SK5952002A3 - Pyrrole derivatives as phosphodiesterase vii inhibitor, the use thereof and pharmaceutical composition comprising the same - Google Patents

Pyrrole derivatives as phosphodiesterase vii inhibitor, the use thereof and pharmaceutical composition comprising the same Download PDF

Info

Publication number
SK5952002A3
SK5952002A3 SK595-2002A SK5952002A SK5952002A3 SK 5952002 A3 SK5952002 A3 SK 5952002A3 SK 5952002 A SK5952002 A SK 5952002A SK 5952002 A3 SK5952002 A3 SK 5952002A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
formula
phosphodiesterase vii
physiologically acceptable
compounds
disease
Prior art date
Application number
SK595-2002A
Other languages
English (en)
Inventor
Hans Michael Eggenweiler
Rochus Jonas
Michael Wolf
Michael Gassen
Thomas Welge
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of SK5952002A3 publication Critical patent/SK5952002A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Cardiology (AREA)

Description

Derivát pyrrolu ako inhibítor fosfodiesterázy VII, jeho použitie a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje
Oblasť techniky
Vynález sa týka derivátov pyrrolu obecného vzorca I
kde znamená
R1, R2, na sebe nezávisle atóm vodíka, skupinu A, OA, SA alebo Hal,
R3 atóm vodíka alebo skupinu A,
R4 skupinu A alebo NH2 ,
R5 atóm vodíka, skupinu NH2, NHA alebo NA2,
A skupinu alkylovú s 1 až 10 atómami uhlíka, alkenylovú, cykloalkylovú alebo alkyléncykloalkylovú
Hal atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, a jeho fyziologicky prijatelných soli a/nebo solvátov ako inhibítorov fosfodiesterázy VII.
Doterajší stav techniky
Deriváty pyrrolu obecného vzorca I popísal napríklad K. Gewald a kol. (J. Prakt. Chem./Chem. - Ztg. 334(6), str. 491 až 496,. 1992) .
Úkolom vynálezu je vyvinúť nové zlúčeniny s hodnotnými vlastnosťami, zvlášť zlúčeniny, ktorých možno použiť k výrobe liečiv.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu sú zhora definované deriváty pyrrolu obecného vzorca I a ich fyziologicky prijatelné soli alebo solváty ako inhibítory fosfodiesterázy VII.
Vynález sa ďalej týka použitia zlúčenín obecného vzorca I k výrobe liečiv k ošetrovaniu alergických porúch, astmy, chronickej bronchitídy, atopickej dermatitídy, lupienky a iných kožných ochorení, zápalový porúch, autoimunitných chorôb ako sú napríklad reumatoidná artritída, rozptýlená skleróza, Crohnova choroba, diabetes mellitus alebo vredovitá kolitída, k ošetrovaniu osteoporózy, odmietania transplantátov, chorobného chudnutia, rastu nádorov alebo nádorových metastáz, sepsy, porúch pamäti, aterosklerózy a AIDS.
Zistilo sa s prekvapením, že zlúčeniny obecného vzorca I a ich soli majú velmi cenné farmakologické vlastnosti a pritom sa dobre znášajú. Obzvlášť vykazujú špecifickú inhibíciu na rolipram necitlivú cAMP fosfodiesterázu (PDE VII).
Biologická aktivita zlúčenín obecného vzorca I sa môže zisťovať spôsobmi, ktoré popísal napríklad M.A, Giembycz a kol. (Br. J. Pharmacol. 118, str.1945 až 1958, 1996).
Afinita zlúčenín pre aAMP fosfodiesterázu (PDE VII) sa zisťuje meraním ich hodnôt IC50 (koncentrácia inhibítoru potrebná k dosiahnutiu 50% inhibície enzýmovej aktivity).
Stanovenie sa prevádza za použitia homogenizovaných neuroblastómových buniek SK-N-SH namiesto T-lymfocytov a CI930 sa používa k inhibícii PDE III. CI-930 je selektívny inhibítor PDE III (J. A. Bristol a kol., J. Med. Chem. 27(9), str. 1099 až 1101, 1984) .
Alebo sa SK-N-SH môže nahradiť HUT-78 a namiesto použitia Cl-930 sa inhibícia môže prevádzať s trequenzínom (D.ruppert a kol.,Life Sci. 31, str. 2037, 1982).
Zlúčenín obecného vzorca I je možno použiť k liečeniu astmatických chorôb. Antiastmatický účinok sa dá zistiť napríklad spôsobom podobným ako popísal T. Olson (A.cta allergologica 26, str. 438 až 447, 1971).
