CS231158B2 - Způsob výroby nových derivátů indolu - Google Patents
Způsob výroby nových derivátů indolu Download PDFInfo
- Publication number
- CS231158B2 CS231158B2 CS76126A CS12676A CS231158B2 CS 231158 B2 CS231158 B2 CS 231158B2 CS 76126 A CS76126 A CS 76126A CS 12676 A CS12676 A CS 12676A CS 231158 B2 CS231158 B2 CS 231158B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- indole
- alkyl
- solution
- methyl
- Prior art date
Links
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 title description 4
- 238000003672 processing method Methods 0.000 title 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 89
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 84
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 78
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 63
- -1 aliphatic alcohols Chemical class 0.000 claims description 46
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 43
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 29
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 26
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 19
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 11
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 11
- 125000004149 thio group Chemical group *S* 0.000 claims description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims description 4
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 claims description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 5
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims 1
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 93
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 75
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 68
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 44
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 34
- 125000004705 ethylthio group Chemical group C(C)S* 0.000 description 27
- 239000000047 product Substances 0.000 description 24
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 23
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 description 20
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 19
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 19
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 17
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 16
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 16
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 15
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical class OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 12
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 10
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 9
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 9
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 9
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 8
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N adrenaline Chemical compound CNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RZCPVVSHZUUUCW-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-indol-3-ylsulfanyl)ethanamine Chemical compound C1=CC=C2C(SCCN)=CNC2=C1 RZCPVVSHZUUUCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 4
- SKJFTWMIXZFOBU-UHFFFAOYSA-N but-2-enedioic acid;1h-indole Chemical compound OC(=O)C=CC(O)=O.C1=CC=C2NC=CC2=C1 SKJFTWMIXZFOBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 230000004130 lipolysis Effects 0.000 description 4
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 4
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 4
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 4
- IGJWTYFTQNHSEK-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydroindole-2-thione Chemical class C1=CC=C2NC(=S)CC2=C1 IGJWTYFTQNHSEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NYJACYLXVJMNOM-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-indol-3-ylsulfanyl)acetonitrile Chemical compound C1=CC=C2C(SCC#N)=CNC2=C1 NYJACYLXVJMNOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N Chloroacetonitrile Chemical compound ClCC#N RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 3
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 3
