JP6966044B2 - タンパク質キナーゼ阻害剤としての置換されているピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン及びピラゾロ［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン - Google Patents

タンパク質キナーゼ阻害剤としての置換されているピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン及びピラゾロ［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン Download PDF

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Description

発明の詳細な説明
[1]本出願は、米国特許仮出願第６２／３５３，５３５号及び同第６２／４１２，７６８号に基づく優先権を主張するもので、当該仮出願は全体が本明細書に参照により組み込まれる。
[2]ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）のキナーゼ活性を阻害することができ、がん、免疫疾患及び炎症のような疾患の治療にとって有用であり得るいくつかの化合物又はそれらの薬学的に許容される塩を提供する。
[3]がん及び炎症のような過剰増殖性疾患に、科学界は興味を引かれ治療効果を提供しようとしている。この点で、疾患を増殖させる際にある役割を果たす特定の機序を同定し、標的とする様々な努力がなされてきた。
[4]ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）は、Ｂ細胞及び骨髄細胞において発現する非受容体型チロシンキナーゼのＴｅｃファミリーのメンバーであり、Ｂ細胞受容体（ＢＣＲ）シグナル伝達経路において決定的な役割を果たし、Ｂ細胞初期分化、並びに成熟Ｂ細胞活性化、シグナル伝達及び生存に関与する。
[5]ヒトＢＴＫにおける機能的変異は、血清中免疫グロブリンの低下を引き起こす成熟Ｂ細胞産生不全に関連した免疫不全症であるＸ連鎖無ガンマグロブリン血症（ＸＬＡ）を引き起こすことが知られている。さらに、ＢＴＫの制御は、Ｂ細胞による炎症性サイトカイン及びケモカインのＢＣＲ誘発性産生に影響を及ぼすことがあり、自己免疫疾患の治療におけるＢＴＫの広範な潜在的可能性が示される。自己免疫性及び炎症性疾患におけるＢＴＫの役割についての証拠も、ＢＴＫ欠損マウスモデルによって与えられてきた。したがって、ＢＴＫ活性の阻害は、関節リウマチ、多発血管炎、重症筋無力症、及び喘息などの自己免疫性及び／又は炎症性疾患の治療に有用であり得る。
[6]さらに、ＢＴＫは、アポトーシスにおいて重要な役割を果たすと報告されてきた。いくつかの悪性腫瘍において、ＢＴＫは、Ｂ細胞に過剰発現し、腫瘍細胞の増殖及び生存の増加を伴う。ＢＴＫの阻害は、Ｂ細胞シグナル伝達経路に影響を及ぼし、Ｂ細胞の活性化を防ぎ、悪性Ｂ細胞の増殖を阻害する。
[7]したがって、ＢＴＫ活性の阻害は、がんの治療、並びにＢ細胞性リンパ腫、白血病、及び他の血液悪性腫瘍の治療に有用であり得る。いくつかの臨床試験によって、ＢＴＫ阻害剤ががんに有効であることが示された。ファーストインクラスのＢＴＫ阻害剤であるイブルチニブ（ＰＣＩ−３２７６５）は、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）又は慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）患者の治療のために米国食品医薬品局により認可された。ＢＴＫ阻害剤を使用して、免疫疾患や炎症などの他の病態を治療することもできる。
[8]したがって、ＢＴＫに阻害活性を示す化合物は、前述の疾患の予防又は治療に有用である。ＢＴＫ阻害剤は、当技術分野、例えば国際公開第２００８０３９２１８号及び国際公開第２００８１２１７４２号で開示されたが、多くは、短い半減期又は毒性という難点を欠点としてもつ。したがって、過剰増殖性疾患の治療のための代替物として、効力、安定性、選択性、毒性、薬力学的及び薬物動態学的特性から選択される少なくとも１つの有利な特性を有する新規のＢＴＫ阻害剤が必要とされている。この点で、新規のＢＴＫ阻害剤の一群が本明細書に記載されている。
[9]いくつかの新規の置換されているピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン及びピラゾロ［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オンとそれらの医薬組成物、並びに医薬品としてのそれらの使用が本明細書に開示されている。
[10]一態様において、式（Ｉ）の化合物
Figure 0006966044
又はその薬学的に許容される塩が本明細書に開示されており、式中、
環Ｑ１は、アリール及びヘテロアリールから選択され、ここで、アリール及びヘテロアリールはそれぞれ、無置換であり、又はＲＸから独立に選択される１、２、３若しくは４つの置換基など少なくとも１つの置換基で置換されており、
環Ｑ２は、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから選択され、ここで、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールはそれぞれ、無置換であり、又はＲＸから独立に選択される１、２、３若しくは４つの置換基など少なくとも１つの置換基で置換されており、
Ｌは、結合、−（ＣＲＣ１ＲＤ１）ｔ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−（ＣＲＣ１ＲＤ１）ｔＯ−、−Ｏ（ＣＲＣ１ＲＤ１）ｔ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｒ−、−（ＣＲＣ１ＲＤ１）ｔＳ−、−Ｓ（ＣＲＣ１ＲＤ１）ｔ−、−Ｎ（ＲＡ１）−、−Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）−、−Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）−、−Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ１）−、−Ｎ（ＲＡ１）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ１）−及び−Ｎ（ＲＡ１）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＢ１）−から選択され、
Ｗは、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＲＡ１Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｓ（Ｏ）ｒ−、−ＯＳ（Ｏ）ｒ−及び−Ｎ（ＲＡ１）Ｓ（Ｏ）ｒ−から選択され、
Ｙは、Ｎ及びＣＲ６から選択され、
Ｒ１は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキルから選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールはそれぞれ、無置換であり、又はＲＸから独立に選択される１、２、３若しくは４つの置換基など少なくとも１つの置換基で置換されており、
Ｒ２はそれぞれ、水素、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＲＡ２ＲＢ２、−ＯＲＡ２、−Ｃ（Ｏ）ＲＡ２、−Ｃ（＝ＮＲＥ２）ＲＡ２、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲＢ２）ＲＡ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ２、−ＯＣ（Ｏ）ＲＡ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ２ＲＢ２、−ＮＲＡ２Ｃ（Ｏ）ＲＢ２、−Ｃ（＝ＮＲＥ２）ＮＲＡ２ＲＢ２、−ＮＲＡ２Ｃ（＝ＮＲＥ２）ＲＢ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＡ２ＲＢ２、−ＮＲＡ２Ｃ（Ｏ）ＯＲＢ２、−ＮＲＡ２Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ２ＲＢ２、−ＮＲＡ２Ｃ（Ｓ）ＮＲＡ２ＲＢ２、−ＮＲＡ２Ｃ（＝ＮＲＥ２）ＮＲＡ２ＲＢ２、−Ｓ（Ｏ）ｒＲＡ２、−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲＥ２）ＲＢ２、−Ｎ＝Ｓ（Ｏ）ＲＡ２ＲＢ２、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲＡ２、−ＯＳ（Ｏ）２ＲＡ２、−ＮＲＡ２Ｓ（Ｏ）ｒＲＢ２、−ＮＲＡ２Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲＥ２）ＲＢ２、−Ｓ（Ｏ）ｒＮＲＡ２ＲＢ２、−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲＥ２）ＮＲＡ２ＲＢ２、−ＮＲＡ２Ｓ（Ｏ）２ＮＲＡ２ＲＢ２、−ＮＲＡ２Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲＥ２）ＮＲＡ２ＲＢ２、−Ｐ（Ｏ）ＲＡ２ＲＢ２及び−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＡ２）（ＯＲＢ２）から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールはそれぞれ、無置換であり、又はＲＸから独立に選択される１、２、３若しくは４つの置換基など少なくとも１つの置換基で置換されており、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリル−Ｃ１−４アルキルから選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクリルはそれぞれ、無置換であり、又はＲＸから独立に選択される１、２、３若しくは４つの置換基など少なくとも１つの置換基で置換されており、
Ｒ ５ は、水素、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−４アルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリール−Ｃ１−４アルキルから選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールはそれぞれ、無置換であり、又はＲＸから独立に選択される１、２、３若しくは４つの置換基など少なくとも１つの置換基で置換されており、
Ｒ ４ は、水素、ハロゲン、メトキシメチル、ジメチルアミノメチル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリル−Ｃ１−４アルキルから選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクリルはそれぞれ、無置換であり、又はＲＸから独立に選択される１、２、３若しくは４つの置換基など少なくとも１つの置換基で置換されており、
或いはＲ３とＲ ４ は一緒になって、結合を形成し、
Ｒ６は、水素、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＲＡ３ＲＢ３、−ＯＲＡ３、−Ｃ（Ｏ）ＲＡ３、−Ｃ（＝ＮＲＥ３）ＲＡ３、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲＢ３）ＲＡ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ３、−ＯＣ（Ｏ）ＲＡ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ３ＲＢ３、−ＮＲＡ３Ｃ（Ｏ）ＲＢ３、−Ｃ（＝ＮＲＥ３）ＮＲＡ３ＲＢ３、−ＮＲＡ３Ｃ（＝ＮＲＥ３）ＲＢ３、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＡ３ＲＢ３、−ＮＲＡ３Ｃ（Ｏ）ＯＲＢ３、−ＮＲＡ３Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ３ＲＢ３、−ＮＲＡ３Ｃ（Ｓ）ＮＲＡ３ＲＢ３、−ＮＲＡ３Ｃ（＝ＮＲＥ３）ＮＲＡ３ＲＢ３、−Ｓ（Ｏ）ｒＲＡ３、−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲＥ３）ＲＢ３、−Ｎ＝Ｓ（Ｏ）ＲＡ３ＲＢ３、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲＡ３、−ＯＳ（Ｏ）２ＲＡ３、−ＮＲＡ３Ｓ（Ｏ）ｒＲＢ３、−ＮＲＡ３Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲＥ３）ＲＢ３、−Ｓ（Ｏ）ｒＮＲＡ３ＲＢ３、−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲＥ３）ＮＲＡ３ＲＢ３、−ＮＲＡ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲＡ３ＲＢ３、−ＮＲＡ３Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲＥ３）ＮＲＡ３ＲＢ３、−Ｐ（Ｏ）ＲＡ３ＲＢ３及び−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＡ３）（ＯＲＢ３）から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールはそれぞれ、無置換であり、又はＲＸから独立に選択される１、２、３若しくは４つの置換基など少なくとも１つの置換基で置換されており、
ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３、ＲＢ１、ＲＢ２及びＲＢ３はそれぞれ、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−４アルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリール−Ｃ１−４アルキルから独立に選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールはそれぞれ、無置換であり、又はＲＸから独立に選択される１、２、３若しくは４つの置換基など少なくとも１つの置換基で置換されており、
或いは「ＲＡ１及びＲＢ１」、「ＲＡ２及びＲＢ２」又は「ＲＡ３及びＲＢ３」はそれぞれ、それらが結合している原子（複数可）と一緒に、酸素、硫黄及び窒素から独立に選択される０、１又は２個の追加のヘテロ原子を含み１、２又は３つのＲＸ基で任意選択で置換されている４〜１２員のヘテロ環式環を形成し、
ＲＣ１及びＲＤ１はそれぞれ、水素、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−４アルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリール−Ｃ１−４アルキルから独立に選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールはそれぞれ、無置換であり、又はＲＸから独立に選択される１、２、３若しくは４つの置換基など少なくとも１つの置換基で置換されており、
或いはＲＣ１及びＲＤ１はそれらが結合している原子（複数可）と一緒に、酸素、硫黄及び窒素から独立に選択される０、１又は２個のヘテロ原子を含み１、２又は３つのＲＸ基で任意選択で置換されている３〜１２員の環を形成し、
ＲＥ２及びＲＥ３はそれぞれ、水素、Ｃ１−１０アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲａ１、−ＳＲａ１、−Ｓ（Ｏ）ｒＲａ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒｂ１及び−Ｓ（Ｏ）ｒＮＲａ１Ｒｂ１から独立に選択され、
ＲＸはそれぞれ、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＮＲａ１Ｒｂ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＯＲｂ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＣ（Ｏ）Ｒａ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＣ（＝ＮＲｅ１）Ｒａ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＣ（＝Ｎ−ＯＲｂ１）Ｒａ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＣ（Ｏ）ＯＲｂ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＣ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒｂ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＮＲａ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＣ（＝ＮＲｅ１）ＮＲａ１Ｒｂ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＮＲａ１Ｃ（＝ＮＲｅ１）Ｒｂ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＯＣ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒｂ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＮＲａ１Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＮＲａ１Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒｂ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＮＲａ１Ｃ（Ｓ）ＮＲａ１Ｒｂ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＮＲａ１Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲａ１Ｒｂ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＳ（Ｏ）ｒＲｂ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＳ（Ｏ）（＝ＮＲｅ１）Ｒｂ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＮ＝Ｓ（Ｏ）Ｒａ１Ｒｂ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＳ（Ｏ）２ＯＲｂ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＯＳ（Ｏ）２Ｒｂ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＮＲａ１Ｓ（Ｏ）ｒＲｂ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＮＲａ１Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲｅ１）Ｒｂ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＳ（Ｏ）ｒＮＲａ１Ｒｂ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＳ（Ｏ）（＝ＮＲｅ１）ＮＲａ１Ｒｂ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＮＲａ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒｂ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＮＲａ１Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲｅ１）ＮＲａ１Ｒｂ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＰ（Ｏ）Ｒａ１Ｒｂ１及び−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＰ（Ｏ）（ＯＲａ１）（ＯＲｂ１）から独立に選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールはそれぞれ、無置換であり、又はＲＹから独立に選択される１、２、３若しくは４つの置換基など少なくとも１つの置換基で置換されており、
各Ｒａ１及び各Ｒｂ１は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−４アルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリール−Ｃ１−４アルキルから独立に選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールはそれぞれ、無置換であり、又はＲＹから独立に選択される１、２、３若しくは４つの置換基など少なくとも１つの置換基で置換されており、
或いはＲａ１及びＲｂ１はそれらが結合している原子（複数可）と一緒に、酸素、硫黄、窒素及びリンから独立に選択される０、１又は２個の追加のヘテロ原子を含み１、２又は３つのＲＹ基で任意選択で置換されている４〜１２員のヘテロ環式環を形成し、
各Ｒｃ１及び各Ｒｄ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−４アルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリール−Ｃ１−４アルキルから独立に選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールはそれぞれ、無置換であり、又はＲＹから独立に選択される１、２、３若しくは４つの置換基など少なくとも１つの置換基で置換されており、
或いはＲｃ１及びＲｄ１はそれらが結合している原子（複数可）と一緒に、酸素、硫黄及び窒素から独立に選択される０、１又は２個のヘテロ原子を含み１、２又は３つのＲＹ基で任意選択で置換されている３〜１２員の環を形成し、
Ｒｅ１はそれぞれ、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲａ２、−ＳＲａ２、−Ｓ（Ｏ）ｒＲａ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、−Ｓ（Ｏ）ｒＮＲａ２Ｒｂ２及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ２Ｒｂ２から独立に選択され、
ＲＹはそれぞれ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＮＲａ２Ｒｂ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＯＲｂ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＣ（Ｏ）Ｒａ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＣ（＝ＮＲｅ２）Ｒａ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＣ（＝Ｎ−ＯＲｂ２）Ｒａ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＣ（Ｏ）ＯＲｂ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＯＣ（Ｏ）Ｒｂ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＣ（Ｏ）ＮＲａ２Ｒｂ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＮＲａ２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＣ（＝ＮＲｅ２）ＮＲａ２Ｒｂ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＮＲａ２Ｃ（＝ＮＲｅ２）Ｒｂ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＯＣ（Ｏ）ＮＲａ２Ｒｂ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＮＲａ２Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＮＲａ２Ｃ（Ｏ）ＮＲａ２Ｒｂ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＮＲａ２Ｃ（Ｓ）ＮＲａ２Ｒｂ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＮＲａ２Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲａ２Ｒｂ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＳ（Ｏ）ｒＲｂ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＳ（Ｏ）（＝ＮＲｅ２）Ｒｂ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＮ＝Ｓ（Ｏ）Ｒａ２Ｒｂ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＳ（Ｏ）２ＯＲｂ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＯＳ（Ｏ）２Ｒｂ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＮＲａ２Ｓ（Ｏ）ｒＲｂ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＮＲａ２Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲｅ２）Ｒｂ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＳ（Ｏ）ｒＮＲａ２Ｒｂ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＳ（Ｏ）（＝ＮＲｅ２）ＮＲａ２Ｒｂ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＮＲａ２Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ２Ｒｂ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＮＲａ２Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲｅ２）ＮＲａ２Ｒｂ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＰ（Ｏ）Ｒａ２Ｒｂ２及び−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＰ（Ｏ）（ＯＲａ２）（ＯＲｂ２）から独立に選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールはそれぞれ、無置換であり、又はＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルコキシ、Ｃ１−１０アルキルチオ、Ｃ３−１０シクロアルキルチオ、Ｃ１−１０アルキルアミノ、Ｃ３−１０シクロアルキルアミノ及びジ（Ｃ１−１０アルキル）アミノから独立に選択される１、２、３若しくは４つの置換基など少なくとも１つの置換基で置換されており、
各Ｒａ２及び各Ｒｂ２は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルコキシ、Ｃ１−１０アルキルチオ、Ｃ３−１０シクロアルキルチオ、Ｃ１−１０アルキルアミノ、Ｃ３−１０シクロアルキルアミノ、ジ（Ｃ１−１０アルキル）アミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−４アルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリール−Ｃ１−４アルキルから独立に選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキルチオ、シクロアルキルチオ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールはそれぞれ無置換であり、又はハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ＯＨ、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルコキシ、Ｃ１−１０アルキルチオ、Ｃ３−１０シクロアルキルチオ、アミノ、Ｃ１−１０アルキルアミノ、Ｃ３−１０シクロアルキルアミノ及びジ（Ｃ１−１０アルキル）アミノから独立に選択される１、２、３若しくは４つの置換基など少なくとも１つの置換基で置換されており、
或いはＲａ２及びＲｂ２はそれらが結合している原子（複数可）と一緒に、酸素、硫黄、窒素及びリンから独立に選択される０、１又は２個の追加のヘテロ原子を含み、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ＯＨ、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルコキシ、Ｃ１−１０アルキルチオ、Ｃ３−１０シクロアルキルチオ、アミノ、Ｃ１−１０アルキルアミノ、Ｃ３−１０シクロアルキルアミノ及びジ（Ｃ１−１０アルキル）アミノから独立に選択される１又は２つの置換基で任意選択で置換されている４〜１２員のヘテロ環式環を形成し、
各Ｒｃ２及び各Ｒｄ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルコキシ、Ｃ１−１０アルキルチオ、Ｃ３−１０シクロアルキルチオ、Ｃ１−１０アルキルアミノ、Ｃ３−１０シクロアルキルアミノ、ジ（Ｃ１−１０アルキル）アミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−４アルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリール−Ｃ１−４アルキルから独立に選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキルチオ、シクロアルキルチオ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールはそれぞれ無置換であり、又はハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ＯＨ、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルコキシ、Ｃ１−１０アルキルチオ、Ｃ３−１０シクロアルキルチオ、アミノ、Ｃ１−１０アルキルアミノ、Ｃ３−１０シクロアルキルアミノ及びジ（Ｃ１−１０アルキル）アミノから独立に選択される１、２、３若しくは４つの置換基など少なくとも１つの置換基で置換されており、
或いはＲｃ２及びＲｄ２はそれらが結合している原子（複数可）と一緒に、酸素、硫黄及び窒素から独立に選択される０、１又は２個のヘテロ原子を含み、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ＯＨ、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルコキシ、Ｃ１−１０アルキルチオ、Ｃ３−１０シクロアルキルチオ、アミノ、Ｃ１−１０アルキルアミノ、Ｃ３−１０シクロアルキルアミノ及びジ（Ｃ１−１０アルキル）アミノから独立に選択される１又は２つの置換基で任意選択で置換されている３〜１２員の環を形成し、
Ｒｅ２はそれぞれ、水素、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ３−１０シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ３−１０シクロアルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−４アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２及び−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ３−１０シクロアルキル）２から独立に選択され、
ｎは、０、１、２、３及び４から選択され、
ｐは、０、１及び２から選択され、
ｒはそれぞれ、１及び２から独立に選択され、
ｔはそれぞれ、１、２、３及び４から独立に選択される。
[11]一部の実施形態において、Ｌは、−Ｏ−、−Ｓ−、及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）−から選択される。
[12]一部の実施形態において、Ｌは−Ｏ−である。
[13]一部の実施形態において、Ｌは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）−である。
[14]一部の実施形態において、Ｌは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である。
[15]一部の実施形態において、環Ｑ１はアリールであり、ここで、アリールは無置換であり、又はＲＸから独立に選択される少なくとも１つの置換基で置換されている。
[16]一部の実施形態において、環Ｑ１はフェニルであり、ここで、フェニルは無置換であり、又はＲＸから独立に選択される少なくとも１つの置換基で置換されている。
[17]一部の実施形態において、環Ｑ１はフェニルであり、ここで、フェニルは無置換であり、又はハロゲンから独立に選択される少なくとも１つの置換基で置換されている。
[18]一部の実施形態において、環Ｑ１はフェニルであり、ここで、フェニルは無置換であり、又は少なくとも１つのフッ素で置換されている。
[19]一部の実施形態において、環Ｑ１はヘテロアリールであり、ここで、ヘテロアリールは無置換であり、又はＲＸから独立に選択される少なくとも１つの置換基で置換されている。
[20]一部の実施形態において、環Ｑ１はピリジニルであり、ここで、ピリジニルは無置換であり、又はＲＸから独立に選択される少なくとも１つの置換基で置換されている。
[21]一部の実施形態において、式（Ｉ）における部分構造
Figure 0006966044
は、
Figure 0006966044
であり、式中、
Figure 0006966044
の記号は分子の残部への結合点を示す。
[22]一部の実施形態において、Ｒ１は水素である。
[23]一部の実施形態において、Ｒ２は水素である。
[24]一部の実施形態において、ｐは０である。
[25]一部の実施形態において、環Ｑ２はヘテロシクリルであり、ここで、ヘテロシクリルは無置換であり、又はＲＸから独立に選択される少なくとも１つの置換基で置換されている。
[26]一部の実施形態において、環Ｑ２は、アゼチジニル、ピロリジニル及びピペリジニルから選択され、ここで、アゼチジニル、ピロリジニル及びピペリジニルはそれぞれ、無置換であり、又はＲＸから独立に選択される少なくとも１つの置換基で置換されている。
[27]一部の実施形態において、環Ｑ２は、アゼチジニル、ピロリジニル及びピペリジニルから選択される。
[28]一部の実施形態において、Ｗは−Ｃ（Ｏ）−である。
[29]一部の実施形態において、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は水素である。
[30]一部の実施形態において、Ｒ３とＲ ４ は一緒になって、結合を形成し、Ｒ ５ はＣ１−１０アルキルである。
[31]一部の実施形態において、Ｒ３とＲ ４ は一緒になって、結合を形成し、Ｒ ５ はメチルである。
[32]一部の実施形態において、ＹはＮである。
[33]一部の実施形態において、ＹはＣＲ６である。
[34]一部の実施形態において、Ｒ６は水素である。
[35]下記から選択される化合物又はその薬学的に許容される塩も提供する。
３−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−７−アミノ−１−（４−フェノキシフェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン、
７−アミノ−３−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−３−イル）−１−（４−フェノキシフェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン、
３−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−７−アミノ−１−（４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン、
７−アミノ−３−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−３−イル）−１−（４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン、
３−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−７−アミノ−１−（４−フェノキシフェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン、
７−アミノ−３−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−３−イル）−１−（４−フェノキシフェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン、
３−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−７−アミノ−１−（４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン、
７−アミノ−３−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−３−イル）−１−（４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン、
（Ｓ）−３−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−７−アミノ−１−（４−フェノキシフェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン、
（Ｒ）−３−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−７−アミノ−１−（４−フェノキシフェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン、
（Ｓ）−３−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−７−アミノ−１−（４−フェノキシフェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン、
（Ｒ）−３−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−７−アミノ−１−（４−フェノキシフェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン、
（Ｒ）−３−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−７−アミノ−１−（４−フェノキシフェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン、