Keďže aAMP inhibuje osteoklastové bunky a stimuluje bunky osteogenetické (S. Kasugai a kol., M 681 a K. Miyamoto, M 682 v Abstracts of the American Society for Bone and Minerál Research 18. výročné zhromaždenie 1996), môže byť zlúčenín obecného vzorca I použité k liečeniu osteoporózy.
Zlúčeniny ďalej vykazujú antagonistický účinok na produkciu TNFoí (tumor necrosis factor) a hodia sa teda k liečeniu alergických a zápalových chorôb, autoimunitných chorôb, ako sú napríklad reumatoidná artritída, roztrúsená skleróza, Crohnova choroba, diabetes mellitus alebo vredová kolitída, k odmietaniu transplantátov, k ošetrovaniu chorobného chudnutia a sepsy.
Protizápalové pôsobenie zlúčenín obecného vzorce I a ich účinnosť pri liečení napríklad autoimunitných chorôb, ako je roztrúsená skleróza a reumatoidná artritída sa môže zisťovať spôsoby, ktoré popísali N.Sommer a kol. (Náture Medicíne 1, str. 244 až 248, 1995) alebo L. Sekut a kol. (Clin. Exp. Immunol. 100, str. 126 až 132, 1995).
Zlúčenín možno použiť k liečeniu chorobného chudnutia (kachexie). Účinok proti chorobnému chudnutiu možno testovať na modeloch kachexie závislých na TNF (P. Costelli a kol., J. Clin. Invest 95, od str. 2367, 1995; J.M. Arailes a kol., Med. Res. Rev. 17, od str. 477, 1997).
Inhibítory PDE VII môžu tiež inhibovat rast nádorových buniek a zídu sa preto k nádorovej terapii (pre inhibítory PDE IV, D. Marko a kol., Celí Biochem. Biophys, 28, od str. 75, 1998) .
Ďalej ich možno použiť k liečeniu sepsy a k liečeniu porúch pamäti, aterosklerózy, atopickej dermatitídy a AIDS rovnako ako k liečeniu chorôb závislých na T-bunkách (L. Li a kol. Science 283, str. 848 až 851, 1999).
Zlúčeniny obecného vzorca I sa môžu používať ako farmaceutický aktívne zložky pre inhibíeiu PDE VII v humánnej a vo veterinárnej medicíne.
V obecnom vzorci I znamená A alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka obsahujúcu 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 alebo 10 atómov uhlíka a s výhodou skupinu metylovú, etylovú alebo propylovú, ďalej výhodnejšie skupinu izopropylovú, butylovú, izo-butylovú, sek-butylovú, terc-butylovú, ale tiež skupinu npentylovú, neopentylovú, izopentylovú alebo hexylovú. V týchto skupinách 1 až 7 atómov uhlíka môže byť tiež nahradené atómom fluóru a/alebo chlóru. Symbol A znamená preto tiež skupinu trifluórmetylovú alebo pentafluóretylovú.
Symbol A znamená tiež skupinu cykloalkylovú s 3 až 8 atómami uhlíka a s výhodou znamená napríklad cyklopentylovú alebo cyklohexylovú skupinu.
Symbol A znamená tiež alkenylovú skupinu. Alkenylovou skupinou je skupina s 2 až 10 atómami uhlíka, lineárna alebo rozvetvená a je to napríklad skupina vinylová, propenylová alebo butenylová. Symbol A znamená ďalej skupinu alkyléncykloalkylovú. Alkyléncykloalkylová skupina má 4 až 10 atómov uhlíka. Príkladne sa uvádza skupina metyléncyklopentylová, etyléncyklopentylová, metyléncyklohexylová a etyléncyklohexylová.
Symbol R1 a R2 znamená s výhodou na sebe nezávisle atóm vodíka, skupinu metylovú, etylovú, propylovú, butylovú, izopropylovú, terc-butylovú, metoxyskupinu, etoxyskupinu, propoxyskupinu, izopropoxyskupinu, butoxyskupinu, skupinu Smetylovú, S-etylovú, atóm fluóru alebo chlóru.
Symbol R3 znamená s výhodou atóm vodíka, skupinu metylovú alebo etylovú.
Symbol R4 znamená s výhodou skupinu metylovú, etylovú, propylovú, butylovú alebo skupinu NH2.
Symbol R5 znamená s výhodou atóm vodíka, aminoskupinu, metylaminoskupinu, etylaminoskupinu, dimetylaminoskupinu alebo dietylaminoskupinu.