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010061592 cardiac fibrillation Diseases 0.000 description 3
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 3
- 230000002600 fibrillogenic effect Effects 0.000 description 3
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 3
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- NWLPAIVRIWBEIT-SEPHDYHBSA-N (e)-but-2-enedioic acid;dihydrate Chemical compound O.O.OC(=O)\C=C\C(O)=O NWLPAIVRIWBEIT-SEPHDYHBSA-N 0.000 description 2
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-M 1,1-dioxo-1,2-benzothiazol-3-olate Chemical compound C1=CC=C2C([O-])=NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HJLJWGUVEDDGJZ-UHFFFAOYSA-N 1-(1h-indol-3-ylsulfanyl)propan-2-amine Chemical compound C1=CC=C2C(SCC(N)C)=CNC2=C1 HJLJWGUVEDDGJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FLMMXQKNVBKWFN-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2-methylsulfanyl-4,5-dihydroimidazole;hydrochloride Chemical compound Cl.CSC1=NCCN1C FLMMXQKNVBKWFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFHKQNPSQKPULZ-UHFFFAOYSA-N 2-(1-methylindol-3-yl)sulfanylacetonitrile Chemical compound C1=CC=C2N(C)C=C(SCC#N)C2=C1 KFHKQNPSQKPULZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NAJUALUXJIMLNZ-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-indol-2-ylsulfanyl)ethanamine Chemical compound C1=CC=C2NC(SCCN)=CC2=C1 NAJUALUXJIMLNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZSXXRNUKFPTKFH-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-indol-3-ylsulfanyl)ethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C(SCCN)=CNC2=C1 ZSXXRNUKFPTKFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OZDGMOYKSFPLSE-UHFFFAOYSA-N 2-Methylaziridine Chemical compound CC1CN1 OZDGMOYKSFPLSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical group [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 2
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 2
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 2
- FQPFAHBPWDRTLU-UHFFFAOYSA-N aminophylline Chemical compound NCCN.O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2.O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 FQPFAHBPWDRTLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001262 anti-secretory effect Effects 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- ZQZRHAUMZCHPSM-UHFFFAOYSA-N indol-1-yl benzoate Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N1OC(=O)C1=CC=CC=C1 ZQZRHAUMZCHPSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- VYIGETPDYVCSDM-UHFFFAOYSA-N n-(2-chloroethyl)-3,4-dihydro-2h-pyrrol-5-amine Chemical compound ClCCN=C1CCCN1 VYIGETPDYVCSDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFUFYJQVPUYJW-UHFFFAOYSA-N n-[2-(1h-indol-3-ylsulfanyl)ethyl]-1-methylpyrrolidin-2-imine Chemical compound CN1CCCC1=NCCSC1=CNC2=CC=CC=C12 JGFUFYJQVPUYJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000979 retarding effect Effects 0.000 description 2
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 2
- 238000006748 scratching Methods 0.000 description 2
- 230000002393 scratching effect Effects 0.000 description 2
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 2
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 2
- MLIWQXBKMZNZNF-KUHOPJCQSA-N (2e)-2,6-bis[(4-azidophenyl)methylidene]-4-methylcyclohexan-1-one Chemical compound O=C1\C(=C\C=2C=CC(=CC=2)N=[N+]=[N-])CC(C)CC1=CC1=CC=C(N=[N+]=[N-])C=C1 MLIWQXBKMZNZNF-KUHOPJCQSA-N 0.000 description 1
- YLXIPWWIOISBDD-NDAAPVSOSA-N (2r,3r)-2,3-dihydroxybutanedioic acid;4-[(1r)-1-hydroxy-2-(methylamino)ethyl]benzene-1,2-diol Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 YLXIPWWIOISBDD-NDAAPVSOSA-N 0.000 description 1
