil)alil]-N-[6-(1H-tetrazolil-5-il)hexil]metanosulfonamida; ácido trans-(5-(3-{[3-(3,5-diclorofenil)alil]metanosulfonilamino}propil)tiofen-2-carboxílico; ácido trans-[3-({[3-(3,5-diclorofenil)alil]metanosulfonilamino}metil)fenil]acético; los profármacos de los mismos, y las sales de los compuestos y los profármacos farmacéuticamente aceptables.

Un compuesto especialmente preferido de fórmula BB es ácido 7-[(4-butilbencil)metanosulfonilamino]heptanoico, un profármaco del mismo, o una sal del compuesto o profármaco farmacéuticamente aceptable. Una sal preferida es la sal monosódica.

Otros agonistas del receptor selectivo EP_{2} útiles en los aspectos de combinación de la presente invención comprende los agonistas de los receptores de prostaglandinas descritos en las patentes de Estados Unidos números 6.531.485; 6.376.533; 6.214.314; 5.877.211; 5.716.835; 5.698.598; y 5.462.968; la solicitud de patente publicada de Estados Unidos Nº 2002/187961; N. Duckworth, y cols Journal of Endocrinology, 172 (2), 263-269 (2002); K. Tani, y cols., Synlett 2, 239-242 (2002); K. Tani, y cols., Bioorganic & Medicinal Chemistry, 10 (4), 1107-1114 (2002); K. Tani, y cols., Bioorganic & Medicinal Chemistry, 10 (4), 1093-1106 (2002); J. Michelet, y cols., EP 1 175 891 A1; K. Tani, y cols., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 11 (15), 2025-2028 (2001); J. Y. Crider, y cols., International Journal of Environmental Studies, 58 (1), 35-46 (2000); J. Y. Crider, y cols., Journal of Ocular Pharmacology and Therapeutics, 17, (1), 35-46 (2001); D. F. Woodward, y cols., Journal of Ocular Pharmacology and Therapeutics, 11, (3), 447-54 (1995); A. T. Nials, y cols., Cardiovascular Drug Reviews, 11 (2), 165-79 (1993); y D. F. Woodward, y cols., Prostaglandins, 46 (4), 371-83 (1993).

En los aspectos de combinación de la invención, los agonistas del receptor selectivo EP_{2} se puede administrar a mamíferos a niveles de dosificación que varían entre aproximadamente 0,001 mg/kg y aproximadamente 100 mg/kg de masa corporal al día. Para un ser humano adulto normal de una masa corporal de aproximadamente 70 kg, se prefiere típicamente una dosificación en el intervalo de entre aproximadamente 0,01 mg/kg y aproximadamente 50 mg/kg de masa corporal, sin embargo, se puede requerir alguna variabilidad en el intervalo de dosificación general dependiendo de la edad y la masa del sujeto que se está tratando, la vía propuesta de administración, el compuesto particular que se está administrando, y similares. La determinación de los intervalos de dosificación de combinación y dosificaciones óptimas para un sujeto mamífero particular está dentro de la capacidad de los expertos en la técnica que tienen el beneficio de la presente descripción.

Las composiciones farmacéuticas adecuadas para inyección parenteral pueden comprender soluciones, dispersiones, suspensiones, o emulsiones, acuosas y no acuosas estériles, y polvos estériles farmacéuticamente aceptables, para reconstitución extemporánea en soluciones o dispersiones inyectables estériles. Los ejemplos de vehículos, portadores, y diluyentes acuosos y no acuosos adecuados incluyen agua, etanol, polioles (tales como propilenglicol, polietilenglicol, glicerol, y similares), las mezclas adecuadas de los mismos, aceites vegetales (tales como aceite de oliva), y ésteres orgánicos inyectables tales como oleato de etilo. Se puede mantener la fluidez apropiada, por ejemplo, mediante el uso de un recubrimiento tal como lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de dispersiones, y mediante el uso de tensioactivos.

Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden además comprender adyuvantes, tales como agentes conservantes, humectantes, emulsionantes, y dispersantes. La prevención de la contaminación por microorganismos de las presentes composiciones se puede llevar a cabo con varios agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, y similares. También puede ser deseable incluir agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares, cloruro sódico, y similares. La absorción prolongada de las composiciones farmacéuticas inyectables se puede efectuar mediante el uso de agentes capaces de retardar la absorción, por ejemplo, monoestearato de aluminio y gelatina.

Las formas de dosificación sólidas para administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, polvos, y gránulos. En tales formas de dosificación sólidas, el compuesto activo se mezcla con al menos un excipiente (o vehículo) farmacéutico convencional inerte tal como citrato sódico o fosfato dicálcico, o (a) cargas o extensores, como por ejemplo, almidones, lactosa, sacarosa, manitol, y ácido silícico; (b) aglutinantes, como por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa, y goma arábiga; (c) humectantes, como por ejemplo, glicerol; (d) agentes disgregantes, como por ejemplo, agar-agar, carbonato cálcico, almidón de patata o de tapioca, silicatos complejos de ciertos ácidos algínicos, y carbonato sódico; (e) retardadores de solución, como por ejemplo, parafina; (f) aceleradores de absorción, como por ejemplo, compuestos de amonio cuaternario; (g) agentes humectantes, como por ejemplo, alcohol cetílico y monoestearato de glicerilo; (h) adsorbentes, como por ejemplo, caolín y bentonita; y/o (i) lubricantes, como por ejemplo, talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, laurilsulfato sódico, o las mezclas de los mismos. En el caso de cápsulas y comprimidos, las formas de dosificación pueden además comprender agentes de tamponación.

Las composiciones sólidas de un tipo similar se pueden también emplear como cargas en cápsulas de gelatina dura y blanda usando excipientes tales como lactosa o azúcar de leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular, y similares.

Las formas de dosificación sólidas tales como comprimidos, grageas, cápsulas, y gránulos, se pueden preparar con revestimientos tales como caparazones, tales como recubrimientos entéricos y otros bien conocidos por los expertos en la técnica. También pueden comprender agentes de opacidad, y también pueden ser de composiciones tales que liberan el(los) compuesto(s) activo(s) de una manera retardada, mantenida, o controlada. Los ejemplos de composiciones de inclusión que se pueden emplear son sustancias poliméricas y ceras. El(los) compuesto(s) activo(s) también puede estar en forma microencapsulada, si es adecuado, con uno o más de los excipientes anteriormente mencionados.

Las formas de dosificación líquidas para administración oral incluyen emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes, y elixires farmacéuticamente aceptables. Además, de los compuestos activos, la forma de dosificación líquida puede contener diluyentes inertes usados comúnmente en la técnica, tal como agua u otros disolventes, agentes solubilizantes y emulsionantes, como por ejemplo, alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites, en particular, aceite de semillas de algodón, aceite de cacahuete, aceite de germen de maíz, aceite de oliva, aceite de ricino, y aceite de semillas de sésamo, glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles y ésteres de ácidos grasos de sorbitán, o las mezclas de estas sustancias, y similares.

Además de tales diluyentes inertes, la composición farmacéutica también puede incluir adyuvantes, tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión, agentes edulcorantes, aromatizantes y perfumantes.

Las suspensiones, además del (de los) compuesto(s) activo(s), pueden adicionalmente comprender agentes de suspensión, como por ejemplo, alcoholes isostearílicos etoxilados, ésteres de polioxietilensorbitol y de sorbitán, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar, y tragacanto, o las mezclas de las sustancias anteriormente mencionadas, y similares.

Las composiciones para administración rectal o vaginal preferiblemente comprenden supositorios, que se pueden preparar mezclando un(os) compuesto(s) activo(s) con excipientes o vehículos no irritantes adecuados tales como manteca de cacao, polietilenglicol o una cera de supositorios que son sólidos a temperatura ambiente ordinariamente, pero líquidos a la temperatura corporal, y por lo tanto, se funden en el recto o cavidad vaginal liberando por lo tanto el componente activo.

Las formas de dosificación para administración tópica pueden comprender pomadas, polvos, pulverizaciones e inhalaciones. El(los) compuesto(s) activo(s) se mezcla(n) en condición estéril con un vehículo, portador, o diluyente farmacéuticamente aceptable, y cualquiera de los conservantes, tampones, o propulsores que se puedan requerir.

Una composición generalmente preferida para administrar los inhibidores de la PDE 2, que incluyen los compuestos de fórmula (I), así como las combinaciones que comprenden los inhibidores de la PDE 2 y los agonistas selectivos del receptor EP_{2} en el tratamiento de fracturas óseas, comprende una composición inyectable, fluible que proporciona liberación sostenida en un sitio local de inyección mediante la formación de un sólido biodegradable o depósito de gel, matriz, o implante. Un ejemplo de tal sistema de administración comprende un sistema de distribución basado en polímeros de liberación lenta, biodegradable. Véase por ejemplo, la solicitud de patente publicada de Estados Unidos Nº 2003-0104031 A1.

Tal sistema de distribución basado en polímeros generalmente comprende un(os) agente(s) terapéuticamente
útil(es), disuelto(s) o disperso(s) en una solución o dispersión polimérica fluible, biodegradable, termoplástica en un disolvente orgánico. Tras la inyección de la composición, el disolvente orgánico se difunde hacia fuera del sitio de inyección, produciendo que el polímero precipite o se gelifique, por lo tanto atrapando el(los) agente(s) en depósito de liberación sostenida. El(los) agente(s) posteriormente se libera(n) mediante difusión, y erosión, de la matriz polimérica. La matriz lentamente se erosiona mediante hidrólisis y eventualmente desaparece del sitio de administración. El peso molecular y concentración del polímero puede controlar la liberación in vivo del (de los) agente(s) así como la velocidad de degradación de la matriz.

El sistema de distribución basado en polímeros proporciona liberación sostenida de un(os) agente(s) activo(s) in vivo durante un período de tiempo sostenido con impulso mínimo o reducido en un paciente en necesidad del mismo. Una gran descarga de agente(s) daría como resultado escasa tolerancia local debido a los efectos locales (por ejemplo, irritación) y minimizaría la cantidad de agente(s) disponible(s) para eficacia. La ventaja que este procedimiento de administración ofrece es que minimiza o reduce el impulso inicial, pero todavía libera el(los) agente(s) a niveles eficaces durante períodos sostenidos de tiempo tras una única inyección local.

El sistema polimérico se prepara poniendo en contacto la composición fluible con un medio de gelificación para coagular o gelificar la composición en un sólido, matriz polimérica microporosa, o una matriz polimérica de gel. La composición fluible contiene un polímero o copolímero termoplástico junto con un disolvente adecuado. Los polímeros o copolímeros, que forman el cuerpo de la matriz, son sustancialmente insolubles, de forma preferible esencial y completamente insolubles, en agua y fluidos corporales. La insolubilidad del cuerpo de la matriz le permite que funcione como un sitio individual para la liberación controlada del (de los) agente(s). Los polímeros o copolímeros también son biocompatiles y biodegradables y/o bioerosionables dentro del cuerpo de un animal, por ejemplo, mamífero. La biodegradación permite que el paciente metabolice y excrete la matriz polimérica de manera que no exista necesidad de extirpación quirúrgica. Debido a que la composición fluible y el sistema polimérico son biocompatibles, el procedimiento de inserción y la presencia del sistema polimérico dentro del cuerpo no producen irritación sustancial de tejidos o necrosis en el sistema de implante. La composición de la presente invención se administra en forma de una composición fluible directamente en tejidos corporales.

