ES2299596T3 - Derivados de imidazol utiles como ligandos del receptor h3 de la histamina. - Google Patents

Derivados de imidazol utiles como ligandos del receptor h3 de la histamina. Download PDF

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Nicholas I. Carruthers
Jill A. Jablonowski
Timothy W. Lovenberg
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I): (Ver fórmula) donde: Q 1 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-C7, haloalquilo C1-C7 y alquenilo C2-C7; donde Q 1 puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, ciano, hidroxi, OR 11 , alquilo C1-C5, haloalquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, nitro, amino, R 11 HN-, R 11 R 12 N-, amido, R 11 HNC(O), R 11 R 12 NC(O) y R 11 OC(O), y donde R 11 y R 12 son independientemente alquilo C1-C5, haloalquilo C1-C5 o alquenilo C2-C5; M es un radical de fórmula -CH2R M , -CHOHR M , -C(=O)R M o -C(=N-OH)R M , donde, R M se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-C7, R M1 HN-, R M1 R M2 N-, cicloalquilo C5-C7, arilo, biarilo y heterociclilo de 4-7 miembros que contiene entre 1 y 2 heteroátomos, donde R M puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, ciano, hidroxi, OR M1 , alquilo C1-C5, haloalquilo C1-C5, alquenilo C2-C6, nitro, amino R M1 HN-, R M1 R M2 N-, amido, R M1 HNC(O) y R M1 R M2 NC(O), y donde R M1 y R M2 son independientemente alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C5 o alquenilo C2-C8; A 3 es NH, NR 3 , azufre, sulfóxido, sulfona u oxígeno, donde R 3 es alquilo C1-C6; L 9 es alquilo C1-C7 o alquenilo C2-C7; donde L 3 puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, hidroxi, metoxi y amino; o L 3 está ausente; y Q 3 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-C7, haloalquilo C1-C7, alquenilo C2-C7, cicloalquilo C3-C7, cicloalquenilo C5-C7, arilo, heterociclilo de 4-7 miembros, cicloalquil C3-C7- heterociclilo de 4-7 miembros, heterociclil de 4-7 miembros-cicloalquilo C3-C7, bi-(heterociclilo de 4-7 miembros), R 31 HN-, R 31 R 32 N-, azinoilo, cicloalquil(C3-C7)amino, heterociclilamino de 4-7 miembros, arilalquil(C1-C6)amino, cicloalquil(C3-C7)sulfanilo, heterociclilsulfanilo de 4-7 miembros y heterocicliloxi de 4-7 miembros; donde Q 3 puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, ciano, hidroxi, OR 31 , alquilo C1-C5, haloalquilo C1-C5, alquenilo C2-C5, nitro, amino, R 31 HN-, R 31 R 32 N-, amido, R 31 HNC(O), R 31 R 32 NC(O), R 31 OC(O), cicloalquilo C3-C7, heterociclilo monocíclico de 4-7 miembros y heterociclilalquilo monocíclico de 4-7 miembros, y donde R 31 y R 32 son independientemente alquilo C1-C5, haloalquilo C1-C5 o alquenilo C2-C5; o A 3 y L 3 están ausentes y Q 3 es sulfanilo; o un éster, éter, N-óxido, amida, sal, hidrato o forma isotópicamente marcada del mismo farmacéuticamente aceptable.

Description

Derivados de imidazol útiles como ligandos del receptor H_{3} de la histamina.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a derivados heterocíclicos útiles en métodos para tratar trastornos neurológicos y otros trastornos y condiciones mediados por el receptor H_{3} de histamina.
Antecedentes de la invención
La histamina [2-(imidazol-4-il)etilamina] es una sustancia transmisora. La histamina ejerce un efecto fisiológico a través de múltiples receptores acoplados a la proteína G distintos. Desempeña un papel en las reacciones de hipersensibilidad inmediata y es liberada desde los mastocitos después de la interacción antígeno IgE-anticuerpo. Las acciones de la histamina liberada sobre la vasculatura y el sistema muscular liso son responsables de los síntomas de la respuesta alérgica. Estas acciones se producen en el Receptor H_{1} (Ash, A.S.F. y Schild, H.O., Br. J. Pharmacol., 1966, 27, 427) y son bloqueadas por las antihistaminas clásicas (p. ej. difenhidramina). La histamina es también un importante regulador de la secreción de ácido gástrico a través de su acción sobre las células parietales. Estos efectos de la histamina están mediados por el receptor H_{2} (Black, J.W., Duncan, W.A.M., Durant, C.J., Ganellin, C.R. y Parsons, E. M., Nature, 1972, 236, 385) y son bloqueados por los antagonistas del receptor H_{2} (p. ej. cimetidina). El tercer receptor de histamina -H_{3}- fue descrito primero como autorreceptor presináptico en el sistema nervioso central (SNC) (Arrang, J.-M., Garbarg, M., y Schwartz, J.-C., Nature 1983, 302, 832) controlando la síntesis y la liberación de histamina. Ha surgido una evidencia reciente que muestra que los receptores H_{3} están localizados también presinápticamente como heterorreceptores sobre neuronas serotonérgicas, noradrenérgicas, dopaminérgicas, colinérgicas, y GABAérgicas (que contienen ácido gamma-aminobutírico). Estos receptores H_{3} se han identificado también recientemente en tejidos periféricos tales como la musculatura lisa vascular. Por consiguiente existen muchas aplicaciones terapéuticas potenciales para los agonistas, antagonistas, y agonistas inversos de histamina H_{3}. (Véase: "The Histamine H_{3} Receptor-A Target for New Drugs", Leurs, R., y Timmerman, H., (Editores), Elsevier, 1998; Morisset et al., Nature, 2000, 408, 860-864). Un cuarto receptor de histamina -H_{4}- fue descrito recientemente por Oda et al., (J. Biol. Chem., 2000, 275, 36781-36786).
El uso potencial de agonistas de histamina H_{3} en los trastornos de sueño/vigilia y excitación/vigilancia se sugiere basándose en estudios en animales (Lin et al, Br. Res., 1990, 523, 325; Monti et al Eur. J. Pharmacol., 1991, 205, 283). También se ha sugerido su uso en el tratamiento de la migraña (McLeod et al Abstr. Society Neuroscience, 1996, 22, 2010) basándose en su capacidad para inhibir la inflamación neurogénica. Otras aplicaciones podrían ser el papel protector en la isquemia miocárdica y la hipertensión donde el bloqueo de la liberación de norepinefrina es beneficioso (Imamura et al J. Pharmacol. Expt. Ther., 1994, 271, 1259). Se ha sugerido que los agonistas de histamina H_{3} pueden ser beneficiosos en el asma debido a su capacidad para reducir la neurotransmisión no adrenérgica no colinérgica (NANC) en las vías respiratorias y para reducir el derrame microvascular (Ichinose et al Eur. J. Pharmacol., 1989, 174, 49).
De un modo similar se han propuesto varias indicaciones para los antagonistas de histamina H_{3} y los agonistas inversos basándose en experimentos farmacológicos en animales con antagonistas de histamina H_{3} conocidos (p. ej. tioperamida). Estas incluyen, la demencia, la enfermedad de Alzheimer (Panula et al Abstr. Society Neuroscience, 1995, 21, 1977), la epilepsia (Yokoyama et al Eur. J. Pharmacol., 1993, 234, 129) la narcolepsia, los trastornos de la ingesta (Machidori et al Brain Research 1992, 590, 180), el mareo por movimiento, el vértigo, los trastornos de hiperactividad por déficit de atención (ADHD), el aprendizaje y la memoria (Barnes et al Abstr. Society Neuroscience, 1993, 19, 1813), la esquizofrenia (Schlicker et al Naunin-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., 1996, 353, 290-294); (véase también; Stark et al Drugs of the Future, 1996, 21, 507 y Leurs et al Progress in Drug Research, 1995, 45, 107 y referencias citadas allí). Los antagonistas de histamina H_{3}, solos o combinados con un antagonista de histamina H_{1}, son referidos por ser útiles para el tratamiento de la respuesta alérgica de las vías respiratorias superiores (Patente de los Estados Unidos Núms. 5.217.986; 5.352.707 y 5.869.479). Recientemente, se identificó un antagonista de histamina H_{3} (GT-2331) y está siendo desarrollado por Gliatech Inc. (Gliatech Inc. Press Release Nov. 5, 1998; Bioworld Today, 2 de Marzo, 1999) para el tratamiento de trastornos del SNC.
Como se ha observado, la técnica anterior relacionada con los ligandos H_{3} de histamina se revisó completamente recientemente ("The Histamine H_{3} Receptor-A Target for New Drugs", Leurs, R., y Timmerman, H., (Editors), Elsevier, 1998). En esta referencia se revisó la química medicinal de los agonistas y antagonistas de histamina H_{3} (véanse Krause et al y Phillips et al respectivamente). Así, se observó la importancia de un radical imidazol que contiene sólo una única sustitución en la posición 4 junto con los efectos nocivos de la sustitución adicional sobre actividad. Particularmente se informó de que la metilación del anillo de imidazol en cualquiera de las posiciones no sustituidas restantes disminuyen fuertemente la actividad.
Más recientemente varias publicaciones han descrito ligandos H_{3} de histamina que no contienen un radical imidazol. Por ejemplo; Ganellin et al Arch. Pharm. (Weinheim, Ger.) 1998, 331, 395; Walczinski et al Arch. Pharm. (Weinheim, Ger.) 1999, 332, 389; Walczinski et al Farmaco 1999, 684; Linney et al J. Med. Chem. 2000, 2362; Tozer y Kalindjian Exp. Opin. Ther. Patents 2000, 10, 1045-1055; Patente de los Estados Unidos Núm. 5.352.707; Solicitud PCT WO99/42458, 26 de Agosto, 1999; y Solicitud de Patente Europea Núm. 0978512, 9 de Febrero, 2000.
Los autores de la presente invención describen ahora una serie de derivados heterocíclicos con la capacidad para modular la actividad del receptor de histamina, específicamente el receptor H_{3}.
Compendio de la invención
La presente invención proporciona compuestos de fórmula (I):
1
donde:
\quad
Q^{1} se selecciona del grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{7}, haloalquilo C_{1}-C_{7} y alquenilo C_{2}-C_{7};
\quad
donde, Q^{1} puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, ciano, hidroxi, OR^{11}, alquilo C_{1}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, nitro, amino (H_{2}N-), R^{11}HN-, R^{11}R^{12}N-, amido (H_{2}NC(O)), R^{11}HNC(O), R^{11}R^{12}NC(O) y R^{11}OC(O), y
\quad
donde R^{11} y R^{12} are independientemente alquilo C_{1}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{5} o alquenilo C_{2}-C_{5};
\quad
M es un radical de fórmula -CH_{2}R^{M}, -CHOHR^{M}, -C(=O)R^{M} o -C(=N-OH)R^{M},
\quad
donde, R^{M} se selecciona del grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{7}, R^{M1}HN-, R^{M1}R^{M2}N-, cicloalquilo, arilo, biarilo y heterociclilo,
\quad
donde R^{M} puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, ciano, hidroxi, OR^{M1}, alquilo C_{1}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{5}, alquenilo C_{2}-C_{5}, nitro, amino (H_{2}N-), R^{M1}HN-, R^{M1}R^{M2}N-, amido (H_{2}NC(O)), R^{M1}HNC(O) y R^{M1}R^{M2}NC(O), y
\quad
donde R^{M1} y R^{M2} son independientemente alquilo C_{1}-C_{5}, haloalquilo C_{1}-C_{5} o alquenilo C_{2}-C_{6};
\quad
A^{3} es NH, NR^{3}, azufre, sulfóxido, sulfona u oxígeno, donde R^{3} es alquilo C_{1}-C_{6}; L^{8} es alquilo C_{1}-C_{7} o alquenilo C_{2}-C_{7};
\quad
donde L^{3} puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, hidroxi, metoxi y amino (H_{2}N-);
\quad
o L^{3} está ausente; y
\quad
Q^{3} se selecciona del grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{7}, haloalquilo C_{1}-C_{7}, alquenilo C_{2}-C_{7}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, cicloalquenilo C_{5}-C_{7}, arilo, heterociclilo de 4-7 miembros, (cicloalquil C_{3}-C_{7})-(heterociclilo de 4-7 miembros, heterociclil de 4-7 miembros)-cicloalquilo C_{3}-C_{7}, bi-(heterociclilo de 4-7 miembros), R^{31}HN-, R^{31}R^{32}N-, azinoilo (R^{31}HN^{+}(O^{-}) o R^{31}R^{32}N^{+}(O-)), cicloalquil(C_{3}-C_{7})amino, heterociclil-amino de 4-7 miembros, arilalquil(C_{1}-C_{6})amino, cicloalquil(C_{3}-C_{7})sulfanilo, heterociclilsulfanilo de 4-7 miembros y heterocicliloxi de 4-7 miembros;
\quad
donde Q^{3} puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, ciano, hidroxi, OR^{31}, alquilo C_{1}-C_{5}, haloalquilo C_{1}-C_{5}, alquenilo C_{2}-C_{5}, nitro, amino (H_{2}N-), R^{31}HN-, R^{31}R^{32}N-, amido-(H_{2}NC(O)), R^{31}HNC(O), R^{31}R^{32}NC(O), R^{31}OC(O), cicloalquilo C_{3}-C_{7}, heterociclilo monocíclico de 4-7 miembros y heterociclilalquilo C_{1}-C_{6} monocíclico de 4-7 miembros, y
\quad
donde R^{31} y R^{32} son independientemente alquilo C_{1}-C_{5}, haloalquilo C_{1}-C_{5} o alquenilo C_{2}-C_{5};
\quad
o A^{3} y L^{3} están ausentes y Q^{3} es sulfanilo;
o un éster, éter, N-óxido, amida, sal, hidrato o forma isotópicamente marcada de los mismos farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos descritos, solos o combinados con un antagonista del receptor H1 de histamina o un antagonista del receptor H_{2} histamina, son útiles para tratar o prevenir trastornos neurológicos incluyendo trastornos de sueño/vigilia y excitación/vigilancia (p. ej. el insomnio y la desadaptación horaria "jet lag"), los trastornos de hiperactividad por déficit de atención (ADHD), los trastornos del aprendizaje y la memoria, la disfunción cognitiva, la migraña, la inflamación neurogénica, la demencia, el deterioro cognitivo leve (pre-demencia), la enfermedad de Alzheimer, la epilepsia, la narcolepsia, los trastornos de la ingesta, la obesidad, el mareo por movimiento, el vértigo, la esquizofrenia, el abuso de sustancias, los trastornos bipolares, los trastornos maníacos y la depresión, así como otros trastornos mediados por el receptor H_{3} de histamina tales como la respuesta alérgica de las vías respiratorias superiores, el asma y la rinitis alérgica en un sujeto que lo necesite.
La presente invención también proporciona intermedios del procedimiento útiles para preparar compuestos de Fórmula I. Una realización preferida de la presente invención es un compuesto intermedio de fórmula (II):
2
donde:
\quad
Q^{1} se selecciona del grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{7}, haloalquilo C_{1}-C_{7} y alquenilo C_{2}-C_{7};
\quad
donde Q^{1} puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, ciano, hidroxi, OR^{11}, alquilo C_{1}-C_{5}, haloalquilo C_{1}-C_{5}, alquenilo C_{2}-C_{5}, nitro, amino (H_{2}N-), R^{11}HN-, R^{11}R^{12}N-, amido (H_{2}NC(O)), R^{11}HNC(O), R^{11}R^{12}NC(O) y R^{11}OC(O), y
\quad
donde R^{11} y R^{12} son independientemente alquilo C_{1}-C_{5}, haloalquilo C_{1}-C_{5} o alquenilo C_{2}-C_{5};
\quad
R^{M} se selecciona del grupo que consiste en metilo, R^{M1}HN-, R^{M1}R^{M2}N-, cicloalquilo C_{5}-C_{7} (p. ej., ciclopentilo o cicloheptilo), arilo, biarilo (p. ej., naftilo, o (4-fenil)fenilo y heterociclilo de 4-7 miembros con entre 0 y 2 heteroátomos,
\quad
donde R^{M} puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, ciano, hidroxi, OR^{M1}_{,} alquilo C_{1}-C_{5}, haloalquilo C_{1}-C_{5}, alquenilo C_{2}-C_{5}, nitro, amino (H_{2}N-), R^{M1}HN-, R^{M1}R^{M2}N-, amido (H_{2}NC(O)), R^{M1}HNC(O) y R^{M1}R^{M2}NC(O), y
\quad
donde R^{M1} y R^{M2} son independientemente alquilo C_{1}-C_{5}, haloalquilo C_{1}-C_{5} o alquenilo C_{2}-C_{5};
\quad
L^{3} es alquilo C_{1}-C_{7} o alquenilo C_{2}-C_{7};
\quad
donde L^{3} puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, hidroxi, metoxi y amino (H_{2}N-);
\quad
o L^{3} está ausente; y
\quad
Q^{4} es hidrógeno;
o un derivado del mismo que porta uno o más grupos protectores.
La invención también proporciona un intermedio de fórmula (III):
3
\quad
donde: Q^{1} se selecciona del grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{7}, haloalquilo C_{1}-C_{7} y alquenilo C_{2}-C_{7};
\quad
donde Q^{1} puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, ciano, hidroxi, OR^{11}, alquilo C_{1}-C_{5}, haloalquilo C_{1}-C_{5}, alquenilo C_{2}-C_{5}, nitro, amino, R^{11}HN-, R^{11}R^{12}N-, amido, R^{11}NC(O), R^{11}R^{12}NC(O) y R^{11}OC(O), y
\quad
donde R^{11} y R^{12} son independientemente alquilo C_{1}-C_{5}, haloalquilo C_{1}-C_{5} o alquenilo C_{2}-C_{5};
\quad
M es hidrógeno;
\quad
A^{3} es NH, NR^{3}, azufre, sulfóxido, sulfona u oxígeno, donde R^{3} es alquilo C_{1}-C_{5};
\quad
L^{3} es alquilo C_{1}-C_{7} o alquenilo C_{2}-C_{7};
\quad
donde L^{3} puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, hidroxi, metoxi y amino; o L^{3} está ausente; y
\quad
Q^{3} se selecciona del grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{7}, haloalquilo C_{1}-C_{7}, alquenilo C_{2}-C_{7}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, cicloalquenilo C_{5}-C_{7}, arilo, heterociclilo de 4-7 miembros, cicloalquil C_{3}-C_{7}-heterociclilo de 4-7 miembros, heterociclil de 4-7 miembros-cicloalquilo C_{3}-C_{7}, bi-(heterociclilo de 4-7 miembros), R^{31}HN-, R^{31}R^{32}N-, azinoilo, C_{3-7} cicloalquilamino, heterociclilamino de 4-7 miembros, arilalquil(C_{1}-C_{6})amino, cicloalquil(C_{3}-C_{7})sulfanilo, heterociclilsulfanilo de 4-7 miembros y heterocicliloxi de 4-7 miembros;
\quad
donde Q^{3} puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, ciano, hidroxi, OR^{31}, alquilo C_{1}-C_{5}, haloalquilo C_{1}-C_{5}, alquenilo C_{2}-C_{5}, nitro, amino, R^{31}HN-, R^{31}R^{32}N-, amido, R^{31}HNC(O), R^{31}R^{32}NC(O), R^{31}OC(O) cicloalquilo C_{3}-C_{7}, heterociclilo monocíclico de 4-7 miembros y heterociclilalquilo de 4-7 miembros monocíclico, y
\quad
donde R^{31} y R^{32} son independientemente alquilo C_{1}-C_{5}, haloalquilo C_{1}-C_{5} o alquenilo C_{2}-C_{5};
\quad
o A^{3} y L^{3} están ausentes y Q^{3} es sulfanilo;
o un éster, éter, N-óxido, amida, sal, hidrato o forma isotópicamente marcada del mismo farmacéuticamente aceptable.
Descripción detallada de la invención
La presente invención proporciona compuestos de fórmula (I):
4
y fórmula (II):
5
descritos en la sección del Compendio anterior. La invención abarca los compuestos descritos o los ésteres, éteres, N-óxidos, amidas, sales, hidratos o formas isotópicamente marcadas de los mismos farmacéuticamente aceptables.
Una realización preferida de la presente invención es un compuesto de Fórmula I donde Q^{1} es alquilo C_{1}-C_{7} no sustituido o sustituido, más preferiblemente alquilo C_{1}-C_{5} no sustituido o sustituido, y muy preferiblemente alquilo C_{1}-C_{3} no sustituido. Los sustituyentes preferidos son aquellos que tienen una amina alcalina.
Una realización preferida de la presente invención es un compuesto de Fórmula I donde Q^{1} es metilo.
Otra realización preferida de la presente invención es un compuesto de Fórmula I donde M es un radical de fórmula -CH_{2}R^{M}, -CHOHR^{M}, -C(=O)R^{M} o -C(=N-OH)R^{M}, y más preferiblemente -CHOHR^{M}, -C(=O)R^{M} o -C(=N-OH)R^{M}.
Otra realización preferida de la presente invención es un compuesto de Fórmula I donde R^{M} es cicloalquilo C_{3}-C_{7} no sustituido o sustituido, arilo o heterociclilo de 4-7 miembros.
Otra realización preferida de la presente invención es un compuesto de Fórmula I donde R^{M} es arilo, y más preferiblemente fenilo, no sustituido o sustituido con halo, ciano, hidroxi, metoxi, alquilo C_{1}-C_{3}, perhalometilo, nitro o amino, y preferiblemente sustituido con F, Cl, Br, ciano, metoxi, alquilo C_{1}-C_{3}, hidroxi, CF_{3} o nitro.
Otra realización preferida de la presente invención es un compuesto de Fórmula I donde A^{3} es oxígeno, azufre o NH, y más preferiblemente oxígeno o azufre, y muy preferiblemente oxígeno.
Otra realización preferida de la presente invención es un compuesto de Fórmula I donde L^{3} es alquilo C_{1}-C_{5} no sustituido o sustituido o alquenilo C_{2}-C_{5}.
Otra realización preferida de la presente invención es un compuesto de Fórmula I donde: L^{3} se selecciona entre (a) alquilo C_{1}-C_{3}, que puede estar no sustituido o sustituido, e independientemente puede estar no ramificado o ramificado, y (b) alquilo C_{4}-C_{5} que está ramificado o sustituido, o ambos. Los ejemplos de L^{3} preferido incluyen metilo, etilo, propilo, 1-metiletilo (isopropilo), 1-metilpropilo, 2-metilpropilo, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo y 2-etilpropilo.
Otra realización preferida de la presente invención es un compuesto de Fórmula I donde L^{3} está ausente.
Otra realización preferida de la presente invención es un compuesto de Fórmula I donde Q^{3} es R^{31}HN- o R^{31}R^{32}N-, o un heterociclilo de 5-6 miembros que contiene nitrógeno no sustituido o sustituido, cicloalquil(C_{3}-C_{6})heterociclilo de 5-6 miembros, heterociclil-cicloalquilo C_{3}-C_{6} de 5-6 miembros o bi-heterociclilo, y más preferiblemente R^{31}R^{32}N- o un heterociclilo de 5-6 miembros que contiene nitrógeno no sustituido o sustituido.
Otra realización preferida de la presente invención es un compuesto de Fórmula I donde: Q^{1} es metilo; M es un radical de fórmula -CH_{2}R^{M}, -CHOHR^{M}, -C(=O)R^{M} o -C(=N-OH)R^{M}; R^{M} es fenilo (o piridinilo, o ambos) no sustituido o sustituido con F, Cl, Br, ciano, metoxi, alquilo C_{1}-C_{3}, CF_{3} o nitro; A^{3} es oxígeno o azufre; L^{3} se selecciona entre (a) alquilo C_{1}-C_{3}, que puede estar no sustituido o sustituido, e independientemente puede estar no ramificado o ramificado, y (b) alquilo C_{4}-C_{5} que está ramificado o sustituido, o ambos; y Q^{3} es R^{31}R^{32}N-.
Otra realización preferida de la presente invención es un compuesto de Fórmula I donde: Q^{1} es metilo; M es un radical de fórmula -CH_{2}R^{M}, -CHOHR^{M} o -C(=O)R^{M}; R^{M} es fenilo no sustituido o sustituido con F, Cl, Br, ciano, metoxi, alquilo C_{1}-C_{3}, CF_{3} o nitro; A^{3} es oxígeno o azufre; L^{3} es alquilo C_{1}-C_{5} no sustituido o sustituido o alquenilo C_{2}-C_{5}, o L^{3} está ausente; y Q^{3} es un heterociclilo de 5-6 miembros que contiene nitrógeno no sustituido o sustituido (p. ej., piperidino, piperazino, o N-sustituido 4-piperidinil).