- SKJFTWMIXZFOBU-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;1h-indole Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1=CC=C2NC=CC2=C1 SKJFTWMIXZFOBU-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIZVCIIORGCREW-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxene Chemical compound C1COC=CO1 HIZVCIIORGCREW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUMJFQPIILLJMG-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-chlorophenyl)methyl]-n-[2-(1h-indol-3-ylsulfanyl)ethyl]pyrrolidin-2-imine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1CN(CCC1)C1=NCCSC1=CNC2=CC=CC=C12 JUMJFQPIILLJMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBVXMNNHCVFHAY-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-n-[2-(1h-indol-3-ylsulfanyl)ethyl]pyrrolidin-2-imine Chemical compound C=1NC2=CC=CC=C2C=1SCCN=C1CCCN1CC1=CC=CC=C1 MBVXMNNHCVFHAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUEHCKZHRICMFY-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-5-phenylpyrrolidin-2-one Chemical compound C1CC(=O)N(C)C1C1=CC=CC=C1 CUEHCKZHRICMFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WATJTPAURVJTIL-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-n-[2-(1-prop-2-enylindol-3-yl)sulfanylethyl]pyrrolidin-2-imine Chemical compound CN1CCCC1=NCCSC1=CN(CC=C)C2=CC=CC=C12 WATJTPAURVJTIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEPSLRHLEZUMOE-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-n-[2-(1-propylindol-3-yl)sulfanylethyl]pyrrolidin-2-imine;naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21.C12=CC=CC=C2N(CCC)C=C1SCCN=C1CCCN1C MEPSLRHLEZUMOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PACOFOGXUYPFEE-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-n-[2-[(2-phenyl-1h-indol-3-yl)sulfanyl]ethyl]pyrrolidin-2-imine Chemical compound CN1CCCC1=NCCSC1=C(C=2C=CC=CC=2)NC2=CC=CC=C12 PACOFOGXUYPFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXWCNYYMLZIVMT-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-n-[2-[1-(2-methylprop-2-enyl)indol-3-yl]sulfanylethyl]pyrrolidin-2-imine Chemical compound CN1CCCC1=NCCSC1=CN(CC(C)=C)C2=CC=CC=C12 TXWCNYYMLZIVMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACDCKENQGVJWQI-UHFFFAOYSA-N 1H-indol-2-ylcarbamothioylazanium iodide Chemical compound [I-].N1C(=CC2=CC=CC=C12)NC(=[NH2+])S ACDCKENQGVJWQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQKOQCZXEQTTIW-UHFFFAOYSA-N 1h-indol-3-yl carbamimidothioate;hydroiodide Chemical compound I.C1=CC=C2C(SC(=N)N)=CNC2=C1 LQKOQCZXEQTTIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DAGLBEYRVSLOCL-UHFFFAOYSA-N 1h-indole-3-sulfinic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)O)=CNC2=C1 DAGLBEYRVSLOCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PPMZMLUNCNNQDP-UHFFFAOYSA-N 2-(1-methylindol-3-yl)sulfanylethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2N(C)C=C(SCCN)C2=C1 PPMZMLUNCNNQDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWJVJGSIZDTKAQ-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-indol-2-ylsulfanyl)acetonitrile Chemical compound C1=CC=C2NC(SCC#N)=CC2=C1 CWJVJGSIZDTKAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XILKSYUPRVKQKK-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dihydro-2h-pyrrol-5-ylamino)ethyl perchlorate Chemical compound O=Cl(=O)(=O)OCCNC1=NCCC1 XILKSYUPRVKQKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005273 2-acetoxybenzoic acid group Chemical group 0.000 description 1
- WTDNWEITCUMXGW-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobutanenitrile Chemical compound CCC(Cl)C#N WTDNWEITCUMXGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 description 1
- OMGNKFGLNDLOOB-UHFFFAOYSA-N 3-(1h-indol-2-yl)butanenitrile Chemical compound C1=CC=C2NC(C(CC#N)C)=CC2=C1 OMGNKFGLNDLOOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEFIKWWTVLSRRU-UHFFFAOYSA-N 3-(1h-indol-2-ylsulfanyl)butanenitrile Chemical compound C1=CC=C2NC(SC(CC#N)C)=CC2=C1 NEFIKWWTVLSRRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFNRKNCSGAIMAP-UHFFFAOYSA-N 3-(1h-indol-3-ylsulfanyl)propan-1-amine Chemical compound C1=CC=C2C(SCCCN)=CNC2=C1 ZFNRKNCSGAIMAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHPRVZKJZGXTBQ-UHFFFAOYSA-N 3-chloropropan-1-amine;hydron;chloride Chemical compound Cl.NCCCCl IHPRVZKJZGXTBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFQMCSLJAYWIHU-UHFFFAOYSA-N C1(CCCCC1)NS(O)(=O)=O.N1C=CC2=CC=CC=C12 Chemical compound C1(CCCCC1)NS(O)(=O)=O.N1C=CC2=CC=CC=C12 UFQMCSLJAYWIHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 206010065713 Gastric Fistula Diseases 0.000 description 1