（Ｓ）−３−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−７−アミノ−１−（４−フェノキシフェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン、
（Ｒ）−３−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−７−アミノ−１−（４−フェノキシフェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン、
（Ｓ）−３−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−７−アミノ−１−（４−フェノキシフェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン、
（Ｓ）−３−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−７−アミノ−１−（４−（２−フルオロフェノキシ）フェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン、
（Ｓ）−３−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−７−アミノ−１−（４−（３−フルオロフェノキシ）フェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン、
（Ｓ）−３−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−７−アミノ−１−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン、
（Ｓ）−３−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−７−アミノ−１−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン、
（Ｓ）−３−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−７−アミノ−１−（４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン、
（Ｓ）−３−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−７−アミノ−１−（４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン、
（Ｒ）−３−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−７−アミノ−１−（４−（２−フルオロフェノキシ）フェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン、
（Ｒ）−３−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−７−アミノ−１−（４−（３−フルオロフェノキシ）フェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン、
（Ｒ）−３−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−７−アミノ−１−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン、
（Ｒ）−３−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−７−アミノ−１−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン、
（Ｒ）−３−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−７−アミノ−１−（４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン、
（Ｒ）−３−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−７−アミノ−１−（４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン、
（Ｓ）−３−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−７−アミノ−１−（４−（２−フルオロフェノキシ）フェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン、
（Ｓ）−３−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−７−アミノ−１−（４−（３−フルオロフェノキシ）フェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン、
（Ｓ）−３−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−７−アミノ−１−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン、
（Ｓ）−３−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−７−アミノ−１−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン、
（Ｓ）−３−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−７−アミノ−１−（４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン、
（Ｓ）−３−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−７−アミノ−１−（４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン、
（Ｒ）−３−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−７−アミノ−１−（４−（２−フルオロフェノキシ）フェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン、
（Ｒ）−３−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−７−アミノ−１−（４−（３−フルオロフェノキシ）フェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン、
（Ｒ）−３−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−７−アミノ−１−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン、
（Ｒ）−３−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−７−アミノ−１−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン、
（Ｒ）−３−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−７−アミノ−１−（４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン、
（Ｒ）−３−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−７−アミノ−１−（４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン、
（Ｒ）−３−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−７−アミノ−１−（４−（２−フルオロフェノキシ）フェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン、
（Ｒ）−３−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−７−アミノ−１−（４−（３−フルオロフェノキシ）フェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン、
（Ｒ）−３−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−７−アミノ−１−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン、
（Ｒ）−３−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−７−アミノ−１−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン、
（Ｒ）−３−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−７−アミノ−１−（４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン、
（Ｒ）−３−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−７−アミノ−１−（４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン、
（Ｓ）−３−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−７−アミノ−１−（４−（２−フルオロフェノキシ）フェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン、
（Ｓ）−３−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−７−アミノ−１−（４−（３−フルオロフェノキシ）フェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン、
（Ｓ）−３−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−７−アミノ−１−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン、
（Ｓ）−３−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−７−アミノ−１−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン、
（Ｓ）−３−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−７−アミノ−１−（４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン、
（Ｓ）−３−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−７−アミノ−１−（４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン、
（Ｒ）−３−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−７−アミノ−１−（４−（２−フルオロフェノキシ）フェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン、
（Ｒ）−３−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−７−アミノ−１−（４−（３−フルオロフェノキシ）フェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン、
（Ｒ）−３−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−７−アミノ−１−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン、
（Ｒ）−３−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−７−アミノ−１−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン、
（Ｒ）−３−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−７−アミノ−１−（４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン、
（Ｒ）−３−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−７−アミノ−１−（４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン、
（Ｓ）−３−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−７−アミノ−１−（４−（２−フルオロフェノキシ）フェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン、
（Ｓ）−３−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−７−アミノ−１−（４−（３−フルオロフェノキシ）フェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン、
（Ｓ）−３−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−７−アミノ−１−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン、
（Ｓ）−３−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−７−アミノ−１−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン、
（Ｓ）−３−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−７−アミノ−１−（４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン、
（Ｓ）−３−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−７−アミノ−１−（４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン、
（Ｒ）−７−アミノ−３−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−３−イル）−１−（４−フェノキシフェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン、
（Ｓ）−７−アミノ−３−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−３−イル）−１−（４−フェノキシフェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン、
（Ｓ）−７−アミノ−３−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−３−イル）−１−（４−フェノキシフェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン、
（Ｒ）−７−アミノ−３−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−３−イル）−１−（４−フェノキシフェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン、
（Ｒ）−７−アミノ−３−（１−（ブタ−２−イノイル）ピペリジン−３−イル）−１−（４−フェノキシフェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン、
（Ｓ）−７−アミノ−３−（１−（ブタ−２−イノイル）ピペリジン−３−イル）−１−（４−フェノキシフェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン、
（Ｓ）−７−アミノ−３−（１−（ブタ−２−イノイル）ピペリジン−３−イル）−１−（４−フェノキシフェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン、
（Ｒ）−７−アミノ−３−（１−（ブタ−２−イノイル）ピペリジン−３−イル）−１−（４−フェノキシフェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン、
（Ｒ）−７−アミノ−３−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−３−イル）−１−（４−（２−フルオロフェノキシ）フェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン、
（Ｓ）−７−アミノ−３−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−３−イル）−１−（４−（２−フルオロフェノキシ）フェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン、
（Ｓ）−７−アミノ−３−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−３−イル）−１−（４−（２−フルオロフェノキシ）フェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン、
（Ｒ）−７−アミノ−３−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−３−イル）−１−（４−（２−フルオロフェノキシ）フェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン、
（Ｒ）−７−アミノ−３−（１−（ブタ−２−イノイル）ピペリジン−３−イル）−１−（４−（２−フルオロフェノキシ）フェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン、
（Ｓ）−７−アミノ−３−（１−（ブタ−２−イノイル）ピペリジン−３−イル）−１−（４−（２−フルオロフェノキシ）フェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン、
（Ｓ）−７−アミノ−３−（１−（ブタ−２−イノイル）ピペリジン−３−イル）−１−（４−（２−フルオロフェノキシ）フェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン、
（Ｒ）−７−アミノ−３−（１−（ブタ−２−イノイル）ピペリジン−３−イル）−１−（４−（２−フルオロフェノキシ）フェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン、
（Ｒ）−７−アミノ−３−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−３−イル）−１−（４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン、
（Ｓ）−７−アミノ−３−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−３−イル）−１−（４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン、
（Ｓ）−７−アミノ−３−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−３−イル）−１−（４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン、
（Ｒ）−７−アミノ−３−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−３−イル）−１−（４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン、
（Ｒ）−７−アミノ−３−（１−（ブタ−２−イノイル）ピペリジン−３−イル）−１−（４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン、
（Ｓ）−７−アミノ−３−（１−（ブタ−２−イノイル）ピペリジン−３−イル）−１−（４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン、
（Ｓ）−７−アミノ−３−（１−（ブタ−２−イノイル）ピペリジン−３−イル）−１−（４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン、
（Ｒ）−７−アミノ−３−（１−（ブタ−２−イノイル）ピペリジン−３−イル）−１−（４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン、
（Ｒ）−４−（７−アミノ−３−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−３−イル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリダジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
（Ｒ）−４−（３−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−７−アミノ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリダジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
（Ｓ，Ｅ）−７−アミノ−３−（１−（４−メトキシブタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−１−（４−フェノキシフェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン、
（Ｓ，Ｅ）−７−アミノ−１−（４−（２−フルオロフェノキシ）フェニル）−３−（１−（４−メトキシブタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン、
（Ｓ，Ｅ）−７−アミノ−３−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−１−（４−フェノキシフェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン、
（Ｓ，Ｅ）−７−アミノ−３−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−１−（４−（２−フルオロフェノキシ）フェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン、
７−アミノ−３−（（Ｓ）−１−（（Ｅ）−３−（（Ｒ）−アゼチジン−２−イル）アクリロイル）ピロリジン−３−イル）−１−（４−フェノキシフェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン、
７−アミノ−３−（（Ｓ）−１−（（Ｅ）−３−（（Ｒ）−アゼチジン−２−イル）アクリロイル）ピロリジン−３−イル）−１−（４−（２−フルオロフェノキシ）フェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン、
７−アミノ−３−（（Ｓ）−１−（（Ｅ）−３−（（Ｒ）−アゼチジン−２−イル）アクリロイル）ピロリジン−３−イル）−１−（４−フェノキシフェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン、
７−アミノ−１−（４−（２−フルオロフェノキシ）フェニル）−３−（（Ｓ）−１−（（Ｅ）−３−（（Ｒ）−１−メチルアゼチジン−２−イル）アクリロイル）ピロリジン−３−イル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン、
７−アミノ−３−（（Ｓ）−１−（（Ｅ）−３−（（Ｒ）−１−エチルアゼチジン−２−イル）アクリロイル）ピロリジン−３−イル）−１−（４−フェノキシフェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン、
７−アミノ−３−（（Ｓ）−１−（（Ｅ）−３−（（Ｒ）−１−エチルアゼチジン−２−イル）アクリロイル）ピロリジン−３−イル）−１−（４−（２−フルオロフェノキシ）フェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン、
（Ｓ，Ｅ）−７−アミノ−３−（１−（４−メトキシブタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）−１−（４−フェノキシフェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン、
（Ｓ，Ｅ）−７−アミノ−１−（４−（２−フルオロフェノキシ）フェニル）−３−（１−（４−メトキシブタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン、
（Ｓ，Ｅ）−７−アミノ−３−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）−１−（４−フェノキシフェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン、
（Ｓ，Ｅ）−７−アミノ−３−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）−１−（４−（２−フルオロフェノキシ）フェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン、
７−アミノ−３−（（Ｓ）−１−（（Ｅ）−３−（（Ｒ）−アゼチジン−２−イル）アクリロイル）ピペリジン−３−イル）−１−（４−フェノキシフェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン、
７−アミノ−３−（（Ｓ）−１−（（Ｅ）−３−（（Ｒ）−アゼチジン−２−イル）アクリロイル）ピペリジン−３−イル）−１−（４−（２−フルオロフェノキシ）フェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン、
７−アミノ−３−（（Ｓ）−１−（（Ｅ）−３−（（Ｒ）−１−メチルアゼチジン−２−イル）アクリロイル）ピペリジン−３−イル）−１−（４−フェノキシフェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン、
７−アミノ−１−（４−（２−フルオロフェノキシ）フェニル）−３−（（Ｓ）−１−（（Ｅ）−３−（（Ｒ）−１−メチルアゼチジン−２−イル）アクリロイル）ピペリジン−３−イル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン、
７−アミノ−３−（（Ｓ）−１−（（Ｅ）−３−（（Ｒ）−１−エチルアゼチジン−２−イル）アクリロイル）ピペリジン−３−イル）−１−（４−フェノキシフェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン、
７−アミノ−３−（（Ｓ）−１−（（Ｅ）−３−（（Ｒ）−１−エチルアゼチジン−２−イル）アクリロイル）ピペリジン−３−イル）−１−（４−（２−フルオロフェノキシ）フェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン、
３−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）−７−アミノ−１−（４−（２−フルオロフェノキシ）フェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン、
３−（１−アクリロイルピペリジン−４−イル）−７−アミノ−１−（４−フェノキシフェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン、
３−（１−アクリロイルピペリジン−４−イル）−７−アミノ−１−（４−（２−フルオロフェノキシ）フェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン、
３−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）−７−アミノ−１−（４−フェノキシフェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン、
（Ｓ）−３−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−７−アミノ−１−（４−（２，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン、
（Ｓ）−３−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−７−アミノ−１−（４−（２−フルオロフェノキシ−３−ｄ）フェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン、
（Ｓ）−７−アミノ−３−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−３−イル）−１−（４−（２−フルオロフェノキシ−３−ｄ）フェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン。
[36]さらに別の態様において、本開示は、式（Ｉ）の化合物又は少なくとも１つのその薬学的に許容される塩及び薬学的に許容される添加物を含む医薬組成物を提供する。
[37]さらに別の態様において、本開示は、ＢＴＫを調節する方法であって、ＢＴＫの調節を必要とする系又は対象に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩又はその医薬組成物を投与するステップを含み、それによって前記ＢＴＫを調節する方法を提供する。
[38]さらに別の態様において、ＢＴＫの阻害に応答する病態を治療、改善又は予防する方法であって、そのような治療を必要とする系又は対象に、有効量の式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩又はその医薬組成物を第２の治療剤と任意選択で組み合わせて投与するステップを含み、それによって前記病態を治療する方法を開示する。
[39]或いは、本開示は、ＢＴＫによって媒介される病態の治療薬の製造における式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。特定の実施形態において、本開示の化合物を単独で又は第２の治療剤と組み合わせて使用して、ＢＴＫによって媒介される病態を治療することができる。
[40]或いは、ＢＴＫによって媒介される病態を治療するための式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を開示する。
[41]具体的には、本明細書では、病態としては、自己免疫疾患、異種免疫疾患、アレルギー性疾患、炎症性疾患又は細胞増殖性障害が挙げられるが、これらに限定されない。
[42]さらに、本開示は、ＢＴＫによって媒介される病態を治療する方法であって、そのような治療を必要とする系又は対象に、有効量の式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩又はその医薬組成物を第２の治療剤と任意選択で組み合わせて投与するステップを含み、それによって前記病態を治療する方法を提供する。
[43]或いは、本開示は、ＢＴＫによって媒介される病態の治療薬の製造における式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。特定の例において、本開示の化合物を単独で又は化学療法剤と組み合わせて使用して、前記病態を治療することができる。
[44]具体的には、本明細書では、病態としては、自己免疫疾患、異種免疫疾患、アレルギー性疾患、炎症性疾患又は細胞増殖性障害が挙げられるが、これらに限定されない。
[45]いくつかの実施形態において、病態は細胞増殖性障害である。一実施形態において、細胞増殖性障害はＢ細胞増殖性障害であり、Ｂ細胞増殖性障害としては、Ｂ細胞慢性リンパ球性リンパ腫、慢性リンパ性白血病、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ球形質細胞性リンパ腫、多発性硬化症、小リンパ球性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫、活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、多発性骨髄腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、濾胞性リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、バーキットリンパ腫／白血病、リンパ腫様肉芽腫症、及び形質細胞腫が挙げられるが、これらに限定されない。
[46]いくつかの実施形態において、病態は自己免疫疾患であり、自己免疫疾患としては、関節リウマチ、乾癬性関節炎、乾癬、変形性関節症、若年性関節炎、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、急性散在性脳脊髄炎、アジソン病、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、再生不良性貧血、自己免疫性肝炎、セリアック病、グッドパスチャー症候群、特発性血小板減少性紫斑病、強皮症、原発性胆汁性肝硬変、ライター症候群、乾癬、自律神経障害、ニューロミオトニア、間質性膀胱炎、狼瘡、全身性エリテマトーデス、及びループス腎炎が挙げられるが、これらに限定されない。
[47]いくつかの実施形態において、病態は異種免疫疾患であり、異種免疫疾患としては、移植片対宿主病、移植、輸血、アナフィラキシー、アレルギー、Ｉ型過敏症、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、及びアトピー性皮膚炎が挙げられるが、これらに限定されない。
[48]いくつかの実施形態において、病態は炎症性疾患であり、炎症性疾患としては、喘息、虫垂炎、眼瞼炎、細気管支炎、気管支炎、滑液包炎、子宮頚炎、胆管炎、胆嚢炎、大腸炎、結膜炎、膀胱炎、涙腺炎、皮膚炎、皮膚筋炎、脳炎、心内膜炎、子宮内膜炎、腸炎、腸炎、上顆炎、精巣上体炎、筋膜炎、結合織炎、胃炎、胃腸炎、肝炎、化膿性汗腺炎、喉頭炎、乳腺炎、髄膜炎、脊髄炎、心筋炎、筋炎、腎炎、卵巣炎、精巣炎、骨炎、耳炎、膵炎、耳下腺炎、心外膜炎、腹膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、肺臓炎、肺炎、直腸炎、前立腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、卵管炎、副鼻腔炎、口内炎、滑膜炎、腱炎、扁桃炎、ブドウ膜炎、膣炎、血管炎、及び外陰炎が挙げられるが、これらに限定されない。
[49]本開示の化合物を使用する上記の方法において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を細胞若しくは組織を含む系、又はヒト若しくは動物の対象などの哺乳類の対象を含めた対象に投与することができる。
用語
[50]別段の定義がない限り、本明細書では、すべての科学技術用語は、特許請求された主題が属する技術分野の技術者によって通常理解されている意味と同じ意味を有する。開示全体を通して本明細書に言及されているすべての特許、特許出願、刊行物は、別段の注記がない限り、全体が参照により組み込まれる。本明細書における用語に複数の定義がある場合は、この節における定義が優先する。
[51]前述の概説及び以下の詳細な説明は、例示及び説明に役立つものにすぎず、特許請求されたいずれの主題をも限定するものではないと理解されるものとする。本明細書において、単数形の使用は、具体的に別段の記載のない限り、複数を含む。本明細書及び添付の特許請求の範囲では、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、文脈上からそうでないことがはっきりしていない限り、複数の指示対象を含むことに留意しなければならない。「又は」の使用は、別段の記載がない限り「及び／又は」を意味することにも留意すべきである。さらに、用語「含んでいる（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」並びに「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」及び「含まれる（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）」など他の形の使用は限定するものではない。同様に、用語「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」並びに「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」及び「含まれるｃｏｍｐｒｉｓｅｄ）」など他の形の使用は限定するものではない。
[52]標準化学用語の定義は、Ｃａｒｅｙ及びＳｕｎｄｂｅｒｇ、「ＡＤＶＡＮＣＥＤ ＯＲＧＡＮＩＣ ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ ４ＴＨ ＥＤ．」、Ａ巻（２０００年）及びＢ巻（２００１年）、Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋを含めた参考資料で見ることができる。別段の指示がない限り、当業者の技能範囲内の質量分析、ＮＭＲ、ＨＰＬＣ、ＩＲ及びＵＶ／Ｖｉｓ分光学並びに薬理学の従来法が使用される。具体的な定義が規定されていない限り、本明細書に記載される分析化学、合成有機化学、及び医薬品化学の実験室手順及び技法に関連して使用される命名法、並びにそれらの実験室手順及び技法は、当技術分野において公知のものである。標準技法は、化学合成、化学分析、医薬調製、製剤、及び送達、及び患者の治療に使用することができる。反応及び精製技法は、例えば製造業者の仕様書のキットを使用して、又は当技術分野において通常実施されるように、又は本明細書に記載されるように行うことができる。当技術分野において周知であり、本明細書全体にわたって引用され、述べられている様々な一般参考文献及びより特定の参考文献に記載されている従来法の前述の技法及び手順を一般的に行うことができる。本明細書全体にわたって、基及びそれらの置換基は、安定な部分及び化合物を形成するように当業者が選択することができる。
[53]置換基は、左側から右側に書かれた通常の化学式で指定されている場合、構造を右側から左側に書いた結果生じる化学的に同一の置換基を同様に含む。限定するものではないが、一例として、ＣＨ２ＯはＯＣＨ２に等しい。
[54]用語「置換された」は、水素原子が取り除かれ、置換基で置き換えられていることを意味する。所与の原子における置換は原子価によって制限されると理解されるものとする。定義全体にわたって、用語「Ｃｉ−ｊ」は、終点を含む範囲を示し、ここで、ｉ及びｊは整数であり、炭素の数を示す。例としては、Ｃ１−４、Ｃ１−１０、Ｃ３−１０などが挙げられる。
[55]用語「水素」は、１Ｈ、２Ｈ及び３Ｈを指す。
[56]単独で又は他の用語と組み合わせて使用される用語「アルキル」は、指定の炭素原子数を有する、分枝状飽和脂肪族炭化水素基と直鎖状飽和脂肪族炭化水素基の両方を指す。別段の指定がない限り、「アルキル」はＣｌ−１０アルキルを指す。例えば、「Ｃｌ−６アルキル」のＣ１−６は、１、２、３、４、５、又は６個の炭素を直鎖状又は分枝状の配置で有する基を含むように定義される。例えば、「Ｃｌ−８アルキル」としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｉ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、及びオクチルが挙げられるが、これらに限定されない。
