KR20190026754A

KR20190026754A - 단백질 키나제 억제제로서의 치환된 피롤로[2,3-d]피리다진-4-온 및 피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온

Info

Publication number: KR20190026754A
Application number: KR1020197000846A
Authority: KR
Inventors: 싱동 자오; 웨이펭 장; 즈팡 천; 링 천; 시안롱 왕; 지푸 리; 루이 탄; 리준 양; 하오한 탄; 빈 리우; 카이 란; 종야오 조우; 민 린; 징 순; 웨이보 왕
Original assignee: 상하이 포천 파마슈티컬 씨오 엘티디; 포천 파마슈티컬즈, 엘티디.
Priority date: 2016-06-22
Filing date: 2017-06-20
Publication date: 2019-03-13
Also published as: JP2019522651A; WO2017219955A1; JP6966044B2; TWI791444B; EP3475286A4; KR102489537B1; CA3028824C; AU2017280412B2; CA3028824A1; MX2019000159A; RU2019101016A3; US20190161489A1; RU2019101016A; RU2749038C2; AU2017280412A1; BR112018076622A2; CN109476666A; EP3475286A1; US10800785B2; CN109476666B

Abstract

브루톤(Bruton) 티로신 키나제(BTK)의 키나제 활성을 억제할 수 있고 암, 면역학적 질환 및 염증 등의 질환의 치료에 유용할 수 있는 특정 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다.

Description

단백질 키나제 억제제로서의 치환된 피롤로[2,3-D]피리다진-4-온 및 피라졸로[3,4-D]피리다진-4-온

본 출원은, 이의 전체가 본원에서 참조로서 도입되는, 미국 가특허출원 제62/353,535호 및 제62/412,768호에 대한 우선권을 주장한다.

암 및 염증 등의 과-증식성 질환은 치료상 이익을 제공하기 위해 과학계를 유치하고 있다. 이와 관련하여, 질환의 증식에 중요한 역할을 담당하는 특정 메카니즘을 동정하고 표적화하는 노력이 이루어져 왔다.

브루톤(Bruton) 티로신 키나제(BTK)는 B 세포 및 골수양 세포에서 발현된 비-수용체 티로신 키나제의 Tec 계열의 구성원이고, B-세포 수용체(BCR) 신호전달 경로에서 중요한 역할을 담당하고, 성숙 B-세포 활성화, 신호전달 및 생존 뿐만 아니라 조기 B-세포 발달에 관여한다.

인간 BTK에서 기능적 돌연변이체는 X-연결 무감마글로블린혈증(XLA), 혈청에서 감소된 면역글로불린을 유도하는 성숙 B 세포를 생성하지 못하는 것과 관련된 면역결핍 질환을 유도하는 것으로 공지되어 있다. 또한, BTK의 조절은 B 세포에 의한 프로-염증성 사이토킨 및 케모킨의 BCR-유도된 생성에 영향을 미칠 수 있고, 이는 자가면역 질환의 치료에서 BTK를 위한 광범위한 가능성을 나타낸다. 자가면역 및 염증 질환에서 BTK 역할의 증거는 또한 BTK-결핍 마우스 모델에 의해 제공되었다. 따라서, BTK 활성의 억제는 자가면역 및/또는 염증 질환, 예를 들면, 류마티스성 관절염, 다발성 혈관염, 중증근무력증 및 천식의 치료에 유용할 수 있다.

또한, BTK는 아폽토시스에서 중요한 역할을 담당하는 것으로 보고되어 있다. 특정 악성종양에서, BTK는 B-세포에서 과발현되고, 이는 종양 세포의 증가된 증식 및 생존과 연관된다. BTK의 억제는 B-세포 신호전달 경로에 영향을 미쳐, B-세포의 활성화를 방지하고 악성 B-세포의 성장을 억제한다.

따라서, BTK 활성의 억제는 B-세포 림프종, 백혈병 및 기타 혈액 악성종양의 치료 뿐만 아니라 암의 치료에 유용할 수 있다. 다수의 임상 시험은 BTK 억제제가 암에 대해 효과적임을 나타냈다. 최초의 BTK 억제제 부류, 이브루티닙(PCI-32765)은 맨틀 세포 림프종(MCL) 또는 만성 림프성 백혈병(CLL)을 갖는 환자의 치료를 위해 미국 식품의약품국(FDA)에 의해 승인되었다. BTK 억제제는 또한 면역학적 질환 및 염증 등의 기타 상태를 치료하기 위해 사용될 수 있다.

따라서, BTK에 대해 억제 활성을 갖는 화합물은 이미 기재된 질환의 예방 또는 치료를 위해 유용할 것이다. BTK 억제제는 당해 기술분야, 예를 들면, WO 제2008039218호 및 WO 제2008121742호에 개시되어 있지만, 다수는 짧은 반감기 또는 독성을 겪고 있다. 따라서, 과-증식성 질환의 치료를 위한 대안으로서 효력, 안정성, 선택성, 독성, 약역학적 및 약물동태학적 특성으로부터 선택된 적어도 하나의 유리한 특성을 갖는 신규한 BTK 억제제가 요구되고 있다. 이와 관련하여, BTK 억제제의 신규한 부류가 본원에서 제공된다.

특정의 신규한 치환된 피롤로[2,3-d]피리다진-4-온 및 피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온 및 이의 약제학적 조성물, 및 약제로서의 이들의 용도가 본원에 개시되어 있다.

한 가지 양태에서, 본원에는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 개시되어 있다:

[화학식 I]

상기 화학식 I에서,

환 Q1은 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 적어도 하나의 치환기, 예를 들면, R^x로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되고;

환 Q2는 C_3-10사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 적어도 하나의 치환기, 예를 들면, R^X로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되고;

L은 결합, -(CR^C1R^D1)_t-, -C(O)-, -O-, -(CR^C1R^D1)_tO-, -O(CR^C1R^D1)_t-, -S-, -S(O)_r-, -(CR^C1R^D1)_tS-, -S(CR^C1R^D1)_t-, -N(R^A1)-, -N(R^A1)C(O)-, -C(O)N(R^A1)-, -N(R^A1)C(O)O-, -OC(O)N(R^A1)-, -N(R^A1)C(O)N(R^B1)-, -N(R^A1)S(O)₂-, -S(O)₂N(R^A1)- 및 -N(R^A1)S(O)₂N(R^B1)-로부터 선택되고;

W는 -C(O)-, -OC(O)-, -NR^A1C(O)-, -C(=S)-, -S(O)_r-, -OS(O)_r- 및 -N(R^A1)S(O)_r-로부터 선택되고;

Y는 N 및 CR⁶으로부터 선택되고;

R¹은 수소, C_1-10 알킬, C_3-10 사이클로알킬, C_3-10 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C_1-4알킬, 아릴, 아릴-C_1-4 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C_1-4 알킬로부터 선택되고, 여기서 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 적어도 하나의 치환기, 예를 들면, R^X로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되고;

각각의 R²는 수소, 할로겐, C_1-10 알킬, C_2-10 알케닐, C_2-10 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, C_3-10 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C_1-4알킬, 아릴, 아릴-C_1-4 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C_1-4 알킬, CN, NO₂, -NR^A2R^B2, -OR^A2, -C(O)R^A2, -C(=NR^E2)R^A2, -C(=N-OR^B2)R^A2, -C(O)OR^A2, -OC(O)R^A2, -C(O)NR^A2R^B2, -NR^A2C(O)R^B2, -C(=NR^E2)NR^A2R^B2, -NR^A2C(=NR^E2)R^B2, -OC(O)NR^A2R^B2, -NR^A2C(O)OR^B2, -NR^A2C(O)NR^A2R^B2, -NR^A2C(S)NR^A2R^B2, -NR^A2C(=NR^E2)NR^A2R^B2, -S(O)_rR^A2, -S(O)(=NR^E2)R^B2, -N=S(O)R^A2R^B2, -S(O)₂OR^A2, -OS(O)₂R^A2, -NR^A2S(O)_rR^B2, -NR^A2S(O)(=NR^E2)R^B2, -S(O)_rNR^A2R^B2, -S(O)(=NR^E2)NR^A2R^B2, -NR^A2S(O)₂NR^A2R^B2, -NR^A2S(O)(=NR^E2)NR^A2R^B2, -P(O)R^A2R^B2 및 -P(O)(OR^A2)(OR^B2)로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 적어도 하나의 치환기, 예를 들면, R^X로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되고;

R³은 수소, 할로겐, C_1-10 알킬, C_3-10사이클로알킬, C_3-10 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴-C_1-4알킬로부터 선택되고, 여기서 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 각각 비치환되거나 적어도 하나의 치환기, 예를 들면, R^X로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되고;

R⁴는 수소, 할로겐, C_1-10 알킬, C_3-10 사이클로알킬, C_3-10 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C_1-4알킬, 아릴, 아릴-C_1-4 알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴-C_1-4 알킬로부터 선택되고, 여기서 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 적어도 하나의 치환기, 예를 들면, R^X로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되고;

R⁵는 수소, 할로겐, C_1-10 알킬, C_3-10사이클로알킬, C_3-10 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴-C_1-4알킬로부터 선택되고, 여기서 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 각각 비치환되거나 적어도 하나의 치환기, 예를 들면, R^X로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되고;

또는, R³ 및 R⁵는 함께 결합을 형성하고;

R⁶은 수소, 할로겐, C_1-10 알킬, C_2-10 알케닐, C_2-10 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, C_3-10 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C_1-4알킬, 아릴, 아릴-C_1-4 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C_1-4 알킬, CN, NO₂, -NR^A3R^B3, -OR^A3, -C(O)R^A3, -C(=NR^E3)R^A3, -C(=N-OR^B3)R^A3, -C(O)OR^A3, -OC(O)R^A3, -C(O)NR^A3R^B3, -NR^A3C(O)R^B3, -C(=NR^E3)NR^A3R^B3, -NR^A3C(=NR^E3)R^B3, -OC(O)NR^A3R^B3, -NR^A3C(O)OR^B3, -NR^A3C(O)NR^A3R^B3, -NR^A3C(S)NR^A3R^B3, -NR^A3C(=NR^E3)NR^A3R^B3, -S(O)_rR^A3, -S(O)(=NR^E3)R^B3, -N=S(O)R^A3R^B3, -S(O)₂OR^A3, -OS(O)₂R^A3, -NR^A3S(O)_rR^B3, -NR^A3S(O)(=NR^E3)R^B3, -S(O)_rNR^A3R^B3, -S(O)(=NR^E3)NR^A3R^B3, -NR^A3S(O)₂NR^A3R^B3, -NR^A3S(O)(=NR^E3)NR^A3R^B3, -P(O)R^A3R^B3 및 -P(O)(OR^A3)(OR^B3)로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 적어도 하나의 치환기, 예를 들면, R^X로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되고;

각각의 R^A1, R^A2, R^A3, R^B1, R^B2 및 R^B3은 수소, C_1-10 알킬, C_2-10 알케닐, C_2-10 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, C_3-10 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C_1-4 알킬, 아릴, 아릴-C_1-4 알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴-C_1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 적어도 하나의 치환기, 예를 들면, R^X로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되고;

또는, 각각의 "R^A1 및 R^B1", "R^A2 및 R^B2" 또는 "R^A3 및 R^B3"은, 이들이 부착되어 있는 원자(들)와 함께, 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택되고 1, 2 또는 3개의 R^X 그룹으로 임의로 치환된 0, 1 또는 2개의 추가 헤테로원자를 함유하는 4 내지 12원의 헤테로사이클릭 환을 형성하고;

각각의 R^C1 및 R^D1은 수소, 할로겐, C_1-10 알킬, C_2-10 알케닐, C_2-10 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, C_3-10 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C_1-4 알킬, 아릴, 아릴-C_1-4 알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴-C_1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 적어도 하나의 치환기, 예를 들면, R^X로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되고;

또는, R^C1 및 R^D1은, 이들이 부착되어 있는 탄소 원자(들)와 함께, 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택되고 1, 2 또는 3개의 R^X 그룹으로 임의로 치환된 0, 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 3 내지 12원의 환을 형성하고;

각각의 R^E2 및 R^E3은 수소, C_1-10 알킬, CN, NO₂, -OR^a1, -SR^a1, -S(O)_rR^a1, -C(O)R^a1, -C(O)OR^a1, -C(O)NR^a1R^b1 및 -S(O)_rNR^a1R^b1로부터 독립적으로 선택되고;

각각의 R^X는 수소, C_1-10 알킬, C_2-10 알케닐, C_2-10 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, C_3-10 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C_1-4알킬, 아릴, 아릴-C_1-4 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C_1-4 알킬, 할로겐, CN, NO₂, -(CR^c1R^d1)_tNR^a1R^b1, -(CR^c1R^d1)_tOR^b1, -(CR^c1R^d1)_tC(O)R^a1, -(CR^c1R^d1)_tC(=NR^e1)R^a1, -(CR^c1R^d1)_tC(=N-OR^b1)R^a1, -(CR^c1R^d1)_tC(O)OR^b1, -(CR^c1R^d1)_tOC(O)R^b1, -(CR^c1R^d1)_tC(O)NR^a1R^b1, -(CR^c1R^d1)_tNR^a1C(O)R^b1, -(CR^c1R^d1)_tC(=NR^e1)NR^a1R^b1, -(CR^c1R^d1)_tNR^a1C(=NR^e1)R^b1, -(CR^c1R^d1)_tOC(O)NR^a1R^b1, -(CR^c1R^d1)_tNR^a1C(O)OR^b1, -(CR^c1R^d1)_tNR^a1C(O)NR^a1R^b1, -(CR^c1R^d1)_tNR^a1C(S)NR^a1R^b1, -(CR^c1R^d1)_tNR^a1C(=NR^e1)NR^a1R^b1, -(CR^c1R^d1)_tS(O)_rR^b1, -(CR^c1R^d1)_tS(O)(=NR^e1)R^b1, -(CR^c1R^d1)_tN=S(O)R^a1R^b1, -(CR^c1R^d1)_tS(O)₂OR^b1, -(CR^c1R^d1)_tOS(O)₂R^b1, -(CR^c1R^d1)_tNR^a1S(O)_rR^b1, -(CR^c1R^d1)_tNR^a1S(O)(=NR^e1)R^b1, -(CR^c1R^d1)_tS(O)_rNR^a1R^b1, -(CR^c1R^d1)_tS(O)(=NR^e1)NR^a1R^b1, -(CR^c1R^d1)_tNR^a1S(O)₂NR^a1R^b1, -(CR^c1R^d1)_tNR^a1S(O)(=NR^e1)NR^a1R^b1, -(CR^c1R^d1)_tP(O)R^a1R^b1 및 -(CR^c1R^d1)_tP(O)(OR^a1)(OR^b1)로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 적어도 하나의 치환기, 예를 들면, R^Y로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되고;

각각의 R^a1 및 각각의 R^b1은 수소, C_1-10 알킬, C_2-10 알케닐, C_2-10 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, C_3-10 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C_1-4 알킬, 아릴, 아릴-C_1-4 알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴-C_1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 적어도 하나의 치환기, 예를 들면, R^Y로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되고;

또는, R^a1 및 R^b1은, 이들이 부착되어 있는 원자(들)와 함께, 산소, 황, 질소 및 인으로부터 독립적으로 선택되고 1, 2 또는 3개의 R^Y 그룹으로 임의로 치환된 0, 1 또는 2개의 추가 헤테로원자를 함유하는 4 내지 12원의 헤테로사이클릭 환을 형성하고;

각각의 R^c1 및 각각의 R^d1은 수소, 할로겐, C_1-10 알킬, C_2-10 알케닐, C_2-10 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, C_3-10 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C_1-4 알킬, 아릴, 아릴-C_1-4 알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴-C_1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 적어도 하나의 치환기, 예를 들면, R^Y로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되고;

또는, R^c1 및 R^d1은, 이들이 부착되어 있는 탄소 원자(들)와 함께, 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택되고 1, 2 또는 3개의 R^Y 그룹으로 임의로 치환된 0, 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 3 내지 12원의 환을 형성하고;

각각의 R^e1은 수소, C_1-10 알킬, C_3-10 사이클로알킬, C_3-10 사이클로알킬-C_1-4 알킬, CN, NO₂, -OR^a2, -SR^a2, -S(O)_rR^a2, -C(O)R^a2, -C(O)OR^a2, -S(O)_rNR^a2R^b2 및 -C(O)NR^a2R^b2로부터 독립적으로 선택되고;

각각의 R^Y는 C_1-10 알킬, C_2-10 알케닐, C_2-10 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, C_3-10 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C_1-4알킬, 아릴, 아릴-C_1-4 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C_1-4 알킬, 할로겐, CN, NO₂, -(CR^c2R^d2)_tNR^a2R^b2, -(CR^c2R^d2)_tOR^b2, -(CR^c2R^d2)_tC(O)R^a2, -(CR^c2R^d2)_tC(=NR^e2)R^a2, -(CR^c2R^d2)_tC(=N-OR^b2)R^a2, -(CR^c2R^d2)_tC(O)OR^b2, -(CR^c2R^d2)_tOC(O)R^b2, -(CR^c2R^d2)_tC(O)NR^a2R^b2, -(CR^c2R^d2)_tNR^a2C(O)R^b2, -(CR^c2R^d2)_tC(=NR^e2)NR^a2R^b2, -(CR^c2R^d2)_tNR^a2C(=NR^e2)R^b2, -(CR^c2R^d2)_tOC(O)NR^a2R^b2, -(CR^c2R^d2)_tNR^a2C(O)OR^b2, -(CR^c2R^d2)_tNR^a2C(O)NR^a2R^b2, -(CR^c2R^d2)_tNR^a2C(S)NR^a2R^b2, -(CR^c2R^d2)_tNR^a2C(=NR^e2)NR^a2R^b2, -(CR^c2R^d2)_tS(O)_rR^b2, -(CR^c2R^d2)_tS(O)(=NR^e2)R^b2, -(CR^c2R^d2)_tN=S(O)R^a2R^b2, -(CR^c2R^d2)_tS(O)₂OR^b2, -(CR^c2R^d2)_tOS(O)₂R^b2, -(CR^c2R^d2)_tNR^a2S(O)_rR^b2, -(CR^c2R^d2)_tNR^a2S(O)(=NR^e2)R^b2, -(CR^c2R^d2)_tS(O)_rNR^a2R^b2, -(CR^c2R^d2)_tS(O)(=NR^e2)NR^a2R^b2, -(CR^c2R^d2)_tNR^a2S(O)₂NR^a2R^b2, -(CR^c2R^d2)_tNR^a2S(O)(=NR^e2)NR^a2R^b2, -(CR^c2R^d2)_tP(O)R^a2R^b2 및 -(CR^c2R^d2)_tP(O)(OR^a2)(OR^b2)로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 적어도 하나의 치환기, 예를 들면, OH, CN, 아미노, 할로겐, C_1-10 알킬, C_2-10 알케닐, C_2-10 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, C_1-10 알콕시, C_3-10 사이클로알콕시, C_1-10 알킬티오, C_3-10 사이클로알킬티오, C_1-10 알킬아미노, C_3-10 사이클로알킬아미노 및 디(C_1-10 알킬)아미노로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되고;

각각의 R^a2 및 각각의 R^b2는 수소, C_1-10 알킬, C_2-10 알케닐, C_2-10 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, C_3-10 사이클로알킬-C_1-4 알킬, C_1-10 알콕시, C_3-10 사이클로알콕시, C_1-10 알킬티오, C_3-10 사이클로알킬티오, C_1-10 알킬아미노, C_3-10 사이클로알킬아미노, 디(C_1-10 알킬)아미노, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C_1-4알킬, 아릴, 아릴-C_1-4 알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴-C_1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 알콕시, 사이클로알콕시, 알킬티오, 사이클로알킬티오, 알킬아미노, 사이클로알킬아미노, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 적어도 하나의 치환기, 예를 들면, 할로겐, CN, C_1-10 알킬, C_2-10 알케닐, C_2-10 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, OH, C_1-10 알콕시, C_3-10 사이클로알콕시, C_1-10 알킬티오, C_3-10 사이클로알킬티오, 아미노, C_1-10 알킬아미노, C_3-10 사이클로알킬아미노 및 디(C_1-10 알킬)아미노로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되고;

또는, R^a2 및 R^b2는, 이들이 부착되어 있는 원자(들)와 함께, 산소, 황, 질소 및 인으로부터 독립적으로 선택되고 할로겐, CN, C_1-10 알킬, C_2-10 알케닐, C_2-10 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, OH, C_1-10 알콕시, C_3-10 사이클로알콕시, C_1-10 알킬티오, C_3-10 사이클로알킬티오, 아미노, C_1-10 알킬아미노, C_3-10 사이클로알킬아미노 및 디(C_1-10 알킬)아미노로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 0, 1 또는 2개의 추가 헤테로원자를 함유하는 4 내지 12원의 헤테로사이클릭 환을 형성하고;

각각의 R^c2 및 각각의 R^d2는 수소, 할로겐, C_1-10 알킬, C_2-10 알케닐, C_2-10 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, C_3-10 사이클로알킬-C_1-4 알킬, C_1-10 알콕시, C_3-10 사이클로알콕시, C_1-10 알킬티오, C_3-10 사이클로알킬티오, C_1-10 알킬아미노, C_3-10 사이클로알킬아미노, 디(C_1-10 알킬)아미노, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C_1-4알킬, 아릴, 아릴-C_1-4 알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴-C_1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 알콕시, 사이클로알콕시, 알킬티오, 사이클로알킬티오, 알킬아미노, 사이클로알킬아미노, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 적어도 하나의 치환기, 예를 들면, 할로겐, CN, C_1-10 알킬, C_2-10 알케닐, C_2-10 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, OH, C_1-10 알콕시, C_3-10 사이클로알콕시, C_1-10 알킬티오, C_3-10 사이클로알킬티오, 아미노, C_1-10 알킬아미노, C_3-10 사이클로알킬아미노 및 디(C_1-10 알킬)아미노로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되고;

또는, R^c2 및 R^d2는, 이들이 부착되어 있는 탄소 원자(들)와 함께, 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택되고 할로겐, CN, C_1-10 알킬, C_2-10 알케닐, C_2-10 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, OH, C_1-10 알콕시, C_3-10 사이클로알콕시, C_1-10 알킬티오, C_3-10 사이클로알킬티오, 아미노, C_1-10 알킬아미노, C_3-10 사이클로알킬아미노 및 디(C_1-10 알킬)아미노로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 0, 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 3 내지 12원의 환을 형성하고;

각각의 R^e2는 수소, CN, NO₂, C_1-10 알킬, C_3-10 사이클로알킬, C_3-10 사이클로알킬-C_1-4 알킬, C_1-10 알콕시, C_3-10 사이클로알콕시, -C(O)C_1-4 알킬, -C(O)C_3-10 사이클로알킬, -C(O)OC_1-4 알킬, -C(O)OC_3-10 사이클로알킬, -C(O)N(C_1-4 알킬)₂, -C(O)N(C_3-10 사이클로알킬)₂, -S(O)₂C_1-4 알킬, -S(O)₂C_3-10 사이클로알킬, -S(O)₂N(C_1-4 알킬)₂ 및 -S(O)₂N(C_3-10 사이클로알킬)₂로부터 독립적으로 선택되고;

n은 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택되고;

p는 0, 1 및 2로부터 선택되고;

각각의 r은 1 및 2로부터 독립적으로 선택되고;

각각의 t는 1, 2, 3 및 4로부터 독립적으로 선택된다.

일부 실시형태에서, L은 -O-, -S- 및 -C(O)N(R^A1)-로부터 선택된다.

일부 실시형태에서, L은 -O-이다.

일부 실시형태에서, L은 -C(O)N(R^A1)-이다.

일부 실시형태에서, L은 -C(O)NH-이다.

일부 실시형태에서, 환 Q1은 아릴이고, 여기서 아릴은 비치환되거나, R^X로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환기로 치환된다.

일부 실시형태에서, 환 Q1은 페닐이고, 여기서 페닐은 비치환되거나, R^X로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환기로 치환된다.

일부 실시형태에서, 환 Q1은 페닐이고, 여기서 페닐은 비치환되거나, 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환기로 치환된다.

일부 실시형태에서, 환 Q1은 페닐이고, 여기서 페닐은 비치환되거나 적어도 하나의 불소로 치환된다.

일부 실시형태에서, 환 Q1은 헤테로아릴이고, 여기서 헤테로아릴은 비치환되거나, R^X로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환기로 치환된다.

일부 실시형태에서, 환 Q1은 피리디닐이고, 여기서 피리디닐은 비치환되거나, R^X로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환기로 치환된다.

일부 실시형태에서, 화학식 I 중의 화학식

(II)의 구조는 화학식

이고, 여기서 기호

는 분자의 나머지에 대한 부착점을 나타낸다.

일부 실시형태에서, R¹은 수소이다.