- 101000939500 Homo sapiens UBX domain-containing protein 11 Proteins 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- KHXYCTKXINSSFE-UHFFFAOYSA-N N-[2-[[2-(3-chloro-5-methylphenyl)-1H-indol-3-yl]sulfanyl]ethyl]-1-methylpyrrolidin-2-imine Chemical compound CN1CCCC1=NCCSC1=C(C=2C=C(Cl)C=C(C)C=2)NC2=CC=CC=C12 KHXYCTKXINSSFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCKPVGOLPKLUHR-UHFFFAOYSA-N OH-Indolxyl Natural products C1=CC=C2C(O)=CNC2=C1 PCKPVGOLPKLUHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007888 Sinus Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 102100029645 UBX domain-containing protein 11 Human genes 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 210000003815 abdominal wall Anatomy 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001351 alkyl iodides Chemical class 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 1
- 229940054051 antipsychotic indole derivative Drugs 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCTUESUSQNRCEO-UHFFFAOYSA-N benzoic acid;n-[2-[1-(4-chlorophenyl)indol-3-yl]sulfanylethyl]-1-methylpyrrolidin-2-imine Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1.CN1CCCC1=NCCSC(C1=CC=CC=C11)=CN1C1=CC=C(Cl)C=C1 LCTUESUSQNRCEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- MZJUGRUTVANEDW-UHFFFAOYSA-N bromine fluoride Chemical class BrF MZJUGRUTVANEDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 210000001326 carotid sinus Anatomy 0.000 description 1
- 210000000080 chela (arthropods) Anatomy 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- OJYGBLRPYBAHRT-IPQSZEQASA-N chloralose Chemical compound O1[C@H](C(Cl)(Cl)Cl)O[C@@H]2[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]21 OJYGBLRPYBAHRT-IPQSZEQASA-N 0.000 description 1
- 229950009941 chloralose Drugs 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N cyclandelate Chemical compound C1C(C)(C)CC(C)CC1OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- CCZOANFFMASREE-UHFFFAOYSA-N cyclohexane;sulfamic acid Chemical compound NS(O)(=O)=O.C1CCCCC1 CCZOANFFMASREE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAOQPQNWOMXEMS-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid;1-methyl-n-[2-(1-prop-2-ynylindol-3-yl)sulfanylethyl]pyrrolidin-2-imine Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1.CN1CCCC1=NCCSC1=CN(CC#C)C2=CC=CC=C12 GAOQPQNWOMXEMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 201000010063 epididymitis Diseases 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- RJTZUHVCZIGJMB-UHFFFAOYSA-N hydron;1h-indole;chloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2NC=CC2=C1 RJTZUHVCZIGJMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDFBGNBTTMPNIG-UHFFFAOYSA-N hydron;2-(1h-indol-3-yl)ethanamine;chloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C(CCN)=CNC2=C1 KDFBGNBTTMPNIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 1
- JYGFTBXVXVMTGB-UHFFFAOYSA-N indolin-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)CC2=C1 JYGFTBXVXVMTGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- SIAPCJWMELPYOE-UHFFFAOYSA-N lithium hydride Chemical compound [LiH] SIAPCJWMELPYOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000103 lithium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N meoh methanol Chemical compound OC.OC COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- QHJABUZHRJTCAR-UHFFFAOYSA-N n'-methylpropane-1,3-diamine Chemical compound CNCCCN QHJABUZHRJTCAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NALMPLUMOWIVJC-UHFFFAOYSA-N n,n,4-trimethylbenzeneamine oxide Chemical compound CC1=CC=C([N+](C)(C)[O-])C=C1 NALMPLUMOWIVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGOAMGRGYVQMOW-UHFFFAOYSA-N n-[1-(1h-indol-3-ylsulfanyl)propan-2-yl]-1-methylpyrrolidin-2-imine Chemical compound C=1NC2=CC=CC=C2C=1SCC(C)N=C1CCCN1C KGOAMGRGYVQMOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLSJPWFXRMKCJW-UHFFFAOYSA-N n-[2-(1-benzylindol-3-yl)sulfanylethyl]-1-methylpyrrolidin-2-imine;cyclohexylsulfamic acid;hydrate Chemical compound