[57]単独で又は他の用語と組み合わせて使用される用語「シクロアルキル」は、単環式又は架橋式炭化水素環系を指す。単環式シクロアルキルは、３〜１０個の炭素原子、０個のヘテロ原子及び０個の二重結合を含む炭素環式環系である。単環式環系の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルが挙げられる。単環式環は、１又は２つのアルキレン橋を含んでもよく、アルキレン橋のそれぞれは、１、２、又は３個の炭素原子からなり、炭素原子のそれぞれは、環系の隣接していない２個の炭素原子を連結する。そのような架橋シクロアルキル環系の代表例としては、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［３．２．２］ノナン、ビシクロ［３．３．１］ノナン、ビシクロ［４．２．１］ノナン、トリシクロ［３．３．１．０３，７］ノナン、及びトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン（アダマンタン）が挙げられるが、これらに限定されない。単環式及び架橋式シクロアルキルを、環系内に含まれているいずれかの置換可能な原子を介して親分子部分に結合することができる。
[58]単独で又は他の用語と組み合わせて使用される用語「アルケニル」は、２〜１０個の炭素原子及び少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む直鎖状、分枝状又は環状の非芳香族炭化水素基を指す。一部の実施形態において、１つの炭素−炭素二重結合が存在し、最大で４つの非芳香族炭素−炭素二重結合が存在していてもよい。したがって、「Ｃ２−６アルケニル」は、２〜６個の炭素原子を有するアルケニル基を意味する。アルケニル基としては、エテニル、プロペニル、ブテニル、２−メチルブテニル及びシクロヘキセニルが挙げられるが、これらに限定されない。アルケニル基の直鎖状、分枝状又は環状の部分は、二重結合を含んでもよく、置換アルケニル基が示されている場合には置換されていてもよい。
[59]単独で又は他の用語と組み合わせて使用される用語「アルキニル」は、２〜１０個の炭素原子及び少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む直鎖状、分枝状又は環状の炭化水素基を指す。一部の実施形態において、最大で３つの炭素−炭素三重結合が存在していてもよい。したがって、「Ｃ２−６アルキニル」は、２〜６個の炭素原子を有するアルキニル基を意味する。アルキニル基としては、エチニル、プロピニル、ブチニル、及び３−メチルブチニルが挙げられるが、これらに限定されない。アルキニル基の直鎖状、分枝状又は環状の部分は、三重結合を含んでもよく、置換アルキニル基が示されている場合には置換されていてもよい。
[60]用語「ハロゲン」（又は「ハロ」）は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を指す。
[61]単独で又は他の用語と組み合わせて使用される用語「アルコキシ」は、酸素原子に単結合しているアルキル基を指す。分子へのアルコキシ基の結合点は、酸素原子を介している。アルコキシ基を−Ｏ−アルキルとして表すことができる。用語「Ｃ１−１０アルコキシ」は、直鎖状又は分枝状部分を有する、１〜１０個の炭素原子を含むアルコキシ基を指す。アルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどが挙げられるが、これらに限定されない。
[62]単独で又は他の用語と組み合わせて使用される用語「シクロアルコキシ」は、酸素原子に単結合しているシクロアルキル基を指す。分子へのシクロアルコキシ基の結合点は、酸素原子を介している。シクロアルコキシ基を−Ｏ−シクロアルキルとして表すことができる。「Ｃ３−１０シクロアルコキシ」は、３〜１０個の炭素原子を含むシクロアルコキシ基を指す。シクロアルコキシ基としては、シクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシなどが挙げられるが、これらに限定されない。
[63]単独で又は他の用語と組み合わせて使用される用語「アルキルチオ」は、硫黄原子に単結合しているアルキル基を指す。分子へのアルキルチオ基の結合点は、硫黄原子を介している。アルキルチオ基を−Ｓ−アルキルとして表すことができる。用語「Ｃ１−１０アルキルチオ」は、直鎖又は分枝部分を有する、１〜１０個の炭素原子を含むアルキルチオ基を指す。アルキルチオ基としては、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、ヘキシルチオなどが挙げられるが、これらに限定されない。
[64]単独で又は他の用語と組み合わせて使用される用語「シクロアルキルチオ」は、硫黄原子に単結合しているシクロアルキル基を指す。分子へのシクロアルキルチオ基の結合点は、硫黄原子を介している。シクロアルキルチオ基を−Ｓ−シクロアルキルとして表すことができる。「Ｃ３−１０シクロアルキルチオ」は、３〜１０個の炭素原子を含むシクロアルキルチオ基を指す。シクロアルキルチオ基としては、シクロプロピルチオ、シクロブチルチオ、シクロヘキシルチオなどが挙げられるが、これらに限定されない。
[65]単独で又は他の用語と組み合わせて使用される用語「アルキルアミノ」は、窒素原子に単結合しているアルキル基を指す。分子へのアルキルアミノ基の結合点は、窒素原子を介している。アルキルアミノ基を−ＮＨ（アルキル）として表すことができる。用語「Ｃ１−１０アルキルアミノ」は、直鎖状又は分枝状部分を有する、１〜１０個の炭素原子を含むアルキルアミノ基を指す。アルキルアミノ基としては、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ヘキシルアミノなどが挙げられるが、これらに限定されない。
[66]単独で又は他の用語と組み合わせて使用される用語「シクロアルキルアミノ」は、窒素原子に単結合しているシクロアルキル基を指す。分子へのシクロアルキルアミノ基の結合点は、窒素原子を介している。シクロアルキルアミノ基を−ＮＨ（シクロアルキル）として表すことができる。「Ｃ３−１０シクロアルキルアミノ」は、３〜１０個の炭素原子を含むシクロアルキルアミノ基を指す。シクロアルキルアミノ基としては、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロヘキシルアミノなどが挙げられるが、これらに限定されない。
[67]単独で又は他の用語と組み合わせて使用される用語「ジ（アルキル）アミノ」は、窒素原子に単結合している２つのアルキル基を指す。分子へのジ（アルキル）アミノ基の結合点は、窒素原子を介している。ジ（アルキル）アミノ基を−Ｎ（アルキル）２として表すことができる。用語「ジ（Ｃ１−１０アルキル）アミノ」は、ジ（Ｃ１−１０アルキル）アミノ基を指し、ここで、アルキル基はそれぞれ、１〜１０個の炭素原子を独立に含み、直鎖状又は分枝状部分を有する。
[68]単独で又は他の用語と組み合わせて使用される用語「アリール」は、５員及び６員の炭素環式芳香族環、例えばベンゼン；少なくとも１つの環が炭素環式芳香族である二環式環系、例えばナフタレン、インダン、及び１，２，３，４−テトラヒドロキノリン；並びに少なくとも１つの環が炭素環式芳香族である三環式環系、例えばフルオレンを含む。アリール置換基が二環式又は三環式であり、少なくとも１つの環が非芳香族である場合、結合は芳香族環を経由していることが理解されよう。
[69]例えば、アリールとしては、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１個又は複数のヘテロ原子を含む５〜７員のヘテロ環式環に縮合している５員及び６員の炭素環式芳香族環が挙げられる。ただし、結合点が炭素環式芳香族環に存在することを条件とする。置換ベンゼン誘導体から形成され、環原子に自由原子価を有する二価基を、置換フェニレン基と名付ける。自由原子価を有する炭素原子から１個の水素原子を除去することにより名称が「−イル」で終わる１価の多環式炭化水素基に由来する二価基は、対応する１価の基の名称、例えばナフチル基に「−イデン」を加えることによって名付けられ、２つの結合点を有し、ナフチリデンと称する。しかし、アリールは、以下に別に定義されるヘテロアリールを含むことも、それと重複することも全くない。したがって、１つ又は複数の炭素環式芳香族環がヘテロ環式芳香族環と縮合している場合、得られた環系は、本明細書に定義されるヘテロアリールであって、アリールではない。
[70]単独で又は他の用語と組み合わせて使用される用語「ヘテロアリール」は、
Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１個若しくは複数、例えば１〜４個、又は一部の実施形態において１〜３個のヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である５〜８員の単環式芳香族環、
Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１個若しくは複数、例えば１〜４個、又は一部の実施形態において１〜３個のヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素であり、少なくとも１個のヘテロ原子が芳香族環に存在している８〜１２員の二環式環、
Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１個若しくは複数、例えば１〜４個、又は一部の実施形態において１〜３個のヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素であり、少なくとも１個のヘテロ原子が芳香族環に存在している１１〜１４員の三環式環
を指す。
[71]ヘテロアリール基のＳ及びＯ原子の全数が１個を超えるとき、それらのヘテロ原子は互いに隣接していない。一部の実施形態において、ヘテロアリール基中のＳ及びＯ原子の全数は２個以下である。一部の実施形態において、芳香族ヘテロ環のＳ及びＯ原子の全数は１個以下である。
[72]ヘテロアリール基の例としては、（優先順位１と指定された連結位置から番号付けして）２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２，３−ピラジニル、３，４−ピラジニル、２，４−ピリミジニル、３，５−ピリミジニル、１−ピラゾリル、２，３−ピラゾリル、２，４−イミダゾリニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、チエニル、ベンゾチエニル、フリル、ベンゾフリル、ベンゾイミダゾリニル、インドリニル、ピリジジニル、トリアゾリル、キノリニル、ピラゾリル、及び５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリンが挙げられるが、これらに限定されない。
[73]別のヘテロアリール基としては、ピロリル、イソチアゾリル、トリアジニル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、キノキサリニル、及びイソキノリニルが挙げられるが、これらに限定されない。以下のヘテロ環の定義と同様に、「ヘテロアリール」は、任意の窒素含有ヘテロアリールのＮ−オキシド誘導体も含むと理解されている。
[74]自由原子価を有する原子から１個の水素原子を除去することにより名称が「−イル」で終わる１価のヘテロアリール基に由来する二価基は、対応する１価の基の名称、例えばピリジル基に「−イデン」を加えることによって名付けられ、２つの結合点を有し、ピリジリデンである。ヘテロアリールは、以上に定義したアリールを含むことも、それと重複することもない。
[75]ヘテロアリール置換基が二環式若しくは三環式であり、少なくとも１つの環が非芳香族であり、又はヘテロ原子を含まない場合、結合はそれぞれ、芳香族環又はヘテロ原子含有環を経由していることが理解されよう。
[76]単独で又は他の用語と組み合わせて使用される用語「ヘテロ環」（及び「ヘテロ環式」又は「ヘテロシクリル」などのその変形）は、酸素、硫黄、窒素及びリンから独立に選択される１個又は複数、好ましくは１〜３個のヘテロ原子並びに前述のヘテロ原子のうちの少なくとも１個を含む組合せに加えて、少なくとも２個の炭素原子を含む通常３〜１２個の環原子を有する単一の脂肪族環を広義に指す。或いは、以上に定義したヘテロ環は、２つ以上の環が一緒に縮合若しくは架橋していてもよく、又はスピロであってもよい多環式環系（例えば、二環式）とすることができ、少なくとも１つのそのような環が、酸素、硫黄、窒素及びリンから独立に選択される１個又は複数のヘテロ原子を含む。「ヘテロ環」は、５員及び６員の炭素環式芳香族環と縮合している酸素、硫黄、窒素及びリンから選択される１個又は複数のヘテロ原子を含む５〜７員のヘテロ環式環も指す。ただし、結合点がヘテロ環式環に存在することを条件とする。環は、飽和していてもよく、又は１つ若しくは複数の二重結合を有してもよい（すなわち、部分不飽和）。ヘテロ環をオキソによって置換することができる。結合点は、ヘテロ環式環の炭素又はヘテロ原子とすることができる。ただし、結合によって、安定な構造が生成することを条件とする。ヘテロ環式環が置換基を有するとき、置換基は、ヘテロ原子であろうと炭素原子であろうと環の任意の原子に結合していてもよいことが理解される。ただし、安定な化学構造が生じることを条件とする。ヘテロ環はヘテロアリールと重複しない。
[77]適当なヘテロ環としては、例えば（優先順位１と指定された連結位置から番号付けして）１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、２，４−イミダゾリジニル、２，３−ピラゾリジニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル、２，５−ピペラジニル、１，４−ピペラジニル、及び２，３−ピリダジニルが挙げられる。２−モルホリニル及び３−モルホリニル（酸素を優先順位１と指定して番号付けする）を含めて、モルホリニル基も考慮される。置換ヘテロ環は、ピペリジニルＮ−オキシド、モルホリニル−Ｎ−オキシド、１−オキソ−１−チオモルホリニル及び１，１−ジオキソ−１−チオモルホリニルなど、１つ又は複数のオキソ部分で置換されている環系も含む。二環式ヘテロ環としては、例えば
Figure 0006966044
が挙げられる。
[78]本明細書では、「アリール−アルキル」は、アリール基によって置換されているアルキル部分を指す。アリール−アルキル基の例としては、ベンジル、フェネチル、及びナフチルメチル基が挙げられる。一部の実施形態において、アリール−アルキル基は、７〜２０個又は７〜１１個の炭素原子を有する。語句「アリール−Ｃｌ−４アルキル」で使用されるとき、用語「Ｃ１−４」は、部分のアルキル部を指し、部分のアリール部の原子数は表さない。
[79]本明細書では、「ヘテロシクリル−アルキル」は、ヘテロシクリルによって置換されているアルキルを指す。語句「ヘテロシクリル−Ｃ１−４アルキル」で使用されるとき、用語「Ｃ１−４」は、部分のアルキル部を指し、部分のヘテロシクリル部の原子数は表さない。
[80]本明細書では、「シクロアルキル−アルキル」は、シクロアルキルによって置換されているアルキルを指す。語句「Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル」で使用されるとき、用語「Ｃ３−１０」は、部分のシクロアルキル部を指し、部分のアルキル部の原子数は表さず、用語「Ｃ１−４」は、部分のアルキル部を指し、部分のシクロアルキル部の原子数は表さない。
[81]本明細書では、「ヘテロアリール−アルキル」は、ヘテロアリールによって置換されているアルキルを指す。語句「ヘテロアリール−Ｃｌ−４アルキル」で使用されるとき、用語「Ｃ１−４」は、部分のアルキル部を指し、部分のヘテロアリール部の原子数は表さない。
[82]不確かさを避けるために、例えばアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及び／又はヘテロアリールの置換への言及は、それらの基のそれぞれの置換を個別に、並びにそれらの基の組合せの置換を指す。すなわち、Ｒ１がアリール−Ｃｌ−４アルキルである場合、アリール部は、無置換でもよく、又はＲＸから独立に選択される１、２、３、若しくは４つの置換基など少なくとも１つの置換基で置換されていてもよく、アルキル部も無置換でもよく、又はＲＸから独立に選択される１、２、３、若しくは４つの置換基など少なくとも１つの置換基で置換されていてもよい。
[83]用語「薬学的に許容される塩」は、無機又は有機塩基及び無機又は有機酸を含めた薬学的に許容される無毒性塩基又は酸から調製される塩を指す。無機塩基に由来する塩は、例えばアルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、及び亜鉛塩から選択することができる。さらに、例えば無機塩基に由来する薬学的に許容される塩は、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム、及びナトリウム塩から選択することができる。固体の形の塩は、１つ又は複数の結晶構造で存在することがあり、水和物の形をとることもある。薬学的に許容される無毒性有機塩基に由来する塩は、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレン−ジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、及びトリプロピルアミン、トロメタミンなど、第一級、第二級、及び第三級アミン、天然の置換アミンを含めた置換アミン、環状アミン、並びに塩基性イオン交換樹脂の塩から選択することができる。
[84]本明細書に開示される化合物が塩基性であるとき、塩は、無機及び有機酸から選択される少なくとも１つの薬学的に許容される無毒性の酸を使用して調製することができる。そのような酸は、例えば酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、及びｐ−トルエンスルホン酸から選択することができる。一部の実施形態において、そのような酸は、例えばクエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、フマル酸、及び酒石酸から選択することができる。
[85]化合物若しくは薬学的に許容される塩「の投与」及び／又はそれを「投与すること」は、治療を必要とすることが認識されている個体に化合物又はその薬学的に許容される塩を与えることを意味すると理解されるべきである。
[86]用語「有効量」は、研究者、獣医、医学博士又は他の臨床医によって求められている組織、系、動物又はヒトの生物学的又は医学的応答を誘発する化合物又は薬学的に許容される塩の量を意味する。
[87]本明細書では、用語「組成物」は、指定された量の指定された成分を含む生成物、及び指定された量の指定された成分の組合せに直接的又は間接的に由来する任意の生成物を含むことを意図したものである。医薬組成物に関してそのような用語は、活性成分（複数可）及び担体を構成する不活性成分（複数可）を含む生成物、並びに成分のいずれか２つ以上の組合せ、複合体形成若しくは凝集、又は成分のうちの１つ若しくは複数の解離、又は成分のうちの１つ若しくは複数の他のタイプの反応若しくは相互作用に直接的又は間接的に由来する任意の生成物を含むことを意図したものである。
[88]用語「薬学的に許容される」とは、製剤の他の成分と相溶性があり、そのレシピエントに許容されないほど有害ではないことを意味する。
[89]本明細書では、障害、病態などに苦しむ個体に関して用語「対象」は、哺乳類及び非哺乳類を含む。哺乳類の例としては、哺乳綱のいずれかのメンバー：ヒト、チンパンジー、並びに他の類人猿及びサル種などの非ヒト霊長類；ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタなどの家畜；ウサギ、イヌ、及びネコなどの飼育動物；ラット、マウス及びモルモットなどのげっ歯類を含めた実験動物などが挙げられるが、これらに限定されない。非哺乳類の例としては、鳥、魚などが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書に記載されている方法及び組成物の一実施形態において、哺乳動物はヒトである。
[90]本明細書では、用語「治療する」、「治療すること」又は「治療」、及び他の文法的等価体は、疾患若しくは病態を軽減し、軽快させ若しくは改善すること、追加の症状を予防すること、症状の根底にある代謝性の原因を改善若しくは予防すること、疾患若しくは病態を阻害する、例えば疾患若しくは病態の発生を止めること、疾患若しくは病態を緩和すること、疾患若しくは病態の退行を引き起こすこと、疾患若しくは病態によって引き起こされる病態を緩和すること、又は疾患若しくは病態の症状を止めることを含み、予防を含むことを意図したものである。用語は、治療効果及び／又は予防効果を達成することをさらに含む。治療効果とは、治療中の根底にある障害の根絶又は改善を意味する。また、治療効果は、患者が根底にある障害に依然として苦しむことがあるにもかかわらず、改善が患者において認められるように、根底にある障害を伴う生理的症状のうちの１つ又は複数の根絶又は改善で達成される。予防効果のためには、組成物を、特定の疾患を発生するリスクがある患者に、又は疾患の生理的症状のうちの１つ若しくは複数を報告する患者にこの疾患の診断が行われていない可能性があるとしても、投与してもよい。
[91]用語「保護基」又は「Ｐｇ」は、ある官能基をブロック又は保護し、一方では化合物の他の官能基と反応するために通常使用することができる置換基を指す。例えば、「アミノ保護基」は、化合物のアミノ官能基をブロック又は保護する、アミノ基に結合している置換基である。適当なアミノ保護基としては、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）及び９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）が挙げられるが、これらに限定されない。同様に、「ヒドロキシ保護基」は、ヒドロキシ官能基をブロック又は保護する、ヒドロキシ基の置換基を指す。適当な保護基としては、アセチル及びシリルが挙げられるが、これに限定されない。「カルボキシ保護基」は、カルボキシ官能基をブロック又は保護する、カルボキシ基の置換基を指す。よくみられるカルボキシ保護基としては、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２Ｐｈ、シアノエチル、２−（トリメチルシリル）エチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチル、２−（ｐ−ニトロフェニルスルフェニル）エチル、２−（ジフェニルホスフィノ）−エチル、ニトロエチルなどが挙げられる。保護基及びそれらの使用に関する概要については、Ｔ． Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９１年を参照のこと。
[92]本明細書では、用語「ＮＨ保護基」としては、トリクロロエトキシカルボニル、トリブロモエトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、パラ−ニトロベンジルカルボニル、オルト−ブロモベンジルオキシカルボニル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチル、フェニルアセチル、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、ｔｅｒｔ−アミルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、パラ−メトキシベンジルオキシカルボニル、３，４−ジメトキシベンジル−オキシカルボニル、４−（フェニルアゾ）−ベンジルオキシカルボニル、２−フルフリルオキシカルボニル、ジフェニルメトキシカルボニル、１，１−ジメチルプロポキシ−カルボニル、イソプロポキシカルボニル、フタロイル、スクシニル、アラニル、ロイシル、１−アダマンチルオキシカルボニル、８−キノリルオキシカルボニル、ベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、２−ニトロフェニルチオ、メタンスルホニル、パラ−トルエンスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチレン、ベンジリデン、２−ヒドロキシベンジリデン、２−ヒドロキシ−５−クロロベンジリデン、２−ヒドロキシ−１−ナフチルメチレン、３−ヒドロキシ−４−ピリジルメチレン、シクロヘキシリデン、２−エトキシカルボニルシクロヘキシリデン、２−エトキシカルボニルシクロペンチリデン、２−アセチルシクロヘキシリデン、３，３−ジメチル−５−オキシシクロ−ヘキシリデン、ジフェニルホスホリル、ジベンジルホスホリル、５−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１，３−ジオキソール−４−イル−メチル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、及びトリフェニルシリルが挙げられるが、これらに限定されない。
[93]本明細書では、用語「Ｃ（Ｏ）ＯＨ保護基」としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、１，１−ジメチルプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、フェニル、ナフチル、ベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、パラ−ニトロベンジル、パラ−メトキシベンジル、ビス（パラ−メトキシフェニル）メチル、アセチルメチル、ベンゾイルメチル、パラ−ニトロベンゾイルメチル、パラ−ブロモベンゾイルメチル、パラ−メタンスルホニルベンゾイルメチル、２−テトラヒドロピラニル、２−テトラヒドロフラニル、２，２，２−トリクロロ−エチル、２−（トリメチルシリル）エチル、アセトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル、フタルイミドメチル、スクシンイミドメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メトキシメチル、メトキシエトキシメチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、ベンジルオキシメチル、メチルチオメチル、２−メチルチオエチル、フェニルチオメチル、１，１−ジメチル−２−プロペニル、３−メチル−３−ブテニル、アリル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル、及びｔｅｒｔ−ブチルメトキシフェニルシリルが挙げられるが、これらに限定されない。
[94]本明細書では、用語「ＯＨ又はＳＨ保護基」としては、ベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−ブロモベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、１，１−ジメチルプロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、イソブチルオキシカルボニル、ジフェニルメトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２，２，２−トリブロモエトキシカルボニル、２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル、２−（フェニルスルホニル）エトキシカルボニル、２−（トリフェニルホスホニオ）エトキシカルボニル、２−フルフリルオキシカルボニル、１−アダマンチルオキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、４−エトキシ−１−ナフチルオキシカルボニル、８−キノリルオキシカルボニル、アセチル、ホルミル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチル、メトキシアセチル、フェノキシアセチル、ピバロイル、ベンゾイル、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、１，１−ジメチル−２−プロペニル、３−メチル−３−ブテニル、アリル、ベンジル（フェニルメチル）、パラ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、メトキシメチル、メチルチオメチル、ベンジルオキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、２，２，２−トリクロロ−エトキシメチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、１−エトキシエチル、メタンスルホニル、パラ−トルエンスルホニル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル、及びｔｅｒｔ−ブチルメトキシフェニルシリルが挙げられるが、これらに限定されない。
[95]本化合物には、幾何異性体が存在することがある。本発明の化合物は、Ｅ又はＺ型配置の炭素−炭素二重結合又は炭素−窒素二重結合を含むことがあり、ここで、カーン−インゴルド−プレローグ順位則により決定して、用語「Ｅ」は、順位の高いほうの置換基が炭素−炭素又は炭素−窒素二重結合の反対側に存在することを表し、用語「Ｚ」は、順位の高いほうの置換基が炭素−炭素又は炭素−窒素二重結合の同じ側に存在することを表す。本発明の化合物は、「Ｅ」及び「Ｚ」型異性体の混合物としても存在することがある。シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルの周りの置換基は、シス又はトランス型配置であると名付けられている。さらに、本発明は、アダマンタン環系の周りの置換基の配列によって生ずる様々な異性体及びそれらの混合物を企図する。アダマンタン環系内の単一の環の周りの２つの置換基は、Ｚ又はＥ型相対配置であると名付けられている。例えば、Ｃ． Ｄ． Ｊｏｎｅｓ、Ｍ． Ｋａｓｅｌｊ、Ｒ． Ｎ． Ｓａｌｖａｔｏｒｅ、Ｗ． Ｊ． ｌｅ Ｎｏｂｌｅ、Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９９８年、６３巻、２７５８〜２７６０頁を参照のこと。
[96]本発明の化合物は、Ｒ又はＳ型配置の非対称に置換されている炭素原子を含むことがあり、ここで、用語「Ｒ」及び「Ｓ」は、ＩＵＰＡＣ １９７４ Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ Ｓｅｃｔｉｏｎ Ｅ， Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｐｕｒｅ Ａｐｐｌ． Ｃｈｅｍ．、（１９７６年）、４５巻、１３〜１０頁により定義されている。Ｒ及びＳ型配置が等量の非対称に置換されている炭素原子を有する化合物は、それらの炭素原子においてラセミである。一方の配置が他方の配置に対して過剰である原子には、高いほうの量、好ましくは約８５〜９０％過剰、より好ましくは約９５〜９９％過剰、さらにより好ましくは約９９％より多く過剰で存在している配置が指定される。したがって、本発明は、ラセミ混合物、相対及び絶対立体異性体、並びに相対及び絶対立体異性体の混合物を含む。
同位体を濃縮又は標識した化合物
[97]本発明の化合物は、自然界に最も豊富に見られる原子質量又は質量数と異なる原子質量又は質量数を有する原子を１個又は複数含む同位体を標識又は濃縮した形で存在することができる。同位体は、放射性又は非放射性同位体とすることができる。水素、炭素、窒素、リン、硫黄、フッ素、塩素、及びヨウ素などの原子の同位体としては、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、及び１２５Ｉが挙げられるが、これらに限定されない。これら及び／又は他の原子の他の同位体を含む化合物は、本発明の範囲内である。
[98]別の実施形態において、同位体標識化合物は、重水素（２Ｈ）、三重水素（３Ｈ）又は１４Ｃ同位体を含む。本発明の同位体標識化合物は、当業者に周知である一般方法により調製することができる。そのような同位体標識化合物は、好都合には非標識試薬を容易に入手可能な同位体標識試薬で置換することによって、本明細書に開示されている実施例及びスキームで開示された手順を実施することによって調製することができる。場合によっては、化合物を同位体標識試薬で処理して、通常の原子をその同位体に交換してもよく、例えばＤ２ＳＯ４／Ｄ２Ｏなどの重水素化酸の作用によって，水素を重水素に交換することができる。上記に加えて、関連する手順及び中間体が、例えば、Ｌｉｚｏｎｄｏ， Ｊら、Ｄｒｕｇｓ Ｆｕｔ， ２１巻（１１号）、１１１６頁（１９９６年）；Ｂｒｉｃｋｎｅｒ， Ｓ Ｊら、Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ、３９巻（３号）、６７３頁（１９９６年）；Ｍａｌｌｅｓｈａｍ， Ｂら、Ｏｒｇ Ｌｅｔｔ、５巻（７号）、９６３頁（２００３年）、国際公開第１９９７０１０２２３号、同第２００５０９９３５３号、同第１９９５００７２７１号、同第２００６００８７５４号、米国特許第７５３８１８９号、同第７５３４８１４号、同第７５３１６８５号、同第７５２８１３１号、同第７５２１４２１号、同第７５１４０６８号、同第７５１１０１３号、並びに米国特許出願公開第２００９０１３７４５７号、同第２００９０１３１４８５号、同第２００９０１３１３６３号、同第２００９０１１８２３８号、同第２００９０１１１８４０号、同第２００９０１０５３３８号、同第２００９０１０５３０７号、同第２００９０１０５１４７号、同第２００９００９３４２２号、同第２００９００８８４１６号、及び同第２００９００８２４７１号に開示されており、方法が参照により本明細書に組み込まれる。
[99]本発明の同位体標識化合物を結合アッセイにおいて標準物質として使用して、ＢＴＫ阻害剤の有効性を決定することができる。同位体含有化合物を医薬研究において使用して、化合物のインビボ代謝運命が非同位体標識親化合物の作用機序及び代謝経路の評価により調査されてきた（Ｂｌａｋｅら、Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ．、６４巻、３号、３６７〜３９１頁（１９７５年））。そのような代謝研究は、患者に投与されるインビボ活性化合物又は親化合物から生成される代謝産物が毒性又は発がん性であるとわかるので、安全で有効な治療薬の設計において重要である（Ｆｏｓｔｅｒら、Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、１４巻、２〜３６頁、Ａｃａｄｅｍｉｃ ｐｒｅｓｓ、Ｌｏｎｄｏｎ、１９８５年； Ｋａｔｏら、Ｊ． Ｌａｂｅｌｌｅｄ Ｃｏｍｐ． Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔ．、３６巻（１０号）、９２７〜９３２頁（１９９５年）； Ｋｕｓｈｎｅｒら、Ｃａｎ． Ｊ． Ｐｈｙｓｉｏｌ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、７７巻、７９〜８８頁（１９９９年）。
[100]さらに、「ヘビードラッグ」と呼ばれる重水素化薬物などの非放射性同位体含有薬物を、ＢＴＫ活性に関連した疾患及び病態の治療に使用することができる。化合物中に存在している同位体の量をその天然存在度より増加させることを濃縮と呼ぶ。濃縮の量の例としては、約０．５、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１６、２１、２５、２９、３３、３７、４２、４６、５０、５４、５８、６３、６７、７１、７５、７９、８４、８８、９２、９６ｍｏｌ％から約１００ｍｏｌ％までを含む。通常の原子の最大約１５％の重同位体による置き換えが行われ、げっ歯類及びイヌを含めた哺乳類において何日間から何週間か維持されたが、最小の悪影響しか認められなかった（Ｃｚａｊｋａ Ｄ Ｍ及びＦｉｎｋｅｌ Ａ Ｊ、Ａｎｎ． Ｎ．Ｙ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ．、１９６０年、８４巻：７７０頁；Ｔｈｏｍｓｏｎ Ｊ Ｆ、Ａｎｎ． Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ａｃａｄ． Ｓｃｉ、１９６０年、８４巻：７３６頁； Ｃｚａｋｊａ Ｄ Ｍら、Ａｍ． Ｊ． Ｐｈｙｓｉｏｌ．、１９６１年、２０１巻：３５７頁）。重水素によるヒト体液中における急性の置き換えが１５％〜２３％と高いと、毒性をもたらさないことがわかった（Ｂｌａｇｏｊｅｖｉｃ Ｎら、「Ｄｏｓｉｍｅｔｒｙ ＆ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｐｌａｎｎｉｎｇ ｆｏｒ Ｎｅｕｔｒｏｎ Ｃａｐｔｕｒｅ Ｔｈｅｒａｐｙ」、Ｚａｍｅｎｈｏｆ Ｒ， Ｓｏｌａｒｅｓ Ｇ及びＨａｒｌｉｎｇ Ｏ編、１９９４年、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ、Ｍａｄｉｓｏｎ Ｗｉｓ．、１２５〜１３４頁； Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｍｅｔａｂ．、２３巻：２５１頁（１９９７年））。
[101]薬物の安定な同位体標識は、ｐＫａや脂質溶解度など薬物の物理化学的特性を変更することがある。これらの効果及び変化は、同位体置換がリガンド−受容体相互作用に関与する領域に影響を及ぼす場合、薬物分子の薬力学的応答に影響を及ぼすことがある。安定な同位体標識分子の物理的特性の一部は非標識分子の物理的特性と異なるが、化学的及び生物学的特性は、１つの重要な例外を除いて同じである。その例外とは、重同位体の質量の増加のため、重同位体と別の原子を含むどの結合も、軽同位体とその原子の間の同じ結合より強いことである。したがって、代謝又は酵素的変換の部位における同位体の取り込みは、非同位体化合物に比べて、薬物動態学的プロファイル又は効能を潜在的に変更する前記反応を減速させる。
[102]実施形態（１）において、本発明は、式（Ｉ）の化合物
Figure 0006966044
又はその薬学的に許容される塩であって、式中、
環Ｑ１は、アリール及びヘテロアリールから選択され、ここで、アリール及びヘテロアリールはそれぞれ、無置換であり、又はＲＸから独立に選択される１、２、３若しくは４つの置換基など少なくとも１つの置換基で置換されており、
環Ｑ２は、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから選択され、ここで、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールはそれぞれ、無置換であり、又はＲＸから独立に選択される１、２、３若しくは４つの置換基など少なくとも１つの置換基で置換されており、
Ｌは、結合、−（ＣＲＣ１ＲＤ１）ｔ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−（ＣＲＣ１ＲＤ１）ｔＯ−、−Ｏ（ＣＲＣ１ＲＤ１）ｔ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｒ−、−（ＣＲＣ１ＲＤ１）ｔＳ−、−Ｓ（ＣＲＣ１ＲＤ１）ｔ−、−Ｎ（ＲＡ１）−、−Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）−、−Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）−、−Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ１）−、−Ｎ（ＲＡ１）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ１）−及び−Ｎ（ＲＡ１）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＢ１）−から選択され、
Ｗは、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＲＡ１Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｓ（Ｏ）ｒ−、−ＯＳ（Ｏ）ｒ−、及び−Ｎ（ＲＡ１）Ｓ（Ｏ）ｒ−から選択され、
Ｙは、Ｎ及びＣＲ６から選択され、