Los polímeros termoplásticos adecuados para incorporación en la matriz sólida del sistema de liberación controlada son sólidos, farmacéuticamente compatibles y biodegradables mediante acción celular y/o mediante la acción de fluidos corporales. Los ejemplos de los polímeros termoplásticos apropiados incluyen poliésteres de dioles y ácidos carboxílicos o de ácidos hidroxicarboxílicos, tales como polilactidas, poliglicolidos, y los copolímeros de los mismos. Más preferiblemente el polímero comprende el copolímero, poli (ácido láctico-coglicólico) (abreviadamente PLGH) que, tras hidrólisis, produce ácido láctico y glicólico. La descarga de liberación de este copolímero se puede minimizar además mediante la adición de polietilenglicol (PEG) para formar el PLGH bloqueado en el extremo con PEG.

Los materiales preferidos comprenden polilactidas, poliglicolidos, y los copolímeros de los mismos. Estos polímeros se pueden usar para tomar ventaja en el sistema polimérico en parte debido a que muestran excelente biocompatibilidad. Provocan poca, si la hay, irritación de tejidos, inflamación, necrosis, o toxicidad. En presencia de agua, los polímeros producen ácido láctico y ácido glicólico, respectivamente, que se metabolizan fácilmente. Las polilactidas también pueden incorporar monómero de glicolido para potenciar la degradación polimérica resultante. Estos polímeros también se prefieren debido a que controlan eficazmente la velocidad de liberación del (de los) agente(s) del sistema polimérico, y porque dan como resultado la retención local del (de los) agente(s) en el sitio de administración.

La solubilidad o miscibilidad de un polímero termoplástico en el disolvente orgánico de la composición variará según factores tales como cristalinidad, hidrofilicidad, capacidad de unirse a hidrógeno, y el peso molecular del polímero. Por consiguiente, el peso molecular y la concentración del polímero en el disolvente se ajustan para lograr la miscibilidad deseada, así como una velocidad de liberación deseada para el(los) agente(s) incorporado(s).

La composición fluible del polímero termoplástico, disolvente y el(los) agente(s) comprende una sustancia fluible estable. Preferiblemente se produce una solución homogénea del (de los) agente(s) en un disolvente orgánico. El polímero termoplástico es sustancialmente soluble en el disolvente orgánico. Tras la colocación de la composición fluible en el cuerpo, el disolvente se disipa y el polímero se solidifica o gelifica para formar el sistema polimérico que tiene el(los) agente(s) dentro de una matriz polimérica sólida o de gel.

Para ciertos polímeros preferidos, el peso molecular del polímero o copolímero se ajusta para que esté dentro de un intervalo de aproximadamente 0,2 a aproximadamente 0,4 de viscosidad inherente (V. I. en decilitros/g) para la liberación sostenida eficaz del compuesto promotor de crecimiento óseo. La velocidad típica de liberación del (de los) agente(s) incorporado(s) se produce a una V. I. de aproximadamente 0,2 (aproximadamente 8.000 a aproximadamente 16.000 de peso molecular) o aproximadamente 0,3 (aproximadamente 23.000 a aproximadamente 45.000 de peso molecular), pero puede variar dependiendo de los componentes particulares de la composición. Para la mayoría de los sistemas, se prefiere ajustar el peso molecular del polímero a aproximadamente 0,2 de V. I. para una liberación eficaz del (de los) agente(s).

Para una poli(DL-lactida) o un sistema polimérico de lactida-co-glicolido, el intervalo de peso molecular deseado está entre aproximadamente 0,2 y aproximadamente 0,4 de V. I., prefiriéndose un valor de V. I. de aproximadamente 0,2. El peso molecular de un polímero se puede modificar mediante procedimientos convencionales.

Los polímeros termoplásticos comercialmente disponibles, especialmente preferidos comprenden los siguientes: copolímero de PLGH con una relación 1:1 de ácido láctico y glicólico con una viscosidad inherente de aproximadamente 0,2 dl/g (comercialmente disponible de Boehringer Ingelheim como copolímero RESOMER® RG 502 H) (aproximadamente 12.000 de peso molecular); el copolímero de PLGH con una relación 1:1 de ácido láctico y glicólico con una viscosidad inherente de aproximadamente 0,3 dl/g (comercialmente disponible de Boehringer Ingelheim como copolímero RESOMER® RG 503 H) (aproximadamente 37.000 de peso molecular); el copolímero de PLGH con una realción 1:1 de ácido láctico y glicólico con una viscosidad inherente de aproximadamente 0,4 dl/g (comercialmente disponible de Boehringer Ingelheim como copolímero RESOMER® RG 504 H) (aproximadamente 47.000 de peso molecular); y copolímero de PLGH con casquete terminal de polietilenglicol (PEG) con una relación 1:1 de ácido láctico y glicólico con una viscosidad inherente de aproximadamente 0,79 dl/g (comercialmente disponible de Boehringer Ingelheim como PLG-PEG) (aproximadamente 52.000 de peso molecular).

Los disolventes empleados en las composiciones termoplásticas son preferiblemente farmacéuticamente aceptables, biocompatibles, y se disiparán en el fluido corporal in situ de manera que se puedan clasificar por tener una solubilidad en agua que varía entre altamente soluble e insoluble. Preferiblemente, producen relativamente poca, si la hay, irritación de tejidos o necrosis en el sitio de inyección e implantación. Preferiblemente, el disolvente tendrá al menos un grado mínimo de solubilidad en agua. Cuando el disolvente orgánico es soluble en agua o es mínimamente soluble en agua, el disolvente se dispersará lentamente con la composición polimérica fluible. El resultado será un implante, que durante el curso de su vida, puede contener cantidades variables de disolvente residual. Preferiblemente, el disolvente orgánico tiene un grado de solubilidad en agua de moderado a alto de manera que se dispersará fácilmente con la composición polimérica en los fluidos corporales. Lo más preferiblemente, el disolvente se dispersa rápidamente con la composición polimérica de manera que rápidamente se forma un implante sólido. Simultáneo con la dispersión del disolvente, el polímero termoplástico se coagula o se gelifica en el sistema polimérico sólido. Preferiblemente, a medida que el polímero termoplástico se coagula, la dispersión del disolvente produce formación de poros en el sistema polimérico. Como resultado, la composición fluible que contiene el polímero termoplástico, disolvente, y agente(s) formará un sistema polimérico sólido poroso. También, cuando el disolvente es ligeramente soluble en agua, o es insoluble en agua, la dispersión del disolvente puede dar como resultado la formación de un implante sólido poroso, o si queda algo de disolvente con el implante, el resultado puede ser la formación de un implante de gel que tiene pocos o ningún poro.

Los disolventes adecuados incluyen los compuestos orgánicos líquidos que reúnen los criterios anteriores. Un disolvente generalmente preferido comprende N-metil-2-pirrolidona (NMP).

Los disolventes para las composiciones fluibles poliméricas termoplásticas se eligen para compatibilidad y solubilidad apropiadas del polímero y disolvente. Los polímeros termoplásticos de peso molecular más bajo normalmente se disolverán más fácilmente en los disolventes que los polímeros de alto peso molecular. Como resultado, la concentración de polímero termoplástico disuelto en los diversos disolventes difiere dependiendo del tipo de polímero y de su peso molecular. Contrariamente, los polímeros termoplásticos de peso molecular más alto tenderán a coagularse, gelificarse o solidificarse más rápidamente que los polímeros termoplásticos de peso molecular muy bajo. Además, los polímeros de bajo peso molecular tienden a proporcionar viscosidades de solución más altas que los materiales de bajo peso molecular. Así pues, para una eficacia de inyección ventajosa, además de la velocidad de liberación ventajosa, se controlan el peso molecular y la concentración del polímero en el disolvente.

Tras la formación del sistema polimérico a partir de la composición fluible, el(los) agente(s) se incorpora(n) a la matriz polimérica. Después de la inserción de la composición fluible para formar el sistema polimérico, el(los) agen-
te(s) se libera(n) de la matriz en los tejidos o fluidos adyacentes mediante mecanismos de difusión y degradación. La manipulación de estos mecanismos también puede influenciar la liberación del (de los) agente(s) en los alrededores a una velocidad controlada. Por ejemplo, la matriz polimérica se puede formular para degradarse después de que una cantidad eficaz y/o sustancial del (de los) agente(s) se libere(n) de la matriz. Así pues, la liberación del (de los) agen-
te(s) de la matriz se puede variar, por ejemplo, la solubilidad del (de los) agente(s) en agua, la distribución del compuesto promotor de crecimiento óseo con la matriz, o el tamaño, forma, porosidad, solubilidad, y biodegradabilidad de la matriz polimérica, entre otros factores. La liberación del (de los) agente(s) de la matriz se controla con relación a su velocidad inherente variando el peso molecular polimérico para proporcionar una duración y velocidad deseada de liberación.

Por ejemplo, una forma de dosificación preferida del (de los) agente(s) comprende un liofilizado a reconstituir con una solución de PLGH en NMP antes de la administración. La forma de dosificación, constituida por el compuesto liofilizado en una jeringa (jeringa A) y una solución de PLGH en NMP en una segunda jeringa (jeringa B), se conoce como el sistema de reconstitución A/B. Los contenidos de ambas jeringas se mezclan inmediatamente antes de distribuir la dosis en un sitio o cerca de él. Después de la reconstitución, los contenidos se transfieren a una jeringa de dosificación graduada para la administración. Las formas de dosificación administradas serán una solución y darán como resultado la dispersión del compuesto con PLGH en NMP a las potencias deseadas de, por ejemplo, 5 y 50 mgA/ml (mgA/ml se refiere al equivalente de ácido libre de la forma de sal sódica del (de los) agente(s)). La forma de dosificación es una inyección de liberación sostenida parenteral (por ejemplo, subcutánea, intramuscular, o intramedular) para administración local. Este compuesto en una matriz polimérica de liberación lenta (inyección de liberación prolongada) se diseña para la administración en un sitio o cerca de él, y no se propone para administración intravenosa. Para proporcionar una estabilidad adecuada de vida útil para la forma de dosificación, se puede usar un sistema de dos jeringas (A/B), como se ha descrito anteriormente, preferiblemente con la forma de sal sódica del compuesto. Una formulación unifase, preferiblemente con la forma de ácido libre del compuesto, es una formulación alternativa preferida. Basándose en la estabilidad del (de los) agente(s) y del polímero, se puede preferir la filtración del (de los) agente(s) e irradiación de la solución polimérica para la fabricación de un producto estéril estable. En una realización, la forma de dosificación se puede fabricar y transportar en forma de bolsas de aluminio separadas que contienen jeringas llenas con la forma liofilizada del (de los) agente(s) en una bolsa y la solución polimérica en la otra bolsa. Los recipientes, sistemas, y procedimientos de distribución para la liofilización de los compuestos promotores de crecimiento óseo se describen en la publicación de solicitud de patente internacional PCT publicada Nº WO 01/73363. Otros procedimientos de administración incluyen administración local mediante inyección a un sitio particular o distribución mediante un catéter a un sitio. Los ejemplos adicionales se pueden encontrar en la solicitud provisional de Estados Unidos Nº 60/335.156, presentada el 30 de noviembre de 2001.

Las enseñanzas de todas las patentes de Estados Unidos descritas en esta memoria descriptiva se incorporan como referencia en su totalidad.

