CZ20021440A3 - Derivát pyrrolu jako inhibitor fosfodiesterázy VII, jeho pouľití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje - Google Patents

Derivát pyrrolu jako inhibitor fosfodiesterázy VII, jeho pouľití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje Download PDF

Info

Publication number
CZ20021440A3
CZ20021440A3 CZ20021440A CZ20021440A CZ20021440A3 CZ 20021440 A3 CZ20021440 A3 CZ 20021440A3 CZ 20021440 A CZ20021440 A CZ 20021440A CZ 20021440 A CZ20021440 A CZ 20021440A CZ 20021440 A3 CZ20021440 A3 CZ 20021440A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
derivative
phosphodiesterase vii
physiologically acceptable
compounds
Prior art date
Application number
CZ20021440A
Other languages
English (en)
Inventor
Hans Michael Eggenweiler
Rochus Jonas
Michael Wolf
Michael Gassen
Thomas Welge
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of CZ20021440A3 publication Critical patent/CZ20021440A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)

Description

Derivát pyrrolu jako inhibitor fosfodiesterázy VII, jeho použití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
Oblast techniky
Vynález se týká derivátu pyrrolu obecného vzorce I
kde znamená
R1 a R2 na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu A, 0A, SA nebo Hal,
R3 atom vodíku nebo skupinu A,
R4 skupinu A nebo NH2,
R5 atom vodíku, skupinu NH2, NHA nebo NA2,
A skupinu alkylovou s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylovou, cykloalkylovou nebo alkylencykloalkylovou,
Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, a jeho fyziologicky přijatelných solí a/nebo solvátů jakožto inhibitorů fosfodiesterázy VII.
« ft
9 9 • * «
Dosavadní stav techniky
Deriváty pyrrolu obecného vzorce I popsal například K. Gewald a kol. (J. Prakt. Chem./Chem.-Ztg. 334(6), str. 491 až 496, 1992).
Úkolem vynálezu je vyvinout nové sloučeniny s hodnotnými vlastnostmi, zvláště sloučeniny, kterých lze použít k výrobě 1éč i v.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu jsou shora definované deriváty pyrrolu obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatelné soli a/ nebo solváty jakožto inhibitory fosfodiesterázy VII.
Vynález se dále týká použití sloučenin obecného vzorce I k výrobě léčiv k ošetřování alergických poruch, astmatu, chronické bronchitidy, atopické dermatitidy, lupénky a jiných kožních onemocnění, zánětlivých poruch, autoimunitnich chorob jako jsou například rheumatoidní arthritida, rozptýlená skleróza, Crohnova nemoc, diabetes mellitus nebo vředovitá kolitida, k ošetřování osteoporózy, odmítání transplantátů, sešlosti, růstu nádorů nebo nádorových metastáz, sepse, poruch paměti, atherosklerózy a AIDS.
Zjistilo se s překvapením, že sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli mají velmi cenné farmakologické vlastnosti a přitom se dobře snášejí. Obzvláště vykazují specifickou inhibici na rolipram necitlivou cAMP fosfodiesterázu (PDE VII).
Biologická aktivita sloučenin obecného vzorce I se může zjišťovat způsoby, které popsal například M.A. Giembycz a kol. (Br. J. Pharmacol. 118, str.1945 až 1958, 1996).
Afinita sloučenin pro cAMP fosfodiesterázu (PDE VII) se zjiš• · · • « · • · « • · · 4 • 4 • · · · « • a ·♦ • « · · • · · • · ♦ • · · • · · · · · ťuje měřením jejich hodnot, ICso (koncentrace inhibitoru potřebná k dosazení 50% inhibice enzymové aktivity).
Stanovení se provádí za použití homogenizovaných neuroblastomových buněk SK-N-SH místo T-lymfocytů a Cl-930 se používá k inhibici PDE III. CI-930 je selektivní inhibitor PDE III (J. A. Bristol a kol., J. Med. Chem. 27(9), str. 1099 až 1101, 1984).
Nebo se SK-N-SH může nahraadit HUT-78 a místo použití Cl-930 se inhibice může provádět s trequensinem (D. Ruppert a kol., Life Sci. 31, str. 2037, 1982).