O.OS(=O)(=O)NC1CCCCC1.CN1CCCC1=NCCSC(C1=CC=CC=C11)=CN1CC1=CC=CC=C1 ZLSJPWFXRMKCJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZIZSWKLRAMDCE-UHFFFAOYSA-N n-[2-(1-ethylindol-3-yl)sulfanylethyl]-1-methylpyrrolidin-2-imine Chemical compound C12=CC=CC=C2N(CC)C=C1SCCN=C1CCCN1C DZIZSWKLRAMDCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SAJALXPXCGXYLR-UHFFFAOYSA-N n-[2-(1h-indol-2-ylsulfanyl)ethyl]-1-methylpyrrolidin-2-imine Chemical compound CN1CCCC1=NCCSC1=CC2=CC=CC=C2N1 SAJALXPXCGXYLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVGLPIFIBWECNX-UHFFFAOYSA-N n-[2-(1h-indol-3-ylsulfanyl)ethyl]-3,4-dihydro-2h-pyrrol-5-amine Chemical compound C=1NC2=CC=CC=C2C=1SCCN=C1CCCN1 BVGLPIFIBWECNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZCMDHHYFMXWQO-UHFFFAOYSA-N n-[2-[(2-benzyl-1h-indol-3-yl)sulfanyl]ethyl]-1-methylpyrrolidin-2-imine Chemical compound CN1CCCC1=NCCSC(C1=CC=CC=C1N1)=C1CC1=CC=CC=C1 QZCMDHHYFMXWQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARDPNGWRIXTQOX-UHFFFAOYSA-N n-[2-[(5,6-dimethoxy-1h-indol-3-yl)sulfanyl]ethyl]-1-methylpyrrolidin-2-imine Chemical compound C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2NC=C1SCCN=C1CCCN1C ARDPNGWRIXTQOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXONXFGXQQWGQE-UHFFFAOYSA-N n-[2-[(5-ethyl-1h-indol-3-yl)sulfanyl]ethyl]-1-methylpyrrolidin-2-imine Chemical compound C12=CC(CC)=CC=C2NC=C1SCCN=C1CCCN1C KXONXFGXQQWGQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGKNDYLQHHWBQG-UHFFFAOYSA-N n-[2-[[2-(3,5-dichloro-2-methoxyphenyl)-1h-indol-3-yl]sulfanyl]ethyl]-1-ethylpyrrolidin-2-imine Chemical compound CCN1CCCC1=NCCSC1=C(C=2C(=C(Cl)C=C(Cl)C=2)OC)NC2=CC=CC=C12 SGKNDYLQHHWBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTEOUFQKYNPQTI-UHFFFAOYSA-N n-[2-[[2-(4-ethoxyphenyl)-1h-indol-3-yl]sulfanyl]ethyl]-1-methylpyrrolidin-2-imine Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1C1=C(SCCN=C2N(CCC2)C)C2=CC=CC=C2N1 XTEOUFQKYNPQTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOCHLOFOSOHJHI-UHFFFAOYSA-N n-[2-[[2-[(4-chlorophenyl)methyl]-1h-indol-3-yl]sulfanyl]ethyl]-1-methylpyrrolidin-2-imine Chemical compound CN1CCCC1=NCCSC(C1=CC=CC=C1N1)=C1CC1=CC=C(Cl)C=C1 KOCHLOFOSOHJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000036284 oxygen consumption Effects 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- YWAKXRMUMFPDSH-UHFFFAOYSA-N pentene Chemical compound CCCC=C YWAKXRMUMFPDSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M perchlorate Inorganic materials [O-]Cl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003516 pericardium Anatomy 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentasulfide Chemical compound S1P(S2)(=S)SP3(=S)SP1(=S)SP2(=S)S3 CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N piperidin-2-one Chemical compound O=C1CCCCN1 XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 210000004623 platelet-rich plasma Anatomy 0.000 description 1
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical group CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 210000005245 right atrium Anatomy 0.000 description 1
- 239000004576 sand Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011697 sodium iodate Substances 0.000 description 1
- 235000015281 sodium iodate Nutrition 0.000 description 1
- 229940032753 sodium iodate Drugs 0.000 description 1
- PFUVRDFDKPNGAV-UHFFFAOYSA-N sodium peroxide Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][O-] PFUVRDFDKPNGAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 1
- 230000000213 tachycardiac effect Effects 0.000 description 1
- AWLILQARPMWUHA-UHFFFAOYSA-M thiopental sodium Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC([S-])=NC1=O AWLILQARPMWUHA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960000340 thiopental sodium Drugs 0.000 description 1
- DWCSXQCXXITVKE-UHFFFAOYSA-N triethyloxidanium Chemical compound CC[O+](CC)CC DWCSXQCXXITVKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Indole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Jakož i terapeuticky účinných adičních solí uvedených nových derlvdtd obecného vsorce I a kyselinami.