Los compuestos de fórmula (I), y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos, se pueden preparar según las vías sintéticas ejemplares descritas en los esquemas y ejemplos en esta memoria descriptiva más adelante, así como mediante otros procedimientos preparativos orgánicos convencionales conocidos, u obvios a la luz de la descripción presente, para los expertos en la técnica relevante. Los procedimientos descritos en los presentes esquemas se pretenden para propósitos de ejemplificación de la presente invención y no deben interpretarse de ninguna manera como limitaciones de los mismos.

Esquema 1

6

En el esquema 1, etapa la 1, 2,4-dicloropirido[2,3-d]pirimidina (IV) se hace reaccionar con una bencilamina apropiadamente sustituida (V) en presencia de una base amina trisustituida, tal como trietilamina (TEA) o diisopropiletilamina (DIPEA), o una base aromática, tal como piridina. La reacción se efectúa típicamente en un disolvente alcohólico polar, tal como metanol (MeOH), etanol (EtOH), o isopropanol (IPA), a una temperatura que varía entre aproximadamente 0ºC y aproximadamente 100ºC. Preferiblemente, la reacción se efectúa en presencia de DIPEA en etanol a aproximadamente temperatura ambiente (TA). En la etapa 2, el producto de condensación resultante (VI) después se hace reaccionar con una amina apropiadamente sustituida (VII) en presencia de una base de amina trisustituida, tal como TEA o DIPEA, o una base aromática, tal como piridina, para producir el compuesto (I). Típicamente la reacción se efectúa en un disolvente aprótico polar, tal como N,N-dimetilformamida (DMF), dimetilsulfóxido (DMSO), N-metilpirrolidinona, o sulfolano, a una temperatura elevada que varía entre aproximadamente 60ºC y aproximadamente 250ºC. Preferiblemente, la reacción se efectúa en presencia de DIPEA en DMSO a entre aproximadamente 90ºC y aproximadamente 120ºC.

Aunque el esquema 1 se ha mostrado como un procedimiento, de dos etapas separadas en las que se aísla el intermedio (VI) y después se hace reaccionar con amina (VII), también se ha encontrado conveniente preparar y hacer reaccionar (IV) in situ con la amina (VII) en una sola etapa. En tal procedimiento, se emplea un disolvente aprótico, preferiblemente DMSO. Esta reacción también se efectúa en presencia de DIPEA en DMSO a una temperatura de entre aproximadamente 90ºC y aproximadamente 120ºC.

Sección experimental preparativa

Salvo que se indique otra cosa, todos los reactivos empleados se obtuvieron comercialmente. Salvo que se indique otra cosa, las siguientes abreviaturas experimentales tienen los significados indicados:

AcOH: - ácido acético

desc: - descomposición

DMPA: - 4-dimetilaminopiridina

EtOAc: - acetato de etilo

hr: - hora(s)

LAH: - hidruro de litio y aluminio

min: - minutos(s)

EM: - Espectrometría de masas

RMN: - resonancia magnética nuclear

THF: - tetrahidrofurano

p-TsOH: - ácido p-poluenosulfónico

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Preparación 1

(2-Cloropirido[2,3-]pirimidin-4-il)-(3,5-dimetoxibencil)amina

A una solución agitada de 2,4-dicloropirido[2,3-d]pirimidina (1,3 g, 6,7 mmoles) y 3,5-dimetoxibencilamina (1,1 g, 6,7 mmoles) en 30 ml de EtOH a TA se añadió TEA (4 ml, 28,7 mmoles). Se formó un precipitado que se retiró por filtración y se lavó con EtOH frío seguido de hexanos para proporcionar 1,8 g del compuesto del título (82%) en forma de un sólido. p. de f. 185ºC (des). ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 9,5 (t, 1H), 8,9 (dd, 1H), 8,7 (dd, 1H), 7,5 (m, 1H), 6,5 (d, 2H), 6,4 (t, 1H), 4,6 (d, 2H), 3,7 (s, 6H). EM (m/z, %): 331 (100).

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Preparación 2

(2-Cloropirido[2,3-]pirimidin-4-il)-(3,4-dimetoxibencil)amina

Este compuesto se preparó de una manera análoga a la descrita en la preparación 1 usando los materiales de partida apropiados. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 9,5 (t, 1H), 8,9 (dd, 1H), 8,7 (dd, 1H), 7,0 (s, 1H), 6,9 (d, 2H), 4,6 (d, 2H), 3,7 (s, 3H) 3,7 (s, 3H). EM (m/z, %): 331 (100).

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Preparación 3

2-(4-Aminometilfenil)propan-2ol

A una solución agitada de 4-(1-hidroxi-1-metiletil)benzonitrilo (2,0 g, 12,4 mmoles) en 30 ml de THF a 0ºC se añadió gota a gota LAH 1,0 N en THF (26 ml, 26,1 mmoles). La mezcla se dejó calentar hasta TA, y después se calentó a reflujo durante 20 minutos. Después la mezcla se enfrió hasta 0ºC y se inactivó con 5 ml de MeOH añadido gota a gota. La mezcla se diluyó con 300 ml de cloroformo y se lavó con agua (1 x 80 ml), se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró para proporcionar 1,9 g (95%) del compuesto del título en forma de un sólido. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,45 (d, 2H), 7,26 (d, 2H), 3,83 (s, 2H), 1,57 (s, 6H). CG-EM (m/e, %): 164 (M^{+}, 15), 150 (80), 132 (75), 106 (100).

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Preparación 4

3-(4-Acetilfenil)propionitrilo

Una mezcla de 4-(2-bromoetil)acetofenona (2,0 g, 8,8 mmoles) y KCN (0,6 g, 8,8 mmoles) en 30 ml de DMSO se calentó a 75ºC durante 4 horas. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se lavó sucesivamente con agua y salmuera, se secó, y se concentró para proporcionar un aceite. La cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc al 40%/hexanos proporcionó 0,8 g de un aceite. ^{1}H-RMN (CD_{3}OD) \delta: 7,9 (d, 2H), 7,4 (d, 2H), 3,3 (t, 2H), 2,8 (t, 2H), 2,6 (s, 3H). CG-EM (m/e, %): 173 (M^{+}, 20), 158 (100).

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Preparación 5

3-[4-(1-Hidroxi-1-metiletil)fenil]propionitrilo

A una solución agitada de cloruro de metilmagnesio 3 M en THF (3,3 ml, 9,8 mmoles), diluida adicionalmente con 10 ml de THF, se añadió gota a gota una solución de 3-(4-acetilfenil)propionitrilo (0,7 g, 3,9 mmoles) en 10 ml de THF a -40ºC. La mezcla de reacción se dejó calentar lentamente hasta TA durante toda una noche, se enfrió hasta 0ºC, después de inactivó con AcOH acuoso añadido gota a gota. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se lavó sucesivamente con agua y salmuera, se secó, y se concentró para proporcionar 0,8 g de un aceite. ^{1}H-RMN (CD_{3}OD) \delta: 7,4 (d, 2H), 7,2 (d, 2H), 2,9 (t, 2H), 2,7 (t, 2H), 1,5 (s, 6H). CG-EM (m/e, %): 189 (M^{+}, 5), 174 (100).

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Preparación 6

2-[4-(3-Aminopropil)fenil]propan-2-ol

A una solución agitada de LAH 1 M en THF, diluida posteriormente con 20 ml de THF, a 0ºC se añadió gota a gota una solución de 3-(4-(1-hidroxi-1-metiletil)fenil]propionitrilo (0,8 g, 4,0 mmoles) en 10 ml de THF. La reacción se dejó calentar lentamente hasta TA después se calentó a reflujo durante 4 horas. Después la mezcla de reacción se enfrió hasta 0ºC y se inactivó con MeOH añadido gota a gota lentamente. La mezcla se diluyó con cloroformo y se lavó con agua. El extracto orgánico se filtró a través de tierra de diatomeas, el filtrado concentrado después se diluyó con acetato de etilo, se secó, y se concentró para proporcionar 0,5 g de un aceite. ^{1}H-RMN (CD_{3}OD) \delta: 7,4 (d, 2H), 7,1 (d, 2H), 2,6 (m, 4H), 1,7 (m, 2H), 1,5 (s, 6H). EM (m/e, %): 194 (M^{+} + 1, 100), 176 (90).

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Preparación 7

3-[4-(2-Metil-[1,3]dioxolan-2-il)fenil]propionitrilo

Una mezcla de 3-(4-acetilfenil)propionitrilo (2,2 g, 13 mmoles), etilenglicol (2,8 ml, 51 mmoles), y una cantidad catalítica de p-TsOH (aproximadamente 200 mg) en 100 ml de tolueno se calentó a reflujo en una trampa Dean Stark durante 18 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó sucesivamente con solución de bicarbonato sódico al 5%, agua y salmuera, se secó (MgSO_{4}), y se concentró para proporcionar un aceite. La cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con solución de EtOAc/hexano proporcionó 2,5 g de un aceite. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,4 (d, 2H), 7,2 (d, 2H), 4,0 (m, 2H), 3,8 (m, 2H), 2,9 (t, 2H), 2,6 (t, 2H), 1,6 (s, 3H). EM (m/e, %): 216 (M^{+}-1, 1), 202 (100).

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Preparación 8

3-[4-(2-Metil[1,3]dioxolan-2-il)fenil]propilamina

A una solución agitada de 3-[4-(2-metil-[1,3]dioxolan-2-il)fenil]propionitrilo (2,4 g, 11 mmoles) en 30 ml de THF se añadió gota a gota una solución de LAH 1 M en THF. La mezcla se dejó calentar hasta TA después se calentó a reflujo durante 1 hora. La mezcla se enfrió hasta 0ºC después de inactivó con MeOH añadido gota a gota. La mezcla se diluyó con cloroformo y se lavó con agua. La suspensión resultante se filtró a través de tierra de diatomeas y se separaron las fases filtradas. El extracto orgánico se secó sobre MgSO_{4} y se concentró para proporcionar 2,4 g de un aceite. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,4 (m, 2H), 7,1 (d, 2H), 4,0 (m, 2H), 3,8 (m, 2H), 2,7 (m, 2H), 2,6 (m, 2H), 1,7 (m, 2H), 1,6 (s, 3H). EM (m/e, %): 221 (M^{+}, 10), 206 (60), 189 (100).

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Preparación 9

2,2,2-Trifluoro-1-(4-yodofenil)etanol

A una solución agitada de 4-yodobenzaldehído (2,0 g, 8,6 mmoles) en 20 ml de THF a TA se añadió una solución 0,5 M de trimetil(trifluorometil)silano en THF (19 ml, 9,5 mmoles) seguido de fluoruro de tetrabutilamonio (112 mg, 0,4 mmoles). La mezcla se agitó a TA durante toda una noche, se vertió en ácido clorhídrico 0,1 N, y se extrajo con EtOAc. A su vez el extracto orgánico se lavó con agua y salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró para proporcionar 2,6 g de un aceite. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,7 (d, 2H), 7,2 (d, 2H), 5,0 (m, 1H), 2,7 (d, 1H). EM (m/e, %): 302 (M^{+}, 100), 233 (100).