Sloučenin obecného vzorce I je možno použít k léčení astmatických chorob. Ant iastmat ický účinek se dá zjistit například způsobem podobným jako popsal T. Olson (Acta allergologica 26, str. 438 až 447, 1971),
Jelikož cAMP inhibuje osteoklastové buňky a stimuluje buňky osteogenetické (S. Kasugai a kol., M 681 a K. Miyamoto, M 682 v Abstracts of the American Society for Bone and Minerál Research 18. výroční shromáždění 1996), může být sloučenin obecného vzorce I použito k léčení osteoporózy.
Sloučeniny dále vykazují antagonistický účinek na produkci TNFcť (tumor necrosis factor) a hodí se tedy k léčení alergických a zánětlivých nemocí, automimunitních nemocí, jako jsou například rheumatoidní arthritida, roztroušená skleróza, Crohnova nemoc, diabetes mellitus nebo vředovitá kolitidy, k odmítání transplantátů, k ošetřování sešlosti a sepse.
Protizánět1 ivé působení sloučenin obecného vzorce I a jejich účinnost při léčení například autoimunitních chorob, jako je roztroušená skleróza a rheumatoidní arthritida se může zjišťovat způsoby, které popsali N. Sommer a kol. (Nátuře Medicine 1, str. 244 až 248, 1995) nebo L. Sekut a kol. (Clin. Exp. Immunol. 100, str. 126 až 132, 1995).
• ·
• «· ·· · « · · • * · · *
Sloučenin lze poušít k léčení sešlosti (kachexie). Účinek proti sešlosti lze testovat na modelech kachexie závislých na TNF (P. Costelli a kol., J. Clin. Invest 95, od str. 2367, 1995; J.M. Argi les a kol., Med. Res. Rev. 17, od str. 477,
1997).
Inhibitory PDE VII mhou také inhibovat růst nádorových buněk a hodí se proto k nádorové terapii (pro inhibitory PDE IV, D. Marko a kol., Cell Biochem. Biophys, 28, od str. 75, 1998).
Dále jich lze použít k léčení sepse a k léčení poruch paměti, atherosklerózy, atopické dermatitidy a AIDS stejně jako k léčení nemocí závislých na T-buňkách (L. Li a kol., Science 283, str. 848 aš 851, 1999).
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou poušívat jako farmaceuticky aktivní složky pro inhibici PDE VII v humánní a ve veterinární medicíně.
V obecném vzorci I znamená A alkylovou skupinu s 1 aš 10 atomy uhlíku obsahující 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 nebo 10 atomů uhlíku a s výhodou skupinu methylovou, ethylovou nebo propylovou, dále výhodněji skupinu isopropylovou, butylovou, iso-butylovou, sek-butylovou, terc-butylovou, avšak také skupinu n-pentylovou, neopentylovou, isopentylovou nebo hexylovou. V těchto skupinách 1 aš 7 atomů uhlíku můše být také nahrazeno atomem fluoru a/nebo chloru. Symbol A znamená proto také skupinu trifluormethylovou nebo pentafluorethylovou.
Symbol A znamená také skupinu cykloalkylovou se 3 aš 8 atomy uhlíku a s výhodou znamená například cyklopentylovou nebo cyklohexylovou skupinu.
Symbol A znamená také alkenylovou skupinu. Alkenylovou skupinou je skupina se 2 aš 10 atomy uhlíku, lineární nebo • 4 · • * · • 4 4 4«
4 rozvětvená a je to například skupina vinylová, propenylová nebo butenylová. Symbol A znamená dále skupinu alkylencykloalkylovou. Alkylencykloalkylová skupina má 4 až 10 atomů uhlíku. Příkladně se uvádí skupina methylencyklopentylová, ethylencyklopentylová, methylencyklohexylová a ethylencyklohexylová.
Symbol R1 a Ra znamená s výhodou na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu methylovou, ethylovou propylovou, butylovou, isopropylovou, terc-butylovou, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, propoxyskupinu, isopropoxyskupinu, butoxyskupinu, skupinu S-methylovou, S-ethylovou, atom fluoru mebo chloru.
Symbol R3 znamená s výhodou atom vodíku, skupinu methylovou nebo ethylovou.
Symbol R4 znamená s výhodou skupinu methylovou, ethylovou, propylovou, butylovou nebo skupinu NH2.
Symbol R5 znamená s výhodou atom vodíku, aminoskupinu, methylaminoskupinu, ethy1aminoskupinu, dimethylaminoskupinu nebo diethy1aminoskupinu.