Otra realización preferida de la presente invención es un compuesto de fórmula I donde:
\quad
Q^{1} es alquilo C_{1}-C_{3}
\quad
donde Q^{1} puede estar sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en amino, R^{11}HN-, R^{11}R^{12}N-, amido, R^{11}HNC(O), R^{11}R^{12}NC(O) y R^{11}O(O), y
\quad
donde R^{11} y R^{12} son independientemente alquilo C_{1}-C_{5}, haloalquilo C_{1}-C_{5} o alquenilo C_{2}-C_{5};
\quad
M es un radical de fórmula -CH_{2}R^{M}, -CHOHR^{M}, o -C(=O)R^{M},
\quad
donde, R^{M} se selecciona del grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{3}, R^{M1}HN-, C_{1-3}R^{M1}R^{M2}N-, cicloalquilo C_{5}-C_{7}, arilo, biarilo y heterociclilo de 4-7 miembros que contiene entre 1 y 2 heteroátomos,
\quad
donde R^{M} puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, ciano, hidroxi, OR^{M1}, alquilo C_{1}-C_{5}, nitro, y amino; y
\quad
A^{3} es azufre u oxígeno
\quad
L^{3} es alquilo C_{1}-C_{7} o alquenilo C_{2}-C_{7};
\quad
donde L^{3} puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, hidroxi, metoxi y amino (H_{2}N-);
\quad
o L^{3} está ausente; y
\quad
Q^{3} se selecciona del grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{7}, haloalquilo C_{1}-C_{7}, alquenilo C_{2}-C_{7}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, cicloalquenilo C_{5}-C_{7}, arilo, heterociclilo de 4-7 miembros, cicloalquil C_{3}-C_{7}- heterociclilo de 4-7 miembros, heterociclil de 4-7 miembros- cicloalquilo C_{3}-C_{7}, bi-(heterociclil de 4-7 miembros), R^{31}HN-, R^{31}R^{32}N-, azinoilo, cicloalquil(C_{3}-C_{7})amino, heterociclilamino de 4-7 miembros, arilalquil(C_{1}-C_{6})amino, cicloalquil(C_{3}-C_{7})sulfanilo, heterociclilsulfanilo de 4-7 miembros y heterocicliloxi de 4-7 miembros;
\newpage
\quad
donde Q^{3} puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, ciano, hidroxi, OR^{31}, alquilo C_{1}-C_{5}, haloalquilo C_{1}-C_{5}, alquenilo C_{2}-C_{5}, nitro, amino, R^{31}HN-, R^{31}R^{32}N-, amido, R^{31}HNC(O), R^{31}R^{32}NC(O), R^{31}OC(O), cicloalquilo C_{3}-C_{7}, monocíclico heterociclilo de 4-7 miembros y heterociclilalquilo de 4-7 miembros monocíclico, y
\quad
donde R^{31} y R^{32} son independientemente alquilo C_{1}-C_{5}, haloalquilo C_{1}-C_{5} o alquenilo C_{2}-C_{5};
\quad
o A^{3} y L^{3} están ausentes y Q^{3} es sulfanilo;
o un éster, éter, N-óxido, amida, sal, hidrato o forma isotópicamente marcada de los mismos farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos preferidos de la presente invención se describen en los Ejemplos I a V y XI a XVI.
Los compuestos más preferidos de la presente invención son:
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6 
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(2-clorofenil)-[2-(1-isopropil-piperidin-4-ilmetoxi)-3-metil-3H-imidazol-4-il]-metanona;
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\vskip1.000000\baselineskip
7 
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\vskip1.000000\baselineskip
(4-Bromofenil)-[2-(3-dimetilamino-propilsulfanil)-3-metil-3H-imidazol-4-il]-metanona;
\vskip1.000000\baselineskip
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8 
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(4-Clorofenil)-{3-metil-2-[2-(1-metilpirrolid in-2-il)-etilsulfanil]-3H-imidazol-4-il}metanona;
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\vskip1.000000\baselineskip
9 
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(4-Fluorofenil)[2-(1-isopropil-piperidin-4-ilmetoxi)-3-metil-3H-imidazol-4-il]-metanona;
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10 
\vskip1.000000\baselineskip
(3-Clorofenil)-[2-(1-isopropil-piperidin-4-ilmetoxi)-3-metil-3H-imidazol-4-il]-metanona;
\vskip1.000000\baselineskip
11 
\vskip1.000000\baselineskip
(4-clorofenil)-[2-(1-isopropil-piperidin-4-ilsulfanil)-3-metil-3H-imidazol-4-il]-metanona;
\vskip1.000000\baselineskip
12 
\vskip1.000000\baselineskip
(4-Clorofenil)-[3-metil-2-(3-piperidin-1-il-propilsulfanil)-3H-imidazol-4-il]-metanona;
\vskip1.000000\baselineskip
13 
\vskip1.000000\baselineskip
Oxima de (4-clorofenil)-(2-(3-dimetilamino-propilsulfanil)-3-metil-3H-imidazol-4-il]-metanona;
\vskip1.000000\baselineskip
14 
\vskip1.000000\baselineskip
(4-Clorofenil)-[2-(1-isopropil-piperidin-4-ilmetoxi)-3-metil-3H-imidazol-4-il]-metanona;
\vskip1.000000\baselineskip
15 
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[2-(3-Dimetilamino-propilsulfanil)-3-metil-3H-imidazol-4-il]-fenil-metanona;
16 
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(3,5-Diclorofenil)-[2-(1-isopropil-piperidin-4-ilmetoxi)-3-metil-3H-imidazol-4-il]-metanona;
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17 
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[2-(1-Isopropil-piperidin-4-ilmetoxi)-3-metil-3H-imidazol-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-metanona;
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18 
\vskip1.000000\baselineskip
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[2-(1-Isopropil-piperidin-4-ilmetoxi)-3-metil-3H-imidazol-4-il]-(4-nitrofenil)-metanona;
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19 
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(4-Bromofenil)-[2-(1-isopropil-piperidin-4-ilmetoxi)-3-metil-3H-imidazol-4-il]-metanona;
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20 
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(4-Bromofenil)-[2-(1-etil-piperidin-4-ilmetoxi)-3-metil-3H-imidazol-4-il]-metanona;
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21 
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(4-Clorofenil)-[3-metil-2-(1-metil-piperidin-4-ilsulfanil)-3H-imidazol-4-il]-metanona;
\vskip1.000000\baselineskip
22 
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(4-Bromofenil)-[3-metil-2-(3-piperidin-1-il-propilsulfanil)-3H-imidazol-4-ilo metanona;
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23 
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4-{Hidroxi-[2-(1-isopropil-piperidin-4-ilmetoxi)-3-metil-3H-imidazol-4-il]-metil}-benzonitrilo; y
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24 
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(4-Bromofenil)-[2-(1-sec-butil-piperidin-4-ilmetoxi)-3-metil-3H-imidazol-4-il]-metanona.
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Los trastornos y condiciones modulados por un receptor de histamina, más concretamente el receptor H_{3}, se pueden tratar administrando un derivado heterocíclico descrito.
Es ilustrativa de la invención una composición farmacéutica para el tratamiento de trastornos mediados por el receptor H_{3} de histamina, que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y un compuesto descrito. La invención también proporciona un procedimiento para elaborar una composición farmacéutica que comprende formular cualquiera de los compuestos descritos en la presente memoria y un portador farmacéuticamente aceptable.
Los trastornos neurológicos incluyendo las alteraciones del sueño-vigilia, los trastornos de hiperactividad por déficit de atención y la disfunción cognitiva en un sujeto que lo necesite, se pueden tratar administrando al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de cualquiera de los compuestos o composiciones farmacéuticas descritos en la presente memoria.
Las alteraciones del sueño-vigilia, los trastornos de hiperactividad por déficit de atención y la disfunción cognitiva en un sujeto que lo necesite, se pueden tratar administrando al sujeto una cantidad eficaz de cualquiera de los compuestos o composiciones farmacéuticas descritos en la presente memoria.
Una o más condiciones seleccionadas del grupo que consiste en los trastornos de sueño/vigilia y excitación/vigilan-
cia, la migraña, la inflamación neurogénica, el asma, la demencia, el deterioro cognitivo leve (pre-demencia), la enfermedad de Alzheimer, la epilepsia, la narcolepsia, los trastornos de la ingesta, la obesidad, el mareo por movimiento, el vértigo, los trastornos de hiperactividad por déficit de atención, los trastornos del aprendizaje y la memoria, la esquizofrenia, la respuesta alérgica de las vías respiratorias superiores, la rinitis alérgica, el abuso de sustancias, los trastornos bipolares, los trastornos maníacos y la depresión en un sujeto que lo necesite, se pueden tratar administrando al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de cualquiera de los compuestos o composiciones farmacéuticas descritos en la presente memoria.
La mejora de la alerta o el conocimiento en un sujeto que lo necesite, se puede proporcionar administrando al sujeto una cantidad eficaz de cualquiera de los compuestos o composiciones farmacéuticas descritos en la presente memoria.
Para su uso en medicina, las sales de los compuestos de esta invención hacen referencia a las "sales farmacéuticamente aceptable no tóxicas". No obstante, pueden ser útiles otras sales en la preparación de los compuestos de acuerdo con esta invención o de sus sales farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas de los compuestos incluyen las sales de adición de ácido, que, por ejemplo, se pueden formar mezclando una solución del compuesto con una solución de un ácido farmacéuticamente aceptable ácido clorhídrico, ácido azufreico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido acético, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido carbónico o ácido fosfórico. Además, cuando los compuestos de la invención portan un radical ácido, las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas de los mismos pueden incluir sales alcalinas, por ejemplo, sales de sodio o potasio; sales alcalinotérreas, por ejemplo, sales de calcio o magnesio; y sales formadas con ligandos orgánicos adecuados, por ejemplo, sales de amonio cuaternario. Las sales farmacéuticamente aceptables representativas incluyen las
siguientes:
\quad
acetato, bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato, borato, bromuro, edetato de calcio, camsilato, carbonato, cloruro, clavulanato, citrato, dihidrocloruro, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, hidrobromuro, hidrocloruro, hidroxinaftoato, yoduro, isetionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilbromuro, metilnitrato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, sal de amonio de N-metilglucamina, oleato, pamoato (embonato), palmitato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, sulfato, subacetato, succinato, tannato, tartrato, teoclato, tosilato, trietyoduro y valerato.
La presente invención también proporciona profármacos de los compuestos de esta invención. Según se utiliza en la presente memoria, "profármacos" hace referencia a compuestos que son fácilmente convertibles in vivo en un compuesto de Fórmula I. Así en los métodos de tratamiento de la presente invención, el término "administrar" abarcará el tratamiento de los diferentes trastornos descritos con el compuesto descrito específicamente o con un compuesto que puede no estar descrito específicamente, pero que se convierte en el compuesto especificado in vivo después de la administración al sujeto. Los procedimientos convencionales para la selección y la preparación de los derivados profármaco adecuados se describen, por ejemplo, en "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier,
1985.
Cuando los compuestos de acuerdo con esta invención tienen al menos un centro quiral, pueden existir por consiguiente en forma de enantiómeros. Cuando los compuestos poseen dos o más centros quirales, pueden existir adicionalmente en forma de diastereómeros. Se debe entender que todos estos isómeros y mezclas de los mismos están abarcados en el alcance de la presente invención. También se entiende que algunos compuestos de la presente invención pueden poseer ordenaciones estructurales que permiten que la estructura exista en forma de tautómeros, y se pretende que como tales, estos tautómeros estén incluiros en la presente invención. Además, algunas de las formas cristalinas de los compuestos pueden existir como formas polimorfas y se pretende que como tales estén incluidas en la presente invención. Por añadidura, algunos de los compuestos pueden formar solvatos con agua (esto es, hidratos) o en disolventes orgánicos comunes, y también se pretende que tales solvatos estén abarcados en el alcance de esta invención.
Según se utiliza en la presente memoria, "halo" o "halógeno" significarán cloro, bromo, flúor y yodo.
Según se utiliza en la presente memoria, el término "alquilo", utilizado solo o como parte de un grupo sustituyente, incluirá cadenas carbonadas no ramificadas y ramificadas, preferiblemente de uno a siete átomos de carbono y más preferiblemente de uno a cinco átomos de carbono, o de uno a tres carbonos, que son mono- o di-valentes. Por ejemplo, cuando un grupo alquilo tiene un átomo de carbono, se utiliza el término "metilo", que connota el grupo funcional (-CH_{3}), o (-CH_{2}-), según sea químicamente apropiado para una sustitución dada. Los grupos alquilo incluyen pero no están limitados a metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, pentilo y similares.
Según se utiliza en la presente memoria, el término "haloalquilo" denotará grupos "alquilo" mono- o divalentes no ramificados o ramificados, sustituidos con uno o más átomos de "halo", preferiblemente de uno a cinco átomos de "halo", más preferiblemente de uno a tres átomos de "halo". Los grupos "haloalquilo" incluirán grupos parcialmente y totalmente halogenados y grupos con halógenos mixtos tales como -CHCl-CH_{2}Cl, -CF_{3}, -CFCl_{2}, -CH(CH_{2}Br)-(CH_{2})_{3}
-CH_{2}l y -CCl_{2}-CH(CHCl_{2})-CHCl-.
Según se utiliza en la presente memoria, el término "alquenilo", utilizado solo o como parte de un grupo sustituyente, incluirá cadenas carbonadas no ramificada y ramificada, preferiblemente de dos a siete átomos de carbono y más preferiblemente de dos a cinco átomos de carbono, que son mono- o divalentes. Por ejemplo, los grupos alquenilo incluyen vinilo, etilidina (por ejemplo, etan-1-ilideno y etan-1-il-2-ilideno), alilo, pent-3-enilo, pent[3]eno, 3-metilhex-4-enilo, y similares.
Según se utiliza en la presente memoria, a no ser que se indique lo contrario, "alcoxi" denotará el grupo funcional (R-O-), donde R es un grupo "alquilo" de cadena lineal o ramificada monovalente como se ha descrito antes. Por ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, sec-butoxi, t-butoxi, n-hexiloxi, y similares.
Según se utiliza en la presente memoria, a no ser que se observe lo contrario, "cicloalquilo" denotará una estructura anular carbocíclica monocíclica saturada de tres a ocho miembros. Los ejemplos adecuados incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, y similares.
Según se utiliza en la presente memoria, a no ser que se observe lo contrario, "cicloalquenilo" denotará una estructura anular carbocíclica, monocíclica, parcialmente insaturada de tres a ocho miembros (preferiblemente una estructura anular carbocíclica, monocíclica, parcialmente insaturada de cinco a ocho miembros), donde la estructura anular contiene al menos un enlace doble. Los ejemplos adecuados incluyen ciclohexenilo, ciclopentenilo, cicloheptenilo, ciclooctenilo, ciclohexa-1,3-dienilo, y similares.
Según se utiliza en la presente memoria, a no ser que se observe lo contrario, "arilo" hará referencia a grupos aromáticos carbocíclicos tales como fenilo, naftilo, (4-fenil)fenilo y similares.
Según se utiliza en la presente memoria, a no ser que se observe lo contrario, "arilalquilo" significará cualquier grupo "alquilo" sustituido con un grupo arilo tal como fenilo, naftilo, y similares, donde el grupo arilalquilo está unido a través de la porción alquílica. Los ejemplos de arilalquilo son bencilo, fenetilo, y naftilmetilo.
Según se utiliza en la presente memoria, a no ser que se observe lo contrario, los términos "heterocíclico", "heterociclilo" y "heterociclo" denotarán cualquier estructura anular monocíclica de tres a ocho miembros (preferiblemente de cuatro a siete miembros, y más preferiblemente de cuatro a seis miembros), bicíclica de siete a once miembros (preferiblemente de ocho a diez miembros), o tricíclica de once a catorce miembros que contiene al menos un (p. ej., entre 1 y 2, o entre 1 y 3) heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, O y S, opcionalmente que contiene de uno a cuatro (p. ej., entre 1 y 2, o entre 1 y 3) heteroátomos adicionales, donde la estructura anular es saturada, parcialmente insaturada, aromática o parcialmente aromática. El anclaje a través de cualquier heteroátomo o átomo de carbono del grupo heterociclilo que da como resultado 
\hbox{la creación de
una estructura estable está incluido en este término.}
Los grupos heterociclilo monocíclicos ilustrativos pueden incluir azetidinilo, tietanilo, pirrolidilo, pirrolilo, imidazolinilo, imidazolilo, triazolilo (tal como 1H-[1,2,4]triazolilo y 5-oxo-4,5-dihidro-1H-[1,2,4]triazol-3-il), tetrazolilo, furilo, tienilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, piperidilo, piridilo, didehidropiperidilo, N-oxo-piridilo, piperazilo, pirimidilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, azepinilo, diazepanilo, y similares.
Los grupos heterociclilo bicíclicos ilustrativos pueden incluir tienofurilo, pirrolopiridilo, furopiridilo, tienopiridilo, indolinilo, indolilo, indolizinilo, indazolilo, tetrahidroindazolilo, benzimidazolilo, purinilo, naftiridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinuclidinilo, 3,4-dihidro-4-oxoquinazolinilo, y similares.
Los grupos heterociclilo tricíclicos ilustrativos pueden incluir carbazolilo, acridilo, fenazilo, fenoxazilo, fenotiazinilo, tiantrenilo, y similares.
Según se utiliza en la presente memoria, a no ser que se observe lo contrario, "heterociclilalquilo" significará cualquier grupo "alquilo" sustituido con un grupo heterociclilo tal como piperidilo o piridilo, y similares, donde el grupo heterociclilalquilo está unido al resto de la molécula a través de la porción alquílica.
Según se utiliza en la presente memoria, a no ser que se observe lo contrario, los términos "cicloalquil-heterociclilo", "heterociclil-cicloalquilo", "bi-heterociclilo" y "biarilo" denotarán independientemente pares seleccionados de sistemas cíclicos unidos directamente entre sí por un enlace sencillo.
Según se utiliza en la presente memoria, a no ser que se observe lo contrario, los términos "cicloalquilamino", "heterociclilamino", y "arilalquilamino" denotará un grupo amino secundario sustituido con grupos cicloalquilo, heterociclilo, y arilalquilo, respectivamente, donde los sustituyentes cicloalquilamino, heterociclilamino, y arilalquilamino están unidos a través del nitrógeno amínico. Los ejemplos adecuados de tales grupos sustituyentes incluyen, pero no están limitados a, ciclohexilamino, piperidin-4-ilamino, bencilamino, y similares.
Cuando un grupo concreto está "sustituido" (p. ej., alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, o heterociclil-alquilo sustituido), este grupo puede tener uno o más sustituyentes, preferiblemente de uno a cinco sustituyentes, más preferiblemente de uno a tres sustituyentes, muy preferiblemente de uno a dos sustituyentes, seleccionados independientemente de la lista de sustituyentes. A no ser que se especifique lo contrario, los sustituyentes se seleccionan independientemente entre halo, ciano, alquilo C_{1}-C_{5}, trifluorometilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, nitro, arilo, arilalquilo, y similares.
Se pretende que la definición de cualquier sustituyente o variable en una localización concreta en una molécula sea independiente de sus definiciones en otra parte de esa molécula. Se entiende que los sustituyentes y los patrones de sustitución en los compuestos de esta invención pueden ser seleccionados por un experto normal de la técnica para proporcionar el compuestos que son químicamente estables y que se pueden sintetizar fácilmente mediante mecanismos conocidos en la técnica así como los métodos mostrados en la presente memoria.
Bajo la nomenclatura normalizada utilizada a lo largo de esta descripción, se describe primero la porción terminal de la cadena lateral designada, seguido de la funcionalidad adyacente hacia el punto de anclaje. Así, por ejemplo, un sustituyente "fenil(alquil)amido(alquil)" sustituyente hace referencia a un grupo de fórmula:
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El término "sujeto" según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un animal, preferiblemente un mamífero, muy preferiblemente un ser humano, que ha sido objeto de tratamiento, observación o experimentación.
El término "cantidad terapéuticamente efectiva" según se utiliza en la presente memoria, significa la cantidad del compuesto activo o agente farmacéutico, solo o combinado con otro agente de acuerdo con el aspecto concreto de invención, que logra la respuesta biológica o médica en un sistema tisular, animal o ser humano que está siendo buscada por un investigador, veterinario, doctor en medicina o profesional clínico, que incluye el alivio de los síntomas de la enfermedad o trastorno que esté siendo tratado. Por ejemplo, un método de tratamiento referente a un compuesto descrito y otro compuesto especificado en la reivindicación puede incluir (a) una cantidad terapéuticamente efectiva independientemente del compuesto descrito y una cantidad terapéuticamente efectiva independientemente del compuesto especificado; (b) una cantidad sub-terapéuticamente efectiva independientemente de un compuesto descrito y una cantidad sub-terapéuticamente efectiva independientemente del compuesto especificado; o (c) una cantidad terapéuticamente efectiva independientemente de un compuesto y una cantidad sub-terapéuticamente efectiva independientemente del otro compuesto. La invención caracteriza cualquiera de las combinaciones anteriores de manera que las etapas de administración simultánea, las cantidades de administración simultánea, o las etapas y las cantidades juntas proporcionan el efecto farmacéutico deseado. Las ventajas de tal administración simultánea pueden incluir la mejora de los perfiles de efectos secundarios de uno o más de los agentes administrados
simultáneamente.
Según se utiliza en la presente memoria, se pretende que el término "composición" abarque un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que resulte, directamente o indirectamente, de combinaciones de los ingredientes especificados en las cantidades especifica-
das.
Las abreviaturas utilizadas en la memoria, particularmente en los Esquemas y los Ejemplos, son las siguientes:
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Los compuestos de la presente invención se pueden preparar mediante los siguientes esquemas de reacción. Las sustancias de partida y los reactivos utilizados en los siguientes esquemas están disponibles en el mercado de proveedores de especialidades químicas tales como Aldrich Chemicals Co., Fluka Chemical Corporation, y similares, o alternativamente pueden ser preparados fácilmente por un experto normal en la técnica. En aquellos casos en los que un compuesto puede ser preparado mediante más de un esquema de reacción de la presente invención, la elección del esquema es un asunto discreto que se encuentra en las capacidades de un experto normal en la técnica.
Cuando los procedimientos para la preparación de los compuestos de acuerdo con la invención dan lugar a una mezcla de estereoisómeros, estos isómeros se pueden separar mediante técnicas convencionales tales como cromatografía preparativa. Los compuestos se pueden preparar en forma racémica, o los enantiómeros individuales se pueden preparar mediante síntesis enantioespecífica o mediante resolución. Los compuestos pueden ser resueltos, por ejemplo, en sus enantiómeros componentes mediante técnicas normalizadas, tales como la formación de pares diastereóisoméricos mediante la formación de sales con un ácido ópticamente activo, tal como ácido (-)-di-p-toluoil-d-tartárico y/o ácido (+)-di-p-toluoil-1-tartárico seguido de cristalización fraccionada y regeneración de la base libre. Los compuestos pueden ser resueltos también mediante la formación de ésteres o amidas diastereoméricos, seguido de separación cromatográfica y eliminación del agente auxiliar quiral. Alternativamente, los compuestos pueden ser resueltos utilizando una columna de HPLC quiral.
Durante cualquiera de los procedimientos para la preparación de los compuestos de la presente invención, puede ser necesario y/o deseable proteger los grupos sensibles o reactivos de cualquiera de las moléculas implicadas. Esto se puede lograr por medio de grupos protectores convencionales, tales como los descritos en "Protective Groups in Organic Chemistry", ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; y T.W. Greene & P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Síntesis", 3^{a} edición, John Wiley & Sons, 1999. Los grupos protectores se pueden eliminar en una fase posterior conveniente utilizando métodos conocidos en la técnica.
Esquemas para sintetizar los compuestos de fórmula I
Esta descripción incluye los Esquemas I, II, III, VII, VIII, IX, X, XI y XII.
Esquema 1
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Siguiendo el Esquema I anterior, se preparan los compuestos de Fórmula I de la presente invención donde M es -C(=O)R^{M}, A^{3} es azufre, y Q^{1}, R^{M}, L^{3} y Q^{3} varían opcionalmente.