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Preparación 10

2-{3-[4-(2,2,2-Trifluoro-1-hidroxietil)fenil]prop-2-inil}isoindol-1,3-diona

A una suspensión agitada de 2,2,2-trifluoro-1-(4-yodofenil)etanol (2,6 g, 8,5 mmoles), N-propargilftalimida (1,6 g, 8,5 mmoles), diclorobis(trifenilfosfina)paladio (298 mg, 0,43 mmoles) y yoduro de cobre (I) (82 mg, 0,43 mmoles) en 20 ml de THF a TA se añadieron 5 ml de TEA. La mezcla se desaireó brevemente en una corriente de nitrógeno y después se calentó a reflujo durante 6 horas. La mezcla se diluyó con cloroformo, se lavó con agua, se secó sobre MgSO_{4}, y se concentró para proporcionar un sólido. El sólido se trituró con EtOAc para producir 2,2 g de un sólido. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,9 (m, 2H), 7,7 (m, 2H), 7,5 (d, 2H), 7,4 (d, 2H), 5,0 (m, 1H), 4,7 (s, 2H), EM (m/e, %): 359 (M^{+}, 100).

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Preparación 11

2-{3-[4-(2,2,2-Trifluoro-1-hidroxietil)fenil]propil}isoindol-1,3-diona

Una mezcla de 2-{3-[4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)fenil]prop-2-inil}isoindol-1,3-diona (2,2 g, 6,1 mmoles) y Pd al 10%/C (220 mg) en 150 ml de EtOH y 150 ml de THF se agitaron a 50 psi (344,83 kPa) de hidrógeno a TA en un aparato Parr durante 2 horas. Se añadieron 220 mg adicionales de Pd al 10%/C y la mezcla se agitó a 50 psi (344,83 kPa) de hidrógeno a TA durante 2 horas adicionales. Después se añadieron 220 mg adicionales de Pd al 10%/C y la mezcla se agitó a 50 psi (344,83 kPa) de hidrógeno a TA durante toda una noche. La mezcla se filtró a través de tierra de diatomeas y el filtrado se concentró para proporcionar un aceite. La cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc/hexanos produjo 1,8 g de un aceite. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,8 (m, 2H), 7,7 (m, 2H), 7,3 (d, 2H), 7,2 (d, 2H), 4,9 (m, 1H), 3,7 (t, 2H), 2,7 (t, 2H), 2,0 (m, 2H). EM (m/e, %): 363 (M^{+}, 15), 345 (35), 325 (50), 161
(100).

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Preparación 12

1-[4-(3-Aminopropil)fenil]2,2,2-trifluoroetanol

A una suspensión agitada de 2-{3-[4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)fenil]propil}isoindol-1,3-diona (1,8 g, 5,0 mmoles), en 50 ml de MeOH a TA se añadió hidrato de hidracina (0,46 ml, 15,0 mmoles). La mezcla se agitó a TA durante 18 horas. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró para proporcionar un aceite. El aceite se trituró con cloroformo, se filtró, y el filtrado se concentró para proporcionar 1,0 g de un aceite. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,3 (d, 2H), 7,2 (d, 2H), 5,0 (m, 1H), 2,6 (m, 2H), 2,5 (m, 2H), 1,6 (m, 2H), EM (m/e, %): 363 (M^{+}, 10), 216
(100).

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Preparación 13

Éster benzo[1,2,5]oxadiazol-5-ílico del ácido trifluorometanosulfónico

A una solución agitada de 5-hidroxibenzofurazan (1,8 g, 13,0 mmoles), TEA (2,4 ml, 33,0 mmoles) y DMAP (79 mg, 7,0 mmoles) en 40 ml de diclorometano a -78ºC se añadió gota a gota una solución de anhídrido trifluorometanosulfónico (2,8 ml, 17,0 mmoles) en 10 ml de diclorometano. La mezcla se dejó calentar lentamente hasta TA durante 3 horas, se diluyó con diclorometano, y se lavó con agua. El extracto orgánico se secó y se concentró para proporcionar un aceite. La cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano produjo 3,1 g de un aceite. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,0 (dd, 1H), 7,8 (dd, 1H), 7,3 (dd, 1H). EM (m/e, %): 268 (M^{+}, 60), 146 (60), 69
(100).

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Preparación 14

2-(Benzo[1,2,5]oxadiazol-5-ilprop-2-inil)isoindol-1,3-diona

Este compuesto se preparó de una manera análoga a la de la preparación 10 usando materiales de partida apropiados. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,2 (s, 1H), 8,0 (dd, 1H), 7,9 (m, 2H), 7,8 (m, 2H), 7,5 (dd, 2H), 4,7 (s, 2, 2H). EM (m/e, %): 303 (M^{+}, 100).

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Preparación 15

2-(3-Benzo[1,2,5]oxadiazol-5-ilpropil)isoindol-1,3-diona

Este compuesto se preparó de una manera análoga a la de la preparación 11 usando materiales de partida apropiados. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,8 (m, 2H), 7,7 (m, 3H), 7,6 (s, 1H), 7,2 (m, 1H), 3,8 (t, 3H), 2,8 (t, 2H), 2,1 (m, 2H). EM (m/e, %): 307 (M^{+}, 40), 290 (30), 272 (20), 160 (100).

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Preparación 16

3-Benzo[1,2,5]oxadiazol-5-ilpropilamina

Este compuesto se preparó de una manera análoga a la de la preparación 12 usando materiales de partida apropiados. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 7,9 (m, 2H), 7,7 (m, 1H), 7,5 (m, 1H), 2,7 (m, 2H), 2,5 (m, 2H), 1,7 (m, 2H). EM (m/e, %): 177 (M^{+}, 40), 160 (100).

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Preparación 17

Éster benzotiazol-6-ílico del ácido trifluorometanosulfónico

Este compuesto se preparó de una manera análoga a la de la preparación 13 usando materiales de partida apropiados. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 9,1 (s, 1H), 8,2 (d, 1H), 7,9 (d, 1H), 7,4 (dd, 1H). EM (m/e, %): 283 (M^{+}, 80), 150 (100).

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Preparación 18

2-(3-Benzotiazol-6-ilprop-2-inil)isoindol-1,3-diona

Este compuesto se preparó de una manera análoga a la de la preparación 10 sustituyendo 2,2,2-trifluoro-1-(4-yodofenil)etanol por el éster benzotiazol-6-ílico del ácido trifluorometanosulfónico (preparación 17). ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 9,4 (s, 1H), 8,3 (d, 1H), 8,0 (d, 2H), 7,9 (m, 1H), 7,8 (m, 2H), 7,5 (dd, 1H), 4,6 (s, 2H). EM (m/e, %): 318 (M^{+}, 100).

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Preparación 19

2-(3-Benzotiazol-6-ilpropil)isoindol-1,3-diona

Este compuesto se preparó de una manera análoga a la de la preparación 11 sustituyendo 2-{3-[4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)fenil]prop-2-inil}isoindol-1,3-diona (preparación 18) por la 2-(3-benzotiazol-6-ilprop-2-inil)isoindol-1,3-diona (preparación 10). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,9 (s, 1H), 8,0 (d, 1H), 8,0 (d, 1H), 7,8 (m, 2H), 7,7 (m, 2H), 7,3 (dd, 1H), 3,8 (t, 2H), 2,8 (t, 2H), 2,1 (m, 2H). EM (m/e, %): 332 (M^{+}, 80), 174 (40), 162 (100).

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Preparación 20

3-Benzotiazol-6-ilpropilamina

Este compuesto se preparó de una manera análoga a la de la preparación 12 sustituyendo la 2-{3-[4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)fenil]propil}isoindol-1,3-diona (preparación 11) por la 2-(3-benzotiazol-6-ilpropil)isoindol-1,3-diona (preparación 19). EM (m/e, %): 192 (M^{+}, 20), 175 (100).

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Preparación 21

2-(3-Yodofenil)-2-metil[1,3]dioxolano

Una mezcla de 3-yodoacetofenona (3,0 g, 12 mmoles), etilenglicol (2,7 ml, 48 mmoles), y ácido p-toluenosulfónico (30 mg) en 50 ml de tolueno se calentó a reflujo en una trampa Dean-Stark durante 18 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó sucesivamente con solución de bicarbonato sódico al 5%, agua, y salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, y se concentró para proporcionar un aceite. La cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc/hexanos proporcionó 3,1 g de un aceite. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,8 (m, 1H), 7,6 (dd, 1H), 7,4 (dd, 1H), 7,0 (m, 1H), 4,0 (m, 2H), 3,7 (m, 2H), 1,6 (s, 3H). EM (m/e, %): 290 (M^{+}, 20), 275 (100).

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Preparación 22

2-{3-[3-(2-Metil[1,3]dioxolan-2-il)fenil]prop-2-inil}isoindol-1,3-diona

Este compuesto se preparó de una manera análoga a la de la preparación 10 sustituyendo la 2,2,2-trifluoro-1-(4-yodofenil)etanol por 2-(3-yodofenil)-2-metil[1,3]dioxolano (preparación 21). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,9 (m, 2H), 7,7 (m, 2H), 7,5 (s, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,3 (m, 1H), 7,2 (m, 1H), 4,7 (s, 2H), 4,0 (m, 2H), 3,7 (m, 2H), 1,6 (s, 6H). EM (m/e, %): 347 (M^{+}, 15), 332 (100).

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Preparación 23

2-{3-[3-(2-Metil[1,3]dioxolan-2-il)fenil]propil}isoindol-1,3-diona

Este compuesto se preparó de una manera análoga a la de la preparación 11 sustituyendo la 2-{3-[4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)fenil]prop-2-inil}isoindol-1,3-diona (preparación 10) por la 2-{3-[3-(2-metil[1,3]dioxolan-2-il)fenil]prop-2-inil}isoindol-1,3-diona (preparación 22). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,8 (m, 2H), 7,7 (m, 2H), 7,2 (m, 4H), 7,1 (d, 1H), 4,0 (m, 2H), 3,7 (m, 4H), 2,6 (t, 2H), 2,0 (m, 2H), 1,6 (s, 3H). EM (m/e, %): 351 (M^{+}, 5), 336 (100).

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Preparación 24

3-[3-(2-Metil[1,3]dioxolan-2-il)fenil]propilamina

Este compuesto se preparó de una manera análoga a la de la preparación 12 sustituyendo la 2-{3-[4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)fenil]propil}isoindol-1,3-diona por 2-{3-[3-(2-metil[1,3]dioxolan-2-il)fenil]propil}isoindol-1,3-diona (preparación 23). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,3 (m, 3H), 7,1 (dd, 1H), 4,0 (m, 2H), 3,8 (m, 2H), 2,7 (t, 2H), 2,6 (t, 2H), 1,8 (m, 2H), 1,6 (s, 3H). EM (m/e, %): 221 (M^{+}, 20), 206 (60), 189 (100).

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Preparación 25

2-(3-Yodofenil)propan-2-ol

A una solución agitada de cloruro de metilmagnesio (65 mmoles) en 100 ml de THF a 0ºC se añadió gota a gota 3-yodoacetofenona (4,0 g, 16,3 mmoles). La mezcla de reacción se dejó calentar hasta TA después se enfrió hasta 0ºC y se añadió un equivalente adicional de cloruro de metilmagnesio. La mezcla se dejó calentar hasta TA y se agitó durante 5 horas. La mezcla de reacción se inactivó con MeOH, se diluyó con agua, se acidificó con AcOH glacial y se extrajo con diclorometano. El extracto orgánico se lavó con solución de bicarbonato sódico al 5% después se concentró. La cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano proporcionó un aceite que se solidificó tras reposo. EM (m/e, %): 262 (M^{+}, 80), 247 (100).