Zásada obecného vzorce I se může kyselinou převádět na příslušnou adiční sůl s kyselinou, například reakcí ekvivalentního množství zásady a kyseliny ve vhodném rozpouštědle, jako je například ethanol a následným odpařením rozpouštědla. Pro tuto reakci přicházejí v úvahu vhodné kyseliny, které poskytují fyziologicky přijatelné soli. Může se používat anorganických kyselin, jako jsou kyselina sírová, dusičná, halogenovodíkové kyseliny, jako chlorovodíková nebo bromovodíková, fosforečné kyseliny, jako kyselina ortofosforečná, sulfaminová kyselina a ogranické kyseliny, zvláště alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické nebo heterocyklické jednosytné nebo několikasytné karboxylové, sulfonové nebo sírové kyseliny, jako jsou kyselina mravenčí, octová, propionová, pivalová, di ethy1 octová, malonová, jantarová, pimelová, fumarová, aaleinová, mléčná, vinná, jablečná, citrónová, glukonová, askorbová, nikotinová, isoni kot inová, methansulfonová, ethansulfonová, ethandisulfonová, 2-hydroxyethansulfonová, benzensulfonová, p-toluensulfonová, naftalenmonosulfonová a naftalendisulfonová a laurylsírová kyselina. Solí s fysiologicky nevhodnými kyselinami, například pikrátů, se může používat k izolaci a/ nebo k čištění sloučenin obecného vzorce X.
Vynález se dále týká farmaceutických prostředků obsahujících jakožto alesoň jeden inhibitor fosfodiesterázy VII sloučeninu obecného vzorce I a/nebo její fyziologicky přijatelnou sůl a/nebo solvát pro ošetřování alergických poruch, astmatu, chronické bronchitidy, atopické dermatitidy, lupénky a jiných kožních onemocnění, zánětlivých poruch, autoimunitních chorob, jako jsou například rheumatoidní arthritida, rozptýlená skleróza, Crohnova nemoc, diabetes mellitus nebo vředovitá colitida, k ošetřování osteoporózy, odmítání transplantátů, sešlosti, růstu nádorů nebo nádorových metastáz, sepse, poruch paměti, atherosklerózy a AIDS.
Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu se zpravidla podávají v dávce přibližně 1 až 500 mg, zvláště 5 až 100 mg na dávkovači jednotku. Denní dávka je s výhodou přibližně 0,02 až 10 mg/kg tělesné hmotnosti. Specifická dávka pro každého jednotlivého jedince závisí na nejrůznějších faktorech, například na účinnosti určité použité sloučeniny, na stáří, tělesné hmotnosti, všeobecném zdravotním stavu, pohlaví, stravě, na okamžiku a cestě podání, na rychlosti vylučování, na kombinaci léčiv a na závažnosti určitého onemocnění. Výhodné je orální podán i.
Farmaceutických prostředků se může používat jakožto léčiv v humánní a ve veterinární medicine, Jakožto nosiče pri cházejí v úvahu anorganické nebo organické látky, které jsou ·· • 4
9999
• · · ·· ···· vhodné pro enterální (například orální) nebo pro parenterální nebo topické podávání nebo pro podávání ve formě inhalčních sprejů a které nereagují se sloučeninami obecného vzorce I, jako jsou například voda, rostlinné oleje, benzylalkoholy, alkylenglykoly, polyethylenglykoly, glycerintriacetát, želatina, uhlohydráty, jako laktóza nebo škroby, stearát hořečnatý, mastek a vaselina. Pro orální použití se hodí zvláště tablety, pilulky, dražé, kapsle, prášky, granuláty, sirupy, šťávy, suspenze nebo kapky, pro rektální použití čípky, pro parenterální použití roztoky, zvláště olejové nebo vodné roztoky, dále suspenze, emulze nebo implantáty, pro topické použití masti, krémy nebo pudry. Sloučeniny podle vynálezu se také mohou lyofilizovat a získaných lyofilízátů se může například používat, pro přípravu vstřikovátelných prostředků. Prostředky se mohou sterilovat a/nebo mohou obsahovat pomocné látky, jako jsou kluzná činidla, konzervační, stabilizační činidla a/nebo smáčedla, emulgátory, soli k ovlivnění osmotického tlaku, pufry, barviva, chuťové přísady a/nebo ještě jednu další nebo ještě několik dalších účinných látek, jako jsou například vitaminy.