En el Esquema I, el compuesto opcionalmente sustituido 1 se trata primero con una base, preferiblemente una base organometálica (p. ej. n-BuLi, LTMP, LDA, LHMDS o, más preferiblemente, t-BuLi), en un gradiente de temperatura baja (preferiblemente de -78ºC a 0ºC) en un disolvente tal como éter dietílico, benceno, DME o, preferiblemente, THF, y se trata después con el aldehído R^{M}CHO a baja temperatura (preferiblemente -78ºC) para producir el compuesto 2. El compuesto 2 se trata después con el haluro X-L^{3}-Q^{3}, donde X es preferiblemente cloro, en presencia de una base (p. ej. NaH, KOH o, preferiblemente, K_{2}CO_{3} en acetona) para proporcionar el compuesto 3. El compuesto 3 se trata con un agente oxidante (p. ej. KMnO_{4}, PCC, PDC, reactivos de oxidación de "Swern" tales como (COCl)_{2}/DMSO/Et_{3}N, o, preferiblemente, MnO_{2} en CH_{2}Cl_{2}) para producir el compuesto deseado 5 de la presente invención. Alternativamente, el compuesto 2 se pueden tratar con Br-L^{3}-Cl en presencia de una base (p. ej. NaH, KOH o, preferiblemente, K_{2}CO_{3} en acetona) para proporcionar el compuesto 4. El compuesto 4 se pueden tratar con un agente oxidante, preferiblemente MnO_{2} en CH_{2}Cl_{2}, para producir el compuesto 6, que se trata después con una amina primaria o secundaria Q^{3}-H en presencia de una base (p. ej. K_{2}CO_{3}/acetona) para producir el compuesto deseado 5 de la presente invención. Alternativamente, el compuesto 4 se puede tratar con la amina primaria o secundaria Q_{3}-H en presencia de una base (p. ej. K_{2}CO_{3}/acetona) para proporcionar el compuesto 3, que se trata después con un agente oxidante, preferiblemente MnO_{2} en CH_{2}Cl_{2}, para producir de nuevo el compuesto deseado 5 de la presente invención.
Esquema II
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Siguiendo el Esquema II anterior, se preparan los compuestos de Fórmula I de la presente invención, donde Q^{1} es metilo, M es -C(=O)R^{M}, A^{3} es azufre, y R^{M}, L^{3}, y Q^{3} varían opcionalmente.
En el Esquema II, la alfa-bromocetona 7 se trata con metilamina en éter dietílico, seguido de una solución de anhídrido formilacético (realizado a partir de la reacción de anhídrido acético y ácido fórmico) para proporcionar el compuesto 8. El compuesto 8 se trata con formiato de etilo y un alcóxido (p. ej. metóxido de sodio, t-butóxido de sodio o, preferiblemente, etóxido de sodio) en un disolvente tal como benceno o, preferiblemente, THF, después se enfría y se trata con ácido clorhídrico (10%) y tiocianato de potasio para producir el compuesto 9. (Véase R.G. Jones, J. Am. Chem. Soc. 71, 1949, 644). El compuesto 9 se trata después con el haluro X-L^{3}-Q^{3}, donde X es preferiblemente cloro, en presencia de una base (p. ej. NaH, KOH o, preferiblemente, CS_{2}CO_{3}) para proporcionar el compuesto deseado 5a de la presente invención.
Esquema III
30
Siguiendo el Esquema III anterior, se preparan los compuestos de Fórmula I de la presente invención, donde M es -C(=O)R^{M}, A^{3} es NH, NR^{3}, oxígeno o azufre, y Q^{1}, R^{M}, L^{3} y Q^{3} varían opcionalmente se preparan. La sustancia de partida (5b) se prepara utilizando el Esquema I. El L^{3} del reactivo H-A^{3}-L^{3}-Q^{3} es independiente del L^{3} de la fórmula 5b y la fórmula 10 (ambos en el Esquema III).
En el Esquema III, el compuesto 5b (en el que Q^{4} es hidrógeno) se trata con un agente oxidante, preferiblemente peróxido de hidrógeno en ácido acético o ácido 3-cloroperoxibenzoico en diclorometano o éter dietílico, para proporcionar el compuesto 10. El compuesto 11 deseado de la presente invención se obtiene después del tratamiento del compuesto 10 con H-A^{3}-L^{3}-Q^{3} en presencia de una base (p. ej. KH o, preferiblemente, NaH) en un disolvente tal como DMF, benceno, DME o, preferiblemente, THF.
Esquema VII
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Siguiendo el Esquema VII anterior, se preparan los compuestos de Fórmula I de la presente invención, donde M es -CH_{2}R^{M}, Q^{1} es metilo, A^{3} es azufre u oxígeno, y R^{M}, L^{3} y Q^{3} varían opcionalmente. La sustancia de partida (25) se puede preparar utilizando los Esquemas I, III, IX o X.
El compuesto 26 deseado de la presente invención se obtiene tras la reducción del compuesto 25 en condiciones de "Wolff-Kishner", esto es, tratamiento con hidrazina en presencia de una base (p. ej. KOH, NaOH o, preferiblemente, KOt-Bu) en un disolvente tal como etilenglicol o, preferiblemente, butanol a temperatura elevada (p. ej. 100ºC).
Esquema VIII
32
Siguiendo el Esquema VIII anterior, se preparan los compuestos de Fórmula I de la presente invención, donde M es -C(=N-OH)R^{M}; Q^{1} es metilo, A^{3} es azufre u oxígeno, y L^{3}, Q^{3} y R^{M} varían opcionalmente. La sustancia de partida (25) se puede preparar utilizando los Esquemas I, III, IX o X.
El compuesto 25 se trata con hidrocloruro de hidroxilamina en presencia de NaOAc o, preferiblemente, piridina en un disolvente alcohólico (p. ej. metanol o, preferiblemente, etanol) a temperatura elevada (p. ej. 80ºC) para proporcionar el compuesto oxima deseado 27 de la presente invención.
Esquema IX
33
Siguiendo el Esquema IX anterior, se preparan los compuestos de Fórmula I de la presente invención, donde M es -C(=O)R^{M}, Q^{1} es metilo, y A^{3}, L^{3}, Q^{3} y R^{M} varían opcionalmente.
El compuesto 20 se trata con una base de organolitio (p. ej. LDA, t-BuLi o, preferiblemente, n-BuLi) a baja temperatura (preferiblemente -78ºC) en un disolvente tal como DME, éter dietílico o, preferiblemente, THF, seguido de tratamiento con un disulfuro orgánico, preferiblemente disulfuro de difenilo, para proporcionar el compuesto 28. El compuesto 29 se obtiene tratando el compuesto 28 con una base (p. ej. LHMDS, LDA o, preferiblemente, LTMP) a baja temperatura (preferiblemente -78ºC) en un disolvente tal como THF, seguido del aldehído R^{M}CHO. El compuesto 29 se trata con un agente oxidante (p. ej. KMnO_{4}, PCC, PDC, reactivos de oxidación de "Swern" tales como (COCl)_{2}/DMSO/Et_{3}N o, preferiblemente, MnO_{2} en CH_{2}Cl_{2}) para producir el compuesto 30, que se trata con un agente oxidante (p. ej. peróxido de hidrógeno en ácido acético, ácido 3-cloroperoxibenzoico en diclorometano, o, preferiblemente, ácido 3-cloroperoxibenzoico en éter dietílico) para proporcionar el compuesto 31. El compuesto 25 deseado de la presente invención se obtiene después del tratamiento del compuesto 31 con H-A^{3}-L^{3}-Q^{3} en presencia de una base (p. ej. KH o, preferiblemente, NaH) en un disolvente tal como DMF, benceno, DME o, preferiblemente, THF.
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Esquema X
34
Siguiendo el Esquema X anterior, se preparan los compuestos de Fórmula I de la presente invención, donde M es -C(=O)R^{M}, Q^{1} es metilo, y A^{3}, L^{3}, Q^{3}, y R^{M} varían opcionalmente. La sustancia de partida es el compuesto 28 del Esquema IX.
El compuesto 28 se trata con un agente oxidante (p. ej. peróxido de hidrógeno en ácido acético o, preferiblemente, ácido 3-cloroperoxibenzoico en éter dietílico) para proporcionar el compuesto 32. El compuesto 33 se obtiene después del tratamiento del compuesto 32 con H-A^{3}-L^{3}-Q^{3} en presencia de una base (p. ej. KH o, preferiblemente, NaH) en un disolvente tal como DMF, benceno, DME o, preferiblemente, THF. El compuesto 34 se obtiene tratando el compuesto 33 con una base (p. ej. LHMDS, LDA o, preferiblemente, LTMP) a baja temperatura (preferiblemente -78ºC) en un disolvente tal como THF, seguido del aldehído R^{M}CHO. El compuesto 34 se trata con un agente oxidante (p. ej. KMnO_{4}, PCC, PDC, reactivos de oxidación de "Swern" tales como (COCl)_{2}/DMSO/Et_{3}N o, preferiblemente, MnO_{2} en CH_{2}Cl_{2}) para producir el compuesto deseado 25 de la presente invención.
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Esquema XI
35
Siguiendo el Esquema XI anterior, se preparan los compuestos de Fórmula I de la presente invención, donde M es -C(=O)R^{M}, Q^{1} es metilo, A^{3} es azufre, sulfóxido o sulfona, L^{3} es n-propilo, Q^{3} es dimetilamino o dimetilazinoilo y R^{M} varía opcionalmente. En general, la sustancia de partida (35), se prepara utilizando el Esquema X para proporcionar 25 apropiadamente sustituido (esto es, el compuesto 35). Cuando R^{M} es hidrógeno, el compuesto 35 se obtiene directamente de 33 en el Esquema X mediante tratamiento del último con 1) LTMP y 2) DMF. La sustancia de partida se puede preparar también utilizando los Esquemas I o III.
El compuesto 35 se trata con peróxido de hidrógeno en ácido acético para proporcionar los compuestos 36 deseados de la presente invención en forma de una mezcla de estados de oxidación deseados. El producto mezcla se separa mediante cromatografía (p. ej. cromatografía instantánea sobre gel de sílice).
Esquema XII
36
Siguiendo el Esquema XII anterior, se preparan los compuestos de Fórmula I de la presente invención, donde M es CH_{2}R^{M}, R^{M} está sustituido opcionalmente -NR'R'' (donde R' y R'' son independientemente alquilo C_{1}-C_{7} o, tomados junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo con nitrógeno de 4 a siete miembros), Q^{1} es metilo, A^{3} es oxígeno, L^{3} es n-propilo y Q^{3} es N-piperidilo. La sustancia de partida, el compuesto 37, se prepara utilizando Esquema X para proporcionar 33 apropiadamente sustituido (esto es, A^{3} es oxígeno, L^{3} es n-propilo y Q^{3} es N-piperidilo). El compuesto 37 se obtiene después directamente de 33 en el Esquema X mediante tratamiento del último con 1) LTMP y 2) DMF.
El compuesto 38 deseado de la presente invención se obtiene tratando el compuesto 37 con una amina en presencia de un agente reductor tal como NaBH_{3}CN o, preferiblemente, NaBH(OAc)_{3} en un disolvente tal como metanol, etanol, CF_{3}CH_{2}OH o, preferiblemente, 1,2-dicloroetano.
La presente invención proporciona una serie de derivados heterocíclicos con la capacidad para modular la actividad de a receptor de histamina, específicamente el receptor H_{3}. Estos heterociclos incluyen imidazoles sustituidos en N(1) que contienen sustituyentes en las posiciones 2 y 5.
37
Se ha encontrado que varios compuestos de la presente invención que están metilados en la posición N(1) del anillo de imidazol tienen una actividad excepcional.
La eficacia de la unión al receptor H_{3} de histamina de los compuestos de la presente invención se determinó utilizando el receptor H_{3} de histamina humano, Lovenberg et al Mol. Pharmacol. 1999, 1107. El escrutinio utilizando el receptor humano es particularmente importante para la identificación de nuevas terapias para el tratamiento de enfermedades humanas. Los análisis de unión previos, por ejemplo, contaban con sinaptosomas de rata (Garbarg et al J. Pharmacol. Exp. Ther. 1992, 263, 304), membranas corticales de rata (West et al Mol. Pharmacol. 1990, 610), y cerebro de cobayas (Korte et al Biochem. Biophys. Res. Commun. 1990, 978). Un estudio comparativo reciente que compara la actividad del receptor H_{3} humano con receptores H_{3} de roedores y primates ha mostrado diferencias significativas en la farmacología respectiva de los receptores de roedor y primate respecto al receptor humano. (West et al Eur. J. Pharmacol. 1999, 233; Lovenberg et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2000, 293, 771-778).
Las enfermedades o condiciones que son modulados por el receptor H_{3} de histamina incluyendo, pero no limitadas a, los trastornos de sueño/vigilia y excitación/vigilancia, la migraña, el asma, la demencia, el deterioro cognitivo leve (pre-demencia), la enfermedad de Alzheimer, la epilepsia; la narcolepsia, los trastornos de la ingesta, la obesidad, el mareo por movimiento, el vértigo, los trastornos de hiperactividad por déficit de atención, los trastornos del aprendizaje y la memoria, la esquizofrenia, la respuesta alérgica de las vías respiratorias superiores, la rinitis alérgica, el abuso de sustancias, los trastornos bipolares, los trastornos maníacos y la depresión, se pueden tratar utilizando los compuestos de la presente invención.
La presente invención también proporciona composiciones útiles para el tratamiento de los trastornos o condiciones modulados por el receptor H_{3} de histamina combinadas con compuestos que modulan otros receptores incluyendo, pero no limitados a, los receptores H_{1} de histamina y los receptores H_{2} histamina. Los compuestos y las composiciones de la presente invención también son útiles en el tratamiento de enfermedades o condiciones modulados por el receptor H_{3} de histamina (tal como la depresión u otros trastornos del SNC) combinados con compuestos que son inhibidores selectivos de la reabsorción de serotonina (SSRls en sus siglas en Inglés), tales como PROZAC^{TM}, e inhibidores selectivos de la absorción de norepinefrina.
Diferentes trastornos asociados con la actividad de los antagonistas H_{3} de histamina se pueden tratar administrando una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención, o una composición que comprende dicho compuesto, a un sujeto que necesite semejante tratamiento. Los métodos de administración simultánea, que comprenden administrar al menos un compuesto descrito y administrar al menos un agente seleccionado entre un compuesto modulador del receptor H_{1} de histamina, un compuesto modulador del receptor H_{2} histamina, un SSRI (tal como PROZAC^{TM}), y un compuesto inhibidor selectivo de la absorción de norepinefrina; y también se pueden utilizar composiciones combinadas de los mismos. La administración simultánea incluye esencialmente la administración de una combinación formulada simultáneamente o de formulaciones separada, y la administración de formulaciones separadas en diferentes momentos.
Los trastornos y condiciones mediados por el receptor H_{3}, particularmente el trastorno de hiperactividad por déficit de atención (ADHD) (esto es mejora de la atención y/o conservación de la memoria), en un sujeto que lo necesite se pueden tratar administrando cualquiera de los compuestos definidos en la presente memoria en una cantidad terapéuticamente efectiva. El compuesto se puede administrar a un sujeto mediante cualquier ruta de administración convencional, incluyendo, pero no limitada a, intravenosa, oral, subcutánea, intramuscular, intradérmica y parenteral. La cantidad del compuesto que es eficaz para tratar el ADHD se encuentra entre 0,01 mg por kg y 20 mg por kg de peso corporal del sujeto.
Se pueden tratar la demencia y/o la enfermedad de Alzheimer, donde un compuesto de la presente invención actúa como un antagonista de H_{3} de histamina (Panula at al Abstr. Society Neuroscience, 1995, 21, 1977).
La epilepsia se puede tratar de acuerdo con (Yokoyama et al Eur. J. Pharmacol., 1993, 234, 129), donde un compuesto de la presente invención actúa como un antagonista de histamina H_{3}.
Se pueden tratar la narcolepsia y/o los trastornos de la ingesta basados en la referencia, Machidori et al, Brain Research 1992, 590, 180, donde un compuesto de la presente invención actúa como un antagonista de H_{3} de histami-
na.
Se pueden tratar uno o más trastornos o condiciones seleccionados entre un grupo que consiste en el mareo por movimiento, el vértigo, los trastornos de hiperactividad por déficit de atención (ADHD), y los trastornos del aprendizaje y la memoria, donde un compuesto del presente invención actúa como un antagonista de H_{3} de histamina, basándose en la referencia, Barnes et al Abstr. Society Neuroscience, 1993, 19, 1813.
Se puede tratar la esquizofrenia basándose en la referencia, Schlicker et al Naunin-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., 1996, 353, 290-294, donde un compuesto de la presente invención actúa como un antagonista de H_{3} de histamina.
La respuesta alérgica de las vías respiratorias se puede tratar administrando un compuesto de la presente invención solo, o combinado con un antagonista de H_{1} de histamina. Se informa de semejante utilidad en las Patentes de los Estados Unidos Núms. 5.217.986; 5.352.707 y 5.869.479.
La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos de esta invención asociados con un portador farmacéuticamente aceptable. Preferiblemente estas composiciones están en formas de dosificación unitarias tales como comprimidos, píldoras, cápsulas, polvos, gránulos, soluciones o suspensiones parenterales estériles, pulverizaciones en aerosol o líquidas medidas, gotas, ampollas, dispositivos autoinyectables o supositorios; para la administración oral, parenteral, intranasal, sublingual o rectal, o para la administración mediante inhalación o insuflación. Alternativamente, la composición se puede presentar en una forma adecuada para la administración semanal o mensual; por ejemplo, se puede adaptar una sal insoluble del compuesto activo, tal como la sal decanoato, para proporcionar una preparación de depósito para la inyección intramuscular. Para preparar composiciones sólidas tales como los comprimidos, el ingrediente activo principal se mezcla con un portador farmacéutico, p. ej. ingredientes para la formación de comprimidos convencionales tales como almidón de maíz, lactosa, sacarosa, sorbitol, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, fosfato dicálcico o gomas, y otros diluyentes farmacéuticos, p. ej. agua, para formar una composición de preformulación sólida que contiene una mezcla homogénea de un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Cuando se hace referencia a estas composiciones de preformulación como homogéneas, se quiere significar que el ingrediente activo está disperso uniformemente en la composición de manera que la composición se puede subdividir fácilmente en formas de dosificación igualmente efectivas tales como comprimidos, píldoras y cápsulas. Esta composición de preformulación sólida se subdivide después en las formas de dosificación unitarias del tipo descrito anterior que contienen de 1 a aproximadamente 1.000 mg de ingrediente activo de la presente invención. Los comprimidos o píldoras de la composición novedosa se puede recubrir o componer de otro modo para proporcionar una forma de dosificación que proporcione la ventaja de la acción prolongada. Por ejemplo, el comprimido o la píldora pueden comprender un componente de dosificación interna y de dosificación externa, estando el último en forma de una envuelta sobre el primero. Los dos componentes se pueden separar mediante una capa entérica, que sirve para resistir la disgregación en el estómago y permite que el componente interno pase intacto al duodeno o se retrase su liberación. Se pueden utilizar una variedad de sustancias para tales capas o recubrimientos entéricos, incluyendo tales sustancias varios ácidos poliméricos con sustancias tales como goma laca, alcohol cetílico y acetato de celulosa.
Las formas líquidas en las que las composiciones novedosas de la presente invención se pueden incorporar para la administración oralmente o mediante inyectable incluyen, soluciones acuosas, jarabes aromatizados adecuadamente, suspensiones acuosas u oleosas, y emulsiones aromatizadas con aceites comestibles tales como aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo, aceite de coco, aceite de cacahuete, así como elixires y vehículos farmacéuticos similares. Los agentes dispersantes o suspensores adecuados para las suspensiones acuosas, incluyen gomas sintéticas y naturales tales como tragacanto, acacia, alginato, dextrano, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, polivinil-pirrolidona o gelatina. Para la administración parenteral, se desean suspensiones y soluciones estériles. Se emplean preparaciones isotónicas que contienen generalmente conservantes adecuados cuando se desea la administración intravenosa.
Ventajosamente, los compuestos de la presente invención se pueden administrar en una sola dosis diaria, o la dosificación diaria total se puede administrar en dosis divididas de dos, tres o cuatro veces al día. Además, los compuestos para la presente invención se pueden administrar en forma intranasal a través del uso tópico de vehículos intranasales adecuados, o a través de parches cutáneos transdérmicos bien conocidos por los expertos normales en la técnica. Para administrarla en forma de un sistema de liberación transdérmico, la administración de la dosificación será, por supuesto, continua en lugar de intermitente a lo largo del régimen de dosificación.
Por ejemplo, para la administración oral en forma de un comprimido o cápsula, el componente fármaco activo se puede combinar con un portador inerte farmacéuticamente aceptable no tóxico tal como etanol, glicerol, agua y similares. Por otra parte, cuando se desea o es necesario, también se pueden incorporar a la mezcla aglutinantes, lubricantes, agentes disgregantes y agentes colorantes adecuados. Los aglutinantes adecuados incluyen, sin limitación, almidón, gelatina, azúcares naturales tales como glucosa o beta-lactosa, edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas tales como acacia, tragacanto u oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio y similares. Los disgregantes incluyen, sin limitación, almidón, metilcelulosa, agar, bentonita, goma xantana y similares.
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar también en forma de sistemas de liberación por liposomas, tales como vesículas unilamelares pequeñas, vesículas unilamelares grandes, y vesículas multilamelares. Los liposomas se pueden formar a partir de una variedad de fosfolípidos, tales como colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas.
Los compuestos de la presente invención se pueden liberar también mediante el uso de anticuerpos monoclonales como portadores individuales a los que están acopladas las moléculas compuesto. Los compuestos de la presente invención también se pueden acoplar a polímeros solubles como portadores de fármaco dirigibles. Tales polímeros pueden incluir polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, polihidroxipropilmetacrilamidofenol, polihidroxietilaspartamidofenol, o polietilenoxi-polilisina sustituida con un resto palmitoilo. Además, los compuestos de la presente invención se pueden acoplar a una clase de polímeros biodegradables útiles para lograr la liberación controlada de un fármaco, por ejemplo, ácido poliláctico, poliepsiloncaprolactona, ácido polihidroxibutírico, poliésteres, poliacetales, polidihidropiranos, policianoacrilatos y copolímeros de bloque entrecruzados o anfipáticos de hidrogeles.
Los compuestos de esta invención se pueden administrar en cualquiera de las composiciones precedentes y de acuerdo con los regímenes de dosificación establecidos en la técnica cuando se requiera el tratamiento de los trastornos o las condiciones mediados por el receptor H_{3} de histamina (p. ej. ADHD).
La dosificación diaria de los productos puede variar a lo largo de un amplio intervalo de 1 a 1.000 mg por ser humano adulto por día. Para la administración oral, las composiciones son proporcionadas preferiblemente en forma de comprimidos que contienen, 1,0, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100, 250 y 500 miligramos del ingrediente activo para el ajuste sintomático de la dosificación al sujeto que se va a tratar. Una cantidad efectiva del fármaco es suministrada preferiblemente a un nivel de dosificación de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 20 mg/kg de peso corporal por día. Preferiblemente, el intervalo es de aproximadamente 0,02 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal por día, y especialmente de aproximadamente 0,05 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal por día. Los compuestos se pueden administrar en un régimen de 1 a 4 veces al día.
Las dosificaciones óptimas a administrar se pueden determinar fácilmente por los expertos en la técnica, y variarán con el compuesto concreto utilizado, la fuerza de la preparación, el modo de administración, y el avance de la enfermedad. Además, factores asociados con el sujeto concreto que esté siendo tratado, incluyendo la edad del sujeto, el peso, la dieta y tiempo de administración, darán como resultado la necesidad de ajustar las dosificaciones.
El tratamiento (p. ej. el de el ADHD) también se puede llevar a cabo utilizando una composición farmacéutica que comprende cualquiera de los compuestos como se define en la presente memoria y un portador farmacéuticamente aceptable. La composición farmacéutica puede contener entre aproximadamente 5 mg y 1000 mg, preferiblemente aproximadamente 10 a 500 mg, del compuesto, y puede estar constituida en cualquier forma adecuada para el modo de administración seleccionado. Los portadores incluyen excipientes farmacéuticos necesarios e inertes, incluyendo, pero no limitados a, aglutinantes, agentes suspensores, lubricantes, aromatizantes, edulcorantes, conservantes, colorantes, y recubrimientos. Las composiciones adecuadas para la administración oral incluyen formas sólidas, tales como píldoras, comprimidos, cápsulas oblongas, cápsulas (incluyendo cada una formulaciones de liberación inmediata, de liberación controlada y de liberación sostenida), gránulos, y polvos, y formas líquidas, tales como soluciones, jarabes, elixires, emulsiones, y suspensiones. Las formas útiles para la administración parenteral incluyen soluciones, emulsiones y suspensiones estériles.
