DE602004012154T2 - Pyridoä2,3-düpyrimidin-2,4-diamine als pde-2-inhibitoren - Google Patents

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Description

  • GEBIET DER ERFINDUNG
  • Die Erfindung betrifft bestimmte Pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4-diamine, die als PDE 2-Inhibitoren zweckmäßig sind, pharmazeutische Formulierungen davon, Kombinationen davon und Verwendungen davon.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Die Phosphodiesterase(PDE)-Familie von Enzymen reguliert die intrazellulären Spiegel der sekundären („secondary") Messenger, cAMP oder cGMP, über hydrolytische Kontrolle. Die Phosphodiesterase Typ 11 (PDE 2) besitzt eine katalytische Domäne mit geringer Affinität und eine allosterische Domäne, die für cGMP spezifisch ist. Das katalytische Zentrum bzw. die katalytische Stelle mit geringer Affinität kann sowohl cAMP als auch cGMP mit einer geringeren apparenten KM für cGMP gegenüber cAMP hydrolysieren. Wenn jedoch cGMP an die allosterische Stelle bzw. das allosterische Zentrum bindet, durchläuft das katalytische Zentrum eine Konformationsänderung, wobei sich eine hohe Affinität für cAMP zeigt. PDE 2 zeigt die höchste Expression im Hirn, aber sie wird auch in vielen anderen Geweben gefunden und hat daher einen breiten Bereich von Funktion und potentiellem therapeutischem Nutzen (J. A. Beavo et al., Rev. Physio. Biochem. Pharm., 135, 67 (1999)). Beispiele der PDE 2-Funktion und des therapeutischen Potentials liegen in der neuronalen Entwicklung, beim Lernen und dem Gedächtnis bzw. der Erinnerung (W. C. G. van Staveren et al., Brain Res., 888, 275 (2001) und J. O'Donnell et al., J. Pharm. Exp. Ther., 302, 249 (2002)); der Prolactin- und Aldosteronsekretion (M. O. Velardez et al., Eur. J. Endo., 143, 279 (2000) und N. Gallo-Payet et al., Endo., 140, 3594 (1999)); der Knochenzelldifferenzierung, dem -wachstum und der Knochenresorption (C. Allardt-Lamberg et al., Biochem. Pharm., 59, 1133 (2000) und S. Wakabayashi et al., J. Bone. Miner. Res., 17, 249 (2002)); der immunologischen Reaktion (M. D. Houslay et al., Cell. Signal., 8, 97 (1996), der vaskulären Angiogenese (T. Keravis et al., J. Vase. Res., 37, 235 (2000), dem Übergang („transit") von Entzündungszellen (S. L. Wolda et al., J. Histochem. Cytochem., 47, 895 (1999), der Herzkontraktion (R. Fischmeister et al., J. Clin. Invest., 99, 2710 (1997), P. Domeau-Gouge et al., J. Physiol., 533, 329 (2001) und D. J. Paterson et al., Card. Res., 52, 446 (2001), der Thrombozytenaggregation (R. J. Haslam et al., Biochem. J., 323, 371 (1997), der Störung der sexuellen Erregung bei Frauen („female sexual arousal disorder") (FSAD) (C. P. Wayman et al., Europäische Patentanmeldungen mit den Veröffentlichungsnrn. EP 1 097 7707 und 1 0977 06 ); und bei der hypoxischen pulmonalen Vasokonstriktion (J. Haynes et al., J. Pharm. Exp. Ther., 276, 752 (1996)). Es wurde gezeigt, dass EHNA (Erythro-9-(2-hydroxy-3-nonyl)adenin), ein potenter Adenosindeaminaseinhibitor, PDE 2 selektiv inhibiert, wobei die Verwendung von EHNA als ein therapeutisches Mittel auf PDE 2-Basis aufgrund seiner geringen Wirksamkeit bzw. Potenz beim Inhibieren von PDE 2 und seiner hohen Wirksamkeit beim Inhibieren von Adenosindeaminase (R. Fischmeister et al., Mol. Pharm., 48, 121 (1995)) eingeschränkt ist.
  • Es ist nun festgestellt worden, dass bestimmte Pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4-diamin-Derivate der hierin untenstehenden Formel (I) PDE 2 inhibieren und daher zweckmäßig bei der Behandlung von physiologischen Störungen sind, die über den zelluären cAMP- oder cGMA-Signalweg vermittelt werden.
  • Die U.S. Patente mit den Nrn. 5,547,954 und 5,710,157 offenbaren bestimmte 2,4-Diamino-5,6-disubstituierte und 5,6,7-trisubstituierte 5-Deazapteridine, Zusammensetzungen davon und Verwendungen davon beim Kontrollieren bzw. Bekämpfen („controlling") von Insekten bei Nutzpflanzen.
  • PDE 7-Inhibitoren werden in WO 02/102315 beschrieben.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die Erfindung stellt Verbindungen der Formel (I)
    Figure 00020001
    und die pharmazeutisch annehmbaren Salze der Verbindungen, worin n, X und Y wie untenstehend definiert sind, pharmazeutische Zusammensetzungen davon, Kombinationen davon und Verwendungen davon bereit.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung stellt Verbindungen der Formel (I)
    Figure 00020002
    und die pharmazeutisch annehmbaren Salze der Verbindungen bereit, worin:
    R1 und R2 Wasserstoff oder Methoxy sind, mit der Maßgabe, dass R1 und R2 nicht beide Wasserstoff oder beide Methoxy sind;
    n 1, 2, 3 oder 4 ist;
    X eine Bindung, O, S, C=O, -N(R)- ist, wobei R Wasserstoff oder -C1-C3)Alkyl, -C(OH)- oder -SO2 ist, und
    Y Benzoxazolyl, Benzothiazolyl, Benzofurazanyl, Benzofuranyl, Benzothiadiazolyl, Benzisoxazolyl, Benzisothiazolyl, Benzimidazolyl, Pyridyl, Isatinyl, Oxindolyl, Indazolyl, Indolyl, Phenyl, Thienyl oder Furanyl, wobei Y gegebenenfalls unabhängig substituiert ist mit von eins bis drei Halogen, Trifluormethyl, Methoxy, -C(=O)CH3, Cyano, -C(CH3)2OH, -CH(CH3)OH, -CH(CF3)OH, -C(C=O)CF3, -SO2NH2, -C(=O)OCH3, -CH2COOH,
    Figure 00030001
    Thiazolyl oder Oxadiazolyl, ist.
  • Eine allgemein bevorzugte Untergruppe der Verbindungen der Formel (I) umfasst jene Verbindungen, worin X eine Bindung und Y Benzofurazanyl, Thienyl, Pyridyl oder Phenyl, wobei Phenyl gegebenenfalls unabhängig substituiert ist mit einem oder zwei Halogen, Trifluormethyl, Methoxy, -C(=O)CH3, Cyano, -C(CH3)2OH, -CH(CH3)OH, -CH(CF3)OH, -C(C=O)CF3, -SO2NH2, -C(=O)OCH3, -CH2COOH, Thiazolyl oder Oxadiazolyl, ist.
  • Eine besonders bevorzugte Untergruppe der Verbindungen der Formel (I) umfasst jene Verbindungen, worin X eine Bindung ist, n 2 oder 3 ist und Y Thienyl, Pyridyl oder Phenyl, wobei Phenyl gegebenenfalls unabhängig substituiert ist mit einem oder zwei Methoxy, Halogen, -C(CH3)2OH, CH(CF3)OH oder -C(C=O)CF3, ist.
  • Eine cyclische Gruppe kann in mehr als einer Weise an eine andere Gruppe gebunden sein. Wenn keine spezielle Bindungsanordnung beschrieben ist, dann sind alle möglichen Anordnungen vorgesehen. Z. B. schließt der Begriff „Pyridyl" 2-, 3- oder 4-Pyridyl ein und der Begriff „Thienyl" schließt 2- oder 3-Thienyl ein.
  • Die Verbindungen und Intermediate der vorliegenden Erfindung können entweder gemäß dem IUPAC (International Union for Pure and Applied Chemistry)- oder gemäß dem CAS (Chemical Abstracts Service, Columbus, OH)-Nomenklatursystem bezeichnet werden.
  • Der Kohlenstoffgehalt der verschiedenen Kohlenwasserstoff-enthaltenden Gruppierungen kann durch ein Präfix, das die minimale und maximale Anzahl an Kohlenstoffatomen in der Gruppierung bezeichnet, angegeben werden, d. h. das Präfix „(Ca-Cb)Alkyl" bezeichnet eine Alkylgruppierung, die eine Kohlenstoffatom(anzahl) im Bereich der ganzen Zahlen „a" bis „b" – einschließlich – enthält.
  • Der Begriff „Alkyl" bezeichnet gerade oder verzweigte, monovalente Ketten von Kohlenstoffatomen. Beispiele von Alkylgruppen schließen Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl und dergleichen ein.
  • Der Begriff „Halogen" stellt Chlor, Fluor, Brom und Iod dar.
  • Der Begriff „Säuger" bedeutet Tiere, einschließlich z. B. Hunde, Katzen, Kühe, Schafe, Pferde und Menschen. Bevorzugte Säuger schließen Menschen beiderlei Geschlechts ein.
  • Der Begriff „Salze" bezieht sich auf organische und anorganische Salze einer Verbindung der Formel (I) oder eines Wirkstoffpräkursors bzw. Prodrugs davon. Diese Salze können in situ während der abschließenden Isolierung und Aufreinigung einer Verbindung oder separat durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (I) oder eines Wirkstoffpräkursors davon mit einer geeigneten organischen oder anorganischen Säure oder Base und Isolieren des so gebildeten Salzes hergestellt werden. Repräsentative Salze schließen die Hydrobromid-, Hydrochlorid-, Sulfat-, Hydrogensulfat-, Nitrat-, Acetat-, Oxalat-, Besylat-, Palmitat-, Stearat-, Laurat-, Borat-, Benzoat-, Lactat-, Phosphat-, Tosylat-, Citrat-, Maleat-, Fumarat-, Succinat-, Tartrat-, Naphthylat-, Mesylat-, Glucoheptonat-, Lactobionat- und Laurylsulfonatsalze und dergleichen ein. Diese können auch Kationen auf Alkali- und Erdalkalimetallbasis, wie Natrium, Lithium, Kalium, Calcium, Magnesium und dergleichen, einschließen, sowie nicht-toxische Ammonium, quaternäre Ammonium- und Aminkationen, einschließlich, aber ohne Einschränkung darauf, Ammonium, Tetramethylammonium, Tetraethylammonium, Methylamin, Dimethylamin, Trimethylamin, Triethylamin, Ethylamin und dergleichen. Für zusätzliche Beispiele siehe z. B. Berge et al., J. Pharm. Sci., 66, 1–19 (1977).
  • Der Begriff „substituiert" bedeutet, dass ein Wasserstoffatom an einem Molekül durch ein anderes Atom oder Molekül ersetzt wurde. Das Atom oder Molekül, das das Wasserstoffatom ersetzt, wird als „Substituent" bezeichnet.
  • Wie hierin verwendet, bedeutet der Ausdruck „therapeutisch wirksame Menge" eine Menge einer Verbindung, die befähigt ist, einen beschriebenen pathologischen Zustand zu behandeln.
  • Die Begriffe „behandeln", „Behandlung" und „Behandeln" schließen präventive (z. B. prophylaktische) und palliative (z. B. heilende oder kurative) Behandlung oder den Vorgang des Bereitstellens einer präventiven oder palliativen Behandlung ein.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können asymmetrische oder chirale Zentren enthalten und daher in verschiedenen stereoisomeren Formen vorliegen. Es ist vorgesehen, dass alle stereoisomeren Formen der Verbindungen und Wirkstoffpräkursoren der Formel (I) sowie Gemische davon, einschließlich racemischen Gemische, einen Teil der vorliegenden Erfindung bilden. Zusätzlich umfasst die vorliegende Erfindung alle geometrischen und Stellungsisomere. Wenn z. B. eine Verbindung oder ein Wirkstoffpräkursor der Formel (I) eine Doppelbindung/Doppelbindungen umfasst, sind sowohl die cis- als auch die trans-Formen sowie Gemische davon innerhalb des Rahmens der Erfindung umfasst.
  • Diastereomerengemische können in ihre einzelnen Diastereomere auf der Basis ihrer physikalisch-chemischen Unterschiede mittels Verfahren, die Fachleuten mit gewöhnlichem Kenntnisstand auf dem Gebiet bekannt sind, wie Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation, getrennt werden. Enantiomere können durch Umwandeln des Enantiomerengemisches in ein Diastereomerengemisch durch Reaktion mit einer geeigneten optisch aktiven Verbindung (z. B. Alkohol), Trennen der Diastereomere und Umwandeln (z. B. Hydrolysieren) der einzelnen Diastereomere in die entsprechenden reinen Enantiomere getrennt werden.
  • Die Verbindungen der Verbindungen der Formel (I) können in nicht-solvatisierten sowie in solvatisierten Formen mit pharmazeutisch annehmbaren Lösungsmitteln, wie Wasser, Ethanol und dergleichen, vorliegen und es ist vorgesehen, dass die Erfindung sowohl solvatisierte als auch nicht-solvatisierte Formen umfasst.
  • Es ist auch möglich, dass die Verbindungen der Formel (I) als Tautomere im Gleichgewicht vorliegen und alle derartigen Formen sind innerhalb des Rahmens der Erfindung umfasst.
  • Die vorliegende Erfindung umfasst auch Isotopen-markierte Verbindungen der Formel (I), welche identisch zu jenen hierin wiedergegebenen sind, mit der Ausnahme, dass ein oder mehrere Atom(e) durch ein Atom ersetzt ist/sind, das eine Atommasse oder Massenzahl aufweist, die von der Atommasse oder Massenzahl verschieden ist, die gewöhnlich in der Natur gefunden wird. Beispiele für Isotope, die in Verbindungen der Formel (I) eingebaut sein können, schließen Isotope von Wasserstoff, Kohlenstoff, Stickstoff, Sauerstoff, Phosphor, Fluor und Chlor, wie 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F bzw. 36Cl ein. Die Verbindungen der Formel (I) und die pharmazeutisch annehmbaren Salze der Verbindungen, die die zuvor genannten Isotope und/oder andere Isotope von anderen Atomen enthalten, sollen innerhalb des Rahmens der vorliegenden Erfindung liegen.
  • Bestimmte Isotopen-markierte Verbindungen der Formel (I), zum Beispiel jene Verbindungen, in welche radioaktive Isotope, wie 3H und 14C, eingebaut sind, sind zweckmäßig in Verbindungs- und/oder Substrat-Gewebe-Verteilungsassays. Tritium-markierte, d. h. 3H- und Kohlenstoff-14-, d. h. 14C-, Isotope sind aufgrund der relativen Einfachheit der Herstellung und der einfachen Detektion besonders bevorzugt. Darüber hinaus kann die Substitution mit schwereren Isotopen, wie Deuterium, d. h. 2H, bestimmte therapeutische Vorteile gewährleisten, die aus einer größeren metabolischen Stabilität, z. B. einer erhöhten Halbwertszeit in vivo oder verringerten Dosierungsanforderungen, resultieren und sie kann daher unter bestimmten Umständen bevorzugt sein. Die Isotopen-markierten Verbindungen der Formel (I) können allgemein hergestellt werden, indem Verfahren durchgeführt werden, die analog zu jenen sind, die in den hierin untenstehend dargelegten Schemata und/oder Beispielen offenbart sind, indem ein Isotopen-markiertes Reagens ein Nicht-Isotopen-markiertes Reagens ersetzt.
  • In einem anderen Aspekt stellt die Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) bei der Herstellung eines Medikaments zum Behandeln von PDE 2-vermittelten Zuständen, Erkrankungen oder Symptomen bei einem Säuger, der einer derartigen Behandlung bedarf, bereit, wobei die Verfahren das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I), eines Wirkstoffpräkursors davon oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes der Verbindung oder des Wirkstoffpräkursors oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung der Formel (I), einen Wirkstoffpräkursor davon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung oder des Wirkstoffpräkursors und ein pharmazeutisch annehmbares Vehikel, einen pharmazeutisch annehmbaren Träger oder ein pharmazeutisch annehmbares Verdünnungsmittel, an den Säuger umfassen.
  • Bevorzugte Zustände, Erkrankungen oder Symptome, die gemäß den vorliegenden Verfahren behandelbar sind, schließen Osteoporose, pulmonalen Hochdruck, Störung der sexuellen Erregung bei Frauen, vermindertes Gedächtnis oder verminderte Wahrnehmung, Thrombozytenaggregation, vaskuläre Angiogenese, Demenz, Krebs, Arrhythmie, Thrombose, Knochenfraktur und/oder -defekt, verzögert konsolidierte oder nicht-konsolidierte Fraktur („delayed oder nonunion fracture"), Wirbelfusion, Knocheneinwuchs, kraniofaziale Rekonstruktion („cranial facial reconstruction") oder Hypoxie ein. Ein besonders bevorzugter Zustand ist Knochenfraktur und/oder -defekt.