Vynález se zvláště týká sloučenin obecného vzorce I uvedených v následujících příkladech a jejich fyziologicky přijatelných solí a/nebo solvátů jakožto PDE VII inhibitorů a jejich použití pro výrobu farmaceutických prostředků pro ošetřování alergických poruch, astmatu, chronické bronchitidy, atopické dermatitidy, lupénky a jiných kožních onemocnění, zánětlivých poruch, autoimunitních chorob, jako jsou například rheumatoidní arthritida, rozptýlená skleróza, Crohnova nemoc, diabetes mellitus nebo vředovitá colitida, k ošetřování osteoporózy, odmítání transplantátů, sešlosti, růstu nádorů nebo nádorových metastáz, sepse, poruch paměti, atherosklerózy a AIDS.
Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady .
ti ti • ti ti » ···· titi titi ti ti · ti • ti ti • titi ti ti ti «· titititi
Příklad R1 R2 R4 R4 R*
1 H H H Me H
2 4-CI H Et Amino H
3 H H Et Me Amino
4 H H Et Amino H
5 H H Et H Amino
6 3-CI 4-OMe Et Amino H
7 3-CI 4-OMe Et Me Amino
8 4-OCF3 H Et Amino H
Me = methyl; Et = ethyl
Následující příklady objasňují farmaceutické prostředky:
Příklad A = Injekční ampulky
Roztok 100 g sloučeniny obecného vzorce I jakožto inhibitoru fosfodiesterázy VII a 5 g dinatriumhydrogenfosfátu ve 3 1 dvakrát destilované vody se nastaví 2n kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 6,5, sterilně se zfiltruje a plni se do injekčních ampulek, lyofilizuje se za sterilních podmínek a sterilně se ampulky uzavřou. Každá injekční ampulka obsahuje 5 mg účinné látky.
· to ·· to · · to ···<
• to • ·· to · toto > to ·· to to to · to · · ··« • to · ·· · • to ·· • toto · ·· · • · · ··· • to · to · ·
Příklad B: Čípky
Roztaví se směs 20 g sloučeniny obecného vzorce I jakožto inhibitoru fosfodiesterázy VII se 100 g sojového lecitinu a 1400 g kakového másla, vlije se do formiček a nechá se vychladnout. Každý čípek obsahuje 20 mg účinné látky.
Příklad C= Roztok
Připraví se roztok 1 g sloučeniny obecného vzorce I jakožto inhibitoru fosfodiesterázy VII, 9,38 g dihydrátu natři umdihydrogenfosfátu, 28,48 g dinatriumhydrogenfosfátu se 12 molekulami vody a 0,1 g benzalkoniumchloridu v 940 ml dvakrát destilované vody. Hodnota pH roztoku se upraví na 6,8, doplní se na jeden litr a steriluje se ozářením. Tohoto roztoku je možno používat jakožto očních kapek.
Příklad D: Mast
Smísí se 500 mg sloučeniny látky obecného vzorce I jakožto inhibitoru fosfodiesterázy VII s 99,5 g vazelíny za aseptických podmínek.
Příklad E= Tablety
Ze směsi 1 kg sloučeniny obecného vzorce I jakožto inhibitoru fosfodiesterázy VII, 4 kg laktózy, 1,2 kg bramborového škrobu, 0,2 kg mastku a 0,1 kg stearátu hořečnatého se obvyklým způsobem vylisují tablety, tak, že každá tableta obsahuje 10 mg účinné látky.
Příklad F: Dražé
Obdobně jako podle příkladu E se vylisují tablety, které se pak obvyklým způsobem povléknou povlakem ze sacharózy, bramborového škrobu, mastku, tragantu a barviva.
• 4 · · ·
4 4 • MM
4
4444 4
4
4«
44*4 do kapslí z tvrdé šelajakošto inhibitoru fosPříklad G: Kapsle sobě známým způsobem se plní tiny 2 kg sloučeniny obecného vzorce I fodiesterázy VII tak, še každá kapsle obsahuje 20 mg účinné 1átky.
Příklad H= Ampule
Roztok 1 kg sloučeniny obecného vzorce I jakožto inhibitoru fosfodiesterázy VII v 60 1 dvakrát destilované vody se sterilně zfiltruje a plní se do ampuli, lyofilizuje se za sterilních podmínek a sterilně se ampule uzavřou. Každá ampule obsahuje 10 mg účinné látky.
Příklad 1= Inhalační sprej
Rozpustí se 14 g sloučeniny obecného vzorce I jakožto inhibitoru fosfod iesterázy VII v 10 1 isotonického roztoku chloridu sodného a plní se do běžných obchodních nádob pro stříkání s pumpovým mechanizmem. Roztok se může stříkat do úst nebo do nosu. Každý střik (přibližně 0,1 ml) odpovídá dávce přibližně 0,14 mg.
Průmyslová využitelnost
Derivát pyrrolu a jeho farmaceuticky přijatelné soli a/nebo solváty jakožto inhibitory fosfodiesterázy VII pro výrobu farmaceutických prostředků