La presente invención también proporciona compuestos marcados isotópicamente útiles para la tomografía de emisión de positrones (PET), una técnica para la formación de imágenes in vivo no invasiva, y/o estudios de absorción/distribución/metabolismo/excreción (ADME). La tomografía de emisión de positrones utiliza radioisótopos que emiten positrones como sondas moleculares. Cuando un compuesto que contiene núclidos que emiten positrones, tales como C_{1}^{1}, N^{13}, O^{15} o F^{18}, se administra a un sujeto, la radiación de anihilación se puede detectar electrónicamente utilizando una técnica de coincidencia. Las mediciones PET, por ejemplo, pueden proporcionar información a cerca de la localización y la densidad de los receptores. (Phelps, M.E. Proc. Natl. Acad. Sci., 2000, 97, 9226-9233). En la presente invención, un compuesto marcado apropiadamente proporciona una sonda molecular útil y una herramienta de diagnóstico para estudiar trastornos del sistema nervioso central (CNS). Son de particular interés los compuestos marcados con F^{18}, que se pueden preparar a partir de precursores fenílicos carentes de electrones, sustituidos con nitro mediante sustitución aromática nucleofílica utilizando ión fluoruro [F^{18}]. Las fluoraciones nucleofílicas se pueden realizar en condiciones anhidras en una atmósfera inerte en un disolvente no hidrolítico, usualmente en presencia de un agente de transferencia de fases, por ejemplo, Kryptofix 2,2.2® o hidrogenocarbonato de tetra-N-butilamonio. (Ding. Y.-S. et al J. Med. Chem., 1991, 34, 767-771)
Las referencias se citan a lo largo de la memoria. Estas referencias se incorporan en su totalidad como referencia en la memoria para describir más completamente el estado de la técnica a la que pertenece.
Se pretende que los siguientes ejemplos (Ejemplos I, II, III, IV, V, XI, XII, XIII, XIV, XV, XVI y XVIII) ilustren pero no limiten la invención.
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Ejemplos
Ejemplo I
Preparación de (4-Cloro-fenil)-[2-(2-dimetilamino-etilsulfanil)-3-metil-3H-imidazol-4-il]metanona 
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38 
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Este ejemplo ilustra la preparación de un compuesto de Fórmula I siguiendo el Esquema I, donde M es -C(=O)R^{M}; R^{M} es p-clorofenilo; A^{3} es azufre; L^{3} es etilo; Q^{3} es dimetilamino; y Q^{1} es metilo.
Etapa A
Preparación de (4-Clorofenil)-(2-mercapto-3-metil-3H-imidazol-4-il)-metanol 
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39 
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El 2-mercapto-1-metilimidazol (1,0 g) en THF (30 mL) en nitrógeno seco a -78ºC se trató con t-butil litio 1,7 M (en pentano) (11,3 mL). Después de agitar durante 15 min, la mezcla de reacción se calentó a 0ºC. Al cabo de 30 min, la reacción se enfrió a -78ºC y, se añadió gota a gota 4-clorobenzaldehído (1,5 g) en THF (20 mL). Al cabo de 1 h, la reacción se sofocó con salmuera (100 mL) y se calentó lentamente a la temperatura ambiente. Esta mezcla se repartió entre éter dietílico (100 mL) y agua (25 mL). La porción orgánica se separó, se lavó con salmuera (50 mL), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó. El residuo se suspendió en éter dietílico y se separó mediante filtración para proporcionar en forma de un polvo de color blanco (4,4 g, 66%) el compuesto de Fórmula I donde M es -CHOHR^{M}; A^{M} es hidroxi; R^{M} es p-clorofenilo; A^{3} es tiol (SH); L^{3} está ausente; Q^{3} está ausente; y Q^{1} es metilo; también conocido como, (4-Clorofenil)-(2-mercapto-3-metil-3H-imidazol-4-il)-metanol. M calc = 254; M+H encontrado = 255. Calculado para C_{11}H_{11}N_{2}OSCl: C 51,87, H 4,35, N 11,00; encontrado C 51,97, H 4,25, N 10,81.
Etapa B
Preparación de (4-Clorofenil)-[2-(2-dimetilamino-etilsulfanil)-3-metil-3H-imidazol-4-il]-metanol 
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40 
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El producto del Ejemplo I, Etapa A (0,1 g) en acetona (4 mL) se trató con carbonato de potasio (0,5 g) seguido de cloruro de dimetilaminoetilo (0,2 g). La mezcla se dejó agitando a la temperatura ambiente durante 16 h y se repartió después entre acetato de etilo (50 mL) y salmuera (50 mL). La capa orgánica se separó y se lavó con salmuera (2 x 200 mL), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se evaporó para producir el producto bruto. El producto bruto se purificó mediante cromatografía de gel de sílice utilizando Metanol/Diclorometano al 2% como eluyente para proporcionar 0,08 g (rendimiento 69%) del compuesto de Fórmula I donde M es -CHOHR^{M}; A^{M} es hidroxi; R^{M} es p-clorofenilo; A^{3} es azufre; L^{3} es etilo; Q^{3} es dimetilamino; y Q^{1} es metilo; también conocido como, (4-Clorofenil)-[2-(2-dimetilamino-etilsulfanil)-3-metil-3H-imidazol-4-il]-metanol. M calc = 325; M+H encontrado = 326.
Etapa C
Preparación de (4-Clorofenil)-[2-(2-dimetilaminoetilsulfanil)-3-metil-3H-imidazol-4-il]metanona
El producto del Ejemplo I, Etapa B (0,07 g) en diclorometano (2 mL) se trató con MnO_{2} (0,05 g). La mezcla de reacción se dejó agitando a la temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se filtró a través de un lecho de tierra de diatomeas (5 g) y se concentró para proporcionar (4-Cloro-fenil)-[2-(2-dimetilamino-etilsulfanil)-3-metil-3H-imidazol-4-il]-metanona (0,06 g, 87%), M calc 323, M+H encontrado = 324; RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,78-7,66 (dm, J = 8,5 Hz, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,41-7,36 (dm, J = 8,7 Hz, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,38 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 2,64 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 2,25 (s, 6H). El compuesto demostró una actividad biológica útil cuando se evaluó con un análisis de unión de N-metilhistamina-[H^{3}] (véase la Tabla en el Ejemplo XVIII).
Etapa D
Compuestos adicionales preparados siguiendo el Esquema I y el Ejemplo I, Etapas A, B, y C
Los siguientes compuestos de Fórmula I se prepararon siguiendo el Esquema I y el Ejemplo I, Etapas A, B, y C; y sustituyendo los reactivos, y ajustando las condiciones de reacción según fuera necesario. Se encontró que los compuestos tenían una actividad biológica útil basándose en el valor de K_{i}(nM) en un análisis de unión de N-metilhistamina-[H^{3}].
Los compuestos de Fórmula I, donde:
\quad
M es -CHOHR^{M}; A^{M} es hidroxi; R^{M} es p-clorofenilo; A^{3} es azufre; L^{3} es n-propilo; Q^{3} es dimetilamino; y Q^{1} es metilo; también conocido como, (4-Clorofenil)-[2-(3-dimetilamino-propilsulfanil)-3-metil-3H-imidazol-4-il]-metanol; M calc = 339; M+H encontrado = 340; RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,26-7-7,20 (m, 4H), 6,44 (s, 1H), 5,67 (s, 1H), 3,43 (s, 3H), 2,91 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,25-2,21 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,05 (s, 6H), 1,71-1,60 (m, 2H);
\quad
M es -CHOHR^{M}; A^{M} es hidroxi; R^{M} es p-bromofenilo; A^{3} es tiol (SH); L^{3} está ausente; Q^{3} está ausente; y Q^{1} es metilo; también conocido como, (4-Bromofenil)-(2-mercapto-3-metil-3H-imidazol-4-il)-metanol; M calc = 298; M^{-} encontrado = 298;
\quad
M es -CHOHR^{M}; A^{M} es hidroxi; R^{M} es p-clorofenilo; A^{3} es azufre; L^{3} está ausente; Q^{3} es 4-metilpentilo; y Q^{1} es metilo; también conocido como, (4-Clorofenil)-[3-metil-2-(4-metilpentilsulfanil)-3H-imidazol-4-il]-metanol; M calc = 338; M+H encontrado = 339;
\quad
M es -C(=O)R^{M}; R^{M} es p-clorofenilo; A^{3} es azufre; L^{3} está ausente; Q^{3} es 4-metilpentilo; y Q^{1} es metilo; también conocido como, (4-Clorofenil)-[3-metil-2-(4-metilpentilsulfanil)-3H-imidazol-4-il]-metanona; M calc = 336; M+H encontrado = 337;
\quad
M es -CHOHR^{M}; A^{M} es hidroxi; R^{M} es p-clorofenilo; A^{3} es azufre; L^{3} es n-propilo; Q^{3} es 1-piperidilo; y Q^{1} es metilo; también conocido como, (4-Clorofenil)-[3-metil-2-(3-piperidin-1-il-propilsulfanil)-3H-imidazol-4-il]-metanol; M calc = 379; M+H encontrado = 380; RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,32 (s, 4H), 6,55 (s, 1H), 5,77 (s, 1H), 3,57 (s, 3H), 3,00 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,34 (m, 6), 1,80 (m, 2H), 1,55 (m, 4H), 1,26 (m ancho, 2H);
\quad
M es -CHOHR^{M}; A^{M} es hidroxi; R^{M} es p-clorofenilo; A^{3} es azufre; L^{3} es etilo; Q^{3} es tetrahidropiran-2-iloxi; y Q^{1} es metilo; también conocido como, (4-Cloro-fenil)-{3-metil-2-[2-(tetrahidropiran-2-iloxi)-etilsulfanil]-3H-imidazol-4-il}-metanol; M calc = 382; M+H encontrado = 383; RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,35-7,29 (m, 4H), 6,52 (s, 1H), 5,78 (s, 1H), 4,59-4,54 (m, 1H), 3,93-3,77 (m, 2H), 3,65-3,56 (m, 1H), 3,49-3,40 (m, 1H), 3,49 (s, 3H), 3,22 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 1,85-1,72 (m, 1H), 1,72-1,61 (m, 1H), 1,60-1,45 (m, 4H);
\quad
M es -CHOHR^{M}; A^{M} es hidroxi; R^{M} es p-clorofenilo; A^{3} es azufre; L^{3} está ausente; Q^{3} es 2-hidroxietilo; y Q^{1} es metilo; también conocido como, 2-{5-[(4-Clorofenil)-hidroxi-metil]-1-metil-1H-imidazol-2-ilsulfanil}-etanol; M calc = 298; M+H encontrado = 299;
\quad
M es -CHOHR^{M}; A^{M} es hidroxi; R^{M} es p-clorofenilo; A^{3} es azufre; L^{3} es etilo; Q^{3} es ciclohexilsulfanilo; y Q^{1} es metilo; también conocido como, (4-Clorofenil)-[2-(2-ciclohexilsulfanil-etilsulfanil)-3-metil-3H-imidazol-4-il]-metanol; M calc = 396; M+H encontrado = 397;
\quad
M es -C(=O)R^{M}; R^{M} es p-clorofenilo; A^{3} es azufre; L^{3} es etilo; Q^{3} es tetrahidropiran-2-iloxi; y Q^{1} es metilo; también conocido como, (4-Cloro-fenil)-{3-metil-2-[2-(tetrahidropiran-2-iloxi)-etilsulfanil]-3H-imidazol-4-il}-metanona; M calc = 380; M+H encontrado = 381;
\quad
M es -C(=O)R^{M}; R^{M} es p-clorofenilo; A^{3} es azufre; L^{3} está ausente; Q^{3} es 2-hidroxietilo; y Q^{1} es metilo; también conocido como, (4-Clorofenil)-[2-(2-hidroxietilsulfanil)-3-metil-3H-imidazol-4-il]-metanona; M calc = 296; M+H encontrado = 297;
\quad
M es -C(=O)R^{M}; R^{M} es p-clorofenilo; A^{3} es azufre; L^{3} es etilo; Q^{3} es ciclohexilsulfanilo; y Q^{1} es metilo; también conocido como, (4-Cloro-fenil)-[2-(2-ciclohexilsulfanil-etilsulfanil)-3-metil-3H-imidazo1-4-il]-metanona; RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,70 (dm), 7,39 (dm), 3,82 (s), 3,41-3,38 (m), 2,90-2,81 (m); y
\quad
M es hidrógeno; A^{3} es azufre; L^{3} es n-propilo; Q^{3} es dimetilamino; y Q^{1} es metilo; también conocido como, Dimetil-[3-(1'-metil-1H-imidazol-2-ilsulfanil)-propil]-amina; M calc = 199; M+H encontrado = 200.
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Ejemplo II
Preparación de (4-Clorofenil)-[2-(3-dimetilamino-propilsulfanil)-3-metil-3H-imidazol-4-il]-metanona 
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41 
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Este ejemplo demuestra la preparación de un compuesto de Fórmula I siguiendo el Esquema I, donde M es -C(=O)R^{M}; R^{M} es p-clorofenilo; A^{3} es azufre; L^{3} es n-propilo; Q^{3} es dimetilamino; y Q^{1} es metilo. Alternativamente, este compuesto se puede preparar siguiendo los Esquemas II, IX, y X.
Etapa A
Preparación de (4-Clorofenil)-[2-(3-cloro-propilsulfanil)-3 metil-3H-imidazol-4-il]-metanol 
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42 
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El producto de ejemplo I, Etapa A (0,09 g) en acetona (2 mL) y N,N-dimetilformamida (2 mL) se trató con carbonato de potasio (0,2 g) seguido de 1-bromo-3-cloropropano (0,11 g). La mezcla se dejó agitando a la temperatura ambiente durante 16 h y se repartió después entre acetato de etilo (50 mL) y salmuera (50 mL). La capa orgánica se separó y se lavó con salmuera (2 x 200 mL), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se evaporó para producir el producto bruto. El producto bruto se purificó mediante cromatografía de gel de sílice utilizando Metanol/Diclorometano al 2-5% como eluyente para proporcionar (4-Cloro-fenil)-[2-(3-cloro-propilsulfanil)-3-metil-3H-imidazol-4-il]-metanol (0,08 g, 69%); M calc = 330; M+H encontrado = 331.
Etapa B
Preparación de (4-Cloro-fenil)-[2-(3-cloro-propilsulfanil)-3-metil-3H-imidazol-4-il]-metanona 
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43 
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El producto del Ejemplo II, Etapa A (2,1 g) se sometió a las mismas condiciones que se han descrito en el Ejemplo I, Etapa C (MnO_{2}, 0,3 g) para proporcionar (4-Cloro-fenil)-[2-(3-cloro-propilsulfanil)-3-metil-3H-imidazol-4-il]-metanona (1,7 g, 81%).
Etapa C
Preparación de (4-Cloro-fenil)-[2-3-dimetilaminopropilsulfanil)-3-metil-3H-imidazol-4-il]metanona
El producto del Ejemplo II, Etapa B (0,42 g) en acetona (25 mL) se trató con carbonato de potasio seguido de hidrocloruro de dimetilamina (0,42 g). La mezcla se dejó agitando a 60ºC durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a la temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo (75 mL) y se lavó con salmuera (2 x 70 mL). La porción orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró para producir el producto bruto. El producto bruto se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (1-10% metanol (amoníaco 2M)/diclorometano) para proporcionar(4-Clorofenil)-[2-(3-dimetilamino-propilsulfanil)-3-metil-3H-imidazol-4-il]-metanona (25 mg, 6%), M calc = 337, M+H encontrado = 338; RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,81-7,73 (dm, J = 8,5 Hz, 2H), 7,50 (s, 1H), 7,48-7,44 (dm, J = 8,6 Hz, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,33 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,45 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,27 (s, 6H), 2,0-1,91 (m, 2H). El compuesto demostró una actividad biológica útil cuando se evaluó con un análisis de unión de N-metilhistamina-[H3] (véase la Tabla en el Ejemplo XVIII).
Etapa D
Compuestos adicionales preparados siguiendo el Esquema I y el Ejemplo II, Etapas A, B, y C
Los siguientes compuestos de Fórmula I se prepararon siguiendo el Esquema I y el Ejemplo II, Etapas A, B, y C; y sustituyendo los reactivos, y ajustando las condiciones de reacción según fuera necesario. Se encontró que los compuestos tenían una actividad biológica útil basándose en el valor de K_{i}(nM) en un análisis de unión de N-metilhistamina-[H3].
Los compuestos de Fórmula I donde:
\quad
M es -CHOHR^{M}; A^{M} es hidroxi; R^{M} es p-bromofenilo; A^{3} es azufre; L^{3} está ausente; Q^{3} es 3-cloropropilo; y Q^{1} es metilo; también conocido como, (4-Bromofenil)-[2-(3-cloro-propilsulfanil)-3-metil-3H-imidazol-4-il]-metanol; M calc = 374; M+H encontrado = 375;
\quad
M es -CHOHR^{M}; A^{M} es hidroxi; R^{M} es p-bromofenilo; A^{3} es azufre; L^{3} es n-propilo; Q^{3} es 1-piperidilo; y Q^{1} es metilo; también conocido como, (4-Bromofenil)-[3-metil-2-(3-piperidin-1-il-propilsulfanil)-3H-imidazol-4-il]-metanol; M calc = 423; M+H encontrado = 424; RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,41 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 2H), 7,2 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,5 (s, 1H), 5,69 (s, 1H), 3,39 (s, 3H), 2,94 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,26 (m, 6H), 1,72 (m, 2H), 1,47 (m, 4H), 1,34 (m ancho, 2H);
\quad
M es -CHOHR^{M}; A^{M} es hidroxi; R^{M} es p-clorofenilo; A^{3} es azufre; L^{3} es n-propilo; Q^{3} es 4-morfolinilo; y Q^{1} es metilo; también conocido como, (4-Clorofenil)-[3-metil-2-(3-morfolin-4-il-propilsulfanil)-3H-imidazol-4-il]-metanol; M calc = 381; M+H encontrado = 382;
\quad
M es -C(=O)R^{M}; R^{M} es p-clorofenilo; A^{3} es azufre; L^{3} es n-propilo; Q^{3} es 4-morfolinilo; y Q^{1} es metilo; también conocido como, (4-Clorofenil)-[3-metil-2-(3-morfolin-4-il-propilsulfanil)-3H-imidazol-4-il]-metanona; M calc = 379; M+H encontrado = 380;
\quad
M es -C(=O)R^{M}; R^{M} es p-bromofenilo; A^{3} es azufre; L^{3} es n-propilo; Q^{3} es ciclohexilamino; y Q^{1} es metilo; también conocido como, (4-Bromofenil)-[2-(3-ciclohexilamino-propilsulfanil)-3-metil-3H-imidazol-4-il]-metanona; M calc = 435; M+H encontrado = 436;
\quad
M es -C(=O)R^{M}; R^{M} es p-bromofenilo; A^{3} es azufre; L^{3} es n-propilo; Q^{3} es bencilamino; y Q^{1} es metilo; también conocido como, [2-(3-Bencilamino-propilsulfanil)-3-metil-3H-imidazol-4-il]-(4-bromo-fenil)-metanona; M calc = 443; M+H encontrado = 444;
\quad
M es -C(=O)R^{M}; R^{M} es p-bromofenilo; A^{3} es azufre; L^{3} es n-propilo; Q^{3} es 4-tiomorfolinilo; y Q^{1} es metilo; también conocido como, (4-Bromofenil)-[3-metil-2-(3-tiomorfolin-4-il-propilsulfanil)-3H-imidazol-4-il]-metanona; M calc = 439; M+H encontrado = 440;
\quad
M es -C(=O)R^{M}; R^{M} es p-clorofenilo; A^{3} es azufre; L^{3} es n-propilo; Q^{3} es 1-piperidilo; y Q^{1} es metilo; también conocido como, (4-Clorofenil)-[3-metil-2-(3-piperidin-1-il-propilsulfanil)-3H-imidazol-4-il]-metanona; M calc = 377; M+H encontrado = 378; RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,69 (dd, J = 9,0, 2,3 Hz, 2H), 7,43 (s, 1H), 7,39 (dd, J = 9,0, 2,3 Hz, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,25 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,41 (m ancho, 4H), 1,95 (m ancho, 2H), 1,55 (m ancho, 4H), 1,36 (m ancho, 2H); y
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Ejemplo III
Preparación de (4-Bromofenil)-[3-metil-2-(3-piperidin-1-il-propilsulfanil)-3H-imidazol-4-ilmetanona
44
Este ejemplo demuestra la preparación de un compuesto de Fórmula I siguiendo el Esquema I, donde M es -C(=O)R^{M}; R^{M} es p-bromofenilo; A^{3} es azufre; L^{3} es n-propilo; Q^{3} es 1-piperidilo; y Q^{1} es metilo.
Etapa A
Preparación de (4-Bromofenil)-(2-mercapto-3-3-metil-3H-imidazol-4-il)-metanol
45
La preparación del Ejemplo I, Etapa A se realizó empleando 2-Mercapto-1-metilimidazol (5,0 g) y 4-bromobenzaldehído (9,7 g) para proporcionar el compuesto identificado anteriormente en forma de un sólido de color blanco (3,0 g, 23%). M calc = 298; M+H encontrado = 299.
Etapa B
(4-Bromofenil)-[2-(3-cloro-propilsulfanil-3-metil-3H-imidazol-4-il]-metanol
46
El producto del Ejemplo III, Etapa A (3,0 g) se sometió a las mismas condiciones que se han descrito en el Ejemplo II, Etapa A empleando 1-bromo-3-cloropropano (3,1 g) para proporcionar el compuesto del título (2,9 g, 77%) en forma de un aceite incoloro. M calc = 374; M+H encontrado = 375.
Etapa C
(4-Bromofenil)-[3-metil-2-(3-piperidin-1-il-propilsulfanil)-3H-imidazol-4-il]-metanol
47
El producto del Ejemplo III, Etapa B (0,11 g) en acetona (5 mL) y N,N-dimetilformamida (5 mL) se trató con piperidina (0,22 g) y carbonato de potasio (1,8 g). La mezcla de reacción se dejó agitando durante 16 h y después se repartió entre acetato de etilo (75 mL) y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (50 mL). La porción orgánica se lavó con salmuera (50 mL), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando metanol/diclorometano al 2-5% como eluyente para proporcionar el compuesto del título (0,27 g, 55%). M calc = 423; M+H encontrado = 424.
Etapa D
(4-Bromofenil)-[3-metil-2-(3-piperidin-1-il-propilsulfanil)-3H-imidazol-4-il]-metanona
El producto del Ejemplo III, Etapa C (0,05 g) se sometió a las mismas condiciones descritas en el Ejemplo I, Etapa C (MnO_{2}, 0,05 g) para proporcionar el compuesto del título (0,01 g, 20%). M calc = 421; M+H encontrado = 422. RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,65 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 2H), 7,55 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 2H), 7,46 (s, 1H),-3,86-(s,-3H), 3,28 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,36 (tm, J = 7,0 Hz, 6H), 1,91 (m, 2H), 1,55 (m, 4H), 1,40 (m ancho, 2H). El compuesto demostró una actividad biológica útil cuando se evaluó con un análisis de unión de N-metilhistamina-[H3] (véase la Tabla en el Ejemplo XVIII).
Etapa E
Compuestos adicionales preparados siguiendo el Esquema I, y el Ejemplo III, Etapas A, B, C, y D
Los siguientes compuestos de Fórmula I se prepararon siguiendo el Esquema I y el Ejemplo III, Etapas A, B, C, y D; y sustituyendo los reactivos, y ajustando las condiciones de reacción según fuera necesario. Se encontró que los compuestos tenían una actividad biológica útil basándose en el valor de K_{I} (nM) en un análisis de unión de N-metilhistamina-[H3].