  • In einem anderen Aspekt stellt die Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) bei der Herstellung eines Medikaments zum Inhibieren von PDE 2-Aktivität bei einem Säuger, der einer derartigen Inhibierung bedarf, bereit, wobei die Verfahren das Verabreichen einer PDE 2-inhibierenden Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes der Verbindung oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung und ein pharmazeutisch annehmbares Vehikel, einen pharmazeutisch annehmbaren Träger oder ein pharmazeutisch annehmbares Verdünnungsmittel, an den Säuger umfassen.
  • Die Verbindungen der Formel (I) und die pharmazeutisch annehmbaren Salze der Verbindungen und Wirkstoffpräkursoren können an einen Säuger in Dosierungsleveln in dem Bereich von etwa 0,001 mg bis etwa 200 mg pro Tag verabreicht werden. Für einen normalen erwachsenen Menschen mit einem Körpergewicht von etwa 70 kg wird typischerweise eine Dosierung in dem Bereich von 0,01 mg bis etwa 100 mg pro kg Körpergewicht bevorzugt, jedoch kann eine gewisse Variabilität in dem allgemeinen Dosierungsbereich in Abhängigkeit vom Alter und dem Gewicht des behandelten Subjekts, dem beabsichtigten Verabreichungsweg, der speziellen verabreichten Verbindung und dergleichen erforderlich sein. Die Bestimmung der Dosierungsbereiche und der optimalen Dosierungen für ein spezielles Sängersubjekt liegt innerhalb der Fähigkeit eines Fachmanns mit gewöhnlichem Kenntnisstand auf dem Gebiet, welcher den Nutzen der vorliegenden Offenbarung hat.
  • In noch einem anderen Aspekt stellt die Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen, umfassend eine Kombination aus einem PDE 2-Inhibitor gemäß Formel (I), einem EP2-selektiven Agonisten und einem pharmazeutisch annehmbaren Vehikel, Träger oder Verdünnungsmittel, und Verfahren zum Behandeln von Osteoporose, pulmonalem Hochdruck, Störung der sexuellen Erregung bei Frauen, vermindertes Gedächtnis oder verminderte Wahrnehmung, Thrombozytenaggregation, vaskuläre Angiogenese, Demenz, Krebs, Arrhythmie, Thrombose, Knochenfraktur und/oder -defekt, verzögert konsolidierte oder nicht-konsolidierte Fraktur, Wirbelfusion, Knocheneinwuchs, kraniofaziale Rekonstruktion oder Hypoxie unter Verwendung derartiger Zusammensetzungen bereit. Ein besonders bevorzugter Zustand ist Knochenfraktur und/oder -defekt.
  • In noch einem anderen Aspekt stellt die Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Knochenfraktur und/oder -defekt bei einem Säuger, der einer solchen Behandlung bedarf, bereit, wobei die Ver fahren das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge eines PDE 2-Inhibitors oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes des genannten Inhibitors an den Säuger umfassen.
  • Jeder beliebige PDE 2-Inhibitor, einschließlich der Verbindungen der Formel (I) hierin, kann in den Verfahren und Kombinationen der Erfindung eingesetzt werden. Beispiele bekannter PDE 2-Inhibitoren umfassen EHNA, 6-(3,4-Dimethoxybenzyl)-1-[(1-hydroxyethyl)-4-phenylbutyl]-3-methyl-1,5-dihydropyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on (BAY-60-7550; U.S. Patent Nr. 6,174,884 ) und 9-(1-Acetyl-4-phenylbutyl)-2-(3,4-dimethoxybenzyl)-1,9-dihydropurin-6-on ( U.S. Patent Nr. 5,861,396 ). Zusätzliche Beispiele für PDE 2-Inhibitoren werden in den U.S. Patenten mit den Nm. 5,861,396 , 5,401,774 , 6,458,796 und 6,555,547 und in der Veröffentlichung der Internationalen Anmeldung gemäß PCT mit der Nr. 98/32755 offenbart.
  • Jeder beliebige EP2-selektive Rezeptoragonist kann in den Kombinationsaspekten der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden, jedoch umfasst eine allgemein bevorzugte Klasse von EP2-selektiven Rezeptoragonisten, die in dem U.S. Patent Nr. 6,498,172 desselben Anmelders offenbart sind, Verbindungen der Formel AA
    Figure 00070001
    Formel AA Wirkstoffpräkursoren davon und die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon, worin G, A, B, K, M, Q und Z wie darin definiert sind.
  • Allgemein bevorzugte Verbindungen der Formel AA sind (3-(((Pyridin-3-sulfonyl)-(4-pyrimidn-5-ylbenzyl)amino)methyl)phenyl)essigsäure, (3-(((5-Phenylfuran-2-ylmethyl)-(pyridin-3-sulfonyl)amino)methylphenyl)essigsäure; (3-(((Pyridin-3-sulfonyl)-(4-pyrimidin-2-ylbenzyl)amino)methyl)phenyl)essigsäure; (3-(((Pyridin-3-sulfonyl)-(4-thiazol-2-ylbenzyl)amino)methyl)phenyl)essigsäure; (3-(((4-Pyrazin-2-ylbenzyl)-(pyridin-3-sulfonyl)amino)methyl)phenyl)essigsäure; (3-(((4-Cyclohexylbenzyl)-(pyridin-3-sulfonyl)amino)methyl)phenoxy)essigsäure; (3-(((Pyridin-3-sulfonyl)-(4-pyridin-2-ylbenzyl)amino)methyl)phenoxy)essigsäure; (3-(((Pyridin-3-sulfonyl)-(4-pyridin-3-ylbenzyl)amino)methyl)phenoxy)essigsäure; (3-(((Pyridin-3-sulfonyl)-(4-pyridin-4-ylbenzyl)amino)methyl)phenoxy)essigsäure; (3-(((Pyridin-3-sulfonyl)-(4-thiazol-2-ylbenzyl)amino)methyl)phenoxy)essigsäure; 5-(3-((Pyridin-3-sulfonyl)-(4-thiazol-2-ylbenzyl)amino)propyl)thiophen-2-carbonsäure; (3-(((2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-ylmethyl)-(pyridin-3-sulfonyl)amino)methyl)phenyl)essigsaure; und (3-((Benzofuran-2-ylmethyl(pyridin-3-sulfonyl)amino)methyl)phenyl)essigsäure; (3-(((4-Butylbenzyl)-(pyridin-3-sulfonyl)amino)methyl)phenyl)essigsäure; (3-((Benzolsulfonyl-(4-butylbenzyl)amino)methyl)phenyl)essigsäure; (3-(((4-Butylbenzyl)-(1-methyl-1H-imidazol-4-sulfonyl)amino)methyl)phenyl)essigsäure; und (3-(((4-Dimethylaminobenzyl)-(pyridin-3-sulfonyl)amino)methyl)phenyl)essigsäure; (3-(((4-Dimethylaminobenzyl)-(pyridin-3-sulfonyl)amino)methyl)phenoxy)essigsäure und (3-(((tert.Butylbenzyl)-(pyridin-3-sulfonyl)amino)methyl)phenoxy)essigsäure; trans-(3-(((3-(3,5- Dichlorphenyl)allyl)-(pyridin-3-sulfonyl)amino)methyl)phenyl)essigsäure; (3-(((2-(3,5-Dichlorphenoxy)ethyl)(pyridin-3-sulfonyl)amino)methyl)phenoxy)essigsäure; Wirkstoffpräkursoren davon und pharmazeutisch annehmbare Salze der Verbindungen und der Wirkstoffpräkursoren.
  • Eine besonders bevorzugte Verbindung der Formel AA ist (3-(((4-tert.-Butylbenzyl)(pyridin-3-sulfonyl)amino)methyl)phenoxy)essigsäure, ein Wirkstoffpräkursor davon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung oder des Wirkstoffpräkursors. Ein besonders bevorzugtes Salz ist das Natriumsalz.
  • Eine andere allgemein bevorzugte Klasse von EP2-selektiven Rezeptoragonisten, die in den Kombinationsaspekten der Erfindung zweckmäßig ist, umfasst die Verbindungen, Wirkstoffpräkursoren und pharmazeutisch annehmbaren Salze der untenstehenden Formel BB, welche in dem U.S. Patent Nr. 6,288,120 desselben Anmelders offenbart sind
    Figure 00080001
    Formel BB worin A, B, K, M, Q und Z wie darin definiert sind.
  • Allgemein bevorzugte Verbindungen der Formel BB sind 7-[(2'-Hydroxymethylbiphenyl-4-ylmethyl)methansulfonylamino}heptansäure; 7-{[4-(3-Hydroxymethylthiophen-2-yl)benzyl]methansulfonylamino}heptansäure; 7-[(2'-Chlorbiphenyl-4-ylmethyl)methansulfonylamino]heptansäure; 7-{[4-(1-Hydroxyhexyl)benzyl]methansulfonylamino]heptansäure; 7-[(4-Butylbenzyl)methansulfonylamino]heptansäure; 7-{[5-(1-Hydroxyhexyl)thiophen-2-ylmethyl]methansulfonylamino}heptansäure; (3-{[(4-Butylbenzyl)methansulfonylamino]methyl}phenyl)essigsäure; 7-{[3-(3-Chlorphenyl)propyl]methansulfonylamino}heptansäure; 7-{[3-(3,5-Dichlorphenyl)propyl]methansulfonylamino}heptansäure; 5-(3-{[3-(3-Chlorphenyl)propyl]methansulfonylamino}propyl)thiophen-2-carbonsäure; 7-{[2-(3,5-Dichlorphenoxy)ethyl]methansulfonylamino}heptansäure; 5-(3-{[2-(3,5-Dichlorphenoxy)ethyl]methansulfonylamino}propyl)thiophen-2-carbonsäure; N-[2-(3,5-Dichlorphenoxy)ethyl]-N-[6-(1H-tetrazol-5-yl)hexyl]methansulfonamid; trans-(4-{[3-(3,5-Dichlorphenyl)allyl]methansulfonylamino}butoxy)essigsäure; trans-N-[3-(3,5-Dichlorphenyl)allyl]-N-[6-(1H-tetrazoyl-5-yl)hexyl]methansulfonamid; trans-5-(3-{[3,5-Dichlorphenyl)allyl]methansulfonylamino}propyl)thiophen-2-carbonsäure; trans-[3-({[3-(3,5-Dichlorphenyl)allyl]methansulfonylamino}methyl)phenyl]essigsäure; die Wirkstoffpräkursoren davon und die pharmazeutisch annehmbaren Salze der Verbindungen und Wirkstoffpräkursoren.
  • Eine besonders bevorzugte Verbindung der Formel BB ist 7-[(4-Butylbenzyl)methansulfonylamino]heptansäure, ein Wirkstoffpräkursor davon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung oder des Wirkstoffpräkursors. Ein bevorzugtes Salz ist das Mononatriumsalz.
  • Andere EP2-selektive Rezeptoragonisten, die in den Kombinationsaspekten der vorliegenden Erfindung zweckmäßig sind, umfassen die Prostaglandinrezeptoragonisten, die in den U.S. Patenten mit den Nrn. 6,531,485 , 6,376,533 , 6,124,314 , 5,877,211 , 5,716,835 , 5,698,598 und 5,462,968 , in der veröffentlichten U.S.-Patentanmeldung Nr. 2002/187961, bei N. Duckworth et al., Journal of Endocrinology, 172 (2), 263–269 (2002); K. Tani et al., Synlett., 2, 239–242 (2002); K. Tani et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry, 10 (4), 1107–1114 (2002); K. Tani et al., Bioorganic & Chemistry, 10 (4), 1093–1106 (2002); J. Michelet et al., EP 1 175 891 A1 ; K. Tani et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 11 (15), 2025–2028 (2001); J. Y. Crider et al., International Journal of Environmental Studies, 58 (1), 35–46 (2000); J. Y. Crider et al., Journal of Ocular Pharmacology and Therapeutics, 17 (1), 35–46 (2001); D. F. Woodward et al., Journal of Ocular Pharmacology and Therapeutics, 11 (3), 447–54 (1995); A. T. Nials et al., Cardiovascular Drug Reviews, 11 (2), 165–79 (1993); und D. F. Woodward et al., Prostaglandins, 46 (4), 371–83 (1993) offenbart sind.
  • In den Kombinationsaspekten der Erfindung können die EP2-selektiven Rezeptoragonisten an Säuger in Dosierungsleveln verabreicht werden, die von etwa 0,001 mg/kg bis etwa 100 mg/kg Körpergewicht pro Tag reichen. Bei einem normalen erwachsenen Menschen mit einem Körpergewicht von etwa 70 kg wird typischerweise eine Dosierung in dem Bereich von etwa 0,01 mg/kg bis etwa 50 mg/kg Körpergewicht bevorzugt, jedoch kann eine gewisse Variabilität in dem allgemeinen Dosierungsbereich in Abhängigkeit von dem Alter und dem Gewicht des behandelten Subjekts, dem beabsichtigten Verabreichungsweg, der speziellen verabreichten Verbindung und dergleichen erforderlich sein. Die Bestimmung der Kombinationsdosierungsbereiche und der optimalen Dosierungen für ein spezielles Sängersubjekt liegt innerhalb der Fähigkeit eines Fachmanns mit gewöhnlichem Kenntnisstand auf dem Fachgebiet, der den Nutzen der vorliegenden Offenbarung hat.
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen, die zur parenteralen Injektion geeignet sind, können pharmazeutisch annehmbare sterile wässrige oder nicht-wässrige Lösungen, Dispersionen, Suspensionen oder Emulsionen und sterile Pulver zur unvorbereiteten („extemporaneous") Rekonstitution in sterile injizierbare Lösungen oder Dispersionen umfassen. Beispiele geeigneter wässriger und nicht-wässriger Träger, Vehikel und Verdünnungsmittel schließen Wasser, Ethanol, Polyole (wie Propylenglykol, Polyethylenglykol, Glycerin und dergleichen), geeignete Gemische davon, pflanzliche Öle (wie Olivenöl) und injizierbare organische Ester, wie Ethyloleat, ein. Eine geeignete Fluidität bzw. geeignete Fließeigenschaften können z. B. durch die Verwendung eines Überzugs bzw. einer Beschichtung, wie Lecithin, durch die Aufrechterhaltung der benötigten Partikelgröße im Fall von Dispersionen und durch die Verwendung von oberflächenaktiven Mitteln aufrechterhalten werden.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung können weiterhin Adjuvantien, wie Konservierungs-, Benetzungs-, Emulgier- und Dispergiermittel, umfassen. Die Prävention von Kontamination mit Mikroorganismen der vorliegenden Zusammensetzungen kann mit verschiedenen antibakteriellen und antimykotischen Mitteln, z. B. Parabene, Chlorbutanol, Phenol, Sorbinsäure und dergleichen, erzielt werden. Es kann auch wünschenswert sein, isotonische Mittel, z. B. Zucker, Natriumchlorid und dergleichen, einzuschließen. Eine verlängerte Absorption injizierbarer pharmazeutischer Zusammensetzungen kann durch Verwendung von Mitteln bewirkt werden, die zur Verzögerung der Absorption befähigt sind, z. B. Aluminiummonostearat und Gelatine.
  • Feste Dosierungsformen zur oralen Verabreichung schließen Kapseln, Tabletten, Pulver und Granulate bzw. Körnchen ein. In derartigen festen Dosierungsformen wird die aktive bzw. wirksame Verbindung mit mindestens einem inerten konventionellen pharmazeutischen Exzipiens (oder Träger), wie Natriumcitrat oder Dicalciumphosphat, oder (a) Füllstoffen oder Streckmitteln, wie z. B. Stärkearten, Lactose, Saccharose, Mannit und Kieselsäure, (b) Bindemitteln, wie z. B. Carboxymethylcellulose, Alginate, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, Saccharose und Akaziengummi, (c) Befeuchtungsmitteln bzw. Feuchthaltemitteln, wie z. B. Glycerin, (d) Zerfallförderungsmitteln, wie z. B. Agar-Agar, Calciumcarbonat, Kartoffel- oder Tapiokastärke, Alginsäure, komplexe Silicate und Nariumcarbonat, (e) Lösungsverzögerern, wie z. B. Paraffin, (f) Absorptionsbeschleunigern, wie z. B. quaternären Ammoniumverbindungen, (g) Benetzungsmitteln, wie z. B. Cetylalkohol und Glycerinmonostearat, (h) Adsorbentien, wie z. B. Kaolin und Bentonit, und/oder (i) Schmier- bzw. Gleitmitteln, wie z. B. Talkum, Calciumstearat, Magnesiumstearat, festen Polyethylenglykolen, Natriumlaurylsulfat, oder Gemischen davon gemischt. Im Fall von Kapseln und Tabletten können die Dosierungsformen weiterhin Puffermittel umfassen.