Claims (3)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    Derivát pyrrolu obecného vzorce I
    R3 ( I) kde znamená
    R1 a R2 na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu A, OA, SA nebo Hal,
    R3 atom vodíku nebo skupinu A,
    R4 skupinu A nebo NH2,
    R5 atom vodíku, skupinu NH2, NHA nebo NA2,
    A skupinu alkylovou s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylovou, cykloalkylovou nebo alkylencykloalkylovou,
    Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, a jeho fyziologicky přijatelné soli a/nebo solváty jakožto inhibitory fosfodiesterázy VII.
  2. 2. Farmaceutický prostředek, vyznačující se t í m , že obsahuje jako inhibitory fosfodiesterázy VII alespoň jednu součeninu obecného vzorce I podle nároku 1 a/ne12 • Φ * • · φ »* φ φ « φ • · · · φ
    φ • · φ · φφφφ φ · φ · bo její fyziologicky přijatelnou sůl a/nebo solvát
  3. 3.
    Použití sloučenin podle nároku 1 obecného vzorce I a/nebo jejich fyziologicky přijatelných solí a/nebo solvátů pro výrobu farmaceutických prostředků k ošetřování alergických poruch, astmatu, chronické bronchitidy, atopické dermatitidy, lupénky a jiných kožních onemocnění, zánětlivých poruch, autoimunitních chorob jako jsou například rheumatoidní arthritida, rozptýlená skleróza, Crohnova nemoc, diabetes mellitus nebo vředovitá kolitida, k ošetřování osteoporózy, odmítání transplantátů, sešlosti, růstu nádorů nebo nádorových metastáz, sepse, poruch paměti, atherosk1erózy a AIDS.
CZ20021440A 1999-11-04 2000-10-25 Derivát pyrrolu jako inhibitor fosfodiesterázy VII, jeho pouľití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje CZ20021440A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19953025A DE19953025A1 (de) 1999-11-04 1999-11-04 Pyrrolderivate als Phosphodiesterase VII-Hemmer