Zásada obecného vzorca I sa môže kyselinou prevádzať na príslušnú adičnú sol s kyselinou, napríklad reakciou ekvivalentného množstva zásady a kyseliny vo vhodnom rozpúšťadle, ako je napríklad etanol a následným odparením rozpúšťadla. Pre túto reakciu prichádzajú v úvahu zvlášť kyseliny, ktoré poskytujú fyziologicky prijateľné soli. Môže sa používať anorganických kyselín, ako sú kyselina sírová, dusičná, halogenovodíkové kyseliny, ako chlorovodíková alebo bromovodíková, fosforečné kyseliny, ako kyselina ortofosforečná, sulfamínová kyselina a organické kyseliny, zvlášť alifatické, alicykliocké, aralifatické, aromatické alebo heteroayklické jednosýtne alebo niekolkosýtne karboxylové, sulfónové alebo sírové kyseliny, ako sú kyselina mravčia, octová, propiónová, pivalová, dietylootová, malónová, jantárová, pimelová, fumarová, maleínová, mliečna, vínna, jablčná, citrónová, glukónová, askorbová, nikotínová, izonikotínová, metánsulfónová, etánsulfónová, etándisulfónová, 2-hydroxyetánsulfónová, benzénsulfónová, p-toluénsulfónová, naftalénmonosulfónová a naftaléndisulfónová a laurylsírová kyselina. Solí s fyziologicky nevhodnými kyselinami, napríklad pikrátov, sa môže používať k izolácii a/alebo k čisteniu zlúčenín obecného vzorca I.
Vynález sa ďalej týka farmaceutických prostriedkov obsahujúcich ako aspoň jeden inhibítor fosfodiesterázy VII zlúčeninu obecného vzorca I alebo jej fyziologicky prijateľnú sol a/alebo solvát pre ošetrovanie alergických porúch, astmy, chronickej bronchitídy, atopickej dermatitídy, lupienky a iných kožných ochorení, zápalových porúch, autoimunitných chorôb, ako sú napríklad reumatoidná artritída, rozptýlená skleróza, Crohnova choroba, diabetes mellitus alebo vredovitá colitída, k ošetrovaniu osteoporózy, odmietania transplantátov, chorobného chudnutia, rastu nádorov alebo nádorových metastáz, sepsy, porúch pamäti, aterosklerózy a AIDS.
Zlúčeniny obecného vzorca I podlá vynálezu sa spravidla podávajú v dávke približne 1 až 500 mg, zvlášť 5 až 100 mg na dávkovaciu jednotku. Denná dávka je s výhodou približne 0,02
Špecifická dávka pre každého od najrôznejších faktorov, až 10 mg/kg telesnej hmotnosti jednotlivého jedinca závisí napríklad na účinnosti určitej použitej zlúčeniny, na veku, telesnej hmotnosti, všeobecnom zdravotnom stave, pohlaviu, strave, na okamžiku a ceste podania, na rýchlosti vylučovania, na kombinácii liečiv a na závažnosti určitého ochorenia. Výhodné je orálne podanie.
Farmaceutických prostriedkov sa môže používať ako liečiv v humánnej a vo veterinárnej medicíne. Ako nosiče prichádzajú v úvahu anorganické alebo organické látky, ktoré sú vhodné pre enterálne (napríklad orálne) alebo pre parenterálne alebo topické podávanie alebo pre podávanie vo forme inhalačných sprejov a ktoré nereagujú zo zlúčeninami obecného vzorca I, ako sú napríklad voda, rastlinné oleje, benzylalkoholy, alkylénglykoly, polyetylénglykoly, glyceríntriacetát, želatína, uhľohydráty, ako laktóza alebo škroby, stearát horečnatý, mastenec a vazelína. Pre orálne použitie sa hodia zvlášť tablety, pilulky, dražé, kapsuly, prášky, granuláty, sirupy, šťavy, suspenzie alebo kvapky, pre rektálne použitie čapíky, pre parenterálne použitie roztoky, zvlášť olejové alebo vodné roztoky, ďalej suspenzie, emulzie alebo implantáty, pre topické použitie masti, krémy alebo pudry. Zlúčeniny podľa vynálezu sa tiež môžu lyofilizovať a získaných lyofilizátov sa môže napríklad používať pre prípravu vstrekovatelných prostriedkov. Prostriedky sa môžu sterilovať a/nebo môžu obsahovať pomocné látky, ako sú klzné činidlá, konzervačné, stabilizačné činidlá a/alebo zmáčadlá, emulgátory, soli k ovplyvneniu osmotického tlaku, pufre, farbivá, chuťové prísady alebo ešte jednu ďalšiu alebo ešte niekolko ďalších účinných látok, ako sú napríklad vitamíny.