Ｒ１は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキルから選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールはそれぞれ、無置換であり、又はＲＸから独立に選択される１、２、３若しくは４つの置換基など少なくとも１つの置換基で置換されており、
Ｒ２はそれぞれ、水素、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＲＡ２ＲＢ２、−ＯＲＡ２、−Ｃ（Ｏ）ＲＡ２、−Ｃ（＝ＮＲＥ２）ＲＡ２、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲＢ２）ＲＡ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ２、−ＯＣ（Ｏ）ＲＡ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ２ＲＢ２、−ＮＲＡ２Ｃ（Ｏ）ＲＢ２、−Ｃ（＝ＮＲＥ２）ＮＲＡ２ＲＢ２、−ＮＲＡ２Ｃ（＝ＮＲＥ２）ＲＢ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＡ２ＲＢ２、−ＮＲＡ２Ｃ（Ｏ）ＯＲＢ２、−ＮＲＡ２Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ２ＲＢ２、−ＮＲＡ２Ｃ（Ｓ）ＮＲＡ２ＲＢ２、−ＮＲＡ２Ｃ（＝ＮＲＥ２）ＮＲＡ２ＲＢ２、−Ｓ（Ｏ）ｒＲＡ２、−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲＥ２）ＲＢ２、−Ｎ＝Ｓ（Ｏ）ＲＡ２ＲＢ２、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲＡ２、−ＯＳ（Ｏ）２ＲＡ２、−ＮＲＡ２Ｓ（Ｏ）ｒＲＢ２、−ＮＲＡ２Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲＥ２）ＲＢ２、−Ｓ（Ｏ）ｒＮＲＡ２ＲＢ２、−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲＥ２）ＮＲＡ２ＲＢ２、−ＮＲＡ２Ｓ（Ｏ）２ＮＲＡ２ＲＢ２、−ＮＲＡ２Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲＥ２）ＮＲＡ２ＲＢ２、−Ｐ（Ｏ）ＲＡ２ＲＢ２及び−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＡ２）（ＯＲＢ２）から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールはそれぞれ、無置換であり、又はＲＸから独立に選択される１、２、３若しくは４つの置換基など少なくとも１つの置換基で置換されており、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリル−Ｃ１−４アルキルから選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクリルはそれぞれ、無置換であり、又はＲＸから独立に選択される１、２、３若しくは４つの置換基など少なくとも１つの置換基で置換されており、
Ｒ ５ は、水素、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−４アルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリール−Ｃ１−４アルキルから選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールはそれぞれ、無置換であり、又はＲＸから独立に選択される１、２、３若しくは４つの置換基など少なくとも１つの置換基で置換されており、
Ｒ ４ は、水素、ハロゲン、メトキシメチル、ジメチルアミノメチル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリル−Ｃ１−４アルキルから選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクリルはそれぞれ、無置換であり、又はＲＸから独立に選択される１、２、３若しくは４つの置換基など少なくとも１つの置換基で置換されており、
或いはＲ３とＲ ４ は一緒になって、結合を形成し、
Ｒ６は、水素、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＲＡ３ＲＢ３、−ＯＲＡ３、−Ｃ（Ｏ）ＲＡ３、−Ｃ（＝ＮＲＥ３）ＲＡ３、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲＢ３）ＲＡ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ３、−ＯＣ（Ｏ）ＲＡ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ３ＲＢ３、−ＮＲＡ３Ｃ（Ｏ）ＲＢ３、−Ｃ（＝ＮＲＥ３）ＮＲＡ３ＲＢ３、−ＮＲＡ３Ｃ（＝ＮＲＥ３）ＲＢ３、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＡ３ＲＢ３、−ＮＲＡ３Ｃ（Ｏ）ＯＲＢ３、−ＮＲＡ３Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ３ＲＢ３、−ＮＲＡ３Ｃ（Ｓ）ＮＲＡ３ＲＢ３、−ＮＲＡ３Ｃ（＝ＮＲＥ３）ＮＲＡ３ＲＢ３、−Ｓ（Ｏ）ｒＲＡ３、−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲＥ３）ＲＢ３、−Ｎ＝Ｓ（Ｏ）ＲＡ３ＲＢ３、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲＡ３、−ＯＳ（Ｏ）２ＲＡ３、−ＮＲＡ３Ｓ（Ｏ）ｒＲＢ３、−ＮＲＡ３Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲＥ３）ＲＢ３、−Ｓ（Ｏ）ｒＮＲＡ３ＲＢ３、−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲＥ３）ＮＲＡ３ＲＢ３、−ＮＲＡ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲＡ３ＲＢ３、−ＮＲＡ３Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲＥ３）ＮＲＡ３ＲＢ３、−Ｐ（Ｏ）ＲＡ３ＲＢ３及び−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＡ３）（ＯＲＢ３）から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールはそれぞれ、無置換であり、又はＲＸから独立に選択される１、２、３若しくは４つの置換基など少なくとも１つの置換基で置換されており、
ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３、ＲＢ１、ＲＢ２及びＲＢ３はそれぞれ、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−４アルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリール−Ｃ１−４アルキルから独立に選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールはそれぞれ、無置換であり、又はＲＸから独立に選択される１、２、３若しくは４つの置換基など少なくとも１つの置換基で置換されており、
或いは「ＲＡ１及びＲＢ１」、「ＲＡ２及びＲＢ２」又は「ＲＡ３及びＲＢ３」はそれぞれ、それらが結合している原子（複数可）と一緒に、酸素、硫黄及び窒素から独立に選択される０、１、又は２個の追加のヘテロ原子を含み１、２又は３つのＲＸ基で任意選択で置換されている４〜１２員のヘテロ環式環を形成し、
ＲＣ１及びＲＤ１はそれぞれ、水素、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−４アルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリール−Ｃ１−４アルキルから独立に選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールはそれぞれ、無置換であり、又はＲＸから独立に選択される１、２、３若しくは４つの置換基など少なくとも１つの置換基で置換されており、
或いはＲＣ１及びＲＤ１はそれらが結合している原子（複数可）と一緒に、酸素、硫黄及び窒素から独立に選択される０、１又は２個のヘテロ原子を含み１、２又は３つのＲＸ基で任意選択で置換されている３〜１２員の環を形成し、
ＲＥ２及びＲＥ３はそれぞれ、水素、Ｃ１−１０アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲａ１、−ＳＲａ１、−Ｓ（Ｏ）ｒＲａ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒｂ１及び−Ｓ（Ｏ）ｒＮＲａ１Ｒｂ１から独立に選択され、
ＲＸはそれぞれ、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＮＲａ１Ｒｂ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＯＲｂ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＣ（Ｏ）Ｒａ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＣ（＝ＮＲｅ１）Ｒａ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＣ（＝Ｎ−ＯＲｂ１）Ｒａ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＣ（Ｏ）ＯＲｂ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＣ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒｂ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＮＲａ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＣ（＝ＮＲｅ１）ＮＲａ１Ｒｂ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＮＲａ１Ｃ（＝ＮＲｅ１）Ｒｂ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＯＣ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒｂ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＮＲａ１Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＮＲａ１Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒｂ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＮＲａ１Ｃ（Ｓ）ＮＲａ１Ｒｂ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＮＲａ１Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲａ１Ｒｂ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＳ（Ｏ）ｒＲｂ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＳ（Ｏ）（＝ＮＲｅ１）Ｒｂ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＮ＝Ｓ（Ｏ）Ｒａ１Ｒｂ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＳ（Ｏ）２ＯＲｂ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＯＳ（Ｏ）２Ｒｂ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＮＲａ１Ｓ（Ｏ）ｒＲｂ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＮＲａ１Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲｅ１）Ｒｂ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＳ（Ｏ）ｒＮＲａ１Ｒｂ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＳ（Ｏ）（＝ＮＲｅ１）ＮＲａ１Ｒｂ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＮＲａ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒｂ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＮＲａ１Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲｅ１）ＮＲａ１Ｒｂ１、−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＰ（Ｏ）Ｒａ１Ｒｂ１及び−（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＰ（Ｏ）（ＯＲａ１）（ＯＲｂ１）から独立に選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールはそれぞれ、無置換であり、又はＲＹから独立に選択される１、２、３若しくは４つの置換基など少なくとも１つの置換基で置換されており、
各Ｒａ１及び各Ｒｂ１は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−４アルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリール−Ｃ１−４アルキルから独立に選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールはそれぞれ、無置換であり、又はＲＹから独立に選択される１、２、３若しくは４つの置換基など少なくとも１つの置換基で置換されており、
或いはＲａ１及びＲｂ１はそれらが結合している原子（複数可）と一緒に、酸素、硫黄、窒素及びリンから独立に選択される０、１又は２個の追加のヘテロ原子を含み１、２又は３つのＲＹ基で任意選択で置換されている４〜１２員のヘテロ環式環を形成し、
各Ｒｃ１及び各Ｒｄ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−４アルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリール−Ｃ１−４アルキルから独立に選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールはそれぞれ、無置換であり、又はＲＹから独立に選択される１、２、３若しくは４つの置換基など少なくとも１つの置換基で置換されており、
或いはＲｃ１及びＲｄ１はそれらが結合している原子（複数可）と一緒に、酸素、硫黄及び窒素から独立に選択される０、１又は２個のヘテロ原子を含み１、２又は３つのＲＹ基で任意選択で置換されている３〜１２員の環を形成し、
Ｒｅ１はそれぞれ、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲａ２、−ＳＲａ２、−Ｓ（Ｏ）ｒＲａ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、−Ｓ（Ｏ）ｒＮＲａ２Ｒｂ２及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ２Ｒｂ２から独立に選択され、
ＲＹはそれぞれ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＮＲａ２Ｒｂ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＯＲｂ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＣ（Ｏ）Ｒａ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＣ（＝ＮＲｅ２）Ｒａ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＣ（＝Ｎ−ＯＲｂ２）Ｒａ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＣ（Ｏ）ＯＲｂ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＯＣ（Ｏ）Ｒｂ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＣ（Ｏ）ＮＲａ２Ｒｂ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＮＲａ２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＣ（＝ＮＲｅ２）ＮＲａ２Ｒｂ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＮＲａ２Ｃ（＝ＮＲｅ２）Ｒｂ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＯＣ（Ｏ）ＮＲａ２Ｒｂ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＮＲａ２Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＮＲａ２Ｃ（Ｏ）ＮＲａ２Ｒｂ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＮＲａ２Ｃ（Ｓ）ＮＲａ２Ｒｂ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＮＲａ２Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲａ２Ｒｂ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＳ（Ｏ）ｒＲｂ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＳ（Ｏ）（＝ＮＲｅ２）Ｒｂ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＮ＝Ｓ（Ｏ）Ｒａ２Ｒｂ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＳ（Ｏ）２ＯＲｂ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＯＳ（Ｏ）２Ｒｂ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＮＲａ２Ｓ（Ｏ）ｒＲｂ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＮＲａ２Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲｅ２）Ｒｂ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＳ（Ｏ）ｒＮＲａ２Ｒｂ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＳ（Ｏ）（＝ＮＲｅ２）ＮＲａ２Ｒｂ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＮＲａ２Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ２Ｒｂ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＮＲａ２Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲｅ２）ＮＲａ２Ｒｂ２、−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＰ（Ｏ）Ｒａ２Ｒｂ２及び−（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＰ（Ｏ）（ＯＲａ２）（ＯＲｂ２）から独立に選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールはそれぞれ、無置換であり、又はＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルコキシ、Ｃ１−１０アルキルチオ、Ｃ３−１０シクロアルキルチオ、Ｃ１−１０アルキルアミノ、Ｃ３−１０シクロアルキルアミノ及びジ（Ｃ１−１０アルキル）アミノから独立に選択される１、２、３若しくは４つの置換基など少なくとも１つの置換基で置換されており、
各Ｒａ２及び各Ｒｂ２は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルコキシ、Ｃ１−１０アルキルチオ、Ｃ３−１０シクロアルキルチオ、Ｃ１−１０アルキルアミノ、Ｃ３−１０シクロアルキルアミノ、ジ（Ｃ１−１０アルキル）アミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−４アルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリール−Ｃ１−４アルキルから独立に選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキルチオ、シクロアルキルチオ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールはそれぞれ無置換であり、又はハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ＯＨ、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルコキシ、Ｃ１−１０アルキルチオ、Ｃ３−１０シクロアルキルチオ、アミノ、Ｃ１−１０アルキルアミノ、Ｃ３−１０シクロアルキルアミノ及びジ（Ｃ１−１０アルキル）アミノから独立に選択される１、２、３若しくは４つの置換基など少なくとも１つの置換基で置換されており、
或いはＲａ２及びＲｂ２はそれらが結合している原子（複数可）と一緒に、酸素、硫黄、窒素及びリンから独立に選択される０、１又は２個の追加のヘテロ原子を含み、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ＯＨ、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルコキシ、Ｃ１−１０アルキルチオ、Ｃ３−１０シクロアルキルチオ、アミノ、Ｃ１−１０アルキルアミノ、Ｃ３−１０シクロアルキルアミノ及びジ（Ｃ１−１０アルキル）アミノから独立に選択される１又は２つの置換基で任意選択で置換されている４〜１２員のヘテロ環式環を形成し、
各Ｒｃ２及び各Ｒｄ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルコキシ、Ｃ１−１０アルキルチオ、Ｃ３−１０シクロアルキルチオ、Ｃ１−１０アルキルアミノ、Ｃ３−１０シクロアルキルアミノ、ジ（Ｃ１−１０アルキル）アミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−４アルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリール−Ｃ１−４アルキルから独立に選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキルチオ、シクロアルキルチオ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールはそれぞれ無置換であり、又はハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ＯＨ、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルコキシ、Ｃ１−１０アルキルチオ、Ｃ３−１０シクロアルキルチオ、アミノ、Ｃ１−１０アルキルアミノ、Ｃ３−１０シクロアルキルアミノ及びジ（Ｃ１−１０アルキル）アミノから独立に選択される１、２、３若しくは４つの置換基など少なくとも１つの置換基で置換されており、
或いはＲｃ２及びＲｄ２はそれらが結合している原子（複数可）と一緒に、酸素、硫黄及び窒素から独立に選択される０、１又は２個のヘテロ原子を含み、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ＯＨ、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルコキシ、Ｃ１−１０アルキルチオ、Ｃ３−１０シクロアルキルチオ、アミノ、Ｃ１−１０アルキルアミノ、Ｃ３−１０シクロアルキルアミノ及びジ（Ｃ１−１０アルキル）アミノから独立に選択される１又は２つの置換基で任意選択で置換されている３〜１２員の環を形成し、
Ｒｅ２はそれぞれ、水素、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ３−１０シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ３−１０シクロアルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−４アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２及び−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ３−１０シクロアルキル）２から独立に選択され、
ｎは、０、１、２、３及び４から選択され、
ｐは、０、１及び２から選択され、
ｒはそれぞれ、１及び２から独立に選択され、
−ｔはそれぞれ、１、２、３及び４から独立に選択される
化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
[103]別の実施形態（２）において、本発明は、ＹがＮである、実施形態（１）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
[104]別の実施形態（３）において、本発明は、ＹがＣＲ６である、実施形態（１）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
[105]別の実施形態（４）において、本発明は、ＹがＣＨである、実施形態（３）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
[106]別の実施形態（５）において、本発明は、Ｌが、−Ｏ−、−Ｓ−、及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）−から選択される、実施形態（１）〜（４）のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
[107]別の実施形態（６）において、本発明は、Ｌが、−Ｏ−及び−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−から選択される、実施形態（５）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
[108]別の実施形態（７）において、本発明は、Ｌが−Ｏ−である、実施形態（６）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
[109]別の実施形態（８）において、本発明は、環Ｑ１が、アリール及びヘテロアリールから選択され、ここで、アリール及びヘテロアリールは独立に無置換であり、又はＲＸから独立に選択される少なくとも１つの置換基で置換されている、実施形態（１）〜（７）のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
[110]別の実施形態（９）において、本発明は、環Ｑ１が、フェニル及びピリジニルから選択され、ここで、フェニル及びピリジニルは独立に無置換であり、又はＲＸから独立に選択される少なくとも１つの置換基で置換されている、実施形態（８）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
[111]別の実施形態（１０）において、本発明は、環Ｑ１が、フェニル及びピリジニルから選択され、ここで、フェニル及びピリジニルは独立に無置換であり、又はハロゲンから独立に選択される少なくとも１つの置換基で置換されている、実施形態（９）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
[112]別の実施形態（１１）において、本発明は、式（Ｉ）における部分構造
Figure 0006966044
が、
Figure 0006966044
であり、式中、
Figure 0006966044
の記号は分子の残部への結合点を示す、実施形態（１）〜（１０）のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
[113]別の実施形態（１２）において、本発明は、Ｒ１が水素である、実施形態（１）〜（１１）のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
[114]別の実施形態（１３）において、本発明は、Ｒ２が水素である、実施形態（１）〜（１２）のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
[115]別の実施形態（１４）において、本発明は、ｐが０である、実施形態（１）〜（１３）のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
[116]別の実施形態（１５）において、本発明は、環Ｑ２がヘテロシクリルであり、ここでヘテロシクリルは無置換であり、又はＲＸから独立に選択される少なくとも１つの置換基で置換されている、実施形態（１）〜（１４）のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
[117]別の実施形態（１６）において、本発明は、環Ｑ２が、アゼチジニル、ピロリジニル及びピペリジニルから選択され、ここでアゼチジニル、ピロリジニル及びピペリジニルはそれぞれ、独立に、無置換であり、又はＲＸから独立に選択される少なくとも１つの置換基で置換されている、実施形態（１５）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
[118]別の実施形態（１７）において、本発明は、Ｗが−Ｃ（Ｏ）−である、実施形態（１）〜（１６）のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
[119]別の実施形態（１８）において、本発明は、Ｗが−Ｃ（Ｏ）−であり、ＷのＱ２への結合がＮを介している、実施形態（１５）〜（１６）のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
[120]別の実施形態（１９）において、本発明は、Ｒ３及びＲ４が水素である、実施形態（１）〜（１８）のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
[121]別の実施形態（２０）において、本発明は、Ｒ ４ が、水素、Ｃ１−１０アルキル、及びヘテロシクリルから選択され、ここで、アルキル及びヘテロシクリルはそれぞれ、無置換であり、又はＲＸから独立に選択される少なくとも１つの置換基で置換されている、実施形態（１９）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
[122]別の実施形態（２１）において、本発明は、Ｒ ４ が、水素、メトキシメチル、ジメチルアミノメチル及びアゼチジニルから選択され、ここで、アゼチジニルは無置換であり、又はＲＸから独立に選択される少なくとも１つの置換基で置換されている、実施形態（２０）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
[123]別の実施形態（２２）において、本発明は、ＲＸがメチル及びエチルから選択される、実施形態（２１）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
[124]別の実施形態（２３）において、本発明は、Ｒ３とＲ ４ が一緒になって、結合を形成し、Ｒ ５ がＣ１−１０アルキルである、実施形態（１）〜（１８）のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
[125]別の実施形態（２３）において、本発明は、Ｒ ５ がメチルである、実施形態（２３）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
[126]別の実施形態（２４）において、本発明は、
３−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−７−アミノ−１−（４−フェノキシフェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン、
７−アミノ−３−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−３−イル）−１−（４−フェノキシフェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン、
３−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−７−アミノ−１−（４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン、
７−アミノ−３−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−３−イル）−１−（４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン、
３−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−７−アミノ−１−（４−フェノキシフェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン、
７−アミノ−３−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−３−イル）−１−（４−フェノキシフェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン、
３−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−７−アミノ−１−（４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン、
７−アミノ−３−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−３−イル）−１−（４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン、
（Ｓ）−３−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−７−アミノ−１−（４−フェノキシフェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン、
（Ｒ）−３−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−７−アミノ−１−（４−フェノキシフェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン、
（Ｓ）−３−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−７−アミノ−１−（４−フェノキシフェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン、
（Ｒ）−３−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−７−アミノ−１−（４−フェノキシフェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン、
（Ｒ）−３−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−７−アミノ−１−（４−フェノキシフェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン、
（Ｓ）−３−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−７−アミノ−１−（４−フェノキシフェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン、
（Ｒ）−３−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−７−アミノ−１−（４−フェノキシフェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン、
（Ｓ）−３−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−７−アミノ−１−（４−フェノキシフェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン、
（Ｓ）−３−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−７−アミノ−１−（４−（２−フルオロフェノキシ）フェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン、
（Ｓ）−３−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−７−アミノ−１−（４−（３−フルオロフェノキシ）フェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン、
（Ｓ）−３−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−７−アミノ−１−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン、
（Ｓ）−３−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−７−アミノ−１−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン、
（Ｓ）−３−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−７−アミノ−１−（４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン、
（Ｓ）−３−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−７−アミノ−１−（４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン、
（Ｒ）−３−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−７−アミノ−１−（４−（２−フルオロフェノキシ）フェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン、
（Ｒ）−３−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−７−アミノ−１−（４−（３−フルオロフェノキシ）フェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン、