일부 실시형태에서, R²는 수소이다.

일부 실시형태에서, p는 0이다.

일부 실시형태에서, 환 Q2는 헤테로사이클릴이고, 여기서 헤테로사이클릴은 비치환되거나, R^X로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환기로 치환된다.

일부 실시형태에서, 환 Q2는 아제티디닐, 피롤리디닐 및 피페리디닐로부터 선택되고, 여기서 아제티디닐, 피롤리디닐 및 피페리디닐은 각각 비치환되거나, R^X로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환기로 치환된다.

일부 실시형태에서, 환 Q2는 아제티디닐, 피롤리디닐 및 피페리디닐로부터 선택된다.

일부 실시형태에서, W는 -C(O)-이다.

일부 실시형태에서, R³, R⁴ 및 R⁵는 수소이다.

일부 실시형태에서, R³ 및 R⁵는 함께 결합을 형성하고, R⁴는 C_1-10 알킬이다.

일부 실시형태에서, R³ 및 R⁵는 함께 결합을 형성하고, R⁴는 메틸이다.

일부 실시형태에서, Y는 N이다.

일부 실시형태에서, Y는 CR⁶이다.

일부 실시형태에서, R⁶는 수소이다.

또한,

3-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-7-아미노-1-(4-페녹시페닐)-1,5-디하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-온,

7-아미노-3-(1-(부트-2-이노일)피롤리딘-3-일)-1-(4-페녹시페닐)-1,5-디하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-온,

3-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-7-아미노-1-(4-(2,6-디플루오로페녹시)페닐)-1,5-디하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-온,

7-아미노-3-(1-(부트-2-이노일)피롤리딘-3-일)-1-(4-(2,6-디플루오로페녹시)페닐)-1,5-디하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-온,

3-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-7-아미노-1-(4-페녹시페닐)-1,5-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온,

7-아미노-3-(1-(부트-2-이노일)피롤리딘-3-일)-1-(4-페녹시페닐)-1,5-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온,

3-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-7-아미노-1-(4-(2,6-디플루오로페녹시)페닐)-1,5-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온,

7-아미노-3-(1-(부트-2-이노일)피롤리딘-3-일)-1-(4-(2,6-디플루오로페녹시)페닐)-1,5-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온,

(S)-3-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-7-아미노-1-(4-페녹시페닐)-1,5-디하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-온,

(R)-3-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-7-아미노-1-(4-페녹시페닐)-1,5-디하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-온,

(S)-3-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-7-아미노-1-(4-페녹시페닐)-1,5-디하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-온,

(R)-3-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-7-아미노-1-(4-페녹시페닐)-1,5-디하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-온,

(R)-3-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-7-아미노-1-(4-페녹시페닐)-1,5-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온,

(S)-3-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-7-아미노-1-(4-페녹시페닐)-1,5-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온,

(R)-3-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-7-아미노-1-(4-페녹시페닐)-1,5-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온,

(S)-3-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-7-아미노-1-(4-페녹시페닐)-1,5-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온,

(S)-3-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-7-아미노-1-(4-(2-플루오로페녹시)페닐)-1,5-디하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-온,

(S)-3-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-7-아미노-1-(4-(3-플루오로페녹시)페닐)-1,5-디하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-온,

(S)-3-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-7-아미노-1-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-1,5-디하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-온,

(S)-3-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-7-아미노-1-(4-(2,3-디플루오로페녹시)페닐)-1,5-디하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-온,

(S)-3-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-7-아미노-1-(4-(2,6-디플루오로페녹시)페닐)-1,5-디하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-온,

(S)-3-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-7-아미노-1-(4-(3,5-디플루오로페녹시)페닐)-1,5-디하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-온,

(R)-3-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-7-아미노-1-(4-(2-플루오로페녹시)페닐)-1,5-디하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-온,

(R)-3-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-7-아미노-1-(4-(3-플루오로페녹시)페닐)-1,5-디하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-온,

(R)-3-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-7-아미노-1-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-1,5-디하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-온,

(R)-3-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-7-아미노-1-(4-(2,3-디플루오로페녹시)페닐)-1,5-디하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-온,

(R)-3-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-7-아미노-1-(4-(2,6-디플루오로페녹시)페닐)-1,5-디하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-온,

(R)-3-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-7-아미노-1-(4-(3,5-디플루오로페녹시)페닐)-1,5-디하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-온,

(S)-3-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-7-아미노-1-(4-(2-플루오로페녹시)페닐)-1,5-디하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-온,

(S)-3-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-7-아미노-1-(4-(3-플루오로페녹시)페닐)-1,5-디하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-온,

(S)-3-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-7-아미노-1-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-1,5-디하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-온,

(S)-3-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-7-아미노-1-(4-(2,3-디플루오로페녹시)페닐)-1,5-디하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-온,

(S)-3-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-7-아미노-1-(4-(2,6-디플루오로페녹시)페닐)-1,5-디하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-온,

(S)-3-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-7-아미노-1-(4-(3,5-디플루오로페녹시)페닐)-1,5-디하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-온,

(R)-3-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-7-아미노-1-(4-(2-플루오로페녹시)페닐)-1,5-디하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-온,

(R)-3-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-7-아미노-1-(4-(3-플루오로페녹시)페닐)-1,5-디하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-온,

(R)-3-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-7-아미노-1-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-1,5-디하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-온,

(R)-3-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-7-아미노-1-(4-(2,3-디플루오로페녹시)페닐)-1,5-디하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-온,

(R)-3-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-7-아미노-1-(4-(2,6-디플루오로페녹시)페닐)-1,5-디하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-온,

(R)-3-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-7-아미노-1-(4-(3,5-디플루오로페녹시)페닐)-1,5-디하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-온,

(R)-3-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-7-아미노-1-(4-(2-플루오로페녹시)페닐)-1,5-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온,

(R)-3-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-7-아미노-1-(4-(3-플루오로페녹시)페닐)-1,5-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온,

(R)-3-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-7-아미노-1-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-1,5-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온,

(R)-3-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-7-아미노-1-(4-(2,3-디플루오로페녹시)페닐)-1,5-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온,

(R)-3-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-7-아미노-1-(4-(2,6-디플루오로페녹시)페닐)-1,5-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온,

(R)-3-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-7-아미노-1-(4-(3,5-디플루오로페녹시)페닐)-1,5-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온,

(S)-3-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-7-아미노-1-(4-(2-플루오로페녹시)페닐)-1,5-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온,

(S)-3-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-7-아미노-1-(4-(3-플루오로페녹시)페닐)-1,5-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온,

(S)-3-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-7-아미노-1-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-1,5-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온,

(S)-3-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-7-아미노-1-(4-(2,3-디플루오로페녹시)페닐)-1,5-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온,

(S)-3-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-7-아미노-1-(4-(2,6-디플루오로페녹시)페닐)-1,5-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온,

(S)-3-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-7-아미노-1-(4-(3,5-디플루오로페녹시)페닐)-1,5-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온,

(R)-3-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-7-아미노-1-(4-(2-플루오로페녹시)페닐)-1,5-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온,

(R)-3-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-7-아미노-1-(4-(3-플루오로페녹시)페닐)-1,5-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온,

(R)-3-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-7-아미노-1-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-1,5-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온,

(R)-3-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-7-아미노-1-(4-(2,3-디플루오로페녹시)페닐)-1,5-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온,

(R)-3-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-7-아미노-1-(4-(2,6-디플루오로페녹시)페닐)-1,5-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온,

(R)-3-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-7-아미노-1-(4-(3,5-디플루오로페녹시)페닐)-1,5-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온,

(S)-3-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-7-아미노-1-(4-(2-플루오로페녹시)페닐)-1,5-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온,

(S)-3-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-7-아미노-1-(4-(3-플루오로페녹시)페닐)-1,5-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온,

(S)-3-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-7-아미노-1-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-1,5-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온,

(S)-3-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-7-아미노-1-(4-(2,3-디플루오로페녹시)페닐)-1,5-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온,

(S)-3-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-7-아미노-1-(4-(2,6-디플루오로페녹시)페닐)-1,5-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온,

(S)-3-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-7-아미노-1-(4-(3,5-디플루오로페녹시)페닐)-1,5-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온,

(R)-7-아미노-3-(1-(부트-2-이노일)피롤리딘-3-일)-1-(4-페녹시페닐)-1,5-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온,

(S)-7-아미노-3-(1-(부트-2-이노일)피롤리딘-3-일)-1-(4-페녹시페닐)-1,5-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온,

(S)-7-아미노-3-(1-(부트-2-이노일)피롤리딘-3-일)-1-(4-페녹시페닐)-1,5-디하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-온,

(R)-7-아미노-3-(1-(부트-2-이노일)피롤리딘-3-일)-1-(4-페녹시페닐)-1,5-디하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-온,

(R)-7-아미노-3-(1-(부트-2-이노일)피페리딘-3-일)-1-(4-페녹시페닐)-1,5-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온,

(S)-7-아미노-3-(1-(부트-2-이노일)피페리딘-3-일)-1-(4-페녹시페닐)-1,5-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온,

(S)-7-아미노-3-(1-(부트-2-이노일)피페리딘-3-일)-1-(4-페녹시페닐)-1,5-디하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-온,

(R)-7-아미노-3-(1-(부트-2-이노일)피페리딘-3-일)-1-(4-페녹시페닐)-1,5-디하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-온,

(R)-7-아미노-3-(1-(부트-2-이노일)피롤리딘-3-일)-1-(4-(2-플루오로페녹시)페닐)-1,5-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온,

(S)-7-아미노-3-(1-(부트-2-이노일)피롤리딘-3-일)-1-(4-(2-플루오로페녹시)페닐)-1,5-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온,

(S)-7-아미노-3-(1-(부트-2-이노일)피롤리딘-3-일)-1-(4-(2-플루오로페녹시)페닐)-1,5-디하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-온,

(R)-7-아미노-3-(1-(부트-2-이노일)피롤리딘-3-일)-1-(4-(2-플루오로페녹시)페닐)-1,5-디하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-온,

(R)-7-아미노-3-(1-(부트-2-이노일)피페리딘-3-일)-1-(4-(2-플루오로페녹시)페닐)-1,5-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온,

(S)-7-아미노-3-(1-(부트-2-이노일)피페리딘-3-일)-1-(4-(2-플루오로페녹시)페닐)-1,5-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온,

(S)-7-아미노-3-(1-(부트-2-이노일)피페리딘-3-일)-1-(4-(2-플루오로페녹시)페닐)-1,5-디하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-온,

(R)-7-아미노-3-(1-(부트-2-이노일)피페리딘-3-일)-1-(4-(2-플루오로페녹시)페닐)-1,5-디하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-온,

(R)-7-아미노-3-(1-(부트-2-이노일)피롤리딘-3-일)-1-(4-(2,6-디플루오로페녹시)페닐)-1,5-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온,

(S)-7-아미노-3-(1-(부트-2-이노일)피롤리딘-3-일)-1-(4-(2,6-디플루오로페녹시)페닐)-1,5-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온,

(S)-7-아미노-3-(1-(부트-2-이노일)피롤리딘-3-일)-1-(4-(2,6-디플루오로페녹시)페닐)-1,5-디하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-온,

(R)-7-아미노-3-(1-(부트-2-이노일)피롤리딘-3-일)-1-(4-(2,6-디플루오로페녹시)페닐)-1,5-디하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-온,

(R)-7-아미노-3-(1-(부트-2-이노일)피페리딘-3-일)-1-(4-(2,6-디플루오로페녹시)페닐)-1,5-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온,

(S)-7-아미노-3-(1-(부트-2-이노일)피페리딘-3-일)-1-(4-(2,6-디플루오로페녹시)페닐)-1,5-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온,

(S)-7-아미노-3-(1-(부트-2-이노일)피페리딘-3-일)-1-(4-(2,6-디플루오로페녹시)페닐)-1,5-디하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-온,

(R)-7-아미노-3-(1-(부트-2-이노일)피페리딘-3-일)-1-(4-(2,6-디플루오로페녹시)페닐)-1,5-디하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-온,

(R)-4-(7-아미노-3-(1-(부트-2-이노일)피롤리딘-3-일)-4-옥소-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리다진-1-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드,

(R)-4-(3-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-7-아미노-4-옥소-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리다진-1-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드,

(S,E)-7-아미노-3-(1-(4-메톡시부트-2-에노일)피롤리딘-3-일)-1-(4-페녹시페닐)-1,5-디하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-온,

(S,E)-7-아미노-1-(4-(2-플루오로페녹시)페닐)-3-(1-(4-메톡시부트-2-에노일)피롤리딘-3-일)-1,5-디하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-온,

(S,E)-7-아미노-3-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)피롤리딘-3-일)-1-(4-페녹시페닐)-1,5-디하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-온,

(S,E)-7-아미노-3-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)피롤리딘-3-일)-1-(4-(2-플루오로페녹시)페닐)-1,5-디하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-온,

7-아미노-3-((S)-1-((E)-3-((R)-아제티딘-2-일)아크릴로일)피롤리딘-3-일)-1-(4-페녹시페닐)-1,5-디하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-온,

7-아미노-3-((S)-1-((E)-3-((R)-아제티딘-2-일)아크릴로일)피롤리딘-3-일)-1-(4-(2-플루오로페녹시)페닐)-1,5-디하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-온,

7-아미노-1-(4-(2-플루오로페녹시)페닐)-3-((S)-1-((E)-3-((R)-1-메틸아제티딘-2-일)아크릴로일)피롤리딘-3-일)-1,5-디하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-온,

7-아미노-3-((S)-1-((E)-3-((R)-1-에틸아제티딘-2-일)아크릴로일)피롤리딘-3-일)-1-(4-페녹시페닐)-1,5-디하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-온,

7-아미노-3-((S)-1-((E)-3-((R)-1-에틸아제티딘-2-일)아크릴로일)피롤리딘-3-일)-1-(4-(2-플루오로페녹시)페닐)-1,5-디하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-온,

(S,E)-7-아미노-3-(1-(4-메톡시부트-2-에노일)피페리딘-3-일)-1-(4-페녹시페닐)-1,5-디하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-온,

(S,E)-7-아미노-1-(4-(2-플루오로페녹시)페닐)-3-(1-(4-메톡시부트-2-에노일)피페리딘-3-일)-1,5-디하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-온,

(S,E)-7-아미노-3-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)피페리딘-3-일)-1-(4-페녹시페닐)-1,5-디하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-온,

(S,E)-7-아미노-3-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)피페리딘-3-일)-1-(4-(2-플루오로페녹시)페닐)-1,5-디하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-온,

7-아미노-3-((S)-1-((E)-3-((R)-아제티딘-2-일)아크릴로일)피페리딘-3-일)-1-(4-페녹시페닐)-1,5-디하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-온,

7-아미노-3-((S)-1-((E)-3-((R)-아제티딘-2-일)아크릴로일)피페리딘-3-일)-1-(4-(2-플루오로페녹시)페닐)-1,5-디하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-온,

7-아미노-3-((S)-1-((E)-3-((R)-1-메틸아제티딘-2-일)아크릴로일)피페리딘-3-일)-1-(4-페녹시페닐)-1,5-디하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-온,

7-아미노-1-(4-(2-플루오로페녹시)페닐)-3-((S)-1-((E)-3-((R)-1-메틸아제티딘-2-일)아크릴로일)피페리딘-3-일)-1,5-디하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-온,

7-아미노-3-((S)-1-((E)-3-((R)-1-에틸아제티딘-2-일)아크릴로일)피페리딘-3-일)-1-(4-페녹시페닐)-1,5-디하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-온,

7-아미노-3-((S)-1-((E)-3-((R)-1-에틸아제티딘-2-일)아크릴로일)피페리딘-3-일)-1-(4-(2-플루오로페녹시)페닐)-1,5-디하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-온,

3-(1-아크릴로일아제티딘-3-일)-7-아미노-1-(4-(2-플루오로페녹시)페닐)-1,5-디하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-온,

3-(1-아크릴로일피페리딘-4-일)-7-아미노-1-(4-페녹시페닐)-1,5-디하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-온,

3-(1-아크릴로일피페리딘-4-일)-7-아미노-1-(4-(2-플루오로페녹시)페닐)-1,5-디하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-온,

3-(1-아크릴로일아제티딘-3-일)-7-아미노-1-(4-페녹시페닐)-1,5-디하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-온,

(S)-3-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-7-아미노-1-(4-(2,5-디플루오로페녹시)페닐)-1,5-디하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-온,

(S)-3-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-7-아미노-1-(4-(2-플루오로페녹시-3-d)페닐)-1,5-디하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-온,

(S)-7-아미노-3-(1-(부트-2-이노일)피롤리딘-3-일)-1-(4-(2-플루오로페녹시-3-d)페닐)-1,5-디하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-온으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다.

여전히 또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.

여전히 또 다른 양태에서, 본 발명은, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 약제학적 조성물의 치료 유효량을 이를 필요로 하는 시스템 또는 대상체(subject)에게 투여하여 상기 BTK를 조절하는 것을 포함하는, BTK를 조절하는 방법을 제공한다.

여전히 또 다른 양태에서, 본원에는, BTK의 억제에 반응하는 상태를 치료, 개선 또는 예방하는 방법으로서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 약제학적 조성물의 유효량을, 임의로 제2 치료제와 조합하여, 이러한 치료를 필요로 하는 시스템 또는 대상체에게 투여하여 상기 상태를 치료하는 것을 포함하는 방법이 개시되어 있다.

대안적으로, 본 발명은 BTK에 의해 매개된 상태를 치료하기 위한 의약의 제조에서의, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다. 특정 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 BTK에 의해 매개된 상태를 치료하기 위해 단독으로 또는 제2 치료제와 조합하여 사용할 수 있다.

대안적으로, 본원에는 BTK에 의해 매개된 상태를 치료하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 개시되어 있다.

구체적으로, 본원에서 상태는 자가면역 질환, 헤테로면역(heteroimmune) 질환, 알러지성 질환, 염증 질환 또는 세포 증식성 질환을 포함하지만, 이들로 한정되지 않는다.

추가로, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 약제학적 조성물의 유효량을, 임의로 제2 치료제와 조합하여, 이러한 치료를 필요로 하는 시스템 또는 대상체에게 투여하여 상기 상태를 치료하는 것을 포함하는, BTK에 의해 매개된 상태를 치료하는 방법을 제공한다.

대안적으로, 본 발명은 BTK에 의해 매개된 상태를 치료하는 의약(medicament)의 제조에서의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다. 특정 예에서, 본 발명의 화합물은 상기 상태를 치료하기 위해 단독으로 또는 화학치료제와 조합하여 사용될 수 있다.

구체적으로, 본원의 상태는 자가면역 질환, 헤테로면역 질환, 알러지성 질환, 염증 질환 또는 세포 증식성 질환을 포함하지만, 이들로 한정되지 않는다.

특정 실시형태에서, 상태는 세포 증식성 질환이다. 한 가지 실시형태에서, 세포 증식성 질환은 B-세포 증식성 질환이고, 이는 B-세포 만성 림프구성 림프종, 만성 림프성 백혈병, B-세포 전림프구성 백혈병, 림프형질세포성 림프종, 다발성 경화증, 소 림프구성 림프종, 맨틀 세포 림프종, B-세포 비-호지킨 림프종, 활성화된 B-세포 유사 확산 거대 B-세포 림프종, 다발성 골수종, 확산 거대 B-세포 림프종, 여포성 림프종, 원발성 삼출액 림프종, 버킷 림프종/백혈병, 림프종양 육야종증 및 형질세포종을 포함하지만, 이들로 한정되지 않는다.

특정 실시형태에서, 상태는 자가면역 질환이고, 이는 류마티스성 관절염, 건선성 관절염, 건선, 골관절염, 청소년 관절염, 장염 질환, 크론병, 궤양성 대장염, 중증근무력증, 하시모토 갑상선염, 다발성 경화증, 급성 파종성 뇌수막염, 애디슨 질환, 강직성 척추염, 항인지질 항체 증후군, 재생불량성 빈혈, 자가면역 간염, 체강 질환, 굳파스퇴르 증후군, 특발성 혈소판감소성 자반병, 강피증, 원발성 담즙성 경화증, 레이터 증후군, 건선, 자폐증, 신경근증, 간질성 방광염, 루푸스, 전신 홍반성 루푸스 및 루푸스 신염을 포함하지만, 이들로 한정되지 않는다.

특정 실시형태에서, 상태는 헤테로면역 질환을 포함하고, 이들은 이식 대 숙주 질환, 이식, 수혈, 아나필락시스, 알러지, 타입 I 과민증, 알러지성 결막염, 알러지성 비염 및 아토피성 피부염을 포함하지만, 이들로 한정되지 않는다.

특정 실시형태에서, 상태는 염증 질환이고, 이들은 천식, 충수염, 안염, 세기관지염, 기관지염, 활액낭염, 자궁경부염, 담관염, 담낭염, 대장염, 결막염, 방광염, 누선염, 피부염, 피부근염, 뇌염, 심내막염, 자궁내막염, 장염, 전장염, 상과염, 부고환염, 근막염, 조직염, 위염, 위장염, 간염, 화농성 한선염, 후두염, 유선염, 수막염, 심근염, 근염, 신염, 난소염, 정소염, 골염, 중이염, 췌장염, 이하선염, 심막염, 복막염, 인두염, 흉막염, 정맥염, 폐장염, 폐렴, 직장염, 전립선염, 신우신염, 비염, 난관염, 부비강염, 구내염, 수막염, 내막염, 편도선염, 포도막염, 질염, 혈관염 및 외음부염을 포함하지만, 이들로 한정되지 않는다.

본 발명의 화합물을 사용하는 상기 방법에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 세포 또는 조직을 포함하는 시스템, 또는 인간 등의 포유동물 대상체 또는 동물 대상체를 포함하는 대상체에게 투여될 수 있다.

특정 용어

달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 청구 대상이 속하는 기술분야의 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 달리 언급되지 않는 한, 본 명세서 전반에 걸쳐 언급된 모든 특허, 특허 출원, 공개된 자료는 그 전체가 참조로서 본원에 포함된다. 본원에서 용어에 대해 복수의 정의가 존재하는 경우, 이 항목의 것들이 우선한다.

전술한 일반적인 설명 및 후술하는 상세한 설명은 단지 예시적이고 설명을 위한 것이며, 청구된 임의의 대상을 제한하지 않는 것으로 이해되어야 한다. 본 출원에서, 단수의 사용은 특별히 달리 언급되지 않는 한 복수를 포함한다. 명세서 및 첨부된 청구범위에서 사용된 바와 같이, 단수 형태 "a", "an" 및 "the"는 문맥이 달리 명시하지 않는 한 복수 대상을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 또한, 달리 언급되지 않는 한, "또는"의 사용은 "및/또는"을 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 나아가, 용어 "포함하는(including)" 뿐만 아니라 "포함하다", "포함한다" 및 "포함되는"과 같은 다른 형태의 사용은 제한적이지 않다. 유사하게는, 용어 "포함하는(comprising)" 뿐만 아니라 "포함하다", "포함한다" 및 "포함되는"과 같은 다른 형태의 사용은 제한적이지 않다.

표준 화학 용어의 정의는 문헌[참조: Carey and Sundberg "ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4^TH ED." Vols. A (2000) and B (2001), Plenum Press, New York]을 포함하는 참조 문헌에서 확인할 수 있다. 달리 지시되지 않는 한, 질량 분광학, NMR, HPLC, IR 및 UV/Vis 분광학 및 약리학의 통상적 방법이 당업자의 수준에서 이용된다. 특정 정의가 제공되지 않는 한, 본원에 기재된 분석 화학, 합성 유기화학, 및 의약 및 약제학적 화학과 관련하여 사용된 명명법 및 실험실 절차 및 기술은 당업계에 공지된 것들이다. 화학적 합성, 화학적 분석, 및 약제학적 제조, 제형 및 전달, 및 환자의 치료를 위해 표준 기법이 사용될 수 있다. 제조사의 설명서에 따른 키트(kit)를 사용하거나 당업계에서 통상적으로 실시되거나 또는 본원에 기재된 바와 같은 반응 및 정제 기법이 수행될 수 있다. 전술한 기법 및 절차는 당해 분야에 익히 공지되고 본 명세서 전반에 걸쳐 인용되고 논의된 다양한 일반적 및 보다 구체적인 참조에 기재된 바와 같은 통상적인 방법으로 수행될 수 있다. 명세서 전반에 걸쳐서, 그룹 및 이의 치환기는 안정한 모이어티 및 화합물을 제공하도록 당업자에 의해 선택될 수 있다.

치환기 그룹이, 좌측에서 우측으로 기재된, 이들의 통상적 화학식으로 특정되는 경우, 이들은 우측에서 좌측으로 구조를 기재하는 것으로부터 초래되는 화학적으로 동일한 치환기를 동일하게 포함한다. 비-제한적인 예로서, CH₂O는 OCH₂와 등가이다.