Vynález sa zvlášť týka zlúčenín obecného vzorca I uvedených v nasledujúcich príkladoch a ich fyziologicky prijateľných solí alebo solvátov ako aj PDE VII inhibítorov a ich použitia pre výrobu farmaceutických prostriedkov pre ošetrovanie alergických porúch, astmy, chronickej bronchitídy, atopickej dermatitídy, lupienky a iných kožných ochorení, zápalových porúch, autoimunitných chorôb, ako sú napríklad reumatoidná artritída, rozptýlená skleróza, Crohnova choroba, diabetes mellitus alebo vredová colitída, k ošetrovaniu osteoporózy, odmietania transplantátov, chorobného chudnutia, rastu nádorov alebo nádorových metastáz, sepsy, porúch pamäti, aterosklerózy a AIDS.
Vynález objasňujú, nijako však neobmedzujú nasledujúce príklady.
Príklady prevedenia vynálezu
Príklad FV R2 R3 -R*- Ŕ5
1 H H H Me H
2 4-Cl H EI Ámino H
3 H H Et Me Amino
4 H H É't ‘ Amíno H
5 H H Et H Amino
6 3-CI 4-OMe Et Amino H
7 3-CI 4-OMs Ét . Me Ámino
8 4-OCFj H Et Amino H
Me = metyl
Et = etyl
Nasledujúce príklady objasňujú farmaceutické prostriedky:
Príklad A
Injekčné ampulky
Roztok 100 g zlúčeniny obecného vzorce I ako inhibítora fosfodiesterázy VII a 5 g dinátriumhydrogenfosfátu v 3 1 dva razy destilovanej vody sa nastaví 2n kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 6,5, sterilné sa sfiltruje a plní sa do injekčných ampuliek, lyofilizuje sa za sterilných podmienok a sterilné sa ampulky uzatvoria. Každá injekčná ampulka obsahuje 5 mg účinnej látky.
Príklad B
Čapíky
Roztaví sa zmes 20 g zlúčeniny obecného vzorca I ako inhibítora fosfodiesterázy VII sa 100 g sójového lecitínu a 1400 g kakaového masla, vleje sa do formičiek a nechá sa vychladnúť. Každý čapík obsahuje 20 mg účinnej látky.
Príklad C
Roztok
Pripraví sa roztok 1 g zlúčeniny obecného vzorca I ako inhibítora fosfodiesterázy VII, 9,38 g dihydrátu nátriumdihydrogenfosfátu, 28,48 g dinátriumhydrogenfosfátu s 12 molekulami vody a 0,1 g benzalkóniumchloridu v 940 ml dvakrát destilovanej vody. Hodnota pH roztoku sa upraví na 6,8, doplní sa na jeden liter a steriluje sa ožiarením. Tohto roztoku je možno používať ako očných kvapiek.
Príklad D
Masť
Zmieša sa 500 mg zlúčeniny látky obecného vzorca I ako inhibítora fosfodiesterázy VII s 99,5 g vazelíny za aseptických podmienok.
Príklad E
Tablety
Zo zmesi 1 kg zlúčeniny obecného vzorca I ako inhibítora fosfodiesterázy VII, 4 kg laktózy, 1,2 kg zemiakového škrobu, 0,2 kg mastenca a 0,1 kg stearátu horečnatého sa obvyklým spôsobom vylisujú tablety, tak, že každá tableta obsahuje 10 mg účinnej látky.
Príklad F
Dražé
Obdobne ako podlá príkladu E sa vylisujú tablety, ktoré sa potom obvyklým spôsobom potiahnú povlakom zo sacharózy, zemiakového škrobu, mastenca, tragantu a farbiva.
Príklad G
Kapsuly
O sebe známym spôsobom sa plnia do kapsúl z tvrdej želatíny 2 kg zlúčeniny obecného vzorca I ako inhibítora fosfodiesterázy VII tak, že každá kapsula obsahuje 20 mg účinnej látky.
Príklad H
Ampuly
Roztok 1 kg zlúčeniny obecného vzorca I ako inhibítora fosfodiesterázy VII v 60 1 dvakrát destilovanej vody sa sterilné sfiltruje a plní sa do ampúl, lyofilizuje sa za sterilných podmienok a sterilné sa ampuly uzatvoria. Každá ampula obsahuje 10 mg účinnej látky.
Príklad I
Inhalačný sprej
Rozpustí sa 14 g zlúčeniny obecného vzorca I ako inhibítora fosfodiesterázy VII v 10 I izotonického roztoku chloridu sodného a plní sa do bežných obchodných nádob pre striekanie s pumpovým mechanizmom. Roztok sa môže striekať do úst alebo do nosu. Každý strik (približne 0,1 ml) odpovedá dávke približne 0,14 mg.
Priemyslová využiteľnosť
Derivát pyrrolu a jeho farmaceutický prijatelné soli a/alebo solváty ako inhibítory fosfodiesterázy VII pre výrobu farmaceutických prostriedkov.