（Ｒ）−３−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−７−アミノ−１−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン、
（Ｒ）−３−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−７−アミノ−１−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン、
（Ｒ）−３−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−７−アミノ−１−（４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン、
（Ｒ）−３−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−７−アミノ−１−（４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン、
（Ｓ）−３−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−７−アミノ−１−（４−（２−フルオロフェノキシ）フェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン、
（Ｓ）−３−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−７−アミノ−１−（４−（３−フルオロフェノキシ）フェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン、
（Ｓ）−３−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−７−アミノ−１−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン、
（Ｓ）−３−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−７−アミノ−１−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン、
（Ｓ）−３−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−７−アミノ−１−（４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン、
（Ｓ）−３−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−７−アミノ−１−（４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン、
（Ｒ）−３−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−７−アミノ−１−（４−（２−フルオロフェノキシ）フェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン、
（Ｒ）−３−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−７−アミノ−１−（４−（３−フルオロフェノキシ）フェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン、
（Ｒ）−３−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−７−アミノ−１−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン、
（Ｒ）−３−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−７−アミノ−１−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン、
（Ｒ）−３−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−７−アミノ−１−（４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン、
（Ｒ）−３−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−７−アミノ−１−（４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン、
（Ｒ）−３−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−７−アミノ−１−（４−（２−フルオロフェノキシ）フェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン、
（Ｒ）−３−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−７−アミノ−１−（４−（３−フルオロフェノキシ）フェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン、
（Ｒ）−３−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−７−アミノ−１−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン、
（Ｒ）−３−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−７−アミノ−１−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン、
（Ｒ）−３−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−７−アミノ−１−（４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン、
（Ｒ）−３−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−７−アミノ−１−（４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン、
（Ｓ）−３−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−７−アミノ−１−（４−（２−フルオロフェノキシ）フェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン、
（Ｓ）−３−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−７−アミノ−１−（４−（３−フルオロフェノキシ）フェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン、
（Ｓ）−３−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−７−アミノ−１−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン、
（Ｓ）−３−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−７−アミノ−１−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン、
（Ｓ）−３−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−７−アミノ−１−（４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン、
（Ｓ）−３−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−７−アミノ−１−（４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン、
（Ｒ）−３−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−７−アミノ−１−（４−（２−フルオロフェノキシ）フェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン、
（Ｒ）−３−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−７−アミノ−１−（４−（３−フルオロフェノキシ）フェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン、
（Ｒ）−３−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−７−アミノ−１−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン、
（Ｒ）−３−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−７−アミノ−１−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン、
（Ｒ）−３−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−７−アミノ−１−（４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン、
（Ｒ）−３−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−７−アミノ−１−（４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン、
（Ｓ）−３−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−７−アミノ−１−（４−（２−フルオロフェノキシ）フェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン、
（Ｓ）−３−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−７−アミノ−１−（４−（３−フルオロフェノキシ）フェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン、
（Ｓ）−３−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−７−アミノ−１−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン、
（Ｓ）−３−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−７−アミノ−１−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン、
（Ｓ）−３−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−７−アミノ−１−（４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン、
（Ｓ）−３−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−７−アミノ−１−（４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン、
（Ｒ）−７−アミノ−３−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−３−イル）−１−（４−フェノキシフェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン、
（Ｓ）−７−アミノ−３−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−３−イル）−１−（４−フェノキシフェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン、
（Ｓ）−７−アミノ−３−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−３−イル）−１−（４−フェノキシフェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン、
（Ｒ）−７−アミノ−３−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−３−イル）−１−（４−フェノキシフェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン、
（Ｒ）−７−アミノ−３−（１−（ブタ−２−イノイル）ピペリジン−３−イル）−１−（４−フェノキシフェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン、
（Ｓ）−７−アミノ−３−（１−（ブタ−２−イノイル）ピペリジン−３−イル）−１−（４−フェノキシフェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン、
（Ｓ）−７−アミノ−３−（１−（ブタ−２−イノイル）ピペリジン−３−イル）−１−（４−フェノキシフェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン、
（Ｒ）−７−アミノ−３−（１−（ブタ−２−イノイル）ピペリジン−３−イル）−１−（４−フェノキシフェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン、
（Ｒ）−７−アミノ−３−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−３−イル）−１−（４−（２−フルオロフェノキシ）フェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン、
（Ｓ）−７−アミノ−３−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−３−イル）−１−（４−（２−フルオロフェノキシ）フェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン、
（Ｓ）−７−アミノ−３−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−３−イル）−１−（４−（２−フルオロフェノキシ）フェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン、
（Ｒ）−７−アミノ−３−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−３−イル）−１−（４−（２−フルオロフェノキシ）フェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン、
（Ｒ）−７−アミノ−３−（１−（ブタ−２−イノイル）ピペリジン−３−イル）−１−（４−（２−フルオロフェノキシ）フェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン、
（Ｓ）−７−アミノ−３−（１−（ブタ−２−イノイル）ピペリジン−３−イル）−１−（４−（２−フルオロフェノキシ）フェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン、
（Ｓ）−７−アミノ−３−（１−（ブタ−２−イノイル）ピペリジン−３−イル）−１−（４−（２−フルオロフェノキシ）フェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン、
（Ｒ）−７−アミノ−３−（１−（ブタ−２−イノイル）ピペリジン−３−イル）−１−（４−（２−フルオロフェノキシ）フェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン、
（Ｒ）−７−アミノ−３−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−３−イル）−１−（４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン、
（Ｓ）−７−アミノ−３−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−３−イル）−１−（４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン、
（Ｓ）−７−アミノ−３−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−３−イル）−１−（４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン、
（Ｒ）−７−アミノ−３−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−３−イル）−１−（４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン、
（Ｒ）−７−アミノ−３−（１−（ブタ−２−イノイル）ピペリジン−３−イル）−１−（４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン、
（Ｓ）−７−アミノ−３−（１−（ブタ−２−イノイル）ピペリジン−３−イル）−１−（４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン、
（Ｓ）−７−アミノ−３−（１−（ブタ−２−イノイル）ピペリジン−３−イル）−１−（４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン、
（Ｒ）−７−アミノ−３−（１−（ブタ−２−イノイル）ピペリジン−３−イル）−１−（４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン、
（Ｒ）−４−（７−アミノ−３−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−３−イル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリダジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
（Ｒ）−４−（３−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−７−アミノ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリダジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
（Ｓ，Ｅ）−７−アミノ−３−（１−（４−メトキシブタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−１−（４−フェノキシフェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン、
（Ｓ，Ｅ）−７−アミノ−１−（４−（２−フルオロフェノキシ）フェニル）−３−（１−（４−メトキシブタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン、
（Ｓ，Ｅ）−７−アミノ−３−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−１−（４−フェノキシフェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン、
（Ｓ，Ｅ）−７−アミノ−３−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−１−（４−（２−フルオロフェノキシ）フェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン、
７−アミノ−３−（（Ｓ）−１−（（Ｅ）−３−（（Ｒ）−アゼチジン−２−イル）アクリロイル）ピロリジン−３−イル）−１−（４−フェノキシフェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン、
７−アミノ−３−（（Ｓ）−１−（（Ｅ）−３−（（Ｒ）−アゼチジン−２−イル）アクリロイル）ピロリジン−３−イル）−１−（４−（２−フルオロフェノキシ）フェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン、
７−アミノ−３−（（Ｓ）−１−（（Ｅ）−３−（（Ｒ）−アゼチジン−２−イル）アクリロイル）ピロリジン−３−イル）−１−（４−フェノキシフェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン、
７−アミノ−１−（４−（２−フルオロフェノキシ）フェニル）−３−（（Ｓ）−１−（（Ｅ）−３−（（Ｒ）−１−メチルアゼチジン−２−イル）アクリロイル）ピロリジン−３−イル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン、
７−アミノ−３−（（Ｓ）−１−（（Ｅ）−３−（（Ｒ）−１−エチルアゼチジン−２−イル）アクリロイル）ピロリジン−３−イル）−１−（４−フェノキシフェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン、
７−アミノ−３−（（Ｓ）−１−（（Ｅ）−３−（（Ｒ）−１−エチルアゼチジン−２−イル）アクリロイル）ピロリジン−３−イル）−１−（４−（２−フルオロフェノキシ）フェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン、
（Ｓ，Ｅ）−７−アミノ−３−（１−（４−メトキシブタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）−１−（４−フェノキシフェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン、
（Ｓ，Ｅ）−７−アミノ−１−（４−（２−フルオロフェノキシ）フェニル）−３−（１−（４−メトキシブタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン、
（Ｓ，Ｅ）−７−アミノ−３−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）−１−（４−フェノキシフェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン、
（Ｓ，Ｅ）−７−アミノ−３−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）−１−（４−（２−フルオロフェノキシ）フェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン、
７−アミノ−３−（（Ｓ）−１−（（Ｅ）−３−（（Ｒ）−アゼチジン−２−イル）アクリロイル）ピペリジン−３−イル）−１−（４−フェノキシフェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン、
７−アミノ−３−（（Ｓ）−１−（（Ｅ）−３−（（Ｒ）−アゼチジン−２−イル）アクリロイル）ピペリジン−３−イル）−１−（４−（２−フルオロフェノキシ）フェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン、
７−アミノ−３−（（Ｓ）−１−（（Ｅ）−３−（（Ｒ）−１−メチルアゼチジン−２−イル）アクリロイル）ピペリジン−３−イル）−１−（４−フェノキシフェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン、
７−アミノ−１−（４−（２−フルオロフェノキシ）フェニル）−３−（（Ｓ）−１−（（Ｅ）−３−（（Ｒ）−１−メチルアゼチジン−２−イル）アクリロイル）ピペリジン−３−イル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン、
７−アミノ−３−（（Ｓ）−１−（（Ｅ）−３−（（Ｒ）−１−エチルアゼチジン−２−イル）アクリロイル）ピペリジン−３−イル）−１−（４−フェノキシフェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン、
７−アミノ−３−（（Ｓ）−１−（（Ｅ）−３−（（Ｒ）−１−エチルアゼチジン−２−イル）アクリロイル）ピペリジン−３−イル）−１−（４−（２−フルオロフェノキシ）フェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン、
３−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）−７−アミノ−１−（４−（２−フルオロフェノキシ）フェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン、
３−（１−アクリロイルピペリジン−４−イル）−７−アミノ−１−（４−フェノキシフェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン、
３−（１−アクリロイルピペリジン−４−イル）−７−アミノ−１−（４−（２−フルオロフェノキシ）フェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン、
３−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）−７−アミノ−１−（４−フェノキシフェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン、
（Ｓ）−３−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−７−アミノ−１−（４−（２，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン、
（Ｓ）−３−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−７−アミノ−１−（４−（２−フルオロフェノキシ−３−ｄ）フェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン、
（Ｓ）−７−アミノ−３−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−３−イル）−１−（４−（２−フルオロフェノキシ−３−ｄ）フェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン
から選択される化合物及びその薬学的に許容される塩を提供する。
[127]別の実施形態（２５）において、本発明は、実施形態（１）〜（２５）のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩と少なくとも１つの薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。
[128]別の実施形態（２６）において、本発明は、ＢＴＫの阻害に応答する病態を治療、改善又は予防する方法であって、そのような治療を必要とする対象に、有効量の、実施形態（１）〜（２５）のいずれか１つの化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は少なくとも１つのその医薬組成物を第２の治療剤と任意選択で組み合わせて投与するステップを含む方法を提供する。
[129]別の実施形態（２７）において、本発明は、細胞増殖性障害の治療薬の調製における実施形態（１）〜（２５）のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
[130]その態様のさらにもう１つのものにおいて、本明細書に開示される化合物又はその薬学的に許容される塩、並びに組成物を投与すべき病状、組成物の貯蔵情報、投薬情報、及び組成物の投与方法に関する指示を示すことからなる群から選択される１つ又は複数の形の情報を含む指示書を含むキットを提供する。特定の一変形形態において、キットは、化合物を多回投与の形で含む。
[131]その態様のさらに別のものにおいて、本明細書に開示される化合物又はその薬学的に許容される塩、及び包装材を含む製品を提供する。一変形形態において、包装材は、化合物を収容するための容器を含む。特定の一変形形態において、容器は、化合物を投与すべき病状、貯蔵情報、投薬情報及び／又は化合物の投与方法に関する指示からなる群の１つ又は複数の要素を示すラベルを含む。別の変形形態において、製品は、化合物を多回投与の形で含む。
[132]その態様の別のものにおいて、本明細書に開示される化合物又はその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む治療方法を提供する。
[133]その態様の別のものにおいて、ＢＴＫキナーゼを阻害する方法であって、ＢＴＫを本明細書に開示される化合物又はその薬学的に許容される塩と接触させるステップを含む方法を提供する。
[134]その態様のさらにもう１つのものにおいて、ＢＴＫを阻害する方法であって、ＢＴＫをインビボで阻害するために、本明細書に開示される化合物又はその薬学的に許容される塩を対象中に存在させるステップを含む方法を提供する。
[135]その態様の別のものにおいて、ＢＴＫを阻害する方法であって、第２の化合物にインビボで変換される第１の化合物を対象に投与するステップを含み、ここで、第２の化合物によってＢＴＫがインビボで阻害され、第２の化合物は上記の実施形態及び変形形態のいずれか１つに記載の化合物である、方法を提供する。
[136]その態様の別のものにおいて、病状の病理及び／又は総体的症状に寄与する活性をＢＴＫが有する病状を治療する方法であって、病状に対して治療有効量の本明細書に開示される化合物又はその薬学的に許容される塩を対象中に存在させるステップを含む方法を提供する。
[137]その態様の別のものにおいて、病状の病理及び／又は総体的症状に寄与する活性をＢＴＫが有する病状を治療する方法であって、第２の化合物にインビボで変換される第１の化合物を対象に投与するステップを含み、第２の化合物によってＢＴＫがインビボで阻害される、方法を提供する。本発明の化合物は、第１の化合物、又は第２の化合物とすることができると認められている。
[138]上記の方法のそれぞれの一変形形態において、病状は、がん性の過剰増殖性障害（例えば、脳、肺、扁平細胞、膀胱、胃、膵、乳房、頭部、頸部、腎（ｒｅｎａｌ）、腎（ｋｉｄｎｅｙ）、卵巣、前立腺、結腸直腸、類表皮、食道、精巣、婦人科又は甲状腺がん）；非がん性の過剰増殖性障害（例えば、皮膚の良性過形成（例えば、乾癬）、再狭窄、及び良性前立腺肥大（ＢＰＨ））；膵炎；腎疾患；疼痛；予防中の胚盤胞着床；治療中の血管発生又は血管新生に関連した疾患（例えば、腫瘍血管新生、関節リウマチなどの急性及び慢性炎症性疾患、アテローム性動脈硬化症、炎症性腸疾患、乾癬、湿疹、及び強皮症などの皮膚疾患、糖尿病、糖尿病網膜症、未熟児網膜症、加齢黄斑変性、血管腫、神経膠腫、メラノーマ、カポジ肉腫並びに卵巣、乳、肺、膵、前立腺、結腸及び類表皮がん）；喘息；好中球走化性（例えば、心筋梗塞及び脳卒中における再灌流傷害、並びに炎症性関節炎）；敗血症性ショック；免疫抑制が有用である場合のＴ細胞媒介性疾患（例えば、臓器移植拒絶反応、移植片対宿主病、紅斑性狼瘡、多発性硬化症、及び関節リウマチの予防）；アテローム性動脈硬化症；ケラチノサイトの増殖因子カクテルに対する応答の阻害；慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）及び他の疾患からなる群から選択される。
[139]その態様の別のものにおいて、ＢＴＫ遺伝子における突然変異が病状の病理及び／又は総体的症状に寄与する、例えばメラノーマ、肺がん、大腸がん及び他の腫瘍型を含めた病状を治療する方法を提供する。
[140]その態様のさらに別のものにおいて、本発明は、上記の実施形態及び変形形態のいずれかの化合物の医薬品としての使用に関する。その態様のさらにもう１つのものにおいて、本発明は、ＢＴＫの阻害薬の製造における上記の実施形態及び変形形態のいずれか１つに記載の化合物の使用に関する。
[141]その態様の別のものにおいて、本発明は、病状の病理及び／又は総体的症状に寄与する活性をＢＴＫが有する病状の治療薬の製造における上記の実施形態及び変形形態のいずれか１つに記載の化合物の使用に関する。
投与及び医薬組成物
[142]一般に、本開示の化合物は、当技術分野において公知である許容される通常の様式のいずれかにより、治療有効量が単独で又は１つ又は複数の治療剤と組み合わせて投与される。治療有効量は、疾患の重症度、対象の年齢及び相対的健康、使用される化合物の効力並びに当業者に公知の他の要因に応じて広範囲に異なることがある。例えば、新生物疾患及び免疫系障害の治療では、必要とされる投与量は、投与方法、治療対照の特定の病態及び所望の効果によっても異なる。
[143]一般に、約０．００１〜約１００ｍｇ／体重１ｋｇ、又は特に約０．０３〜２．５ｍｇ／体重１ｋｇの１日投与量で全身的に申し分ない結果が得られることが示される。より大きい哺乳動物、例えばヒトにおける指示された１日投与量は、約０．５ｍｇ〜約２０００ｍｇ、又はさらに詳細には約０．５ｍｇ〜約１０００ｍｇの範囲で、好都合には例えば１日４回までの分割投与で又は徐放の形で投与される。経口投与に適した単位剤形は、約１〜５０ｍｇの活性成分を含む。
[144]本開示の化合物は、医薬組成物として、いずれか通常の経路、例えば錠剤若しくはカプセル剤の形で、例えば経腸、例えば経口；例えば注射剤若しくは懸濁剤の形で、非経口；或いは例えばローション剤、ゲル剤、軟膏剤若しくはクリーム剤の形、又は経鼻若しくは坐剤の形で、局所により投与することができる。
[145]本開示の化合物を遊離の形又は薬学的に許容される塩の形で、少なくとも１つの薬学的に許容される担体又は希釈剤と共に含む医薬組成物は、従来の方式で混合、顆粒化、被覆、溶解又は凍結乾燥プロセスによって製造することができる。例えば、本開示の化合物を少なくとも１つの薬学的に許容される担体又は希釈剤と共に含む医薬組成物は、従来の方式で薬学的に許容される担体又は希釈剤と混合することによって製造することができる。経口投与用の単位剤形は、例えば約０．１ｍｇ〜約５００ｍｇの活性物質を含む。
[146]一実施形態において、医薬組成物は、等張水性溶液など、懸濁液又は分散系を含めた、活性成分の溶液である。活性成分を単独で又はマンニトール、分散系若しくは懸濁液などの担体と共に含む凍結乾燥された組成物の場合は、使用前に作製することができる。医薬組成物は、滅菌すること並びに／或いは保存剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、溶液促進剤、浸透圧調節塩及び／又は緩衝剤などの佐剤を含むことができる。適当な保存剤としては、アスコルビン酸などの抗酸化剤、又はソルビン酸若しくは安息香酸などの殺菌剤が挙げられるが、これらに限定されない。溶液又は懸濁液は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルピロリドン、ゼラチンを含むがこれらに限定されない粘度増加剤、又は可溶化剤、例えばＴｗｅｅｎ ８０（ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート）をさらに含んでもよい。
[147]油中懸濁液は、注射用には慣例である植物性、合成、又は半合成油を油成分として含むことができる。例としては、８〜２２個の炭素原子、又は一部の実施形態において１２〜２２個の炭素原子を有する長鎖脂肪酸を酸成分として含む液体脂肪酸エステルが挙げられる。適当な液体脂肪酸エステルとしては、ラウリン酸、トリデシル酸、ミリスチン酸、ペンタデシル酸、パルミチン酸、マルガリン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、ベヘン酸又は対応する不飽和酸、例えばオレイン酸、エライジン酸、エルカ酸、ブラシジン酸及びリノール酸が挙げられるが、これらに限定されず、望むなら、抗酸化剤、例えばビタミンＥ、３−カロテン又は３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ヒドロキシトルエンを含有してもよい。これらの脂肪酸エステルのアルコール成分は、６個の炭素原子を有することができ、１価又は多価、例えば１価、２価又は３価のアルコールとすることができる。適当なアルコール成分としては、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール又はペンタノール又はそれらの異性体、グリコール及びグリセロールが挙げられるが、これらに限定されない。
[148]他の適当な脂肪酸エステルとしては、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ＬＡＢＲＡＦＩＬ（登録商標） Ｍ ２３７５（ポリオキシエチレングリセロール）、ＬＡＢＲＡＦＩＬ（登録商標） Ｍ １９４４ ＣＳ（杏仁油のアルコーリシスにより調製され、グリセリド及びポリエチレングリコールエステルを含む不飽和ポリグリコール化グリセリド及び）、ＬＡＢＲＡＳＯＬ（商標）（ＴＣＭのアルコーリシスにより調製され、グリセリド及びポリエチレングリコールエステルを含む飽和ポリグリコール化グリセリド；すべて、ＧａＫｅｆｏｓｓｅ社、フランスから入手可能）、及び／又はＭＩＧＬＹＯＬ（登録商標） ８１２（鎖長Ｃ８〜Ｃ１２の飽和脂肪酸のトリグリセリド、Ｈｕｌｓ ＡＧ社、ドイツ）、並びに綿実油、アーモンド油、オリーブ油、ヒマシ油、ゴマ油、ダイズ油、又は落花生油などの植物性油が挙げられるが、これらに限定されない。
[149]経口投与用の医薬組成物は、例えば活性成分を１つ又は複数の固体担体と組み合わせ、望むなら得られた混合物を顆粒化し、混合物又は顆粒を追加の添加物を含めることによって加工して、錠剤又は錠剤コアを形成することによって得ることができる。
[150]適当な担体としては、糖、例えばラクトース、サッカロース、マンニトール又はソルビトール、セルロース調製物、及び／又はリン酸カルシウム、例えばリン酸三カルシウム若しくはリン酸水素カルシウムなどの賦形剤、さらにデンプン、例えばトウモロコシ、コムギ、コメ又はバレイショデンプン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及び／又はポリビニルピロリドンなどの結合剤、並びに／或いは望むなら、上記のデンプン、カルボキシメチルデンプン、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸又はアルギン酸ナトリウムなどのその塩などの崩壊剤が挙げられるが、これらに限定されない。追加の添加物としては、流動化助剤及び滑沢剤、例えばケイ酸、タルク、ステアリン酸又はステアリン酸マグネシウム若しくはカルシウムなどのその塩、並びに／或いはポリエチレングリコール、又はそれらの誘導体が挙げられる。
[151]錠剤コアには、とりわけガムアラブル（ｇｕｍ ａｒａｂｌｅ）、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール及び／若しくは二酸化チタンを含むことができる糖濃縮液、又は適当な有機溶媒若しくは溶媒混合物中のコーティング溶液、又は腸溶性コーティングの調製のためにはアセチルセルロースフタレート若しくはヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートなどの適当なセルロース調製物の溶液の使用により、任意選択で腸溶性の適当なコーティングを設けることができる。色素又は顔料を、例えば識別のために又は活性成分の異なる用量を示すために錠剤又は錠剤コーティングに加えることができる。
[152]経口投与用の医薬組成物としては、ゼラチンを含む硬質カプセル剤、又はゼラチン及びグリセロール若しくはソルビトールなどの可塑剤を含む軟質密封カプセル剤も挙げることができる。硬質カプセル剤は、顆粒の形をした活性成分を、例えばトウモロコシデンプンなどの賦形剤、結合剤、及び／又はタルク若しくはステアリン酸マグネシウムなどの流動化剤、並びに任意選択で安定剤と混合して含むことができる。軟質カプセル剤においては、活性成分を、脂肪油、パラフィン油若しくは液状ポリエチレングリコール又はエチレン若しくはプロピレングリコールの脂肪酸エステルなどの適当な液体添加物に溶解又は懸濁することができ、それに、例えばポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルタイプの安定剤及び清浄剤も添加することができる。