  • Feste Zusammensetzungen eines ähnlichen Typs können auch als Füllstoffe bzw. Füllungen in gefüllten Weich- oder Hartgelatinekapseln unter Verwendung solcher Exzipientien wie Lactose oder Milchzucker sowie Polyethylenglykolen mit hohem Molekulargewicht und dergleichen eingesetzt werden.
  • Feste Dosierungsformen, wie Tabletten, Dragees, Kapseln und Granulate bzw. Körnchen, können mit Überzügen bzw. Beschichtungen und Hüllen hergestellt werden, wie magensaftresistente bzw. darmlösliche Überzüge, und andere, die dem Fachmann mit gewöhnlichem Kenntnisstand auf dem Fachgebiet gut bekannt sind. Sie können auch Trübungsmittel umfassen und sie können ebenfalls eine derartige Zusammensetzung aufweisen, dass sie die aktive/n Verbindung/en in einer verzögerten, anhaltenden bzw. verzögerten („sustained") oder kontrollierten Weise freisetzen. Beispiele von Einbettungszusammensetzungen, die eingesetzt werden können, sind polymere Substanzen und Wachse. Die aktive/n Verbindung/en kann/können auch in mikroverkapselter Form, falls geeignet, mit einem oder mehreren der oben genannten Exzipientien vorliegen.
  • Flüssige Dosierungsformen zur oralen Verabreichung schließen pharmazeutisch annehmbare Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe und Elixiere ein. Zusätzlich zu den aktiven Verbindungen kann die flüssige Dosierungsform inerte Verdünnungsmittel enthalten, die gewöhnlich im Fachgebiet verwendet werden, wie Wasser oder andere Lösungsmittel, Solubilisierungsmittel und Emulgatoren, wie z. B. Ethylalkohol, Isopropylalkohol, Ethylcarbonat, Ethylacetat, Benzylalkohol, Benzylbenzoat, Propylenglykol, 1,3-Butylenglykol, Dimethylformamid, Öle, insbesondere Baumwollsamenöl, Erdnussöl, Getreidekeim- bzw. Maiskeimöl, Olivenöl, Rizinusöl und Sesamsamenöl, Glycerin, Tetrahydrofurfurylalkohol, Polyethylenglykole und Fettsäureester von Sorbitan oder Gemische dieser Substanzen und dergleichen.
  • Neben derartigen inerten Verdünnungsmitteln kann die pharmazeutische Zusammensetzung auch Adjuvantien, wie Benetzungsmittel, Emulgier- und Suspendiermittel, Süßungsmittel, aromagebende Mittel und Duftmittel, einschließen.
  • Suspensionen können zusätzlich zu der/den aktiven Verbindung/en weiterhin Suspendiermittel, wie z. B. ethoxylierte Isostearylalkohole, Polyoxyethylensorbitol und Sorbitanester, mikrokristalline Cellulose, Aluminiummetahydroxid, Bentonit, Agar-Agar und Traganth oder Gemische der zuvor genannten Substanzen, und dergleichen, enthalten.
  • Zusammensetzungen zur rektalen oder vaginalen Verabreichung umfassen vorzugsweise Suppositorien, welche durch Mischen einer aktiven Verbindung/von aktiven Verbindungen mit geeigneten nicht-reizenden Exzipientien oder Trägern, wie Kakaobutter, Polyethylenglykol oder einem Suppositorienwachs, welche bei gewöhnlicher Raumtemperatur fest sind, aber bei Körpertemperatur flüssig und daher im Rektum oder der Vagina schmelzen, wodurch die aktive Komponente freigesetzt wird, hergestellt werden.
  • Dosierungsformen zur topischen Verabreichung können Salben, Pulver, Sprays und Inhalationsmittel umfassen. Das/Die aktive/n Mittel wird/werden unter sterilen Bedingungen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger, Vehikel oder Verdünnungsmittel und beliebigen Konservierungsmitteln, Puffer oder Treibmitteln, die erforderlich sein können, gemischt.
  • Eine allgemein bevorzugte Zusammensetzung zum Verabreichen von PDE 2-Inhibitoren, einschließlich der Verbindungen der Formel (I), sowie der Kombinationen, die PDE 2-Inhibitoren und EP2-selektive Rezeptoragonisten umfassen, in der Behandlung von Knochenfrakturen umfasst eine injizierbare, fließfähige Zusammensetzung, die eine anhaltende bzw. verzögerte Freisetzung an einer lokalen Injektionsstelle durch Bildung eines biologisch abbaubaren festen Depots oder Geldepots, einer entsprechenden Matrix oder eines entsprechenden Implantats bereitstellt. Ein Beispiel eines derartigen Verabreichungssystems umfasst ein Abgabesystem mit langsamer Freisetzung auf Basis eines biologisch abbaubaren Polymers. Siehe z. B. die veröffentlichte U.S.-Patentanmeldung Nr. 2003-0104031 A1.
  • Ein derartiges Abgabesystem auf Polymerbasis umfasst allgemein ein therapeutisch zweckmäßiges Mittel/therapeutisch zweckmäßige Mittel, gelöst oder dispergiert in einer fließfähigen Lösung oder Dispersion eines biologisch abbaubaren thermoplastischen Polymers in ei nem organischen Lösungsmittel. Bei Injektion der Zusammensetzung diffundiert das organische Lösungsmittel von der Injektionsstelle weg, was bewirkt, dass das Polymer präzipitiert oder geliert, wodurch das/die Mittel in einem Depot mit anhaltender bzw. verzögerter Freisetzung eingeschlossen wird/werden. Das/Die Mittel wird/werden nachfolgend durch Diffusion aus und durch Erosion der Polymermatrix freigesetzt. Die Matrix erodiert langsam durch Hydrolyse und verschwindet schließlich von der Verabreichungsstelle. Das Molekulargewicht und die Konzentration des Polymers können die in vivo-Freisetzung des/der Mittel/s sowie die Abbaurate bzw. -geschwindigkeit der Matrix kontrollieren.
  • Das Abgabesystem auf Polymerbasis stellt eine anhaltende bzw. verzögerte Freisetzung eines aktiven Mittels/von aktiven Mitteln in vivo für eine anhaltende Zeitdauer mit minimaler oder verringerter stoßartiger Freisetzung bzw. mit minimalem oder verringertem Burst(-effekt) bei einem Patienten, der dessen bedarf, bereit. Eine große stoßartige Freisetzung an Mittel/n würde in schlechter lokaler Tolerierung aufgrund lokaler Wirkungen (z. B. Reizung) resultieren und sie würde die Menge an Mittel/n, das/die für die Wirksamkeit verfügbar ist/sind, minimieren. Der Vorteil, den dieses Verabreichungsverfahren bietet, ist, dass es die anfängliche stoßartige Freisetzung bzw. den Burst minimiert oder verringert, aber immer noch das/die Mittel in wirksamen Konzentrationen für anhaltende Zeitdauern bei einer einzelnen lokalen Injektion abgibt.
  • Das Polymersystem wird durch In-Kontakt-Bringen der fließfähigen Zusammensetzung mit einem Gelbildungsmedium zum Koagulieren oder Gelieren der Zusammensetzung zu einer festen, mikroporösen Polymermatrix oder einer Gelpolymermatrix hergestellt. Die fließfähige Zusammensetzung enthält ein thermoplastisches Polymer oder Copolymer in Kombination mit einem geeigneten Lösungsmittel. Die Polymere oder Copolymere, welche den Matrixkörper bilden, sind im Wesentlichen unlöslich, vorzugsweise im Wesentlichen vollständig unlöslich, in Wasser und Körperflüssigkeiten. Die Unlöslichkeit des Matrixkörpers befähigt ihn, als eine Einzelstelle zur kontrollierten Freisetzung des/der Mittel/s zu wirken. Die Polymere oder Copolymere sind auch biokompatibel und biologisch abbaubar und/oder biologisch erodierbar bzw. bioerodierbar („bioerodible") innerhalb des Körpers eines Tiers, z. B. eines Säugers. Der biologische Abbau ermöglicht es dem Patienten, die Polymermatrix derart zu metabolisieren und auszuscheiden, dass es keinen Bedarf für eine chirurgische Entfernung gibt. Da die fließfähige Zusammensetzung und das Polymersystem biokompatibel sind, verursachen das Einsetzungsverfahren und das Vorhandensein des Polymersystems innerhalb des Körpers keine wesentliche Gewebereizung oder Nekrose an der Implantationsstelle. Die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung wird als eine fließfähige Zusammensetzung direkt in Körpergewebe verabreicht.
  • Geeignete thermoplastische Polymere zur Einarbeitung in die feste Matrix des Systems mit kontrollierter Freisetzung sind Feststoffe, die pharmazeutisch kompatibel und biologisch abbaubar durch Zellaktivität und/oder durch die Wirkung von Körperflüssigkeiten sind. Beispiele für geeignete thermoplastische Polymere schließen Polyester von Diolen und Dicarbonsäuren oder von Hydroxycarbonsäuren, wie Polylactide, Polyglycolide, und Copolymere davon ein. Stärker bevorzugt umfasst das Polymer das Copolymer, Polymilch-co-gycolsäure („polylactic-co-glycolic acid") (abgekürzt PLGH), welche bei Hydrolyse Milchsäure und Glycolsäure erzeugt. Der Burst der Freisetzung aus diesem Copolymer kann weiterhin durch die Zugabe von Polyethylenglykol (PEG) unter Bildung von PLGH mit endständiger PEG-Derivatisierung („PEG end-capped PLGH") minimiert werden.
  • Bevorzugte Materialien umfassen Polylactide, Polyglycolide und Copolymere davon. Diese Polymere können vorteilhafterweise in dem Polymersystem verwendet werden, und zwar zum Teil, weil sie eine ausgezeichnete Biokompatibilität aufweisen. Sie erzeugen wenig, falls überhaupt, Gewebereizung, -entzündung, Nekrose oder Toxizität. In Gegenwart von Wasser erzeugen die Polymere Milchsäure bzw. Glycolsäure, welche leicht metabolisiert werden. Die Polylactide können auch Glycolidmonomer enthalten, um den resultierenden Polymerabbau zu verbessern. Diese Polymere werden auch bevorzugt, weil sie die Freisetzungsrate bzw. -geschwindigkeit des/der Mittel/s aus dem Polymersystem wirksam kontrollieren und weil sie in der lokalen Rückhaltung bzw. Speicherung des/der Mittel/s an der Stelle des Verabreichungsortes resultieren.
  • Die Löslichkeit oder Mischbarkeit eines thermoplastischen Polymers in bzw. mit dem organischen Lösungsmittel der Zusammensetzung wird gemäß solcher Faktoren, wie Kristallinität, Hydrophilie, Vermögen für Wasserstoffbrückenbindung und dem Molekulargewicht, des Polymers variieren. In der Folge werden das Molekulargewicht und die Konzentration des Polymers in dem Lösungsmittel so eingestellt, dass die gewünschte Mischbarkeit sowie eine gewünschte Freisetzungsrate für das/die eingearbeitete/n Mittel erreicht wird.
  • Die fließfähige Zusammensetzung aus thermoplastischem Polymer, Lösungsmittel und dem/den Mittel/n umfasst eine stabile fließfähige Substanz. Vorzugsweise resultiert eine homogene Lösung des/der Mittel/s in einem organischen Lösungsmittel. Das thermoplastische Polymer ist im Wesentlichen in dem organischen Lösungsmittel löslich. Bei Platzierung der fließfähigen Zusammensetzung im Körper verteilt sich das Lösungsmittel und das Polymer verfestigt sich oder geliert unter Bildung des Polymersystems mit dem/den Mittel/n innerhalb einer festen oder Gelpolymermatrix.
  • Für bestimmte bevorzugte Polymere wird das Molekulargewicht des Polymers oder Copolymers für eine wirksame anhaltende bzw. verzögerte Freisetzung der das Knochenwachstum fördernden Verbindung so eingestellt, dass es innerhalb eines Bereichs von etwa 0,2 bis etwa 0,4 der logarithmischen Viskositätszahl bzw. inhärenten Viskosität ("inherent viscosity") (I.V. in Deziliter/g) liegt. Die typische Freisetzungsrate des/der eingearbeiteten Mittel/s tritt bei einer I.V. von etwa 0,2 (Molekulargewicht etwa 8000 bis etwa 16000) oder etwa 0,3 (Molekulargewicht etwa 23000 bis etwa 45000) auf, aber dies kann in Abhängigkeit von den speziellen Komponenten der Zusammensetzung variieren. Bei den meisten Systemen ist es für eine wirksame anhaltende bzw. verzögerte Freisetzung des/der Mittels/s bevorzugt, das Molekulargewicht des Polymers auf etwa 0,2 I.V. einzustellen.
  • Bei einem Poly(DL-lactid)- oder einem Lactid-co-glycolid-Polymersystem beträgt der gewünschte Molekulargewichtsbereich etwa 0,2 bis etwa 0,4 I.V., wobei eine I.V. von etwa 0,2 bevorzugt ist. Das Molekulargewicht eines Polymers kann durch konventionelle Verfahren modifiziert werden.
  • Besonders bevorzugte, kommerziell erhältliche thermoplastische Polymere umfassen die Folgenden: PLGH-Copolymer mit 1:1-Verhältnis von Milchsäure und Glycolsäure mit einer inhärenten Viskosität von etwa 0,2 dl/g (kommerziell erhältlich von Boehringer Ingelheim als Copolymer RESOMER® RG 502 H) (Molekulargewicht etwa 12000); PLGH-Copolymer mit 1:1-Verhältnis von Milchsäure und Glycolsäure mit einer inhärenten Viskosität von etwa 0,3 dl/g (kommerziell erhältlich von Boehringer Ingelheim als Copolymer RESOMER® RG 503 H) (Molekulargewicht etwa 37000); PLGH-Copolymer mit 1:1-Verhältnis von Milchsäure und Glycolsäure mit einer inhärenten Viskosität von etwa 0,4 dl/g (kommerziell erhältlich von Boehringer Ingelheim als Copolymer RESOMER® RG 504 H) (Molekulargewicht etwa 47000); und ein PLGH-Copolymer mit endständiger Polyethylenglykol(PEG)-Derivatisierung mit einem 1:1-Verhältnis von Milchsäure und Glycolsäure mit einer inhärenten Viskosität von etwa 0,79 dl/g (kommerziell erhältlich von Boehringer Ingelheim als PLG-PEG) (Molekulargewicht etwa 52.000).
  • Die in den thermoplastischen Zusammensetzungen eingesetzten Lösungsmittel sind vorzugsweise pharmazeutisch annehmbar, biokompatibel und sie werden sich in der Körperflüssigkeit in situ derart verteilen ("dissipate"), dass ihre Löslichkeit in Wasser in Klassen eingeordnet werden kann, die von hoch löslich bis unlöslich reichen. Vorzugsweise verursachen sie relativ geringe, falls überhaupt, Gewebereizung oder Nekrose an der Stelle der Injektion und Implantation. Vorzugsweise wird das Lösungsmittel mindestens einen minimalen Grad an Wasserlöslichkeit aufweisen. Wenn das organische Lösungsmittel wasserunlöslich ist oder minimal in Wasser löslich ist, wird sich das Lösungsmittel langsam von der fließfähigen Polymerzusammensetzung trennen bzw. verteilen. Das Ergebnis wird ein Implantat sein, das während seiner Lebensdauer variierende Mengen an verbliebenem Lösungsmittel enthalten kann. Vorzugsweise weist das organische Lösungsmittel einen mäßigen bis hohen Grad der Wasserlöslichkeit auf, so dass es sich leicht von der Polymerzusammensetzung in die Körperflüssigkeiten verteilen wird. Am stärksten bevorzugt trennt sich bzw. verteilt sich das Lösungsmittel rasch von der Polymerzusammensetzung ausgehend, so dass sich rasch ein festes Implantat bildet. Einhergehend mit der Verteilung („dispersion") des Lösungsmittels koaguliert oder geliert das thermoplastische Polymer zu dem festen Polymersystem. Während das thermoplastische Polymer koaguliert, verursacht die Lösungsmitteldispersion bzw. -verteilung vorzugsweise eine Porenbildung innerhalb des Polymersystems. Als Ergebnis wird die fließfähige Zusammensetzung, enthaltend thermoplastisches Polymer, Lösungsmittel und (ein) Mittel, ein poröses festes Polymersystem bilden.
  • Wenn das Lösungsmittel etwas wasserlöslich oder wasserunlöslich ist, kann die Lösungsmitteldispersion bzw. -verteilung auch in der Bildung eines festen porösen Implantats resultieren oder, wenn etwas Lösungsmittel innerhalb des Implantats verbleibt, kann das Ergebnis die Bildung eines Gelimplantats mit wenigen Poren oder ohne Poren sein.