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Preparación 26

2-{3-[3-(1-Hidroxi-1-metiletil)fenil]prop-2-inil}isoindol-1,3-diona

Este compuesto se preparó de una manera análoga a la de la preparación 10 sustituyendo l a 2,2,2-trifluoro-1-(4-yodofenil)etanol por 2-(3-yodofenil)propan-2-ol (preparación 25). EM (m/e, %): 319 (M^{+}, 90), 301 (80), 160 (100).

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Preparación 27

2-{3-[3-(1-Hidroxi-1-metiletil)fenil]propil}isoindol-1,3-diona

Este compuesto se preparó de una manera análoga a la de la preparación 11 sustituyendo la 2-{3-[4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)fenil]prop-2-inil}isoindol-1,3-diona (preparación 10) por la 2-{3-[3-(1-hidroxi-1-metiletil)fenil]prop-2-inil}isoindol-1,3-diona (preparación 26). EM (m/e, %): 305 (M^{+}-H_{2}O, 80), 145 (100).

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Preparación 28

2-[3-(3-Aminopropil)fenil]propan-2-ol

Este compuesto se preparó de una manera análoga a la de la preparación 12 sustituyendo la 2-{3-[4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)fenil]propil}isoindol-1,3-diona por la 2-{3-[3-(1-hidroxi-1-metiletil)fenil]propil}isoindol-1,3-diona (preparación 27). EM (m/e, %): 193 (M^{+}, 30), 162 (60), 145 (100).

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Preparación 29

4-[3-(1,3-Dioxo-1,3-dihidroisoindol-2-il)prop-1-inil]benzonitrilo

Este compuesto se preparó de una manera análoga a la de la preparación 10 usando los materiales de partida apropiados. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,8 (m, 6H), 7,6 (d, 2H), 4,6 (s, 2H). EM (m/e, %): 286 (M^{+}, 100).

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Preparación 30

4-[3-[(1,3-Dioxo-1,3-dihidroisoindol-2-il)propil]benzonitrilo

Este compuesto se preparó de una manera análoga a la de la preparación 11 sustituyendo la 2-{3-[4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)fenil]prop-2-inil}isoindol-1,3-diona (preparación 10) por 4-[3-(1,3-dioxo-1,3-dihidroisoindol-2-il)prop-1-inil]benzonitrilo (preparación 29). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,8 (dd, 2H), 7,7 (dd, 2H), 7,5 (d, 2H), 7,3 (d, 2H), 3,7 (t, 2H), 2,7 (t, 2H), 2,0 (m, 2H). EM (m/e, %): 290 (M^{+}, 60), 161 (100).

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Preparación 31

4-(3-Aminopropil)benzonitrilo

Este compuesto se preparó de una manera análoga a la de la preparación 12 sustituyendo 2-{3-[4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)fenil]propil}isoindol-1,3-diona por la 4-[3-[(1,3-dioxo-1,3-dihidroisoindol-2-il)propil]benzonitrilo (preparación 30). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,5 (d, 2H), 7,3 (d, 2H), 2,7 (m, 4H), 1,8 (m, 2H). EM (m/e, %): 160 (M^{+}, 20), 143 (100).

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Preparación 32

2-Cloro-3,4-dimetoxibenzaldehído oxima

Una mezcla de 2-cloro-3,4-dimetoxibenzaldehído (1,5 g, 7,5 mmoles), clorhidrato de hidroxilamina (650 mg, 9,4 mmoles), y acetato de sodio (1,5 g, 18,8 mmoles) en 30 ml de MeOH y 15 ml de agua se calentó a 65ºC durante 18 horas. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se lavó sucesivamente con agua y salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, y se concentró para proporcionar 1,7 g de un sólido. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,5 (s, 1H), 7,6 (d, 1H), 6,8 (d, 1H), 3,9 (s, 3H), 3,8 (s, 3H). EM (m/e, %): 215 (M^{+}, 40), 199 (100).

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Preparación 33

2-Cloro-3,4-dimetoxibencilamina

A una solución agitada del producto de la preparación 32 (1,7 g, 7,8 mmoles) en 40 ml de THF a 0ºC se añadió lentamente gota a gota una solución 1 M de LAH en THF (17 ml, 17 mmoles). La mezcla se dejó calentar lentamente hasta TA después se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla se enfrió hasta 0ºC y la reacción se inactivó con MeOH añadido lentamente gota a gota. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con cloroformo. La emulsión resultante se filtró a través de tierra de diatomeas y se separaron las fases filtradas. El extracto orgánico se lavó con agua, se secó (MgSO_{4}) y se concentró para proporcionar 1,1 g de un aceite. EM (m/e, %): 202 (M^{+}, 100).

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Preparación 34

3-Etoxi-4-metoxibenzaldehído oxima

Este compuesto se preparó de una manera análoga a la de la preparación 32 usando los materiales de partida apropiados. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,1 (s, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,0 (m, 1H), 6,8 (d, 1H), 4,1 (c, 2H), 3,9 (s, 3H), 1,5 (t, 3H). EM (m/e, %): 195 (M^{+}, 100).

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Preparación 35

3-Etoxi-4-metoxibencilamina

Este compuesto se preparó de una manera análoga a la de la preparación 33 usando los materiales de partida apropiados. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 6,9 (s, 1H), 6,8 (s, 2H), 4,1 (c, 2H), 3,8 (s, 2H), 1,5 (t, 3H). EM (m/e, %): 181 (M^{+}, 100).

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Preparación 36

2-(3-Piridin-4-ilpropil)isoindol-1,3-diona

A una solución agitada del producto de 4-piridimpropanol (2,0 g, 14,5 mmoles), ftalimida (2,1 g, 14,5 mmoles), y trifenilfosfina (4,9 g, 15,2 mmoles) en 50 ml de THF a 0ºC se añadió gota a gota azodicarboxilato de dietilo (2,5 ml, 16,0 mmoles). La mezcla se dejó calentar lentamente hasta TA después se agitó durante toda una noche. La mezcla se diluyó con ácido clorhídrico 0,1 N y se lavó con éter dietílico. El extracto acuoso se basificó con hidróxido sódico 6 N y se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se lavó con hidróxido sódico 1 N y agua, se secó sobre MgSO_{4}, y se concentró para proporcionar 1,8 g de un sólido. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,5 (s, 2H), 7,8 (m, 2H), 7,7 (m, 2H), 7,2 (m, 2H), 3,7 (t, 2H), 2,7 (t, 2H), 2,0 (m, 2H).

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Preparación 37

3-Piridin-4-ilpropilamina

Este compuesto se preparó de una manera análoga a la de la preparación 12 usando el compuesto del título de la preparación 36. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,4 (m, 2H), 7,1 (m, 2H), 2,7 (t, 2H), 2,6 (t, 2H). EM (m/e, %): 136 (M^{+}, 30), 119 (35), 107 (100).

Los compuestos de fórmula (I) se prepararon como se describe en los siguientes ejemplos.

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Ejemplo 1

N^{4}-(3,5-Dimetoxibencil)-N^{2}-(2-piridin-2-il-etil)pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina

Una mezcla del compuesto del título de la preparación 1 (174 mg, 0,5 mmol), 2-(2-aminoetil)-piridina (386 mg, 3,2 mmol), y DIPEA (0,2 ml, 1,1 mmol) en 1 ml de DMSO se calentó a 90ºC durante 18 horas. La mezcla se vertió en agua y se extrajo con cloruro de metileno. El extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró. El residuo resultante se trituró con EtOAc para dar 83 mg (40%) del compuesto del título, p.f. 157-8ºC. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta 8,6 (dd, 1H), 8,5 (d, 1H), 8,4 (dd, 1H), 7,7 (m, 1H), 7,2 (m, 1H), 7,0 (m, 2H), 6,5 (m, 2H), 6,3 (m, 1H), 4,6 (m, 2H), 3,7 (s, 6H), 3,6 (m, 2H), 3,0 (m, 2H). EM (m/z, %): 417 (100). Análisis calculado para C_{23}H_{24}N_{6}O_{2}: C, 66,3; H, 5,8; N, 20,2. Encontrado: C, 65,3; H, 6,3; N, 18,3. Los compuestos de los ejemplos 2 a 5 se prepararon de manera análoga a la descrita en el ejemplo 1 usando los materiales de partida apropiados.

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Ejemplo 2

N^{4}-(3,5-Dimetoxibencil)-N^{2}-(2-piridin-3-il-etil)pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina

p.f. 185-6ºC. Análisis calculado para C_{23}H_{24}N_{6}O_{2}: C, 66,3; H, 5,8; N, 20,2. Encontrado: C, 64,5; H, 5,6; N, 19,6.

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Ejemplo 3

N^{4}-(3,5-Dimetoxibencil)-N^{2}-(2-piridin-4-iletil)-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina

p.f. 234-5ºC. Análisis calculado para C_{23}H_{24}N_{6}O_{2}: C, 66,3; H, 5,8; N, 20,2. Encontrado: C, 66,0; H, 5,6; N, 20,0.

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Ejemplo 4

N^{4}-(3,5-Dimetoxibencil)-N^{2}-2-piridin-3-ilmetilpirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina

p.f. 222-3ºC. Análisis calculado para C_{22}H_{22}N_{6}O_{2}: C, 65,7; H, 5,5; N, 20,9. Encontrado: C, 65,5; H, 5,5; N, 20,8.

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Ejemplo 5

N^{2}-N^{4}-Bis-(3,5-dimetoxibencil)pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina

p.f. 159-160ºC. Análisis calculado para C_{25}H_{27}N_{5}O_{4}: C, 65,1; H, 5,9; N, 15,2. Encontrado: C, 65,3; H, 5,9; N, 15,1.

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Ejemplo 6

N^{4}-(3,5-Dimetoxibencil)-N^{2}-[2-(4-metoxifenil)etil]pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina

Una mezcla del compuesto del título de la preparación 1 (100 mg, 0,5 mmol), p-metoxifenetilamina (89 \mul, 0,61 mmol), y DIPEA (1,05 \mul, 0,61 mmol) en 0,8 ml de DMSO se calentó a 90ºC durante 18 horas. El compuesto se aisló y se purificó de la mezcla de reacción bruta mediante inyección directa en HPLC preparativa de fase inversa (Shimadzu Corp.; Kioto, Japón) usando un gradiente en etapas de acetonitrilo/agua que contenía hidróxido de amonio al 0,1% como eluyente. Se combinaron las fracciones que contenían el producto deseado, se concentraron y el residuo recristalizó en IPA para dar 80 mg (60%) del compuesto del título, p.f. 88-9ºC. Análisis calculado para C_{25}H_{27}N_{5}O_{3}: C, 67,4; H, 6,1; N, 15,7. Encontrado: C, 67,0; H, 6,3; N, 15,2.

Los compuestos de los ejemplos 7 a 31 se prepararon de manera análoga a la descrita en el ejemplo 6 usando los materiales de partida apropiados. Se especifican las excepciones específicas de las condiciones de reacción y/o purificación empleadas.

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Ejemplo 7

N^{4}-(3,5-Dimetoxibencil)-N^{2}-(3-fenilpropil)pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina

^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): 8,6 (dd, 1H), 8,4 (d, 1H), 7,2 (m, ancho, 3H), 7,1 (m, ancho, 2H), 7,0 (m, ancho, 1H), 6,5 (s, ancho, 2H), 6,3 (s, ancho, 1H), 4,6 (m, ancho, 2H), 3,7 (s, ancho, 6H), 2,6 (m, ancho, 2H), 1,8 (m, ancho, 2H), 1,7 (m, ancho, 2H). EM (m/z, %): 417 (100). EM (m/z, %): 430 (100).