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20021440A3 true CZ20021440A3 (cs) 2002-07-17

Family

ID=7927861

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20021440A CZ20021440A3 (cs) 1999-11-04 2000-10-25 Derivát pyrrolu jako inhibitor fosfodiesterázy VII, jeho pouľití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje

Country Status (22)

Country Link
US (1) US6737436B1 (cs)
EP (1) EP1230215B1 (cs)
JP (1) JP2003513070A (cs)
KR (1) KR20020063173A (cs)
CN (1) CN1382122A (cs)
AR (1) AR026351A1 (cs)
AT (1) ATE339403T1 (cs)
AU (1) AU782477B2 (cs)
BR (1) BR0015334A (cs)
CA (1) CA2389709C (cs)
CZ (1) CZ20021440A3 (cs)
DE (2) DE19953025A1 (cs)
ES (1) ES2272331T3 (cs)
HK (1) HK1049831A1 (cs)
HU (1) HUP0203288A3 (cs)
MX (1) MXPA02004440A (cs)
NO (1) NO20022125L (cs)
PL (1) PL355099A1 (cs)
RU (1) RU2002113750A (cs)
SK (1) SK5952002A3 (cs)
WO (1) WO2001032618A1 (cs)
ZA (1) ZA200204433B (cs)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6946481B1 (en) * 1994-08-19 2005-09-20 Abbott Laboratories Endothelin antagonists
HU228316B1 (en) 2001-12-13 2013-03-28 Daiichi Sankyo Company Pyrazolopyrimidinone derivatives having pde7-inhibitory activity
DE10163991A1 (de) * 2001-12-24 2003-07-03 Merck Patent Gmbh Pyrrolo-pyrimidine
DE10226420A1 (de) * 2002-06-13 2004-01-15 Eucro European Contract Research Gmbh & Co Kg Verfahren zur Behandlung der Artherosklerose
JP2006219374A (ja) 2003-06-13 2006-08-24 Daiichi Asubio Pharma Co Ltd Ｐｄｅ７阻害作用を有するイミダゾトリアジノン誘導体
JP2006219373A (ja) * 2003-06-13 2006-08-24 Daiichi Asubio Pharma Co Ltd Ｐｄｅ７阻害作用を有するピリジニルピラゾロピリミジノン誘導体
PL2433943T3 (pl) 2004-07-01 2014-04-30 Daiichi Sankyo Co Ltd Intermediaty dla pochodnych tienopirazolowych wykazujące efekt hamowania PDE 7
EP1928437A2 (en) 2005-08-26 2008-06-11 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation
EP2258358A3 (en) 2005-08-26 2011-09-07 Braincells, Inc. Neurogenesis with acetylcholinesterase inhibitor
US7985756B2 (en) 2005-10-21 2011-07-26 Braincells Inc. Modulation of neurogenesis by PDE inhibition
CA2625210A1 (en) 2005-10-31 2007-05-10 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
JP2009536669A (ja) 2006-05-09 2009-10-15 ブレインセルス，インコーポレイティド アンジオテンシン調節による神経新生
WO2007134077A2 (en) 2006-05-09 2007-11-22 Braincells, Inc. 5 ht receptor mediated neurogenesis
BRPI0716604A2 (pt) 2006-09-08 2013-04-09 Braincells Inc combinaÇÕes contendo um derivado de 4-acilaminopiridina
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
US8637528B2 (en) * 2007-03-27 2014-01-28 Omeros Corporation Use of PDE7 inhibitors for the treatment of movement disorders
ES2533206T3 (es) * 2007-03-27 2015-04-08 Omeros Corporation Inhibidores de PDE7 para uso en el tratamiento de trastornos del movimiento
WO2010099217A1 (en) 2009-02-25 2010-09-02 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
NZ628055A (en) 2010-11-08 2016-03-31 Omeros Corp Treatment of addiction and impulse-control disorders using pde7 inhibitors
US9220715B2 (en) 2010-11-08 2015-12-29 Omeros Corporation Treatment of addiction and impulse-control disorders using PDE7 inhibitors
EP2804603A1 (en) 2012-01-10 2014-11-26 President and Fellows of Harvard College Beta-cell replication promoting compounds and methods of their use
WO2019014305A1 (en) 2017-07-12 2019-01-17 Dart Neuroscience, Llc SUBSTITUTED BENZOXAZOLE AND BENZOFURAN COMPOUNDS AS PDE7 INHIBITORS
CN119894518A (zh) 2022-08-18 2025-04-25 米托迪治愈有限责任公司 取代的苯并噁唑和苯并呋喃化合物用于治疗和预防与慢性疲劳、筋疲力尽和/或劳累不耐受相关的疾病的用途