용어 "치환된"은 수소 원자가 제거되고 치환기로 대체되는 것을 의미한다. 주어진 원자에서의 치환은 원자가에 의해 제한되는 것으로 이해해야 한다. 정의 전반에 걸쳐서, 용어 "C_i-j"는 종점을 포함하는 범위를 나타내는데, 여기서 i 및 j는 정수이고 탄소의 수를 나타낸다. 예시에는 C_1-4, C_1-10, C_3-10 등이 포함된다.

용어 "수소"는 ¹H, ²H 및 ³H을 지칭한다.

단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 사용된 용어 "알킬"은 특정된 수의 탄소 원자를 갖는 측쇄 및 직쇄 둘 다의 포화된 지방족 탄화수소 그룹을 지칭한다. 달리 특정되지 않는 한, "알킬"은 C₁-C₁₀ 알킬을 지칭한다. 예를 들면, "C₁-₆ 알킬"에서의 C₁-C₆은 선형 또는 분지된 배열로 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개 탄소를 갖는 그룹을 포함하는 것으로 정의된다. 예를 들면, "C_1-8 알킬"은 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, t-부틸, i-부틸, 펜틸, 헥실, 펩틸 및 옥틸을 포함하지만, 이들로 한정되지 않는다.

단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 사용된 용어 "사이클로알킬"은 모노사이클릭(monocyclic) 또는 브릿지된(bridged) 탄화수소 환 시스템을 의미한다. 모노사이클릭 사이클로알킬은 3 내지 10개 탄소 원자, 0개 헤테로원자 및 0개 이중 결합을 함유하는 카보사이클릭(carbocyclic) 환 시스템이다. 모노사이클릭 환 시스템의 예에는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸이 포함된다. 모노사이클릭 환은 1 또는 2개의 알킬렌 브릿지를 함유할 수 있고, 각각은 1, 2 또는 3개 탄소 원자로 이루어지고, 각각은 환 시스템의 2개 비-인접한 탄소 원자를 연결한다. 이러한 브릿지된 사이클로알킬 환 시스템의 대표적인 예에는 비사이클로[3.1.1]헵탄, 비사이클로[2.2.1]헵탄, 비사이클로[2.2.2]옥탄, 비사이클로[3.2.2]노난, 비사이클로[3.3.1]노난, 비사이클로[4.2.1]노난, 트리사이클로[3.3.1.03,7]노난 및 트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 (아다만탄)이 포함되지만, 이들로 한정되지 않는다. 모노사이클릭 및 브릿지된 사이클로알킬은 환 시스템 내에 함유된 임의의 치환가능한 원자를 통해 모체 분자 모이어티에 부착될 수 있다.

단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 사용된 용어 "알케닐"은, 2 내지 10개 탄소 원자 및 적어도 하나의 탄소 대 탄소 이중 결합을 함유하는, 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭 비-방향족 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 일부 실시형태에서, 1개의 탄소 대 탄소 이중 결합이 존재하고, 최대 4개의 비-방향족 이중 결합이 존재할 수 있다. 따라서, "C_2-6 알케닐"은 2 내지 6개 탄소 원자를 갖는 알케닐 라디칼을 의미한다. 알케닐 그룹은 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 2-메틸부테닐 및 사이클로헥세닐을 포함하지만, 이들로 한정되지 않는다. 알케닐 그룹의 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭 부분은 이중 결합을 함유할 수 있고, 치환된 알케닐이 지시되는 경우 치환될 수 있다.

단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 사용된 용어 "알키닐"은 2 내지 10개 탄소 원자 및 적어도 하나의 탄소 대 탄소 삼중 결합을 함유하는 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 일부 실시형태에서, 최대 3개의 탄소-탄소 삼중 결합이 존재할 수 있다. 따라서, "C_2-6 알키닐"은 2 내지 6개 탄소 원자를 갖는 알키닐 라디칼을 의미한다. 알키닐 그룹은 에티닐, 프로피닐, 부티닐 및 3-메틸부티닐을 포함하지만, 이들로 한정되지 않는다. 알키닐 그룹의 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭 부분은 삼중 결합을 함유할 수 있고 치환된 알키닐이 지시되는 경우 치환될 수 있다.

용어 "할로겐"(또는 "할로")는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 지칭한다.

단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 사용된 용어 "알콕시"는 산소 원자에 단일 결합된 알킬 라디칼을 지칭한다. 분자에 대한 알콕시 라디칼의 부착점은 산소 원자를 통해서이다. 알콕시 라디칼은 -O-알킬로서 표시될 수 있다. 용어 "C_1-10 알콕시"는, 직쇄 또는 측쇄 모이어티를 갖는, 1 내지 10개 탄소 원자를 함유하는 알콕시 라디칼을 지칭한다. 알콕시 그룹은 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시 등을 포함하지만, 이들로 한정되지 않는다.

단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 사용된 용어 "사이클로알콕시"는 산소 원자에 단일 결합된 사이클로알킬 라디칼을 지칭한다. 분자에 대한 사이클로알콕시 라디칼의 부착점은 산소 원자를 통해서이다. 사이클로알콕시 라디칼은 -O-사이클로알킬로 표시될 수 있다. "C_3-10 사이클로알콕시"는 3 내지 10개 탄소 원자를 함유하는 사이클로알콕시 라디칼을 지칭한다. 사이클로알콕시 그룹은 사이클로프로폭시, 사이클로부톡시, 사이클로펜틸옥시, 사이클로헥실옥시 등을 포함되지만, 이들로 한정되지 않는다.

단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 사용된 용어 "알킬티오"는 황 원자에 단일 결합된 알킬 라디칼을 지칭한다. 분자에 대한 알킬티오 라디칼의 부착점은 황 원자를 통해서이다. 알킬티오 라디칼은 -S-알킬로 표시될 수 있다. 용어 "C_1-10 알킬티오"는, 직쇄 또는 측쇄 모이어티를 갖는, 1 내지 10개 탄소 원자를 함유하는 알킬티오 라디칼을 지칭한다. 알킬티오 그룹은 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, 헥실티오 등을 포함하지만, 이들로 한정되지 않는다.

단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 사용된 용어 "사이클로알킬티오"는 황 원자에 단일 결합된 사이클로알킬 라디칼을 지칭한다. 분자에 대한 사이클로알킬티오 라디칼의 부착점은 황 원자를 통해서이다. 사이클로알킬티오 라디칼은 -S-사이클로알킬로 표시될 수 있다. "C_3-10 사이클로알킬티오"는 3 내지 10개 탄소 원자를 함유하는 사이클로알킬티오 라디칼을 지칭한다. 사이클로알킬티오 그룹은 사이클로프로필티오, 사이클로부틸티오, 사이클로헥실티오 등을 포함하지만, 이들로 한정되지 않는다.

단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 사용된 용어 "알킬아미노"는 질소 원자에 단일 결합된 알킬 라디칼을 지칭한다. 분자에 대한 알킬아미노 라디칼의 부착점은 질소 원자를 통해서이다. 알킬아미노 라디칼은 -NH(알킬)로 표시될 수 있다. 용어 "C_1-10 알킬아미노"는, 직쇄 또는 측쇄 모이어티를 갖는, 1 내지 10개 탄소 원자를 함유하는 알킬아미노 라디칼을 지칭한다. 알킬아미노 그룹은 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, 부틸아미노, 헥실아미노 등을 포함하지만, 이들로 한정되지 않는다.

단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 사용된 용어 "사이클로알킬아미노"는 질소 원자에 단일 결합된 사이클로알킬 라디칼을 지칭한다. 분자에 대한 사이클로알킬아미노 라디칼의 부착점은 질소 원자를 통해서이다. 사이클로알킬아미노 라디칼은 -NH(사이클로알킬)로 표시될 수 있다. "C_3-10 사이클로알킬아미노"는 3 내지 10개 탄소 원자를 함유하는 사이클로알킬아미노 라디칼을 지칭한다. 사이클로알킬아미노 그룹은 사이클로프로필아미노, 사이클로부틸아미노, 사이클로헥실아미노 등을 포함하지만, 이들로 한정되지 않는다.

단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 사용된 용어 "디(알킬)아미노"는 질소 원자에 단일 결합된 2개의 알킬 라디칼을 지칭한다. 분자에 대한 디(알킬)아미노 라디칼의 부착점은 질소 원자를 통해서이다. 디(알킬)아미노 라디칼은 -N(알킬)₂로 표시될 수 있다. 용어 "디(C_1-10 알킬)아미노"는 알킬 라디칼 각각이 독립적으로, 직쇄 또는 측쇄 모이어티를 갖는, 1 내지 10개 탄소 원자를 함유하는 디(C_1-10 알킬)아미노 라디칼을 지칭한다.

단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 사용된 용어 "아릴"은 5- 및 6-원 카보사이클릭 방향족 환, 예를 들면, 벤젠; 적어도 하나의 환이 카보사이클릭 및 방향족인 바이사이클릭 환 시스템, 예를 들면, 나프탈렌, 인단 및 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린; 및 적어도 하나의 환이 카보사이클릭 및 방향족인 트리사이클릭 환 시스템, 예를 들면, 플루오렌을 포함한다. 아릴 치환기가 바이사이클릭 또는 트리사이클릭이고 적어도 하나의 환이 비-방향족인 경우, 부착은 방향족 환을 통해서인 것으로 이해된다.

예를 들면, 아릴은 N, O 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 7-원 헤테로사이클릭 환에 융합된 5- 및 6-원 카보사이클릭 방향족 환을 포함하고, 단 상기 부착점은 카보사이클릭 방향족 환이다. 치환된 벤젠 유도체로부터 형성되고 환 원자에서 자유 원자가를 갖는 2가 라디칼은 치환된 페닐렌 라디칼로서 명명된다. 유리 원자가를 갖는 탄소 원자에서 1개의 수소 원자를 제거함으로써 "-일"로 끝나는 명칭을 갖는 1가 폴리사이클릭 탄화수소 라디칼로부터 유래하는 2가 라디칼은 상응하는 1가 라디칼의 명칭에 "-이덴"을 첨가함으로써 명명되는데, 예를 들면, 2개의 부착점을 갖는 나프틸 그룹은 나프틸리덴으로 명명된다. 그러나, 아릴은 어떠한 방식으로도 하기에 별도로 정의된 헤테로아릴을 포함하거나 이와 중복되지 않는다. 따라서, 하나 이상의 카보사이클릭 방향족 환이 헤테로사이클릭 방향족 환과 융합되는 경우, 생성되는 환 시스템은, 본원에 정의된 바와 같이, 아릴이 아니라, 헤테로아릴이다.

단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 사용된 용어 "헤테로아릴"은

N, O 및 S로부터 선택되는 하나 이상, 예를 들면, 1 내지 4개, 또는 일부 실시형태에서, 1 내지 3개 헤테로원자를 함유하고, 나머지 환 원자는 탄소인 5- 내지 8-원 방향족, 모노사이클릭 환;

N, O 및 S로부터 선택되는 하나 이상, 예를 들면, 1 내지 4개, 또는 일부 실시형태에서, 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고, 나머지 환 원자는 탄소이며, 여기서 적어도 하나의 헤테로원자는 방향족 환 내에 존재하는, 8- 내지 12-원의 바이사이클릭 환; 및

N, O, 및 S로부터 선택되는 하나 이상, 예를 들면, 1 내지 4개, 또는 일부 실시형태에서, 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고, 나머지 환 원자는 탄소이며, 여기서 적어도 하나의 헤테로원자는 방향족 환 내에 존재하는, 11- 내지 14-원의 트리사이클릭 환을 지칭한다.

헤테로아릴 그룹에서 S 및 O 원자의 총수가 1을 초과하는 경우, 이들 헤테로원자는 서로 인접하지 않는다. 일부 실시형태에서, 헤테로아릴 그룹에서 S 및 O 원자의 총수는 2를 초과하지 않는다. 일부 실시형태에서, 방향족 헤테로사이클 내의 S 및 O 원자의 총수는 1을 초과하지 않는다.

헤테로아릴 그룹의 예에는 (순위 1로 지정된 연결 위치로부터 넘버링된 것으로서) 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2,3-피라지닐, 3,4-피라지닐, 2,4-피리미디닐, 3,5-피리미디닐, 1-피라졸릴, 2,3-피라졸릴, 2,4-이미다졸리닐, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 티에닐, 벤조티에닐, 푸릴, 벤조푸릴, 벤조이미다졸리닐, 인돌리닐, 피리디지닐, 트리아졸릴, 퀴놀리닐, 피라졸릴 및 5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린이 포함되지만, 이들로 한정되지 않는다.

추가의 헤테로아릴 그룹에는 피롤릴, 이소티아졸릴, 트리아지닐, 피라지닐, 피리다지닐, 인돌릴, 벤조트리아졸릴, 퀴녹살리닐 및 이소퀴놀리닐이 포함되지만, 이들로 한정되지 않는다. 하기 헤테로사이클의 정의와 관련하여, "헤테로아릴"은 또한 임의의 질소-함유 헤테로아릴의 N-옥사이드 유도체를 포함하는 것으로 이해된다.

유리 원자가를 갖는 원자로부터 1개의 수소 원자의 제거에 의해 "-일"로 끝나는 명칭을 갖는 1가 헤테로아릴 라디칼로부터 유래된 2가 라디칼은, 상응하는 1가 라디칼의 명칭에 "-이덴"을 부가함으로써 명명되는데, 예를 들면, 2개의 부착점을 갖는 피리딜 그룹은 피리딜리덴이다. 헤테로아릴은 상기에서 정의된 바와 같은 아릴을 포함하거나 이와 중복되지 않는다.

헤테로아릴 치환기가 바이사이클릭 또는 트리사이클릭이고 적어도 하나의 환이 비-방향족이거나 헤테로원자를 함유하지 않는 경우, 부착은 각각 방향족 환 또는 헤테로원자 함유 환을 통해서인 것으로 이해된다.

단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 사용된 용어 "헤테로사이클"(및 "헤테로사이클릭", 또는 "헤테로사이클릴"과 같은 이의 변형)은 광의적으로 산소, 황, 질소 및 인으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상, 바람직하게는 1 내지 3개 헤테로원자 뿐만 아니라, 전술한 헤테로원자의 적어도 하나를 포함하는 조합 외에 추가로 적어도 2개의 탄소 원자를 함유하는, 일반적으로 3 내지 12개 환 원자를 갖는 단일 지방족 환을 지칭한다. 대안적으로, 상기에 정의된 바와 같은 헤테로사이클은 2개 이상의 환이 함께 융합되거나 브릿지되거나 스피로될 수 있는 멀티사이클릭 환 시스템(예를 들면, 바이사이클릭)일 수 있으며, 여기서 적어도 하나의 이러한 환은 산소, 황, 질소 및 인으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유한다. "헤테로사이클"은 또한 5- 및 6-원 카보사이클릭 방향족 환과 융합된 산소, 황, 질소 및 인으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 7-원 헤테로사이클릭 환을 지칭하고, 단 상기 부착점은 헤테로사이클릭 환에서이다. 환은 포화되거나 하나 이상의 이중 결합(즉, 부분적으로 불포화된)을 가질 수 있다. 헤테로사이클은 옥소로 치환될 수 있다. 부착점은 헤테로사이클릭 환 내의 탄소 또는 헤테로원자일 수 있고, 단 부착은 안정한 구조의 생성을 초래한다. 헤테로사이클릭 환이 치환기를 갖는 경우, 치환기는, 안정한 화학 구조가 생성되는 한, 헤테로원자 또는 탄소 원자에 상관 없이, 환 내의 임의의 원자에 부착될 수 있는 것으로 이해된다. 헤테로사이클은 헤테로아릴과 중복되지 않는다.

적합한 헤테로사이클은, 예를 들면(순위 1로 지정된 연결 위치로부터 넘버링된 것으로서), 1-피롤리디닐, 2-피롤리디닐, 2,4-이미다졸리디닐, 2,3-피라졸리디닐, 1-피페리디닐, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐, 4-피페리디닐, 2,5-피페라지닐, 1,4-피페라지닐 및 2,3-피리다지닐을 포함하지만, 이들로 한정되지 않는다. (산소를 순위 1로 지정하여 넘버링된) 2-모르폴리닐 및 3-모르폴리닐을 포함하는 모르폴리닐 그룹이 또한 고려된다. 치환된 헤테로사이클은 또한 피페리디닐 N-옥사이드, 모르폴리닐-N-옥사이드, 1-옥소-1-티오모르폴리닐 및 1,1-디옥소-1-티오모르폴리닐 등의 하나 이상의 옥소 모이어티로 치환된 환 시스템을 포함한다. 바이사이클릭 헤테로사이클은

및

를 포함하지만, 이들로 한정되지 않는다.

본원에 사용된 바와 같이, "아릴-알킬"은 아릴 그룹으로 치환된 알킬 모이어티를 지칭한다. 아릴-알킬 그룹의 예에는 벤질, 펜에틸 및 나프틸메틸 그룹이 포함된다. 일부 실시형태에서, 아릴-알킬 그룹은 7 내지 20개 또는 7 내지 11개 탄소 원자를 갖는다. 문구 "아릴-C_1-4 알킬"로 사용되는 경우, 용어 "C_1-4"는 모이어티의 알킬 부분을 지칭하고, 모이어티의 아릴 부분의 수를 기재하지 않는다.

본원에 사용된 바와 같이, "헤테로사이클릴-알킬"은 헤테로사이클릴로 치환된 알킬을 지칭한다. 문구 "헤테로사이클릴-C_1-4 알킬"로 사용되는 경우, 용어 "C_1-4"는 모이어티의 알킬 부분을 지칭하고, 모이어티의 헤테로사이클릴 부분 내의 원자 수를 기재하는 것은 아니다.

본원에 사용된 바와 같이, "사이클로알킬-알킬"은 사이클로알킬로 치환된 알킬을 지칭한다. 문구 "C_3-10 사이클로알킬-C_1-4 알킬"로 사용되는 경우, 용어 "C_3-10"은 모이어티의 사이클로알킬 부분을 지칭하고, 모이어티의 알킬 부분 내의 원자의 수를 기재하지 않으며, 용어 "C_1-4"는 모이어티의 알킬 부분을 지칭하고, 모이어티의 사이클로알킬 부분 내의 원자의 수를 기재하지 않는다.

본원에 사용된 바와 같이, "헤테로아릴-알킬"은 헤테로아릴로 치환된 알킬을 지칭한다. 문구 "헤테로아릴-C_l-4 알킬"로 사용되는 경우, 용어 "C_1-4"는 모이어티의 알킬 부분을 지칭하고, 모이어티의 헤테로아릴 부분 내의 원자의 수를 기재하지 않는다.

혼선을 피하기 위해, 예를 들면, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및/또는 헤테로아릴의 치환에 대한 참조는 개별적으로 이들 그룹 각각의 치환 뿐만 아니라, 이들 그룹의 조합의 치환을 지칭한다. 즉, R¹이 아릴-C_1-4알킬인 경우, 아릴 부분은 비치환되거나 R^X로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개 치환기와 같은 적어도 하나의 치환기로 치환될 수 있고, 알킬 부분은 또한 비치환되거나 R^x로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개 치환기와 같은 적어도 하나의 치환기로 치환될 수 있다.

용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 무기 또는 유기 염기 및 무기 또는 유기 산을 포함하는 약제학적으로 허용되는 무-독성 염기 또는 산으로부터 제조되는 염을 지칭한다. 무기 염기로부터 유래된 염은, 예를 들면, 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 제2철, 제1철, 리튬, 마그네슘, 망간, 아망간, 칼륨, 나트륨 및 아연 염으로부터 선택될 수 있다. 또한, 예를 들면, 무기 염기로부터 유래된 약제학적으로 허용되는 염은 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 칼륨 및 나트륨 염으로부터 선택될 수 있다. 고체 형태의 염은 하나 이상의 결정 구조로 존재할 수 있고, 또한 수화물의 형태일 수 있다. 약제학적으로 허용되는 유기 무-독성 염기로부터 유래된 염은, 예를 들면, 1급, 2급 및 3급 아민, 천연 존재 치환된 아민, 사이클릭 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예를 들면, 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌-디아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸-모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 하이드라바민, 이소프로필아민, 리신, 메틸글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 퓨린, 테오브로민(theobromine), 트리에틸아민, 트리메틸아민 및 트리프로필아민, 트로메타민(tromethamine)의 염으로부터 선택될 수 있다.

본원에 개시된 화합물이 염기성인 경우, 염은 무기 및 유기 산으로부터 선택되는 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 무-독성 산을 사용하여 제조될 수 있다. 이러한 산은, 예를 들면, 아세트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캄포르설폰산, 시트르산, 에탄설폰산, 푸마르산, 글루콘산, 글루탐산, 브롬화수소산, 염산, 이세티온산, 락트산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄설폰산, 점액산, 질산, 파모산, 판토텐산, 인산, 석신산, 황산, 타르타르산 및 p-톨루엔설폰산으로부터 선택될 수 있다. 일부 실시형태에서, 이러한 산은, 예를 들면, 시트르산, 브롬화수소산, 염산, 말산, 인산, 황산, 푸마르산 및 타르타르산으로부터 선택될 수 있다.

화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염의 "투여" 및 "투여하는"이라는 용어는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 치료의 필요성이 인식된 개인(individual)에게 제공하는 것을 의미하는 것으로 이해되어야 한다.

용어 "유효량"은 연구자, 수의사, 의사 또는 다른 임상의에 의해 고려되는 조직, 시스템, 동물 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응을 유발하는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염의 양을 의미한다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "조성물"은 특정된 양의 특정된 성분을 포함하는 제품 뿐만 아니라, 특정된 양의 특정된 성분의 조합으로부터, 직접 또는 간접적으로, 생성되는 임의의 제품을 포함하는 것으로 의도된다. 약제학적 조성물과 관련하여 이러한 용어는 활성 성분(들), 및 담체를 구성하는 불활성 성분(들), 및 뿐만 아니라 임의의 2개 이상의 성분들의 조합, 복합화(complexation) 또는 응집으로부터, 또는 하나 이상의 성분들의 해리로부터, 또는 하나 이상의 성분들의 다른 타입의 반응 또는 상호작용으로부터, 직접적으로 또는 간접적으로, 생성되는 제품을 포함하는 것으로 의도된다.

용어 "약제학적으로 허용되는"이란 제형의 다른 성분과 혼화성이며 이의 수용자에 대해 허용가능하지 않게 유해하지 않음을 의미한다.

본원에 사용된 바와 같이, 장애, 상태 등을 앓고 있는 개인과 관련하여 용어 "대상체"는 포유류 및 비-포유류를 포함한다. 포유류의 예에는 다음의 포유류 부류의 임의의 구성원이 포함되지만, 이들로 한정되지 않는다: 인간, 비-인간 영장류, 예를 들면, 침팬지, 및 기타 유인원 및 원숭이 종; 소, 말, 양, 염소, 돼지 등의 농장 동물; 래빗, 개 및 고양이 등의 가축 동물; 래트, 마우스 및 기니아 피그 등의 설치류를 포함하는 실험실 동물 등. 비-포유류의 예에는 조류, 어류 등이 포함되지만, 이들로 한정되지 않는다. 본원에 제공된 방법 및 조성물의 한 가지 실시형태에서, 포유류는 인간이다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료" 및 다른 문법적 등가물은 질병 또는 상태의 경감, 완화 또는 개선, 추가 증상의 예방, 증상의 주요 대사적 원인의 개선 또는 예방, 질병 또는 상태의 억제, 예를 들면, 질병 또는 상태의 발생 억제, 질병 또는 상태의 완화, 질병 또는 상태의 퇴행 유발, 질병 또는 상태에 의해 야기된 상태의 완화, 또는 질병 또는 상태의 증상의 중지를 포함하고, 예방을 포함하는 것으로 의도된다. 상기 용어는 치료적 이익 및/또는 예방적 이익을 달성하는 것을 추가로 포함한다. 치료적 이익이란 치료되는 주요 장애의 퇴치 또는 개선을 의미한다. 또한, 치료적 이익은 주요 장애와 연관된 하나 이상의 생리학적 증상의 퇴치 또는 개선과 함께 달성되어, 환자가 여전히 주요 장애에 시달리고 있음에도 불구하고 환자에서 개선이 관찰된다. 예방적 이익의 경우, 조성물은, 비록 이 질병의 진단이 이루어지지 않을 수 있지만, 특정 질병이 발생할 위험에 있는 환자, 또는 질병의 하나 이상의 생리학적 증상이 보고된 환자에게 투여될 수 있다.