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Ejemplo 8

N^{2}-[2-(4-Clorofenil)etil]-N^{4}-(3,5-dimetoxibencil)pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina

p.f. 85-90ºC. Análisis calculado para C_{24}H_{24}N_{5}O_{2}Cl: C, 64,1; H, 5,4; N, 15,6. Encontrado: C, 63,6; H, 5,7; N, 15,3.

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Ejemplo 9

N^{2}-Bencil-N^{4}-(3,5-dimetoxibencil)pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina

p.f. 84-85ºC. Análisis calculado para C_{23}H_{23}N_{5}O_{2}: C, 68,8; H, 5,8; N, 17,4. Encontrado: C, 68,5; H, 6,0; N, 17,4.

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Ejemplo 10

N^{4}-(3,5-Dimetoxibencil)-N^{2}-(2-tiofen-2-il-etil)pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina

p.f. 120-1ºC. Análisis calculado para C_{22}H_{23}N_{5}O_{2}S: C, 62,7; H, 5,5; N, 16,6. Encontrado: C, 62,2; H, 6,0; N, 15,6.

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Ejemplo 11

2-(4-{[4-(3,5-Dimetoxibencilamino)pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino]metil}-fenil)propan-2-ol

p.f. 105-9ºC. Análisis calculado para C_{26}H_{29}N_{5}O_{3}: C, 68,0; H, 6,4; N, 15,2. Encontrado: C, 67,7; H, 6,6; N, 14,4.

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Ejemplo 12

N^{4}-(3,5-Dimetoxibencil)-N^{2}-2-fenetilpirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina

p.f. 112-4ºC. Análisis calculado para C_{24}H_{25}N_{5}O_{2}: C, 69,4; H, 6,1; N, 16,9. Encontrado: C, 68,5; H, 6,9; N, 15,3.

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Ejemplo 13

N^{4}-(3,5-Dimetoxibencil)-N^{2}-[2-(3,5-dimetoxifenil)etil]pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina

p.f. 95-100ºC. Análisis calculado para C_{26}H_{29}N_{5}O_{4}: C, 65,7; H, 6,2; N, 14,7. Encontrado: C, 65,5; H, 6,6; N, 14,5.

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Ejemplo 14

N^{4}-(3,4-Dimetoxibencil)-N^{2}-[2-(3-fluorofenil)etil]pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina

p.f. 227-8ºC. Análisis calculado para C_{24}H_{24}N_{5}O_{2}F: C, 66,5; H, 5,6; N, 16,2. Encontrado: C, 66,6; H, 5,6; N, 16,2.

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Ejemplo 15

N^{4}-(3,4-Dimetoxibencil)-N^{2}-[2-(2-fluorofenil)etil]pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina

p.f. 220-2ºC. Análisis calculado para C_{24}H_{24}N_{5}O_{2}F: C, 66,5; H, 5,6; N, 16,2. Encontrado: C, 66,4; H, 5,5; N, 16,1.

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Ejemplo 16

N^{4}-(3,4-Dimetoxibencil)-N^{2}-[2-(4-fluorofenil)etil]pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina

p.f. 225-6ºC. Análisis calculado para C_{24}H_{24}N_{5}O_{2}F: C, 66,5; H, 5,6; N, 16,2. Encontrado: C, 66,4; H, 5,6; N, 16,2.

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Ejemplo 17

N^{4}-(3,4-Dimetoxibencil)-N^{2}-fenetilpirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina

p.f. 217-8ºC. Análisis calculado para C_{24}H_{25}N_{5}O_{2}: C, 69,4; H, 6,1; N, 16,9. Encontrado: C, 69,4; H, 6,0; N, 16,8.

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Ejemplo 18

N^{4}-(3,4-Dimetoxibencil)-N^{2}-(4-fenilbutil)pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina

p.f. 194-5ºC. Análisis calculado para C_{26}H_{29}N_{5}O_{2}: C, 70,4; H, 6,6; N, 15,8. Encontrado: C, 70,5; H, 6,6; N, 15,9.

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Ejemplo 19

N^{4}-(3,4-Dimetoxibencil)-N^{2}-(2-fenoxietil)pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina

p.f. 227-8ºC. Análisis calculado para C_{24}H_{25}N_{5}O_{3}: C, 66,8; H, 5,8; N, 16,2. Encontrado: C, 66,7; H, 5,7; N, 16,2.

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Ejemplo 20

N^{4}-(3,4-Dimetoxibencil)-N^{2}-(2-trifluorometilbencil)pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina

p.f. 227-8ºC. Análisis calculado para C_{24}H_{22}N_{5}O_{2}F_{3}: C, 61,4; H, 4,7; N, 14,9. Encontrado: C, 60,6; H, 4,9; N, 14,8.

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Ejemplo 21

2-(4-{3-[4-(3,4-Dimetoxibencilamino)pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino]propil}fenil)propan-2-ol

Las fracciones de HPLC preparativa en fase inversa que contenían el producto deseado bruto se concentraron y el residuo se recristalizó en EtOAc. p.f. 198-9ºC. Análisis calculado para C_{28}H_{33}N_{5}O_{3}: C, 69,0; H, 6,8; N, 14,4. Encontrado: C, 68,7; H, 6,9; N, 14,3.

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Ejemplo 22

2-(4-{3-[4-(3,5-Dimetoxibencilamino)pirimidin-2-ilamino-2-ilamino]-propil}fenil)propan-2-ol

(sólido amorfo) p.f. 70-5ºC. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): 8,6 (dd, 1H), 8,4 (d, 1H), 7,3 (m, ancho, 2H), 7,1 (m, ancho, 2H), 7,0 (m, ancho, 2H), 6,5 (s, ancho, 2H), 6,3 (s, ancho, 1H), 4,6 (m, ancho, 2H), 3,7 (s, ancho, 6H), 2,6 (m, ancho, 2H), 1,8 (m, ancho, 2H), 1,7 (m, ancho, 2H), 1,4 (s 6H). EM (m/z, %): 430 (100). EM (m/z, %): 488 (M^{+}+1, 100), 470 (50). Análisis calculado para C_{28}H_{33}N_{5}O_{3}: C, 69,0; H, 6,8; N, 14,4. Encontrado: C, 67,1; H, 7,0; N, 12,1.

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Ejemplo 23

1-(4-{[4-(3,4-Dimetoxibencilamino)pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino]metil}fenil)-2,2,2-trifluoro-etanol

Las fracciones de HPLC preparativa en fase inversa que contenían el producto deseado bruto se concentraron y el residuo se recristalizó en acetonitrilo/agua. p.f. 121-2ºC. Análisis calculado para C_{25}H_{24}N_{5}O_{3}F_{3}: C, 60,1; H, 4,8; N, 14,0. Encontrado: C, 58,0; H, 5,0; N, 13,4.

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Ejemplo 24

1-(4-{3-[4-(3,4-Dimetoxibencilamino)pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino]-propil}fenil)etanona

La mezcla de reacción que contenía el producto bruto se vertió en agua y el precipitado resultante se retiró por filtración. El residuo se disolvió en 30 ml de MeOH y se añadió 10 ml de ácido clorhídrico 1 N. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante cuatro horas, se concentró, se neutralizó con una disolución de bicarbonato sódico al 5% y se extrajo con diclorometano. Los extractos orgánicos se combinaron y se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron. El producto bruto se purificó mediante HPLC en fase inversa como se describe en el ejemplo 6. Se combinaron las fracciones que contenían el producto deseado, se concentraron y el residuo recristalizó en acetonitrilo/agua para proporcionar un sólido, p.f. 184-5ºC. Análisis calculado para C_{27}H_{29}N_{5}O_{3}: C, 68,8; H, 6,2; N, 14,9. Encontrado: C, 68,7; H, 6,0; N, 14,6.

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Ejemplo 25

1-(4-{3-[4-(3,4-Dimetoxibencilamino)pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino]propil}-fenil)-2,2,2-trifluoroetanol

p.f. 222-4ºC. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta 8,6 (dd, 1H), 8,4 (dd, 1H), 7,4 (m, ancho, 2H), 7,3 (m, 1H), 7,0 (m, ancho, 2H), 6,8 (s, ancho, 2H), 6,7 (d, 1H), 5,0 (m, ancho, 1H), 4,6 (s, ancho, 2H), 3,7 (m, 6H), 3,3 (m, 2H), 2,6 (m, ancho, 2H), 1,8 (m, ancho, 2H). EM (m/z, %): 528 (M^{+}, 100).

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Ejemplo 26

N^{2}-3-(Benzo[1,2,5]oxadiazol-5-il-propil)-N^{4}-(3,4-dimetoxi-bencil)pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina

El producto se aisló por cromatografía en gel de sílice eluyendo con MeOH al 2,5% en amoniaco 2 N / diclorometano para dar un sólido bruto. La trituración con EtOAc proporcionó un sólido, p.f. 191-3ºC. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}):\delta 8,6 (dd, 1H), 8,4 (dd, 1H), 7,9 (m, ancho, 1H), 7,7 (m, 1H), 7,5 (m, ancho, 1H), 7,0 (m, ancho, 2H), 6,8 (m, 2H), 4,6 (m, ancho, 2H), 3,7 (m, 6H), 3,4 (m, 2H), 2,7 (m, ancho, 2H), 1,9 (m, ancho, 2H). EM (m/z, %): 472 (M^{+}, 100).

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Ejemplo 27

N^{2}-3-(Benzotiazol-6-il-propil)-N^{4}-(3,4-dimetoxibencil)pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina

El producto se aisló por cromatografía en gel de sílice eluyendo con 2,5% MeOH en amoniaco 2 N / diclorometano para dar un sólido, p.f. 191-3ºC. EM (m/z, %): 487 (M^{+}, 100). Análisis calculado para C_{26}H_{26}N_{6}O_{2}S: C, 64,2; H, 5,4; N, 17,3. Encontrado: C, 64,5; H, 5,5; N, 16,8.

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Ejemplo 28

N^{4}-(3,4-Dimetoxibencil)-N^{2}-{3-[3-(2-metil-[1,3]-dioxolan-2-il)fenil]propil}pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina

^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta 8,6 (d, 1H), 8,3 (d, 1H), 7,2 (m, ancho, 3H), 7,0 (m, ancho, 3H), 6,9 (m, ancho, 2H), 4,6 (m, ancho, 2H), 4,1 (m, 2H), 3,9 (m, 2H), 3,7 (m, ancho, 8H), 2,6 (m, ancho, 2H), 1,8 (m, ancho, 21-1) 1,5 (s, 3H). EM (m/z, %): 516 (M^{+}+1, 100).

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Ejemplo 29

2-(3-{3-[4-(3,4-Dimetoxibencilamino)pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino]propil}fenil)propan-2-ol

p.f. 204-5ºC. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta 8,6 (d, 1H), 8,3 (d, 1H), 7,3 (m, ancho, 1H), 7,2 (m, ancho, 1H), 7,1 (m, ancho, 1H), 7,0 (m, ancho, 3H), 6,8 (s, ancho, 2H), 4,6 (s, ancho, 2H), 3,7 (m, ancho, 6H), 3,3 (m, ancho, 2H), 2,6 (m, ancho, 2H), 1,8 (m, ancho, 2H), 1,4 (s, 6H). EM (m/z, %): 488 (M^{+}+1, 100).

