JP2003513070A - ホスホジエステラーゼｖｉｉ阻害剤としてのピロール誘導体 - Google Patents

ホスホジエステラーゼｖｉｉ阻害剤としてのピロール誘導体

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、式（Ｉ） 【化１】 式中、Ｒ１、Ｒ２は、独立して、Ｈ、Ａ、ＯＡ、ＳＡまたはｈａｌを表し、Ｒ３＝ＨまたはＡであり、Ｒ４＝ＡまたはＮＨ２であり、Ｒ５＝Ｈ、ＮＨ２、ＮＨＡまたはＮＡ２であり、Ａ＝１〜１０個のＣ原子を有するアルキル、アルケニル、シクロアルキルまたはアルキレンシクロアルキルであり、Ｈａｌ＝Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである；で表される化合物に関する。本発明はまた、ホスホジエステラーゼＶＩＩ阻害剤としての、該化合物の生理学的に許容される塩および／またはその溶媒和物に関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、式Ｉ
【化２】 式中、 Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、それぞれＨ、Ａ、ＯＡ、ＳＡまたはＨａｌ
を表し、 Ｒ３は、ＨまたはＡを表し、 Ｒ４は、ＡまたはＮＨ２を表し、 Ｒ５は、Ｈ、ＮＨ２、ＮＨＡまたはＮＡ２を表し、 Ａは、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル、アルケニル、シクロアルキルま
たはアルキレンシクロアルキルを表し、 Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表す； で表される、ホスホジエステラーゼＶＩＩ阻害剤としての化合物およびそれらの
生理学的に許容される塩および／または溶媒和物に関する。
【０００２】 本発明はさらに、式Ｉの化合物の、アレルギー疾患、喘息、慢性気管支炎、ア
トピー性皮膚炎、乾癬およびその他の皮膚病、炎症性疾患、例えば、リウマチ性
関節炎、多発性硬化症、クローン病、糖尿病または潰瘍性大腸炎等の自己免疫性
疾患、骨粗鬆症、移植拒否反応、悪液質、腫瘍成長または腫瘍転移、敗血症、記
憶障害、アテローム性動脈硬化症およびエイズに対抗するための薬剤の調製のた
めの使用に関する。
【０００３】 式Ｉのピロール化合物は、例えば、K. Gewald et al., J. Prakt. Chem./Chem
.-Ztg. (1992), 334(6), 491-496に記載されている。 本発明は、有用な特性を有する新規化合物、特に薬剤の製造に使用できるもの
を見出すという目的を有するものであった。 式Ｉの化合物およびそれらの塩が、極めて有用な薬理学的特性を有し、良好に
許容されることが見出された。 特に、それらは、「ロリプラム（Rolipram）非感受性」ｃＡＭＰホスホジエス
テラーゼ（ＰＤＥ ＶＩＩ）に対する特異的阻害作用を示す。
【０００４】 式Ｉの化合物の生物活性は、例えばM.A. Giembycz et al., Br. J. Pharmacol
. (1996), 118, 1945-1958に記載されているような方法によって決定できる。前
記化合物のｃＡＭＰホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ ＶＩＩ）に対する親和性は
、それらのＩＣ５０値（酵素活性の５０％阻害を得るために必要とされる阻害剤
の濃度）を測定することによって決定される。 前記決定を行うために、Ｔリンパ球の代わりにホモジネートしたＳＫ−Ｎ−Ｓ
Ｈ神経真性腫瘍細胞を用い、そしてＣＩ−９３０を用いてＰＤＥＩＩＩに対する
阻害を行わせた。これは選択的なＰＤＥＩＩＩ阻害剤である（J. A. Bristol et
al., J. Med. Chem. 1984, 27(9), 1099-1101）。 あるいは、ＳＫ−Ｎ−ＳＨをＨＵＴ−７８に替え、ＣＩ−９３０を用いる代わ
りにトレケンシン（ｔｒｅｑｕｅｎｓｉｎ）によって阻害を行った（D. Ruppert
et al., Life Sci. 31:2037, 1982）。