용어 "보호 그룹" 또는 "Pg"는 화합물 상에서 다른 작용 그룹과 반응하는 동안 특정 작용성을 차단하거나 보호하기 위해 일반적으로 사용될 수 있는 치환기를 지칭한다. 예를 들면, "아미노-보호 그룹"은 화합물 내의 아미노 작용성을 차단하거나 보호하는 아미노 그룹에 부착되는 치환기이다. 적합한 아미노-보호 그룹에는 아세틸, 트리플루오로아세틸, t-부톡시카보닐(BOC), 벤질옥시카보닐(CBZ) 및 9-플루오레닐메틸렌옥시카보닐(Fmoc)이 포함되지만, 이들로 한정되지 않는다. 유사하게는, "하이드록시-보호 그룹"은 하이드록시 작용성을 차단하거나 보호하는 하이드록시 그룹의 치환기를 지칭한다. 적합한 보호 그룹에는 아세틸 및 실릴이 포함되지만, 이들로 한정되지 않는다. "카복시-보호 그룹"은 카복시 작용성을 차단하거나 보호하는 카복시 그룹의 치환기를 지칭한다. 일반적인 카복시-보호 그룹은 -CH₂CH₂SO₂Ph, 시아노에틸, 2-(트리메틸실릴)에틸, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸, 2-(p-톨루엔설포닐)에틸, 2-(p-니트로페닐설페닐)에틸, 2-(디페닐포스피노)-에틸, 니트로에틸 등을 포함한다. 보호 그룹 및 이들의 용도에 대한 일반적인 설명을 위해 문헌[참조: T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991]을 참조한다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "NH 보호 그룹"에는 트리클로로에톡시카보닐, 트리브로모메톡시카보닐, 벤질옥시카보닐, 파라-니트로벤질카보닐, 오르토-브로모벤질옥시카보닐, 클로로아세틸, 디클로로아세틸, 트리클로로아세틸, 트리플루오로아세틸, 페닐아세틸, 포밀, 아세틸, 벤조일, 3급-아밀옥시카보닐, 3급-부톡시카보닐, 파라-메톡시벤질옥시카보닐, 3,4-디메톡시벤질-옥시카보닐, 4-(페닐아조)-벤질옥시카보닐, 2-퍼푸릴옥시카보닐, 디페닐메톡시카보닐, 1,1-디메틸프로폭시-카보닐, 이소프로폭시카보닐, 프탈로일, 석시닐, 알라닐, 류실, 1-아다만틸옥시카보닐, 8-퀴놀릴옥시카보닐, 벤질, 디페닐메틸, 트리페닐메틸, 2-니트로페닐티오, 메탄설포닐, 파라-톨루엔설포닐, N,N-디메틸아미노메틸렌, 벤질리덴, 2-하이드록시벤질리덴, 2-하이드록시-5-클로로벤질리덴, 2-하이드록시-1-나프틸메틸렌, 3-하이드록시-4-피리딜메틸렌, 사이클로헥실리덴, 2-에톡시카보닐사이클로헥실리덴, 2-에톡시카보닐사이클로펜틸리덴, 2-아세틸사이클로헥실리덴, 3,3-디메틸-5-옥시사이클로-헥실리덴, 디페닐포스포릴, 디벤질포스포릴, 5-메틸-2-옥소-2H-l,3-디옥솔-4-일-메틸, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴 및 트리페닐실릴이 포함되지만, 이들로 한정되지 않는다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "C(O)OH 보호 그룹"은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 1,1-디메틸프로필, n-부틸, 3급-부틸, 페닐, 나프틸, 벤질, 디페닐메틸, 트리페닐메틸, 파라-니트로벤질, 파라-메톡시벤질, 비스(파라-메톡시페닐)메틸, 아세틸메틸, 벤조일메틸, 파라-니트로벤조일메틸, 파라-브로모벤조일메틸, 파라-메탄설포닐벤조일메틸, 2-테트라하이드로피라닐, 2-테트라하이드로푸라닐, 2,2,2-트리클로로-에틸, 2-(트리메틸실릴)에틸, 아세톡시메틸, 프로피오닐옥시메틸, 피발로일옥시메틸, 프탈이미도메틸, 석신이미도메틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 메톡시메틸, 메톡시에톡시메틸, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸, 벤질옥시메틸, 메틸티오메틸, 2-메틸티오에틸, 페닐티오메틸, 1,1-디메틸-2-프로페닐, 3-메틸-3-부테닐, 알릴, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리이소프로필실릴, 디에틸이소프로필실릴, 3급-부틸디메틸실릴, 3급-부틸디페닐실릴, 디페닐메틸실릴 및 3급-부틸메톡시페닐실릴을 포함하지만, 이들로 한정되는 것은 아니다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "OH 또는 SH 보호 그룹"은 벤질옥시카보닐, 4-니트로벤질옥시카보닐, 4-브로모벤질옥시카보닐, 4-메톡시벤질옥시카보닐, 3,4-디메톡시벤질옥시카보닐, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 3급-부톡시카보닐, 1,1-디메틸프로폭시카보닐, 이소프로폭시카보닐, 이소부틸옥시카보닐, 디페닐메톡시카보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카보닐, 2,2,2-트리브로모메톡시카보닐, 2-(트리메틸실릴)에톡시카보닐, 2-(페닐설포닐)에톡시카보닐, 2-(트리페닐포스포니오)에톡시카보닐, 2-퍼푸릴옥시카보닐, 1-아다만틸옥시카보닐, 비닐옥시카보닐, 알릴옥시카보닐, 4-에톡시-1-나프틸옥시카보닐, 8-퀴놀릴옥시카보닐, 아세틸, 포밀, 클로로아세틸, 디클로로아세틸, 트리클로로아세틸, 트리플루오로아세틸, 메톡시아세틸, 페녹시아세틸, 피발로일, 벤조일, 메틸, 3급-부틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 2-트리메틸실릴에틸, 1,1-디메틸-2-프로페닐, 3-메틸-3-부테닐, 알릴, 벤질(페닐메틸), 파라-메톡시벤질, 3,4-디메톡시벤질, 디페닐메틸, 트리페닐메틸, 테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 메톡시메틸, 메틸티오메틸, 벤질옥시메틸, 2-메톡시에톡시메틸, 2,2,2-트리클로로-에톡시메틸, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸, 1-에톡시에틸, 메탄설포닐, 파라-톨루엔설포닐, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리이소프로필실릴, 디에틸이소프로필실릴, 3급-부틸디메틸실릴, 3급-부틸디페닐실릴, 디페닐메틸실릴 및 3급-부틸메톡시페닐실릴이 포함되지만, 이들로 한정되는 것은 아니다.

기하학적 이성질체가 본 발명의 화합물 내에 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물은 E 또는 Z 형태로 탄소-탄소 이중 결합 또는 탄소-질소 이중 결합을 함유할 수 있고, 여기서 용어 "E"는 탄소-탄소 또는 탄소-질소 이중 결합의 반대 측면 상의 고차(higher order) 치환기를 나타내고, 용어 "Z"는 칸-인골드-프렐로그 순위 규칙(Cahn-Ingold-Prelog Priority Rules)에 의해 결정되는 바와 같이 탄소-탄소 또는 탄소-질소 이중 결합의 동일한 측면 상의 고차 치환기를 나타낸다. 본 발명의 화합물은 또한 "E" 및 "Z" 이성질체의 혼합물로서 존재할 수 있다. 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 주변의 치환기는 시스 또는 트랜스 형태인 것으로 지정된다. 또한, 본 발명은 아다만탄 환 시스템 주변의 치환기의 폐기(disposal)로 인한 다양한 이성질체 및 이들의 혼합물을 고려한다. 아다만탄 환 시스템 내부의 단일 환 주변의 2개 치환기는 Z 또는 E 상대적 형태인 것으로 지정된다. 예를 들면, 문헌[참조: C. D. Jones, M. Kaselj, R. N. Salvatore, W. J. le Noble J. Org. Chem. 1998, 63, 2758-2760]을 참조한다.

본 발명의 화합물은 R 또는 S 형태에서 비대칭적으로 치환된 탄소 원자를 함유할 수 있는데, 여기서 용어 "R" 및 "S"는 문헌[참조: Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem. (1976) 45, 13-10]의 항목 E에 기재된 IUPAC 1974 권고에 의해 정의된다. 동일한 양의 R 및 S 형태로 비대칭적으로 치환된 탄소 원자를 갖는 화합물은 이들 탄소 원자에서 라세미체이다. 다른 하나에 비해 하나의 형태를 과량으로 갖는 원자는 더 많은 양, 바람직하게는 약 85-90% 초과, 더욱 바람직하게는 약 95-99% 초과, 더 더욱 바람직하게는 약 99% 초과로 존재하는 형태에 할당된다. 따라서, 본 발명은 라세미 혼합물, 상대적 및 절대적 입체이성질체, 및 상대적 및 절대적 입체이성질체의 혼합물을 포함한다.

동위원소 농축 또는 표지된 화합물

본 발명의 화합물은 자연계에서 가장 풍부하게 발견되는 원자 질량 또는 질량수와는 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 하나 이상의 원자를 함유하는 동위원소-표지되거나 농축된 형태로 존재할 수 있다. 동위원소는 방사성 또는 비-방사성 동위원소일 수 있다. 수소, 탄소, 질소, 인, 황, 불소, 염소 및 요오드 등의 원자의 동위원소에는 ²H, ³H, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁸O, ³²P, ³⁵S, ¹⁸F, ³⁶Cl 및 ¹²⁵I가 포함되지만, 이들로 한정되지 않는다. 이들 및/또는 다른 원자의 다른 동위원소를 함유하는 화합물은 본 발명의 범주 내이다.

다른 실시형태에서, 동위원소-표지된 화합물은 듀테륨(²H), 트리튬(³H) 또는 ¹⁴C 동위원소를 함유한다. 본 발명의 동위원소-표지된 화합물은 당해 분야의 통상의 기술자에게 익히 알려진 일반적 방법에 의해 제조될 수 있다. 이러한 동위원소-표지된 화합물은 용이하게 이용가능한 동위원소-표지된 시약을 비-표지된 시약으로 대체함으로써 본원에 개시된 실시예에 기재된 절차 및 반응식을 수행함으로써 편리하게 제조될 수 있다. 일부 경우에, 화합물은 동위원소로 정상 원자를 교환하기 위해 동위원소-표지된 시약으로 처리될 수 있는데, 예를 들면, 듀테륨에 대한 수소는 D₂SO₄/D₂O와 같은 중수소화된 산의 작용에 의해 교환될 수 있다. 상기에 추가하여, 관련 절차 및 중간체는, 예를 들면, 문헌[참조: Lizondo, J et al, Drugs Fut, 21(11), 1116 (1996); Brickner, S J et al., J Med Chem, 39(3), 673 (1996); Mallesham, B et al, Org Lett, 5(7), 963 (2003); PCT 공개 WO1997010223, WO2005099353, WO1995007271, WO2006008754; US 특허 7538189; 7534814; 7531685; 7528131; 7521421; 7514068; 7511013; 및 US 특허출원공개 20090137457; 20090131485; 20090131363; 20090118238; 20090111840; 20090105338; 20090105307; 20090105147; 20090093422; 20090088416; 및 20090082471]에 기재되어 있고, 상기 방법은 참조로서 본원에 포함된다.

본 발명의 동위원소-표지된 화합물은 결합 분석에서 BTK 억제제의 효과를 결정하기 위한 표준품으로 사용될 수 있다. 동위원소 함유 화합물은 비-동위원소-표지된 모체 화합물의 작용 및 대사 경로의 메카니즘을 평가함으로써 화합물의 생체내 대사적 운명을 조사하기 위한 약제학적 연구에 사용되어 왔다[참조: Blake et al. J. Pharm. Sci. 64, 3, 367-391 (1975)]. 이러한 대사 연구는 환자에 투여된 생체내 활성 화합물 또는 모체 화합물로부터 생성된 대사산물이 독성 또는 발암성인 것으로 나타났기 때문에, 안전하고 효과적인 치료적 약물의 설계에 중요하다[참조: Foster et al., Advances in Drug Research Vol. 14, pp. 2-36, Academic press, London, 1985; Kato et al, J. Labelled Comp. Radiopharmaceut., 36(10): 927-932 (1995); Kushner et al., Can. J. Physiol. Pharmacol, 77, 79-88 (1999)].

또한, 비-방사성 동위원소 함유 약물, 예를 들면, "중 약물(heavy drug)"로 불리우는 중수소화 약물이 BTK 활성과 관련된 질병 및 상태의 치료에 사용될 수 있다. 이의 자연적 풍부함에서 상기 화합물에 존재하는 동위원소의 양 증가는 농후화(enrichment)라고 불린다. 농후화 양의 예는 약 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 16, 21, 25, 29, 33, 37, 42, 46, 50, 54, 58, 63, 67, 71, 75, 79, 84, 88, 92, 96 내지 약 100mol%를 포함한다. 정상 원자의 최대 약 15%의 중 동위원소로의 대체는 관찰된 부작용을 최소화하면서 설치류 및 개를 포함하는 포유류에서 수일 내지 수주의 기간 동안에 효과를 나타내고 유지되었다[참조: Czajka D M and Finkel A J, Ann. N.Y. Acad. Sci. 1960 84: 770; Thomson J F, Ann. New York Acad. Sci 1960 84: 736; Czakja D M et al., Am. J. Physiol. 1961 201: 357]. 듀테륨으로 인간 유체의 15%-23% 정도로 높은 급성 교체는 독성을 유발하지 않는 것으로 밝혀졌다[참조: Blagojevic N et al. in "Dosimetry & Treatment Planning for Neutron Capture Therapy", Zamenhof R, Solares G and Harling O Eds. 1994. Advanced Medical Publishing, Madison Wis. pp.125-134; Diabetes Metab. 23: 251 (1997)].

약물의 안정한 동위원소 표지는 pKa 및 액체 용해도 등의 이의 물리적-화학적 특성을 변경시킬 수 있다. 동위원소 치환이 리간드-수용체 상호작용에 관여하는 영역에 영향을 미치는 경우, 이러한 효과 및 변경은 약물 분자의 약력학적 반응에 영향을 미칠 수 있다. 안정한 동위원소-표지된 분자의 물리적 특성 중의 일부는 비표지된 분자의 것들과는 상이한 반면, 화학적 및 생물학적 특성은 동일하고, 하나의 중요한 예외가 존재한다: 중 동위원소의 증가된 질량으로 인해, 중 동위원소 및 또 다른 원자를 수반하는 임의의 결합은 경(light) 동위원소 및 원자 사이의 동일한 결합보다 더욱 강력할 것이다. 따라서, 대사 또는 효소적 변형의 부위에서 동위원소의 도입은 잠재적으로 비-동위원소 화합물에 대한 약동학적 프로파일 또는 효력을 변경시키는 상기 반응을 지연시킬 것이다.

실시형태(1)에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:

화학식 I

상기 화학식 I에서,

Y는 N 및 CR⁶으로부터 선택되고;

또는, R³ 및 R⁵는 함께 결합을 형성하고;

n은 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택되고;

p는 0, 1 및 2로부터 선택되고;

각각의 r은 1 및 2로부터 독립적으로 선택되고;

각각의 t는 1, 2, 3 및 4로부터 독립적으로 선택된다.

또 다른 실시형태(2)에서, 본 발명은, Y가 N인, 실시형태(1)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.

또 다른 실시형태(3)에서, 본 발명은, Y가 CR⁶인, 실시형태(1)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.

또 다른 실시형태(4)에서, 본 발명은, Y가 CH인, 실시형태(3)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.

또 다른 실시형태(5)에서, 본 발명은, L이 -O-, -S- 및 -C(O)N(R^A1)-로부터 선택되는, 실시형태(1) 내지 (4) 중의 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.

또 다른 실시형태(6)에서, 본 발명은, L이 -O- 및 -C(O)NH-로부터 선택되는, 실시형태(5)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.

또 다른 실시형태(7)에서, 본 발명은, L이 -O-인, 실시형태(6)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.

또 다른 실시형태(8)에서, 본 발명은, 환 Q1이 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 비치환되거나 R^X로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환기로 치환되는, 실시형태(1) 내지 (7) 중의 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.

또 다른 실시형태(9)에서, 본 발명은, 환 Q1이 페닐 및 피리디닐로부터 선택되고, 여기서 페닐 및 피리디닐은 독립적으로 비치환되거나 R^X로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환기로 치환되는, 실시형태(8)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.

또 다른 실시형태(10)에서, 본 발명은, 환 Q1이 페닐 및 피리디닐로부터 선택되고, 여기서 페닐 및 피리디닐은 독립적으로 비치환되거나 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환기로 치환되는, 실시형태(9)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.

또 다른 실시형태(11)에서, 본 발명은, 화학식 I 중의 화학식

(II)의 구조가 화학식

이고, 여기서 기호

가 분자의 나머지에 대한 부착점을 나타내는, 실시형태(1) 내지 (10) 중의 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.

또 다른 실시형태(12)에서, 본 발명은, R¹이 수소인, 실시형태(1) 내지 (11) 중의 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.

또 다른 실시형태(13)에서, 본 발명은, R²가 수소인, 실시형태(1) 내지 (12) 중의 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.

또 다른 실시형태(14)에서, 본 발명은, p가 0인, 실시형태(1) 내지 (13) 중의 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.

또 다른 실시형태(15)에서, 본 발명은, 환 Q2가 헤테로사이클릴이고, 여기서 헤테로사이클릴은 비치환되거나 R^X로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환기로 치환되는, 실시형태(1) 내지 (14) 중의 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.

또 다른 실시형태(16)에서, 본 발명은, 환 Q2가 아제티디닐, 피롤리디닐 및 피페리디닐로부터 선택되고, 여기서 아제티디닐, 피롤리디닐 및 피페리디닐이 각각 독립적으로 비치환되거나 R^X로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환기로 치환되는, 실시형태(15)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.

또 다른 실시형태(17)에서, 본 발명은, W가 -C(O)-인, 실시형태(1) 내지 (16) 중의 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.

또 다른 실시형태(18)에서, 본 발명은, W가 -C(O)-이고, Q2에 대한 W의 부착이 N을 통한 것인, 실시형태(15) 내지 (16) 중의 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.

또 다른 실시형태(19)에서, 본 발명은, R³ 및 R⁴가 수소인, 실시형태(1) 내지 (18) 중의 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.

또 다른 실시형태(20)에서, 본 발명은, R⁵가 수소, C_1-10 알킬 및 헤테로사이클릴로부터 선택되고, 여기서 알킬 및 헤테로사이클릴은 각각 비치환되거나 R^X로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환기로 치환되는, 실시형태(19)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.

또 다른 실시형태(21)에서, 본 발명은, R⁵가 수소, 메톡시메틸, 디메틸아미노메틸 및 아제티디닐로부터 선택되고, 여기서 아제티디닐은 비치환되거나 R^X로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환기로 치환되는, 실시형태(20)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.

또 다른 실시형태(22)에서, 본 발명은, R^X가 메틸 및 에틸로부터 선택되는, 실시형태(21)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.

또 다른 실시형태(23)에서, 본 발명은, R³ 및 R⁵가 함께 결합을 형성하고, R⁴가 C_1-10 알킬인, 실시형태(1) 내지 (18) 중의 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.

또 다른 실시형태(23)에서, 본 발명은, R⁴가 메틸인, 실시형태(23)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.

또 다른 실시형태(24)에서, 본 발명은,

(S)-7-아미노-3-(1-(부트-2-이노일)피롤리딘-3-일)-1-(4-(2-플루오로페녹시-3-d)페닐)-1,5-디하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-온으로부터 선택된 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.

또 다른 실시형태(25)에서, 본 발명은, 실시형태(1) 내지 (25) 중의 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 약제학적 조성물을 제공한다.

또 다른 실시형태(26)에서, 본 발명은, BTK의 억제에 반응하는 상태를 치료, 개선 또는 예방하는 방법으로서, 실시형태(1) 내지 (25) 중의 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 적어도 하나의 약제학적 조성물의 유효량을 임의로 제2 치료제와 조합하여 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.

또 다른 실시형태(27)에서, 본 발명은, 세포-증식성 질환을 치료하기 위한 의약의 제조에서의, 실시형태(1) 내지 (25) 중의 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.

이의 양태 중의 또 다른 양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염; 및 조성물이 투여되는 질병 상태, 조성물에 대한 저장 정보, 투여량 정보 및 조성물을 투여하는 방법에 관한 지시사항으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 정보의 형태를 포함하는 지시사항을 포함하는 키트가 제공된다. 한 가지 특정 변형에서, 키트는 다중 투여 형태로 화합물을 포함한다.

이의 양태 중의 또 다른 양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염; 및 팩키징 재료를 포함하는 제조 물품이 제공된다. 한 가지 변형에서, 팩키징 재료는 화합물을 수용하는 용기를 포함한다. 한 가지 특정 변형에서, 용기는 화합물이 투여되는 질환 상태, 저장 정보, 투여 정보 및/또는 화합물을 투여하는 방법에 관한 지시사항으로 이루어진 그룹의 하나 이상의 구성원을 나타내는 라벨을 포함한다. 또 다른 변형에서, 제조 물품은 다중 투여 형태로 화합물을 포함한다.

이의 양태 중의 추가의 양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 치료 방법이 제공된다.

이의 양태 중의 또 다른 양태에서, BTK를 본원에 개시된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 접촉시키는 것을 포함하는 BTK 키나제를 억제하는 방법이 제공된다.

이의 양태 중의 또 다른 양태에서, 생체내에서 BTK를 억제하기 위해 본원에 개시된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 대상체에 존재하도록 야기하는 것을 포함하는, BTK를 억제하는 방법이 제공된다.

이의 양태 중의 추가의 양태에서, 생체내에서 제2 화합물로 전환되는 제1 화합물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, BTK를 억제하는 방법이 제공되고, 상기 제2 화합물은 생체내에서 BTK를 억제하고, 제2 화합물은 상기 실시형태 중의 어느 하나에 따른 화합물 또는 이의 변형이다.

이의 양태 중의 또 다른 양태에서, BTK가 질병 상태의 병리학 및/또는 증상학에 기여하는 활성을 보유하는 질환 상태를 치료하는 방법이 제공되고, 상기 방법은 본원에 개시된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 상기 질환 상태에 대해 치료학적 유효량으로 대상체에 존재하도록 야기하는 것을 포함한다.

이의 양태 중의 또 다른 양태에서, BTK가 질환 상태의 병리학 및/또는 증상학에 기여하는 활성을 보유하는 질환 상태를 치료하는 방법이 제공되고, 상기 방법은 생체내에서 제2 화합물로 전환되는 제1 화합물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하고, 상기 제2 화합물은 생체내에서 BTK를 억제한다. 본 발명의 화합물은 제1 및 제2 화합물일 수 있는 것으로 이해된다.

상기 방법 각각의 한 가지 변형에서, 질환 상태는 암성(cancerous) 과증식성 질환(예를 들면, 뇌, 폐, 편평 세포, 방광, 위, 췌장, 유방, 두부, 경부, 신장, 난소, 전립선, 결장, 유표피, 식도, 정소, 부인과 또는 갑상선 암); 비-암성 과증식성 질환(예를 들면, 피부의 양성 과형성(예: 건선), 재협착 및 양성 전립선 비대증(BPH)); 췌염; 신장 질환; 통증; 배반포 이식의 방지, 맥관형성 또는 혈관신생과 관련된 질환(예를 들면, 종양 혈관신생, 급성 및 만성 염증 질환, 예를 들면, 류마티스성 관절염, 아테롬성 동맥경화증, 장염 질환, 피부 질환, 예를 들면, 건선, 습진, 및 강피증, 당뇨병, 당뇨병성 망막증, 미숙아 망막증, 연령-관련 황반 변성증, 혈관종, 신경교종, 흑색종, 카포시 육종 및 난소, 유방, 폐, 췌장, 전립선, 결장 및 편평상피 암)의 치료; 천식; 호중구 주화성(예를 들면, 심근 경색에서 레퍼퓨전 손상 및 발작 및 염증성 관절염); 패혈성 쇼크; 면역 억제가 유용할 수 있는 T-세포 매개된 질환(예를 들면, 기관 이식 거부반응, 이식 대 숙주 질환, 홍반성 루푸스, 다발성 경화증 및 류마티스성 관절염의 예방); 아테롬성 동맥경화증; 성장 인자 칵테일(cocktail)에 대한 케라티노사이트 반응의 억제; 만성 폐색성 폐질환(COPD) 및 기타 질환으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.

이의 양태 중의 또 다른 양태에서, BTK 유전자 중의 돌연변이가, 예를 들면, 흑색종, 폐암, 결장암 및 기타 종양 타입을 포함하는 질환 상태의 병리 및/또는 증후에 기여하는 질환 상태를 치료하는 방법이 제공된다.

이의 양태 중의 또 다른 양태에서, 본 발명은 의약으로서 상기 실시형태 중의 어느 하나의 화합물 및 변형의 용도에 관한 것이다. 이의 양태 중의 또 다른 양태에 있어서, 본 발명은 BTK를 억제하는 의약의 제조에서의, 상기 실시형태 중의 어느 하나에 따르는 화합물 및 변형의 용도에 관한 것이다.