Podle vyndlecu se sloučeniny obecného vsorce I připravují tak, že ee uvédí do reakce sloučenina obecného vsorce II
(II), v nimž obecné symboly mají významy udané výie, se sloučeninou obecného vzorce III
S— (CHj)n—CH—NH2 3 (III), v nimž obecné symboly mají významy uvedené výie, ve vhodném organickém rozpouitidle, jím jaou nižií alifatické alkoholy, například metanol, etanol, 2-propanol nebo terč. butanol, nebo étery, například dietyléter, tetrehydrofuranu nebo dioxen, nebo halogenované uhlovodíky, například chloroform, metylenchlorid nebo 1,2-dichloretan, nebo aromatické uhlovodíky, například benzen, toluen nebo xylen, za vzniku fluorohorétové soli sloučeniny obecného vzorce I udaného výie, načež se vzniklé fluoroborétové sůl převádí ve volnou bázi působením vhodné báze, jako riapříklad hydroxidem nebo uhličitanem alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy;
popřípadě se sloučenina obecného vzorce I převádí na terapeuticky účinnou netoxickou adiční sůl působením přlsluiná kyseliny.
Sloučeniny obecného vzorce I, v nimž A””B znamená NHCH(IÍ^)(CH2)a mohou existovat ve dvou tautomerních formách ilustrovaných následujícími obecnými vzorci Ia a lb
H
(lb)
Sloučeniny obecného vzorce I, v nimž R^ znamená atom vodíku, mohou existovat rovněž v jedné z obou tautomerních forem ilustrovaných následujícími obecnými vzorci Ic a Id 'to
Z-(CH2)n-CM-N-< \
V (Ic)
'1
Z-(CH2)n-CH-N .(Id)
Ve shora uvedených obecných vzorcích X, X1, R1 , Rg, Z, R^, R^, A, B a n mají shora uvedený význam, pokud není uvedeno jinak.
Sloučeniny obecného vzorce I, v němž Z znamená tioskupinu, se připravují výhodně reakcí přísluěné fluorborátové soli obecného vzorce II s příilušůým 3-(aminoelkyltio)indolem obecného vzorce III, ve kterém X, R,, Rg, Rj, R^, A, B a n mají shora uvedený význam. Malý přebytek fluoroborátové soli je výhodný. Vhodná organická rozpouštědla pro provádění reakce zahrnují nižší alifatické alkoholy jako metanol, etanol, 2-propanol, terč. butanol, apod.; étery jako například dletyléter, tetrahydrofuran, dioxan apod.; nižší halogenované uhlovodíky jako chloroform, metylenchlorid, 1,2-dichloretan apod.; a aromatické uhlovodíky jako benzen, toluen, xylen apod.
Teplota není kritická, I když se doporučují normální teploty, aby vzrostla rychlost reakce může být použito zvýšených teplot. Klekaná fluoroborátové sůl se převádí v příslušnou bázi obvyklými způsoby; například působením vhodné báze, jako alkalického kovu, nebo hydroxidu alkalické zeminy, uhličitanu apod.
Reakci lze osvětlit následujícím schématem:
+ BF,
R, (H)
S— (CH2)n—CH—NH2 «3 «2 (Ml) (l)HBF4 ΖΝ·ΟΗ (0
Sloučeniny obecného vzorce I, v němž Z znamená tioskupinu, mohou být připraveny dvěma různými reakcemi. 1) Reakcí příslušné sloučeniny obecného vzorce III a mírným molárním přebytkem příslušné sloučeniny obecného vzorce IV, ve kterém X, X1, R1 , Rg, R^, R^, R^,
A, B a n mají shora uvedený význam a W znamená atom bromu nebo chloru, se získá sloučenina obecného vzorce I ve formě soli s kyselinou. Tato reakce se provádí ve vhodném inertním organickém rozpouštědle jako aromatickém uhlovodíku, například v benzenu, toluenu, xylenu atd.; v éteru, jako například v dletyléteru, tetrahydrofuranu (THF), dioxanu, atd.; v halogenovaném nižším alkanu, například chloroformu, metylénchlorldu, dichloretanu, atd; a v podobných. I když teplota není kritická, je výhodná teplota bodu varu. 2) Reakční příslušné sodné soli 3-indolyltionátu obecného vzorce V ve vodném roztoku báze s stechíometrickým množstvím příslušné sloučeniny obecného vzorce VI, v němž X, X1, R,, Rg, R^, R^,
A, B a n mají shora uvedený význam, ve vhodném inertním organickém rozpouStédle jak bylo uvedeno shora. Teplota není kritická. 1 když jsou výhodné normální teploty, může být použito zvýSených teplot, eby se zvýSile reakční rychlost.