Los compuestos de Fórmula I, donde:
\quad
M es -CHOHR^{M}; A^{M} es hidroxi; R^{M} es p-clorofenilo; A^{3} es azufre; L^{3} está ausente; Q^{3} es 3-cloropropilo; y Q^{1} es metilo; también conocido como, (4-Clorofenil)-[2-(3-cloro-propilsulfanil)-3-metil-3H-imidazol-4-il]-metanol; M calc = 330; M+H encontrado = 331;
\quad
M es -C(=O)R^{M}; R^{M} es p-bromofenilo; A^{3} es azufre; L^{3} es n-propilo; Q^{3} es dimetilamino; y Q^{1} es metilo; también conocido como, (4-Bromofenil)-[2-(3-dimetilamino-propilsulfanil)-3-metil-3H-imidazol-4-il]-metanona; M calc = 381; M+H encontrado = 382; RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,63 (dd, J = 25,8, 8,7 Hz, 4H), 7,42 (s, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,25 (t, J = 14,3Hz, 2H), 2,43 (t, J = 17,1 Hz, 2H), 2,24 (s, 6H), 1,91 (m, 2H);
\quad
M es -C(=O)R^{M}; R^{M} es p-clorofenilo; A^{3} es azufre; L^{3} es n-propilo); Q^{3} es 1-(3,4-didehidropiperidilo); y Q^{1} es metilo; también conocido como, (4-Cloro-fenil)-\{2-[3-(3,4-dideshidropiperidin-1-il)-propilsulfanil]-3-metil-3H-imidazol-4-il)-metanona; M calc = 375; M+H encontrado = 376; RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,63 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,5 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,19 (s, 1H), 5,67 (s, 1H), 4,22 (s, 7H), 3,50 (s, 3H);
\quad
M es -C(=O)R^{M}; R^{M} es p-clorofenilo; A^{3} es azufre; L^{3} es n-propilo; Q^{3} es 4-tiomorfolinilo; y Q^{1} es metilo; también conocido como, (4-cloro-fenil)-[3-metil-2-(3-tiomorfolin-4-il-propilsulfanil)-3H-imidazol-4-il]-metanona; M calc = 395; M+H encontrado = 396;
\quad
M es -C(=O)R^{M}; R^{M} es p-clorofenilo; A^{3} es azufre; L^{3} es n-propilo; Q^{3} es 1-[1,4']Bipiperidilo; y Q^{1} es metilo; también conocido como, [2-(3-[1,4']Bipiperidinil-1'-il-propilsulfanil)-3-metil-3H-imidazol-4-il]-(4-cloro-fenil)-metanona; M calc = 460; M+H encontrado = 461; y
\quad
M es -C(=O)R^{M}; R^{M} es p-bromofenilo; A^{3} es azufre; L^{3} está ausente; Q^{3} es 3-cloropropilo; y Q^{1} es metilo; también conocido como, (4-Bromofenil)-[2-(3-cloro-propilsulfanil)-3-metil-3H-imidazol-4-il]-metanona; M calc = 372; M+H encontrado = 373.
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Ejemplo IV
Preparación de (4-Cloro-fenil)-{3-metil-2-[2-(1-metil-pirrolidin-2-il)-etilsulfanil]-3H-imidazol-4-il}-metanona
48
Este ejemplo ilustra la preparación de un compuesto de Fórmula I siguiendo el Esquema II, donde M es -C(=O)R^{M}; R^{M} es p-clorofenilo; A^{3} es azufre; L^{3} es etilo; Q^{3} es 2-(1-metil-pirrolidilo); y Q^{1} es metilo.
Etapa A
(4-Clorofenil)-(2-mercapto-3-metil-3H-imidazol-4-il)-metanona 
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49 
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A una solución a -5ºC de monometilamina (186 g, 6 mol) en 2 L de éter dietílico se le añadió una solución de bromuro de p-clorofenacilo (466 g, 2 mol) en 6 L de éter dietílico. La temperatura se mantuvo a 0ºC durante la adición y se continuó agitando durante 2 h. El éter y la amina en exceso se destilaron a vacío dejando una suspensión (3 L). La suspensión se añadió a anhídrido formilacético frío, que se preparó calentando una solución de anhídrido acético (816 mL) y ácido fórmico (98%, 354 mL). La mezcla se almacenó en el refrigerador durante la noche. Los sólidos se filtraron después y se extrajeron con benceno. El éter se destiló a vacío y el residuo se disolvió en benceno y se lavó cuidadosamente con agua y salmuera. La solución se secó sobre sulfato de magnesio y carbón. Después de la filtración y la evaporación del disolvente, el aceite se disolvió en éter dietílico y se sembró. El producto precipitó y se filtró, y se lavó con éter dietílico para producir el aducto 8 (155 g). Este compuesto se hizo proseguir sin purificación
adicional.
A una solución de benceno seco (25 mL) se le añadió NaH (54,4%, 1,06 g), seguido de etanol absoluto (1,15 g). Una vez que cesó la evolución de H_{2}, se añadió formiato de etilo (5,92 g) seguido del aducto 8 (4,23 g). La mezcla se dejó agitando durante 72 h. El disolvente se evaporó después y el residuo se trató con agua y benceno/éter dietílico (1:1). La capa acuosa se aciduló y la capa orgánica se extrajo con hidróxido de sodio 1 N. Los extractos acuosos combinados se acidularon, se añadió etanol (95%) calentando hasta que la solución fue homogénea. Se añadió tiocianato de potasio (4,0 g) y al cabo de 2,5 h de calentamiento en un baño de vapor de agua, los cristales se recogieron para proporcionar el imidazol 9 (0,7 g) (4-Clorofenil)-(2-mercapto-3-metil-3H-imidazol-4-il)-metanona. M calc = 252; M+H encontrado = 253.
Etapa B
Preparación de (4-Clorofenil)-{3-metil-2-[2-(1-metilpirrolidin-2-il)-etilsulfanil]-3H-imidazol-4-il}-metanona
El producto del Ejemplo IV, Etapa A (0,15 g) se sometió a las mismas condiciones que se han descrito en el Ejemplo II, Etapa C, utilizando hidrocloruro de 2-(2-cloroetil-1-metil-pirrolidina (0,16 g) para proporcionar (4-Clorofenil)-{3-metil-2-[2-(l-metilpirrolidin-2-il)-etilsulfanil]-3H-imidazol-4-il}-metanona (0,025 g, 11 %). M calc = 363; M+H encontrado 364. RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,68 (dd, J = 8,9, 2,2 Hz, 2H), 7,43 (s, 1H), 7,38 (dd, J = 9,0, 2,3 Hz, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,28 (m, 1H), 3,15 (m, 1H), 3,04 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,15 (m ancho, 1H), 2,05 (m ancho, 1H), 1,95 (m ancho, 1H), 1,65 (m ancho, 3H), 1,48 (m ancho, 1H). El compuesto demostró una actividad biológica útil cuando se evaluó con un análisis de unión de N-metilhistamina-[H3] (véase la Tabla en el Ejemplo XVIII).
Etapa C
Compuestos adicionales preparados siguiendo el Esquema II, y el Ejemplo IV, Etapas A, y B
Los siguientes compuestos de Fórmula I se prepararon siguiendo el Esquema II y el Ejemplo IV, Etapas A y B; y sustituyendo los reactivos, y ajustando las condiciones de reacción según fuera necesario. Se encontró que los compuestos tenían una actividad biológica útil basándose en el valor de K, (nM) en un análisis de unión de N-metilhistamina-[H3].
Los compuestos de Fórmula I, donde:
\quad
M es -C(=O)R^{M}; R^{M} es p-clorofenilo; A^{3} es azufre; L^{3} es 2-metilpropilo; Q^{3} es dimetilamino; y Q^{1} es metilo; también conocido como, (4-Cloro-fenil)-[2-(3-dimetilamino-2-metil-propilsulfanil)-3-metil-3H-imidazol-4-il]-metanona; M calc = 351; M+H encontrado = 352; RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,69 (dd, J = 9,1, 2,5 Hz, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,39 (dd, J = 9,1, 2,3 Hz, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,46 (dd, J = 12,9, 5,3 Hz, 1H), 3,05 (m, 1H), 2,20 (m ancho, 9H), 1,0 (d, J = 7,1 Hz, 3H);
\quad
M es -C(=O)R^{M}; R^{M} es p-clorofenilo; A^{3} es azufre; L^{3} está ausente; Q^{3} es 4-(1-metil-piperidilo); y Q^{1} es metilo; también conocido como, (4-Cloro-fenil)-[3-metil-2-(1-metil-piperidin-4-ilsulfanil)-3H-imidazol-4-il]-metanona; M calc = 349; M+H encontrado = 350; RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,72 (dd, J = 8,9, 2,3 Hz, 2H), 7,47 (s, 1H), 7,41 (dd, J = 9,0,2,3 Hz, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,75 (s ancho, 1H), 2,77 (m ancho, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,15 (m ancho, 2H), 1,90 (m ancho, 2H);
\quad
M es -C(=O)R^{M}; R^{M} es p-clorofenilo; A^{3} es azufre; L^{3} es n-propilo; Q^{3} es 1-(4-metil-piperazilo); y Q^{1} es metilo; también conocido como, (4-Cloro-fenil)-{3-metil-2-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propilsulfanil]-3H-imidazol-4-il}-metanona; M calc = 392; M+H encontrado 393; RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,77-7,72 (dm, J = 8,5 Hz, 2H), 7,47 (s, 1H), 7,46-7,42 (dm, J = 8,5 Hz, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,30 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,63-2,32 (m, 8H), 2,28 (s, 3H), 1,97-1,89 (m, 2H); y
\quad
M es -C(=O)R^{M}; R^{M} es fenilo; A^{3} es azufre; L^{3} es n-propilo; Q^{3} es dimetilamino; y Q^{1} es metilo; también conocido como, [2-(3-Dimetilamino-propilsulfanil)-3-metil-3H-imidazol-4-il]-fenil-metanona; M calc = 303; M+H encontrado = 304; RMN H^{1} (400 MHz; CDCl_{3}): \delta 7,63 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 7,41 (m, 1H), 7,30 (m, 3H), 3,73 (s, 3H), 3,15 (t, J = 7,14 Hz, 2H), 2,1 (m ancho, 6H), 1,85 (m ancho, 2H), 1,1 (m ancho, 2H).
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Ejemplo V
Preparación de (4-Clorofenil)-[2-(1-isopropilpiperidin-4-ilmetoxi)-3-metil-3H-imidazol-4-il]-metanona 
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50 
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Este ejemplo ilustra la preparación de un compuesto de Fórmula I siguiendo el Esquema III, donde M es -C(=O)R^{M}; R^{M} es p-clorofenilo; A^{3} es oxígeno; L^{3} es metilo, Q^{3} es 4-(1-isopropil-piperidilo); y Q^{1} es metilo.
Etapa A
Preparación de (4-Clorofenil)-(3-metil-2-propilsulfanil-3H-imidazol-4-il)-metanol 
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51 
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El producto del Ejemplo I, Etapa A (3,35 g) se sometió a las mismas condiciones que se han descrito en el Ejemplo I, Etapa B excepto que se empleó bromopropano (1,4 mL) como agente alquilante para proporcionar (4-Clorofenil)-(3-metil-2-propilsulfanil-3H-imidazol-4-il)-metanol (2,69 g, 71%). M calc = 296; M+H encontrado = 297. Calculado para C_{14}H_{17}N_{2}OSCl: C 56,65, H 5,77, 9,44; encontrado C 55,88, H 5,88, N 9,84.
Etapa B
Preparación de (4-Clorofenil)-(3-metil-2-propilsulfanil-3H-imidazol-4-il)-metanona 
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52 
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El producto del Ejemplo V, Etapa A (2,69 g) se sometió a las mismas condiciones que se han descrito en el Ejemplo I, Etapa C (MnO_{2}, 3,39 g) para proporcionar (4-Clorofenil)-(3-metil-2-propilsulfanil-3H-imidazol-4-il)-metanona (2,67 g, 85%). M calc = 294; M+H encontrado = 295. Calculado para C_{14}H_{15}N_{2}OSCl: C 57,04, H 5,13, 9,50; encontrado C 57,23, H 4,99, N 9,43.
Etapa C
Preparación de (4-Clorofenil)-[3-metil-2-(propano-1-sulfonil)-3H-imidazol-4-il]-metanona 
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53 
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El producto del Ejemplo V, Etapa B (2,26 g) en diclorometano (300 mL) a 0ºC se trató con ácido 3-cloroperoxibenzoico, 57% (2,58 g). Al cabo de 2 h, la mezcla de reacción se calentó a la temperatura ambiente. Después de agitar durante la noche, se añadió ácido 3-cloroperoxibenzoico adicional, 57% (1,6 g). Al cabo de 4 h, la mezcla de reacción se repartió entre diclorometano y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La porción orgánica se separó, se lavó tres veces con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó para proporcionar (4-Cloro-fenil)-[3-metil-2-(propano-1-sulfonil)-3H-imidazol-4-il]-metanona (2,3 g, 93%). M calc = 326; M+H encontrado = 327. Calculado para C_{14}H_{15}N_{2}O_{3}SCl: C 51,45, H 4,63, N 8,57; encontrado C 51,73, H 4,55, N 8,56. RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,98 (d, 2H), 7,68 (d, 2H), 7,44 (s, 1H), 4,46 (s, 3H), 3,76-3,70 (m, 2H), 1,95-1,83 (m, 2H), 1,29 (t, 3H).
Etapa D
Preparación de (4-Clorofenil)-[2-(1-isopropil-piperidin-4-ilmetoxi)-3-metil-3H-imidazol-4-il]-metanona
El (1-isopropil-piperidin-4-il)-metanol (0,08 g) en THF (10 mL) se trató con NaH (60% en aceite mineral, 0,02 g). Al cabo de 30 min, la mezcla de reacción se enfrió a 0ºC y se añadió el producto del Ejemplo V, Etapa C (0,125 g) en THF (5 mL). Después de agitar durante la noche, la mezcla de reacción se repartió entre salmuera y acetato de etilo. La porción orgánica se separó, se lavó dos veces con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando un elución en gradiente de metanol al 1-4% en diclorometano para proporcionar (4-Cloro-fenil)-[2-(1-isopropil-piperidin-4-ilmetoxi)-3-metil-3H-imidazol-4-il]-metanona (0,07, 51%) en forma de un sólido de color blanco. M calc = 375; M+H encontrado = 376. RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,66 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,13 (s, 1H), 4,24 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 3,69 (s, 3H), 2,88 (d ancho, J = 11,0 Hz, 2H), 2,69 (m, 1H), 2,12 (dd ancho, J = 12,6, 9,6 Hz, 2H), 1,88-1,69 (m ancho, 1H), 1,37 (br dd (J = 23,2, 9,3 Hz, 2H), 0,99 (d, J = 6,6 Hz, 6H). El compuesto demostró una actividad biológica útil cuando se evaluó con un análisis de unión de N-metilhistamina-[H3] (véase la Tabla en el Ejemplo XVIII).
Etapa E
Compuestos adicionales preparados siguiendo el Esquema III, y el Ejemplo V. Etapas A, B, C, y D
Los siguientes compuestos de Fórmula I se prepararon siguiendo el Esquema III y el Ejemplo V, Etapas A, B, C, y D; y sustituyendo los reactivos, y ajustando las condiciones de reacción según fuera necesario. Se encontró que los compuestos tenían una actividad biológica útil basándose en el valor de K, (nM) en un análisis de unión de N-metilhistamina-[H3].
Los compuestos de Fórmula I, donde:
\quad
M es -C(=O)R^{M}; R^{M} es p-clorofenilo; A^{3} es sulfóxido (S=O); L^{3} está ausente; Q^{3} es metilo; y Q^{1} es metilo; también conocido como, (4-Cloro-fenil)-(2-metanosulfinil-3-metil-3H-imidazol-4-il)-metanona; M calc = 282; M+H encontrado = 283;
\quad
M es -C(=O)R^{M}; R^{M} es p-clorofenilo; A^{3} es oxígeno; L^{3} es etilo; Q^{3} es 1-piperidilo; y Q^{1} es metilo; también conocido como, (4-Clorofenil)-[3-metil-2-(2-piperidin-1-il-etoxi)-3H-imidazol-4-il]-metanona; M calc = 347; M+H encontrado = 348; RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,67 (dm, J = 8,6 Hz, 2H), 7,37 (dm, J = 8,6 Hz, 2H), 7,14 (s, 1H), 4,52 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,69 (s, 3H), 2,74 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,49-2,40 (m, 4H), 1,57-1,48 (m, 4H), 1,42-1,32 (m, 2H);
\quad
M es -C(=O)R^{M}; R^{M} es p-clorofenilo; A^{3} es oxígeno; L^{3} es n-propilo; Q^{3} es 1-piperidilo; y Q^{1} es metilo; también conocido como, (4-Clorofenil)-[3-metil-2-(3-piperidin-1-il-propoxi)-3H-imidazol-4-il]-metanona; M calc = 361; M+H encontrado = 362; RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,67 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,14 (s, 1H), 4,44 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,67 (s, 3H), 2,40 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,37-2,29 (m ancho, 2H), 2,00-1,91 (m, 2H), 1,57-1,48 (m, 4H), 1,41-1,33 (m, 2H);
\quad
M es -C(=O)R^{M}; R^{M} es p-clorofenilo; A^{3} es NH; L^{3} es n-propilo; Q^{3} es 1-piperidilo; y Q^{1} es metilo; también conocido como, (4-Clorofenil)-[3-metil-2-(3-piperidin-1-il-propilamino)-3H-imidazol-4-il]-metanona; RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,75 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,46 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,21 (s, 1H), 4,51 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 3,76 (s, 3H), 2,47-2,32 (tm, J = 6,8 Hz, 6H), 2,10-1,95 (m, 2H), 1,66-1,53 (m, 4H), 1,49-1,37 (m, 2H);
\quad
M es -C(=O)R^{M}; R^{M} es p-bromofenilo; A^{3} es oxígeno; L^{3} es n-propilo; Q^{3} es 1-piperidilo; y Q^{1} es metilo; también conocido como, (4-Bromofenil)-[3-metil-2-(3-piperidin-1-il-propoxi)-3H-imidazol-4-il]-metanona; M calc = 405; M+H encontrado = 406;
\quad
M es -C(=O)R^{M}; R^{M} es p-bromofenilo; A^{3} es oxígeno; L^{3} está ausente; Q^{3} es 4-(1-isopropil-piperidilo); y Q^{1} es metilo; también conocido como, (4-Bromo-fenil)-[2-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-3-metil-3H-imidazol-4-il]-metanona; M calc = 405; M+H encontrado = 406; RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,60 (dd, J = 8,3, 2,0 Hz, 2H), 7,54 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 2H), 7,14 (s, 1H), 4,93 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 2,78-2,62 (m, 3H), 2,38 (br t, J = 8,6 Hz, 2H), 2,13-1,99 (m, 2H), 1,88-1,75 (m, 2H), 0,99 (d, J = 6,6 Hz, 6H);
\quad
M es -C(=O)R^{M}; R^{M} es p-bromofenilo; A^{3} es oxígeno; L^{3} es metilo; Q^{3} es 4-(1-isopropil-piperidilo); y Q^{1} es metilo; también conocido como, (4-Bromofenil)-[2-(1-isopropil-piperidin-4-ilmetoxi)-3-metil-3H-imidazol-4-il]-metanona; M calc = 419; M+H encontrado = 420; RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,59 (dd, J = 8,1, 2,0 Hz, 2H), 7,54 (dd, J = 8,6, 1,8 Hz, 2H), 7,13 (s, 1H), 4,24 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,68 (s, 3H), 2,88 (d ancho, J = 11,9 Hz, 2H), 2,74-2,62 (m, 1H), 2,11 (td, J = 11,9, 2,5 Hz, 2H), 1,85-1,71 (m ancho, 3H), 1,37 (dd ancho, J = 12,4, 3,5 Hz, 2H), 0,99 (d, J = 6,8Hz, 6H);
\quad
M es -C(=O)R^{M}; R^{M} es p-clorofenilo; A^{3} es oxígeno; L^{3} es n-propilo; Q^{3} es dimetilamino; y Q^{1} es metilo; también conocido como, (4-Clorofenil)-[2-(3-dimetilamino-propoxi)-3-metil-3H-imidazol-4-il]-metanona; M calc = 321; M+H encontrado = 322; RMN H^{1} (400 MHz, CD_{3}OD): \delta 7,78-7,72 (dm, J = 8,4 Hz, 2H), 7,48-7,43 (dm, J = 6,7 Hz, 2H), 7,22 (s, 1H), 4,53 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 3,75 (s, 3H), 2,46 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,27 (s, 6H), 2,08-1,73 (m, 2H);
\quad
M es -C(=O)R^{M}; R^{M} es p-bromofenilo; A^{3} es oxígeno; L^{3} es metilo; Q^{3} es 1-t-butoxicarbonil-piperidin-4-ilo; y Q^{1} es metilo; también conocido como, éster t-butílico de ácido 4-[5[(4-bromobenzoil)-1-metil-1H-imidazol-2-iloximetil]-piperidino-1-carboxílico; M calc = 477; M+H encontrado = 478;
\quad
M es -C(=O)R^{M}; R^{M} es p-bromofenilo; A^{3} es oxígeno; L^{3} es etilo; Q^{3} es 1-(4-isopropilpiperazilo); y Q^{1} es metilo; también conocido como, (4-Bromofenil)-{2-[2-(4-isopropil-piperazin-1-il)-etoxi]-3-metil-3H-imidazol-4-il}-metanona; M calc = 434; M+H encontrado = 435; RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,62-7,57 (dm, J = 8,4 Hz, 2H), 7,57-7,52 (dm, J = 8,3 Hz, 2H), 7,14 (s, 1H), 4,52 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,68 (s, 3H), 2,77 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,64-2,40 (m, 8H), 1,85 (s ancho, 1H), 0,98 (d, J = 6,5 Hz, 6H);
\quad
M es -C(=O)R^{M}; R^{M} es fenilo; A^{3} es oxígeno; L^{3} es n-propilo; Q^{3} es 1-piperidilo; y Q^{1} es metilo; también conocido como, [3-Metil-2-(3-piperidin-1-il-propoxi)-3H-imidazol-4-il]-fenil-metanona; M calc = 327; M+H encontrado = 328; y
\quad
M es -C(=O)R^{M}; R^{M} es p-bromofenilo; A^{3} es oxígeno; L^{3} es etan-1-il-2-ilideno; Q^{3} es 4-(1-isopropil-piperidilo); y Q^{1} es metilo; también conocido como, (4-Bromofenil)-{2-[2-(1-isopropil-piperidin-4-ilideno)-etoxi]-3-metil-3H-imidazol-4-il}-metanona; RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,57 (dd, J = 22,4, 8,4 Hz, 4H), 7,14 (s, 1H), 5,43 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 4,90 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 3,68 (s, 3H), 2,74-2,65 (m, 1H), 2,46 (ddd, J = 11,2, 5,5, 5,5 Hz, 4H), 2,32 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 2,23 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 0,97 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa F
Compuestos adicionales que se pueden preparar siguiendo el Esquema III y el Ejemplo V, Etapas A, B, C, y D, y E
El siguiente compuesto de Fórmula I se preparó siguiendo primero el Esquema III y el Ejemplo V, Etapas A, B, C, D, y E para preparar éster t-butílico de ácido 4-[5[(4-bromobenzoil)-1-metil-1H-imidazol-2-iloximetil]-piperidino-1-carboxílico (véase la Etapa E anterior). Este intermedio se trató después con ácido trifluoroacético en diclorometano en condiciones normalizadas de eliminación de t-butoxicarbonilo para producir el compuesto de Fórmula I
donde:
\quad
M es -C(=O)R^{M}; R^{M} es p-bromofenilo; A^{3} es oxígeno; L^{3} es metilo; Q^{3} es 4-piperidilo; y Q^{1} es metilo; también conocido como, (4-Bromofenil)-[3-metil-2-(piperidin-4-ilmetoxi)-3H-imidazol-4-il]-metanona; RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}/CD_{3}OD (~1:1)): \delta 7,57 (m, 4H), 7,13 (s, 1H), 4,27 (d, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,40 (m, 2H), 2,86 (m, 2H), 2,10 (s ancho, 1H), 1,96 (m, 2H), 1,59 (m, 2H).