이의 양태 중의 추가의 양태에서, 본 발명은, BTK가 질환 상태의 병리 및/또는 증후에 기여하는 활성을 보유하는 질환 상태를 치료하기 위한 의약의 제조에서의, 상기 실시형태 중의 어느 하나에 따르는 화합물 및 변형의 용도에 관한 것이다.

투여 및 약제학적 조성물

일반적으로, 본 발명의 화합물은, 단독으로 또는 하나 이상의 치료제와 병용하여, 당해 분야에 공지된 일반적이고 허용가능한 방식 중의 어느 하나를 통해 치료학적 유효량으로 투여될 것이다. 치료학적 유효량은 대상체의 질환의 중증도, 연령 및 상대적인 건강, 사용된 화합물의 효능 및 당해 분야의 통상의 기술자에게 공지된 다른 인자들에 따라 광범위하게 변할 수 있다. 예를 들면, 신생물 질환 및 면역계 장애의 치료를 위해, 요구되는 용량은 또한 투여 방식, 치료되는 특정 상태 및 기대하는 효과에 따라 상이할 것이다.

일반적으로, 체중당 약 0.001 내지 약 100mg/kg, 또는 특히 체중당 약 0.03 내지 2.5mg/kg의 1일 용량에서 만족스러운 결과가 전신적으로 수득되는 것으로 나타난다. 보다 큰 포유류, 예를 들면, 인간에서 나타난 1일 용량은 약 0.5mg 내지 약 2000mg, 또는 보다 특히 약 0.5mg 내지 약 1000mg의 범위일 수 있으며, 편리하게는, 예를 들면, 1일 최대 4회의 분할된 투여량으로 또는 지연된 형태로 투여된다. 경구 투여용으로 적합한 단위 제형은 약 1 내지 50mg의 활성 성분을 포함한다.

본 발명의 화합물은 임의의 통상적인 경로; 예를 들면, 장내로, 예를 들면, 경구로, 예를 들면, 정제 또는 캡슐의 형태로; 비경구적으로, 예를 들면, 주사가능한 액제 또는 현탁제로; 또는 국소적으로, 예를 들면, 로션제, 겔제, 연고제 또는 크림제의 형태로, 또는 비강 또는 좌제 형태로 투여될 수 있다.

유리(free) 형태 또는 약제학적으로 허용되는 염 형태의 본 발명의 화합물을 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 포함하는 약제학적 조성물은 혼합, 과립화, 코팅, 용해 또는 동결건조 공정에 의해 통상적인 방식으로 제조될 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 화합물을 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 포함하는 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 혼합함으로써 통상적인 방식으로 제조될 수 있다. 경구 투여용의 단위 제형은, 예를 들면, 약 0.1mg 내지 약 500mg의 활성 물질을 함유한다.

한 가지 실시형태에서, 약제학적 조성물은, 등장성 수용액과 같은 현탁액 또는 분산액을 포함하는, 활성 성분의 용액이다. 단독으로 또는 만니톨 등의 담체와 함께 활성 성분을 포함하는 동결건조된 조성물의 경우에, 분산액 또는 현탁액은 사용 전에 제조될 수 있다. 약제학적 조성물은 멸균될 수 있고/있거나 보존제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제, 용액 촉진제, 삼투압을 조절하기 위한 염 및/또는 완충제 등의 보조제를 함유할 수 있다. 적합한 보존제는 아스코르브산 등의 항산화제, 또는 소르브산 또는 벤조산 등의 살균제를 포함하지만, 이들로 한정되지 않는다. 액제 또는 현탁액은 나트륨 카복시메틸셀룰로즈, 카복시메틸셀룰로즈, 덱스트란, 폴리비닐피롤리돈, 젤라틴, 또는 가용화제, 예를 들면, 트윈 80(폴리옥시에틸렌(20)솔비탄 모노-올레이트)를 포함하지만, 이들로 한정되지 않는 점도-증가제를 추가로 포함할 수 있다.

오일 중 현탁액은 오일 성분으로 주사 목적의 통상적인 식물성, 합성 또는 반-합성 오일을 포함할 수 있다. 예에는 산 성분으로 8 내지 22개의 탄소, 또는 일부 실시형태에서, 12 내지 22개의 탄소 원자를 갖는 장쇄 지방산을 함유하는 액상 지방산 에스테르를 포함한다. 적합한 액체 지방산 에스테르에는 라우르산, 트리데실산, 미리스트산, 펜타데실산, 팔미트산, 마르가르산, 스테아르산, 아라키드산, 베헨산 또는 상응하는 불포화산, 예를 들면, 올레산, 엘라이드산, 에루스산, 브라시드산 및 리놀레산이 포함되지만, 이들로 한정되지 않으며, 경우에 따라, 항산화제, 예를 들면, 비타민 E, 3-카로틴 또는 3,5-디-3급-부틸-하이드록시톨루엔을 함유할 수 있다. 이들 지방산 에스테르의 알콜 성분은 6개의 탄소 원자를 가질 수 있고, 1가 또는 다가, 예를 들면, 1가-, 2가- 또는 3가 알콜일 수 있다. 적합한 알콜 성분은 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올 또는 펜탄올 또는 이들의 이성질체; 글리콜 및 글리세롤을 포함하지만, 이들로 한정되지 않는다.

다른 적합한 지방산 에스테르는 에틸-올레이트, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, LABRAFIL^® M 2375, (폴리옥시에틸렌 글리세롤), LABRAFIL^® M 1944 CS(아프리코트 커넬 오일의 알콜 분해로 제조되고 글리세라이드 및 폴리에틸렌 글리콜 에스테르를 포함하는 불포화된 폴리글리콜화된 글리세라이드), LABRASOL^TM(TCM의 알콜분해로 제조되고 글리세라이드 및 폴리에틸렌 글리콜 에스테르를 포함하는 불포화된 폴리글리콜화 글리세라이드; 이들 모두는 프랑스 소재의 GaKefosse로부터 이용가능함), 및/또는 MIGLYOL^® 812(독일 소재의 휠스 아게(Huls AG)로부터 쇄 길이 C8 내지 C12의 포화된 지방산의 트리글리세라이드), 및 면실 오일, 아몬드 오일, 올리브 오일, 피마자 오일, 참깨 오일, 대두 오일 또는 땅콩 오일 등의 식물성 오일을 포함하지만, 이들로 한정되지 않는다.

경구 투여용 약제학적 조성물은, 예를 들면, 활성 성분을 하나 이상의 고체 담체와 조합시키고, 경우에 따라, 수득되는 혼합물을 과립화하며, 이 혼합물 또는 과립을 추가적인 부형제의 혼입에 의해 가공하여, 정제 또는 정제 코어를 형성시킴으로써 수득될 수 있다.

적합한 담체는 당, 예를 들면, 락토즈, 사카로즈, 만니톨 또는 소르비톨 등의 충전제, 셀룰로즈 제제, 및/또는 인산칼슘, 예를 들면, 인산삼칼슘 또는 인산수소칼슘, 및 또한 전분, 예를 들면, 옥수수, 밀, 벼 또는 감자 전분 등의 결합제, 메틸셀룰로즈, 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈, 및/또는 폴리비닐피롤리돈 및/또는, 경우에 따라, 상술한 전분, 카복시메틸 전분 등의 붕해제, 가교된 폴리비닐피롤리돈, 알긴산 또는 알긴산나트륨 등의 이의 염을 포함하지만, 이들로 한정되지 않는다. 추가적인 부형제는 유동 유연제 및 윤활제, 예를 들면, 규산, 탈크, 스테아르산 또는 이의 염, 예를 들면, 스테아르산마그네슘 또는 스테아르산칼슘 및/또는 폴리에틸렌 글리콜, 또는 이의 유도체를 포함한다.

정제 코어는, 특히 아라비아 검, 탈크, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 이산화티타늄, 또는 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물 중의 코팅 용액을 포함할 수 있는 농축된 당 용액의 사용을 통해 적합한, 임의로 장용의 코팅과 함께 제공되거나, 장용 코팅의 제조를 위해, 아세틸셀룰로즈 프탈레이트 또는 하이드록시프로필메틸셀룰로즈 프탈레이트 등의 적합한 셀룰로즈 제제와 함께 제공될 수 있다. 염료 또는 안료는, 예를 들면, 식별 목적을 위해 또는 활성 성분의 상이한 투여량을 나타내기 위해 정제 또는 정제 코팅에 첨가될 수 있다.

경구 투여용 약제학적 조성물은 또한 젤라틴을 포함하는 경질 캡슐, 젤라틴 및 가소제, 예를 들면, 글리세롤 또는 소르비톨을 포함하는 연질-밀봉 캡슐을 포함할 수 있다. 경질 캡슐은, 예를 들면, 옥수수 전분 등의 충진제, 결합제, 및/또는 탈크 또는 스테아르산 마그네슘 등의 유동성 개선제, 및 임의로 안정화제와 혼합된 과립의 형태로 활성 성분을 함유할 수 있다. 연질 캡슐에서, 활성 성분은 지방 오일, 파라핀 오일, 또는 액상 폴리에틸렌 글리콜 또는 에틸렌 또는 프로필렌 글리콜의 지방산 에스테르 등의 적합한 액체 부형제에 용해되거나 현탁될 수 있으며, 여기에 안정화제 및 세제, 예를 들면, 폴리옥시에틸렌 솔비탄 지방산 에스테르 타입이 또한 첨가될 수 있다.

직장 투여용으로 적합한 약제학적 조성물은, 예를 들면, 활성 성분 및 좌제 기재의 조합을 포함하는 좌제이다. 적합한 좌제 기재는, 예를 들면, 천연 또는 합성 트리글리세라이드, 파라핀 탄화수소, 폴리에틸렌 글리콜 또는 고급 알칸올이다.

비경구 투여용으로 적합한 약제학적 조성물은 수용성 형태의 활성 성분, 예를 들면, 수용성 염의 수용액, 또는 점도-증가 물질, 예를 들면, 카복시메틸셀룰로즈 나트륨, 솔비톨 및/또는 덱스트란을 함유하는 수성 주사용 현탁액, 및 경우에 따라, 안정화제를 포함할 수 있다. 활성 성분은, 임의로 부형제와 함께 동결건조물의 형태로 또한 존재할 수 있으며, 적합한 용매의 첨가에 의해 비경구 투여 전에 용액으로 제조될 수 있다. 예를 들면, 비경구 투여용으로 사용되는 바와 같이 용액은 주입 용액으로서 또한 사용될 수 있다. 주사가능한 제제의 제조는 일반적으로, 예를 들면, 앰플 또는 바이알 내로 충전, 및 용기의 밀봉에서와 같이, 멸균 조건하에서 수행된다.

본 발명은 또한 a) 유리 형태 또는 약제학적으로 허용되는 염 형태로 본원에 개시된 본 발명의 화합물인 제1 제제, 및 b) 적어도 하나의 보조제(co-agent)를 포함하는 약제학적 조합물, 예를 들면, 키트를 제공한다. 상기 키트는 이의 투여를 위한 지시사항을 포함할 수 있다.

병용 요법

본 발명의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염은 단독 요법으로서, 또는 다른 치료제 또는 치료제들과 함께 투여될 수 있다.

예를 들면, 본원에 기술된 화합물 중 하나의 치료 효과는 애주번트의 투여에 의해 증강될 수 있다(즉, 그 자체로 애주번트는 단지 최소한의 치료적 이익을 가질 수 있지만, 다른 치료제와 병용하여, 개인에 대한 전체 치료적 이익이 증강됨). 또는, 단지 예시로서, 개인이 경험하게 되는 이익은 본원에 기재된 화합물 중의 하나를, 또한 치료적 이익을 갖는 다른 치료제와 함께 투여함으로써 증가될 수 있다. 단지 예시로서, 본원에 기재된 화합물 중의 하나의 투여를 포함하는 통풍의 치료에 있어서, 증가된 치료적 이익은 통풍에 대한 또 다른 치료제를 개인에게 제공함으로써 또한 수득될 수 있다. 또는, 단지 예시로서, 본원에 기재된 화합물 중의 하나의 투여시 개인이 겪게 되는 부작용 중의 하나가 구토인 경우, 그러면 상기 화합물과 함께 항-구토제를 투여하는 것이 적합할 수 있다. 또는, 추가의 요법 또는 요법들에는 물리요법, 정신요법, 방사선 요법, 발병된 영역에 대한 습포의 도포, 휴식, 변경된 식이 등이 포함되지만, 이들로 한정되지 않는다. 치료되는 질병, 장애 또는 상태와 무관하게, 개인이 겪게 되는 전체 이익은 2개 요법의 부가일 수 있거나, 개인은 상승적 이익을 경험할 수 있다.

본원에 기재된 화합물이 다른 치료제와 병용하여 투여되는 경우에, 본원에 기재된 화합물은 다른 치료제와 동일한 약제학적 조성물로 투여될 수 있거나, 또는 상이한 물리적 및 화학적 특성으로 인해, 상이한 경로로 투여될 수 있다. 예를 들면, 본원에 기재된 화합물은 이의 양호한 혈액 수준을 생성 및 유지하기 위해 경구로 투여될 수 있는 반면, 다른 치료제는 정맥 내로 투여될 수 있다. 따라서, 본원에 기재된 화합물은 다른 치료제와 동시에, 순차적으로 또는 개별적으로 투여될 수 있다.

화학식 I을 갖는 화합물은 알킬화제, 혈관신생 억제제, 항체, 대사길항제, 항유사분열제, 항증식제, 항바이러스제, 오로라 키나제 억제제, 기타 아폽토시스 촉진제(예를 들면, Bcl-xL, Bcl-w 및 Bfl-1) 억제제, 사멸 수용체 경로의 활성화인자, Bcr-Abl 키나제 억제제, BiTE(이중-특이적 T 세포 인게이저) 항체, 항체 약물 접합체, 생물학적 반응 조절제, 사이클린-의존성 키나제 억제제, 세포 주기 억제제, 사이클로옥시게나제-2 억제제, DVD, 백혈병 바이러스 암유전자 상동체(ErbB2) 수용체 억제제, 성장 인자 억제제, 열 쇼크 단백질(HSP)-90 억제제, 히스톤 데아세틸라제(HDAC) 억제제, 호르몬 요법제, 면역제, 아폽토시스 단백질(IPA)의 억제제, 인터칼레이터 항생물질, 키나제 억제제, 키네신 억제제, Jak2 억제제, 라파마이신 억제제의 포유류 표적, microRNA, 미토겐-활성화된 세포외 신호-조절된 키나제 억제제, 다가 결합 단백질, 비-스테로이드성 소염 약물(NSAID), 폴리 ADP(아데노신 디포스페이트)-리보스 폴리머라제(PARP) 억제제, 백금 화학요법제, 폴리-유사 키나제(Plk) 억제제, 포스포이노시타이드-3 키나제(PI3K) 억제제, 프로테오좀 억제제, 퓨린 유사체, 피리미딘 유사체, 수용체 티로신 키나제 억제제, 레티노이드/델토이드 식물 알칼로이드, 작은 억제성 리보핵산(siRNA), 토포이소머라제 억제제, 유비퀴틴 리가제 억제제 등과 함께 및 하나 이상의 이들 제제와 조합하여 사용되는 경우에 유용할 것으로 예상된다.

실시예

다양한 방법이 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 합성하기 위해 개발될 수 있다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 합성하기 위한 대표적인 방법이 실시예에 제공된다. 그러나, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 또한 다른 자가 고안할 수 있는 다른 합성 경로에 의해서도 합성될 수 있다.

화학식 I의 특정 화합물이 다른 원자와 연결되어 화합물에 특정한 입체화학(예를 들면, 키랄 중심)을 부여하는 원자를 가짐이 용이하게 인식될 것이다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 합성은 상이한 입체이성질체(거울상이성질체, 부분입체이성질체)의 혼합물의 생성을 초래할 수 있는 것으로 인식된다. 특정한 입체화학이 명시되지 않는 한, 화합물의 인용은 가능한 상이한 입체이성체 모두를 포함하는 것으로 의도된다.

화학식 I의 화합물은 또한, 예를 들면, 적어도 하나의 화합물의 유리 염기 형태를 약제학적으로 허용되는 무기 또는 유기 산과 반응시켜 약제학적으로 허용되는 산 부가 염으로서 제조될 수 있다. 대안적으로, 적어도 하나의 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염기 부가 염은, 예를 들면, 적어도 하나의 화합물의 유리 산 형태를 약제학적으로 허용되는 무기 또는 유기 염기와 반응시켜 제조될 수 있다. 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염의 제조에 적합한 무기 및 유기 산 및 염기는 본원의 정의 단락에 기재되어 있다. 대안적으로, 화학식 I의 화합물의 염 형태는 출발 물질 또는 중간체의 염을 사용하여 제조될 수 있다.

화학식 I의 화합물의 유리 산 또는 유리 염기 형태는 상응하는 염기 부가 염 또는 산 부가 염 형태로부터 제조될 수 있다. 예를 들면, 산 부가 염 형태의 화학식 I의 화합물은 적합한 염기(예를 들면, 수산화암모늄 용액, 수산화나트륨 용액 등)으로 처리함으로써 이의 상응하는 유리 염기로 전환될 수 있다. 염기 부가 염 형태의 화학식 I의 화합물은, 예를 들면, 적합한 산(예를 들면, 염산 등)으로 처리함으로써 이의 상응하는 유리 산으로 전환될 수 있다.

화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 N-옥사이드는 이 분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법으로 제조될 수 있다. 예를 들면, N-옥사이드는 화학식 I의 화합물의 비산화된 형태를 산화제(예를 들면, 트리플루오로퍼아세트산, 퍼말레산, 퍼벤조산, 퍼아세트산, 메타-클로로퍼옥시벤조산 등)로 적합한 불활성 유기 용매(예를 들면, 디클로로메탄 등의 할로겐화된 탄화수소) 중에서 대략 0 내지 80℃에서 처리하여 제조될 수 있다. 대안적으로, 화학식 I의 화합물의 N-옥사이드는 적절한 N-옥사이드 출발 물질로부터 제조될 수 있다.

비산화된 형태의 화학식 I의 화합물은, 예를 들면, 환원제(예를 들면, 황, 이산화황, 트리페닐 포스핀, 수소화붕소리튬, 수소화붕소나트륨, 삼염화인, 삼브롬화물 등)를 적합한 불활성 유기 용매(예를 들면, 아세토니트릴, 에탄올, 수성 디옥산 등) 중에서 0 내지 80℃에서 처리하여 화학식 I의 화합물의 N-옥사이드로부터 제조될 수 있다.

화학식 I의 화합물의 보호된 유도체는 당해 분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 보호 그룹의 생성 및 이들의 제거에 적용가능한 기술의 상세한 설명은 문헌[참조: T.W. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, Inc. 1999]에서 발견할 수 있다.

본원에 사용된 바와 같이, 이들 공정, 반응식 및 실시예에 사용된 기호 및 조약(convention)은 현대의 과학 문헌, 예를 들면, 문헌[참조: the Journal of the American Chemical Society or the Journal of Biological Chemistry]에서 사용된 것들과 일치한다. 표준 1-문자 또는 3-문자 약어를 일반적으로 사용하여 아미노산 잔기를 지정하며, 이는 달리 나타내지 않는 한, L-구조로 존재하는 것으로 여겨진다. 달리 나타내지 않는 한, 모든 출발 물질은 상업적 공급자로부터 입수되었으며, 추가의 정제없이 사용하였다. 예를 들면, 다음의 약어들이 실시예 및 명세서 전체에서 사용될 수 있다: g(그램); mg(밀리그램); L(리터); mL(밀리리터); μL(마이크로리터); psi(평방인치 당 파운드); M(몰); mM(밀리몰); i.v.(정맥 내); Hz(헤르츠); MHz(메가헤르츠); mol(몰); mmol(밀리몰); RT(실온); min(분); h(시간); mp(융점); TLC(박층 크로마토그래피); Rt(보유 시간); RP(역상); MeOH(메탄올); i-PrOH(이소프로판올); TEA(트리에틸아민); TFA(트리플루오로아세트산); TFAA(트리플루오로아세트산 무수물); THF(테트라하이드로푸란); DMSO(디메틸 설폭사이드); EtOAc(에틸 아세테이트); DME(1,2-디메톡시에탄); DCM(디클로로메탄); DCE(디클로로에탄); DMF(N,N-디메틸포름아미드); DMPU(N,N'-디메틸프로필렌우레아); CDI(1,1-카보닐디이미다졸); IBCF(이소부틸 클로로포르메이트); HOAc(아세트산); HOSu(N-하이드록시석신이미드); HOBT(1-하이드록시벤조트리아졸); Et₂O(디에틸 에테르); EDCI(1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드); BOC(3급-부틸옥시카보닐); FMOC(9-플루오레닐메톡시카보닐); DCC(디사이클로헥실카보디이미드); CBZ(벤질옥시카보닐); Ac(아세틸); atm(대기); TMSE(2-(트리메틸실릴)에틸); TMS(트리메틸실릴); TIPS(트리이소프로필실릴); TBS(t-부틸디메틸실릴); DMAP(4-디메틸아미노피리딘); Me(메틸); OMe(메톡시); Et(에틸); tBu(3급-부틸); HPLC(고압 액체 크로마토그래피); BOP(비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스핀 클로라이드); TBAF(테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드); m-CPBA(메타-클로로퍼벤조산).

에테르 또는 Et₂O에 대한 참조는 디에틸 에테르에 대한 것이며; 염수는 포화 NaCl 수용액을 의미한다. 달리 명시하지 않는 한, 모든 온도는 ℃(섭씨 도)로 표현되었다. 모든 반응은, 달리 나타내지 않는 한, 불활성 대기하에 RT에서 수행하였다.

¹H NMR 스펙트럼은 바리안 머큐리 플러스(Varian Mercury Plus) 400으로 기록하였다. 화학적 이동은 백만부(parts per million, ppm)로 표현하였다. 커플링 상수는 헤르츠 단위(Hz)이다. 스플리팅 패턴(Splitting pattern)은 외관상 다중도를 나타내고, s(단일선), d(이중선), t(삼중선), q(사중선), m(다중선) 및 br(광범위)로 표기한다.

저-해상도 질량 스펙트럼(MS) 및 화합물 순도 데이터는 전자분무 이온화(ESI) 공급원, UV 검출기(220 및 254nm) 및 증발성 광 산란 검출기(ELSD)가 장착된 시마주(Shimadzu) LC/MS 단일 사중극자 시스템(single quadrapole system)으로 획득하였다. 박층 크로마토그래피는 0.25mm 수퍼켐그룹(Superchemgroup) 실리카겔 플레이트(60F-254)에서 수행하여, UV 광, 5% 에탄올성 인몰리브덴산, 닌하이드린 또는 p-아니스알데하이드 용액으로 가시화시켰다. 섬광 컬럼 크로마토그래피는 실리카겔(200-300 메쉬, Branch of Qingdao Haiyang Chemical Co.,Ltd.)에서 수행하였다.

합성 방식(Synthetic Schemes)

적어도 하나의 화학식 I의 화합물 및/또는 적어도 하나의 이의 약제학적으로 허용되는 염은 다양한 반응식에 따라 합성될 수 있다. 일부 예시적인 도식이 하기 및 실시예에 제공된다. 다른 반응식이 본 발명의 측면에서 통상의 기술자에 의해 용이하게 고안될 수 있다.

이후에 기재된 반응에서, 반응성 작용성 그룹, 예를 들면, 하이드록실, 아미노, 이미노, 티오 또는 카복실 그룹을, 이들이 최종 산물에서 바람직한 경우, 반응에서 이들의 원치 않는 참여를 회피하도록, 보호하는 것이 필요할 수 있다. 통상적인 보호 그룹은 표준 관행, 예를 들면, 문헌[참조: T.W. Greene and P. G. M. Wuts in "Protective Groups in Organic Chemistry" John Wiley and Sons, 1991]에 기재된 바에 따라 사용될 수 있다.

본 발명의 화합물을 제조하는 합성 방법이 하기 반응식 및 실시예에 예시된다. 출발 물질은 상업적으로 이용가능하거나 당해 분야에 공지된 절차에 따라 또는 본원에 예시된 바와 같이 제조할 수 있다.

하기 반응식에 나타난 중간체는 문헌에 공지되어 있거나, 당업자에게 익숙한 다양한 방법에 의해 제조될 수 있다.