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Ejemplo 30

4-{3-[4-(3,4-Dimetoxibencilamino)pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino]propil}benzonitrilo

p.f. 220-2ºC. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta 8,6 (d, 1H), 8,3 (d, 1H), 7,7 (m, ancho, 2H), 7,4 (m, ancho, 2H), 7,0 (m, ancho, 2H), 6,8 (s, ancho, 2H), 4,6 (s, ancho, 2H), 3,7 (m, ancho, 6H), 3,3 (m, ancho, 2H), 2,7 (m, ancho, 2H), 1,8 (m, ancho, 2H). EM (m/z, %): 455 (M^{+}+1,100).

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Ejemplo 31

N^{4}-(3,5-Dimetoxibencil)-N^{2}-(3-piridin-4-il-propil)pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina

^{1}H-RMN (CD_{2}Cl_{2}): \delta 9,1 (d, 1H), 8,9 (m, ancho, 1H), 8,4 (m, ancho, 3H), 7,2 (m, ancho, 2H), 7,1 (m, ancho, 1H), 7,0 (s, ancho, 1H), 6,9 (d, 1H), 6,6 (d, 1H), 4,8 (d, 2H), 3,7 (s, 3H), 3,7 (s, 3H), 3,6 (m, 2H), 2,7 (m, 2H), 2,0 (m, 2H). EM (m/z, %): 432 (M^{+}+1, 20), 256 (15), 237 (30), 216 (100).

Los compuestos de los ejemplos 32-35 se prepararon de acuerdo con el siguiente procedimiento generalizado. Se especifican las excepciones a las condiciones empleadas de reacción y/o purificación.

A una disolución agitada de 2,4-dicloro-pirido[2,3-d]pirimidina (0,75 mmol) y DIPEA (1,5 mmol) en 3 ml DMSO se añadieron 0,75 mmol de una amina correspondiente a la fórmula (V), esquema 1, ETAPA 1, a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora, y después se añadieron 2,25 mmol de una amina correspondiente a la fórmula (VII), Esquema 1, ETAPA 2, y DIPEA adicional (2,25 mmol), y la mezcla se calentó a 90ºC durante dos horas.

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Ejemplo 32

N^{4}-(3,4-Dimetoxibencil)-N^{2}-(3-fenilpropil)pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina

El compuesto se aisló y se purificó a partir de la mezcla de reacción bruta mediante inyección directa en una HPLC preparativa en fase inversa usando un gradiente en etapas de acetonitrilo/agua que contenía hidróxido de amonio al 0,1% como eluyente. Las fracciones que contenían el compuesto se combinaron y se concentraron para dar un sólido, p.f. 190-2ºC. ^{1}H-RMN (d_{6}-DMSO): \delta 8,6 (dd, 1H), 8,4 (dd, 1H), 7,2 (m, ancho, 3H), 7,1 (m, ancho, 2H), 7,0 (m, ancho, 2H), 6,8 (m, ancho, 2H), 4,6 (m, ancho, 2H), 3,7 (d, ancho, 6H), 3,3 (m, ancho, 2H), 2,6 (m, ancho, 2H), 1,8 (m, 2H). EM (m/e, %): 431 (M^{+}+1, 50), 430 (M^{+}, 100).

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Ejemplo 33

N^{4}-(3,5-Dimetoxibencil)-N^{2}-(3-fenoxietil)pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina

El compuesto se aisló y se purificó a partir de la mezcla de reacción bruta mediante inyección directa en una HPLC preparativa en fase inversa usando un gradiente en etapas de acetonitrilo/agua que contenía hidróxido de amonio al 0,1% como eluyente. Las fracciones que contenían el compuesto se combinaron, se concentraron, y el residuo recristalizó en IPA/agua. p.f. 165-7ºC. ^{1}H-RMN (d_{6}-DMSO): 8,6 (dd, 1H), 8,4 (d, 1H), 7,2 (m, ancho, 3H), 7,1 (m, ancho, 2H), 7,0 (m, 1H), 6,9 (m, ancho, 2H), 6,8 (m, ancho, 1H), 6,5 (d, 2H), 6,4 (s, 1H), 4,6 (m, ancho, 2H), 4,0 (m, ancho, 2H), 3,7 (m, ancho, 8H). EM (m/e, %): 433 (M^{+}+1, 50), 432(M^{+}, 100).

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Ejemplo 34

N^{4}-(3-Etoxi-4-metoxibencil)-N^{2}-(3-fenilpropil)pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina

El compuesto se aisló y se purificó a partir de la mezcla de reacción bruta mediante inyección directa en una HPLC preparativa en fase inversa usando un gradiente en etapas de acetonitrilo/agua que contenía hidróxido de amonio al 0,1% como eluyente. Las fracciones que contenían el compuesto se combinaron, se concentraron, y se recristalizaron en acetonitrilo/agua. p.f. 181-2ºC. Análisis calculado para C_{26}H_{29}N_{5}O_{2}: C, 70,4; H, 6,6; N, 15,8. Encontrado: C, 70,7; H, 6,9; N, 15,9.

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Ejemplo 35

2-(4-{3-[4-(3-Etoxi-4-metoxibencilamino)pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino]-propil}fenil)propan-2-ol

El compuesto se aisló y se purificó a partir de la mezcla de reacción bruta mediante inyección directa en una HPLC preparativa en fase inversa usando un gradiente en etapas de acetonitrilo/agua que contenía hidróxido de amonio al 0,1% como eluyente. Las fracciones que contenían el compuesto deseado se combinaron, se concentraron, y se recristalizaron en acetonitrilo/agua. p.f. 150-2ºC. Análisis calculado para C_{29}H_{35}N_{5}O_{3}: C, 69,4; H, 7,0; N, 13,7. Encontrado: C, 69,1; H, 6,9; N, 13,7.

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Ejemplo 36

1-(4-{3-[4-(3,4-Dimetoxibencilamino)pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino]propil}-fenil)-2,2,2-trifluoroetanona

Se añadió 1,1,1-triacetoxi-1,1-dihidro-1,2-benciodoxol-3(1H)-ona (180 mg, 0,43 mmol) a una disolución agitada del compuesto del título del ejemplo 25 (150 mg, 0,28 mmol) en 15 ml diclorometano a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante seis horas, después se añadió una porción adicional de 1,1,1-triacetoxi-1,1-dihidro-1,2-benciodoxol-3(1H)-ona (180 mg, 0,43 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluyó con cloroformo, se lavó con agua, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró para dar un aceite. La cromatografía en gel de sílice eluyendo con MeOH 2N al 5% en amoniaco/diclorometano proporcionó un aceite. La trituración con EtOAc proporcionó 45 mg de un sólido, p.f. 198-200ºC. ^{1}H-RMN (d_{6}-DMSO): \delta 8,6 (dd, 1H), 8,4 (dd, 1H), 7,9 (m, ancho, 2H), 7,5 (m, ancho, 2H), 7,0 (m, ancho, 2H), 6,8 (m, ancho, 2H), 4,6 (m, 2H), 3,7 (m, 6H), 3,3 (m, 2H), 2,7 (m, ancho, 2H), 1,9 (m, ancho, 2H). EM (m/e, %): 526 (M^{+}, 100).

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Ejemplo 37

1-(3-{3-[4-(3,4-Dimetoxibencilamino)pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino]propil}fenil)etanona

Una mezcla del compuesto del título de la preparación 27 (419 mg, 0,81 mmol) en 8 ml de THF conteniendo 10 ml de ácido clorhídrico 6 N se agitó a temperatura ambiente durante seis horas. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc, el extracto orgánico se lavó con disolución de bicarbonato sódico al 5%, y luego se concentró para dar un sólido, p.f. 152-5ºC. ^{1}H-RMN (d_{6}-DMSO): 8,8 (d, 1H), 8,7 (d, 1H), 7,7 (m, 2H), 7,4 (m, 3H), 7,0 (s, 1H), 6,8 (m, 2H), 4,6 (d, 2H), 3,7 (s, 3H), 3,6 (s, 3H), 3,5 (m, 2H), 2,7 (m, 2H), 2,5 (s, 3H), 1,9 (m, 2H). EM (m/e, %): 471 (M^{+}, 30), 470 (100).

Metodologías biológicas Aislamiento de la enzima PDE 2

La enzima PDE 2 se aisló de trombocitos humanos con aproximadamente 1,4 l de sangre de múltiples donantes empleados para preparar los sedimentos de los trombocitos. Los trombocitos se resuspendieron en aproximadamente 75 ml de tampón de lisis [Tris 20 mM pH 7,2, MgCl_{2} 5 mM, sacarosa 250 mM, DTT 1 mM, 1 \mul/2 ml del inhibidor de proteasas Sigma nº 8340; Sigma-Aldrich; St. Louis, MO] y se lisaron por ultrasonidos a 4ºC, con 3 ciclos de 1 minuto de impulsos y luego se centrifugó a 4ºC durante la noche a 100.000 x g. Los lisados aclarados se cargaron en una FPLC AKTA Explorer (Amersham Biosciences; Piscataway, NJ) en una serie de tres separaciones cromatográficas, con un volumen de carga media de 25 ml. Se usó una columna de intercambio aniónico HiTrap Q de 5 ml (Amersham Biosciences). Se mezcló un tampón [Tris 20 mM pH 7,2, MgCl_{2} 5 mM, 1 \mul/2 ml del inhibidor de proteasas Sigma nº 8340] con un gradiente de tampón B [Tris 20 mM pH 7,2, NaCI 500 mM, MgCl_{2} 5 mM, 1 \mul/2 ml del inhibidor de proteasas Sigma nº 8340] en 20 volúmenes de columna desde una concentración inicial de tampón B de 0% hasta una concentración final del 100%. Los valores máximos que hidrolizan el GMPc se anotaron con una resolución promedio a concentración salina baja-NaCI 125 mM (PDE 5) y concentración salina alta-NaCI 325 mM (PDE 2). Las dos fracciones principales de actividad de GMPc (PDE 5 y PDE 2) se aislaron y se combinaron por separado. La fracción total combinada de PDE 2 fue de aproximadamente 40 ml, que se dispensó en crioviales de 200 \mul/vial y se depositaron en almacenamiento a -80ºC.

Ensayo de unión de la enzima PDE 2

La actividad inhibidora de los compuestos de fórmula (I) sobre la PDE 2 recombinante o aislada, y otras PDE, se determinó usando los kits del ensayo de proximidad de centelleo [^{3}H]AMPc (SPA) de Amersham International (Little Chalfont, Inglaterra). Los ensayos de SPA se realizaron usando placas de 96 pocillos. Las perlas de silicato de itrio SPA con PDE (Amersham Biosciences) se unieron preferentemente al nucleótido lineal, GMP, comparado con el nucleótido cíclico, GMPc. Se añadió ^{3}H-GMPc a la reacción y cuando el producto, ^{3}H-GMP, estaba en las proximidades cercanas de la perla, se excitó el centelleante dentro de la perla, que se detectó usando un contador de centelleo Packard (Perkin-Elmer Life Sciences; Boston, MA). La concentración de enzima usada estaba en el intervalo lineal y se determinó la K_{m} de la enzima (15 \muM). La concentración final de sustrato fue <1/3 de la K_{m} (1 \muM) de modo que los valores de CI_{50} se aproximarían a los valores de K_{i}. El ensayo se validó usando los compuestos de la bibliografía como controles antes de probar los compuestos. Después, se compararon las medidas de la actividad catalítica de PDE obtenidas en presencia del compuesto de prueba, y aquellas obtenidas en ausencia del compuesto de prueba, y se determinó el valor de CI_{50}.