\newpage
Etapa G
Compuestos adicionales que se pueden preparar siguiendo el Esquema III y el Ejemplo V, Etapas A, B, C, D, E y F
Los siguientes compuestos de Fórmula I se prepararon siguiendo primero el Esquema III y el Ejemplo V, Etapas A, B, C, D, E, y F para preparar (4-Bromofenil)-[3-metil-2-(piperidin-4-ilmetoxi)-3H-imidazol-4-il]-metanona (véase Etapa F anterior). Este intermedio se sometió después al procedimiento de aminación reductiva esbozado en el Ejemplo XV, utilizando los aldehídos apropiados para producir los compuestos de Fórmula I donde:
\quad
M es -C(=O)R^{M}; R^{M} es p-bromofenilo; A^{3} es oxígeno; L^{3} es etilo; Q^{3} es 4-(1-isopropilpiperidilo); y Q^{1} es metilo; también conocido como, (4-Bromofenil)-{2-[2-(1-isopropil-piperidin-4-il)-etoxi]-3-metil-3H-imidazol-4-il}-metanona; M calc = 433; M+H encontrado = 434; ^{1}H, (500 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,62-7,57 (dm, J = 8,5 Hz, 2H), 7,56-7,53 (dm, J = 8,5 Hz, 2H), 7,12 (s, 1H), 4,44 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,12-2,72 (m, 3H), 2,36-2,10 (m, 2H), 1,88-1,64 (m, 3H), 1,18-0,97 (m, 6H);
\quad
M es -C(=O)R^{M}; R^{M} es p-bromofenilo; A^{3} es oxígeno; L^{3} es metilo; Q^{3} es 4-(1-etil-piperidilo); y Q^{1} es metilo; también conocido como, (4-Bromofenil)-[2-(1-etil-piperidin-4-ilmetoxi)-3-metil-3H-imidazol-4-il]-metanona; RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,35 (s, 4H), 6,69 (s, 1H), 5,83 (s, 1H), 3,49 (s, 3H), 3,08 (m, 2H), 1,65 (m, 3H), 1,53 (m, 2H), 1,27 (m, 3H), 0,86 (d, J = 6,6 Hz, 6H);
\quad
M es -C(=O)R^{M}; R^{M} es p-bromofenilo; A^{3} es oxígeno; L^{3} es metilo; Q^{3} es 4-(1-sec-butil-piperidilo); y Q^{1} es metilo; también conocido como, (4-Bromofenil)-[2-(1-sec-butil-piperidin-4-ilmetoxi)-3-metil-3H-imidazol-4-il]-metanona; RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,70 (dd, J = 8,3, 2,3 Hz, 2H), 7,65 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 2H), 7,30 (s, 1H), 4,35 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 3,8 (s, 3H), 2,9 (m ancho, 1H), 2,85 (m ancho, 2H), 0,9 (m, 3H), 0,8 (m, 3H);
\quad
M es -C(=O)R^{M}; R^{M} es p-bromofenilo; A^{3} es oxígeno; L^{3} es metilo; Q^{3} es 4-(1-metil-piperidilo); y Q^{1} es metilo; también conocido como, (4-Bromofenil)-[3-metil-2-(1-metil-piperidin-4-ilmetoxi)-3H-imidazol-4-il]-metanona; RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,58 (dd, J = 20,9, 8,8 Hz, 4H), 7,14 (s, 1H), 4,26 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 3,69 (s, 3H), 2,85 (d, J = 11,4 Hz, 2H), 1,58 (s ancho, 5H), 1,40 (m, 3H);
\quad
M es -C(=O)R^{M}; R^{M} es p-bromofenilo; A^{3} es oxígeno; L^{3} es metilo; Q^{3} es 4-[1-(3-metilbutil)-piperidilo]; y Q^{1} es metilo; también conocido como, (4-Bromofenil)-{3-metil-2-[1-(3-metil-butil)-piperidin-4-ilmetoxi]-3H-imidazol-4-il}-metanona; M calc = 447; M+H encontrado = 448;
\quad
M es -C(=O)R^{M}; R^{M} es p-bromofenilo; A^{3} es oxígeno; L^{3} es metilo; Q^{3} es 4-(1'-isopropil-[1,4']bipiperidilo); y Q^{1} es metilo; también conocido como, (4-Bromofenil)-[2-(1'-isopropil-[1,4']bipiperidinil-4-ilmetoxi)-3-metil-3H-imidazol-4-il]-metanona; M calc = 502; M+H encontrado = 503; y
\quad
M es -C(=O)R^{M}; R^{M} es p-bromofenilo; A^{3} es oxígeno; L^{3} es metilo; Q^{3} es 4-(1-ciclohexil-piperidilo); y Q^{1} es metilo; también conocido como, (4-Bromofenil)-[2-(1-ciclohexil-piperidin-4-ilmetoxi)-3-metil-3H-imidazol-4-il]-metanona; M calc = 459; M+H encontrado = 460; RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,62-7,57 (m, 2H), 7,56-7,51 (m, 2H), 7,14-7,11 (m, 1H), 4,32-4,21 (m, 2H), 3,71-3,66 (m, 3H), 3,20-3,03 (m, 1H), 3,00-2,87 (m, 1H), 2,57-2,46 (m, 1H), 2,46-2,25 (m, 1H), 2,05-1,88 (m, 2H), 1,88-1,69 (m, 4H), 1,69-1,42 (m, 6H), 1,32-1,13 (m, 3H), 1,13-1,10 (m, 1H).
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Ejemplo XI
Preparación de (4-Clorofenil)-[2-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-3-metil-3H-imidazol-4-il]-metanona 
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54 
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Este ejemplo ilustra la preparación de un compuesto de Fórmula I siguiendo el Esquema IX, donde M es -C(=O)R^{M}; R^{M} es p-clorofenilo; A^{3} es oxígeno; L^{3} está ausente; Q^{3} es 1-isopropil-piperidin-4-ilo; y Q^{1} es metilo.
\newpage
Etapa A
Preparación de 1-Metil-2-fenilsulfanil-1H-imidazol
55
A una solución agitada de 1-Metil-1H-imidazol (3,00 mL) en THF seco (120 mL) se le añadió a -78ºC n-BuLi (15,0 mL, 2,50 M en hexanos). La solución de reacción se agitó durante 20 minutos a -78ºC y se añadió sulfuro de difenilo (8,21 g). La mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos a -78ºC y se dejó templando a la temperatura ambiente durante 45 minutos. Se añadió agua (25,0 mL) y el disolvente se eliminó a vacío. El residuo se disolvió en diclorometano (500 mL) y la capa orgánica se lavó con agua (2 x 50,0 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se eliminó a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (hexanos/acetona) para producir el compuesto del título (5,85 g).
Etapa B
Preparación de (4-Clorofenil)-(3-metil-2-fenilsulfanil-3H-imidazol-4-il)-metanol
56
A una solución agitada de 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (3,54 mL) en THF seco (50,0 mL) y 1,2-dimetoxietano (DME, 20,0 mL) se le añadió a -78ºC n-BuLi (8,00 mL, 2,50 M en hexanos). La solución se agitó durante 15 minutos a -78ºC y se añadió una solución del producto del Ejemplo XI, Etapa A (3,81 g) en THF seco (5,00 mL) a -78ºC. La mezcla de reacción se dejó templando a la temperatura ambiente y se agitó durante 12 h a la temperatura ambiente. Se añadió agua (10,0 mL) y el disolvente se eliminó a vacío. El residuo se disolvió en diclorometano (650 mL) y la capa orgánica se lavó con agua (2 x 150 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se eliminó a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (hexanos/acetona) para producir el compuesto del título (4,60 g).
Etapa C
Preparación de (4-Clorofenil)-(3-metil-2-fenilsulfanil-3H-imidazol-4-il)-metanona
57
A una solución agitada del producto del Ejemplo XI, Etapa B (1,00 g) en diclorometano seco (250,0 mL) se le añadió a la temperatura ambiente MnO_{2} (3,02 g). La mezcla de reacción se agitó durante 24 h a la temperatura ambiente y se filtró a través de tierra de diatomeas. El disolvente se eliminó a vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (hexanos/acetona) para producir el compuesto del título (620 mg).
Etapa D
Preparación de (2-Bencenosulfonil-3-metil-3H-imidazol-4-il)-(4-clorofenil)-metanona
58
A una solución agitada del producto del Ejemplo XI, Etapa C (620 mg) en éter dietílico (100 mL) se le añadió a la temperatura ambiente ácido 3-cloroperoxibenzoico (57%, 2,86 g). La solución de reacción se agitó durante 6 h a la temperatura ambiente y se añadió éter dietílico (650 mL). La capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio saturado (3 x 150 mL), agua (150 mL) y salmuera (150 mL) y se secó sobre sulfato de magnesio. El disolvente se eliminó a vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (hexanos/acetona) para producir la sustancia (802 mg) que contenía el compuesto del título, que se utilizó sin purificación adicional.
Etapa E
Preparación de (4-Clorofenil)-[2-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-3-metil-3H-imidazol-4-il]-metanona
A una solución agitada de 1-isopropil-piperidin-4-ol (301 mg) en THF seco (10,0 mL) se le añadió a la temperatura ambiente NaH (60% dispersión en aceite mineral, 76,0 mg). La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a la temperatura ambiente y se añadió una solución del producto del Ejemplo XI, Etapa D (150 mg) en THF seco (1,00 mL). La mezcla de reacción se agitó durante 18 h a la temperatura ambiente y se añadió agua (1,00 mL). El disolvente se eliminó a vacío y el residuo se disolvió en diclorometano (300 mL). La capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio saturado (2 x 50,0 mL) y agua (50,0 mL) y se secó sobre sulfato de magnesio. El disolvente se eliminó a vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (CHCl_{3}/NH_{3}, 2 M en metanol) para producir el compuesto del título (82,0 mg) M calc = 361, M+H encontrado = 362; RMN H^{1} (400 MHz, CD_{3}OD): \delta 7,83-7,76 (dm, J = 8,4 Hz, 2H), 7,57-7,50 (dm, J = 9,0 Hz, 2H), 7,26 (s, 1H), 4,50-4,92 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 2,92-2,70 (m, 3H), 2,59-2,45 (m, 2H), 2,20-2,04 (m, 2H), 2,00-1,80 (m, 2H), 1,11 (d, J = 6,5 Hz, 6H). El compuesto demostró una actividad biológica útil cuando se evaluó con un análisis de unión de N-metilhistamina-[H3] (véase la Tabla en el Ejemplo XVIII).
Etapa F
Compuestos adicionales preparados siguiendo el Esquema IX. y el Ejemplo XI, Etapas A, B, C, D, y E
Los siguientes compuestos de Fórmula I se prepararon siguiendo el Esquema IX y el Ejemplo XI, Etapas A, B, C, D, y E; y sustituyendo los reactivos, y ajustando las condiciones de reacción según fuera necesario. Se encontró que los compuestos tenían una actividad biológica útil basándose en el valor de K_{i}(nM) en un análisis de unión de N-metilhistamina-[H3].
Los compuestos de Fórmula I, donde:
\quad
M es -C(=O)R^{M}; R^{M} es metilo; A^{3} es azufre; L^{3} es n-propilo; Q^{3} es dimetilamino; y Q^{1} es metilo; también conocido como, 1-[2-(3-Dimetilamino-propilsulfanil)-3-metil-3H-imidazol-4-il]-etanona; M calc = 241; M+H encontrado = 242; RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,76 (s, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,39 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,43-2,38 (m, 5H), 2,23 (s, 6H), 1,95-1,88 (m, 2H);
\quad
M es -C(=O)R^{M}; R^{M} es p-clorofenilo; A^{3} es azufre; L^{3} es n-propilo; Q^{3} es dimetilamino; y Q^{1} es metilo; también conocido como, (4-Clorofenil)-[2-(3-dimetilamino-propilsulfanil)-3-metil-3H-imidazol-4-il]-metanona; M calc = 337; M+H encontrado = 338; RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,81-7,73 (dm, J = 8,5 Hz, 2H), 7,50 (s, 1H), 7,48-7,44 (dm, J = 8,6 Hz, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,33 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,45 (t, J = 7,1Hz, 2H), 2,27 (s, 6H), 2,0-1,91 (m, 2H);
\quad
M es -C(=O)R^{M}; R^{M} es p-clorofenilo; A^{3} es oxígeno; L^{3} está ausente; Q^{3} es 4-(piperidin-1-ilmetil)fenilo; y Q^{1} es metilo; también conocido como, (4-Clorofenil)-[3-metil-2-(4-piperidin-1-ilmetil-fenoxi)-3H-imidazol-4-il]-metanona; M calc = 409; M+H encontrado = 410;
\quad
M es -C(=O)R^{M}; R^{M} es metilo; A^{3} es oxígeno; L^{3} es propilo; Q^{3} es 1-piperidilo; y Q^{1} es metilo; también conocido como, 1-[3-Metil-2-(3-piperidin-1-il-propoxi)-3H-imidazol-4-il]-etanona; M calc = 265; M+H encontrado = 266; y
\quad
M es -C(=O)R^{M}; R^{M} es p-clorofenilo; A^{3} es azufre; L^{3} está ausente; Q^{3} es 4-(1-isopropil-piperidilo); y Q^{1} es metilo; también conocido como, (4-Clorofenil)-[2-(1-isopropil-piperidin-4-ilsulfanil)-3-metil-3H-imidazol-4-il]-metanona; M calc = 377; M+H encontrado = 378; RMN H^{1} (400 MHz, CD_{3}OD): \delta 7,85-7,79 (dm, J = 8,4 Hz, 2H), 7,58-7,51 (m, 3H), 3,94 (s, 3H), 3,68-3,63 (m, 1H), 2,97-2,86 (m, 2H), 2,80-2,72 (m, 1H), 2,38 (t, J = 10,9 Hz, 2H), 2,17-2,05 (m, 2H), 1,82-1,68 (m, 2H), 1,09 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
Etapa G
Compuestos adicionales que se pueden preparar siguiendo el Esquema IX y el Ejemplo XI, Etapas A, B, C, D, y E
El siguiente compuesto de Fórmula I se preparó siguiendo primero el Esquema IX y el Ejemplo XI, Etapas A, B, C, D, y E para preparar el compuesto donde M es -C(=O)R^{M}; R^{M} es p-clorofenilo; A^{3} es azufre; L^{3} es n-propilo; Q^{3} es 2-(1,3-dioxolanilo); y Q^{1} es metilo (esto es, (4-Clorofenil)-[2-(3-[1,3]dioxolan-2-il-propilsulfanil)-3-metil-3H-imidazol-4-il]-metanona). M calc = 366; M+H encontrado = 367. El dioxolano del intermedio se eliminó después en las condiciones suaves normalizadas de p-toluenosulfonato de piridinio (PPTS). Las condiciones de aminación reductiva que se han descrito en el Ejemplo XV utilizando piperidina como componente alcalino proporcionaron el compuesto de Fórmula I donde:
\quad
M es -C(=O)R^{M}; R^{M} es p-clorofenilo; A^{3} es azufre; L^{3} es n-butilo; Q^{3} es 1-piperidilo; y Q^{1} es metilo; también conocido como, (4-Clorofenil)-[3-metil-2-(4-piperidin-1-il-butilsulfanil)-3H-imidazol-4-il]-metanona; M calc = 391; M+H encontrado = 392; RMN H^{1} (400 MHz, CD_{3}OD): \delta 7,81 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,53 (d, J = 8,4 Hz, 3H), 7,54 (s, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,31-3,25 (m, 2H), 2,66-2,50 (m, 4H), 2,48-2,44 (m, 2H), 1,80-1,68 (m, 4H), 1,68-1,58 (m, 4H), 1,54-1,44 (m, 2H).
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Ejemplo XII
Preparación de [3-Metil-2-(3-piperidin-1-il-propoxi)-3H-imidazol-4-il]-naftalen-1-il-metanona
59
Este ejemplo ilustra la preparación de un compuesto de Fórmula I siguiendo el Esquema X, donde M es -C(=O)R^{M}; R^{M} es 1-naftalenilo; A^{3} es oxígeno; L^{3} es propilo; Q^{3} es 1-piperidilo; y Q^{1} es metilo.
Etapa A
Preparación de 2-Bencenosulfonil-1-metil-1H-imidazol
60
A una solución agitada de 1-metil-2-fenilsulfanil-1H-imidazol (el producto de Etapa A en el Ejemplo XI) (3,00 g) en éter dietílico (150 mL) se le añadió a la temperatura ambiente ácido 3-cloroperoxibenzoico (57%, 22,7 g). La solución de reacción se agitó durante 18 h a la temperatura ambiente y se añadió éter dietílico (750 mL). La capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio saturado (3 x 200 mL), agua (200 mL) y salmuera (200 mL) y se secó sobre sulfato de magnesio. El disolvente se eliminó a vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (hexanos/acetona) para producir el compuesto del título (2,21 g).
Etapa B
Preparación de 1-[3-(1-Metil-1H-imidazol-2-iloxi)-propil]-piperidina 
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61 
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A una solución agitada de 3-piperidin-1-il-propan-1-ol (3,19 g) en THF seco (50,0 mL) se le añadió a la temperatura ambiente NaH (60% dispersión en aceite mineral, 800 mg). La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a la temperatura ambiente y se añadió una solución del producto del Ejemplo XII, Etapa A (990 mg) en THF seco (20,0 mL). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 20 h y se dejó enfriando a la temperatura ambiente. Se añadió agua (10,0 mL) y el disolvente se eliminó a vacío. El residuo se disolvió en diclorometano (400 mL) y la capa orgánica se lavó con agua (2 x 100 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se eliminó a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (CHCl_{3}/NH_{3}, 2 M en metanol) para producir 778 mg del compuesto de Fórmula I donde M es hidrógeno; A^{3} es oxígeno; L^{3} es n-propilo; Q^{3} es 1-piperidilo; y Q^{1} es metilo; también conocido como, 1-[3-(1-Metil-1H-imidazol-2-iloxi)-propil]-piperidina. M calc = 223; M+H encontrado = 224.
Etapa C
Preparación de [3-Metil-2-(3-piperidin-1-il-propoxi)-3H-imidazol-4-il]-naftalen-1-il-metanol 
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62 
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A una solución agitada de 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (140 mg) en THF seco (5,00 mL) y 1,2-dimetoxietano (DME, 2,50 mL) se le añadió a -78ºC n-BuLi (467 \muL, 1,92 M en hexanos). La solución se agitó durante 15 minutos a -78ºC y se añadió una solución del producto del Ejemplo XII, Etapa B (100 mg) en THF seco (1,00 mL) a -78ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 45 minutos a -78ºC y se añadió una solución de 1-naftaldehído (106 mg) en THF seco (1,00 mL) a -78ºC. La mezcla de reacción se dejó templando a la temperatura ambiente y se agitó durante 18h a la temperatura ambiente. Se añadió agua (1,00 mL) y el disolvente se eliminó a vacío. El residuo se disolvió en diclorometano (20,0 mL) y la capa orgánica se lavó con agua utilizando un cartucho de elución química Varian 1005. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se eliminó a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (CHCl_{3}/NH_{3}, 2M en metanol) para producir la sustancia (35,0 mg) que contenía el compuesto del título, que se utilizó sin purificación adicional.
Etapa D
Preparación de [3-Metil-2-(3-piperidin-1-il-propoxi)-3H-imidazol-4-il]-naftalen-1-il-metanona
A una solución agitada del producto del Ejemplo XII, Etapa C (35,0 mg) en diclorometano seco (5,00 mL) se le añadió a la temperatura ambiente MnO_{2} (85%, activado, 47,0 mg). La mezcla de reacción se agitó durante 18 h a la temperatura ambiente y se filtró sobre tierra de diatomeas. El disolvente se eliminó a vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (CHCl_{3}/NH_{3}, 2M en metanol) para producir el compuesto del título (8,00 mg). M calc = 377, M+H encontrado = 378. RMN H^{1} (400 MHz, CD_{3}OD): \delta 8,09-8,04 (m, 2 H), 7,98-7,95 (m, 1H), 7,69-7,67 (m, 1H), 7,57-7,50 (m, 3 H), 6,98 (s, 1H), 4,48 (t, J = 6,3 Hz, 2 H), 3,87 (s, 3 H), 2,56-2,45 (m, 6 H), 2,09-2,02 (m, 2 H), 1,66-1,60 (m, 4 H), 1,51-1,48 (m, 2 H). El compuesto demostró una actividad biológica útil cuando se evaluó con un análisis de unión de N-metilhistamina-[H3] (véase la Tabla en el Ejemplo XVIII).
Etapa E
Compuestos adicionales preparados siguiendo el Esquema X, y el Ejemplo XII. Etapas A, B, C, y D
Los siguientes compuestos de Fórmula I se prepararon siguiendo el Esquema X y el Ejemplo XII, Etapas A, B, C, y D; y sustituyendo los reactivos, y ajustando las condiciones de reacción según fuera necesario. Se encontró que los compuestos tenían una actividad biológica útil basándose en el valor de K_{i} (nM) en un análisis de unión de N-metilhistamina-[H3].