Claims (3)

  1. Derivát pyrrolu obecného vzorca I
    R2 kde znamená
    R1, R2, na sebe nezávisle atóm vodíka, skupinu A, OA, SA alebo Hal,
    R3 atóm vodíku alebo skupinu A,
    R4 skupinu A alebo NH2,
    R5 atóm vodíka, skupinu NH2, NHA alebo NA2,
    A skupinu alkylovú s 1 až 10 atómami uhlíka, alkenylovú, cykloalkylovú alebo alkyléncykloalkylovú
    Hal atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, a jeho fyziologicky prijatelných solí a/nebo solvátov ako inhibítorov fosfodiesterázy VII.
  2. 2. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje ako inhibítory fosfodiesterázy VII aspoň jednu zlúčeninu obecného vzorca I podľa nároku 1 a/alebo jej fyziologicky prijateľnú sol a/alebo solvát.
  3. 3. Použitie zlúčenín podľa nároku 1 obecného vzorca I a/alebo ich fyziologicky prijateľných solí a/alebo solvátov pre výrobu farmaceutických prostriedkov k ošetrovaniu alergických porúch, astmy, chronickej bronchitídy, atopickej dermatitídy, lupienky a iných kožných ochorení, zápalových porúch, autoimunitných chorôb ako sú napríklad reumatoidná artritída, rozptýlená skleróza, Crohnova choroba, diabetes mellitus alebo vredová kolitída, k ošetrovaniu osteoporózy, odmietania transplantátov, chorobného vychudnutia, rastu nádorov alebo nádorovej metastázy, sepsy, poruchy pamäti, aterosklerózy a AIDS.
SK595-2002A 1999-11-04 2000-10-25 Pyrrole derivatives as phosphodiesterase vii inhibitor, the use thereof and pharmaceutical composition comprising the same SK5952002A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19953025A DE19953025A1 (de) 1999-11-04 1999-11-04 Pyrrolderivate als Phosphodiesterase VII-Hemmer
PCT/EP2000/010526 WO2001032618A1 (de) 1999-11-04 2000-10-25 Pyrrolderivate als phosphodiesterase vii-hemmer