본 발명의 화학식 I의 화합물의 합성법의 예시로서, 화학식 Ia의 화합물의 합성 접근법 중의 하나가 반응식 1에 개략되어 있다. 상업적으로 이용가능하거나 문헌에 공지된 절차에 따라 제조될 수 있는 시아노 화합물 IA-a로부터 출발하여, 베타 시아노 알데히드 IA-b는 LiHMDS 등의 염기의 존재하에 화합물 IA-a와 포르밀 에스테르의 축합에 의해 용이하게 제조할 수 있다. 화합물 IA-b와 화학식 IA-c의 아날린과의 추가 반응은, t-BuONa 등의 염기에 의해 수행된 분자내 폐환 반응을 통해 아미노 피롤 IA-e로 전환되는 중간체 IA-d를 제공한다. 에스테르 IA-g는 일련의 디아조화 및 카보모노옥실화 반응을 통해 아미노 피롤 IA-e로부터 제조할 수 있다. 에스테르 IA-g와 화학식 IA-h의 하이드라진과의 반응은 아미노 피리다존 IA-i를 제공한다. 문헌에 공지된 다단계 반응을 통해 화합물 IA-i 중의 보호 그룹의 적절한 작용성 그룹으로의 대체는 화합물 IA를 유도한다.

본 발명의 화학식 I의 화합물을 제조하는 추가 예시로서, 화학식 IB의 화합물의 합성 접근법 중의 하나가 반응식 2에 개략되어 있다. 베타 시아노 알데히드 IA-b와 화학식 IB-a의 디아조 화합물과의 반응은 하이드라진 IB-b를 제공한다. 할로 아세토니트릴 IB-c를 사용한 하이드라진 IB-b의 알킬화, 이어서 t-BuONa 등의 염기의 존재하에 동일반응계 분자내 폐환은 아미노 피라졸 IB-d를 유도한다. 화합물 IB는, 본질적으로 반응식 1에 제시된 화합물 IA-e의 화합물 IA로의 전환에 대해 기재된 바와 동일한 절차에 따라 아미노 피라졸 IB-d로부터 제조할 수 있다.

[반응식 1]

[반응식 2]

일부 경우에, 상기 반응식을 수행하는 순서는 반응을 촉진시키거나 원치 않는 반응 산물을 회피하도록 달라질 수 있다. 하기 실시예는 본 발명이 보다 완전히 이해될 수 있도록 제공된다. 이들 실시예는 단지 예시적인 것이고, 어떠한 방식으로도 본 발명을 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.

실시예 1

3-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-7-아미노-1-(4-페녹시페닐)-1,5-디하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-온 ( 1 )

2-((4-페녹시페닐)아미노)아세토니트릴 (1a)

표제 화합물 2-((4-페녹시페닐)아미노)아세토니트릴(1a)는 US 2015/0005277에 기재된 방법에 따라 제조했다.

3급-부틸 (E)-3-(시아노메틸렌)피롤리딘-1-카복실레이트 (1b)

피리딘(2mL) 중의 3급-부틸 3-옥소피롤리딘-1-카복실레이트(0.20g, 1.08mmol) 및 2-시아노아세트산(0.18g, 2.16mmol)의 혼합물에 25℃에서 피페리딘(28mg, 0.32mmol)을 첨가했다. 12시간 동안 환류 교반시킨 후, 혼합물을 물(20mL)로 희석하고, 이어서 EtOAc(2×30mL)로 추출하고, 염수로 세척하고, 건조 및 농축시켰다. 잔사를 PE/EtOAc(6:1-5:1)로 용출시키는 실리카겔 상에서 섬광 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 3급-부틸 (E)-3-(시아노메틸렌)피롤리딘-1-카복실레이트(1b)를 수득했다. MS-ESI(m/z): 209 [M + 1-15]⁺.

3급-부틸 3-(시아노메틸)피롤리딘-1-카복실레이트 (1c)

EtOH(2mL) 중의 3급-부틸 (E)-3-(시아노메틸렌)피롤리딘-1-카복실레이트(1b)(0.10g, 0.48mmol) 및 Pd/C(20mg)의 혼합물을 주위 온도에서 3시간 동안 H₂(1atm)의 분위기에서 교반시켰다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 여액을 농축시켜 표제 화합물 3급-부틸 3-(시아노메틸)피롤리딘-1-카복실레이트(1c)를 수득했다. MS-ESI(m/z): 211 [M + 1]⁺.

3급-부틸 3-(1-시아노-2-옥소에틸)피롤리딘-1-카복실레이트 (1d)

THF(5mL) 중의 3급-부틸 3-(시아노메틸)피롤리딘-1-카복실레이트(1c)(190mg, 0.90mmol)의 용액에 -78℃에서 N₂하에 LiHMDS(1.0M, 4.5mL, 4.5mmol)를 첨가하고, 생성 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 이어서, 에틸 포르메이트(0.73mL, 9.0mmol)을 혼합물에 -78℃에서 적가하고, 생성 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반시켰다. 반응을 NH₄Cl(10mL)로 퀀칭시켰다. 혼합물을 pH=2로 조정하고, EtOAc(2×30mL)로 추출하고, 염수로 세척하고, 건조 및 농축시켰다. 잔사를 PE/EtOAC(10:1)로 용출시키는 실리카겔 상에서 섬광 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 3급-부틸 3-(1-시아노-2-옥소에틸)피롤리딘-1-카복실레이트(1d)를 수득했다. MS-ESI(m/z): 224 [M + 1-15]⁺.

3급-부틸 (Z)-3-(1-시아노-2-((시아노메틸)(4-페녹시페닐)아미노)비닐)-피롤리딘-1-카복실레이트 (1e)

톨루엔(1.5mL) 중의 3급-부틸 3-(1-시아노-2-옥소에틸)피롤리딘-1-카복실레이트(1d)(39g, 0.11mmol) 및 2-((4-페녹시페닐)아미노)아세토니트릴(1a)(24mg, 0.11mmol)의 혼합물에 p-TsOH(1.5mg, 0.01mmol)를 첨가했다. 혼합물을 12시간 동안 환류 교반시켰다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 혼합물을 농축시켰다. 잔사를 PE/EtOAc(10:1~2:1)로 용출시키는 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 3급-부틸 (Z)-3-(1-시아노-2-((시아노메틸)(4-페녹시페닐)아미노)비닐)-피롤리딘-1-카복실레이트(1e)를 수득했다. MS-ESI(m/z): 430 [M + 1-15]⁺.

3급-부틸 3-(4-아미노-5-시아노-1-(4-페녹시페닐)-1H-피롤-3-일)피롤리딘-1-카복실레이트 (1f)

t-BuOH(50mL) 중의 3급-부틸 (Z)-3-(1-시아노-2-((시아노메틸)(4-페녹시페닐)아미노)비닐)피롤리딘-1-카복실레이트(1e)(120mg, 0.27mmol)의 용액에 25℃에서 t-BuOK(45mg, 0.4mmol)를 첨가했다. 이어서, 반응 혼합물을 70℃로 가온시키고, 1시간 동안 교반시켰다. 이어서, 혼합물을 DCM(50mL)로 희석하고, 물(2×30mL) 및 염수(50mL)로 순차 희석하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 증발시켜 표제 화합물 3급-부틸 3-(4-아미노-5-시아노-1-(4-페녹시페닐)-1H-피롤-3-일)피롤리딘-1-카복실레이트(1f)를 수득했다. MS-ESI(m/z): 445 [M + 1]⁺.

3급-부틸 3-(4-브로모-5-시아노-1-(4-페녹시페닐)-1H-피롤-3-일)피롤리딘-1-카복실레이트 (1g)

HCBr₃(1.5mL) 중의 3급-부틸 3-(4-아미노-5-시아노-1-(4-페녹시페닐)-1H-피롤-3-일)피롤리딘-1-카복실레이트(1f)(122mg, 0.27mmol)의 용액에 0℃에서 3급-부틸 니트라이트(65μL, 0.55mmol)를 적가했다. 이어서, 반응 혼합물을 70℃로 가온시키고, 1시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 DCM(20mL)으로 희석하고, 물(2×20mL) 및 염수(20mL)로 순차 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 증발시켰다. 잔사를 PE/EtOAc(2:1)로 용출시키는 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 3급-부틸 3-(4-브로모-5-시아노-1-(4-페녹시페닐)-1H-피롤-3-일)피롤리딘-1-카복실레이트(1g)를 수득했다. MS-ESI(m/z): 508 [M + 1]⁺.

3급-부틸 3-(4-브로모-5-시아노-1-(4-페녹시페닐)-1H-피롤-3-일)피롤리딘-1-카복실레이트 (1h)

n-BuOH(5mL) 중의 3-(4-브로모-5-시아노-1-(4-페녹시페닐)-1H-피롤-3-일)피롤리딘-1-카복실레이트(1g)(0.11g, 0.22mmol), TEA(94μL, 0.65mmol) 및 Pd(dppf)₂Cl₂(50mg, 0.065mmol)의 혼합물을 115℃에서 12시간 동안 CO의 분위기에서 교반시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 잔사를 PE/EtOAc(8:1)로 용출시키는 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 부틸 4-(1-(3급-부톡시카보닐)피롤리딘-3-일)-2-시아노-1-(4-페녹시페닐)-1H-피롤-3-카복실레이트(1h)를 수득했다. MS-ESI(m/z): 530 [M + 1]⁺.

3급-부틸 3-(7-아미노-4-옥소-1-(4-페녹시페닐)-4,5-디하이드로-1H-피롤로 [ 2,3-d]피리다진-3-일)피롤리딘-1-카복실레이트 (1i)

EtOH(15mL) 중의 부틸 4-(1-(3급-부톡시카보닐)피롤리딘-3-일)-2-시아노-1-(4-페녹시페닐)-1H-피롤-3-카복실레이트(1h)(0.1g, 1.9mmol) 및 하이드라진 수화물(7mL)의 혼합물을 110℃에서 8시간 동안 밀봉 튜브에서 교반시켰다. 혼합물을 물(50mL)로 희석하고, DCM(2×50mL)으로 추출했다. 유기 상을 물(20mL) 및 염수(20mL)로 순차 세척하고, 건조 및 농축시켰다. 잔사를 PE/EtOAc(2:1)로 용출시키는 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 3급-부틸 3-(7-아미노-4-옥소-1-(4-페녹시페닐)-4,5-디하이드로-1H-피롤로[2,3-d]피리다진-3-일)피롤리딘-1-카복실레이트(1i)를 수득했다. MS-ESI(m/z): 488 [M + 1]⁺.

7-아미노-1-(4-페녹시페닐)-3-(피롤리딘-3-일)-1,5-디하이드로-4H- 피롤로[ 2,3-d]피리다진-4-온 (1j)

HCl/EA(7M 2.5mL) 중의 3급-부틸 3-(7-아미노-4-옥소-1-(4-페녹시페닐)-4,5-디하이드로-1H-피롤로[2,3-d]피리다진-3-일)피롤리딘-1-카복실레이트(1i)(20mg, 0.041mmol)의 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 농축시켜 표제 화합물 7-아미노-1-(4-페녹시페닐)-3-(피롤리딘-3-일)-1,5-디하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-온(1j)을 수득했다. MS-ESI(m/z): 388 [M + 1]⁺.

3-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-7-아미노-1-(4-페녹시페닐)-1,5- 디하이드로- 4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-온 (1)

DCM(2mL) 중의 7-아미노-1-(4-페녹시페닐)-3-(피롤리딘-3-일)-1,5-디하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-온(1j)(9.4mg, 0.022mmol) 및 TEA(13μL, 0.088mmol)의 용액에 아크릴로일 클로라이드(2.0mg, 0.022mmol)를 첨가했다. 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 포화 NaHCO₃ 수용액(10mL) 및 염수(10mL)로 순차 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 증발시켰다. 잔사를 DCM/MeOH(15:1)로 용출시키는 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 3-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-7-아미노-1-(4-페녹시페닐)-1,5-디하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-온(1)을 수득했다. MS-ESI(m/z): 442 [M + 1]⁺.

실시예 2

7-아미노-3-(1-(부트-2-이노일)피롤리딘-3-일)-1-(4-페녹시페닐)-1,5-디하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-온 ( 2 )

DMF(1mL) 중의 7-아미노-1-(4-페녹시페닐)-3-(피롤리딘-3-일)-1,5-디하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-온(1j)(9.4mg, 0.022mmol), 부트-2-이노산(1.9mg, 0.024mmol), EDCI(8.4mg, 0.044mmol), HOBT(6.0mg, 0.044mmol) 및 TEA(13uL, 0.088mmol)의 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반시키고, 물(10mL)로 희석시키고, EA(2×10mL)로 추출했다. 유기 상을 물(10mL) 및 염수(10mL)로 순차 세척하고, 건조시키고, 증발시켰다. 잔사를 DCM/MeOH(15:1)로 용출시키는 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 7-아미노-3-(1-(부트-2-이노일)피롤리딘-3-일)-1-(4-페녹시페닐)-1,5-디하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-온(2)을 수득했다. MS-ESI(m/z): 454 [M + 1]⁺ .

실시예 3

3-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-7-아미노-1-(4-(2,6-디플루오로페녹시)페닐)-1,5-디하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-온 ( 3 )

4-(2,6-디플루오로페녹시)아닐린 (3a)

표제 화합물 4-(2,6-디플루오로페녹시)아닐린(3a)은 WO2012/158795에 기재된 방법에 따라 제조했다.

표제 화합물 3-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-7-아미노-1-(4-(2,6-디플루오로페녹시)페닐)-1,5-디하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-온(3)은 4-페녹시아닐린을 4-(2,6-디플루오로페녹시)아닐린(3a)으로 치환하여 화합물 1의 합성 방법에 따라 제조했다. MS-ESI(m/z): 478 [M + 1]⁺.

실시예 4

7-아미노-3-(1-(부트-2-이노일)피롤리딘-3-일)-1-(4-(2,6-디플루오로페녹시)페닐)-1,5-디하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-온 ( 4 )

표제 화합물 7-아미노-3-(1-(부트-2-이노일)피롤리딘-3-일)-1-(4-(2,6-디플루오로페녹시)페닐)-1,5-디하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-온(4)은 4-페녹시아닐린을 4-(2,6-디플루오로페녹시)아닐린(3a)으로 치환하여 화합물 2의 합성 방법에 따라 제조했다. MS-ESI(m/z): 490 [M + 1]⁺.

실시예 5

3-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-7-아미노-1-(4-페녹시페닐)-1,5-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온 ( 5 )

3급-부틸 (Z)-3-(1-시아노-2-에톡시-2-옥소에틸리덴)피롤리딘-1-카복실레이트 (5a)

톨루엔(20mL) 중의 3급-부틸 3-옥소피롤리딘-1-카복실레이트(1.0g, 5.3mmol), 에틸 2-시아노아세테이트(0.61g, 5.3mmol), NH₄OAc(62mg, 0.80mmol) 및 HOAc(95mg, 1.6mmol)의 혼합물을 110℃에서 12시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 농축시켰다. 잔사를 PE/EtOAc(10:1-5:1)로 용출시키는 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 3급-부틸 (Z)-3-(1-시아노-2-에톡시-2-옥소에틸리덴)피롤리딘-1-카복실레이트(5a)를 수득했다. MS-ESI(m/z): 281 [M + 1]⁺.

3급-부틸 3-(1-시아노-2-에톡시-2-옥소에틸)피롤리딘-1-카복실레이트 (5b)

MeOH(20mL) 중의 3급-부틸 (Z)-3-(1-시아노-2-에톡시-2-옥소에틸리덴)피롤리딘-1-카복실레이트(5a)(1.1g, 3.9mmol) 및 Pd/C(220mg)의 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 H₂(1atm)의 분위기하에 교반시켰다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 여액을 농축시켜 표제 화합물 3급-부틸 3-(1-시아노-2-에톡시-2-옥소에틸)-피롤리딘-1-카복실레이트(5b)를 수득했다. MS-ESI(m/z): 283 [M + 1]⁺.

4-페녹시벤젠디아조늄 (5c)

HCl(40mL) 중의 4-페녹시아닐린(1.0g, 5.4mmol)의 용액에 NaNO₂(746mg, 10.8mmol)(2mL H₂O 중)를 첨가했다. 혼합물을 -10℃에서 1시간 동안 교반시켜 표제 화합물 4-페녹시벤젠디아조늄(5c)의 조 생성물을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용했다. MS-ESI(m/z): 197 [ M ]⁺.

3급-부틸 (E)-3-(1-시아노-2-에톡시-2-옥소-1-((4-페녹시페닐)디아제닐)에틸)-피롤리딘-1-카복실레이트 (5d)

H₂O(100mL) 및 EtOH(10mL) 중의 3급-부틸 3-(1-시아노-2-에톡시-2-옥소에틸)피롤리딘-1-카복실레이트(5b)(1.0g, 3.5mmol)의 용액에 0℃에서 4-페녹시벤젠디아조늄(5c)(746mg, 10.8mmol)(40mL HCl 중)을 첨가했다. pH는 분획으로 첨가된 NaOAc에 의해 6-7로 유지했다. 반응을 NH₄Cl(10mL)에 의해 퀀칭시키고, EA(2×50mL)로 추출했다. 유기 상을 물(50mL) 및 염수(50mL)로 순차 세척하고, 건조시키고, 증발시켰다. 잔사를 PE/EtOAc(10:1-5:1-3:1)로 용출시키는 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 3급-부틸 (E)-3-(1-시아노-2-에톡시-2-옥소-1-((4-페녹시페닐)디아제닐)에틸)피롤리딘-1-카복실레이트(5d)를 수득했다. MS-ESI(m/z): 423 [M + 1 - 56]⁺ .

3급-부틸 (Z)-3-(시아노(2-(4-페녹시페닐)하이드라조노)메틸)피롤리딘-1-카복실레이트 (5e)

THF(20mL) 중의 3급-부틸 (E)-3-(1-시아노-2-에톡시-2-옥소-1-((4-페녹시페닐)디아제닐)에틸)피롤리딘-1-카복실레이트(5d)(400mg, 0.836mmol)의 용액에 NaOH(10N)(2.0mg, 0.022mmol)을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반시켰다. 반응을 NH₄Cl(10mL)에 의해 퀀칭시키고, EA(2×50mL)로 추출했다. 유기 상을 물(50mL) 및 염수(50mL)로 순차 세척하고, 건조시키고, 증발시켜 표제 화합물 3급-부틸 (Z)-3-(시아노(2-(4-페녹시페닐)하이드라조노)메틸)피롤리딘-1-카복실레이트(5e)를 수득했다. MS-ESI(m/z): 407 [M + 1]⁺.

3급-부틸 3-(4-아미노-5-시아노-1-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸-3-일)피롤리딘-1-카복실레이트 (5f)

t-BuOH(8mL) 중의 3급-부틸 (Z)-3-(시아노(2-(4-페녹시페닐)하이드라조노)메틸)-피롤리딘-1-카복실레이트(5e)(374mg, 0.92mmol) 및 2-브로모아세토니트릴(96μL, 1.38mmol)의 용액에 t-BuONa(265mg, 2.76mmol)를 첨가했다. 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반시켰다. 반응을 NH₄Cl(10mL)로 퀀칭시키고, EA(2×50mL)로 추출했다. 유기 상을 물(50mL) 및 염수(50mL)로 순차 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물 3급-부틸 3-(4-아미노-5-시아노-1-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸-3-일)피롤리딘-1-카복실레이트(5f)를 수득했다. MS-ESI(m/z): 446 [M + 1 - 56]⁺ .

3-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-7-아미노-1-(4-페녹시페닐)-1,5-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온 (5 )

표제 화합물 3-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-7-아미노-1-(4-페녹시페닐)-1,5-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온(5)은 3급-부틸 3-(4-아미노-5-시아노-1-(4-페녹시페닐)-1H-피롤-3-일)피롤리딘-1-카복실레이트(1f)를 3급-부틸 3-(4-아미노-5-시아노-1-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸-3-일)피롤리딘-1-카복실레이트(5f)로 치환하여 화합물 1의 합성 방법에 따라 제조했다. MS-ESI(m/z): 443 [M + 1]⁺.

실시예 6

7-아미노-3-(1-(부트-2-이노일)피롤리딘-3-일)-1-(4-페녹시페닐)-1,5-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온 (6)

표제 화합물 7-아미노-3-(1-(부트-2-이노일)피롤리딘-3-일)-1-(4-페녹시페닐)-1,5-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온(6)은 3급-부틸 3-(4-아미노-5-시아노-1-(4-페녹시페닐)-1H-피롤-3-일)피롤리딘-1-카복실레이트(1f)를 3급-부틸 3-(4-아미노-5-시아노-1-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸-3-일)피롤리딘-1-카복실레이트(5f)로 치환하여 화합물 2의 합성 방법에 따라 제조했다. MS-ESI(m/z): 455 [M + 1]⁺.

실시예 7

3-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-7-아미노-1-(4-(2,6-디플루오로페녹시)페닐)-1,5-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온 (7)

표제 화합물 3-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-7-아미노-1-(4-(2,6-디플루오로페녹시)페닐)-1,5-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온(7)은 4-페녹시아닐린을 4-(2,6-디플루오로페녹시)아닐린(3a)으로 치환하여 화합물 5의 합성 방법에 따라 제조했다. MS-ESI(m/z): 479 [M + 1]⁺.

실시예 8

7-아미노-3-(1-(부트-2-이노일)피롤리딘-3-일)-1-(4-(2,6-디플루오로페녹시)페닐)-1,5-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온 (8)

표제 화합물 7-아미노-3-(1-(부트-2-이노일)피롤리딘-3-일)-1-(4-페녹시페닐)-1,5-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온(8)은 4-페녹시아닐린을 4-(2,6-디플루오로페녹시)아닐린(3a)으로 치환하여 화합물 6의 합성 방법에 따라 제조했다. MS-ESI(m/z): 491 [M + 1]⁺.

실시예 9

(S)-3-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-7-아미노-1-(4-페녹시페닐)-1,5-디하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-온 ( 9 )

3급-부틸 (S)-3-(시아노메틸)피롤리딘-1-카복실레이트 (9a)

표제 화합물 3급-부틸 (S)-3-(시아노메틸)피롤리딘-1-카복실레이트(9a)는 WO2014/71368에 기재된 방법에 따라 제조했다.

3급-부틸 (S)-3-((R)-1-시아노-2-옥소에틸)피롤리딘-1-카복실레이트 (9b)

THF(6.6mL) 중의 3급-부틸 (S)-3-(시아노메틸)피롤리딘-1-카복실레이트 (9a)(330mg, 1.6mmol)의 용액에 -78℃에서 N₂하에 LiHMDS(1.0M, 4.7mL, 4.7mmol)를 첨가하고, 생성 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 이어서, 에틸 포르메이트(230mg, 3.1mmol)를 혼합물에 -78℃에서 적가하고, 생성 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반시켰다. 반응은 혼합물의 pH를 6N HCl로 2로 조정함으로써 퀀칭시켰다. 이어서, 혼합물을 EtOAc(2×30mL)로 추출하고, 염수로 세척하고, 건조 및 농축시켰다. 잔사를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용했다. MS-ESI(m/z): 224 [M + 1-15]⁺.

3급-부틸 (S,Z)-3-(1-시아노-2-((시아노메틸)(4-페녹시페닐)아미노)비닐)피롤리딘-1-카복실레이트 (9c)

톨루엔(10mL) 중의 3급-부틸 (S)-3-((R)-1-시아노-2-옥소에틸)피롤리딘-1-카복실레이트(9b)(374mg, 1.6mmol) 및 2-((4-페녹시페닐)아미노)아세토니트릴(1a)(352mg, 1.6mmol)의 혼합물에 p-TsOH(30mg, 0.17mmol)를 첨가했다. 혼합물을 12시간 동안 환류 교반시켰다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 혼합물을 농축시켰다. 잔사를 PE/EtOAc(10:1~2:1)로 용출시키는 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 3급-부틸 (S,Z)-3-(1-시아노-2-((시아노메틸)(4-페녹시페닐)아미노)비닐)피롤리딘-1-카복실레이트(9c)를 수득했다. MS-ESI(m/z): 430 [M + 1-15]⁺.

3급-부틸 (S)-3-(4-아미노-5-시아노-1-(4-페녹시페닐)-1H-피롤-3-일)피롤리딘-1-카복실레이트 (9d )

t-BuOH(90mL) 중의 (S,Z)-3-(1-시아노-2-((시아노메틸)(4-페녹시페닐)아미노)비닐)피롤리딘-1-카복실레이트(9c)(230mg, 0.56mmol)의 용액에 25℃에서 t-BuOK(87mg, 0.78mmol)를 첨가했다. 이어서, 반응 혼합물을 70℃로 가온시키고, 1시간 동안 교반시켰다. 이어서, 혼합물을 DCM(50mL)으로 희석하고, 물(2×30mL) 및 염수(50mL)로 순차 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 증발시켜 표제 화합물 3급-부틸 (S)-3-(4-아미노-5-시아노-1-(4-페녹시페닐)-1H-피롤-3-일)피롤리딘-1-카복실레이트(9d)를 수득했다. MS-ESI(m/z): 445 [M + 1]⁺.