  • Geeignete Lösungsmittel schließen jene flüssigen organischen Verbindungen ein, die die vorgenannten Kriterien erfüllen. Ein allgemein bevorzugtes Lösungsmittel umfasst N-Methyl-2-pyrrolidon (NMP).
  • Die Lösungsmittel für die das thermoplastische Polymer (enthaltenden) fließfähigen Zusammensetzungen werden hinsichtlich Kompatibilität und geeigneter Löslichkeit des Polymers und des Lösungsmittels ausgewählt. Thermoplastische Polymere mit geringerem Molekulargewicht werden sich normalerweise leichter in den Lösungsmitteln lösen als Polymere mit hohem Molekulargewicht. Als Ergebnis unterscheidet sich die Konzentration eines thermoplastischen Polymers, das in verschiedenen Lösungsmitteln gelöst ist, in Abhängigkeit vom Typ des Polymers und seinem Molekulargewicht. Umgekehrt werden die thermoplastischen Polymere mit höherem Molekulargewicht dazu neigen, schneller zu koagulieren, zu gelieren oder sich zu verfestigen als die thermoplastischen Polymere mit sehr geringem Molekulargewicht. Darüber hinaus neigen Polymere mit höherem Molekulargewicht dazu, höhere Lösungsviskositäten zu ergeben als die Materialien mit geringem Molekulargewicht. Somit werden für eine vorteilhafte Injektionseffizienz zusätzlich zu einer vorteilhaften Freisetzungsrate das Molekulargewicht und die Konzentration des Polymers in dem Lösungsmittel kontrolliert.
  • Bei der Bildung des Polymersystems aus der fließfähigen Zusammensetzung wird/werden das/die Mittel in die Polymermatrix eingearbeitet. Nach dem Einbringen der fließfähigen Zusammensetzung unter Bildung des Polymersystems wird/werden das/die Mittel aus der Matrix in die benachbarten Gewebe oder Flüssigkeiten durch Diffusion und Abbaumechanismen freigesetzt. Die Manipulation dieser Mechanismen kann auch die Freisetzung des/der Mittel/s in die Umgebung mit einer kontrollierten Rate bzw. Geschwindigkeit beeinflussen. Z. B. kann die Polymermatrix so formuliert sein, dass sie sich zersetzt bzw. dass sie abgebaut wird, nachdem eine wirksame und/oder wesentliche Menge des/der Mittel/s aus der Matrix freigesetzt wurde. Somit kann die Freisetzung des/der Mittels aus der Matrix z. B. durch die Löslichkeit des/der Mittel/s in Wasser, die Verteilung der das Knochenwachstum fördernden Verbindung innerhalb der Matrix oder die Größe, Gestalt, Porosität, Löslichkeit und biologische Abbaubarkeit der Polymermatrix neben anderen Faktoren variiert werden. Die Freisetzung des/der Mittels aus der Matrix wird in Relation zu ihrer inhärenten Rate bzw. Geschwindigkeit kontrolliert, indem das Molekulargewicht des Polymers variiert wird, um eine gewünschte Dauer und Geschwindigkeit der Freisetzung bereitzustellen.
  • Zum Beispiel umfasst eine bevorzugte Dosierungsform des/der Mittel/s eine lyophile Substanz („lyophile") zur Rekonstitution mit einer Lösung von PLGH in NMP vor der Verabreichung. Die Dosierungsform, bestehend aus der lyophilisierten Verbindung in einer Spritze (Spritze A) und einer Lösung von PLGH in NMP in einer zweiten Spritze (Spritze B), ist als das A/B-Rekonstitutionssystem bekannt. Die Inhalte beider Spritzen werden unmittelbar vor der Dosisabgabe an oder nahe der Stelle gemischt. Nach der Rekonstitution werden die Inhalte zur Abgabe in eine Dosierspritze mit Maßeinteilung überführt. Die verabreichten Dosierungsformen werden eine Lösung sein und sie werden in der Dispersion bzw. Verteilung der Verbindung mit PLGH in NMP in den gewünschten Stärken von z. B. 5 und 50 mgA/ml (mgA/ml bezieht sich auf das Äquivalent zur freien Säure der Natriumsalzform des/der Mittel/s) resultieren. Die Dosierungsform ist eine parenterale (z. B. subkutan, intramuskulär oder intramedullär) Injektion mit anhaltender bzw. verzögerter Freisetzung zur lokalen Verabreichung. Diese Verbindung in einer Polymermatrix mit langsamer Freisetzung (Depotinjektion) ist zur Verabreichung an oder nahe einer Stelle ausgelegt bzw. vorgesehen und nicht zur intravenösen Verabreichung gedacht. Um eine adäquate Haltbarkeitsdauerstabilität für die Dosierungsform bereitzustellen, kann ein Zwei-Spritzen-System (A/B), wie oben beschrieben, verwendet werden, wobei die Natriumsalzform der Verbindung bevorzugt ist. Eine einphasige Formulierung, vorzugsweise mit der Form der freien Säure der Verbindung, ist eine bevorzugte alternative Formulierung. Basierend auf dem/den Mittel/n und der Polymerstabilität kann eine Sterilfiltration des/der Mittel/s und Bestrahlung der Polymerlösung zur Herstellung eines stabilen sterilen Produkts bevorzugt sein. In einer Ausführungsform kann eine Dosierungsform als getrennte Aluminiumbeutel, die Spritzen, gefüllt mit der lyophilisierten bzw. lyophilen („lyophile") Form des/der Mittel/s in einem Beutel und der Polymerlösung in dem anderen Beutel, enthalten, hergestellt und vertrieben werden. Abgabebehälter, Systeme und Verfahren zur Lyophilisierung von das Knochenwachstum fördernden Verbindungen werden in der veröffentlichten Internationalen Patentanmeldung gemäß PCT mit der Veröffentlichungsar. WO 01/73363 beschrieben. Andere Verfahren zur Verabreichung schließen die lokale Verabreichung mittels Injektion an eine spezielle Stelle oder die Abgabe über einem Katheter an eine Stelle ein. Zusätzliche Beispiele können in der vorläufigen U.S.-Anmeldung Nr. 60/335,156, eingereicht am 30. November 2001, gefunden werden.
  • Die Lehren aller hierin offenbarten U.S.-Patentnummern sind durch Bezugnahme in ihrer Gesamtheit eingeschlossen.
  • Die Verbindungen der Formel (I) und die pharmazeutisch annehmbaren Salze der Verbindungen können gemäß den exemplarischen Synthesewegen, die in den hierin untenstehenden Schemata und Beispielen offenbart sind, sowie durch andere konventionelle organische präparative Verfahren („organic preparative methods"), die einem Fachmann mit gewöhnlichem Kenntnisstand auf dem relevanten Fachgebiet bekannt sind oder im Licht der vorliegenden Offenbarung ersichtlich sind, hergestellt werden. Die Verfahren, die in den vorliegenden Schemata offenbart sind, sind für Zwecke der exemplarischen Darstellung der vorliegenden Erfindung vorgesehen und sie sollen in keiner Weise als Beschränkungen dafür angesehen werden.
  • Schema 1
    Figure 00170001
  • In Schema 1, Stufe 1, wird 2,4-Dichlorpyrido[2,3-d]pyrimidin (IV) mit einem in geeigneter Weise substituierten Benzylamin (V) in Gegenwart einer trisubstituierten Aminbase, wie Triethylamin (TEA) oder Diisopropylethylamin (DIPEA), oder einer aromatischen Base, wie Pyridin, umgesetzt. Die Reaktion wird typischerweise in einem polaren alkoholischen Lösungsmittel, wie Methanol (MeOH), Ethanol (EtOH) oder Isopropanol (IPA), bei einer Temperatur im Bereich von etwa 0°C bis etwa 100°C durchgeführt. Vorzugsweise wird die Reaktion in Gegenwart von DIPEA in Ethanol bei etwa Raumtemperatur (RT) durchgeführt. In Stufe 2 wird das resultierende Kondensationsprodukt (VI) dann mit einem in geeigneter Weise substituierten Amin (VII) in Gegenwart einer trisubstituierten Aminbase, wie TEA oder DIPEA, oder einer aromatischen Base, wie Pyridin, unter Erhalt der Verbindung (I) umgesetzt. Die Reaktion wird typischerweise in einem polar aprotischen Lösungsmittel, wie N,N-Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO), N-Methylpyrrolidinon oder Sulfolan, bei einer erhöhten Temperatur im Bereich von etwa 60°C bis etwa 250°C durchgeführt. Vorzugsweise wird die Reaktion in Gegenwart von DIPEA in DMSO bei zwischen etwa 90°C bis etwa 120°C durchgeführt.
  • Obwohl Schema 1 als getrenntes („discreet"), zweistufiges Verfahren dargestellt wurde, in welchem das Intermediat (VI) isoliert wird und anschließend mit dem Amin (VII) umgesetzt wird, ist auch festgestellt worden, dass es zweckmäßig ist, es herzustellen und in situ mit dem Amin (VII) in einer einzigen Stufe umzusetzen (IV). In einem derartigen Verfahren wird ein aprotisches Lösungsmittel, vorzugsweise DMSO, eingesetzt. Diese Reaktion wird auch in Gegenwart von DIPEA in DMSO bei einer Temperatur von zwischen etwa 90°C bis etwa 120°C durchgeführt.
  • PRÄPARATIVER EXPERIMENTELLER (ABSCHNITT)
  • Soweit nichts anderes angegeben ist, wurden alle Reagenzien aus dem Handel bezogen. Soweit nichts anderes angegeben ist, haben die folgenden Abkürzungen des experimentellen Abschnitts („experimental abbreviations") die angegebenen Bedeutungen:
    • AcOH
    – Essigsäure
    Zers.
    – Zersetzung
    DMAP
    – 4-Dimethylaminopyridin
    EtOAc
    – Ethylacetat
    h
    – Stunde(n)
    LAH
    – Lithiumaluminiumhydrid
    min
    – Minute(n)
    MS
    – Massenspektrometrie
    NMR
    – Kernmagnetische Resonanz
    THF
    – Tetrahydrofuran
    p-TsOH
    – p-Toluolsulfonsäure
  • Herstellung 1
  • (2-Chlorpyrido[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-(3,5-dimethoxybenzyl)amin
  • Zu einer gerührten Lösung von 2,4-Dichlorpyrido[2,3-d]pyrimidin (1,3 g, 6,7 mmol) und 3,5-Dimethoxybenzylamin (1,1 g, 6,7 mmol) in 30 ml EtOH bei RT wurde TEA (4 ml, 28,7 mmol) zugegeben. Ein Präzipitat bildete sich, welches abfiltriert wurde und mit kaltem EtOH, gefolgt von Hexanen, unter Erhalt von 1,8 g der Titelverbindung (82%) als Feststoff gewaschen wurde. Smp. 185°C (Zers.). 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 9.5 (t, 1H), 8.9 (dd, 1H), 8,7 (dd, 1H), 7,5 (m, 1H), 6.5 (d, 2H), 6.4 (t, 1H), 4.6 (d, 2H), 3.7 (s, 6H). MS (m/z, %): 331 (100).
  • Herstellung 2
  • (2-Chlorpyrido[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-(3,4-dimethoxybenzyl)amin
  • Diese Verbindung wurde unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien in einer Weise hergestellt, die analog zu derjenigen ist, die in Herstellung 1 beschrieben wurde. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 9.5 (t, 1H), 8.9 (dd, 1H), 7.0 (s, 1H), 6.9 (d, 2H), 4.6 (d, 2H), 3.7 (s, 3H), 3.7 (s, 3H). MS (m/z, %): 331 (100).
  • Herstellung 3
  • 2-(4-Aminomethylphenyl)propan-2-ol
  • Zu einer gerührten Lösung von 4-(1-Hydroxy-1-methylethyl)benzonitril (2,0 g, 12,4 mmol) in 30 ml THF bei 0°C wurde tropfenweise 1,0 N LAH in THF (26 ml, 26,1 mmol) zugegeben. Das Gemisch wurde auf RT erwärmen gelassen und anschließend 20 Minuten lang unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde dann auf 0°C abgekühlt und mit 5 ml MeOH, welches tropfenweise zugegeben wurde, gequencht. Das Gemisch wurde mit 300 ml Chloroform verdünnt und mit Wasser (1 × 80 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Erhalt von 1,9 g (95%) der Titelverbindung als Feststoff konzentriert. 1H-NMR (CDCl3) δ: 7.45 (d, 2H), 7.26 (d, 2H), 3,83 (s, 2H), 1.57 (s, 6H). GC-MS (m/e, %): 164 (M+, 15), 150 (80), 132 (75), 106 (100).
  • Herstellung 4
  • 3-(4-Acetylphenyl)propionitril
  • Ein Gemisch aus 4-(2-Bromethyl)acetophenon (2,0 g, 8,8 mmol) und KCN (0,6 g, 8,8 mmol) in 30 ml DMSO wurde 4 h lang auf 75°C erhitzt. Das Gemisch wurde mit Wasser verdünt und mit EtOAc verdünnt. Der organische Extrakt wurde nacheinander mit Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet und unter Erhalt eines Öls konzentriert. Chromatographie an Silicagel unter Elution mit 40% EtOAc/Hexanen ergab 0,8 g eines Öls. 1H-NMR (CD3OD) δ: 7.9 (d, 2H), 7.4 (d, 2H), 3.3 (t, 2H), 2.8 (t, 2H), 2.6 (s, 3H). GC-MS (m/e, %): 173 (M+, 20), 158 (100).
  • Herstellung 5
  • 3-[4-(1-Hydroxy-1-methylethyl)phenyl]propionitril
  • Zu einer gerührten Lösung von 3M Methylmagnesiumchlorid in THF (3,3 ml, 9,8 mmol), weiter verdünnt mit 10 ml THF, wurde tropfenweise eine Lösung von 3-(4-Acetylphenyl)propionitril (0,7 g, 3,9 mmol) in 10 ml THF bei –40°C zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde langsam über Nacht auf RT erwärmen gelassen, auf 0°C gekühlt, dann mit wässriger AcOH, die tropfenweise zugegeben wurde, gequencht. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser verdünnt und mit EtOAc extrahiert. Der organische Extrakt wurde nacheinander mit Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet und unter Erhalt von 0,8 g eines Öls konzentriert. 1H-NMR (CD3OD) δ: 7.4 (d, 2H), 7.2 (d, 2H), 2.9 (t, 2H), 2.7 (t, 2H), 1.5 (s, 6H). GC-MS (m/e, %): 189 (M+, 5), 174 (100).
  • Herstellung 6
  • 2-[4-(3-Aminpropyl)phenyl]propan-2-ol
  • Zu einer gerührten Lösung von 1 M LAH in THF, weiter verdünnt mit 20 ml THF, bei 0°C wurde tropfenweise eine Lösung von 3-[4-(1-Hydroxy-1-methylethyl)phenyl]propionitril (0,8 g, 4,0 mmol) in 10 ml THF zugegeben. Der Reaktionsansatz) wurde langsam auf RT erwärmen gelassen, dann 4 h lang unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend auf 0°C abgekühlt und mit MeOH, das langsam tropfenweise zugegeben wurde, gequencht. Das Gemisch wurde mit Chloroform verdünnt und mit Wasser gewaschen. Der organische Extrakt wurde durch Diatomeenerde filtriert, das Filtrat wurde konzentriert, dann mit Ethylacetat verdünnt, getrocknet und unter Erhalt von 0,5 g eines Öls konzentriert. 1H-NMR (CD3OD) δ: 7.4 (d, 2H), 7.1 (d, 2H), 2.6 (m, 4H), 1.7 (m, 2H), 1.5 (s, 6H). MS (m/e, %): 194 (M++1, 100), 176 (90).
  • Herstellung 7
  • 3-[4-(2-Methyl[1,3]dioxolan-2-yl)phenyl]propionitril
  • Ein Gemisch aus 3-(4-Acetylphenyl)propionitril (2,2 g, 13 mmol), Ethylenglykol (2,8 ml, 51 mmol) und einer katalytischen Menge p-TsOH (~200 mg) in 100 ml Toluol wurde unter Verwendung einer Dean-Stark-Falle 18 h lang unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde mit EtOAc verdünnt und nacheinander mit 5%iger Natriumhydrogencarbonatlösung, Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter Erhalt eines Öls konzentriert. Chromatographie an Silicagel unter Elution mit EtOAc/Hexan-Lösung ergab 2,5 g eines Öls. 1H-NMR (CDCl3) δ: 7.4 (d, 2H), 7.2 (d, 2H), 4,0 (m, 2H), 3.8 (m, 2H), 2.9 (t, 2H), 2.6 (t, 2H), 1.6 (s, 3H). MS (m/e, %): 216 (M+-1, 1), 202 (100).