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK5952002A3 true SK5952002A3 (en) 2002-09-10

Family

ID=7927861

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK595-2002A SK5952002A3 (en) 1999-11-04 2000-10-25 Pyrrole derivatives as phosphodiesterase vii inhibitor, the use thereof and pharmaceutical composition comprising the same

Country Status (22)

Country Link
US (1) US6737436B1 (sk)
EP (1) EP1230215B1 (sk)
JP (1) JP2003513070A (sk)
KR (1) KR20020063173A (sk)
CN (1) CN1382122A (sk)
AR (1) AR026351A1 (sk)
AT (1) ATE339403T1 (sk)
AU (1) AU782477B2 (sk)
BR (1) BR0015334A (sk)
CA (1) CA2389709C (sk)
CZ (1) CZ20021440A3 (sk)
DE (2) DE19953025A1 (sk)
ES (1) ES2272331T3 (sk)
HK (1) HK1049831A1 (sk)
HU (1) HUP0203288A3 (sk)
MX (1) MXPA02004440A (sk)
NO (1) NO20022125D0 (sk)
PL (1) PL355099A1 (sk)
RU (1) RU2002113750A (sk)
SK (1) SK5952002A3 (sk)
WO (1) WO2001032618A1 (sk)
ZA (1) ZA200204433B (sk)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6946481B1 (en) * 1994-08-19 2005-09-20 Abbott Laboratories Endothelin antagonists
DE60222931T2 (de) 2001-12-13 2008-07-10 Asubio Pharma Co., Ltd. Pyrazolopyrimidinonderivate mit pde7-hemmender wirkung
DE10163991A1 (de) * 2001-12-24 2003-07-03 Merck Patent Gmbh Pyrrolo-pyrimidine
DE10226420A1 (de) * 2002-06-13 2004-01-15 Eucro European Contract Research Gmbh & Co Kg Verfahren zur Behandlung der Artherosklerose
JP2006219374A (ja) 2003-06-13 2006-08-24 Daiichi Asubio Pharma Co Ltd Ｐｄｅ７阻害作用を有するイミダゾトリアジノン誘導体
JP2006219373A (ja) * 2003-06-13 2006-08-24 Daiichi Asubio Pharma Co Ltd Ｐｄｅ７阻害作用を有するピリジニルピラゾロピリミジノン誘導体
DK2433943T3 (da) * 2004-07-01 2013-12-16 Daiichi Sankyo Co Ltd Mellemprodukter til thienopyrazol-derivater med PDE7-inhibitorisk aktivitet
EP1928437A2 (en) 2005-08-26 2008-06-11 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation
EP2258359A3 (en) 2005-08-26 2011-04-06 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation with sabcomelin
CA2625153A1 (en) 2005-10-21 2007-04-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by pde inhibition
AU2006308889A1 (en) 2005-10-31 2007-05-10 Braincells, Inc. GABA receptor mediated modulation of neurogenesis
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
EP2382975A3 (en) 2006-05-09 2012-02-29 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
WO2007134077A2 (en) 2006-05-09 2007-11-22 Braincells, Inc. 5 ht receptor mediated neurogenesis
MX2009002496A (es) 2006-09-08 2009-07-10 Braincells Inc Combinaciones que contienen un derivado de 4-acilaminopiridina.
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
US8637528B2 (en) 2007-03-27 2014-01-28 Omeros Corporation Use of PDE7 inhibitors for the treatment of movement disorders
WO2008119057A2 (en) 2007-03-27 2008-10-02 Omeros Corporation The use of pde7 inhibitors for the treatment of movement disorders
US20100216805A1 (en) 2009-02-25 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
US9220715B2 (en) 2010-11-08 2015-12-29 Omeros Corporation Treatment of addiction and impulse-control disorders using PDE7 inhibitors
CN103547267A (zh) 2010-11-08 2014-01-29 奥默罗斯公司 使用pde7抑制剂治疗成瘾和冲动控制障碍
EP2804603A1 (en) 2012-01-10 2014-11-26 President and Fellows of Harvard College Beta-cell replication promoting compounds and methods of their use
CA3069432A1 (en) 2017-07-12 2019-01-17 Dart Neuroscience, Llc Substituted benzoxazole and benzofuran compounds as pde7 inhibitors
WO2024038090A1 (en) 2022-08-18 2024-02-22 Mitodicure Gmbh Use of substituted benzoxazole and benzofuran compounds for the treatment and prevention of diseases associated with chronic fatigue, exhaustion and/or exertional intolerance