[153]直腸投与に適した医薬組成物は、例えば活性成分及び坐剤基剤の組合せを含む坐剤である。適当な坐剤基剤は、例えば天然若しくは合成のトリグリセリド、パラフィン炭化水素、ポリエチレングリコール又は高級アルカノールである。
[154]非経口投与に適した医薬組成物は、水溶性の形の活性成分、例えば水溶性塩の水性溶液、或いは粘度増加性物質、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール及び／又はデキストラン、並びに望むなら安定剤を含む水性懸濁注射液を含むことができる。活性成分は、任意選択で添加物と共に凍結乾燥物の形をとることもでき、非経口投与する前に適当な溶媒を加えることによって溶液にすることができる。例えば非経口投与用に使用されるような溶液を、輸液として使用することもできる。注射製剤の製造は、例えばアンプル又はバイアルへの充填及び容器の密封のように通常無菌条件下で実施される。
[155]本開示は、ａ）遊離の形又は薬学的に許容される塩の形の本明細書に開示される本開示の化合物である第１の作用剤、及びｂ）少なくとも１つの共作用剤を含む組合せ医薬、例えばキットも提供する。キットは、その投与のための指示書を含むこともできる。
併用療法
[156]本開示の化合物又は薬学的に許容される塩は、単独療法として又は他の治療剤（複数可）と共に投与することができる。
[157]例えば、本明細書に記載される化合物の１つの治療有効性は、佐剤の投与によって増強させることができる（すなわち、佐剤は、単独では最小の治療効果しか有することができないが、別の治療剤と組み合わせると、個体への全治療効果が増強される）。又は、単に例示として、個体が経験する効果は、本明細書に記載される化合物の１つを、やはり治療効果を有する別の治療剤と共に投与することによって増加させることができる。単に例示として、本明細書に記載される化合物の１つを投与することを含む痛風の治療において、治療効果は、個体に別の痛風治療剤を与えることによっても増加させることができる。又は、単に例示として、個体が本明細書に記載される化合物の１つを受けると経験する副作用の１つが嘔吐である場合、抗嘔吐剤を化合物と組み合わせて投与することが適していることがある。又は、追加の治療（複数可）としては、物理療法、精神療法、放射線療法、患部への湿布の適用、安静、食事の変更などが挙げられるが、これらに限定されない。治療中の疾患、障害又は病態にかかわらず、個体が経験する全効果は、２つの治療の相加的効果とすることができ、又は個体は相乗的効果を経験することができる。
[158]本明細書に記載される化合物を他の治療剤と組み合わせて投与する場合において、本明細書に記載される化合物は、他の治療剤と同じ医薬組成物として投与することができ、又は異なる物理的及び化学的特性のため、異なる経路によって投与することができる。例えば、本明細書に記載される化合物を経口投与して、その良好な血中レベルを生成及び維持することができ、他の治療剤を静脈内投与することができる。したがって、本明細書に記載される化合物を、他の治療剤に対して同時に、順次に、又は別々に投与することができる。
[159]式（Ｉ）を有する化合物は、アルキル化剤、血管新生阻害剤、抗体、代謝拮抗物質、抗有糸分裂物質、抗増殖性物質、抗ウイルス性物質、オーロラキナーゼ阻害剤、他のアポトーシスプロモーター（例えば、Ｂｃｌ−ｘＬ、Ｂｃｌ−ｗ及びＢｆｌ−１）阻害剤、死受容体経路の活性化剤、Ｂｃｒ−Ａｂｌキナーゼ阻害剤、ＢｉＴＥ（二重特異性Ｔ細胞エンゲージャー（Ｂｉ−Ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｔ ｃｅｌｌ Ｅｎｇａｇｅｒ）抗体、抗体薬物複合体、生物学的応答調節剤、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤、細胞周期阻害剤、シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤、ＤＶＤ、白血病ウイルス癌遺伝子同族体（ＥｒｂＢ２）受容体阻害剤、増殖因子阻害剤、熱ショックタンパク質（ＨＳＰ）−９０阻害剤、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）阻害剤、ホルモン療法、免疫学的物質、アポトーシスタンパク質阻害剤（ＩＡＰ）、挿入抗生物質、キナーゼ阻害剤、キネシン阻害剤、Ｊａｋ２阻害剤、哺乳類標的のラパマイシン阻害剤、マイクロＲＮＡ物質、マイトジェン活性化細胞外シグナル調節キナーゼ阻害剤、多価結合タンパク質、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、ポリＡＤＰ（アデノシン二リン酸）−リボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤、白金化学療法薬、ポロ様キナーゼ（Ｐｌｋ）阻害剤、ホスホイノシチド−３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、プロテオソーム阻害剤、プリン類似体、ピリミジン類似体、受容体型チロシンキナーゼ阻害剤、レチノイド／デルトイド（植物アルカロイド、低分子阻害性リボ核酸（ｓｉＲＮＡ）、トポイソメラーゼ阻害剤、ユビキチンリガーゼ阻害剤など、及びこれらの作用剤のうちの１つ又は複数と組み合わせて使用されるとき、有用であると予想される。
[160]式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を合成する様々な方法を開発することができる。式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を合成する代表的な方法を実施例に記載する。しかし、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、他者によって考案されていてもよい他の合成経路によって合成することもできると認められる。
[161]式（Ｉ）のいくつかの化合物は、化合物に特定の立体化学的性質（例えば、キラル中心）を与える他の原子と連結している原子を有すると容易に認識される。式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の合成によって、異なる立体異性体（鏡像異性体、ジアステレオマー）の混合物を生じることがあると認識されている。特定の立体化学が指定されていない限り、化合物の記述は、考え得る様々な立体異性体のすべてを含むことを意図したものである。
[162]式（Ｉ）の化合物は、例えば少なくとも１つの化合物の遊離塩基の形を薬学的に許容される無機又は有機酸と反応させることによって、薬学的に許容される酸付加塩としても調製することができる。或いは、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物の薬学的に許容される塩基付加塩は、例えば少なくとも１つの化合物の遊離酸の形を薬学的に許容される無機又は有機塩基と反応させることによって調製することができる。式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩の調製に適した無機及び有機の酸及び塩基は、本出願の定義の節で記載されている。或いは、式（Ｉ）の化合物の塩の形は、出発物質又は中間体の塩を使用して調製することができる。
[163]式（Ｉ）の化合物の遊離酸又は遊離塩基の形は、対応する塩基付加塩又は酸付加塩の形から調製することができる。例えば、酸付加塩の形の式（Ｉ）の化合物を、適当な塩基（例えば、水酸化アンモニウム溶液、水酸化ナトリウムなど）で処理することによって対応するその遊離塩基に変換することができる。塩基付加塩の形の式（Ｉ）の化合物を、例えば適当な酸（例えば、塩酸など）で処理することによって対応するその遊離酸に変換することができる。
[164]式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩のＮ−オキシドは、当業者に公知の方法によって調製することができる。例えば、Ｎ−オキシドは、式（Ｉ）の化合物の酸化されていない形を、適当な不活性有機溶媒（例えば、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素）中、約０〜８０℃にて酸化剤（例えば、トリフルオロ過酢酸、過マレイン酸、過安息香酸、過酢酸、メタ−クロロ過安息香酸など）で処理することによって調製することができる。或いは、式（Ｉ）の化合物のＮ−オキシドは、適切な出発物質のＮ−オキシドから調製することができる。
[165]酸化されていない形の式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物のＮ−オキシドから、例えば適当な不活性な有機溶媒（例えば、アセトニトリル、エタノール、水性ジオキサンなど）中、０〜８０℃にて還元剤（例えば、硫黄、二酸化硫黄、トリフェニルホスフィン、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、三塩化リン、三臭化リンなど）で処理することによって調製することができる。
[166]式（Ｉ）の化合物の保護誘導体は、当業者に公知の方法によって作製することができる。保護基の生成及びそれらの除去に適用可能な技法について詳細な説明は、Ｔ．Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ．社、１９９９年でみることができる。
[167]本明細書では、これらのプロセス、スキーム及び実施例で使用される記号及び慣例は、現代科学の文献、例えばｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ又はｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙで使用されるものと一致している。標準的な１文字又は３文字略語が一般的に使用して、別段の注記がない限りＬ型配置であると仮定されるアミノ酸残基を指定する。別段の注記がない限り、出発物質はすべて商用供給業者から入手し、さらに精製することなく使用した。例えば、以下の略語を実施例及び本明細書全体にわたって使用することができる：ｇ（グラム）；ｍｇ（ミリグラム）；Ｌ（リットル）；ｍＬ（ミリリットル）；μＬ（マイクロリットル）；ｐｓｉ（１平方インチ当たりのポンド数）；Ｍ（モル濃度）；ｍＭ（ミリモル濃度）；ｉ．ｖ．（静脈内）；Ｈｚ（ヘルツ）；ＭＨｚ（メガヘルツ）；ｍｏｌ（モル）；ｍｍｏｌ（ミリモル）；ＲＴ（室温）；ｍｉｎ（分）；ｈ（時間）；ｍｐ（融点）；ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）；Ｒｔ（保持時間）；ＲＰ（逆相）；ＭｅＯＨ（メタノール）；ｉ−ＰｒＯＨ（イソプロパノール）；ＴＥＡ（トリエチルアミン）；ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）；ＴＦＡＡ（無水トリフルオロ酢酸）；ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）；ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）；ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）；ＤＭＥ（１，２−ジメトキシエタン）；ＤＣＭ（ジクロロメタン）；ＤＣＥ（ジクロロエタン）；ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）；ＤＭＰＵ（Ｎ，Ｎ’−ジメチルプロピレン尿素）；ＣＤＩ（１，１−カルボニルジイミダゾール）；ＩＢＣＦ（クロロギ酸イソブチル）；ＨＯＡｃ（酢酸）；ＨＯＳｕ（Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド）；ＨＯＢＴ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）；Ｅｔ２Ｏ（ジエチルエーテル）；ＥＤＣＩ（１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩）；ＢＯＣ（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）；ＦＭＯＣ（９−フルオレニルメトキシカルボニル）；ＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイミド）；ＣＢＺ（ベンジルオキシカルボニル）；Ａｃ（アセチル）；ａｔｍ（気圧）；ＴＭＳＥ（２−（トリメチルシリル）エチル）；ＴＭＳ（トリメチルシリル）；ＴＩＰＳ（トリイソプロピルシリル）；ＴＢＳ（ｔ−ブチルジメチルシリル）；ＤＭＡＰ（４−ジメチルアミノピリジン）；Ｍｅ（メチル）；ＯＭｅ（メトキシ）；Ｅｔ（エチル）；ｔＢｕ（ｔｅｒｔ−ブチル）；ＨＰＬＣ（高圧液体クロマトグラフィー）；ＢＯＰ（ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド）；ＴＢＡＦ（テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド）；ｍ−ＣＰＢＡ（メタ−クロロ過安息香酸）。
[168]エーテル又はＥｔ２Ｏという語句は、ジエチルエーテルを指す。塩水は、ＮａＣｌの飽和水性溶液を指す。別段の指示がない限り、温度はすべて、℃（摂氏度）で表す。別段の注記がない限り、反応はすべて、不活性雰囲気中、室温で実施した。
[169]１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ Ｍｅｒｃｕｒｙ Ｐｌｕｓ ４００で記録した。化学シフトは、百万当たりの部数（ｐｐｍ）で表す。結合定数は、ヘルツ（Ｈｚ）単位である。開裂パターンは、明らかな多重度を示し、ｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｑ（四重線）、ｍ（多重線）、及びｂｒ（ブロード）と指定されている。
[170]低分解能質量スペクトル（ＭＳ）及び化合物純度データは、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）源、ＵＶ検出器（２２０及び２５４ｎｍ）、及び蒸発光散乱検出器（ＥＬＳＤ）を装備したＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ／ＭＳシングル四重極型システムで取得した。薄層クロマトグラフィーは、０．２５ｍｍのＳｕｐｅｒｃｈｅｍｇｒｏｕｐシリカゲル平板（６０Ｆ−２５４）で、ＵＶ光、５％のリンモリブデン酸エタノール溶液、ニンヒドリン、又はｐ−アニスアルデヒド溶液を用いて可視化して行った。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、シリカゲル（２００〜３００メッシュ、Ｂｒａｎｃｈ ｏｆ Ｑｉｎｇｄａｏ Ｈａｉｙａｎｇ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．，Ｌｔｄ社）で行った。
合成スキーム
[171]式Ｉの少なくとも１つの化合物及び／又は少なくとも１つのその薬学的に許容される塩は、様々な反応スキームに従って合成することができる。いくつかの例示的なスキームを、以下及び実施例に記載する。他の反応スキームは、本開示に鑑みて、当業者であれば容易に考案することができる。
[172]以降に記載される反応において、反応性官能基、例えばヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオ又はカルボキシ基が最終生成物において望まれている場合、これらが反応に不必要に関与しないように、これらを保護する必要があり得る。標準実施方法（例えば、Ｔ．Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ． Ｇ． Ｍ． Ｗｕｔｓ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ社、１９９１年を参照のこと）に従って、通常の保護基を使用することができる。
[173]本発明の化合物を調製する合成法を、以下のスキーム及び実施例に示す。出発物質は市販のものであり、又は当技術分野において公知である若しくは本明細書に例示する手順に従って作製することができる。
[174]以下のスキームに示す中間体は、文献で知られており、又は当業者によく知られている様々な方法によって調製することができる。
[175]本開示の式Ｉの化合物の合成の実例として、式Ｉａの化合物の合成手法の１つについてスキーム１に概要を記す。市販のものである又は文献で知られている手順に従って調製することができるシアノ化合物ＩＡ−ａを出発物質とし、ＩＡ−ａとホルミルエステルをＬｉＨＭＤＳなどの塩基の存在下において縮合することによって、β−シアノアルデヒドＩＡ−ｂを容易に調製することができる。さらに、ＩＡ−ｂと式ＩＡ−ｃのアニリンとの反応によって、中間体ＩＡ−ｄが得られ、ｔ−ＢｕＯＮａなどの塩基によって達成される分子内環化反応を経てアミノピロールＩＡ−ｅに変換される。エステルＩＡ−ｇは、アミノピロールＩＡ−ｅから一連のジアゾ化及びカルボモノオキシル化反応により調製することができる。エステルＩＡ−ｇと式ＩＡ−ｈのヒドラジンとの反応によって、アミノピリダゾンＩＡ−ｉが得られる。文献で知られている多段階反応により、ＩＡ−ｉの保護基を適切な官能基で置き換えると、ＩＡが得られる。
[176]本開示の式Ｉの化合物の調製の別の実例として、式ＩＢの化合物の合成手法の１つについて、スキーム２に概要を記す。β−シアノアルデヒドＩＡ−ｂと式ＩＢ−ａのジアゾ化合物との反応によって、ヒドラジンＩＢ−ｂが得られる。ヒドラジンＩＢ−ｂのハロアセトニトリルＩＢ−ｃによるアルキル化と、その後に続くｔ−ＢｕＯＮａなどの塩基の存在下におけるｉｎ ｓｉｔｕ分子内環化によって、アミノピラゾールＩＢ−ｄが得られる。ＩＢは、スキーム１に示すＩＡ−ｅからＩＡへの転換について記載されたものと同じ手順に本質的に従って、アミノピラゾールＩＢ−ｄから調製することができる。
Figure 0006966044
Figure 0006966044
[177]場合によっては、前述の反応スキームを実施する順序を変えて、反応の促進又は望ましくない反応生成物の回避を行うことができる。本発明をさらに十分に理解することができるように、以下の実施例を記載する。これらの実施例は説明するためのものにすぎず、決して本発明を限定するものと解釈されるべきでない。
実施例１
[178]３−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−７−アミノ−１−（４−フェノキシフェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン（１）
Figure 0006966044
[179]２−（（４−フェノキシフェニル）アミノ）アセトニトリル（１ａ）
[180]表題化合物２−（（４−フェノキシフェニル）アミノ）アセトニトリル（１ａ）を、米国特許出願公開第２０１５／０００５２７７号に記載されている方法に従って調製した。
[181]ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−３−（シアノメチレン）ピロリジン−１−カルボキシレート（１ｂ）
[182]２５℃のピリジン（２ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソピロリジン−１−カルボキシレート（０．２０ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）及び２−シアノ酢酸（０．１８ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）の混合物に、ピペリジン（２８ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加した。還流させながら１２時間撹拌した後、混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、次いでＥｔＯＡｃ（２回×３０ｍＬ）で抽出し、塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによりＰＥ／ＥｔＯＡｃ（６：１〜５：１）で溶離して精製し、表題化合物ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−３−（シアノメチレン）ピロリジン−１−カルボキシレート（１ｂ）を得た。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：２０９［Ｍ＋１−１５］＋。
[183]ｔｅｒｔ−ブチル３−（シアノメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１ｃ）
[184]ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−３−（シアノメチレン）ピロリジン−１−カルボキシレート（１ｂ）（０．１０ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（２０ｍｇ）の混合物を、Ｈ２（１ａｔｍ）の雰囲気において周囲温度で３時間撹拌した。次いで、混合物をろ過し、ろ液を濃縮して、表題化合物ｔｅｒｔ−ブチル３−（シアノメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１ｃ）を得た。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：２１１［Ｍ＋１］＋。
[185]ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−シアノ−２−オキソエチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１ｄ）
[186]Ｎ２下で−７８℃のｔｅｒｔ−ブチル３−（シアノメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１ｃ）（１９０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（１．０Ｍ、４．５ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を−７８℃で１時間撹拌した。次いで、ギ酸エチル（０．７３ｍＬ、９．０ｍｍｏｌ）を−７８℃で混合物に滴下して加え、得られた混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。反応をＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物をｐＨ＝２に調整し、ＥｔＯＡｃ（２回×３０ｍＬ）で抽出し、塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによりＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１０：１）で溶離して精製し、表題化合物ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−シアノ−２−オキソエチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１ｄ）を得た。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：２２４［Ｍ＋１−１５］＋。
[187]ｔｅｒｔ−ブチル（Ｚ）−３−（１−シアノ−２−（（シアノメチル）（４−フェノキシフェニル）アミノ）ビニル）−ピロリジン−１−カルボキシレート（１ｅ）
[188]トルエン（１．５ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−シアノ−２−オキソエチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１ｄ）（３９ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及び２−（（４−フェノキシフェニル）アミノ）アセトニトリル（１ａ）（２４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の混合物に、ｐ−ＴｓＯＨ（１．５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を還流させながら１２時間撹拌した。周囲温度まで冷却した後、混合物を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１０：１〜２：１）で溶離して精製し、表題化合物ｔｅｒｔ−ブチル（Ｚ）−３−（１−シアノ−２−（（シアノメチル）（４−フェノキシフェニル）アミノ）ビニル）−ピロリジン−１−カルボキシレート（１ｅ）を得た。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４３０［Ｍ＋１−１５］＋。
[189]ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−アミノ−５−シアノ−１−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１ｆ）
[190]ｔｅｒｔ−ブチル（Ｚ）−３−（１−シアノ−２−（（シアノメチル）（４−フェノキシフェニル）アミノ）ビニル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１ｅ）（１２０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のｔ−ＢｕＯＨ（５０ｍＬ）溶液に、２５℃でｔ−ＢｕＯＫ（４５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を７０℃に温め、１時間撹拌した。次いで、混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、水（２回×３０ｍＬ）及び塩水（５０ｍＬ）で順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発させて、表題化合物ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−アミノ−５−シアノ−１−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１ｆ）を得た。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４４５［Ｍ＋１］＋。
[191]ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−ブロモ−５−シアノ−１−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１ｇ）
[192]ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−アミノ−５−シアノ−１−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１ｆ）（１２２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のＨＣＢｒ３（１．５ｍＬ）溶液に、０℃で亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（６５μＬ、０．５５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。次いで、反応混合物を７０℃に温め、１時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、水（２回×２０ｍＬ）及び塩水（２０ｍＬ）で順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりＰＥ／ＥｔＯＡｃ（２：１）で溶離して精製し、表題化合物ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−ブロモ−５−シアノ−１−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１ｇ）を得た。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：５０８［Ｍ＋１］＋。
[193]ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−ブロモ−５−シアノ−１−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１ｈ）
[194]ｎ−ＢｕＯＨ（５ｍＬ）中３−（４−ブロモ−５−シアノ−１−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１ｇ）（０．１１ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（９４μＬ、０．６５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（５０ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）の混合物を、ＣＯの雰囲気中１１５℃で１２時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりＰＥ／ＥｔＯＡｃ（８：１）で溶離して精製し、表題化合物ブチル４−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル）−２−シアノ−１−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（１ｈ）を得た。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：５３０［Ｍ＋１］＋。
[195]ｔｅｒｔ−ブチル３−（７−アミノ−４−オキソ−１−（４−フェノキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−３−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１ｉ）
[196]ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中ブチル４−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル）−２−シアノ−１−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（１ｈ）（０．１ｇ、１．９ｍｍｏｌ）及びヒドラジン水和物（７ｍＬ）の混合物を封管中１１０℃で８時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２回×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を水（２０ｍＬ）及び塩水（２０ｍＬ）で順次洗浄し、乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりＰＥ／ＥｔＯＡｃ（２：１）で溶離して精製し、表題化合物ｔｅｒｔ−ブチル３−（７−アミノ−４−オキソ−１−（４−フェノキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−３−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１ｉ）を得た。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４８８［Ｍ＋１］＋。
[197]７−アミノ−１−（４−フェノキシフェニル）−３−（ピロリジン−３−イル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン（１ｊ）
[198]ＨＣｌ／ＥＡ（７Ｍ ２．５ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル３−（７−アミノ−４−オキソ−１−（４−フェノキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−３−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１ｉ）（２０ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）の混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮して、表題化合物７−アミノ−１−（４−フェノキシフェニル）−３−（ピロリジン−３−イル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン（１ｊ）を得た。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３８８［Ｍ＋１］＋。
[199]３−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−７−アミノ−１−（４−フェノキシフェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン（１）
[200]ＤＣＭ（２ｍＬ）中７−アミノ−１−（４−フェノキシフェニル）−３−（ピロリジン−３−イル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン（１ｊ）（９．４ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１３μＬ、０．０８８ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化アクリロイル（２．０ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で０．５時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）及び塩水（１０ｍＬ）で順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１５：１）で溶離して精製し、表題化合物３−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−７−アミノ−１−（４−フェノキシフェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン（１）を得た。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４４２［Ｍ＋１］＋。
実施例２
[201]７−アミノ−３−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−３−イル）−１−（４−フェノキシフェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン（２）
Figure 0006966044
[202]ＤＭＦ（１ｍＬ）中７−アミノ−１−（４−フェノキシフェニル）−３−（ピロリジン−３−イル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン（１ｊ）（９．４ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、ブタ−２−イン酸（１．９ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（８．４ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（６．０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１３μＬ、０．０８８ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１２時間撹拌し、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２回×１０ｍＬ）で抽出した。有機相を水（１０ｍＬ）及び塩水（１０ｍＬ）で順次洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１５：１）で溶離して精製し、表題化合物７−アミノ−３−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−３−イル）−１−（４−フェノキシフェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン（２）を得た。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４５４［Ｍ＋１］＋。
実施例３
[203]３−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−７−アミノ−１−（４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン（３）
Figure 0006966044
[204]４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）アニリン（３ａ）
[205]表題化合物４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）アニリン（３ａ）を、国際公開第２０１２／１５８７９５号に記載されている方法に従って調製した。
[206]３−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−７−アミノ−１−（４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン（３）
[207]４−フェノキシアニリンを４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）アニリン（３ａ）で置き換えることにより、１の合成法に従って表題化合物３−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−７−アミノ−１−（４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン（３）を調製した。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４７８［Ｍ＋１］＋。
実施例４
[208]７−アミノ−３−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−３−イル）−１−（４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン（４）
Figure 0006966044
[209]４−フェノキシアニリンを４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）アニリン（３ａ）で置き換えることにより、２の合成法に従って表題化合物７−アミノ−３−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−３−イル）−１−（４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン（４）を調製した。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４９０［Ｍ＋１］＋。
実施例５
[210]３−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−７−アミノ−１−（４−フェノキシフェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン（５）
Figure 0006966044
[211]ｔｅｒｔ−ブチル（Ｚ）−３−（１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチリデン）ピロリジン−１−カルボキシレート（５ａ）