  • Herstellung 8
  • 3-[4-(2-Methyl[1,3]dioxolan-2-yl)phenyl]propylamin
  • Zu einer gerührten Lösung von 3-[4-(2-Methyl[1,3-]dioxolan-2-yl)phenyl]propionitril (2,4 g, 11 mmol) in 30 ml THF wurde tropfenweise eine Lösung von 1 M LAH in THF zugegeben. Das Gemisch wurde auf RT erwärmen gelassen und anschließend 1 h unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde auf 0°C abgekühlt, anschließend mit MeOH, das tropfenweise zugegeben wurde, gequencht. Das Gemisch wurde mit Chloroform verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die resultierende Suspension wurde Diatomeenerde filtriert und die Filtratschichten wurden getrennt. Der organische Extrakt wurde über MgSO4 getrocknet und unter Erhalt von 2,4 g eines Öls konzentriert. 1H-NMR (CDCl3) δ: 7.4 (m, 2H), 7.1 (d, 2H), 4.0 (m, 2H), 3.8 (m, 2H), 2.7 (m, 2H), 2.6 (m, 2H), 1.7 (m, 2H), 1.6 (s, 3H). MS (m/e, %): 221 (M+, 10), 206 (60), 189 (100).
  • Herstellung 9
  • 2,2,2-Trifluor-1-(4-iodphenyl)ethanol
  • Zu einer gerührten Lösung von 4-Iodbenzaldehyd (2,0 g, 8,6 mmol) in 20 ml THF bei RT wurde eine 0,5M-Lösung von Trimethyl(trifluormethyl)silan in THF (19 ml, 9,5 mmol), gefolgt von Tetrabutylammoniumfluorid (112 mg, 0,4 mmol), zugegeben. Das Gemisch wurde bei RT über Nacht gerührt, in 0,1 N Salzsäure gegossen und mit EtOAc extrahiert. Der organische Extrakt wurde wiederum mit Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter Erhalt von 2,6 g eines Öls konzentriert. 1H-NMR (CDCl3) δ: 7.7 (d, 2H), 7.2 (d, 2H), 5.0 (m, 1H), 2.7 (d, 1H). MS (m/e, %): 302 (M+, 100), 233 (100).
  • Herstellung 10
  • 2-{3-[4-(2,2,2-Trifluor-1-hydroxyethyl)phenyl]prop-2-inyl}isoindol-1,3-dion
  • Zu einer gerührten Suspension von 2,2,2-Trifluor-1-(4-iodphenyl)ethanol (2,6 g, 8,5 mmol), N-Propargylphthalimid (1,6 g, 8,5 mmol), Dichlorobis(triphenylphosphin)palladium (298 mg, 0,43 mmol) und Kupfer(I)-iodid (82 mg, 0,43 mmol) in 20 ml THF bei RT wurden 5 ml TEA zugegeben. Das Gemisch wurde kurz unter einem Stickstoffstrom entlüftet und dann und anschließend 6 h unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde mit Chloroform verdünnt, mit Wasser gewaschen, über MgSO4 getrocknet und unter Erhalt eines Feststoffs konzentriert. Der Feststoff wurde mit EtOAc unter Erhalt von 2,2 g eines Feststoffs verrieben. 1H-NMR (CDCl3) δ: 7.9 (m, 2H), 7.7 (m, 2H), 7.5 (d, 2H), 7.4 (d, 2H), 5.0 (m, 1H), 4.7 (s, 2H), MS (m/e, %): 359 (M+, 100).
  • Herstellung 11
  • 2-{3-[4-(2,2,2-Trifluor-1-hydroxyethyl)phenyl]propyl}isoindol-1,3-dion
  • Ein Gemisch aus 2-{3-[4-(2,2,2-Trifluor-1-hydroxyethyl)phenyl]prop-2-inyl}isoindol-1,3-dion (2,2 g, 6,1 mmol) und 10% Pd/C (220 mg) in 150 ml EtOH und 150 ml THF wurde unter 50 psi Wasserstoff bei RT in einer Parr-Vorrichtung 2 h lang geschüttelt. Zusätzliche 220 mg 10% Pd/C wurden zugegeben und das Gemisch wurde unter 50 psi Wasserstoff bei RT weitere 2 h lang geschüttelt. Zusätzliche 220 mg 10% Pd/C wurden dann zugegeben und das Gemisch wurde unter 50 psi Wasserstoff bei RT über Nacht geschüttelt. Das Gemisch wurde durch Diatomeenerde filtriert und das Filtrat wurde unter Erhalt eines Öls konzentriert. Chromatographie an Silicagel unter Elution mit EtOAc/Hexanen ergab 1,8 g eines Öls. 1H-NMR (CDCl3) δ: 7.8 (m, 2H), 7.7 (m, 2H), 7.3 (d, 2H), 7.2 (d, 2H), 4.9 (m, 1H), 3.7 (t, 2H), 2.7 (t, 2H), 2.0 (m, 2H). MS (m/e, %): 363 (M+, 15), 345 (35), 325 (50), 161 (100).
  • Herstellung 12
  • 1-[4-(3-Aminopropyl)phenyl]-2,2,2-trifluorethanol
  • Zu einer gerührten Suspension von 2-{3-[4-(2,2,2-Trifluor-1-hydroxyethyl)phenyl]propyl}isoindol-1,3-dion (1,8 g, 5,0 mmol) in 50 ml MeOH bei RT wurde Hydrazin-Hydrat (0,46 ml, 15,0 mmol) zugegeben. Das Gemisch wurde bei RT 18 h lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und das Filtrat wurde unter Erhalt eines Öls konzentriert. Das Öl wurde mit Chloroform verrieben, filtriert und das Filtrat wurde unter Erhalt von 1,0 g eines Öls konzentriert. 1H-NMR (CDCl3) δ: 7.3 (d, 2H), 7.2 (d, 2H), 5.0 (m, 1H), 2.6 (m, 2H), 2.5 (m, 2H), 1.6 (m, 2H). MS (m/e, %): 363 (M+, 10), 216 (100).
  • Herstellung 13
  • Trifluormethansulfonsäurebenzo[1,2,5]oxadiazol-5-ylester
  • Zu einer gerührten Lösung von 5-Hydroxybenzofurazan (1,8 g, 13,0 mmol), TEA (2,4 ml, 33,0 mmol) und DMAP (79 mg, 7,0 mmol) in 40 ml Dichlormethan bei –78°C wurde tropfenweise eine Lösung von Trifluormethansulfonsäureanhydrid (2,8 ml, 17,0 mmol) in 10 ml Dichlormethan zugegeben. Das Gemisch wurde langsam über 3 h auf RT erwärmen gelassen, mit Dichlormethan verdünnt und mit Wasser gewaschen. Der organische Extrakt wurde getrocknet und unter Erhalt eines Öls konzentriert. Chromatographie an Silicagel unter Elution mit Dichlormethan ergab 3,1 g eines Öls. 1H-NMR (CDCl3) δ: 8.0 (dd, 1H), 7.8 (dd, 1H), 7.3 (dd, 1H). MS (m/e, %): 268 (M+, 60), 146 (60), 69 (100).
  • Herstellung 14
  • 2-(Benzo[1,2,5]oxadiazol-5-ylprop-2-inyl)isoindol-1,3-dion
  • Diese Verbindung wurde unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien in einer Weise hergestellt, die analog zu derjenigen in Herstellung 10 ist. 1H-NMR (CDCl3) δ: 8.2 (s, 1H), 8.0 (dd, 1H), 7.9 (m, 2H), 7.8 (m, 2H), 7.5 (dd, 2H), 4.7 (s, 2H). MS (m/e, %): 303 (M+, 100).
  • Herstellung 15
  • 2-(3-Benzo[1,2,5]oxadiazol-5-ylpropyl)isoindol-1,3-dion
  • Diese Verbindung wurde unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien in einer Weise hergestellt, die analog zu derjenigen in Herstellung 11 ist. 1H-NMR (CDCl3) δ: 7.8 (m, 2H), 7,7 (m, 3H), 7.6 (s, 1H), 7.2 (m, 1H), 3.8 (t, 3H), 2.8 (t, 2H), 2.1 (m, 2H). MS (m/e, %): 307 (M+, 40), 290 (30), 272 (20), 160 (100).
  • Herstellung 16
  • 3-Benzo[1,2,5]oxadiazol-5-ylpropylamin
  • Diese Verbindung wurde unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien in einer Weise hergestellt, die analog zu derjenigen in Herstellung 12 ist. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 7.9 (m, 2H), 7.7 (m, 1H), 7.5 (m, 1H), 2.7 (m, 2H), 2.5 (m, 2H), 1.7 (m, 2H). MS (m/e, %): 177 (M+, 40), 160 (100).
  • Herstellung 17
  • Trifluormethansulfonsäurebenzothiazol-6-ylester
  • Diese Verbindung wurde unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien in einer Weise hergestellt, die analog zu derjenigen in Herstellung 13 ist. 1H-NMR (CDCl3) δ: 9.1 (s, 1H), 8.2 (d, 1H), 7.9 (d, 1H), 7.4 (dd, 1H). MS (m/e, %): 283 (M+, 80), 150 (100).
  • Herstellung 18
  • 2-(3-Benzothiazol-6-ylprop-2-inyl)isoindol-1,3-dion
  • Diese Verbindung wurde in einer Weise hergestellt, die analog zu derjenigen in Herstellung 10 ist, wobei 2,2,2-Trifluor-1-(4-iodphenyl)ethanol durch Trifluormethansulfonsäurebenzothiazol-6-ylester (Herstellung 17) ersetzt wurde. 1H-NMR (d6-DMSO) δ: 9.4 (s, 1H), 8.3 (d, 1H), 8.0 (d, 2H), 7.9 (m, 1H), 7.8 (m, 2H), 7.5 (dd, 1H), 4.6 (s, 2H). MS (m/e, %): 318 (M+, 100).
  • Herstellung 19
  • 2-(3-Benzothiazol-6-ylpropyl)isoinol-1,3-dion
  • Diese Verbindung wurde in einer Weise hergestellt, die analog zu derjenigen in Herstellung 11 ist, wobei 2-{3-[4-(2,2,2-Trifluor-1-hydroxyethyl)phenyl]prop-2-inyl}isoindol-1,3-dion (Herstellung 10) durch 2-(3-Benzothiazol-6-ylprop-2-inyl)isoindol-1,3-dion (Herstellung 19) ersetzt wurde. 1H-NMR (CDCl3) δ: 8.9 (s, 1H), 8.0 (d, 1H), 7.8 (m, 2H), 7.7 (m, 2H), 7.3 (dd, 1H), 3.8 (t, 2H), 2.8 (t, 2H), 2.1 (m, 2H). MS (m/e, %): 322 (M+, 80), 174 (40), 162 (100).
  • Herstellung 20
  • 3-Benzothiazol-6-ylpropylamin
  • Diese Verbindung wurde in einer Weise hergestellt, die analog zu derjenigen in Herstellung 12 ist, wobei 2-{3-[4-(2,2,2-Trifluor-1-hydroxyethyl)phenyl]propyl}isoindol-1,3-dion (Herstellung 11) durch 2-(3-Benzothiazol-6-ylpropyl)isoindol-1,3-dion (Herstellung 20) ersetzt wurde. MS (m/e, %): 192 (M+, 20), 175 (100).
  • Herstellung 21
  • 2-(3-Iodphenyl)-2-methyl[1,3]dioxolan
  • Ein Gemisch aus 3-Iodacetophenon (3,0 g, 12 mmol), Ethylenglykol (2,7 ml, 48 mmol) und p-Toluolsulfonsäure (30 mg) in 50 ml Toluol wurde unter Rückfluss unter Verwendung einer Dean-Stark-Falle 18 h lang erhitzt. Das Gemisch wurde mit EtOAc verdünnt und nachein ander mit 5%iger Natriumhydrogencarbonatlösung, Wasser und Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und unter Erhalt eines Öls konzentriert. Chromatographie an Silicagel unter Elution mit EtOAc/Hexanen ergab 3,1 g eines Öls. 1H-NMR (CDCl3) δ: 7.8 (m, 1H), 7.6 (dd, 1H), 7.4 (dd, 1H), 7.0 (m, 1H), 4.0 (m, 2H), 3.7 (m, 2H), 1.6 (s, 3H). MS (m/e, %): 290 (M+, 20), 275 (100).
  • Herstellung 22
  • 2-{3-[3-(2-Methyl[1,3]dioxolan-2-yl)phenyl]prop-2-inyl}isoindol-1,3-dion
  • Diese Verbindung wurde in einer Weise hergestellt, die analog zu derjenigen in Herstellung 10 ist, wobei 2,2,2-Trifluor-1-(4-iodphenyl)ethanol durch 2-(3-Iodphenyl)-2-methyl[1,3]dioxolan (Herstellung 21) ersetzt wurde. 1H-NMR (CDCl3) δ: 7.9 (m, 2H), 7.7 (m, 2H), 7.5 (s, 1H), 7.4 (m, 1H), 7.3 (m, 1H), 7.2 (m, 1H), 4.7 (s, 2H), 4.0 (m, 2H), 3.7 (m, 2H), 1.6 (s, 6H). MS (m/e, %): 347 (M+, 15), 332 (100).
  • Herstellung 23
  • 2-{3-[3-(2-Methyl[1,3]dioxolan-2-yl)phenyl]propyl)isoindol-1,3-dion
  • Diese Verbindung wurde in einer Weise hergestellt, die analog zu derjenigen in Herstellung 11 ist, wobei 2-{3-[4-(2,2,2-Trifluor-1-hydroxyethyl)phenyl]prop-2-inyl}isoindol-1,3-dion (Herstellung 10) durch 2-{3-[3-(2-Methyl[1,3]dioxolan-2-yl)phenyl]prop-2-inyl}isoindol-1,3-dion (Herstellung 22) ersetzt wurde. 1H-NMR (CDCl3) δ: 7.8 (m, 2H), 7.7 (m, 2H), 7.2 (m, 4H), 7.1 (d, 1H), 4.0 (m, 2H), 3.7 (m, 4H), 2.6 (t, 2H), 2.0 (m, 2H), 1.6 (s, 3H). MS (m/e, %): 351 (M+, 5), 336 (100).
  • Herstellung 24
  • 3-[3-(2-Methyl[1,3-]dioxolan-2-yl)phenyl]propylamin
  • Diese Verbindung wurde in einer Weise hergestellt, die analog zu derjenigen in Herstellung 12 ist, wobei 2-{3-[4-(2,2,2-Trifluor-1-hydroxyethyl)phenyl]propyl}isoindol-1,3-dion durch 2-{3-[3-(2-Methyl[1,3]dioxolan-2-yl)phenyl]propyl}isoindol-1,3-dion (Herstellung 23) ersetzt wurde. 1H-NMR (CDCl3) δ: 7.3 (m, 3H), 7.1 (dd, 1H), 4.0 (m, 2H), 3.8 (m, 2H), 2.7 (t, 2H), 2.6 (t, 2H), 1.8 (m, 2H), 1.6 (s, 3H). MS (m/e, %): 221 (M+, 20), 206 (60), 189 (100).
  • Herstellung 25
  • 2-(3-Iodphenyl)propan-2-ol
  • Zu einer gerührten Lösung von Methylmagnesiumchlorid (65 mmol) in 100 ml THF bei 0°C wurde tropfenweise 3-Iodacetophenon (4,0 g, 16,3 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf RT erwärmen gelassen, anschließend auf 0°C abgekühlt und ein zusätzliches Äquivalent Methylmagnesiumchlorid wurde zugegeben. Das Gemisch wurde auf RT erwärmen gelassen und 5 h lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit MeOH gequencht, mit Wasser verdünnt, mit Eisessig angesäuert und mit Dichlormethan extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit 5%iger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, anschließend konzentriert. Chromatographie an Silicagel unter Elution mit Dichlormethan ergab ein Öl, welches sich beim Stehenlassen verfestigte. MS (m/e, %): 262 (M+, 80), 247 (100).
  • Herstellung 26
  • 2-{3-[3-(1-Hydroxy-1-methylethyl)phenyl]prop-2-inyl}isoindol-1,3-dion
  • Diese Verbindung wurde in einer Weise hergestellt, die analog zu derjenigen in Herstellung 10 ist, wobei 2,2,2-Trifluor-1-(4-iodphenyl)ethanol durch 2-(3-Iodphenyl)propan-2-ol (Herstellung 25) ersetzt wurde. MS (m/e, %): 319 (M+, 90), 301 (80), 160 (100).
  • Herstellung 27
  • 2-{3-[3-(1-Hydroxymethylethyl)phenyl]propyl}isoindol-1,3-dion
  • Diese Verbindung wurde in einer Weise hergestellt, die analog zu derjenigen in Herstellung 11 ist, wobei 2-{3-[4-(2,2,2-Trifluor-1-hydroxyethyl)phenyl]prop-2-inyl}isoindol-1,3-dion (Herstellung 10) durch 2-{3-[3-(1-Hydroxy-1-methylethyl)phenyl]prop-2-inyl}isoindol-1,3-dion (Herstellung 26) ersetzt wurde. MS (m/e, %): 305 (M+-H2O, 80), 145 (100).