Los compuestos de Fórmula I, donde:
\quad
M es -C(=O)R^{M}; R^{M} es metilo; A^{3} es oxígeno; L^{3} es propilo; Q^{3} es 1-piperidilo; y Q^{1} es metilo; también conocido como, 1-[3-Metil-2-(3-piperidin-1-il-propoxi)-3H-imidazol-4-il]-etanona; M calc = 265; M+H encontrado = 266;
\quad
M es -CHOHR^{M}; A^{M} es hidroxi; R^{M} es metilo; A^{3} es oxígeno; L^{3} es propilo; Q^{3} es 1-piperidilo; y Q^{1} es metilo; también conocido como, 1-[3-Metil-2-(3-piperidin-1-il-propoxi)-3H-imidazol-4-il]-etanol; M calc = 267; M+H encontrado = 268; RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 6,47 (s, 1H), 4,73 (m, 1H), 4,34 (m, 2H), 3,43 (s, 3 H), 2,48-2,36 (m, 6 H), 2,02-1,94 (m, 2 H), 1,63-1,54 (m, 7 H), 1,47-1,41 (m, 2 H);
\quad
M es -C(=O)R^{M}; R^{M} es 4-metoxifenilo; A^{3} es oxígeno; L^{3} es n-propilo; Q^{3} es 1-piperidilo; y Q^{1} es metilo; también conocido como, (4-Metoxifenil)-[3-metil-2-(3-piperidin-1-il)-propoxi)-3H-imidazol-4-il]-metanona; M calc = 357; M+H encontrado = 358;
\quad
M es -C(=O)R^{M}; R^{M} es 4-piridilo; A^{3} es oxígeno; L^{3} es n-propilo; Q^{3} es 1-piperidilo; y Q^{1} es metilo; también conocido como, [3-Metil-2-(3-piperidin-1-il-propoxi)-3H-imidazol-4-il]-piridin-4-il-metanona; M calc = 328; M+H encontrado = 329;
\quad
M es -C(=O)R^{M}; R^{M} es 3-piridilo; A^{3} es oxígeno; L^{3} es n-propilo; Q^{3} es 1-piperidilo; y Q^{1} es metilo; también conocido como, [3-Metil-2-(3-piperidin-1-il-propoxi)-3H-imidazol-4-il]-piridin-3-il-metanona; M calc = 328; M+H encontrado = 329;
\quad
M es -C(=O)R^{M}; R^{M} es 2-piridilo; A^{3} es oxígeno; L^{3} es n-propilo; Q^{3} es 1-piperidilo; y Q^{1} metilo; también conocido como, [3-Metil-2-(3-piperidin-1-il-propoxi)-3H-imidazol-4-il]-piridin-2-il-metanona; M calc = 328; M+H encontrado = 329; RMN H^{1} (400 MHz, CD_{3}OD): \delta 8,69-8,68 (m, 1H), 8,02-7,97 (m, 3 H), 7,62-7,56 (m, 1H), 4,50 (t, J = 6,2 Hz, 2 H), 3,79 (s, 3 H), 2,60-2,48 (m, 6 H), 2,12-2,04 (m, 2 H), 1,67-1,61 (m, 4 H), 1,54-1,46 (m, 2 H);
\quad
M es -C(=O)R^{M}; R^{M} es ciclohexilo; A^{3} es oxígeno; L^{3} es n-propilo; Q^{3} es 1-piperidilo; y Q^{1} es metilo; también conocido como, Ciclohexil-[3-metil-2-(3-piperidin-1-il-propoxi)-3H-imidazol-4-il]-metanona; M calc = 333; M+H encontrado = 334;
\quad
M es -C(=O)R^{M}; R^{M} es 4-bifenilo; A^{3} es oxígeno; L^{3} es n-propilo; Q^{3} es 1-piperidilo; y Q^{1} es metilo; también conocido como, Bifenil-4-il-[3-metil-2-(3-piperidin-1-il-propoxi)-3H-imidazol-4-il]-metanona; M calc = 403; M+H encontrado = 404; RMN H^{1} (400 MHz, CD_{3}OD): \delta 7,90-7,86 (m, 2 H), 7,80-7,77 (m, 2 H), 7,72-7,70 (m, 2 H), 7,53-7,47 (m, 2 H), 7,42-7,38 (m, 1H), 7,31 (s, 1H), 4,50 (t, J = 6,2 Hz, 2 H), 3,77 (s, 3 H), 2,59-2,48 (m, 6 H), 2,11-2,05 (m, 2 H), 1,67-1,61 (m, 4 H), 1,54-1,48 (m, 2 H);
\quad
M es -C(=O)R^{M}; R^{M} es hidrógeno; A^{3} es oxígeno; L^{3} es n-propilo; Q^{3} es 1-piperidilo; y Q^{1} es metilo; también conocido como, 3-Metil-2-(3-piperidin-1-il-propoxi)-3H-imidazol-4-il-carbaldehído; M calc = 251; M+H encontrado = 252;
\quad
M es -CHOHR^{M}; A^{M} es hidroxi; R^{M} es 3,5-diclorofenilo; A^{3} es oxígeno; L^{3} es metilo; Q^{3} es 4-(1-isopropilpiperidilo); y Q^{1} es metilo; también conocido como, (3,5-Diclorofenil)-[2-(1-isopropil-piperidin-4-ilmetoxi)-3-metil-3H-imidazol-4-il]-metanol; M calc = 411; M+H encontrado = 412;
\quad
M es -CHOHR^{M}; A^{M} es hidroxi; R^{M} es 4-cianofenilo; A^{3} es oxígeno; L^{3} es metilo; Q^{3} es 4-(1-isopropilpiperidilo); y Q^{1} es metilo; también conocido como, 4-{Hidroxi-[2-(1-isopropil-piperidin-4-ilmetoxi)-3-metil-3H-imidazo)-4-il]-metil}-benzonitrilo; RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,57 (d), 7,48 (d), 6,20 (s), 5,72 (s), 3,13 (s), 0,96 (d);
\quad
M es -C(=O)R^{M}; R^{M} es 3,5-diclorofenilo; A^{3} es oxígeno; L^{3} es metilo; Q^{3} es 4-(1-isopropilpiperidilo); y Q^{1} es metilo; también conocido como, (3,5-Diclorofenil)-[2-(1-isopropil-piperidin-4-ilmetoxi)-3-metil-3H-imidazol-4-il]-metanona; M calc = 409; M+H encontrado = 410; RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,65 (d, J = 1,9 Hz, 2H), 7,54 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 7,25 (s, 1H), 4,33 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,00-2,85 (m, 2H), 2,80-2,69 (m, 1H), 2,22-2,21 (m, 2H), 1,92-1,83 (m, 2H), 1,49-1,39 (m, 2H), 1,07 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
\quad
M es -C(=O)R^{M}; R^{M} es 2-clorofenilo; A^{3} es oxígeno; L^{3} es metilo; Q^{3} es 4-(1-isopropilpiperidilo); y Q^{1} es metilo; también conocido como, (2-Clorofenil)-[2-(1-isopropil-piperidin-4-ilmetoxi)-3-metil-3H-imidazol-4-il]-metanona; M calc = 375; M+H encontrado = 376; RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): 7,40-7,29 (m, 2H), 7,28-7,22 (m, 2H), 6,89 (s, 1H), 4,24 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 3,75 (s, 3H), 2,91 (d ancho, J = 11,3 Hz, 2H), 2,75-2,70 (m, 1H), 2,24-2,09 (m, 2H), 1,78 (d ancho, J = 10,9 Hz, 2H), 1,47-1,38 (m, 2H), 1,03 (d, J = 7,6 Hz, 6H);
\quad
M es -C(=O)R^{M}; R^{M} es 4-cianofenilo; A^{3} es oxígeno; L^{3} es metilo; Q^{3} es 4-(1-isopropilpiperidilo); y Q^{1} es metilo; también conocido como, 4-[2-(1-Isopropil-piperidin-4-ilmetoxi)-3-metil-3H-imidazolo-4-carbonil]-benzonitrilo; M calc = 366; M+H encontrado = 367; RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,81-7,75 (dm, J = 8,2 Hz, 2H), 7,72-7,68 (dm, J = 11,1 Hz, 2H), 7,12 (s, 1H), 4,25 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 3,70 (s, 3H), 2,87 (d, J = 11,4 Hz, 2H), 2,73-2,60 (m; 1H), 2,11 (t, J = 11,7 Hz, 2H), 1,85-1,72 (m, 3H), 1,44-1,27 (m, 2H), 0,98 (d, J = 8,8 Hz, 6H);
\quad
M es -C(=O)R^{M}; R^{M} es 3-clorofenilo; A^{3} es oxígeno; L^{3} es metilo; Q^{3} es 4-(1-isopropilpiperidilo); y Q^{1} es metilo; también conocido como, (3-Clorofenil)-[2-(1-isopropil-piperidin-4-ilmetoxi)-3-metil-3H-imidazol-4-il]-metanona; M calc = 375; M+H encontrado = 376; RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,69 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 7,61-7,51 (dm, J = 7,6 Hz, 1H), 7,48-7,44 (m, 1H), 7,34 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,16 (s, 1H), 4,25 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 3,69 (s, 3H), 2,94-2,83 (m, 2H), 2,74-2,64 (m, 1H), 2,18-2,07 (m, 1H), 1,84-1,72 (m, 2H), 1,70-1,32 (m, 4H), 1,00 (d, J = 6,5 Hz, 6H);
\quad
M es -C(=O)R^{M}; R^{M} es 4-trifluorometilfenilo; A^{3} es oxígeno; L^{3} es metilo; Q^{3} es 4-(1-isopropilpiperidilo); y Q^{1} es metilo; también conocido como, [2-(1-Isopropil-piperidin-4-ilmetoxi)-3-metil-3H-imidazol-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-metanona; M calc = 409; M+H encontrado = 410; RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,83-7,77 (dm, J = 8,0 Hz, 2H), 7,74 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,22 (s, 1H), 4,33 (d, J = 6,3 Hz, H), 3,72 (s, 3H), 2,98-2,82 (m, 2H), 2,85-2,66 (m, 1H), 2,25-2,14 (m, 2H), 1,90-1,73 (m, 2H), 1,56-1,41 (m, 2H), 1,07 (d, J = 6,6 Hz, 6H);
\quad
M es -C(=O)R^{M}; R^{M} es 4-nitrofenilo; A^{3} es oxígeno; L^{3} es metilo; Q^{3} es 4-(1-isopropilpiperidilo); y Q^{1} es metilo; también conocido como, [2-(1-Isopropil-piperidin-4-ilmetoxi)-3-metil-3H-imidazol-4-il]-(4-nitro-fenil)-metanona; M calc = 386; M+H encontrado = 387; RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,27-8,23 (dm, J = 8,7 Hz, 2H), 7,88-7,81 (dm, J = 8,7 Hz, 2H), 7,14 (s, 1H), 4,26 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 3,72 (s, 3H), 2,91-2,81 (d, J = 11,5 Hz, 2H), 2,15-2,05 (m, 2H), 1,84-1,72 (m, 3H), 1,43-1,27 (m, 2H), 0,99 (d, J = 6,6 Hz, 6H);
\quad
M es -C(=O)R^{M}; R^{M} es 4-fluorofenilo; A^{3} es -oxígeno; L^{3} es metilo; Q^{3} es 4-(1-isopropilpiperidilo); y Q^{1} es metilo; también conocido como, (4-Fluorofenil)-[2-(1-isopropil-piperidin-4-ilmetoxi)-3-metil-3H-imidazol-4-il]-metanona; M calc = 359; M+H encontrado = 360; RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,78-7,69 (m, 2H), 7,12 (s, 1H), 7,11-7,03 (m, 2H), 4,24 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 3,69 (s, 3H), 2,93-2,82 (m, 2H), 2,74-2,61 (m, 1H), 2,11 (t, J = 11,4 Hz, 2H), 1,77 (d, J = 12,6 Hz, 2H), 1,46-1,29 (m, 2H), 1,23-1,12 (m, 1H), 0,99 (d, J = 6,4 Hz, 6H); y
\quad
M es -C(=O)R^{M}; R^{M} es 4-isopropilfenilo; A^{3} es oxígeno; L^{3} es metilo; Q^{3} es 4-(1-isopropilpiperidilo); y Q^{1} es metilo; también conocido como, (4-Isopropilfenil)-[2-(1-isopropil-piperidin-4-ilmetoxi)-3-metil-3H-imidazol-4-il]-metanona; M calc = 383; M+H encontrado = 384; RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,70-7,55 (m, 2H), 7,27-7,22 (m, 2H), 7,17 (s, 1H), 4,28-4,15 (m, 2H), 3,69 (s, 3H), 2,98-2,82 (m, 2H), 2,81-2,65 (m, 1H), 2,25-2,05 (m, 3H), 1,85-1,25 (m, 5H), 1,23-1,10 (m, 6H), 1,03 (dm J = 6,2 Hz, 6H).
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Ejemplo XIII
Preparación de {3-[5-(4-Clorobencil)-1-metil-1H-imidazol-2-ilsulfanil]-propil}-dimetil-amina 
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63 
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Este ejemplo ilustra la preparación de un compuesto de Fórmula I siguiendo el Esquema VII, donde M es -CH_{2}R^{M}; R^{M} es p-clorofenilo; A^{3} es azufre; L^{3} es n-propilo; Q^{3} es dimetilamino; y Q^{1} es metilo.
El producto del Ejemplo II, Etapa C, (0,04 g) en n-butanol (1 mL) se trató con t-butóxido de potasio (0,03 g), seguido de hidrazina (0,011 mL). Después de calentar a 120ºC durante 16 h, la mezcla se enfrió a la temperatura ambiente y se repartió entre salmuera (75 mL) y acetato de etilo (100 mL). Las capas se separaron y la porción orgánica se lavó con salmuera (100 mL), se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró para producir el producto bruto. La sustancia bruta se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (Metanol/Diclorometano al 1-5% para proporcionar el compuesto del título (0,017 g, 45%). M calc= 323; M+H encontrado 324. RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,19 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,01 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,78 (s, 1H), 3,81 (s, 2H), 3,29 (s, 3H), 2,98 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,29 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,12 (s, 6H), 1,74 (m, 2H). El compuesto demostró una actividad biológica útil cuando se evaluó con un análisis de unión de N-metilhistamina-[H3] (véase la Tabla en el Ejemplo XVIII).
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Ejemplo XIV
Preparación de Oxima de (4-clorofenil)-[2-(3-dimetilamino-propilsulfanil)-3-metil-3H-imidazol-4-il]-metanona 
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Este ejemplo ilustra la preparación de un compuesto de Fórmula I siguiendo el Esquema VIII, donde M es -C(=N-OH)R^{M}; R^{M} es p-clorofenilo; A^{3} es azufre; L^{3} es n-propilo; Q^{3} es dimetilamino; y Q^{1} es metilo.
El producto del Ejemplo II, Etapa C (0,07 g) en etanol (2 mL) se trató con hidrocloruro de hidroxilamina (0,07 g) seguido de piridina (0,08 mL). Después de agitar durante 16 h a 80ºC, el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se repartió después entre agua (75 mL) y acetato de etilo (100 mL). Las capas se separaron y la porción orgánica se lavó con salmuera (100 mL). La porción acuosa se trató con bicarbonato de sodio sólido hasta que la solución alcanzó pH =7. La porción acuosa se extrajo con acetato de etilo (4 x 50 mL) y diclorometano (2 x 50 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, y se concentraron para proporcionar el producto bruto. La sustancia bruta se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (Metanol (NH_{3} 2 M)/diclorometano al 1-5% para proporcionar el compuesto del título en forma de una mezcla de isómeros oxima (0,01 g, 14%), M calc = 352, M+H encontrado = 353; RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,43-7,37 (m, 1,4H), 7,32-7,28 (m, 1,3H), 7,25-7,20 (m, 1,3H), 6,99 (s, 0,6H), 6,62 (s, 0,4H), 3,66 (s, 1H), 3,26 (s, 2H), 3,12-3,04 (m, 2H), 2,47-2,36 (m, 2H), 2,23 (s, 6H), 1,94-1,82 (m, 2H). El compuesto demostró una actividad biológica útil cuando se evaluó con un análisis de unión de N-metilhistamina-[H3] (véase la Tabla en el Ejemplo XVIII).
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Ejemplo XV
Preparación de [3-Metil-2-(3-piperidin-1 -il-propoxi)-3H-imidazol-4-il]-piperidin-1-il-metano 
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65
Este ejemplo ilustra la preparación de un compuesto de Fórmula I siguiendo el Esquema XII, donde M es -CH_{2}R^{M}; R^{M} es 1-piperidilo; A^{3} es oxígeno; L^{3} es n-propilo; Q^{3} es 1-piperidilo; y Q^{1} es metilo.
A una solución agitada de 3-metil-2-(3-piperidin-1-il-propoxi)-3H-imidazolo-4-carbaldehído (10,0 mg) y piperidina (3,41 mg) en 1,2-dicloroetano se le añadió a la temperatura ambiente triacetoxiborohidruro de sodio (12,7 mg). La mezcla de reacción se agitó durante 18 h a la temperatura ambiente y se añadieron diclorometano (5,00 mL) y bicarbonato de sodio saturado (2,00 mL). La mezcla se agitó durante 1 h a la temperatura ambiente y se añadió diclorometano adicional (100 mL). La capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio saturado (20,0 mL) y agua (2 x 20,0 mL) y se secó sobre sulfato de magnesio. El disolvente se eliminó a vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (CHCl_{3}/NH_{3}, 2 M en metanol) para producir el compuesto del título (1,00 mg). M calc = 320; M+H encontrado = 321. RMN H^{1} (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 6,42 (s, 1H), 4,30 (t, J = 6,2 Hz, 2 H), 3,40 (s, 3 H), 3,34 (s, 2 H), 2,57-2,38 (m, 10 H), 2,04-1,96 (m, 2 H), 1,67-1,41 (m, 12 H). El compuesto demostró una actividad biológica útil cuando se evaluó con un análisis de unión de N-metilhistamina-[H3] (véase la Tabla en el Ejemplo
XVIII).
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Ejemplo XVI
Preparación de (4-Cloro-fenil)-[2-(3-dimetilamino-propano-1-sulfinil)-3-metil-3H-imidazol-4-il]-metanona 
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66 
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Este ejemplo ilustra la preparación de un compuesto de Fórmula I siguiendo el Esquema XI, donde M es -C(=O)R^{M}; R^{M} es p-clorofenilo; A^{3} es S(O); L^{3} es n-propilo; Q^{3} es dimetilamino; y Q^{1} es metilo.
Etapa A
Preparación de (4-Cloro-fenil)-[2-(3-dimetilamino-propano-1-sulfinil)-3-metil-3H-imidazol-4il]-metanona
A una solución agitada de (4-Cloro-fenil)-[2-(3-dimetilamino-propilsulfanil)-3-metil-3H-imidazol-4-il]-metanona (135 mg) en ácido acético glacial (4,00 mL) se le añadió a la temperatura ambiente H_{2}O_{2} (82,0 \muL; 30% en peso en agua). La solución de reacción se agitó durante 48 h a la temperatura ambiente, y se añadió agua (10,0 mL). La solución se llevó a pH = 12 utilizando hidróxido de sodio (25% en agua) y se extrajo con diclorometano (250 mL, 2 x 50,0 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (3 x 20,0 mL) y se secaron sobre sulfato de magnesio. El disolvente se eliminó a vacío, y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (CHCl_{3}/NH_{3}, 2 M en metanol) para producir el compuesto del título (121 mg). M calc = 353; M+H encontrado = 354. RMN H^{1} (400 MHz, CD_{3}OD): \delta 7,91-7,87 (m, 2 H), 7,70 (s, 1H), 7,60-7,55 (m, 2 H), 4,21 (s, 3 H), 3,61-3,48 (m, 2 H), 2,54-2,43 (m, 2 H), 2,21 (s, 6 H), 2,04-1,94 (m, 2 H). El compuesto demostró una actividad biológica útil cuando se evaluó con un análisis de unión de N-metilhistamina-[H3] (véase la Tabla en el Ejemplo
XVIII).
Etapa B
Compuestos adicionales preparados siguiendo el Esquema XI, y el Ejemplo XVI, Etapa A
Los siguientes compuestos de Fórmula I se prepararon siguiendo el Esquema XI y el Ejemplo XVI, Etapa A; y sustituyendo los reactivos, y ajustando las condiciones de reacción según fuera necesario.
Los compuestos de Fórmula I, donde:
\quad
M es -C(=O)R^{M}; R^{M} es p-clorofenilo; A^{3} es S(O_{2}); L^{3} es n-propilo; Q^{3} es dimetilamino; y Q^{1} es metilo; también conocido como, (4-Clorofenil)-[2-(3-dimetilamino-propano-1-sulfonil)-3-metil-3H-imidazol-4-il]-metanona; M calc = 369; M+H encontrado = 370; K_{i} = 10000; y
\quad
M es -C(=O)R^{M}; R^{M} es p-clorofenilo; A^{3} es S(O_{2}); L^{3} es n-propilo; Q^{3} es dimetilazinoilo; y Q^{1} es metilo; también conocido como, óxido de (4-Clorofenil)-[2-(3-dimetilamino-propano-1-sulfonil)-3-metil-3H-imidazol-4-il]-metanona M; calc=385; M+H encontrado=386; K_{i}=10000.
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Ejemplo XVIII
In Vitro Transfección de células con el receptor de histamina humano
Una placa de cultivo de tejido de 10 cm con una monocapa confluente de células SK-N-MC células se dividió dos días antes de la transfección. Utilizando una técnica estéril el medio se eliminó y las células se desprendieron de la placa mediante la adición de tripsina. Un quinto de las células se colocaron después en una nueva placa de 10 cm. Las células se hicieron crecer en una incubadora a 37ºC con CO_{2} al 5% en Medio Esencial Mínimo de Eagle con Suero Bovino Fetal al 10%. Al cabo de dos días las células fueron confluentes aproximadamente en un 80%. Estas se separaron de la placa con tripsina y se sedimentaron en una centrífuga clínica. El sedimento se resuspendió después en 400 \muL de medio completo y se transfirió a una cubeta de electroporación con un espacio de 0,4 cm entre los electrodos (Bio-Rad #165-2088). Se añadió 1 \mug de ADNc del receptor H_{3} superenrollado a las células y se mezcló. El voltaje de la electroporación se ajustó a 0,25 kV, la capacitancia se ajusta a 960 \muF. Después de la electroporación las células se diluyeron en 10 mL de medio completo y se cultivaron en placa sobre cuatro placas de 10 cm. Debido a la variabilidad de la eficacia de la electroporación se cultivaron en placa cuatro concentraciones diferentes de células. Las razones utilizadas fueron; 1:20, 1:10, 1:5, añadiéndose el resto de las células a la cuarta placa. Se dejó que las células se recuperaran durante 24 h antes de añadir el medio de selección (medio completo con 600 \mug/mL G418). Al cabo de 10 días las placas se analizaron en cuanto a la supervivencia de las colonias de células. Se utilizaron las placas con colonias bien aisladas. Las células de las colonias individuales se aislaron y se sometieron a ensayo. Se utilizaron las células SK-N-MC puesto que producen un acoplamiento eficaz para la inhibición de la adenilato ciclasa. Los clones que producen la inhibición más fuerte de la adenilato ciclasa en respuesta a la histamina se utilizaron para estudios adicionales.
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Unión de la N-metilhistamina-[H^{3}]
Los sedimentos celulares de las células SK-N-MC que expresan el receptor H_{3} de histamina se homogeneizaron en TrisHCl 20 mM/EDTA 0,5 mM. Los sobrenadantes de una centrifugación a 800 g se recogieron, se volvieron a centrifugar a 30.000 g durante 30 minutos. Los sedimentos se volvieron a homogeneizar en Tris 50 mM/EDTA 5 mM (pH 7,4). Las membranas se incubaron con N-metilhistamina-[H^{3}] 0,8 nM más/menos los compuestos de ensayo durante 45 min a 25ºC y se cosecharon mediante filtración rápida sobre filtros de fibra de vidrio GF/C (pretratados con polietilenimina al 0,3%) seguido de cuatro lavados con tampón enfriado con hielo. Los filtros se secaron, se añadieron a 4 mL de cóctel de centelleo y después se contaron en un contador de centelleo líquido. La unión no específica se definió con histamina 10 \muM. Los valores de PK_{i} se calcularon basándose en una K_{D} de 800 pM y una concentración de ligando ([L]) de 800 pM de acuerdo con la fórmula:
K_{i}=([C \cdot 50)/(1 + ([L]/(K_{D})).
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Valores de K_{i} 
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70

Claims (46)

1. Un compuesto de fórmula (I):
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71 
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donde:
\quad
Q^{1} se selecciona del grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{7}, haloalquilo C_{1}-C_{7} y alquenilo C_{2}-C_{7};
\quad
donde Q^{1} puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, ciano, hidroxi, OR^{11}, alquilo C_{1}-C_{5}, haloalquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, nitro, amino, R^{11}HN-, R^{11}R^{12}N-, amido, R^{11}HNC(O), R^{11}R^{12}NC(O) y R^{11}OC(O), y
\quad
donde R^{11} y R^{12} son independientemente alquilo C_{1}-C_{5}, haloalquilo C_{1}-C_{5} o alquenilo C_{2}-C_{5};
\quad
M es un radical de fórmula -CH_{2}R^{M}, -CHOHR^{M}, -C(=O)R^{M} o -C(=N-OH)R^{M},
\quad
donde, R^{M} se selecciona del grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{7}, R^{M1}HN-, R^{M1}R^{M2}N-, cicloalquilo C_{5}-C_{7}, arilo, biarilo y heterociclilo de 4-7 miembros que contiene entre 1 y 2 heteroátomos,
\quad
donde R^{M} puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, ciano, hidroxi, OR^{M1}, alquilo C_{1}-C_{5}, haloalquilo C_{1}-C_{5}, alquenilo C_{2}-C_{6}, nitro, amino R^{M1}HN-, R^{M1}R^{M2}N-, amido, R^{M1}HNC(O) y R^{M1}R^{M2}NC(O), y
\quad
donde R^{M1} y R^{M2} son independientemente alquilo C_{1}-C_{8}, haloalquilo C_{1}-C_{5} o alquenilo C_{2}-C_{8};
\quad
A^{3} es NH, NR^{3}, azufre, sulfóxido, sulfona u oxígeno, donde R^{3} es alquilo C_{1}-C_{6};
\quad
L^{9} es alquilo C_{1}-C_{7} o alquenilo C_{2}-C_{7};
\quad
donde L^{3} puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, hidroxi, metoxi y amino;
\quad
o L^{3} está ausente; y
\quad
Q^{3} se selecciona del grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{7}, haloalquilo C_{1}-C_{7}, alquenilo C_{2}-C_{7}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, cicloalquenilo C_{5}-C_{7}, arilo, heterociclilo de 4-7 miembros, cicloalquil C_{3}-C_{7}- heterociclilo de 4-7 miembros, heterociclil de 4-7 miembros-cicloalquilo C_{3}-C_{7}, bi-(heterociclilo de 4-7 miembros), R^{31}HN-, R^{31}R^{32}N-, azinoilo, cicloalquil(C_{3}-C_{7})amino, heterociclilamino de 4-7 miembros, arilalquil(C_{1}-C_{6})amino, cicloalquil(C_{3}-C_{7})sulfanilo, heterociclilsulfanilo de 4-7 miembros y heterocicliloxi de 4-7 miembros;
\quad
donde Q^{3} puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, ciano, hidroxi, OR^{31}, alquilo C_{1}-C_{5}, haloalquilo C_{1}-C_{5}, alquenilo C_{2}-C_{5}, nitro, amino, R^{31}HN-, R^{31}R^{32}N-, amido, R^{31}HNC(O), R^{31}R^{32}NC(O), R^{31}OC(O), cicloalquilo C_{3}-C_{7}, heterociclilo monocíclico de 4-7 miembros y heterociclilalquilo monocíclico de 4-7 miembros, y
\quad
donde R^{31} y R^{32} son independientemente alquilo C_{1}-C_{5}, haloalquilo C_{1}-C_{5} o alquenilo C_{2}-C_{5};
\quad
o A^{3} y L^{3} están ausentes y Q^{3} es sulfanilo;
o un éster, éter, N-óxido, amida, sal, hidrato o forma isotópicamente marcada del mismo farmacéuticamente aceptable.