【０００５】 式Ｉの化合物は、喘息性疾患の治療に用いることができる。 抗喘息活性は、例えばT. Olsson, Acta allergologica 26, 438-447 (1971)の
方法と同様に決定することができる。
【０００６】 ｃＡＭＰは破骨細胞を抑制し、そして骨原細胞を刺激するため（S. Kasugai e
t al., M 681, and K. Miyamoto, M 682, Abstracts of the American Society
for Bone and Mineral Research, 18th Annual Meeting, 1996）、式Ｉの化合物
は、骨粗鬆症の治療に用いることができる。
【０００７】 前記化合物は、ＴＮＦα（腫瘍壊死因子）の産生に対する拮抗作用をも示し、
したがって、アレルギー性疾患および炎症性疾患、例えば、リウマチ性関節炎、
多発性硬化症、クローン病、糖尿病または潰瘍性大腸炎等の自己免疫性疾患、移
植拒否反応、悪液質および敗血症等の治療に適する。
【０００８】 式Ｉの物質の抗炎症活性およびそれらの、例えば多発性硬化症またはリウマチ
性関節炎等の自己免疫性疾患の治療に対する効果は、N. Sommer et al., Nature
Medicine 1, 244-248(1995)またはL. Sekut et al., Clin. Exp. Immunol. 100 , 126-132(1995)の方法と同様にして決定することができる。
【０００９】 前記化合物は、悪液質の治療に用いることができる。抗悪液質活性は、ＴＮＦ
依存悪液質モデルによって試験することができる（P. Costelli et al., J. Cli
n. Invest. 95, 2367 ff. (1995); J.M. Argiles et al., Med. Res. Rev. 17,
477 ff. (1997)）。 前記ＰＤＥ ＶＩＩ阻害剤はまた、腫瘍細胞の成長を阻害し、したがって、腫
瘍の治療に適する（ＰＤＥ ＩＶ阻害剤については、D. Marko et al., Cell Bi
ochem. Biophys. 28, 75 ff. (1998)を参照）。
【００１０】 それらはさらに、敗血症の治療、並びに記憶障害、アテローム性動脈硬化症、
アトピー性皮膚炎、およびエイズの治療、さらにはＴ細胞依存性の疾患の治療に
用いることができる（L. Li et al., Science, 1999, 283, 848-851）。 式Ｉの化合物は、ヒト医薬および獣医薬における、ＰＤＥ ＶＩＩ阻害のため
の薬剤の有効成分として用いることができる。
【００１１】 Ａは、１〜１０個の炭素原子を有するアルキルを表し、そして１、２、３、４
、５、６、７、８、９または１０個の炭素原子を有し、好ましくは、メチル、エ
チルまたはプロピル、さらに好ましくはイソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ
ｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルを表すが、またｎ−ペンチル、ネオペンチ
ル、イソペンチルまたはヘキシルを表す。これらの基において、１〜７個のＨ原
子はまた、Ｆおよび／またはＣｌによって置換されていてもよい。したがって、
Ａは、例えば、トリフルオロメチルまたはペンタフルオロエチルも表す。
【００１２】 Ａは、３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキルも表し、好ましくは、例え
ばシクロペンチルまたはシクロヘキシルを表す。 Ａは、アルケニルも表す。アルケニルは、２〜１０個の炭素原子を有し、直鎖
状または分枝状であり、例えば、ビニル、プロペニルまたはブテニルを表す。Ａ
はさらに、アルキレンシクロアルキルを表す。アルキレンシクロアルキルは、４
〜１０個の炭素原子を有し、好ましくは、例えば、メチレンシクロペンチル、エ
チレンシクロペンチル、メチレンシクロヘキシルまたはエチレンシクロヘキシル
を表す。
【００１３】 Ｒ１およびＲ２は、好ましくは、互いに独立して、それぞれＨ、メチル、エチ
ル、プロピル、ブチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ
、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、Ｓ−メチル、Ｓ−エチル、Ｆまたは
Ｃｌを表す。 Ｒ３は、好ましくは、Ｈ、メチルまたはエチルを表す。 Ｒ４は、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、ブチルまたはＮＨ２を表す。
Ｒ５は、好ましくは、Ｈ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミ
ノまたはジエチルアミノを表す。
【００１４】 式Ｉで表される塩基は、酸を用い、例えばエタノ−ル等の適切な溶媒中におけ
る当量の塩基と酸との反応および続く留去によって、結合した（ａｓｓｏｃｉａ
ｔｅｄ）酸付加塩に変換できる。この反応に適した酸は、特に、生理学的に許容
される塩を与えるものである。したがって、例えば硫酸、硝酸、塩酸または臭化
水素酸等のハロゲン化水素酸、オルトリン酸等のリン酸、スルファミン酸等の無
機酸、さらに、例えば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、ピバル酸、ジエチル酢酸、マ
ロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ
酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メ
タンスルホン酸またはエタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシ
エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレン
モノスルホン酸およびナフタレンジスルホン酸、ラウリル硫酸等の有機酸、特に
脂肪族、脂環式、芳香族脂式（ａｒａｌｉｐｈａｔｉｃ）、芳香族または複素環
式の一塩基性カルボン酸または多塩基性カルボン酸、スルホン酸または硫酸化合
物（ｓｕｌｆｕｒｉｃ ａｃｉｄ）を用いることができる。例えばピクリン酸塩
のような、生理学的に許容できない酸との塩は、式Ｉの化合物の単離および／ま
たは精製のために用いることができる。
【００１５】 本発明は、さらに、少なくとも１つの式ＩのホスホジエステラーゼＶＩＩ阻害
剤および／またはその生理学的に許容される塩および／または溶媒和物を含む、
アレルギー疾患、喘息、慢性気管支炎、アトピー性皮膚炎、乾癬およびその他の
皮膚病、炎症性疾患、例えば、リウマチ性関節炎、多発性硬化症、クローン病、
糖尿病または潰瘍性大腸炎等の自己免疫性疾患、骨粗鬆症、移植拒否反応、悪液
質、腫瘍成長または腫瘍転移、敗血症、記憶障害、アテローム性動脈硬化症およ
びエイズに対抗するための医薬製剤に関する。
【００１６】 ここで前記物質は、好ましくは、一般的に服用単位あたり１から５００ｍｇの
範囲、特に５から１００ｍｇの範囲の用量で投与される。１日用量は、好ましく
は約０．０２から１０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲である。しかし、個々の患者におけ
る特定の用量は、例えば、用いられる特定の化合物の効果、年齢、体重、全般的
な健康状態、性、食事、投与時間および方法、排泄速度、薬剤の組合せ、および
治療が適用される個別の疾患の重篤度等の多様な要因に依存する。経口投与が好
ましい。
【００１７】 前記医薬製剤は、ヒト医薬または獣医薬中の薬剤として用いることができる。
適する賦形剤は、経腸（例えば経口）、非経腸または局所投与に適し、前記新規
化合物が反応しない有機または無機の物質であり、例えば水、植物油、ベンジル
アルコール、アルキレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールト
リアセテート、ゼラチン、乳糖またはデンプン等の炭水化物、ステアリン酸マグ
ネシウム、タルクおよびワセリンである。経口投与に適するものは、特に、錠剤
、ピル、被覆錠剤、カプセル、散剤、顆粒剤、シロップ、ジュースまたはドロッ
プであり、直腸投与に適するものは、座剤であり、非経腸投与に適するものは、