[212]トルエン（２０ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソピロリジン−１−カルボキシレート（１．０ｇ、５．３ｍｍｏｌ）、２−シアノ酢酸エチル（０．６１ｇ、５．３ｍｍｏｌ）、ＮＨ４ＯＡｃ（６２ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）及びＨＯＡｃ（９５ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の混合物を１１０℃で１２時間撹拌した。混合物を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１０：１〜５：１）で溶離して精製し、表題化合物ｔｅｒｔ−ブチル（Ｚ）−３−（１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチリデン）ピロリジン−１−カルボキシレート（５ａ）を得た。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：２８１［Ｍ＋１］＋。
[213]ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（５ｂ）
[214]ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル（Ｚ）−３−（１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチリデン）ピロリジン−１−カルボキシレート（５ａ）（１．１ｇ、３．９ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（２２０ｍｇ）の混合物を、Ｈ２（１ａｔｍ）の雰囲気において周囲温度で２時間撹拌した。次いで、混合物をろ過し、ろ液を濃縮して、表題化合物ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチル）−ピロリジン−１−カルボキシレート（５ｂ）を得た。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：２８３［Ｍ＋１］＋。
[215]４−フェノキシベンゼンジアゾニウム（５ｃ）
[216]４−フェノキシアニリン（１．０ｇ、５．４ｍｍｏｌ）のＨＣｌ（４０ｍＬ）溶液に、（２ｍＬのＨ２Ｏ中）ＮａＮＯ２（７４６ｍｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を−１０℃で１時間撹拌して、表題化合物４−フェノキシベンゼンジアゾニウム（５ｃ）の粗生成物を得た。それを、さらに精製することなく次のステップで使用した。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：１９７［Ｍ］＋。
[217]ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−３−（１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソ−１−（（４−フェノキシフェニル）ジアゼニル）エチル）−ピロリジン−１−カルボキシレート（５ｄ）
[218]Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）及びＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（５ｂ）（１．０ｇ、３．５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で（４０ｍＬのＨＣｌ中）４−フェノキシベンゼンジアゾニウム（５ｃ）（７４６ｍｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を添加した。ＮａＯＡｃを少しずつ添加することによって、ｐＨを６〜７に維持した。反応をＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（２回×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を水（５０ｍＬ）及び塩水（５０ｍＬ）で順次洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１０：１〜５：１〜３：１）で溶離して精製し、表題化合物ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−３−（１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソ−１−（（４−フェノキシフェニル）ジアゼニル）エチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（５ｄ）を得た。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４２３［Ｍ＋１−５６］＋。
[219]ｔｅｒｔ−ブチル（Ｚ）−３−（シアノ（２−（４−フェノキシフェニル）ヒドラゾノ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（５ｅ）
[220]ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−３−（１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソ−１−（（４−フェノキシフェニル）ジアゼニル）エチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（５ｄ）（４００ｍｇ、０．８３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、ＮａＯＨ（１０Ｎ）（２．０ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応をＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（２回×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を水（５０ｍＬ）及び塩水（５０ｍＬ）で順次洗浄し、乾燥し、蒸発させて、表題化合物ｔｅｒｔ−ブチル（Ｚ）−３−（シアノ（２−（４−フェノキシフェニル）ヒドラゾノ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（５ｅ）を得た。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４０７［Ｍ＋１］＋。
[221]ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−アミノ−５−シアノ−１−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（５ｆ）
[222]ｔ−ＢｕＯＨ（８ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル（Ｚ）−３−（シアノ（２−（４−フェノキシフェニル）ヒドラゾノ）メチル）−ピロリジン−１−カルボキシレート（５ｅ）（３７４ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）及び２−ブロモアセトニトリル（９６μＬ、１．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔ−ＢｕＯＮａ（２６５ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応をＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（２回×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を水（５０ｍＬ）及び塩水（５０ｍＬ）で順次洗浄し、乾燥し、蒸発させて、表題化合物ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−アミノ−５−シアノ−１−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（５ｆ）を得た。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４４６［Ｍ＋１−５６］＋。
[223]３−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−７−アミノ−１−（４−フェノキシフェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン（５）
[224]ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−アミノ−５−シアノ−１−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１ｆ）をｔｅｒｔ−ブチル３−（４−アミノ−５−シアノ−１−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（５ｆ）で置き換えることにより、１の合成法に従って表題化合物３−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−７−アミノ−１−（４−フェノキシフェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン（５）を調製した。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４４３［Ｍ＋１］＋。
実施例６
[225]７−アミノ−３−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−３−イル）−１−（４−フェノキシフェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン（６）
Figure 0006966044
[226]ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−アミノ−５−シアノ−１−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１ｆ）をｔｅｒｔ−ブチル３−（４−アミノ−５−シアノ−１−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（５ｆ）で置き換えることにより、２の合成法に従って表題化合物７−アミノ−３−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−３−イル）−１−（４−フェノキシフェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン（６）を調製した。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４５５［Ｍ＋１］＋。
実施例７
[227]３−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−７−アミノ−１−（４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン（７）
Figure 0006966044
[228]４−フェノキシアニリンを４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）アニリン（３ａ）で置き換えることにより、５の合成法に従って表題化合物３−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−７−アミノ−１−（４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン（７）を調製した。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４７９［Ｍ＋１］＋。
実施例８
[229]７−アミノ−３−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−３−イル）−１−（４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン（８）
Figure 0006966044
[230]４−フェノキシアニリンを４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）アニリン（３ａ）で置き換えることにより、６の合成法に従って表題化合物７−アミノ−３−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−３−イル）−１−（４−フェノキシフェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン（８）を調製した。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４９１［Ｍ＋１］＋。
実施例９
[231]（Ｓ）−３−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−７−アミノ−１−（４−フェノキシフェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン（９）
Figure 0006966044
[232]ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（シアノメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（９ａ）
[233]表題化合物ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（シアノメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（９ａ）を、国際公開第２０１４／７１３６８号に記載されている方法に従って調製した。
[234]ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（（Ｒ）−１−シアノ−２−オキソエチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（９ｂ）
[235]ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（シアノメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（９ａ）（３３０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６．６ｍＬ）溶液に、Ｎ２下において−７８℃でＬｉＨＭＤＳ（１．０Ｍ、４．７ｍＬ、４．７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を−７８℃で１時間撹拌した。次いで、ギ酸エチル（２３０ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）を、−７８℃で混合物に滴下して加え、得られた混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。混合物のｐＨを６Ｎ ＨＣｌで２に調整することによって、反応をクエンチした。次いで、混合物をＥｔＯＡｃ（２回×３０ｍＬ）で抽出し、塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。残渣を、さらに精製することなく次のステップで使用した。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：２２４［Ｍ＋１−１５］＋。
[236]ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ，Ｚ）−３−（１−シアノ−２−（（シアノメチル）（４−フェノキシフェニル）アミノ）ビニル）ピロリジン−１−カルボキシレート（９ｃ）
[237]トルエン（１０ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（（Ｒ）−１−シアノ−２−オキソエチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（９ｂ）（３７４ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）及び２−（（４−フェノキシフェニル）アミノ）アセトニトリル（１ａ）（３５２ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の混合物に、ｐ−ＴｓＯＨ（３０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を還流させながら１２時間撹拌した。周囲温度まで冷却した後、混合物を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１０：１〜２：１）で溶離して精製し、表題化合物ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ，Ｚ）−３−（１−シアノ−２−（（シアノメチル）（４−フェノキシフェニル）アミノ）ビニル）ピロリジン−１−カルボキシレート（９ｃ）を得た。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４３０［Ｍ＋１−１５］＋。
[238]ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（４−アミノ−５−シアノ−１−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（９ｄ）
[239]（Ｓ，Ｚ）−３−（１−シアノ−２−（（シアノメチル）（４−フェノキシフェニル）アミノ）ビニル）ピロリジン−１−カルボキシレート（９ｃ）（２３０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）のｔ−ＢｕＯＨ（９０ｍＬ）溶液に、２５℃でｔ−ＢｕＯＫ（８７ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を７０℃に温め、１時間撹拌した。次いで、混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、水（２回×３０ｍＬ）及び塩水（５０ｍＬ）で順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発させて、表題化合物ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（４−アミノ−５−シアノ−１−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（９ｄ）を得た。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４４５［Ｍ＋１］＋。
[240]ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（４−ブロモ−５−シアノ−１−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（９ｅ）
[241]ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（４−アミノ−５−シアノ−１−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（９ｄ）（２１６ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）のＨＣＢｒ３（４．３ｍＬ）溶液に、０℃で亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。次いで、反応混合物を７０℃に温め、１時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、水（２回×２０ｍＬ）及び塩水（２０ｍＬ）で順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりＰＥ／ＥｔＯＡｃ（２：１）で溶離して精製し、表題化合物ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（４−ブロモ−５−シアノ−１−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（９ｅ）を得た。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：５０８［Ｍ＋１］＋。
[242]ブチル（Ｓ）−４−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル）−２−シアノ−１−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（９ｆ）
[243]ｎ−ＢｕＯＨ（２．５ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（４−ブロモ−５−シアノ−１−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（９ｅ））（５７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（３４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（２５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の混合物を、ＣＯの雰囲気において１１５℃で７時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりＰＥ／ＥｔＯＡｃ（８：１）で溶離して精製し、表題化合物ブチル（Ｓ）−４−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル）−２−シアノ−１−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（９ｆ）を得た。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：５３０［Ｍ＋１］＋。
[244]ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（７−アミノ−４−オキソ−１−（４−フェノキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−３−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（９ｇ）
[245]ＥｔＯＨ（０．５ｍＬ）中ブチル（Ｓ）−４−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル）−２−シアノ−１−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（９ｆ）（３９ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）及びヒドラジン水和物（０．３ｍＬ）の混合物を９０℃で１２時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２回×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を水（２０ｍＬ）及び塩水（２０ｍＬ）で順次洗浄し、乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりＰＥ／ＥｔＯＡｃ（２：１）で溶離して精製し、表題化合物ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（７−アミノ−４−オキソ−１−（４−フェノキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−３−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（９ｇ）を得た。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４８８［Ｍ＋１］＋。
[246]（Ｓ）−７−アミノ−１−（４−フェノキシフェニル）−３−（ピロリジン−３−イル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン（９ｈ）
[247]ＨＣｌ／ＥＡ（９％、４．０ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（７−アミノ−４−オキソ−１−（４−フェノキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−３−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（９ｆ）（４０ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）の混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮して、表題化合物（Ｓ）−７−アミノ−１−（４−フェノキシフェニル）−３−（ピロリジン−３−イル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン（９ｈ）を得た。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３８８［Ｍ＋１］＋。
[248]（Ｓ）−３−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−７−アミノ−１−（４−フェノキシフェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン（９）
[249]ＤＣＭ（１ｍＬ）中７−アミノ−１−（４−フェノキシフェニル）−３−（ピロリジン−３−イル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン（９ｈ）（１５ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）、アクリル酸（１．９ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１３ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１３μＬ、０．０８８ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１２時間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２回×１０ｍＬ）で抽出した。有機相を水（１０ｍＬ）及び塩水（１０ｍＬ）で順次洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１５：１）で溶離して精製し、表題化合物（Ｓ）−３−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−７−アミノ−１−（４−フェノキシフェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン（９）を得た。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４４２［Ｍ＋１］＋。
実施例１０
[250]（Ｒ）−３−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−７−アミノ−１−（４−フェノキシフェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン（１０）
Figure 0006966044
[251]ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレートをｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレートで置き換えることにより、９の合成法に従って表題化合物（Ｒ）−３−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−７−アミノ−１−（４−フェノキシフェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン（１０）を調製した。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４４２［Ｍ＋１］＋。
実施例１１
[252]（Ｓ）−３−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−７−アミノ−１−（４−フェノキシフェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン（１１）
Figure 0006966044
[253]ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレートをｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレートで置き換えることにより、９の合成法に従って表題化合物（Ｓ）−３−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−７−アミノ−１−（４−フェノキシフェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン（１１）を調製した。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４５６［Ｍ＋１］＋。
実施例１２
[254]（Ｒ）−３−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−７−アミノ−１−（４−フェノキシフェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン（１２）
Figure 0006966044
[255]ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレートをｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレートで置き換えることにより、１１の合成法に従って表題化合物（Ｒ）−３−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−７−アミノ−１−（４−フェノキシフェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン（１２）を調製した。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４５６［Ｍ＋１］＋。
実施例１３
[256]（Ｒ）−３−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−７−アミノ−１−（４−フェノキシフェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン（１３）
Figure 0006966044
[257]４−フェノキシベンゼンジアゾニウム（１３ａ）
[258]６Ｎ ＨＣｌ（４０ｍＬ）中４−フェノキシアニリン（１．０ｇ、５．４ｍｍｏｌ）の混合物に、（２ｍＬのＨ２Ｏ中）ＮａＮＯ２（７４６ｍｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を−１０℃で１時間撹拌して、表題化合物４−フェノキシベンゼンジアゾニウム（１３ａ）を粗製物として得た。それを、さらに精製することなく次のステップで使用した。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：１９７［Ｍ］＋。
[259]（Ｒ，Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（シアノ（２−（４−フェノキシフェニル）ヒドラゾノ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１３ｂ）
[260]ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（（Ｒ）−１−シアノ−２−オキソエチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（９ｂ）（１９０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、０℃で（５ｍＬの６Ｎ ＨＣｌ中）４−フェノキシベンゼンジアゾニウム（１３ａ）（１００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を添加した。ＮａＯＡｃを少しずつ添加することによって、ｐＨを６〜７に維持した。混合物をＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（２回×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を水（５０ｍＬ）及び塩水（５０ｍＬ）で順次洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１０：１〜５：１）で溶離して精製し、表題化合物（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−アミノ−５−シアノ−１−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１３ｂ）を得た。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４０７［Ｍ＋１］＋。
[261]（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−アミノ−５−シアノ−１−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１３ｃ）
[262]ｔ−ＢｕＯＨ（１５ｍＬ）中（Ｒ，Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（シアノ（２−（４−フェノキシフェニル）ヒドラゾノ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１３ｂ）（７５０ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）及び２−ブロモアセトニトリル（２５７ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔ−ＢｕＯＮａ（５１５ｍｇ、５．３７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。反応をＮＨ４Ｃｌ（５ｍＬ）でクエンチし、混合物をＥＡ（２回×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を水（２０ｍＬ）及び塩水（２０ｍＬ）で順次洗浄し、乾燥し、蒸発させて、表題化合物（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−アミノ−５−シアノ−１−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１３ｃ）を得た。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４４６［Ｍ＋１］＋。
[263]（Ｒ）−３−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−７−アミノ−１−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン（１３）
[264]ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（４−アミノ−５−シアノ−１−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（９ｄ）を（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−アミノ−５−シアノ−１−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１３ｃ）で置き換えることにより、９の合成法に従って表題化合物（Ｒ）−３−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−７−アミノ−１−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン（１３）を調製した。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４４３［Ｍ＋１］＋。
実施例１４
[265]（Ｓ）−３−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−７−アミノ−１−（４−フェノキシフェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン（１４）
Figure 0006966044
[266]ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレートをｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレートで置き換えることにより、１３の合成法に従って表題化合物（Ｓ）−３−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−７−アミノ−１−（４−フェノキシフェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン（１４）を調製した。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４４３［Ｍ＋１］＋。
実施例１５
[267]（Ｒ）−３−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−７−アミノ−１−（４−フェノキシフェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン（１５）
Figure 0006966044
[268]ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレートをｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレートで置き換えることにより、１３の合成法に従って表題化合物（Ｒ）−３−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−７−アミノ−１−（４−フェノキシフェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン（１５）を調製した。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４５７［Ｍ＋１］＋。
実施例１６
[269]（Ｓ）−３−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−７−アミノ−１−（４−フェノキシフェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン（１６）
Figure 0006966044
[270]ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレートをｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレートで置き換えることにより、１５の合成法に従って表題化合物（Ｓ）−３−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−７−アミノ−１−（４−フェノキシフェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン（１６）を調製した。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４５７［Ｍ＋１］＋。
[271]実施例９〜１６について記載された同じ手順に本質的に従って、表１に列挙した実施例１７〜１１７を、市販のものである又は文献で知られている適切な出発物質から調製した。実施例１７〜１１７の構造及び名称を表１に示す。
Figure 0006966044
Figure 0006966044