  • Herstellung 28
  • 2-[3-(3-Aminopropyl)phenyl]propan-2-ol
  • Diese Verbindung wurde in einer Weise hergestellt, die analog zu derjenigen in Herstellung 12 ist, wobei 2-{3-[4-(2,2,2-Trifluor-1-hydroxyethyl)phenyl]propyl}isoindol-1,3-dion durch 2-{3-[3-(1-Hydroxy-1-methylethyl)phenyl]propyl}isoindol-1,3-dion (Herstellung 27) ersetzt wurde. MS (m/e, %): 193 (M+, 30), 162 (60), 145 (100).
  • Herstellung 29
  • 4-[3-(1,3-Dioxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)prop-1-inyl]benzonitril
  • Diese Verbindung wurde unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien in einer Weise hergestellt, die analog zu derjenigen in Herstellung 10 ist. 1H-NMR (CDCl3) δ: 7.8 (m, 6H), 7.6 (d, 2H), 4.6 (s, 2H). MS (m/e, %): 286 (M+, 100).
  • Herstellung 30
  • 4-[3-(1,3-Dioxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)propyl]benzonitril
  • Diese Verbindung wurde in einer Weise hergestellt, die analog zu derjenigen in Herstellung 11 ist, wobei 2-{3-[4-(2,2,2-Trifluor-1-hydroxyethyl)phenyl]prop-2-inyl}isoindol-1,3-dion (Herstellung 10) durch 4-[3-(1,3-Dioxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)prop-1-inyl]benzonitril (Herstellung 29) ersetzt wurde. 1H-NMR (CDCl3) δ: 7.8 (dd, 2H), 7.7 (dd, 2H), 7.5 (d, 2H), 7.3 (d, 2H), 3.7 (t, 2H), 2.7 (t, 2H), 2.0 (m, 2H). MS (m/e, %): 290 (M+, 60) 161 (100).
  • Herstellung 31
  • 4-(3-Aminopropyl)benzonitril
  • Diese Verbindung wurde in einer Weise hergestellt, die analog zu derjenigen in Herstellung 12 ist, wobei 2-{3-[4-(2,2,2-Trifluor-1-hydroxyethyl)phenyl]propyl}isoindol-1,3-dion durch 4-[3-(1,3-Dioxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)propyl]benzonitril (Herstellung 30) ersetzt wurde. 1H-NMR (CDCl3) δ: 7.5 (d, 2H), 7.3 (d, 2H), 2.7 (m, 4H), 1.8 (m, 2H). MS (m/e, %): 160 (M+, 20), 143 (100).
  • Herstellung 32
  • 2-Chlor-3,4-dimethoxybenzaldehydoxim
  • Ein Gemisch aus 2-Chlor-3,4-dimethoxybenzaldhyd (1,5 g, 7,5 mmol), Hydroxylamin-Hydrochlorid (650 mg, 9,4 mmol) und Natriumacetat (1,5 g, 18,8 mmol) in 30 ml MeOH und 15 ml Wasser wurde 18 h lang auf 65°C erhitzt. Das Gemisch wurde mit Wasser verdünnt und mit EtOAc extrahiert. Der organische Extrakt wurde nacheinander mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und unter Erhalt von 1,7 g eines Feststoffs konzentriert. 1H-NMR (CDCl3) δ: 8.5 (s, 1H), 7.6 (d, 1H), 6.8 (d, 1H), 3.9 (s, 3H), 3.8 (s, 3H). MS (m/e, %): 215 (M+, 40), 199 (100).
  • Herstellung 33
  • 2-Chlor-3,4-dimethoxybenzylamin
  • Zu einer gerührten Lösung des Produkts aus Herstellung 32 (1,7 g, 7,8 mmol) in 40 ml THF bei 0°C wurde langsam tropfenweise einer 1M Lösung von LAH in THF (17 ml, 17 mmol) zugegeben. Das Gemisch wurde langsam auf RT erwärmen gelassen, anschließend 2 h unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde auf 0°C abgekühlt und die Reaktion wurde mit MeOH, das langsam tropfenweise zugegeben wurde, gequencht. Das Gemisch wurde mit Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Die resultierende Emulsion wurde durch Diatomeenerde filtriert und die Filtratschichten wurden getrennt. Der organische Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter Erhalt von 1,1 g eines Öls konzentriert. MS (m/e, %): 202 (M+, 100).
  • Herstellung 34
  • 3-Ethoxy-4-methoxybenzaldehydoxim
  • Diese Verbindung wurde unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien in einer Weise hergestellt, die analog zu derjenigen in Herstellung 32 ist. 1H-NMR (CDCl3) δ: 8.1 (s, 1H), 7.2 (d, 1H), 7.0 (m, 1H), 6.8 (d, 1H), 4.1 (q, 2H), 3.9 (s, 3H), 1.5 (t, 3H). MS (m/e, %): 195 (M+, 100).
  • Herstellung 35
  • 3-Ethoxy-4-methoxybenzylamin
  • Diese Verbindung wurde unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien in einer Weise hergestellt, die analog zu derjenigen in Herstellung 33 ist. 1H-NMR (CDCl3) δ: 6.9 (s, 1H), 6.8 (s, 2H), 4.1 (q, 2H), 3.8 (s, 2H), 1.5 (t, 3H). MS (m/e, %): 181 (M+, 100).
  • Herstellung 36
  • 2-(3-Pyridin-4-ylpropyl)isoindol-1,3-dion
  • Zu einer gerührten Lösung von 4-Pyridinpropanol (2,0 g, 14,5 mmol), Phthalimid (2,1 g, 14,5 mmol) und Triphenylphosphin (4,9 g, 15,2 mmol) in 50 ml THF bei 0°C wurde tropfenweise Diethylazodicarboxylat (2,5 ml, 16,0 mmol) zugegeben. Das Gemisch wurde langsam auf RT erwärmen gelassen, anschließend über Nacht gerührt. Das Gemisch wurde mit 0,1N Salzsäure verdünnt und mit Diethylether gewaschen. Der wässrige Extrakt wurde mit 6N Natriumhydroxid basisch gemacht und mit EtOAc extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit 1N Natriumhydroxid und Wasser gewaschen, über MgSO4 getrocknet und unter Erhalt von 1,8 g eines Feststoffs konzentriert. 1H-NMR (CDCl3) δ: 8.5 (s, 2H), 7.8 (m, 2H), 7.7 (m, 2H), 7.2 (m, 2H), 3.7 (t, 2H), 2.7 (t, 2H), 2.0 (m, 2H).
  • Herstellung 37
  • 3-Pydridin-4-ylpropylamin
  • Diese Verbindung wurde unter Verwendung der Titelverbindung aus Herstellung 36 in einer Weise hergestellt, die analog zu derjenigen in Herstellung 12 ist. 1H-NMR (CDCl3) δ: 8.4 (m, 2H), 7.1 (m, 2H), 2.7 (t, 2H), 2.6 (t, 2H), 1.8 (m, 2H). MS (m/e, %): 136 (M+, 30), 119 (35), 107 (100).
  • Die Verbindungen der Formel (I) wurden wie in den folgenden Beispielen beschrieben hergestellt.
  • Beispiel 1
  • N4-(3,5-Dimethoxybenzyl)-N2-(2-pyridin-2-ylethyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4-diamin
  • Ein Gemisch der Titelverbindung aus Herstellung 1 (174 mg, 0,5 mmol), 2-(2-Aminoethyl)pyridin (386 mg, 3,2 mmol) und DIPEA (0,2 ml, 1,1 mmol) in 1 ml DMSO wurde 18 h lang auf 90°C erhitzt. Das Gemisch wurde in Wasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und konzentriert. Der resultierende Rückstand wurde mit EtOAc unter Erhalt von 83 mg (40%) der Titelverbindung verrieben. Smp. 157–8°C. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 8.6 (dd, 1H), 8.5 (d, 1H), 8.4 (dd, 1H), 7.7 (m, 1H), 7.2 (m, 1H), 7.0 (m, 2H), 6.5 (m, 2H), 6.3 (m, 1H), 4.6 (m, 2H), 3.7 (s, 6H), 3.6 (m, 2H), 3.0 (m, 2H). MS (m/z, %): 417 (100). Anal. berechn. für C23H24N6O2: C, 66,3, H, 5,8; N, 20,2. Gefunden: C, 65,3; H, 6,3; N, 18,3.
  • Die Verbindungen der Beispiele 2 bis 5 wurden unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien in einer Weise hergestellt, die analog zu derjenigen ist, die in Beispiel 1 beschrieben wurde.
  • Beispiel 2
  • N4-(3,5-Dimethoxybenzyl)-N2-(2-pyridin-2-ylethyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4-diamin
    • Smp. 185–6°C. Anal. berechn. für C23H24N6O2: C, 66,3; H, 5,8; N, 20,2. Gefunden: C, 64,5; H, 5,6; N, 19,6.
  • Beispiel 3
  • N4-(3,5-Dimethoxybenzyl)-N2-(2-pyridin-4-ylethyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4-diamin
    • Smp. 234–5°C. Anal. berechn. für C23H24N6O2: C, 66,3; H, 5,8; N, 20,2. Gefunden: C, 66,0; H, 5,6; N, 20,0.
  • Beispiel 4
  • N4-(3,5-Dimethoxybenzyl)-N2-2-pyridin-3-ylmethylpyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4-diamin
    • Smp. 222–3°C. Anal. berechn. für C22H22N6O2: C, 65,7; H, 5,5; N, 20,9. Gefunden: C, 65,5; H, 5,5; N, 20,8.
  • Beispiel 5
  • N2-N4-Bis(3,5-dimethoxybenzyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4-diamin
    • Smp. 159–160°C. Anal. berechn. für C25H27N5O4: C, 65,1; H, 5,9; N, 15,2. Gefunden: C, 65,3; H, 5,9; N, 15,1.
  • Beispiel 6
  • N4-(3,5-Dimethoxybenzyl)-N2-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4-diamin
  • Ein Gemisch aus der Titelverbindung von Herstellung 1 (100 mg, 0,5 mmol), p-Methoxyphenethylamin (89 μl, 0,61 mmol) und DIPEA (105 μl, 0,61 mmol) in 0,8 ml DMSO wurde 18 h lang auf 90°C erhitzt. Die Verbindung wurde isoliert und aus dem rohen Reaktionsgemisch durch direkte Injektion auf eine präparative Umkehrphasen-HPLC (Shimadzu Corp.; Kyoto, Japan) unter Verwendung eines Stufengradienten von Acetonitril/Wasser, enthaltend 0,1% Ammoniumhydroxid, als Eluent gereinigt. Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthielten, wurden vereinigt, konzentriert und der Rückstand wurde unter Erhalt von 80 mg (60%) der Titelverbindung aus IPA umkristallisiert. Smp. 88–9°C. Anal. berechn. für C25H27N5O3: C, 67,4; H, 6,1; N, 15,7. Gefunden: C, 67,0; H, 6,3; N, 15,2.
  • Die Verbindungen der Beispiele 7 bis 31 wurden unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien in einer Weise hergestellt, die analog zu derjenigen ist, die in Beispiel 6 beschrieben wurde. Spezielle Ausnahmen zu den eingesetzten Reaktions- und/oder Aufreinigungsbedingungen sind angegeben.
  • Beispiel 7
  • N4-(3‚5-Dimethoxybenzyl)-N2-(3-phenylpropyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4-diamin
    • 1H-NMR (DMSO-d6): 8.6 (dd, 1H), 8.4 (d, 1H), 7.2 (m, br, 3H), 7.1 (m, br, 2H), 7.0 (m, br, 1H), 6.5 (s, br, 2H), 6.3 (s, br, 1H), 4.6 (m, br, 2H), 3.7 (s, br, 6H), 2.6 (m, br, 2H), 1.8 m, br, 2H), 1.7 (m, br, 2H). MS (m/z, %): 417 (100). MS (m/z, %): 430 (100).
  • Beispiel 8
  • N2-[2-(4-Chlorphenyl)ethyl]-N4-(3,5-dimethoxybenzyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4-diamin
    • Smp. 85–90°C. Anal. berechn. für C24H24N5O2Cl: C, 64,1; H, 5,4; N, 15.6. Gefunden: C, 63,6; H, 5,7; N, 15.3.
  • Beispiel 9
  • N2-Benzyl-N4-(3,5-dimethoxybenzyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4-diamin
    • Smp. 84–85°C. Anal. berechn. für C23H23N5O2: C, 68,8; H, 5,8; N, 17,4. Gefunden: C, 68,5; H, 6,0; N, 17,4.
  • Beispiel 10
  • N4-(3,5-Dimethoxybenzyl)-N2-(2-thiophen-2-ylethyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4-diamin
    • Smp. 120–1°C. Anal. berechn. für C22H23N5O2S: C, 62,7; H, 5,5; N, 16,6. Gefunden: C, 62,2; H, 6,0; N, 15,6.
  • Beispiel 11
  • 2-(4-{[4-(3,5-Dimethoxybenzylamino)pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino]methyl}phenyl)propan-2-ol
    • Smp. 105–9°C. Anal. berechn. für C26H29N5O3: C, 68,0; H, 6,4; N, 15,2. Gefunden: C, 67,7; H, 6,6; N, 14,4.
  • Beispiel 12
  • N4-(3,5-Dimethoxybenzyl)-N2-2-phenethylpyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4-diamin
    • Smp. 112–4°C. Anal. berechn. für C24H25N5O2: C, 69,4; H, 6,1; N, 16,9; Gefunden: C, 68,5; H, 6,9; N, 15,3.
  • Beispiel 13
  • N4-(3,5-Dimethoxybenzyl)-N2-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4- diamin
    • Smp. 95–100°C. Anal. berechn. für C26H29N5O4: C, 65,7; H, 6,2; N, 14,7. Gefunden: C, 65,5; H, 6,6; N, 14,5.
  • Beispiel 14
  • N4-(3,4-Dimethoxybenzyl)-N2-[2-(3-fluorphenyl)ethyl]pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4-diamin
    • Smp. 227–8°C. Anal. berechn. für C24H24N5O2F: C, 66,5; H, 5,6; N, 16.2. Gefunden: C, 66,6; H, 5,6; N, 16,2.
  • Beispiel 15
  • N4-(3,4-Dimethoxybenzyl)-N2-[2-(2-fluorphenyl)ethyl]pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4-diamin
    • Smp. 220–2°C. Anal. berechn. für C24H24N5O2F: C, 66,5; H, 5,6; N, 16,2. Gefunden: C, 66,4; H, 5,5; N, 16.1
  • Beispiel 16
  • N4-(3,4-Dimethoxybenzyl)-N2-[2-(4-fluorphenyl)ethyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4-diamin
    • Smp. 225–6°C. Anal. berechn. für C24H24N5O2F: C, 66,5; H, 5,6; N, 16,2. Gefunden: C, 66,4; H, 5,6; N, 16,2.
  • Beispiel 17
  • N4-(3,4-Dimethoxybenzyl)-N2-phenethylpyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4-diamin
    • Smp. 217–8°C. Anal. berechn. für C24H25N5O2: C, 69,4; H, 6,1; N, 16,9. Gefunden: C, 69,4; H, 6,0; N, 16,8.
  • Beispiel 18
  • N4-(3,4-Dimethoxybenzyl)-N2-(4-phenylbutyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4-diamin
    • Smp. 194–5°C. Anal. berechn. für C26H29N5O2: C, 70,4; H, 6,6; N, 15,8. Gefunden: C, 70,5; H, 6,6; N, 15,9.
  • Beispiel 19
  • N4-(3,4-Dimethoxybenzyl)-N2-(2-phenoxyethyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4-diamin
    • Smp. 227–8°C. Anal. berechn. für C24H25N5O3: C, 66,8; H, 5,8; N, 16,2. Gefunden: C, 66,7; H, 5,7; H, 16,2.
  • Beispiel 20
  • N4-(3,4-Dimethoxybenzyl)-N2-(2-trifluormethylbenzyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4-diamin
    • Smp. 227–8°C. Anal. berechn. für C24H22N5O2F3: C, 61,4; H, 4,7; N, 14,9. Gefunden: C, 60,6; H, 4,9; N, 14,8.
  • Beispiel 21
  • 2-(4-{3-[4-(3,4-Dimethoxybenzylamino)pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino]propyl}phenyl)propan-2-ol
  • Die Fraktionen der präparativen Umkehrphasen-HPLC, die das rohe gewünschte Produkt enthielten, wurden konzentriert und der Rückstand wurde aus EtOAc umkristallisiert. Smp. 198–9°C. Anal. berechn. für C28H33N5O3: C, 69,0; H, 6,8; N, 14,4. Gefunden: C, 68,7; H, 6,9; N, 14,3.