溶液、好ましくは油性または水性溶液、さらに懸濁液、乳濁液または移植片であ
り、局所適用に適するものは、軟膏、クリームまたは散剤である。
【００１８】 前記新規化合物はまた凍結乾燥されてもよく、生じた凍結乾燥体は、例えば注
射製剤の製造に使用される。記載された製剤は、滅菌されてもよく、および／ま
たは滑沢剤、保存料、安定剤および／または湿潤剤、乳化剤、浸透圧を改変する
ための塩、緩衝物質、着色料、矯味剤等の補助剤および／または複数の他の活性
成分、例えば１または２以上のビタミンを含んでもよい。
【００１９】 本発明は、特に、下記例中に挙げた、ＰＤＥ ＶＩＩ阻害剤としての式Ｉの化
合物およびそれらの生理学的に許容される塩および／または溶媒和物に関し、な
らびにそれらのアレルギー疾患、喘息、慢性気管支炎、アトピー性皮膚炎、乾癬
およびその他の皮膚病、炎症性疾患、例えば、リウマチ性関節炎、多発性硬化症
、クローン病、糖尿病または潰瘍性大腸炎等の自己免疫性疾患、骨粗鬆症、移植
拒否反応、悪液質、腫瘍成長または腫瘍転移、敗血症、記憶障害、アテローム性
動脈硬化症およびエイズに対抗するための薬剤の調製のための使用に関する。
【００２０】
【化３】
【表１】
【００２１】 以下の例は医薬製剤に関する：例Ａ ： 注射バイアル ２回蒸留水３リットル中の式ＩのホスホジエステラーゼＶＩＩ阻害剤１００ｇ
およびリン酸水素二ナトリウム５ｇの溶液を、２Ｎ塩酸を用いてｐＨ６．５に調
整し、滅菌濾過し、注射バイアルに移し、無菌条件下にて凍結乾燥し、無菌条件
下にて密封する。各注射バイアルは５ｍｇの活性成分を含有する。例Ｂ ： 座剤 式ＩのホスホジエステラーゼＶＩＩ阻害剤２０ｇの混合物を、大豆レシチン１
００ｇおよびココアバター１４００ｇとともに融解せしめ、型に注入して冷却さ
せる。各座剤は２０ｍｇの活性成分を含有する。
【００２２】例Ｃ ： 溶液剤 式ＩのホスホジエステラーゼＶＩＩ阻害剤１ｇ、ＮａＨ２ＰＯ４．２Ｈ２Ｏ
９．３８ｇ、 Ｎａ２ＨＰＯ４・１２Ｈ２Ｏ２８．４８gおよび塩化ベンザルコニ
ウム０．１ｇから、２回蒸留水９４０ｍｌ中の溶液が調製される。ｐＨを６．８
に調整し、溶液を１リットルに増量し、照射滅菌する。この溶液は点眼剤の形で
用いることができる。例Ｄ ： 軟膏 式ＩのホスホジエステラーゼＶＩＩ阻害剤５００ｍｇを無菌条件下においてワ
セリン９９．５ｇと混合する。例Ｅ ： 錠剤 式ＩのホスホジエステラーゼＶＩＩ阻害剤１ｋｇ、乳糖４ｋｇ、馬鈴薯澱粉１
．２ｋｇ、タルク０．２ｋｇおよびステアリン酸マグネシウム０．１ｋｇの混合
物を、各錠剤が１０ｍｇの活性成分を含有するように常法によってプレスを行っ
て、錠剤を得る。
【００２３】例Ｆ ： 被覆錠剤 例Ｅと同様にして錠剤をプレスし、次いで、ショ糖、馬鈴薯澱粉、タルク、ト
ラガカントおよび染料のコーティング剤を用いて常法によって被覆する。例Ｇ ： カプセル 式ＩのホスホジエステラーゼＶＩＩ阻害剤２ｋｇを、各カプセルが活性化合物
２０ｍｇを含有するように、硬質ゼラチンカプセル中に常法によって注入する。例Ｈ ： アンプル ２回蒸留水６０リットル中の式ＩのホスホジエステラーゼＶＩＩ阻害剤１ｋｇ
の溶液を、滅菌濾過し、溶液をアンプルに移し、無菌条件下にて凍結乾燥し、無
菌条件下にて密封する。各アンプルは１０ｍｇの活性成分を含有する。 例Ｉ ： 吸入スプレー 式ＩのホスホジエステラーゼＶＩＩ１４ｇを等張性ＮａＣｌ溶液１０リットル
に溶解し、該溶液をポンプ機能を有する商業的に入手可能なスプレー容器に移す
。前記溶液は、口中または鼻中にスプレーすることができる。１回のスプレー噴
射（約０．１ｍｌ）は、約０．１４ｍｇの用量に相当する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 9/10 Ａ６１Ｐ 9/10 11/00 11/00 11/06 11/06 17/00 17/00 17/06 17/06 19/02 19/02 19/10 19/10 25/00 25/00 25/28 25/28 29/00 29/00 31/04 31/04 31/18 31/18 35/00 35/00 35/04 35/04 37/06 37/06 37/08 37/08 43/00 １１１ 43/00 １１１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ， ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，Ｃ Ｎ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ， ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，Ｋ Ｒ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ， ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，Ｓ Ｉ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (71)出願人 Ｆｒａｎｋｆｕｒｔｅｒ Ｓｔｒ． 250， Ｄ−64293 Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｆｅｄ ｅｒａｌ Ｒｅｐｕｂｌｉｃ ｏｆ Ｇｅ ｒｍａｎｙ (72)発明者 エッゲンヴァイラー，ハンス ミヒャエル ドイツ連邦共和国 64331 ヴァイテルシ ュタット、ハインリッヒシュトラーセ 46 (72)発明者 ヨーナス，ローフス ドイツ連邦共和国 64291 ダルムシュタ ット、シュトルムシュトラーセ ７ (72)発明者 ヴォルフ，ミヒャエル ドイツ連邦共和国 64297 ダルムシュタ ット、ヌスバウムアレー 59 (72)発明者 ガッセン，ミヒャエル ドイツ連邦共和国 64347 グリースハイ ム、ベッスンガー シュトラーセ 169ベ ー (72)発明者 ヴェルゲ，トーマス ドイツ連邦共和国 64665 アルスバッハ、 イム キルシェンザント ５アー Ｆターム(参考） 4C069 AC07 AC08 BA08 BB08 BB12 BB16 BC23 BD02 BD03 4C086 AA01 AA02 AA03 BC05 MA01 MA04 ZA02 ZA15 ZA45 ZA59 ZA66 ZA89 ZA96 ZA97 ZB07 ZB08 ZB11 ZB13 ZB15 ZB26 ZB35 ZC35 ZC54 ZC55

Claims (3)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｉ 【化１】 式中、 Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、それぞれＨ、Ａ、ＯＡ、ＳＡまたはＨａｌ
    を表し、 Ｒ３は、ＨまたはＡを表し、 Ｒ４は、ＡまたはＮＨ２を表し、 Ｒ５は、Ｈ、ＮＨ２、ＮＨＡまたはＮＡ２を表し、 Ａは、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル、アルケニル、シクロアルキルま
    たはアルキレンシクロアルキルを表し、 Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表す； で表される、ホスホジエステラーゼＶＩＩ阻害剤としての化合物およびそれらの
    生理学的に許容される塩および／または溶媒和物。
  2. 【請求項２】 少なくとも１つの請求項１に記載の式Ｉのホスホジエステラ
    ーゼＶＩＩ阻害剤および／またはその生理学的に許容される塩の１つおよび／ま
    たはその溶媒和物の１つを含有することを特徴とする医薬製剤。
  3. 【請求項３】 請求項１に記載の式Ｉの化合物および／またはそれらの生理
    学的に許容される塩または溶媒和物の、アレルギー疾患、喘息、慢性気管支炎、
    アトピー性皮膚炎、乾癬およびその他の皮膚病、炎症性疾患、例えば、リウマチ
    性関節炎、多発性硬化症、クローン病、糖尿病または潰瘍性大腸炎等の自己免疫
    性疾患、骨粗鬆症、移植拒否反応、悪液質、腫瘍成長または腫瘍転移、敗血症、
    記憶障害、アテローム性動脈硬化症およびエイズに対抗するための薬剤の調製の
    ための使用。
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