3급-부틸 (S)-3-(4-브로모-5-시아노-1-(4-페녹시페닐)-1H-피롤-3-일)피롤리딘-1-카복실레이트 (9e )

HCBr₃(4.3mL) 중의 3급-부틸 (S)-3-(4-아미노-5-시아노-1-(4-페녹시페닐)-1H-피롤-3-일)피롤리딘-1-카복실레이트(9d)(216mg, 0.48mmol)의 용액에 0℃에서 3급-부틸 니트라이트(150mg, 1.4mmol)를 적가했다. 이어서, 반응 혼합물을 70℃로 가온시키고, 1시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 DCM(20mL)으로 희석하고, 물(2×20mL) 및 염수(20mL)로 순차 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 증발시켰다. 잔사를 PE/EtOAc(2:1)로 용출시키는 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 3급-부틸 (S)-3-(4-브로모-5-시아노-1-(4-페녹시페닐)-1H-피롤-3-일)피롤리딘-1-카복실레이트(9e)를 수득했다. MS-ESI(m/z): 508 [M + 1]⁺.

부틸 (S)-4-(1-(3급-부톡시카보닐)피롤리딘-3-일)-2-시아노-1-(4-페녹시페닐)-1H-피롤-3-카복실레이트 (9f )

n-BuOH(2.5mL) 중의 3급-부틸 (S)-3-(4-브로모-5-시아노-1-(4-페녹시페닐)-1H-피롤-3-일)피롤리딘-1-카복실레이트(9e))(57mg, 0.11mmol), TEA(34mg, 0.33mmol) 및 Pd(dppf)₂Cl₂(25mg, 0.04mmol)의 혼합물을 115℃에서 7시간 동안 CO의 분위기하에 교반시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 잔사를 PE/EtOAc(8:1)로 용출시키는 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 부틸 (S)-4-(1-(3급-부톡시카보닐)피롤리딘-3-일)-2-시아노-1-(4-페녹시페닐)-1H-피롤-3-카복실레이트(9f)를 수득했다. MS-ESI(m/z): 530 [M + 1]⁺.

3급-부틸 (S)-3-(7-아미노-4-옥소-1-(4-페녹시페닐)-4,5-디하이드로-1H-피롤로[2,3-d]피리다진-3-일)피롤리딘-1-카복실레이트 (9g )

EtOH(0.5mL) 중의 부틸 (S)-4-(1-(3급-부톡시카보닐)피롤리딘-3-일)-2-시아노-1-(4-페녹시페닐)-1H-피롤-3-카복실레이트(9f)(39mg, 0.074mmol) 및 하이드라진 수화물(0.3mL)의 혼합물을 90℃에서 12시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 물(50mL)로 희석하고, DCM(2×50mL)으로 추출했다. 유기 상을 물(20mL) 및 염수(20mL)로 순차 세척하고, 건조 및 농축시켰다. 잔사를 PE/EtOAc(2:1)로 용출시키는 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 3급-부틸 (S)-3-(7-아미노-4-옥소-1-(4-페녹시페닐)-4,5-디하이드로-1H-피롤로[2,3-d]피리다진-3-일)피롤리딘-1-카복실레이트(9g)를 수득했다. MS-ESI(m/z): 488 [M + 1]⁺.

(S)-7-아미노-1-(4-페녹시페닐)-3-(피롤리딘-3-일)-1,5-디하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-온 (9h)

HCl/EA(9%, 4.0mL) 중의 3급-부틸 (S)-3-(7-아미노-4-옥소-1-(4-페녹시페닐)-4,5-디하이드로-1H-피롤로[2,3-d]피리다진-3-일)피롤리딘-1-카복실레이트(9f)(40mg, 0.081mmol)의 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 농축시켜 표제 화합물 (S)-7-아미노-1-(4-페녹시페닐)-3-(피롤리딘-3-일)-1,5-디하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-온(9h)을 수득했다. MS-ESI(m/z): 388 [M + 1]⁺.

(S)-3-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-7-아미노-1-(4-페녹시페닐)-1,5-디하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-온 (9)

DCM(1mL) 중의 7-아미노-1-(4-페녹시페닐)-3-(피롤리딘-3-일)-1,5-디하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-온(9h)(15mg, 0.035mmol), 아크릴산(1.9mg, 0.035mmol), EDCI(13mg, 0.068mmol) 및 TEA(13μL, 0.088mmol)의 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 물(10mL)로 희석하고, EA(2×10mL)로 추출했다. 유기 상을 물(10mL) 및 염수(10mL)로 순차 세척하고, 건조 및 증발시켰다. 잔사를 DCM/MeOH(15:1)로 용출시키는 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (S)-3-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-7-아미노-1-(4-페녹시페닐)-1,5-디하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-온(9)을 수득했다. MS-ESI(m/z): 442 [M + 1]⁺.

실시예 10

(R)-3-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-7-아미노-1-(4-페녹시페닐)-1,5-디하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-온 (10)

표제 화합물 (R)-3-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-7-아미노-1-(4-페녹시페닐)-1,5-디하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-온(10)은 3급-부틸 (R)-3-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카복실레이트를 3급-부틸 (S)-3-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카복실레이트로 치환하여 화합물 9의 합성 방법에 따라 제조했다. MS-ESI(m/z): 442 [M + 1]⁺.

실시예 11

(S)-3-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-7-아미노-1-(4-페녹시페닐)-1,5-디하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-온 (11)

표제 화합물 (S)-3-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-7-아미노-1-(4-페녹시페닐)-1,5-디하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-온(11)은 3급-부틸 (R)-3-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카복실레이트를 3급-부틸 (R)-3-(하이드록시메틸)피페리딘-1-카복실레이트로 치환하여 화합물 9의 합성 방법에 따라 제조했다. MS-ESI(m/z): 456 [M + 1]⁺.

실시예 12

(R)-3-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-7-아미노-1-(4-페녹시페닐)-1,5-디하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-온 (12)

표제 화합물 (R)-3-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-7-아미노-1-(4-페녹시페닐)-1,5-디하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-온(12)은 3급-부틸 (R)-3-(하이드록시메틸)피페리딘-1-카복실레이트를 3급-부틸 (S)-3-(하이드록시메틸)피페리딘-1-카복실레이트로 치환하여 화합물 11의 합성 방법에 따라 제조했다. MS-ESI(m/z): 456 [M + 1]⁺.

실시예 13

(R)-3-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-7-아미노-1-(4-페녹시페닐)-1,5-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온 (13)

4-페녹시벤젠디아조늄 (13a)

6N HCl(40mL) 중의 4-페녹시아닐린(1.0g, 5.4mmol)의 혼합물에 NaNO₂(746mg, 10.8mmol)(2mL H₂O 중)를 첨가했다. 혼합물을 -10℃에서 1시간 동안 교반시켜 표제 화합물 4-페녹시벤젠디아조늄(13a)을 조 물질로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용했다. MS-ESI(m/z): 197 [M]⁺.

(R,Z)-3급-부틸 3-(시아노(2-(4-페녹시페닐)하이드라조노)메틸)피롤리딘-1-카복실레이트 (13b)

EtOH(10mL) 중의 3급-부틸 (S)-3-((R)-1-시아노-2-옥소에틸)피롤리딘-1-카복실레이트(9b)(190mg, 0.45mmol)의 용액에 0℃에서 4-페녹시벤젠디아조늄(13a)(100mg, 0.54mmol)(5mL 6N HCl 중)을 첨가했다. pH는 NaOAc를 분획으로 첨가하여 6-7로 유지했다. 혼합물을 NH₄Cl(10mL)로 퀀칭시키고, EA(2×50mL)로 추출했다. 유기 상을 물(50mL) 및 염수(50mL)로 순차 세척하고, 건조 및 농축시켰다. 잔사를 PE/EtOAc(10:1-5:1)로 용출시키는 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (R)-3급-부틸 3-(4-아미노-5-시아노-1-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸-3-일)피롤리딘-1-카복실레이트(13b)를 수득했다. MS-ESI(m/z): 407 [M + 1]⁺.

(R)-3급-부틸 3-(4-아미노-5-시아노-1-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸-3-일)피롤리딘-1-카복실레이트 (13c)

t-BuOH(15mL) 중의 (R,Z)-3급-부틸 3-(시아노(2-(4-페녹시페닐)하이드라조노)메틸)피롤리딘-1-카복실레이트(13b)(750mg, 1.79mmol) 및 2-브로모아세토니트릴(257mg, 2.14mmol)의 용액에 t-BuONa(515mg, 5.37mmol)를 첨가했다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 반응을 NH₄Cl(5mL)에 의해 퀀칭시키고, 혼합물을 EA(2×20mL)로 추출했다. 유기 상을 물(20mL) 및 염수(20mL)로 순차 세척하고, 건조 및 농축시켜 표제 화합물 (R)-3급-부틸 3-(4-아미노-5-시아노-1-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸-3-일)피롤리딘-1-카복실레이트(13c)를 수득했다. MS-ESI(m/z): 446 [M + 1]⁺.

(R)-3-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-7-아미노-1-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4(5H)-온 (13)

표제 화합물 (R)-3-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-7-아미노-1-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4(5H)-온(13)은 3급-부틸 (S)-3-(4-아미노-5-시아노-1-(4-페녹시페닐)-1H-피롤-3-일)피롤리딘-1-카복실레이트(9d)를 (R)-3급-부틸 3-(4-아미노-5-시아노-1-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸-3-일)피롤리딘-1-카복실레이트(13c)로 치환하여 화합물 9의 합성 방법에 따라 제조했다. MS-ESI(m/z): 443 [M + 1]⁺.

실시예 14

(S)-3-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-7-아미노-1-(4-페녹시페닐)-1,5-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온 (14)

표제 화합물 (S)-3-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-7-아미노-1-(4-페녹시페닐)-1,5-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온(14)은 3급-부틸 (R)-3-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카복실레이트를 3급-부틸 (S)-3-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카복실레이트로 치환하여 화합물 13의 합성 방법에 따라 제조했다. MS-ESI(m/z): 443 [M + 1]⁺.

실시예 15

(R)-3-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-7-아미노-1-(4-페녹시페닐)-1,5-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온 (15)

표제 화합물 (R)-3-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-7-아미노-1-(4-페녹시페닐)-1,5-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온(15)은 3급-부틸 (R)-3-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카복실레이트를 3급-부틸 (R)-3-(하이드록시메틸)피페리딘-1-카복실레이트로 치환하여 화합물 13의 합성 방법에 따라 제조했다. MS-ESI(m/z): 457 [M + 1]⁺.

실시예 16

(S)-3-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-7-아미노-1-(4-페녹시페닐)-1,5-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온 (16)

표제 화합물 (S)-3-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-7-아미노-1-(4-페녹시페닐)-1,5-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온(16)은 3급-부틸 (R)-3-(하이드록시메틸)피페리딘-1-카복실레이트를 3급-부틸 (S)-3-(하이드록시메틸)피페리딘-1-카복실레이트로 치환하여 화합물 15의 합성 방법에 따라 제조했다. MS-ESI(m/z): 457 [M + 1]⁺.

본질적으로 실시예 9 내지 16에 대해 기재된 동일한 절차에 따라, 표 1에 수록된 실시예 17 내지 117을 상업적으로 이용가능하거나 문헌에 공지된 적절한 출발 물질로부터 제조했다. 실시예 17 내지 117의 구조 및 명칭은 하기 표 1에 제공되어 있다.

[표 1]

세포 증식 검정

MTS 시험 키트는 프로메가(Promega)로부터 구입했다. DMEM, 태소 혈청 및 페니실린-스트렙토마이신은 기브코(Gibco)로부터 구입했다. 디메틸 설폭사이드(DMSO)는 시그마(Sigma)로부터 구입했다.

화합물이 세포에서 BTK의 활성을 억제할 수 있는지를 조사하기 위해, DOHH2(DSMZ 카탈로그#: ACC47) 및 Mino(ATCC^® 번호 CRL-3000^TM) 세포를 사용하여 메카니즘-기반 검정을 개발했다. 본 검정에서, BTK의 억제는 DOHH2 및 Mino 세포 증식의 억제에 의해 검출되었다. DOHH2 또는 Mino 세포를 배양 플라스크에서 40-80% 컨플루언스로 RPMI-1640 + 10% 태소 혈청에서 배양했다. 세포를 수집하고, 목적하는 세포 밀도(DOHH2: 5000 세포/웰; Mino: 10000 세포/웰)에서 96-웰 플레이트에 플레이팅했다. 플레이트를 밤새 37℃에서 5% CO₂와 함께 배양하여 부착시켰다. 화합물을 플레이트에 첨가하고, 최종 화합물 농도는 10000, 3333, 1111, 270, 124, 41, 14, 4.6 및 1.5nM이었다. 플레이트를 37℃에서 5% CO₂와 함께 120시간(DOHH2) 또는 72시간(Mino) 동안 위치시켰다. 20μl MTS/100μl 배양 혼합물 용액을 각 웰에 첨가하고, 플레이트를 정확히 2시간 동안 배양했다. 반응은 웰당 25μl 10% SDS를 첨가하여 중지시켰다. 490nm 및 650nm(기준 파장)에서의 흡광도를 측정하고, GraphPad Prism 5.0을 사용하여 IC₅₀를 계산했다.

상기 기재된 바와 같이 제조한 선택 화합물을 본원에 기재된 생물학적 절차에 따라 검정했다. 결과는 표 2에 제공되어 있다.

[표 2]