  • Beispiel 22
  • 2-(4-{3-[4-(3,5-Dimethoxybenzylamino)pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino]propyl}phenyl)propan-2-ol
    • (amorpher Feststoff) Smp. 70–5°C. 1H-NMR (DMSO-d6): 8.6 (dd, 1H), 8,4 (d, 1H), 7.3 (m, br, 2H), 7.1 (m, br, 2H), 7.0 (m, br, 2H), 6.5 (s, br, 2H), 6.3 (s, br, 1H), 4.6 (m, br, 2H), 3.7 (s, br, 6H), 2.6 (m, br, 2H), 1.8 (m, br, 2H), 1.7 (m, br, 2H), 1.4 (s 6H). MS (m/z, %): 430 (100). MS (m/z, %): 488 (M++1, 100), 470 (50). Anal. berechn. für C28H33N5O3: C, 69,0; H, 6,8; N, 14,4. Gefunden: C, 67,1; H, 7,0; N, 12.1.
  • Beispiel 23
  • 1-(4-{[4-(3,4-Dimethoxybenzylamino)pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino]methyl}phenyl)-2,2,2- trifluorethanol
  • Die Fraktionen der präparativen Umkehrphasen-HPLC, die das rohe gewünschte Produkt enthielten, wurden konzentriert und der Rückstand wurde aus Acetonitril/Wasser umkristallisiert. Smp. 121–2°C. Anal. berechn. für C25H24N5O3F3: C, 60,1; H, 4,8; N, 14,0. Gefunden: C, 58,0; H, 5,0; N, 13,4.
  • Beispiel 24
  • 1-(4-{3-[4-(3,4-Dimethoxybenzylamino)pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino]propyl}phenyl)ethanon
  • Das Reaktionsgemisch, das das Rohprodukt enthielt, wurde in Wasser gegossen und das resultierende Präzipitat wurde abfiltriert. Der Rückstand wurde in 30 ml MeOH gelöst und 10 ml 1N Salzsäure wurden zugegeben. Das Gemisch wurde bei RT 4 h lang gerührt, konzentriert, mit 5%iger Natriumhydrogencarbonatlösung neutralisiert und mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt und mit Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und konzentriert. Das Rohprodukt wurde mittels Umkehrphasen-HPLC, wie in Beispiel 6 beschrieben, aufgereinigt. Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthielten, wurden vereinigt, konzentriert und der Rückstand wurde aus Acetonitril/Wasser unter Bereitstellung eines Feststoffs umkristallisiert. Smp. 184–5°C. Anal. berechn. für C27H29N5O3: C, 68,8; H, 6,2; N, 14,9. Gefunden: C, 68,7; H, 6,0; N, 14,6.
  • Beispiel 25
  • 1-(4-{3-[4-(3,4-Dimethoxybenzylamino)pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino]propyl}phenyl)-2,2,2-trifluorethanol
    • Smp. 222–4°C. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 8.6 (dd, 1H), 8.4 (dd, 1H), 7.4 (m, br, 2H), 7.3 (m, 1H), 7.0 (m, br, 2H), 6.8 (s, br, 2H), 6.7 (d, 1H), 5.0 (m, br, 1H), 4.6 (s, br, 2H), 3.7 (m, 6H), 3.3 (m, 2H), 2.6 (m, br, 2H), 1.8 (m, br, 2H). MS (m/z, %): 528 (M+, 100).
  • Beispiel 26
  • N2-3-(Benzo[1,2,5]oxadiazol-5-ylpropyl)-N4-(3,4-dimethoxybenzyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4- diamin
  • Das Produkt wurde mittels Chromatographie an Silicagel unter Elution mit 2,5% MeOH in 2N Ammoniak/Dichlormethan unter Erhalt eines rohen Feststoffs eluiert. Verreiben mit EtOAc lieferte einen Feststoff. Smp. 191–3°C. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 8.6 (dd, 1H), 8.4 (dd, 1H), 7.9 (m, br, 1H), 7.7 (m, 1H), 7.5 (m, br, 1H), 7.0 (m, br, 2H), 6.8 (m, 2H), 4.6 (m, br, 2H), 3.7 (m, 6H), 3.4 (m, 2H), 2.7 (m, br, 2H), 1.9 (m, br, 2H). MS (m/z, %): 472 (M+, 100).
  • Beispiel 27
  • N2-3-(Benzothiazol-6-ylpropyl)-N4-(3,4-dimethoxybenzyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4-diamin
  • Das Produkt wurde mittels Chromatographie an Silicagel unter Elution mit 2,5% MeOH in 2N Ammoniak/Dichlormethan unter Erhalt eines rohen Feststoffs eluiert. Smp. 191–3°C. MS (m/z, %): 487 (M+, 100). Anal. berechn. für C26H26N6O2S: C, 64,2; H, 5,4: N, 17,3. Gefunden: C, 64,5; H, 5,5; N, 16,8.
  • Beispiel 28
  • N4-(3,4-Dimethoxybenzyl)-N2-{3-[3-(2-methyl[1,3]dioxolan-2-yl)phenyl]propyl}pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4-diamin
    • 1H-NMR (DMSO-d6): δ 8.6 (d, 1H), 8.3 (d, 1H), 7.2 (m, br, 3H), 7.0 (m, br, 3H), 6.9 (m, br, 2H), 4.6 (m, br, 2H), 4.1 (m, 2H), 3.9 (m, 2H), 3.7 (m, br, 8H), 2.6 (m, br, 2H), 1.8 (m, br, 2H), 1.5 (s, 3H). MS (m/z, %): 516 (M++1, 100):
  • Beispiel 29
  • 2-(3-{3-[4-(3,4-Dimethoxybenzylamino)pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino]propyl}phenyl)propanol-2-ol
    • Smp. 204–5°C. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 8.6 (d, 1H), 8.3 (d, 1H), 7.3 (m, br, 1H), 7.2 (m, br, 1H), 7.1 (m, br, 1H), 7.0 (m, br, 3H), 6.8 (s, br, 2H), 4.6 (s, br, 2H), 3.7 (m, br, 6H), 3.3 (m, br, 2H), 2.6 (m, br, 2H), 1.8 (m, br, 2H), 1.4 (s, 6H). MS (m/z, %): 488 (M++1, 100).
  • Beispiel 30
  • 4-{3-[4-(3,4-Dimethoxybenzylamino)pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino]propyl}benzonitril
    • Smp. 220–2°C. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 8.6 (d, 1H), 8.3 (d, 1H), 7.7 (m, br, 2H), 7.4 (m, br, 2H), 7.0 (m, br, 2H), 6.8 (s, br, 2H), 4.6 (s, br, 2H), 3.7 (m, br, 6H), 3.3 (m, br, 2H), 2.7 (m, br, 2H), 1.8 (m, br, 2H). MS (m/z, %): 455 (M++1, 100).
  • Beispiel 31
  • N4-(3,5-Dimethoxybenzyl)-N2-(3-pyridin-4-ylpropyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4-diamin
    • 1H-NMR (CD2Cl2): δ 9.1 (d, 1H), 8.9 (m, br, 1H), 8.4 (m, br, 3H), 7.2 (m, br, 2H), 7.1 (m, br, 1H), 7.0 (s, br, 1H), 6.9 (d, 1H), 6.6 (d, 1H), 4.8 (d, 2H), 3.7 (s, 3H), 3.7 (s, 3H), 3.6 (m, 2H), 2.7 (m, 2H), 2.0 (m, 2H). MS (m/z, %): 432 (M++1, 20), 256 (15), 237 (30), 216 (100).
  • Die Verbindungen der Beispiele 32–35 wurden gemäß der folgenden verallgemeinerten Vorgehensweise hergestellt. Spezielle Ausnahmen zu den eingesetzten Reaktions- und/oder Aufreinigungsbedingungen sind angegeben.
  • Zu einer gerührten Lösung von 2,4-Dichlorpyrido[2,3-d]pyrimidin (0,75 mmol) und DIPEA (1,5 mmol) in 3 ml DMSO wurden 0,75 mmol eines Amins entsprechend der Formel (V), Schema 1, STUFE 1, bei RT zugegeben. Das Gemisch wurde eine h lang bei RT gerührt, anschließend wurden 2,25 mmol eines Amins, entsprechend der Formel (VII), Schema 1, STUFE 2, und zusätzliches DIPEA (2,25 mmol) zugegeben und das Gemisch wurde zwei h lang auf 90°C erhitzt.
  • Beispiel 32
  • N4-(3,4-Dimethoxybenzyl)-N2-(3-phenylpropyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4-diamin
  • Die Verbindung wurde isoliert und aus dem rohen Reaktionsgemisch durch direkte Injektion auf eine präparative Umkehrphasen-HPLC unter Verwendung eines Stufengradienten von Acetonitril/Wasser, enthaltend 0,1% Ammoniumhydroxid, als Eluent gereinigt. Fraktionen, die die Verbindung enthielten, wurden vereinigt und unter Erhalt eines Feststoffs konzentriert. Smp. 190–2°C. 1H-NMR (d6-DMSO): δ 8.6 (dd, 1H), 8.4 (dd, 1H), 7.2 (m, br, 3H), 7.1 (m, br, 2H), 7.0 (m, br, 2H), 6.8 (m, br, 2H), 4.6 (m, br, 2H), 3,7 (d, br, 6H), 3.3 (m, br, 2H), 2.6 (m, br, 2H), 1.8 (m, 2H). MS (m/e, %): 431 (M++1, 50), 430 (M+, 100).
  • Beispiel 33
  • N4-(3,5-Dimethoxybenzyl)-N2-(3-phenoxyethyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4-diamin
  • Die Verbindung wurde isoliert und aus dem rohen Reaktionsgemisch durch direkte Injektion auf eine präparative Umkehrphasen-HPLC unter Verwendung eines Stufengradienten von Acetonitril/Wasser, enthaltend 0,1% Ammoniumhydroxid, als Eluent gereinigt. Fraktionen, die die Verbindung enthielten, wurden vereinigt, konzentriert und der Rückstand wurde aus IPA/Wasser umkristallisiert. Smp. 165–7°C. 1H-NMR (d6-DMSO): 8.6 (dd, 1H), 8.4 (d, 1H), 7.2 (m, br, 3H), 7.1 (m, br, 2H), 7.0 (m, 1H), 6.9 (m, br, 2H), 6.8 (m, br, 1H), 6.5 (d, 2H), 6.4 (s, 1H), 4.6 (m, br, 2H), 4.0 (m, br, 2H), 3.7 (m, br, 8H). MS (m/e, %): 433 (M++1, 50), 432 (M+, 100).
  • Beispiel 34
  • N4-(3-Ethoxy-4-methoxybenzyl)-N2-(3-phenylpropyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4-diamin
  • Die Verbindung wurde isoliert und aus dem rohen Reaktionsgemisch durch direkte Injektion auf eine präparative Umkehrphasen-HPLC unter Verwendung eines Stufengradienten von Acetonitril/Wasser, enthaltend 0,1% Ammoniumhydroxid, als Eluent gereinigt. Fraktionen, die die Verbindung enthielten, wurden vereinigt, konzentriert und aus Acetonitril/Wasser um kristallisiert. Smp. 181–2°C. Anal. berechn. für C26H29N5O2: C, 70,4; H, 6,6; N, 15,8. Gefunden: C, 70,7; H, 6,9; N, 15,9.
  • Beispiel 35
  • 2-(4-{3-[4-(3-Ethoxy-4-methoxybenzylamino)pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino]propyl}phenyl)propan-2-ol
  • Die Verbindung wurde isoliert und aus dem rohen Reaktionsgemisch durch direkte Injektion auf eine präparative Umkehrphasen-HPLC unter Verwendung eines Stufengradienten von Acetonitril/Wasser, enthaltend 0,1% Ammoniumhydroxid, als Eluent gereinigt. Fraktionen, die die Verbindung enthielten, wurden vereinigt, konzentriert und aus Acetonitril/Wasser umkristallisiert. Smp. 150–2°C. Anal. berechn. für C29H35N5O3: C, 69,4; H, 7,0; N, 13.7. Gefunden: C, 69,1; H, 6,9; N, 13.7.
  • Beispiel 36
  • 1-(4-{3-[4-(3,4-Dimethoxybenzylamino)pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino]propyl}phenyl)-2,2,2-trifluorethanon
  • Zu einer gerührten Lösung der Titelverbindung von Beispiel 25 (150 mg, 0,28 mmol) in 15 ml Dichlormethan bei RT wurde 1,1,1-Triacetoxy-1,1-dihydro-1,2-benziodoxol-3(1H)-on (180 mg, 0,43 mmol) zugegeben. Das Gemisch wurde bei RT sechs h lang gerührt, anschließend wurde eine zusätzliche Portion 1,1,1-Triacetoxy-1,1-dihydro-1,2-benziodoxol-3(1H)-on (180 mg, 0,43 mmol) zugegeben und das Gemisch wurde bei RT über Nacht gerührt. Das Gemisch wurde mit Chloroform verdünnt, mit Wasser gewaschen, über MgSO4 getrocknet und unter Erhalt eines Öls konzentriert. Chromatographie an Silicagel unter Elution mit 5% MeOH 2N in Ammoniak/Dichlormethan ergab ein Öl. Verreiben mit EtOAc ergab 45 mg eines Feststoffs. Smp. 198–200°C. 1H-NMR (d6-DMSO): δ 8.6 (dd, 1H), 8.4 (dd, 1H), 7.9 (m, br, 2H), 7.5 (m, br, 2H), 7.0 (m, br, 2H), 6.8 (m, br, 2H), 4.6 (m, 2H), 3.7 (m, 6H), 3.3 (m, 2H), 2.7 (m, br, 2H), 1.9 (m, br, 2H). MS (m/e, %): 526 (M+, 100).
  • Beispiel 37
  • 1-(3-{3-[4-(3,4-Dimethoxybenzylamino)pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino]propyl}phenyl)ethanon
  • Ein Gemisch der Titelverbindung aus Herstellung 27 (419 mg, 0,81 mmol) in 8 ml THF, enthaltend 10 ml 6N Salzsäure, wurde bei RT sechs h lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit EtOAc extrahiert, der organische Extrakt wurde mit 5% Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen und anschließend unter Erhalt eines Feststoffs konzentriert. Smp. 152–5°C. 1H-NMR (d6-DMSO): 8.8 (d, 1H), 8.7 (d, 1H), 7.7 (m, 2H), 7.4 (m, 3H), 7.0 (s, 1H), 6.8 (m, 2H), 4.6 (d, 2H), 3.7 (s, 3H), 3.6 (s, 3H), 3.5 (m, 2H), 2.7 (m, 2H), 2.5 (s, 3H), 1.9 (m, 2H),. MS (m/e, %): 471 (M+, 30), 470 (100).
  • BIOLOGISCHE METHODOLOGIE
  • PDE 2-Enzymisolierung
  • Das PDE 2-Enzym wurde aus humanen Thrombozyten isoliert, wobei etwa 1,4 l Blut von mehreren Spender verwendet wurden, um die Thrombozytenpellets herzustellen. Die Thrombozyten wurden in etwa 75 ml Lysepuffer [20 mM Tris, pH 7,2, 5 mM MgCl2, 250 mM Saccharose, 1 mM DTT, 1 μl/2 ml Sigma Proteaseinhibitor Nr. 8340; Sigma Aldrich; St. Louis, MO] resuspendiert und sie wurden durch Schallbehandlung bzw. Ultraschallbehandlung bei 4°C mit 3 Durchläufen von 1 minütigen Impulsen („bursts") lysiert und anschließend bei 4°C über Nacht bei 100.000 × g zentrifugiert. Die geklärten Lysate wurden auf eine AKTA Explorer FPLC (Amersham Biosciences; Piscataway, NJ) in einer Reihe von drei chromatographischen Trennungen mit einem mittleren Aufgabevolumen von 25 ml aufgegeben. Eine HiTrap Q-Anionenaustauschersäule von 5 ml (Amersham Biosciences) wurde verwendet. Ein Puffer [20 mM Tris, pH 7,2, 5 mM MgCl2, 1 μl/2 ml Sigma Proteaseinhibitor Nr. 8340] wurde in einem Gradienten mit B-Puffer [20 mM Tris, pH 7,2, 500 mM NaCl, 5 mM MgCl2, 1 μl/2 ml Sigma Proteaseinhibitor Nr. 8340] über 20 Säulenvolumina von einer anfäglichen B-Pufferkonzentration von 0% bis zu einer Endkonzentration von 100% gemischt. cGMP-hydrolysierende Peaks wurden mit einer durchschnittlichen Auflösung bzw. Trennung („resolution”) bei geringem Salz(gehalt) – 125 mM NaCl (PDE 5) – und hohem Salzgehalt) – 325 mM NaCl (PDE 2) – festgestellt. Zwei Hauptfraktionen mit cGMP-Aktivität (PDE 5 und PDE 2) wurden isoliert und getrennt vereinigt. Die PDE 2-Pool-Fraktion belief sich insgesamt auf etwa 40 ml, welche zu 200 μl/Vial in Kryoröhrchen („cryovials") verteilt wurden und bei –80°C gelagert wurden.