Figure 0006966044

Figure 0006966044

Figure 0006966044

Figure 0006966044

Figure 0006966044

Figure 0006966044

Figure 0006966044

Figure 0006966044

Figure 0006966044

Figure 0006966044

Figure 0006966044

Figure 0006966044
細胞増殖アッセイ
[272]ＭＴＳ試験キットはＰｒｏｍｅｇａ社から購入した。ＤＭＥＭ、ウシ胎仔血清及びペニシリン−ストレプトマイシンは、Ｇｉｂｃｏ社から購入した。ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）はＳｉｇｍａ社から購入した。
[273]化合物が細胞においてＢＴＫの活性を阻害することができるかどうかを調査するために、ＤＯＨＨ２（ＤＳＭＺカタログ番号：ＡＣＣ４７）及びＭｉｎｏ（ＡＴＣＣ（登録商標）番号ＣＲＬ−３０００（商標））細胞を使用する機序に基づくアッセイが開発された。このアッセイにおいて、ＢＴＫの阻害は、ＤＯＨＨ２及びＭｉｎｏ細胞の増殖の阻害により検出された。ＤＯＨＨ２又はＭｉｎｏ細胞を、培養用フラスコにおいて１０％ウシ胎仔血清を添加したＲＰＭＩ−１６４０で４０〜８０％コンフルエント状態まで培養した。細胞を回収し、９６ウェルプレートで所望の細胞密度（ＤＯＨＨ２：５０００細胞／ウェル；Ｍｉｎｏ：１００００細胞／ウェル）にて平板培養した。プレートを３７℃にて５％ＣＯ２で終夜インキュベートして、接着させた。化合物をプレートに添加し、最終の化合物濃度は１００００、３３３３、１１１１、２７０、１２４、４１、１４、４．６及び１．５ｎＭであった。プレートは、３７℃にて５％ＣＯ２で１２０時間（ＤＯＨＨ２）又は７２時間（Ｍｉｎｏ）置かれた。２０μｌのＭＴＳ／１００μｌの培地混合物溶液を各ウェルに添加し、プレートを正確に２時間インキュベートした。１ウェル当たり２５μｌの１０％ＳＤＳを添加することによって、反応を止めた。４９０ｎｍ及び６５０ｎｍ（参照波長）における吸光度を測定し、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ５．０を使用して、ＩＣ５０を算出した。
[274]上記のように調製された選抜化合物を、本明細書に記載される生物学的手順に従ってアッセイした。結果を表２に示す。
Figure 0006966044

Claims (37)

  1. 式（Ｉ）の化合物
    Figure 0006966044
    又はその薬学的に許容される塩
    ［式中、
    環Ｑ１は、アリール及びヘテロアリールから選択され、ここで、アリール及びヘテロアリールはそれぞれ、無置換であり、又はＲＸから独立に選択される１、２、３若しくは４つの置換基など少なくとも１つの置換基で置換されており、
    環Ｑ２は、ヘテロシクリルであり、ここで、ヘテロシクリルは無置換であり、又はＲＸから独立に選択される１、２、３若しくは４つの置換基など少なくとも１つの置換基で置換されており、
    Ｌは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｒ−、−Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（Ｏ）−及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）−から選択され、
    Ｗは、−Ｃ（Ｏ）−であり、
    Ｙは、Ｎ及びＣＨから選択され、
    Ｒ１は、水素及びＣ１−１０アルキルから選択され、ここで、アルキルは無置換であり、又はＲＸから独立に選択される１、２、３若しくは４つの置換基など少なくとも１つの置換基で置換されており、
    Ｒ２はそれぞれ、水素、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル、ＣＮ及びＮＯ ２ から選択され、ここで、アルキルは無置換であり、又はＲＸから独立に選択される１、２、３若しくは４つの置換基など少なくとも１つの置換基で置換されており、
    Ｒ３は、水素であり、
    Ｒ ５ は、水素及びＣ１−１０アルキルから選択され、
    Ｒ ４ は、水素、メトキシメチル、ジメチルアミノメチル、Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリル−Ｃ１−４アルキルから選択され、ここで、アルキル及びヘテロシクリルはそれぞれ、無置換であり、又はＲＸから独立に選択される１、２、３若しくは４つの置換基など少なくとも１つの置換基で置換されており、
    或いはＲ３とＲ ４ は一緒になって、結合を形成し、
    Ｒ Ａ１ は、水素であり、
    Ｒ Ｘ はそれぞれ、水素、Ｃ１−１０アルキル、ハロゲン、ＣＮ及びＮＯ ２ から独立に選択され、
    ｎは、０、１、２、３及び４から選択され、
    ｐは、０であり、
    ｒはそれぞれ、１及び２から独立に選択される］。
  2. Ｌが、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ Ａ１ ）Ｃ（Ｏ）−及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ Ａ１ ）−から選択され、Ｒ Ｘ がそれぞれ、水素、Ｃ １−１０ アルキル、ハロゲン、ＣＮ及びＮＯ ２ から独立に選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  3. ＹがＮである、請求項２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  4. ＹがＣＨである、請求項２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  5. Ｌが、−Ｏ−、−Ｓ−、及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）−から選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  6. Ｌが、−Ｏ−及び−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−から選択される、請求項５に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  7. Ｌが−Ｏ−である、請求項６に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  8. 環Ｑ１が、フェニル及びピリジニルから選択され、ここで、フェニル及びピリジニルは独立に無置換であり、又はＲＸから独立に選択される少なくとも１つの置換基で置換されている、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  9. 式（Ｉ）における部分構造
    Figure 0006966044
    が、
    Figure 0006966044
    であり、式中、
    Figure 0006966044
    の記号は分子の残部への結合点を示す、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  10. Ｒ１が水素である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  11. Ｒ２が水素である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  12. 環Ｑ２が、ピロリジニル及びピペリジニルから選択され、ここで、ピロリジニル及びピペリジニルはそれぞれ、独立に、無置換であり、又はＲＸから独立に選択される少なくとも１つの置換基で置換されている、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  13. Ｒ３及びＲ ５ が水素である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  14. Ｒ ４ が、水素、メトキシメチル、ジメチルアミノメチル、Ｃ１−１０アルキル、及びヘテロシクリルから選択され、ここで、アルキル及びヘテロシクリルはそれぞれ、無置換であり、又はＲＸから独立に選択される少なくとも１つの置換基で置換されている、請求項１３に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  15. Ｒ ３ とＲ ４ が一緒になって、結合を形成し、Ｒ ５ がＣ １−１０ アルキルである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  16. Ｒ ５ がメチルである、請求項１５に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  17. ＹがＣＨである、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  18. Ｌが、−Ｏ−、−Ｓ−、及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ Ａ１ ）−から選択される、請求項１７に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  19. Ｌが、−Ｏ−及び−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−から選択される、請求項１８に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  20. Ｌが−Ｏ−である、請求項１９に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  21. 環Ｑ１が、フェニル及びピリジニルから選択され、ここで、フェニル及びピリジニルは独立に無置換であり、又はＲ Ｘ から独立に選択される少なくとも１つの置換基で置換されている、請求項１７〜２０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  22. 環Ｑ１が、フェニル及びピリジニルから選択され、ここで、フェニル及びピリジニルは独立に無置換であり、又はハロゲンから独立に選択される少なくとも１つの置換基で置換されている、請求項２１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  23. 式（Ｉ）における部分構造
    Figure 0006966044
    が、
    Figure 0006966044
    であり、式中、
    Figure 0006966044
    の記号は分子の残部への結合点を示す、請求項１７〜２０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  24. Ｒ １ が水素である、請求項１７〜２０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  25. Ｒ ２ が水素である、請求項１７〜２０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  26. 環Ｑ２が、アゼチジニル、ピロリジニル及びピペリジニルから選択され、ここで、アゼチジニル、ピロリジニル及びピペリジニルはそれぞれ、独立に、無置換であり、又はＲ Ｘ から独立に選択される少なくとも１つの置換基で置換されている、請求項１７〜２０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  27. Ｗが−Ｃ（Ｏ）−であり、ＷのＱ２への結合がＮを介している、請求項１７〜２０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  28. Ｒ ３ 及びＲ ５ が水素である、請求項１７〜２０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  29. Ｒ ４ が、水素、メトキシメチル、ジメチルアミノメチル、Ｃ １−１０ アルキル、及びヘテロシクリルから選択され、ここで、アルキル及びヘテロシクリルはそれぞれ、無置換であり、又はＲ Ｘ から独立に選択される少なくとも１つの置換基で置換されている、請求項２８に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  30. Ｒ ４ が、水素、メトキシメチル、ジメチルアミノメチル及びアゼチジニルから選択され、ここで、アゼチジニルは無置換であり、又はＲＸから独立に選択される少なくとも１つの置換基で置換されている、請求項２９に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  31. ＲＸが、メチル及びエチルから選択される、請求項３０に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  32. Ｒ３とＲ ４ が一緒になって、結合を形成し、Ｒ ５ がＣ１−１０アルキルである、請求項１７〜２０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  33. Ｒ ５ がメチルである、請求項３２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  34. ３−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−７−アミノ−１−（４−フェノキシフェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン、
    ７−アミノ−３−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−３−イル）−１−（４−フェノキシフェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン、
    ３−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−７−アミノ−１−（４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン、
    ７−アミノ−３−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−３−イル）−１−（４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン、
    ３−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−７−アミノ−１−（４−フェノキシフェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン、
    ７−アミノ−３−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−３−イル）−１−（４−フェノキシフェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン、
    ３−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−７−アミノ−１−（４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン、
    ７−アミノ−３−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−３−イル）−１−（４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン、
    （Ｓ）−３−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−７−アミノ−１−（４−フェノキシフェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン、
    （Ｒ）−３−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−７−アミノ−１−（４−フェノキシフェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン、
    （Ｓ）−３−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−７−アミノ−１−（４−フェノキシフェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン、
    （Ｒ）−３−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−７−アミノ−１−（４−フェノキシフェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン、
    （Ｓ）−３−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−７−アミノ−１−（４−（２−フルオロフェノキシ）フェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン、
    （Ｓ）−３−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−７−アミノ−１−（４−（３−フルオロフェノキシ）フェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン、
    （Ｓ）−３−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−７−アミノ−１−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン、
    （Ｓ）−３−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−７−アミノ−１−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン、
    （Ｓ）−３−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−７−アミノ−１−（４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン、
    （Ｓ）−３−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−７−アミノ−１−（４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン、
    （Ｒ）−３−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−７−アミノ−１−（４−（２−フルオロフェノキシ）フェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン、
    （Ｒ）−３−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−７−アミノ−１−（４−（３−フルオロフェノキシ）フェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン、
    （Ｒ）−３−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−７−アミノ−１−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン、
    （Ｒ）−３−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−７−アミノ−１−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン、
    （Ｒ）−３−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−７−アミノ−１−（４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン、
    （Ｒ）−３−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−７−アミノ−１−（４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン、
    （Ｓ）−３−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−７−アミノ−１−（４−（２−フルオロフェノキシ）フェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン、
    （Ｓ）−３−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−７−アミノ−１−（４−（３−フルオロフェノキシ）フェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン、
    （Ｓ）−３−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−７−アミノ−１−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン、
    （Ｓ）−３−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−７−アミノ−１−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン、
    （Ｓ）−３−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−７−アミノ−１−（４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン、
    （Ｓ）−３−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−７−アミノ−１−（４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン、
    （Ｒ）−３−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−７−アミノ−１−（４−（２−フルオロフェノキシ）フェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン、
    （Ｒ）−３−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−７−アミノ−１−（４−（３−フルオロフェノキシ）フェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン、
    （Ｒ）−３−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−７−アミノ−１−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン、
    （Ｒ）−３−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−７−アミノ−１−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン、
    （Ｒ）−３−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−７−アミノ−１−（４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン、
    （Ｒ）−３−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−７−アミノ−１−（４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン、
    （Ｓ）−７−アミノ−３−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−３−イル）−１−（４−フェノキシフェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン、
    （Ｒ）−７−アミノ−３−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−３−イル）−１−（４−フェノキシフェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン、
    （Ｓ）−７−アミノ−３−（１−（ブタ−２−イノイル）ピペリジン−３−イル）−１−（４−フェノキシフェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン、
    （Ｒ）−７−アミノ−３−（１−（ブタ−２−イノイル）ピペリジン−３−イル）−１−（４−フェノキシフェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン、
    （Ｓ）−７−アミノ−３−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−３−イル）−１−（４−（２−フルオロフェノキシ）フェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン、
    （Ｒ）−７−アミノ−３−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−３−イル）−１−（４−（２−フルオロフェノキシ）フェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン、
    （Ｓ）−７−アミノ−３−（１−（ブタ−２−イノイル）ピペリジン−３−イル）−１−（４−（２−フルオロフェノキシ）フェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン、
    （Ｒ）−７−アミノ−３−（１−（ブタ−２−イノイル）ピペリジン−３−イル）−１−（４−（２−フルオロフェノキシ）フェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン、
    （Ｓ）−７−アミノ−３−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−３−イル）−１−（４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン、
    （Ｒ）−７−アミノ−３−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−３−イル）−１−（４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン、
    （Ｓ）−７−アミノ−３−（１−（ブタ−２−イノイル）ピペリジン−３−イル）−１−（４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン、
    （Ｒ）−７−アミノ−３−（１−（ブタ−２−イノイル）ピペリジン−３−イル）−１−（４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン、
    （Ｓ，Ｅ）−７−アミノ−３−（１−（４−メトキシブタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−１−（４−フェノキシフェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン、
    （Ｓ，Ｅ）−７−アミノ−１−（４−（２−フルオロフェノキシ）フェニル）−３−（１−（４−メトキシブタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン、
    （Ｓ，Ｅ）−７−アミノ−３−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−１−（４−フェノキシフェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン、
    （Ｓ，Ｅ）−７−アミノ−３−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−１−（４−（２−フルオロフェノキシ）フェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン、
    ７−アミノ−３−（（Ｓ）−１−（（Ｅ）−３−（（Ｒ）−アゼチジン−２−イル）アクリロイル）ピロリジン−３−イル）−１−（４−（２−フルオロフェノキシ）フェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン、
    ７−アミノ−３−（（Ｓ）−１−（（Ｅ）−３−（（Ｒ）−アゼチジン−２−イル）アクリロイル）ピロリジン−３−イル）−１−（４−フェノキシフェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン、
    ７−アミノ−１−（４−（２−フルオロフェノキシ）フェニル）−３−（（Ｓ）−１−（（Ｅ）−３−（（Ｒ）−１−メチルアゼチジン−２−イル）アクリロイル）ピロリジン−３−イル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン、
    ７−アミノ−３−（（Ｓ）−１−（（Ｅ）−３−（（Ｒ）−１−エチルアゼチジン−２−イル）アクリロイル）ピロリジン−３−イル）−１−（４−フェノキシフェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン、
    ７−アミノ−３−（（Ｓ）−１−（（Ｅ）−３−（（Ｒ）−１−エチルアゼチジン−２−イル）アクリロイル）ピロリジン−３−イル）−１−（４−（２−フルオロフェノキシ）フェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン、
    （Ｓ，Ｅ）−７−アミノ−３−（１−（４−メトキシブタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）−１−（４−フェノキシフェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン、
    （Ｓ，Ｅ）−７−アミノ−１−（４−（２−フルオロフェノキシ）フェニル）−３−（１−（４−メトキシブタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン、
    （Ｓ，Ｅ）−７−アミノ−３−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）−１−（４−フェノキシフェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン、
    （Ｓ，Ｅ）−７−アミノ−３−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）−１−（４−（２−フルオロフェノキシ）フェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン、
    ７−アミノ−３−（（Ｓ）−１−（（Ｅ）−３−（（Ｒ）−アゼチジン−２−イル）アクリロイル）ピペリジン−３−イル）−１−（４−フェノキシフェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン、
    ７−アミノ−３−（（Ｓ）−１−（（Ｅ）−３−（（Ｒ）−アゼチジン−２−イル）アクリロイル）ピペリジン−３−イル）−１−（４−（２−フルオロフェノキシ）フェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン、
    ７−アミノ−３−（（Ｓ）−１−（（Ｅ）−３−（（Ｒ）−１−メチルアゼチジン−２−イル）アクリロイル）ピペリジン−３−イル）−１−（４−フェノキシフェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン、
    ７−アミノ−１−（４−（２−フルオロフェノキシ）フェニル）−３−（（Ｓ）−１−（（Ｅ）−３−（（Ｒ）−１−メチルアゼチジン−２−イル）アクリロイル）ピペリジン−３−イル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン、
    ７−アミノ−３−（（Ｓ）−１−（（Ｅ）−３−（（Ｒ）−１−エチルアゼチジン−２−イル）アクリロイル）ピペリジン−３−イル）−１−（４−フェノキシフェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン、
    ７−アミノ−３−（（Ｓ）−１−（（Ｅ）−３−（（Ｒ）−１−エチルアゼチジン−２−イル）アクリロイル）ピペリジン−３−イル）−１−（４−（２−フルオロフェノキシ）フェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン、
    ３−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）−７−アミノ−１−（４−（２−フルオロフェノキシ）フェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン、
    ３−（１−アクリロイルピペリジン−４−イル）−７−アミノ−１−（４−フェノキシフェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン、
    ３−（１−アクリロイルピペリジン−４−イル）−７−アミノ−１−（４−（２−フルオロフェノキシ）フェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン、
    ３−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）−７−アミノ−１−（４−フェノキシフェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン、
    （Ｓ）−３−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−７−アミノ−１−（４−（２，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン、
    （Ｓ）−３−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−７−アミノ−１−（４−（２−フルオロフェノキシ−３−ｄ）フェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン、
    （Ｓ）−７−アミノ−３−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−３−イル）−１−（４−（２−フルオロフェノキシ−３−ｄ）フェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン
    から選択される化合物及びその薬学的に許容される塩。
  35. 請求項１〜３４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と、少なくとも１つの薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
  36. ＢＴＫの阻害に応答する病態の治療、改善又は予防に使用するための請求項３５に記載の医薬組成物であって、第２の治療剤と任意選択で組み合わせて使用する、医薬組成物。
  37. 細胞増殖性障害の治療に使用するための請求項３５に記載の医薬組成物。
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