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE154827C (cs)
DD154827A1 (de) * 1980-11-28 1982-04-21 Karl Gewald Verfahren zur herstellung von azofarbstoffen aus substituierten 3-aminopyrrolen
WO1998025896A1 (en) * 1996-12-10 1998-06-18 G.D. Searle & Co. Substituted pyrrolyl compounds for the treatment of inflammation

Also Published As

Publication number Publication date
SK5952002A3 (en) 2002-09-10
PL355099A1 (en) 2004-04-05
KR20020063173A (ko) 2002-08-01
CA2389709A1 (en) 2001-05-10
NO20022125D0 (no) 2002-05-03
HUP0203288A2 (hu) 2003-01-28
ZA200204433B (en) 2003-09-03
MXPA02004440A (es) 2004-09-10
JP2003513070A (ja) 2003-04-08
ATE339403T1 (de) 2006-10-15
US6737436B1 (en) 2004-05-18
AU782477B2 (en) 2005-08-04
DE50013473D1 (de) 2006-10-26
EP1230215A1 (de) 2002-08-14
WO2001032618A1 (de) 2001-05-10
CA2389709C (en) 2009-02-10
RU2002113750A (ru) 2004-01-10
NO20022125L (no) 2002-05-03
HK1049831A1 (zh) 2003-05-30
BR0015334A (pt) 2002-07-09
CN1382122A (zh) 2002-11-27
AU1387301A (en) 2001-05-14
EP1230215B1 (de) 2006-09-13
AR026351A1 (es) 2003-02-05
DE19953025A1 (de) 2001-05-10
HUP0203288A3 (en) 2003-12-29
ES2272331T3 (es) 2007-05-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20021440A3 (cs) Derivát pyrrolu jako inhibitor fosfodiesterázy VII, jeho pouľití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
AU775993B2 (en) Imidazopyridine derivatives as phosphodiesterase VII inhibitors
KR890000022B1 (ko) 바이시클릭 화합물의 제조방법
EP1036078B1 (de) Thienopyrimidine
SK6012002A3 (en) Imidazole derivative as phosphodiesterase vii inhibitor, use thereof and pharmaceutical composition containing the same
CZ298805B6 (cs) Derivát arylalkanoylpyridazinu, zpusob jeho prípravy a farmaceutický prostredek, který ho obsahuje
EP1084125B1 (de) Kondensierte thienopyrimidine mit pde v inhibierender wirkung
US20040138279A1 (en) Imidazole derivatives as phosphodiesterase VII inhibitors
SK5942002A3 (en) Isoxazole derivatives to be used as phosphodiesterase vii inhibitors, use thereof and pharmaceutical composition comprising the same
CZ20021251A3 (cs) Derivát imidazolu jako inhibitor fosfodiesterázy VII, jeho pouľití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
ITMI950811A1 (it) Pirrolobenzotiadiazepine e relativo processo di produzione ed impiego nella terapia delle infezioni da virus dell&#39;aids
ZA200204430B (en) Isoxazole derivatives to be used as phosphodiesterase VII inhibitors.
HK1050366A (en) Imidazopyridine derivatives used as phosphodiesterase vii inhibitors