  • PDE 2-Enzymbindungs-Assay
  • Die inhibierende Aktivität bzw. Wirksamkeit der Verbindungen der Formel (I) auf rekombinante oder isolierte PDE 2 und andere PDEs wurde unter Verwendung des [3H]cAMP-Szintillations-Proximity-Assay ("scintillation proximity assay") (SPA)-Kits von Amersham International (Little Chalfont, England) bestimmt. Die SPA-Assays wurden unter Verwendung von 96-Well-Platten durchgeführt. Die PDE-SPA-Yttriumsilicat-Kügelchen (Amersham Biosciences) binden vorzugsweise an das lineare Nukleotid, GMP, im Vergleich zu dem cyclischen Nukleotid, cGMP. 3H-cGMP wurde zur Reaktion zugegeben und wenn das Produkt, 3H-GMP, in enger Nachbarschaft zu den Kügelchen war, wurde das Szintillationsmittel innerhalb des Kügelchens angeregt, was unter Verwendung eines Packard-Szintillationszählers (Perkin-Elmer Life Sciences; Boston, MA) detektiert wurde. Die verwendete Enzymkonzentration lag in dem linearen Bereich und die Km des Enzyms wurde bestimmt (15 μM). Die Endsubstratkonzentration war < 1/3 von Km (1 μM), so dass sich die IC50-Werte den Ki-Werten annähern würden. Der Assay wurde unter Verwendung von Literaturverbindungen als Kontrollen validiert, bevor Verbindungen getestet wurden. Dann wurden die Messungen der katalytischen Aktivität der PDE, die in Gegenwart der Testverbindung erhalten worden waren, und jene, die in Abwesenheit der Testverbindung erhalten worden waren, verglichen und der IC50-Wert wird bestimmt.
  • Die radioaktiven Substrate und die Produkte der PDE-Reaktion wurden quantitativ unter Verwendung eines RACK-BETA 1219-Flüssigszintillationszählers (LKB Wallac; Freiburg, BRD) bestimmt. Die IC50-Werte (Konzentrationen mit 50% Inhibierung) wurden mit 1 μM cAMP oder cGMP unter Verwendung der Peakfraktionen bestimmt. Die Daten wurden bezüglich vier Parametern mit Hilfe der sigmoidalen logistischen Funktion („sigmoidal logistic function”) angepasst („fitted").
  • Unter Verwendung des zuvor beschriebenen PDE 2-Enzyms, das aus humanen Thrombozyten isoliert worden war, und des Verfahrens zum Untersuchen von Testverbindungen auf Inhibierung des Enzyms wurde ein IC50(-Wert) von 1,7 μM für EHNA bestimmt. Zusätzlich wurde ein IC50(-Wert) von 3 nM für 9-(1-Acetyl-4-phenylbutyl)-2-(3,4-dimethoxybenzyl)-1,9-dihydropurin-2-on ebenfalls unter Verwendung des zuvor genannten Verfahrens bestimmt.
  • Die Verbindungen der Formel (I) zeigen allgemein inhibierende Aktivität, ausgedrückt als IC50(-Werte) gegen PDE 2, die < 1000 nM sind. Die Bereiche der PDE 2-inhibierenden Aktivität für die Verbindungen der Formel (I) in den Beispielen 1–37 sind in Tabelle 1 dargelegt. Tabelle 1
    Beispiel PDE 2-Inhibierung Beispiel PDE 2-Inhibierung
    1 ++ 22 ++
    2 ++ 23 +
    3 + 24 +
    4 + 25 ++
    5 +++ 26 +
    6 + 27 +
    7 ++ 28 +
    8 + 29 +
    9 + 30 +
    10 +++ 31 +
    11 + 32 +
    12 ++ 33 ++
    13 ++ 34 +
    14 ++ 35 +
    15 ++ 36 +
    16 +++ 37 +
    17 +++
    18 ++
    19 ++
    20 +
    21 +
    • PDE 2-Inhibierung: +++ (IC50 < 50 nM), ++ (IC50 50–250 nM); + (IC50 250–1000 nM)
  • Die Fähigkeit von PDE 2-Inhibitoren einschließlich der Verbindungen der Formel (I), eine Knochenfraktur und/oder einen -defekt zu behandeln oder den Knocheneinwuchs zu fördern, kann gemäß den folgenden Protokollen gezeigt werden.
  • Ratten-Oberschenkelquerfraktur-Modell („Rat Transverse Femoral Fracture Model")
  • Männliche Sprague-Dawley-Ratten im Alter von 3 bis 4 Monaten wurden verwendet. Die Tiere wurden mit Ketamin und Xylazin in Dosen von 100 bzw. 10 mg/kg anästhesiert. Die rechte Hintergliedmaße jeder Ratte wurde rasiert und gereinigt. Ein 1 cm langer Schnitt wurde direkt lateral zur bzw. seitlich der Patella gebracht und der Femurkondylus wurde freigelegt. Ein Kirschher-Draht (0,045'' im Durchmesser) wurde in den intramedullären Kanal durch den interkondylären Teil eingeführt, um als interne Stabilisierung zu dienen. Der Muskelschnitt wurde mit Vicryl verschlossen und der Hautschnitt wurde mit Edelstahlwundklammern verschlossen. Die Diaphysenmitte („mid-diaphysis") des fixierten ("pinned") Femurs wurde mittels einer Dreipunktbiegevorrichtung, angetrieben durch ein Fallgewicht, gebrochen. Den Ratten wurde nach dem Aufwachen aus der Anästhesie eine Belastung mit dem vollen Gewicht („full weightbearing”) und unbeschränkte Aktivität gestattet. Die Testverbindungen wurden an verschiedenen Tagen nach dem chirurgischen Eingriff durch perkutane Injektion auf die Frakturstelle verabreicht. Nach der Behandlung wurden die Tiere getötet und die Femora wurden zur Analyse gesammelt. Die Frakturheilung wurde unter Verwendung von Radiographie, histologischen und biomechanischen Tests (F. Bonnarens et al., Journal of Orthopaedic Research, 2, 97–101 (1984)) beurteilt.
  • Studienprotokoll und Ergebnisse in dem Ratten-Oberschenkelquerfraktor-Modell
  • Drei Monate alte männliche Ratten wurden einer Querfraktur ihrer rechten Femora unter Vollnarkose unterzogen. Eine Einzeldosis (5 mg) von N4-(3,4-Dimethoxybenzyl)-N2-(3-phenylpropyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4-diamin wurde perkutan in die Frakturstellen bei Beendigung der Frakturerzeugung injiziert. Drei Wochen nach den Injektionen wurden die Ratten getötet und die rechten Femora wurden entnommen und analysiert. Die Kraft bis zum Bruch bzw. Bruchlast („force-to-failure") und die Festigkeit bzw. Steifigkeit („stiffness") (Kennziffern der Knochenfestigkeit) waren in den Femora, die mit N4-(3,4-Dimethoxybenzyl)-N2-(3-phenylpropyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4-diamin behandelt worden waren, im Vergleich zu jenen der Femora, die mit Plazebo behandelt worden waren, um 19% bzw. 62% erhöht.
  • Ratten-periosteale Injektion-Modell („Rat Periostal Injektion Modell)
  • Ratten wurden mit Isofluran (2–3 min) in einer Einleitungs- bzw. Ableitungskammer („conduction chamber"), die in einem Abzug lokalisiert war, anästhesiert. Die rechte Hintergliedmaße jeder Ratte wurde rasiert und gereinigt. Eine 25-Gauge-Nadel, befestigt an einer Spritze, wurde mit einer Formulierung der Testverbindung zur lokalen Injektion vorgefüllt. Die Formulierung wurde auf das Subperiosteum des Femurs in einem Volumen von 5–15 μl für 14 Tage injiziert. Nach der Dosisgabe („dosing") wurden die Ratten getötet, die Femora wurden gesammelt und anschließend mittels Radiographie und Dual-Röntgen-Absorptiometrie („dualenergy X-ray absorptiometry") (DEXA) analysiert.
  • Studienprotokoll und Ergebnisse in dem Ratten-periosteale Injektion-Modell
  • Das rechte Femur drei Wochen alter männlicher Sprague-Dawley-Ratten erhielt eine tägliche Injektion von Vehikel oder Testverbindung fünfmal pro Woche für zwei Wochen. Am Tag 15 wurden alle Ratten getötet und die rechten Femora wurden zur Analyse gesammelt. Eine periosteale Knocheninduktion („periosteal bone induction") wurde unter Verwendung von Radiographie und DEXA beurteilt. Die Radiographie zeigte eine neue Knochenbildung, die an der Injektionsstelle aller Femora lokalisiert war, die mit Testverbindung behandelt worden waren. Der Knochenmineralgehalt („bone mineral content") (BMC) des Bereichs, in welchen injiziert worden war, des Femurs (Fläche zwischen Trochanter minor und Mittelschaft des Femurs) wurde mittels DEXA beurteilt, wobei Ratten, die mit Testverbindung behandelt worden waren, mit jenen verglichen wurden, die nur mit Vehikel behandelt worden waren. In diesem Modell erhöhten N4-(3,5-Dimethoxybenzyl)-N1-(2-pyridin-4-ylethyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4-diamin, 2-(3-{3-[4-(3,4-Dimethoxybenzylamino)pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino]propyl}phenyl)propan-2-ol und N4-(3,4-Dimethoxybenzyl)-N2-(3-phenylpropyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4-diamin den BMC um 34%, 49% bzw. 33%. Zusätzlich erhöhte 9-(1-Acetyl-4-phenylbutyl)-2-(3,4-dimethoxybenzyl)-1,9-dihydropurin-6-on den BMC in dem zuvor genannten Modell um 20%.

Claims (17)

  1. Verbindung der Formel (I)
    Figure 00370001
    und die pharmazeutisch annehmbaren Salze der Verbindungen, worin: R1 und R2 Wasserstoff oder Methoxy sind, mit der Maßgabe, dass R1 und R2 nicht beide Wasserstoff oder beide Methoxy sind; n 1, 2, 3 oder 4 ist; X eine Bindung, O, S, C=O, -N(R)- ist, wobei R Wasserstoff oder -(C1-C3)Alkyl, -C(OH)- oder -SO2 ist, und Y Benzoxazolyl, Benzothiazolyl, Benzofurazanyl, Benzofuranyl, Benzothiadiazolyl, Benzisoxazolyl, Benzisothiazolyl, Benzimidazolyl, Pyridyl, Isatinyl, Oxindolyl, Indazolyl, Indolyl, Phenyl, Thienyl oder Furanyl, wobei Y gegebenenfalls unabhängig substituiert ist mit von eins bis drei Halogen, Trifluormethyl, Methoxy, -C(=O)CH3, Cyano, -C(CH3)2OH, -CH(CH3)OH, -CH(CF3)OH, -C(C=O)CF3, -SO2NH2, -C(=O)OCH3, -CH2COOH,
    Figure 00370002
    Thiazolyl oder Oxadiazolyl, ist.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, worin X eine Bindung und Y Benzofurazanyl, Thienyl, Pyridyl oder Phenyl, wobei Phenyl gegebenenfalls unabhängig substituiert ist mit einem oder zwei Halogen, Trifluormethyl, Methoxy, -C(=O)CH3, Cyano, -C(CH3)2OH, -CH(CH3)OH, -CH(CF3)OH, -C(C=O)CF3, -SO2NH2, -C(=O)OCH3, -CH2COOH, Thiazolyl oder Oxadiazolyl, ist.
  3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, worin X eine Bindung ist, n 2 oder 3 ist und Y Thienyl, Pyridyl oder Phenyl, wobei Phenyl gegebenenfalls unabhängig substituiert ist mit einem oder zwei Methoxy, Halogen, -C(CH3)2OH, CH(CF3)OH oder -C(C=O)CF3, ist.
  4. N2,N4-Bis-(3,5-dimethoxybenzyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4-diamin, N4-(3,5-Dimethoxybenzyl)-N2-(2-pyridin-4-ylethyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4-diamin, N4-(3,5-Dimethoxybenzyl)-N2-(2-thiophen-2-ylethyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4-diamin, N4-(3,5-Dimethoxybenzyl)-N2-2-phenethylpyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4-diamin, N4-(3,5-Dimethoxybenzyl)-N2-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4-diamin, 2-(3-{3-[4-(3,4-Dimethoxybenzylamino)pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino]propyl}phenyl)propan-2-ol, N4-(3,4-Dimethoxybenzyl)-N2-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4-diamin, N4-(3,4-Dimethoxybenzyl)-N2-phenethylpyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4-diamin oder N4-(3,4-Dimethoxybenzyl)-N2-(3-phenylpropyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4-diamin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung.
  5. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 4 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung und ein pharmazeutisch annehmbares Vehikel, einen pharmazeutisch annehmbaren Träger oder ein pharmazeutisch annehmbares Verdünnungsmittel.
  6. Verwendung einer Verbindung oder eines Salzes gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4 bei der Herstellung eines Medikaments zum Behandeln eines PDE 2-vermittelten Zustandes, einer PDE 2-vermittelten Erkrankung oder eines PDE 2-vermittelten Symptoms bei einem Säuger.
  7. Verwendung nach Anspruch 6, wobei der Zustand, die Erkrankung oder das Symptom Osteoporose, pulmonaler Hochdruck, Störung der sexuellen Erregung bei Frauen, vermindertes Gedächtnis oder verminderte Wahrnehmung, Thrombozytenaggregation, vaskuläre Angiogenese, Demenz, Krebs, Arrhythmie, Thrombose, Knochenfraktur und/oder -defekt, verzögert konsolidierte oder nicht-konsolidierte Fraktur, Wirbelfusion, Knocheneinwuchs, kraniofaziale Rekonstruktion oder Hypoxie ist.
  8. Verwendung nach Anspruch 6, wobei der Zustand Knochenfraktur und/oder -defekt ist.
  9. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend einen PDE 2-Inhibitor gemäß Formel (I) nach Anspruch 1, einen EP2-selektiven Rezeptoragonisten und ein pharmazeutisch annehmbares Vehikel, einen pharmazeutisch annehmbaren Träger oder ein pharmazeutisch annehmbares Verdünnungsmittel.
  10. Zusammensetzung nach Anspruch 9, wobei der PDE 2-Inhibitor N4-(3,5-Dimethoxybenzyl)-N2-(2-pyridin-4-ylethyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4-diamin, 2-(3-{3-[4-(3,4-Dimethoxybenzylamino)pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino]propyl}phenyl)propan-2-ol, N4-(3,4-Dimethoxybenzyl)-N2-(3-phenylpropyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4-diamin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung ist.
  11. Zusammensetzung nach Anspruch 9 oder 10, wobei der EP2-selektive Rezeptoragonist (3-(((4-tert-Butylbenzyl)-(pyridin- 3-sulfonyl)amino)methyl)phenoxy)essigsäure oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung ist.
  12. Verwendung nach einem der Ansprüche 6 bis 8, wobei die Behandlung weiterhin das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge eines EP2-selektiven Rezeptoragonisten oder eine pharmazeutischen Zusammensetzung, umfassend eine Kombination der Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 und des EP2-selektiven Rezeptoragonisten, umfasst.
  13. Verwendung nach Anspruch 12, wobei der PDE 2-Inhibitor N4-(3,5-Dimethoxybenzyl)-N2-(2-pyridin-4-ylethyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4-diamin, 2-(3-{3-[4-(3,4-Dimethoxybenzylamino)pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino]propyl}phenyl)propan-2-ol, N4-(3,4-Dimethoxybenzyl)-N2-(3-phenylpropyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4-diamin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung ist.
  14. Verwendung nach Anspruch 12 oder 13, wobei der EP2-selektive Rezeptoragonist (3-(((4-tert-Butylbenzyl)-(pyridin-3-sulfonyl)amino)methyl)phenoxy)essigsäure oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung ist.
  15. Verwendung eines PDE 2-Inhibitors gemäß Formel (I) nach Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes des Inhibitors bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Knochenfraktur und/oder -defekt bei einem Säuger.
  16. Verbindung oder Salz gemäß Anspruch 1 zur Verwendung als Medikament.
  17. Verbindung oder Salz gemäß Anspruch 1 zur Verwendung als Medikament in der Behandlung eines PDE 2-vermittelten Zustandes, einer PDE 2-vermittelten Erkrankung oder eines PDE 2-vermittelten Symptoms bei einem Säuger.
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