Los sustratos radiactivos y los productos de la reacción de la PDE se determinaron cuantitativamente usando un contador de centelleo líquido RACK-BETA 1219 (LKB Wallac; Friburgo, FRG). Los valores de CI_{50} (concentraciones con un 50% de inhibición) se determinaron con AMPc o GMPc 1 \muM usando las fracciones de valor máximo. Los datos se ajustaron con cuatro parámetros con la ayuda de una función logística sigmoidal.

Usando la enzima PDE 2 descrita previamente aislada de trombocitos humanos y el procedimiento para ensayar los compuestos de prueba para la inhibición de la enzima, se determinó una CI_{50} de 1,7 \muM para EHNA. Además, también se determinó una CI_{50} de 3 nM para la 9-(1-acetil-4-fenil-butil)-2-(3,4-dimetoxi-bencil)-1,9-dihidropurin-6-ona usando el procedimiento mencionado antes.

Los compuestos de fórmula (I) presentan generalmente una actividad inhibitoria, expresada como CI_{50} frente a la PDE 2, que es <1.000 nM. Los intervalos de la actividad inhibitoria de la PDE 2 para los compuestos de fórmula (I) en los ejemplos 1-37 se exponen en la tabla 1.

TABLA 1

7

La capacidad de los inhibidores de la PDE 2, incluidos los compuestos de fórmula (I), para tratar la fractura y/o defecto óseos, o promueven el crecimiento óseo, se puede demostrar de acuerdo con los siguientes protocolos.

Modelo de fractura transversal femoral en ratas

Se usaron ratas macho Sprague-Dawley de 3 a 4 meses de edad. Los animales se anestesiaron con ketamina y xilazina a dosis de 100 y 10 mg/kg, respectivamente. La pata derecha de cada rata se afeitó y limpió. Se realizó una de incisión 1 cm justo lateral a la rodilla y se expuso el cóndilo femoral. Se introdujo un cable Kirschner (1,14 mm de diámetro) en el canal intramedular a través de la porción intercondilar, para servir con estabilización interna. La incisión en el músculo se cerró con vicrilo y la incisión en la piel se cerró con grapas de acero inoxidable para heridas. Se fracturó la diáfisis media del fémur fijado mediante un dispositivo de flexión en tres puntos dirigido por un peso colgante. Se permitió a las ratas cargar todo el peso y una actividad sin restricciones después de despertar de la anestesia. Los compuestos de prueba se administraron en diversos días tras la cirugía mediante inyección percutánea sobre el sitio de fractura. Los animales se sacrificaron tras el tratamiento y se extrajeron los fémures para análisis. Se evaluó la curación de la fractura usando pruebas radiográficas, histológicas y biomecánicas (F. Bonnarens, y cols.), Journal of Orthopaedic Research, 2, 97-101 (1984).

Protocolo de estudio y resultados en el modelo de fractura transversal femoral en ratas

Se sometieron ratas macho de tres meses de edad a fractura transversal del fémur derecho con anestesia general. Se inyectó por vía percutánea una dosis única (5 mg) de N^{4}-(3,4-dimetoxi-bencil)-N^{2}-(3-fenil-propil)-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina en los sitios de fractura al final de la generación de la fractura. Tres semanas tras la inyección, se sacrificaron las ratas y se extrajeron y analizaron los fémures derechos. La fuerza de fractura y la rigidez (índices de fuerza ósea) aumentaron un 19% y un 62%, respectivamente, en los fémures tratados con N^{4}-(3,4-dimetoxi-bencil)-N^{2}-(3-fenil-propil)-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina, comparadas con las de los fémures tratados con placebo.

Modelo de inyección perióstica en ratas

Las ratas se anestesiaron con isoflurano (2-3 minutos) en una cámara de conducción localizada en una campana de extracción. La pata derecha de cada rata se afeitó y se limpió. Se precargó una aguja de 0,5 mm de diámetro acoplada a una jeringa con una formulación del compuesto del título para inyección local. La formulación se inyectó en el subperiostio del fémur en un volumen de 5-15 \mul durante 14 días. Las ratas se sacrificaron tras la dosificación, se recogieron los fémures, y luego se analizaron mediante radiografía y densitometría dual por rayos X (DEXA).

Protocolo de estudio y resultados en el modelo de inyección perióstica en ratas

El fémur derecho de ratas macho Sprague-Dawley de tres semanas de edad recibió una inyección diaria de vehículo o del compuesto de prueba cinco veces por semana durante dos semanas. En el día 15, todas las ratas se sacrificaron y los fémures derechos se extrajeron para análisis. La inducción ósea perióstica se evaluó usando radiografía y DEXA. Las radiografías mostraron una nueva formación ósea localizada sobre el sitio de inyección de todos los fémures tratados con el compuesto de prueba. El contenido mineral óseo (CMO) de la región inyectada del fémur (área entre el trocánter menor y el centro del eje del fémur) se analizó mediante DEXA comparando las ratas tratadas con el compuesto de prueba y aquellas tratadas solamente con vehículo. En este modelo, N^{4}-(3,5-dimetoxibencil)-N^{2}-(2-piridin-4-il-etil)pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina, 2-(3-{3-[4-(3,4-dimetoxibencilamino)pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino]propil}fenil)propan-2-ol y N^{4}-(3,4-dimetoxibencil)-N^{2}-(3-fenilpropil)pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina aumentaron el CMO en un 34%, 49% y 33% respectivamente. Además, la 9-(1-acetil-4-fenilbutil)-2-(3,4-dimetoxibencil)-1,9-dihidropurin-6-ona aumentó el CMO en un 20% en el modelo mencionado antes.

Claims

1. Un compuesto de fórmula (I)

8

y las sales de dichos compuestos farmacéuticamente aceptables, en la que:

n es 1, 2, 3, ó 4;

9

tiazolilo; u oxadiazolilo.

2. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que X es un enlace, e Y es benzofurazanilo; tienilo; piridilo; o fenilo, en el que fenilo está opcionalmente sustituido independientemente con uno o dos halógeno; trifluorometilo; metoxi; -C(=O)CH_{3}; ciano; -C(CH_{3})_{2}OH; -CH(CH_{3})OH; -CH(CF_{3})OH; -C(C=O)CF_{3}; -SO_{2}NH_{2}; -C(=O)OCH_{3}; -CH_{2}COOH; tiazolilo; u oxadiazolilo.

3. Un compuesto de la reivindicación 1 ó 2, en el que X es un enlace, n es 2 ó 3, e Y es tienilo; piridilo; o fenilo, donde fenilo está sustituido independientemente con uno o dos metoxi; halógeno; -C(CH_{3})_{2}OH; -CH(CF_{3})OH; o -C(C=O)CF_{3}.

4. N^{2},N^{4}-bis-(3,5-Dimetoxibencil)pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina;

N^{4}-(3,5-Dimetoxibencil)-N^{2}-(2-piridin-4-iletil)pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina;

N^{4}-(3,5-Dimetoxibencil)-N^{2}-(2-tiofen-2-iletil)pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina;

N^{4}-(3,5-Dimetoxibencil)-N^{2}-2-fenetilpirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina;

N^{4}-(3,5-Dimetoxibencil)-N^{2}-[2-(3,5-dimetoxi-fenil)etil]pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina;

2-(3-{3-[4-(3,4-Dimetoxibencilamino)pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino]-propil}fenil)propan-2-ol;

N^{4}-(3,4-Dimetoxibencil)-N^{2}-[2-(4-fluorofenil)etil]pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina;

N^{4}-(3,4-Dimetoxibencil)-N^{2}-fenetilpirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina; o

N^{4}-(3,4-Dimetoxibencil)-N^{2}-(3-fenilpropil)pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina; o una sal de dicho compuesto farmacéuticamente aceptable.

5. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) de cualquiera de las reivindicaciones 1-4, o una sal de dicho compuesto farmacéuticamente aceptable, y un portador, vehículo, o diluyente farmacéuticamente aceptable.

6. El uso de un compuesto o sal de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en la fabricación de un medicamento para tratar una afección, enfermedad o síntoma mediados por PDE 2 en un mamífero.

7. El uso de la reivindicación 6, en el que dicha afección, enfermedad, o síntomas es osteoporosis, hipertensión pulmonar, trastorno de excitación sexual femenina, memoria o cognición disminuida, agregación de plaquetas, angiogénesis vascular, demencia, cáncer, arritmia, trombosis, fractura y/o defecto óseo, fractura retardada o pseudoartrosis, fusión de la columna vertebral, recrecimiento óseo en profundidad, reconstrucción facial craneal, o hipoxia.

8. Un procedimiento de la reivindicación 6, en el que dicha afección es fractura y/o defecto óseo.

9. Una composición farmacéutica que comprende un inhibidor de la PDE 2 de acuerdo con la fórmula (I) de la reivindicación 1, un agonista selectivo del receptor EP_{2}, y un portador, vehículo, o diluyente farmacéuticamente aceptable.

10. Una composición de la reivindicación 9, en la que dicho inhibidor de la PDE 2 es N^{4}-(3,5-dimetoxibencil)-N^{2}-(2-piridin-4-iletil)pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina; 2-(3-{3-[4-(3,4-dimetoxibencilamino)pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino]-propil}-fenil)-propan-2-ol; N^{4}-(3,4-dimetoxibencil)-N^{2}-(3-fenilpropil)pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina; o una sal de dicho compuesto farmacéuticamente aceptable.

11. Una composición de la reivindicación 9 ó 10, en la que dicho agonista selectivo del receptor EP_{2} es ácido (3-(((4-terc-butilbencil)-(piridin-3-sulfonil)amino)metil)fenoxi)acético, o una sal de dicho compuesto farmacéuticamente aceptable.

12. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 6-8, que comprende además la administración a dicho mamífero de una cantidad terapéuticamente eficaz de un agonista selectivo del receptor EP_{2}; o una composición farmacéutica que comprende una combinación de dicho compuesto de fórmula (I) de la reivindicación 1 y dicho agonista selectivo del receptor EP_{2}.

13. El uso de la reivindicación 12, en el que dicho inhibidor de la PDE 2 es N^{4}-(3,5-dimetoxibencil)-N^{2}-(2-piridin-4-iletil)pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina; 2-(3-{3-[4-(3,4-dimetoxibencilamino)pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino]propil}fenil)propan-2-ol; N^{4}-(3,4-dimetoxibencil)-N^{2}-(3-fenilpropil)pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina; o una sal de dicho compuesto farmacéuticamente aceptable.

14. El uso de la reivindicación 12 ó 13, en el que dicho agonista selectivo del receptor EP_{2} es ácido (3-(((4-terc-butilbencil)-(piridin-3-sulfonil)amino)metil)fenoxi)acético, o una sal de dicho compuesto farmacéuticamente aceptable.

15. El uso de un inhibidor de PDE 2 de acuerdo con la fórmula (I) de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho inhibidor, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una fractura y/o defecto óseos en un mamífero.

16. Un compuesto o sal de acuerdo con la reivindicación 1 para usar como medicamento.

17. Un compuesto o sal de acuerdo con la reivindicación 1 para usar como medicamento en el tratamiento de una afección, enfermedad o síntoma mediado por PDE 2 en un mamífero.