\newpage
2. Un compuesto de la reivindicación 1 de fórmula (1):
72
donde:
\quad
Q^{1} es alquilo C_{1}-C_{3}
\quad
donde Q^{1} puede estar sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en amino, R^{11}HN-, R^{11}R^{12}N-, amido, R^{11}HNC(O), R^{11}R^{12}NC(O) y R^{11}OC(O), y
\quad
donde R^{11} y R^{12} son independientemente alquilo C_{1}-C_{5}, haloalquilo C_{1}-C_{5} o alquenilo C_{2}-C_{5};
\quad
M es un radical de fórmula -CH_{2}R^{M}, -CHOHR^{M}, o -C(=O)R^{M},
\quad
donde, R^{M} se selecciona del grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{3}, R^{M1}HN-, C_{1-3} R^{M1}R^{M2}N-, cicloalquilo C_{5}-C_{7}, arilo, biarilo y heterociclilo de 4-7 miembros que contiene entre 1 y 2 heteroátomos,
\quad
donde R^{M} puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, ciano, hidroxi, OR^{M1}, alquilo C_{1}-C_{5}, nitro, y amino; y
\quad
A^{3} es azufre u oxígeno
\quad
L^{3} es alquilo C_{1}-C_{7} o alquenilo C_{2}-C_{7};
\quad
donde L^{3} puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, hidroxi, metoxi y amino (H_{2}N-);
\quad
o L^{3} está ausente; y
\quad
Q^{3} se selecciona del grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{7}, haloalquilo C_{1}-C_{7}, alquenilo C_{2}-C_{7}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, cicloalquenilo C_{5}-C_{7}, arilo, heterociclilo de 4-7 miembros, cicloalquil C_{3}-C_{7}- heterociclilo de 4-7 miembros, heterociclil de 4-7 miembros-cicloalquilo C_{3}-C_{7}, bi-(heterociclilo de 4-7 miembros), R^{31}HN-, R^{31}R^{32}N-, azinoilo, cicloalquil(C_{3}-C_{7})amino, heterociclilamino de 4-7 miembros, arilalquil(C_{1}-C_{6})amino, cicloalquil(C_{3}-C_{7})sulfanilo, heterociclilsulfanilo de 4-7 miembros y heterocicliloxi de 4-7 miembros;
\quad
donde Q^{3} puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, ciano, hidroxi, OR^{31}, alquilo C_{1}-C_{5}, haloalquilo C_{1}-C_{5}, alquenilo C_{2}-C_{5}, nitro, amino, R^{31}HN-, R^{31}R^{32}N-, amido, R^{31}HNC(O), R^{31}R^{32} NC(O), R^{31}OC(O), cicloalquilo C_{3}-C_{7}, heterociclilo monocíclico de 4-7 miembros y heterociclilalquilo monocíclico de 4-7 miembros, y
\quad
donde R^{31} y R^{32} son independientemente alquilo C_{1}-C_{5}, haloalquilo C_{1}-C_{5} o alquenilo C_{2}-C_{5};
\quad
o A^{3} y L^{3} están ausentes y Q^{3} es sulfanilo;
o un éster, éter, N-óxido, amida, sal, hidrato o forma isotópicamente marcada del mismo farmacéuticamente aceptable.
3. El compuesto de la reivindicación 1, donde Q^{1} es alquilo C_{1}-C_{3} no sustituido.
4. El compuesto de la reivindicación 1, donde Q^{1} es metilo.
5. El compuesto de la reivindicación 1, donde M es un radical de fórmula -CH_{2}R^{M}, -CHOHR^{M}, -C(=O)R^{M} o -C(=N-OH)R^{M}.
6. El compuesto de la reivindicación 1, donde M es -CHOHR^{M}.
7. El compuesto de la reivindicación 1, donde M es -C(=O)R^{M}.
8. El compuesto de la reivindicación 1, donde R^{M} es cicloalquilo C_{3}-C_{7} no sustituido o sustituido, arilo o heterociclilo de 4-7 miembros.
9. El compuesto de la reivindicación 1, donde R^{M} es arilo no sustituido o sustituido con halo, ciano, hidroxi, metoxi, alquilo C_{1}-C_{3}, perhalometilo, nitro, o amino.
10. El compuesto de la reivindicación 1, donde R^{M} es fenilo no sustituido o sustituido con F, Cl, Br, ciano, metoxi, alquilo C_{1}-C_{3}, CF_{3}, hidroxi, o nitro.
11. El compuesto de la reivindicación 1, donde A^{3} es oxígeno, azufre o NH.
12. El compuesto de la reivindicación 1, donde A^{3} es oxígeno.
13. El compuesto de la reivindicación 1, donde A^{3} es azufre.
14. El compuesto de la reivindicación 1, donde L^{3} es alquilo C_{1}-C_{5} o alquenilo C_{2}-C_{5} no sustituido o sustituido.
15. El compuesto de la reivindicación 1, donde L^{3} se selecciona entre (a) alquilo C_{1}-C_{3}, que puede estar no sustituido o sustituido, e independientemente puede estar no ramificado o ramificado, y (b) alquilo C_{4}-C_{5} que está ramificado o sustituido, o ambos.
16. El compuesto de la reivindicación 1, donde L^{3} está ausente.
17. El compuesto de la reivindicación 1, donde Q^{3} es R^{31}HN- o R^{31}R^{32}N-, o un heterociclilo de 4-7 miembros que contiene nitrógeno no sustituido o sustituido, cicloalquil(C_{3}-C_{7})heterociclilo de 4-7 miembros, heterociclilcicloalquilo C_{3}-C_{7} de 4-7 miembros o bi-(heterociclilo de 4-7 miembros).
18. El compuesto de la reivindicación 1, donde Q^{3} es un heterociclilo de 5-6 miembros que contiene nitrógeno, no sustituido o sustituido.
19. El compuesto de la reivindicación 1, donde Q^{3} es R^{31}R^{32}N-.
20. El compuesto de la reivindicación 1, donde: Q^{1} es metilo; M es un radical de fórmula -CH_{2}R^{M}, -CHOHR^{M}, -C(=O)R^{M} o -C(=N-OH)R^{M}; R^{M} es fenilo no sustituido o sustituido con F, Cl, Br, ciano, metoxi, alquilo C_{1}-C_{3}, CF_{3}, hidroxi, o nitro; A^{3} es oxígeno o azufre; L^{3} se selecciona entre (a) alquilo C_{1}-C_{3}, que puede estar no sustituido o sustituido, e independientemente puede estar no ramificado o ramificado, y (b) alquilo C_{4}-C_{5} que está ramificado o sustituido, o ambos; y Q^{3} es R^{31}R^{32}N-.
21. El compuesto de la reivindicación 1, donde: Q^{1} es metilo; M es un radical de fórmula -CH_{2}R^{M}, -CHOHR^{M} o -C(=O)R^{M}; R^{M} es fenilo no sustituido o sustituido con F, Cl, Br, ciano, metoxi, alquilo C_{1}-C_{3}, CF_{3}, hidroxi, o nitro; A^{3} es oxígeno o azufre; L^{3} es alquilo C_{1}-C_{5} no sustituido o sustituido o alquenilo C_{2}-C_{5}, o L^{3} está ausente; y Q^{3} es un heterociclilo de 5-6 miembros que contiene nitrógeno no sustituido o sustituido.
22. Un compuesto de la reivindicación 1 seleccionado del grupo que consiste en:
(2-Clorofenil)-[2-(1-isopropil-piperidin-4-ilmetoxi)-3-metil-3H-imidazol-4-il]-metanona;
(4-Bromofenil)-[2-(3-dimetilamino-propilsulfanil)-3-metil-3H-imidazol-4-il]-metanona;
(4-Clorofenil)-(3-metil-2-[2-(1-metilpirrolidin-2-il)-etilsulfanil]-3H-imidazol-4-il}-metanona;
(4-Fluorofenil)-[2-(1-isopropil-piperidin-4-ilmetoxi)-3-metil-3H-imidazol-4-il]-metanona;
(3-Clorofenil)-[2-(1-isopropil-piperidin-4-ilmetoxi)-3-metil-3H-imidazol-4-il]-metanona;
(4-Clorofenil)-[2-(1-isopropil-piperidin-4-ilsulfanil)-3-metil-3H-imidazol-4-il]-metanona;
(4-Clorofenil)-[3-metil-2-(3-piperidin-1-il-propilsulfanil)-3H-imidazol-4-il]-metanona;
Oxima de (4-clorofenil)-[2-(3-dimetilamino-propilsulfanil)-3-metil-3H-imidazol-4-il]-metanona;
(4-Clorofenil)-[2-(1-isopropil-piperidin-4-ilmetoxi)-3-metil-3H-imidazol-4-il]-metanona;
[2-(3-Dimetilamino-propilsulfanil)-3-metil-3H-imidazol-4-il]-fenil-metanona;
(3,5-Diclorofenil)-[2-(1-isopropil-piperidin-4-ilmetoxi)-3-metil-3H-imidazol-4-il]-metanona;
[2-(1-Isopropil-piperidin-4-ilmetoxi)-3-metil-3H-imidazol-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-metanona;
[2-(1-Isopropil-piperidin-4-ilmetoxi)-3-metil-3H-imidazol-4-il]-(4-nitrofenil)-metanona;
(4-Bromofenil)-[2-(1-isopropil-piperidin-4-ilmetoxi)-3-metil-3H-imidazol-4-il]-metanona;
(4-Bromofenil)-[2-(1-etil-piperidin-4-ilmetoxi)-3-metil-3H-imidazol-4-il]-metanona;
(4-Clorofenil)-[3-metil-2-(1-metil-piperidin-4-ilsulfanil)-3H-imidazol-4-il]-metanona;
(4-Bromofenil)-[3-metil-2-(3-piperidin-1-il-propilsulfanil)-3H-imidazol-4-il metanona;
4-{Hidroxi-[2-(1-isopropil-piperidin-4-ilmetoxi)-3-metil-3H-imidazol-4-il]-metil}-benzonitrilo; y
(4-Bromofenil)-[2-(1-sec-butil-piperidin-4-ilmetoxi)-3-metil-3H-imidazol-4-il]-metanona;
o un éster, éter, N-óxido, amida, sal, hidrato o forma isotópicamente marcada del mismo farmacéuticamente aceptable.
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23. Un compuesto de la reivindicación 1 seleccionado del grupo que consiste en:
(2-Clorofenil)-[2-(1-isopropil-piperidin-4-ilmetoxi)-3-metil-3H-imidazol-4-il]-metanona;
(4-Bromofenil)-[2-(3-dimetilamino-propilsulfanil)-3-metil-3H-imidazol-4-il]-metanona;
(4-Clorofenil)-{3-metil-2-[2-(1-metilpirrolidin-2-il)-etilsulfanil]-3H-imidazol-4-il}-metanona;
(4-Fluorofenil)-[2-(1-isopropil-piperidin-4-ilmetoxi)-3-metil-3H-imidazol-4-il]-metanona;
(3-Clorofenil)-[2-(1-isopropil-piperidin-4-ilmetoxi)-3-metil-3H-imidazol-4-il]-metanona;
(4-Clorofenil)-[2-(1-isopropil-piperidin-4-ilsulfanil)-3-metil-3H-imidazol-4-il]-metanona;
(4-Clorofenil)-[3-metil-2-(3-piperidin-1-il-propilsulfanil)-3H-imidazol-4-il]-metanona;
Oxima de (4-clorofenil)-[2-(3-dimetilamino-propilsulfanil)-3-metil-3H-imidazol-4-il]-metanona;
(4-Clorofenil)-[2-(1-isopropil-piperidin-4-ilmetoxi)-3-metil-3H-imidazol-4-il]-metanona;
[2-(3-Dimetilamino-propilsulfanil)-3-metil-3H-imidazol-4-il]-fenil-metanona;
(3,5-Diclorofenil)-[2-(1-isopropil-piperidin-4-ilmetoxi)-3-metil-3H imidazol-4-il]-metanona;
[2-(1-Isopropil-piperidin-4-ilmetoxi)-3-metil-3H-imidazol-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-metanona;
[2-(1-Isopropil-piperidin-4-ilmetoxi)-3-metil-3H-imidazol-4-il]-(4-nitrofenil)-metanona; y
(4-Bromofenil)-[2-(1-isopropil-piperidin-4-ilmetoxi)-3-metil-3H-imidazol-4-il]-metanona;
o un éster, éter, N-óxido, amida, sal, hidrato o forma isotópicamente marcada del mismo farmacéuticamente aceptable.
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24. Un compuesto de la reivindicación 1 seleccionado del grupo que consiste en:
(4-Fluorofenil)-[2-(1-isopropil-piperidin-4-ilmetoxi)-3-metil-3H-imidazol-4-il]-metanona;
(4-Clorofenil)-[2-(1-isopropil-piperidin-4-ilmetoxi)-3-metil-3H-imidazol-4-il]-metanona; y
[2-(1-Isopropil-piperidin-4-ilmetoxi)-3-metil-3H-imidazol-4-il]-(4-nitrofenil)-metanona;
o un éster, éter, N-óxido, amida, sal, hidrato o forma isotópicamente marcada del mismo farmacéuticamente aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
25. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la fórmula (4-Clorofenil)-[2-(1-isopropil-piperidin-4-ilmetoxi)-3-metil-3H-imidazol-4-il]-metanona o un éster, éter, N-óxido, amida, sal, hidrato o forma isotópicamente marcada del mismo farmacéuticamente aceptable.
26. El compuesto de la reivindicación 1 que tiene la fórmula (4-Fluorofenil)-[2-(1-isopropil-piperidin-4-ilmetoxi)-3-metil-3H-imidazol-4-il]-metanona o un éster, éter, N-óxido, amida, sal, hidrato o forma isotópicamente marcada del mismo farmacéuticamente aceptable.
\newpage
27. El compuesto de la reivindicación 1 que tiene la fórmula [2-(1-Isopropil-piperidin-4-ilmetoxi)-3-metil-3H-imidazol-4-il]-(4-nitro-fenil)-metanona o un éster, éter, N-óxido, amida, sal, hidrato o forma isotópicamente marcada del mismo farmacéuticamente aceptable.
28. Un compuesto de la reivindicación 1 de fórmula (II):
\vskip1.000000\baselineskip
73 
\vskip1.000000\baselineskip
donde:
\quad
Q^{1} se selecciona del grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{7}, haloalquilo C_{1}-C_{7} y alquenilo C_{2}-C_{7};
\quad
donde Q^{1} puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, ciano, hidroxi, OR^{11}, alquilo C_{1}-C_{5}, haloalquilo C_{1}-C_{5}, alquenilo C_{2}-C_{5}, nitro, amino (H_{2}N-), R^{11}HN-, R^{11}R^{12}N-, amido (H_{2}NC(O)), R^{11}HNC(O), R^{11}R^{12}NC(O) y R^{11}OC(O), y
\quad
donde R^{11} y R^{12} son independientemente alquilo C_{1}-C_{5}, haloalquilo C_{1}-C_{5} o alquenilo C_{2}-C_{5};
\quad
R^{M} se selecciona del grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{7}, R^{M1}HN-, R^{M1}R^{M2}N-, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, arilo, biarilo y heterociclilo de 4-7 miembros,
\quad
donde R^{M} puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, ciano, hidroxi, OR^{M1}, alquilo C_{1}-C_{5}, haloalquilo C_{1}-C_{5}, alquenilo C_{2}-C_{5}, nitro, amino (H_{2}N-), R^{M1}HN-, R^{M1}R^{M2}N-, amido (H_{2}NC(O)), R^{M1}HNC(O) y R^{M1}R^{M2}NC(O), y
\quad
donde R^{M1} y R^{M2} son independientemente alquilo C_{1}-C_{5}, haloalquilo C_{1}-C_{5} o alquenilo C_{2}-C_{5};
\quad
L^{3} es alquilo C_{1}-C_{7} o alquenilo C_{2}-C_{7};
\quad
donde L^{3} puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, hidroxi, metoxi y amino (H_{2}N-);
\quad
o L^{3} está ausente;
\quad
y Q^{4} es hidrógeno;
o un derivado del mismo que porta uno o más grupos protectores.
29. Un compuesto de la reivindicación 28, donde Q^{1} es alquilo C_{1}-C_{3} no sustituido.
30. Un compuesto de la reivindicación 28, donde Q^{1} es metilo.
31. Una composición farmacéutica que comprende un excipiente farmacéuticamente aceptable y un compuesto de la reivindicación 1, 20, 21, o 24.
32. El uso de un compuesto de la reivindicación 1, 21, o 24 en la fabricación de un medicamento para la inhibición de la actividad del receptor H_{3} de histamina en un sujeto.
33. El uso de un compuesto de la reivindicación 1, 21, o 24 en la fabricación de un medicamento para tratar a un sujeto que tiene una enfermedad o condición mediada por la actividad del receptor H_{3} de histamina.
34. El uso de acuerdo con la reivindicación 33, donde dicha enfermedad o condición se selecciona del grupo que consiste en los trastornos de sueño/vigilia, los trastornos de excitación/vigilancia, la migraña, el asma, demencia, el deterioro cognitivo leve (predemencia), la enfermedad de Alzheimer, la epilepsia, la narcolepsia, los trastornos de la ingesta, el mareo por movimiento, el vértigo, los trastornos de hiperactividad por déficit de atención, los trastornos del aprendizaje, los trastornos de conservación de la memoria, la esquizofrenia, y la respuesta alérgica de las vías respiratorias superiores.
35. Un compuesto de la reivindicación 1, combinado con un compuesto antagonista del receptor H_{1} de histamina, para tratar una enfermedad o condición mediadas por al menos un receptor seleccionado entre el receptor H_{1} de histamina y el receptor H_{3} de histamina.
36. La combinación de la reivindicación 35, donde el antagonista del receptor H_{1} de histamina y el compuesto de la reivindicación 1 están presentes en la misma forma de dosificación.
37. Un compuesto de la reivindicación 1, combinado con un compuesto antagonista del receptor H_{2} de histamina, para tratar una enfermedad o condición mediadas por al menos un receptor seleccionado entre el receptor H_{2} de histamina y el receptor H_{3} de histamina.
38. La combinación de la reivindicación 37 donde el antagonista del receptor H_{2} de histamina y el compuesto de la reivindicación 1 están presentes en la misma forma de dosificación.
39. Un método para estudiar los trastornos mediados por el receptor H_{3} de histamina, que comprende utilizar un compuesto marcado con F^{18} de la reivindicación 1 o 23 como sonda molecular en la tomografía de emisión de positrones.
40. Un procedimiento para la producción de un compuesto de fórmula (11):
74
donde:
\quad
Q^{1} se selecciona del grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{7}, haloalquilo C_{1}-C_{7} y alquenilo C_{2}-C_{7};
\quad
donde Q^{1} puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, ciano, hidroxi, OR^{11}, alquilo C_{1}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{5}, alquenilo C_{2}-C_{5}, nitro, amino (H_{2}N-), R^{11}HN-, R^{11}R^{12}N-, amido (H_{2}NC(O)), R^{11}HNC(O), R^{11}R^{12}NC(O) y R^{11}OC(O), y
\quad
donde R^{11} y R^{12} son independientemente alquilo C_{1}-C_{5}, haloalquilo C_{1}-C_{5} o alquenilo C_{2}-C_{5};
\quad
R^{M} se selecciona del grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{7}, R^{M1}HN- R^{M1}R^{M2}N-, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, arilo, biarilo y heterociclilo de 4-7 miembros,
\quad
donde R^{M} puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, ciano, hidroxi, OR^{M1}, alquilo C_{1}-C_{5}, haloalquilo C_{1}-C_{5}, alquenilo C_{2}-C_{5}, nitro, amino (H_{2}N-), R^{M1}HN-, R^{M1}R^{M2}N-, amido (H_{2}NC(O)), R^{M1}HNC(O) y R^{M1}R^{M2}NC(O), y
\quad
donde R^{M1} y R^{M2} son independientemente alquilo C_{1}-C_{5}, haloalquilo C_{1}-C_{5} o alquenilo C_{2}-C_{5};
\quad
A^{3} es NH, NR^{3}, azufre u oxígeno, donde R^{3} es alquilo C_{1}-C_{5};
\quad
L^{3} es alquilo C_{1}-C_{7} o alquenilo C_{2}-C_{7};
\quad
donde L^{3} puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, hidroxi, metoxi y amino (H_{2}N-);
\quad
o L^{3} está ausente; y
\quad
Q^{3} se selecciona del grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{7}, haloalquilo C_{1}-C_{7}, alquenilo C_{2}-C_{7}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, cicloalquenilo C_{5}-C_{7}, arilo, heterociclilo de 4-7 miembros, cicloalquil C_{3}-C_{7}- heterociclilo de 4-7 miembros, heterociclil de 4-7 miembros-cicloalquilo C_{3}-C_{7}, bi-(heterociclilo de 4-7 miembros), R^{31}HN-, R^{31}R^{32}N-, azinoilo (R^{31}HN^{+}(O^{-}) o R^{31}R^{32}N^{+}(O^{-})), cicloalquil(C_{3}-C_{7})amino, heterociclil-amino de 4-7 miembros, arilalquil(C_{1}-C_{6})amino, cicloalquil(C_{3}-C_{7})sulfanilo,
\quad
heterociclilsulfanilo de 4-7 miembros y heterocicliloxi de 4-7 miembros;
\quad
donde Q^{3} puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, ciano, hidroxi, OR^{31}, alquilo C_{1}-C_{5}, haloalquilo C_{1}-C_{5}, alquenilo C_{2}-C_{5}, nitro, amino (H_{2}N-), R^{31}HN-, R^{31}R^{32}N-, amido (H_{2}NC(O)), R^{31}HNC(O), R^{31}R^{32}NC(O), R^{31}OC(O), cicloalquilo C_{3}-C_{7}, heterociclilo monocíclico de 4-7 miembros y heterociclilalquilo C_{1}-C_{6} monocíclico de 4-7 miembros, y
\quad
donde R^{31} y R^{32} son independientemente alquilo C_{1}-C_{5}, haloalquilo C_{1}-C_{5} o alquenilo C_{2}-C_{5};
que comprende tratar un compuesto de fórmula (5b)
75
donde Q^{4} es hidrógeno, con un agente oxidante dando como resultado un compuesto intermedio de fórmula (10)
76
y tratar dicho compuesto intermedio (10) con un reactivo H-A^{3}-L^{3}-Q^{3},
donde L^{3} del reactivo H-A^{3}-L^{3}-Q^{3} es independiente de L^{3} de fórmula (5b) y fórmula (10), en presencia de una base en un disolvente adecuado produciendo dicho compuesto de fórmula 11.
41. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 40, donde dicho agente oxidante es peróxido de hidrógeno en ácido acético, o ácido 3-cloroperoxibenzoico en diclorometano o éter dietílico.
42. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 40, donde dicha base es un hidruro de metal alcalino.
43. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 42, donde dicho hidruro de metal alcalino es hidruro de sodio.
44. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 40, donde dicho disolvente adecuado es un miembro seleccionado del grupo que consiste en dimetilformamida, benceno, 1,2-dimetoxietano y tetrahidrofurano.
45. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 44, donde dicho disolvente adecuado es el tetrahidrofurano.
46. Un intermedio de fórmula (III):
77
donde:
\quad
Q^{1} se selecciona del grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{7}, haloalquilo C_{1}-C_{7} y alquenilo C_{2}-C_{7};
\quad
donde Q^{1} puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, ciano, hidroxi, OR^{11}, alquilo C_{1}-C_{5}, haloalquilo C_{1}-C_{5}, alquenilo C_{2}-C_{5}, nitro, amino, R^{11}HN-, R^{11}R^{12}N-, amido, R^{11}NC(O), R^{11}R^{12}NC(O) y R^{11}OC(O), y
\quad
donde R^{11} y R^{12} son independientemente alquilo C_{1}-C_{5}, haloalquilo C_{1}-C_{5} o alquenilo C_{2}-C_{5};
\quad
M es hidrógeno;
\quad
A^{3} es NH, NR^{3}, azufre, sulfóxido, sulfona u oxígeno, donde R^{3} es alquilo C_{1}-C_{5};
\quad
L^{3} es alquilo C_{1}-C_{7} o alquenilo C_{2}-C_{7};
\quad
donde L^{3} puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, hidroxi, metoxi y amino; o L^{3} está ausente; y
\quad
Q^{3} se selecciona del grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{7}, haloalquilo C_{1}-C_{7}, alquenilo C_{2}-C_{7}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, cicloalquenilo C_{5}-C_{7}, arilo, heterociclilo de 4-7 miembros, cicloalquil C_{3}-C_{7}-heterociclilo de 4-7 miembros, heterociclil de 4-7 miembros-cicloalquilo C_{3}-C_{7}, bi-(heterociclilo de 4-7 miembros), R^{31}HN-, R^{31}R^{32}N-, azinoilo, C_{3-7} cicloalquilamino, heterociclilamino de 4-7 miembros, arilalquil(C_{1}-C_{6})amino, cicloalquil(C_{3}-C_{7})sulfanilo, heterociclilsulfanilo de 4-7 miembros y heterocicliloxi de 4-7 miembros;
\quad
donde Q^{3} puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, ciano, hidroxi, OR^{31}, alquilo C_{1}-C_{5}, haloalquilo C_{1}-C_{5}, alquenilo C_{2}-C_{5}, nitro, amino, R^{31}HN-, R^{31}R^{32}N-, amido, R^{31}HNC(O), R^{31}R^{32}NC(O), R^{31}OC(O), cicloalquilo C_{3}-C_{7}, heterociclilo monocíclico de 4-7 miembros y heterociclilalquilo de 4-7 miembros monocíclico, y
\quad
donde R^{31} y R^{32} son independientemente alquilo C_{1}-C_{5}, haloalquilo C_{1}-C_{5} o alquenilo C_{2}-C_{5};
\quad
o A^{3} y L^{3} están ausentes y Q^{3} es sulfanilo;
\quad
o un éster, éter, N-óxido, amida, sal, hidrato o forma isotópicamente marcada del mismo farmacéuticamente aceptable.
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