Claims

화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
화학식 I

상기 화학식 I에서,
환 Q1은 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 적어도 하나의 치환기, 예를 들면, R^x로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되고;
환 Q2는 C_3-10사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 적어도 하나의 치환기, 예를 들면, R^X로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되고;
L은 결합, -(CR^C1R^D1)_t-, -C(O)-, -O-, -(CR^C1R^D1)_tO-, -O(CR^C1R^D1)_t-, -S-, -S(O)_r-, -(CR^C1R^D1)_tS-, -S(CR^C1R^D1)_t-, -N(R^A1)-, -N(R^A1)C(O)-, -C(O)N(R^A1)-, -N(R^A1)C(O)O-, -OC(O)N(R^A1)-, -N(R^A1)C(O)N(R^B1)-, -N(R^A1)S(O)₂-, -S(O)₂N(R^A1)- 및 -N(R^A1)S(O)₂N(R^B1)-로부터 선택되고;
W는 -C(O)-, -OC(O)-, -NR^A1C(O)-, -C(=S)-, -S(O)_r-, -OS(O)_r- 및 -N(R^A1)S(O)_r-로부터 선택되고;
Y는 N 및 CR⁶으로부터 선택되고;
R¹은 수소, C_1-10 알킬, C_3-10 사이클로알킬, C_3-10 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C_1-4알킬, 아릴, 아릴-C_1-4 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C_1-4 알킬로부터 선택되고, 여기서 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 적어도 하나의 치환기, 예를 들면, R^X로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되고;
각각의 R²는 수소, 할로겐, C_1-10 알킬, C_2-10 알케닐, C_2-10 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, C_3-10 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C_1-4알킬, 아릴, 아릴-C_1-4 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C_1-4 알킬, CN, NO₂, -NR^A2R^B2, -OR^A2, -C(O)R^A2, -C(=NR^E2)R^A2, -C(=N-OR^B2)R^A2, -C(O)OR^A2, -OC(O)R^A2, -C(O)NR^A2R^B2, -NR^A2C(O)R^B2, -C(=NR^E2)NR^A2R^B2, -NR^A2C(=NR^E2)R^B2, -OC(O)NR^A2R^B2, -NR^A2C(O)OR^B2, -NR^A2C(O)NR^A2R^B2, -NR^A2C(S)NR^A2R^B2, -NR^A2C(=NR^E2)NR^A2R^B2, -S(O)_rR^A2, -S(O)(=NR^E2)R^B2, -N=S(O)R^A2R^B2, -S(O)₂OR^A2, -OS(O)₂R^A2, -NR^A2S(O)_rR^B2, -NR^A2S(O)(=NR^E2)R^B2, -S(O)_rNR^A2R^B2, -S(O)(=NR^E2)NR^A2R^B2, -NR^A2S(O)₂NR^A2R^B2, -NR^A2S(O)(=NR^E2)NR^A2R^B2, -P(O)R^A2R^B2 및 -P(O)(OR^A2)(OR^B2)로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 적어도 하나의 치환기, 예를 들면, R^X로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되고;
R³은 수소, 할로겐, C_1-10 알킬, C_3-10사이클로알킬, C_3-10 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴-C_1-4알킬로부터 선택되고, 여기서 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 각각 비치환되거나 적어도 하나의 치환기, 예를 들면, R^X로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되고;
R⁴는 수소, 할로겐, C_1-10 알킬, C_3-10 사이클로알킬, C_3-10 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C_1-4알킬, 아릴, 아릴-C_1-4 알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴-C_1-4 알킬로부터 선택되고, 여기서 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 적어도 하나의 치환기, 예를 들면, R^X로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되고;
R⁵는 수소, 할로겐, C_1-10 알킬, C_3-10사이클로알킬, C_3-10 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴-C_1-4알킬로부터 선택되고, 여기서 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 각각 비치환되거나 적어도 하나의 치환기, 예를 들면, R^X로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되고;
또는, R³ 및 R⁵는 함께 결합을 형성하고;
R⁶은 수소, 할로겐, C_1-10 알킬, C_2-10 알케닐, C_2-10 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, C_3-10 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C_1-4알킬, 아릴, 아릴-C_1-4 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C_1-4 알킬, CN, NO₂, -NR^A3R^B3, -OR^A3, -C(O)R^A3, -C(=NR^E3)R^A3, -C(=N-OR^B3)R^A3, -C(O)OR^A3, -OC(O)R^A3, -C(O)NR^A3R^B3, -NR^A3C(O)R^B3, -C(=NR^E3)NR^A3R^B3, -NR^A3C(=NR^E3)R^B3, -OC(O)NR^A3R^B3, -NR^A3C(O)OR^B3, -NR^A3C(O)NR^A3R^B3, -NR^A3C(S)NR^A3R^B3, -NR^A3C(=NR^E3)NR^A3R^B3, -S(O)_rR^A3, -S(O)(=NR^E3)R^B3, -N=S(O)R^A3R^B3, -S(O)₂OR^A3, -OS(O)₂R^A3, -NR^A3S(O)_rR^B3, -NR^A3S(O)(=NR^E3)R^B3, -S(O)_rNR^A3R^B3, -S(O)(=NR^E3)NR^A3R^B3, -NR^A3S(O)₂NR^A3R^B3, -NR^A3S(O)(=NR^E3)NR^A3R^B3, -P(O)R^A3R^B3 및 -P(O)(OR^A3)(OR^B3)로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 적어도 하나의 치환기, 예를 들면, R^X로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되고;
각각의 R^A1, R^A2, R^A3, R^B1, R^B2 및 R^B3은 수소, C_1-10 알킬, C_2-10 알케닐, C_2-10 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, C_3-10 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C_1-4 알킬, 아릴, 아릴-C_1-4 알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴-C_1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 적어도 하나의 치환기, 예를 들면, R^X로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되고;
또는, 각각의 "R^A1 및 R^B1", "R^A2 및 R^B2" 또는 "R^A3 및 R^B3"은, 이들이 부착되어 있는 원자(들)와 함께, 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택되고 1, 2 또는 3개의 R^X 그룹으로 임의로 치환된 0, 1 또는 2개의 추가 헤테로원자를 함유하는 4 내지 12원의 헤테로사이클릭 환을 형성하고;
각각의 R^C1 및 R^D1은 수소, 할로겐, C_1-10 알킬, C_2-10 알케닐, C_2-10 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, C_3-10 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C_1-4 알킬, 아릴, 아릴-C_1-4 알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴-C_1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 적어도 하나의 치환기, 예를 들면, R^X로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되고;
또는, R^C1 및 R^D1은, 이들이 부착되어 있는 탄소 원자(들)와 함께, 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택되고 1, 2 또는 3개의 R^X 그룹으로 임의로 치환된 0, 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 3 내지 12원의 환을 형성하고;
각각의 R^E2 및 R^E3은 수소, C_1-10 알킬, CN, NO₂, -OR^a1, -SR^a1, -S(O)_rR^a1, -C(O)R^a1, -C(O)OR^a1, -C(O)NR^a1R^b1 및 -S(O)_rNR^a1R^b1로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R^X는 수소, C_1-10 알킬, C_2-10 알케닐, C_2-10 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, C_3-10 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C_1-4알킬, 아릴, 아릴-C_1-4 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C_1-4 알킬, 할로겐, CN, NO₂, -(CR^c1R^d1)_tNR^a1R^b1, -(CR^c1R^d1)_tOR^b1, -(CR^c1R^d1)_tC(O)R^a1, -(CR^c1R^d1)_tC(=NR^e1)R^a1, -(CR^c1R^d1)_tC(=N-OR^b1)R^a1, -(CR^c1R^d1)_tC(O)OR^b1, -(CR^c1R^d1)_tOC(O)R^b1, -(CR^c1R^d1)_tC(O)NR^a1R^b1, -(CR^c1R^d1)_tNR^a1C(O)R^b1, -(CR^c1R^d1)_tC(=NR^e1)NR^a1R^b1, -(CR^c1R^d1)_tNR^a1C(=NR^e1)R^b1, -(CR^c1R^d1)_tOC(O)NR^a1R^b1, -(CR^c1R^d1)_tNR^a1C(O)OR^b1, -(CR^c1R^d1)_tNR^a1C(O)NR^a1R^b1, -(CR^c1R^d1)_tNR^a1C(S)NR^a1R^b1, -(CR^c1R^d1)_tNR^a1C(=NR^e1)NR^a1R^b1, -(CR^c1R^d1)_tS(O)_rR^b1, -(CR^c1R^d1)_tS(O)(=NR^e1)R^b1, -(CR^c1R^d1)_tN=S(O)R^a1R^b1, -(CR^c1R^d1)_tS(O)₂OR^b1, -(CR^c1R^d1)_tOS(O)₂R^b1, -(CR^c1R^d1)_tNR^a1S(O)_rR^b1, -(CR^c1R^d1)_tNR^a1S(O)(=NR^e1)R^b1, -(CR^c1R^d1)_tS(O)_rNR^a1R^b1, -(CR^c1R^d1)_tS(O)(=NR^e1)NR^a1R^b1, -(CR^c1R^d1)_tNR^a1S(O)₂NR^a1R^b1, -(CR^c1R^d1)_tNR^a1S(O)(=NR^e1)NR^a1R^b1, -(CR^c1R^d1)_tP(O)R^a1R^b1 및 -(CR^c1R^d1)_tP(O)(OR^a1)(OR^b1)로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 적어도 하나의 치환기, 예를 들면, R^Y로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되고;
각각의 R^a1 및 각각의 R^b1은 수소, C_1-10 알킬, C_2-10 알케닐, C_2-10 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, C_3-10 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C_1-4 알킬, 아릴, 아릴-C_1-4 알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴-C_1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 적어도 하나의 치환기, 예를 들면, R^Y로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되고;
또는, R^a1 및 R^b1은, 이들이 부착되어 있는 원자(들)와 함께, 산소, 황, 질소 및 인으로부터 독립적으로 선택되고 1, 2 또는 3개의 R^Y 그룹으로 임의로 치환된 0, 1 또는 2개의 추가 헤테로원자를 함유하는 4 내지 12원의 헤테로사이클릭 환을 형성하고;
각각의 R^c1 및 각각의 R^d1은 수소, 할로겐, C_1-10 알킬, C_2-10 알케닐, C_2-10 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, C_3-10 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C_1-4 알킬, 아릴, 아릴-C_1-4 알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴-C_1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 적어도 하나의 치환기, 예를 들면, R^Y로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되고;
또는, R^c1 및 R^d1은, 이들이 부착되어 있는 탄소 원자(들)와 함께, 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택되고 1, 2 또는 3개의 R^Y 그룹으로 임의로 치환된 0, 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 3 내지 12원의 환을 형성하고;
각각의 R^e1은 수소, C_1-10 알킬, C_3-10 사이클로알킬, C_3-10 사이클로알킬-C_1-4 알킬, CN, NO₂, -OR^a2, -SR^a2, -S(O)_rR^a2, -C(O)R^a2, -C(O)OR^a2, -S(O)_rNR^a2R^b2 및 -C(O)NR^a2R^b2로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R^Y는 C_1-10 알킬, C_2-10 알케닐, C_2-10 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, C_3-10 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C_1-4알킬, 아릴, 아릴-C_1-4 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C_1-4 알킬, 할로겐, CN, NO₂, -(CR^c2R^d2)_tNR^a2R^b2, -(CR^c2R^d2)_tOR^b2, -(CR^c2R^d2)_tC(O)R^a2, -(CR^c2R^d2)_tC(=NR^e2)R^a2, -(CR^c2R^d2)_tC(=N-OR^b2)R^a2, -(CR^c2R^d2)_tC(O)OR^b2, -(CR^c2R^d2)_tOC(O)R^b2, -(CR^c2R^d2)_tC(O)NR^a2R^b2, -(CR^c2R^d2)_tNR^a2C(O)R^b2, -(CR^c2R^d2)_tC(=NR^e2)NR^a2R^b2, -(CR^c2R^d2)_tNR^a2C(=NR^e2)R^b2, -(CR^c2R^d2)_tOC(O)NR^a2R^b2, -(CR^c2R^d2)_tNR^a2C(O)OR^b2, -(CR^c2R^d2)_tNR^a2C(O)NR^a2R^b2, -(CR^c2R^d2)_tNR^a2C(S)NR^a2R^b2, -(CR^c2R^d2)_tNR^a2C(=NR^e2)NR^a2R^b2, -(CR^c2R^d2)_tS(O)_rR^b2, -(CR^c2R^d2)_tS(O)(=NR^e2)R^b2, -(CR^c2R^d2)_tN=S(O)R^a2R^b2, -(CR^c2R^d2)_tS(O)₂OR^b2, -(CR^c2R^d2)_tOS(O)₂R^b2, -(CR^c2R^d2)_tNR^a2S(O)_rR^b2, -(CR^c2R^d2)_tNR^a2S(O)(=NR^e2)R^b2, -(CR^c2R^d2)_tS(O)_rNR^a2R^b2, -(CR^c2R^d2)_tS(O)(=NR^e2)NR^a2R^b2, -(CR^c2R^d2)_tNR^a2S(O)₂NR^a2R^b2, -(CR^c2R^d2)_tNR^a2S(O)(=NR^e2)NR^a2R^b2, -(CR^c2R^d2)_tP(O)R^a2R^b2 및 -(CR^c2R^d2)_tP(O)(OR^a2)(OR^b2)로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 적어도 하나의 치환기, 예를 들면, OH, CN, 아미노, 할로겐, C_1-10 알킬, C_2-10 알케닐, C_2-10 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, C_1-10 알콕시, C_3-10 사이클로알콕시, C_1-10 알킬티오, C_3-10 사이클로알킬티오, C_1-10 알킬아미노, C_3-10 사이클로알킬아미노 및 디(C_1-10 알킬)아미노로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되고;
각각의 R^a2 및 각각의 R^b2는 수소, C_1-10 알킬, C_2-10 알케닐, C_2-10 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, C_3-10 사이클로알킬-C_1-4 알킬, C_1-10 알콕시, C_3-10 사이클로알콕시, C_1-10 알킬티오, C_3-10 사이클로알킬티오, C_1-10 알킬아미노, C_3-10 사이클로알킬아미노, 디(C_1-10 알킬)아미노, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C_1-4알킬, 아릴, 아릴-C_1-4 알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴-C_1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 알콕시, 사이클로알콕시, 알킬티오, 사이클로알킬티오, 알킬아미노, 사이클로알킬아미노, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 적어도 하나의 치환기, 예를 들면, 할로겐, CN, C_1-10 알킬, C_2-10 알케닐, C_2-10 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, OH, C_1-10 알콕시, C_3-10 사이클로알콕시, C_1-10 알킬티오, C_3-10 사이클로알킬티오, 아미노, C_1-10 알킬아미노, C_3-10 사이클로알킬아미노 및 디(C_1-10 알킬)아미노로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되고;
또는, R^a2 및 R^b2는, 이들이 부착되어 있는 원자(들)와 함께, 산소, 황, 질소 및 인으로부터 독립적으로 선택되고 할로겐, CN, C_1-10 알킬, C_2-10 알케닐, C_2-10 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, OH, C_1-10 알콕시, C_3-10 사이클로알콕시, C_1-10 알킬티오, C_3-10 사이클로알킬티오, 아미노, C_1-10 알킬아미노, C_3-10 사이클로알킬아미노 및 디(C_1-10 알킬)아미노로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 0, 1 또는 2개의 추가 헤테로원자를 함유하는 4 내지 12원의 헤테로사이클릭 환을 형성하고;
각각의 R^c2 및 각각의 R^d2는 수소, 할로겐, C_1-10 알킬, C_2-10 알케닐, C_2-10 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, C_3-10 사이클로알킬-C_1-4 알킬, C_1-10 알콕시, C_3-10 사이클로알콕시, C_1-10 알킬티오, C_3-10 사이클로알킬티오, C_1-10 알킬아미노, C_3-10 사이클로알킬아미노, 디(C_1-10 알킬)아미노, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C_1-4알킬, 아릴, 아릴-C_1-4 알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴-C_1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 알콕시, 사이클로알콕시, 알킬티오, 사이클로알킬티오, 알킬아미노, 사이클로알킬아미노, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 적어도 하나의 치환기, 예를 들면, 할로겐, CN, C_1-10 알킬, C_2-10 알케닐, C_2-10 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, OH, C_1-10 알콕시, C_3-10 사이클로알콕시, C_1-10 알킬티오, C_3-10 사이클로알킬티오, 아미노, C_1-10 알킬아미노, C_3-10 사이클로알킬아미노 및 디(C_1-10 알킬)아미노로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되고;
또는, R^c2 및 R^d2는, 이들이 부착되어 있는 탄소 원자(들)와 함께, 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택되고 할로겐, CN, C_1-10 알킬, C_2-10 알케닐, C_2-10 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, OH, C_1-10 알콕시, C_3-10 사이클로알콕시, C_1-10 알킬티오, C_3-10 사이클로알킬티오, 아미노, C_1-10 알킬아미노, C_3-10 사이클로알킬아미노 및 디(C_1-10 알킬)아미노로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 0, 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 3 내지 12원의 환을 형성하고;
각각의 R^e2는 수소, CN, NO₂, C_1-10 알킬, C_3-10 사이클로알킬, C_3-10 사이클로알킬-C_1-4 알킬, C_1-10 알콕시, C_3-10 사이클로알콕시, -C(O)C_1-4 알킬, -C(O)C_3-10 사이클로알킬, -C(O)OC_1-4 알킬, -C(O)OC_3-10 사이클로알킬, -C(O)N(C_1-4 알킬)₂, -C(O)N(C_3-10 사이클로알킬)₂, -S(O)₂C_1-4 알킬, -S(O)₂C_3-10 사이클로알킬, -S(O)₂N(C_1-4 알킬)₂ 및 -S(O)₂N(C_3-10 사이클로알킬)₂로부터 독립적으로 선택되고;
n은 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택되고;
p는 0, 1 및 2로부터 선택되고;
각각의 r은 1 및 2로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 t는 1, 2, 3 및 4로부터 독립적으로 선택된다.
제1항에 있어서, Y가 N인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제1항에 있어서, Y가 CR⁶인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제3항에 있어서, Y가 CH인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, L이 -O-, -S- 및 -C(O)N(R^A1)-로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제5항에 있어서, L이 -O- 및 -C(O)NH-로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제6항에 있어서, L이 -O-인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, 환 Q1이 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 비치환되거나 R^X로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환기로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제8항에 있어서, 환 Q1이 페닐 및 피리디닐로부터 선택되고, 여기서 페닐 및 피리디닐은 독립적으로 비치환되거나 R^X로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환기로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제9항에 있어서, 환 Q1이 페닐 및 피리디닐로부터 선택되고, 여기서 페닐 및 피리디닐은 독립적으로 비치환되거나 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환기로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 I 중의 화학식
(II)의 구조가 화학식
이고, 여기서 기호
가 분자의 나머지에 대한 부착점을 나타내는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제1항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 있어서, R¹이 수소인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 있어서, R²가 수소인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제1항 내지 제13항 중의 어느 한 항에 있어서, p가 0인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제1항 내지 제14항 중의 어느 한 항에 있어서, 환 Q2가 헤테로사이클릴이고, 여기서 헤테로사이클릴은 비치환되거나 R^X로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환기로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제15항에 있어서, 환 Q2가 아제티디닐, 피롤리디닐 및 피페리디닐로부터 선택되고, 여기서 아제티디닐, 피롤리디닐 및 피페리디닐은 각각 독립적으로 비치환되거나 R^X로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환기로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제1항 내지 제16항 중의 어느 한 항에 있어서, W가 -C(O)-인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제15항 또는 제16항에 있어서, W가 -C(O)-이고, Q2에 대한 W의 부착이 N을 통한 것인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제1항 내지 제18항 중의 어느 한 항에 있어서, R³ 및 R⁴가 수소인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제19항에 있어서, R⁵가 수소, C_1-10 알킬 및 헤테로사이클릴로부터 선택되고, 여기서 알킬 및 헤테로사이클릴은 각각 비치환되거나 R^X로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환기로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제20항에 있어서, R⁵가 수소, 메톡시메틸, 디메틸아미노메틸 및 아제티디닐로부터 선택되고, 여기서 아제티디닐은 비치환되거나 R^X로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환기로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제21항에 있어서, R^X가 메틸 및 에틸로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제1항 내지 제18항 중의 어느 한 항에 있어서, R³ 및 R⁵가 함께 결합을 형성하고, R⁴가 C_1-10 알킬인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제23항에 있어서, R⁴가 메틸인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
3-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-7-아미노-1-(4-페녹시페닐)-1,5-디하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-온,
7-아미노-3-(1-(부트-2-이노일)피롤리딘-3-일)-1-(4-페녹시페닐)-1,5-디하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-온,
3-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-7-아미노-1-(4-(2,6-디플루오로페녹시)페닐)-1,5-디하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-온,
7-아미노-3-(1-(부트-2-이노일)피롤리딘-3-일)-1-(4-(2,6-디플루오로페녹시)페닐)-1,5-디하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-온,
3-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-7-아미노-1-(4-페녹시페닐)-1,5-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온,
7-아미노-3-(1-(부트-2-이노일)피롤리딘-3-일)-1-(4-페녹시페닐)-1,5-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온,
3-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-7-아미노-1-(4-(2,6-디플루오로페녹시)페닐)-1,5-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온,
7-아미노-3-(1-(부트-2-이노일)피롤리딘-3-일)-1-(4-(2,6-디플루오로페녹시)페닐)-1,5-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온,
(S)-3-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-7-아미노-1-(4-페녹시페닐)-1,5-디하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-온,
(R)-3-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-7-아미노-1-(4-페녹시페닐)-1,5-디하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-온,
(S)-3-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-7-아미노-1-(4-페녹시페닐)-1,5-디하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-온,
(R)-3-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-7-아미노-1-(4-페녹시페닐)-1,5-디하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-온,
(R)-3-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-7-아미노-1-(4-페녹시페닐)-1,5-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온,
(S)-3-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-7-아미노-1-(4-페녹시페닐)-1,5-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온,
(R)-3-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-7-아미노-1-(4-페녹시페닐)-1,5-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온,
(S)-3-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-7-아미노-1-(4-페녹시페닐)-1,5-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온,
(S)-3-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-7-아미노-1-(4-(2-플루오로페녹시)페닐)-1,5-디하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-온,
(S)-3-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-7-아미노-1-(4-(3-플루오로페녹시)페닐)-1,5-디하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-온,
(S)-3-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-7-아미노-1-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-1,5-디하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-온,
(S)-3-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-7-아미노-1-(4-(2,3-디플루오로페녹시)페닐)-1,5-디하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-온,
(S)-3-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-7-아미노-1-(4-(2,6-디플루오로페녹시)페닐)-1,5-디하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-온,
(S)-3-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-7-아미노-1-(4-(3,5-디플루오로페녹시)페닐)-1,5-디하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-온,
(R)-3-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-7-아미노-1-(4-(2-플루오로페녹시)페닐)-1,5-디하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-온,
(R)-3-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-7-아미노-1-(4-(3-플루오로페녹시)페닐)-1,5-디하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-온,
(R)-3-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-7-아미노-1-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-1,5-디하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-온,
(R)-3-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-7-아미노-1-(4-(2,3-디플루오로페녹시)페닐)-1,5-디하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-온,
(R)-3-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-7-아미노-1-(4-(2,6-디플루오로페녹시)페닐)-1,5-디하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-온,
(R)-3-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-7-아미노-1-(4-(3,5-디플루오로페녹시)페닐)-1,5-디하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-온,
(S)-3-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-7-아미노-1-(4-(2-플루오로페녹시)페닐)-1,5-디하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-온,
(S)-3-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-7-아미노-1-(4-(3-플루오로페녹시)페닐)-1,5-디하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-온,
(S)-3-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-7-아미노-1-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-1,5-디하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-온,
(S)-3-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-7-아미노-1-(4-(2,3-디플루오로페녹시)페닐)-1,5-디하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-온,
(S)-3-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-7-아미노-1-(4-(2,6-디플루오로페녹시)페닐)-1,5-디하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-온,
(S)-3-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-7-아미노-1-(4-(3,5-디플루오로페녹시)페닐)-1,5-디하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-온,
(R)-3-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-7-아미노-1-(4-(2-플루오로페녹시)페닐)-1,5-디하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-온,
(R)-3-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-7-아미노-1-(4-(3-플루오로페녹시)페닐)-1,5-디하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-온,
(R)-3-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-7-아미노-1-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-1,5-디하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-온,
(R)-3-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-7-아미노-1-(4-(2,3-디플루오로페녹시)페닐)-1,5-디하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-온,
(R)-3-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-7-아미노-1-(4-(2,6-디플루오로페녹시)페닐)-1,5-디하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-온,
(R)-3-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-7-아미노-1-(4-(3,5-디플루오로페녹시)페닐)-1,5-디하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-온,
(R)-3-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-7-아미노-1-(4-(2-플루오로페녹시)페닐)-1,5-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온,
(R)-3-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-7-아미노-1-(4-(3-플루오로페녹시)페닐)-1,5-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온,
(R)-3-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-7-아미노-1-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-1,5-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온,
(R)-3-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-7-아미노-1-(4-(2,3-디플루오로페녹시)페닐)-1,5-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온,
(R)-3-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-7-아미노-1-(4-(2,6-디플루오로페녹시)페닐)-1,5-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온,
(R)-3-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-7-아미노-1-(4-(3,5-디플루오로페녹시)페닐)-1,5-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온,
(S)-3-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-7-아미노-1-(4-(2-플루오로페녹시)페닐)-1,5-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온,
(S)-3-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-7-아미노-1-(4-(3-플루오로페녹시)페닐)-1,5-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온,
(S)-3-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-7-아미노-1-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-1,5-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온,
(S)-3-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-7-아미노-1-(4-(2,3-디플루오로페녹시)페닐)-1,5-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온,
(S)-3-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-7-아미노-1-(4-(2,6-디플루오로페녹시)페닐)-1,5-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온,
(S)-3-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-7-아미노-1-(4-(3,5-디플루오로페녹시)페닐)-1,5-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온,
(R)-3-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-7-아미노-1-(4-(2-플루오로페녹시)페닐)-1,5-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온,
(R)-3-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-7-아미노-1-(4-(3-플루오로페녹시)페닐)-1,5-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온,
(R)-3-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-7-아미노-1-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-1,5-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온,
(R)-3-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-7-아미노-1-(4-(2,3-디플루오로페녹시)페닐)-1,5-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온,
(R)-3-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-7-아미노-1-(4-(2,6-디플루오로페녹시)페닐)-1,5-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온,
(R)-3-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-7-아미노-1-(4-(3,5-디플루오로페녹시)페닐)-1,5-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온,
(S)-3-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-7-아미노-1-(4-(2-플루오로페녹시)페닐)-1,5-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온,
(S)-3-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-7-아미노-1-(4-(3-플루오로페녹시)페닐)-1,5-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온,
(S)-3-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-7-아미노-1-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-1,5-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온,
(S)-3-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-7-아미노-1-(4-(2,3-디플루오로페녹시)페닐)-1,5-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온,
(S)-3-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-7-아미노-1-(4-(2,6-디플루오로페녹시)페닐)-1,5-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온,
(S)-3-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-7-아미노-1-(4-(3,5-디플루오로페녹시)페닐)-1,5-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온,
(R)-7-아미노-3-(1-(부트-2-이노일)피롤리딘-3-일)-1-(4-페녹시페닐)-1,5-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온,
(S)-7-아미노-3-(1-(부트-2-이노일)피롤리딘-3-일)-1-(4-페녹시페닐)-1,5-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온,
(S)-7-아미노-3-(1-(부트-2-이노일)피롤리딘-3-일)-1-(4-페녹시페닐)-1,5-디하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-온,
(R)-7-아미노-3-(1-(부트-2-이노일)피롤리딘-3-일)-1-(4-페녹시페닐)-1,5-디하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-온,
(R)-7-아미노-3-(1-(부트-2-이노일)피페리딘-3-일)-1-(4-페녹시페닐)-1,5-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온,
(S)-7-아미노-3-(1-(부트-2-이노일)피페리딘-3-일)-1-(4-페녹시페닐)-1,5-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온,
(S)-7-아미노-3-(1-(부트-2-이노일)피페리딘-3-일)-1-(4-페녹시페닐)-1,5-디하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-온,
(R)-7-아미노-3-(1-(부트-2-이노일)피페리딘-3-일)-1-(4-페녹시페닐)-1,5-디하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-온,
(R)-7-아미노-3-(1-(부트-2-이노일)피롤리딘-3-일)-1-(4-(2-플루오로페녹시)페닐)-1,5-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온,
(S)-7-아미노-3-(1-(부트-2-이노일)피롤리딘-3-일)-1-(4-(2-플루오로페녹시)페닐)-1,5-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온,
(S)-7-아미노-3-(1-(부트-2-이노일)피롤리딘-3-일)-1-(4-(2-플루오로페녹시)페닐)-1,5-디하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-온,
(R)-7-아미노-3-(1-(부트-2-이노일)피롤리딘-3-일)-1-(4-(2-플루오로페녹시)페닐)-1,5-디하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-온,
(R)-7-아미노-3-(1-(부트-2-이노일)피페리딘-3-일)-1-(4-(2-플루오로페녹시)페닐)-1,5-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온,
(S)-7-아미노-3-(1-(부트-2-이노일)피페리딘-3-일)-1-(4-(2-플루오로페녹시)페닐)-1,5-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온,
(S)-7-아미노-3-(1-(부트-2-이노일)피페리딘-3-일)-1-(4-(2-플루오로페녹시)페닐)-1,5-디하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-온,
(R)-7-아미노-3-(1-(부트-2-이노일)피페리딘-3-일)-1-(4-(2-플루오로페녹시)페닐)-1,5-디하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-온,
(R)-7-아미노-3-(1-(부트-2-이노일)피롤리딘-3-일)-1-(4-(2,6-디플루오로페녹시)페닐)-1,5-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온,
(S)-7-아미노-3-(1-(부트-2-이노일)피롤리딘-3-일)-1-(4-(2,6-디플루오로페녹시)페닐)-1,5-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온,
(S)-7-아미노-3-(1-(부트-2-이노일)피롤리딘-3-일)-1-(4-(2,6-디플루오로페녹시)페닐)-1,5-디하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-온,
(R)-7-아미노-3-(1-(부트-2-이노일)피롤리딘-3-일)-1-(4-(2,6-디플루오로페녹시)페닐)-1,5-디하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-온,
(R)-7-아미노-3-(1-(부트-2-이노일)피페리딘-3-일)-1-(4-(2,6-디플루오로페녹시)페닐)-1,5-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온,
(S)-7-아미노-3-(1-(부트-2-이노일)피페리딘-3-일)-1-(4-(2,6-디플루오로페녹시)페닐)-1,5-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온,
(S)-7-아미노-3-(1-(부트-2-이노일)피페리딘-3-일)-1-(4-(2,6-디플루오로페녹시)페닐)-1,5-디하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-온,
(R)-7-아미노-3-(1-(부트-2-이노일)피페리딘-3-일)-1-(4-(2,6-디플루오로페녹시)페닐)-1,5-디하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-온,
(R)-4-(7-아미노-3-(1-(부트-2-이노일)피롤리딘-3-일)-4-옥소-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리다진-1-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드,
(R)-4-(3-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-7-아미노-4-옥소-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리다진-1-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드,
(S,E)-7-아미노-3-(1-(4-메톡시부트-2-에노일)피롤리딘-3-일)-1-(4-페녹시페닐)-1,5-디하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-온,
(S,E)-7-아미노-1-(4-(2-플루오로페녹시)페닐)-3-(1-(4-메톡시부트-2-에노일)피롤리딘-3-일)-1,5-디하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-온,
(S,E)-7-아미노-3-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)피롤리딘-3-일)-1-(4-페녹시페닐)-1,5-디하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-온,
(S,E)-7-아미노-3-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)피롤리딘-3-일)-1-(4-(2-플루오로페녹시)페닐)-1,5-디하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-온,
7-아미노-3-((S)-1-((E)-3-((R)-아제티딘-2-일)아크릴로일)피롤리딘-3-일)-1-(4-페녹시페닐)-1,5-디하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-온,
7-아미노-3-((S)-1-((E)-3-((R)-아제티딘-2-일)아크릴로일)피롤리딘-3-일)-1-(4-(2-플루오로페녹시)페닐)-1,5-디하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-온,
7-아미노-3-((S)-1-((E)-3-((R)-아제티딘-2-일)아크릴로일)피롤리딘-3-일)-1-(4-페녹시페닐)-1,5-디하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-온,
7-아미노-1-(4-(2-플루오로페녹시)페닐)-3-((S)-1-((E)-3-((R)-1-메틸아제티딘-2-일)아크릴로일)피롤리딘-3-일)-1,5-디하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-온,
7-아미노-3-((S)-1-((E)-3-((R)-1-에틸아제티딘-2-일)아크릴로일)피롤리딘-3-일)-1-(4-페녹시페닐)-1,5-디하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-온,
7-아미노-3-((S)-1-((E)-3-((R)-1-에틸아제티딘-2-일)아크릴로일)피롤리딘-3-일)-1-(4-(2-플루오로페녹시)페닐)-1,5-디하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-온,
(S,E)-7-아미노-3-(1-(4-메톡시부트-2-에노일)피페리딘-3-일)-1-(4-페녹시페닐)-1,5-디하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-온,
(S,E)-7-아미노-1-(4-(2-플루오로페녹시)페닐)-3-(1-(4-메톡시부트-2-에노일)피페리딘-3-일)-1,5-디하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-온,
(S,E)-7-아미노-3-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)피페리딘-3-일)-1-(4-페녹시페닐)-1,5-디하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-온,
(S,E)-7-아미노-3-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)피페리딘-3-일)-1-(4-(2-플루오로페녹시)페닐)-1,5-디하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-온,
7-아미노-3-((S)-1-((E)-3-((R)-아제티딘-2-일)아크릴로일)피페리딘-3-일)-1-(4-페녹시페닐)-1,5-디하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-온,
7-아미노-3-((S)-1-((E)-3-((R)-아제티딘-2-일)아크릴로일)피페리딘-3-일)-1-(4-(2-플루오로페녹시)페닐)-1,5-디하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-온,
7-아미노-3-((S)-1-((E)-3-((R)-1-메틸아제티딘-2-일)아크릴로일)피페리딘-3-일)-1-(4-페녹시페닐)-1,5-디하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-온,
7-아미노-1-(4-(2-플루오로페녹시)페닐)-3-((S)-1-((E)-3-((R)-1-메틸아제티딘-2-일)아크릴로일)피페리딘-3-일)-1,5-디하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-온,
7-아미노-3-((S)-1-((E)-3-((R)-1-에틸아제티딘-2-일)아크릴로일)피페리딘-3-일)-1-(4-페녹시페닐)-1,5-디하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-온,
7-아미노-3-((S)-1-((E)-3-((R)-1-에틸아제티딘-2-일)아크릴로일)피페리딘-3-일)-1-(4-(2-플루오로페녹시)페닐)-1,5-디하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-온,
3-(1-아크릴로일아제티딘-3-일)-7-아미노-1-(4-(2-플루오로페녹시)페닐)-1,5-디하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-온,
3-(1-아크릴로일피페리딘-4-일)-7-아미노-1-(4-페녹시페닐)-1,5-디하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-온,
3-(1-아크릴로일피페리딘-4-일)-7-아미노-1-(4-(2-플루오로페녹시)페닐)-1,5-디하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-온,
3-(1-아크릴로일아제티딘-3-일)-7-아미노-1-(4-페녹시페닐)-1,5-디하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-온,
(S)-3-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-7-아미노-1-(4-(2,5-디플루오로페녹시)페닐)-1,5-디하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-온,
(S)-3-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-7-아미노-1-(4-(2-플루오로페녹시-3-d)페닐)-1,5-디하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-온,
(S)-7-아미노-3-(1-(부트-2-이노일)피롤리딘-3-일)-1-(4-(2-플루오로페녹시-3-d)페닐)-1,5-디하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-온으로부터 선택된 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제1항 내지 제25항 중의 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 약제학적 조성물.
BTK의 억제에 반응하는 상태를 치료, 개선 또는 예방하는 방법으로서, 제1항 내지 제25항 중의 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 적어도 하나의 약제학적 조성물의 유효량을 임의로 제2 치료제와 조합하여 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
세포-증식성 질환을 치료하기 위한 의약의 제조에서의, 제1항 내지 제25항 중의 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도.