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE154827C (sk)
DD154827A1 (de) * 1980-11-28 1982-04-21 Karl Gewald Verfahren zur herstellung von azofarbstoffen aus substituierten 3-aminopyrrolen
WO1998025896A1 (en) 1996-12-10 1998-06-18 G.D. Searle & Co. Substituted pyrrolyl compounds for the treatment of inflammation

Also Published As

Publication number Publication date
RU2002113750A (ru) 2004-01-10
CN1382122A (zh) 2002-11-27
EP1230215B1 (de) 2006-09-13
CA2389709C (en) 2009-02-10
WO2001032618A1 (de) 2001-05-10
DE50013473D1 (de) 2006-10-26
NO20022125L (no) 2002-05-03
PL355099A1 (en) 2004-04-05
EP1230215A1 (de) 2002-08-14
ZA200204433B (en) 2003-09-03
ATE339403T1 (de) 2006-10-15
DE19953025A1 (de) 2001-05-10
AU782477B2 (en) 2005-08-04
AR026351A1 (es) 2003-02-05
BR0015334A (pt) 2002-07-09
CA2389709A1 (en) 2001-05-10
US6737436B1 (en) 2004-05-18
JP2003513070A (ja) 2003-04-08
HUP0203288A3 (en) 2003-12-29
HK1049831A1 (zh) 2003-05-30
HUP0203288A2 (hu) 2003-01-28
ES2272331T3 (es) 2007-05-01
NO20022125D0 (no) 2002-05-03
MXPA02004440A (es) 2004-09-10
AU1387301A (en) 2001-05-14
CZ20021440A3 (cs) 2002-07-17
KR20020063173A (ko) 2002-08-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK5952002A3 (en) Pyrrole derivatives as phosphodiesterase vii inhibitor, the use thereof and pharmaceutical composition comprising the same
AU775993B2 (en) Imidazopyridine derivatives as phosphodiesterase VII inhibitors
MXPA05006478A (es) Triazolopiridazinas como inhibidores de proteinas cinasas.
BG107285A (bg) Бета - карболинови производни като инхибитори на фосфодиестераза
NO328053B1 (no) Kondenserte pyridazinderivatforbindelser og legemidler inneholdene forbindelsene som den aktive bestanddel
US7491742B2 (en) Imidazole derivatives as phosphodiesterase VII inhibitors
SK6012002A3 (en) Imidazole derivative as phosphodiesterase vii inhibitor, use thereof and pharmaceutical composition containing the same
SK18932000A3 (sk) Derivát arylalkanoylpyridazínu, spôsob jeho prípravy a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje
EP2826780A1 (en) Thieno[2,3-d]pyridazine derivatives and therapeutic use thereof for protein kinase inhibition
SK5942002A3 (en) Isoxazole derivatives to be used as phosphodiesterase vii inhibitors, use thereof and pharmaceutical composition comprising the same
SK17632002A3 (sk) Derivát 5-aminoalkylpyrazolo[4,4-d]pyrimidínu, spôsob jeho prípravy, jeho použitie a liečivo, ktoré ho obsahuje
CA2388314C (en) Imidazole derivatives as phosphodiesterase vii inhibitors
JP6966044B2 (ja) タンパク質キナーゼ阻害剤としての置換されているピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン及びピラゾロ［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン
SK17822002A3 (sk) Derivát 2-aminoalkyltieno[2,3-d]pyrimidínu spôsob jeho prípravy, jeho použitie a liečivo, ktoré ho obsahuje
ZA200204430B (en) Isoxazole derivatives to be used as phosphodiesterase VII inhibitors.