Tyto dvé reakce mohou být ilustrovány následujícím způsobem:
A'') '' —* •*B β I W® (IV) r4 /A'; + Cl—(CH2)n—CH~N=\ ' --i 'n-^B r3 I
R. (VI) (I) . HW (I)
Adiční sůl kyseliny žádaného produktu se může převést ve volnou bá2i I shora popsaným způsobem.
Sloučenina obecného vzorce I v nímž Z znamená tioskupinu a A -— B znamená -N/Rg//CH/Rg//CH2/m-skupinu mohou být připraveny rovněž reakcí přísluSného tioindolu obecného vzorce III s příslušnou alkyltioimidazolinovou solí nebo elkyl-tiotetrahydropyrimidinovou solí obecného vzorce VII ve kterém X, X1, R,, Rg, R^, R^, Rg a n mají shora uvedený význam, W znamená vhodný aniont, například z minerální kyseliny, jako halogenovodíkové kyseliny a Ry znamená nižSí alkylovou skupinu. S výhodou se používá stechiometrických množství. Tato reakce se provádí v příslušném nižším alkanolu, například v etanolu, isopropylalkoholu, 2-metyl-4~propanolu apod. I když teplota není kritická, teplota bodu varu je výhodná.
íato reakce může být ilustrována následující způsobem:
Adiční sůl kyseliny žádaného produktu se může převést ve volnou bázi 1 shora popsaným způsobem.
Hitril obecného vzorce XXIII se potom redukuje vhodným redukčním činidlem jeko bořeném, hydridem litnohlinitým (chloridem hlinitým apod.) Reakce se provádí ve vhodném inertním organickém rozpouštšdle jiném než nižší halogenovaný alkan, jak je uvedeno shora za použití velkého molárního přebytku redukčního činidla. Teplote není kritická. Výhodné jsou normální teploty, eby byle zvýšena reekční rychlost může se použít zvýšených teplot. Po rozložení nadbytečného redukujícího činidla minerální kyselinou (boranu) nebo bází (hydridů litnohlinitého) chloridu hlinitého, se získává amin obecného vzorce XXIV jako sůl kyseliny nebo případní volná báze.
Tento amin může být potom reagován 8 vhodnou sloučeninou obecného vzorce II způsobem identickým s výhodnou metodou popsanou shora pro přípravu sloučenin obecného vzorce 1 za vzniku žádané sloučeniny obecného vzorce I .
Indolin-2-tiony jsou větčinou známé, nebo mohou být připraveny podle E. H. Wlsemena se sp.: J. Med. Chem. 16. 131 (1973) a T. Hina se sp.: Chem. and Pharm. Bull. (Tokyo),
550 (1969). X, X1, R,, a n mají shora uvedený význam β E znamená atom bromu nebo chloru. Shora uvedené reakce mohou být ilustrovány následujícím způsobem:
ΟξΧ- +W-(CH2’nCN
H (XX) (XXI)
+ R-jW
N S-(CH2)n-CH2CN (XXIII) redukce
S-{CH2)n-CH2NH2 R1 (XXIV)
Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I mohou být izolovány ve formé volných bází pomocí obvykle používaných syntetických metod. Tyto sloučeniny ve formě bází jsou převeditelné ve fyziologicky neSkodné ediční soli s kyselinami působením přísluSné kyseliny, jako například halogenvodíkové kyseliny, nepříklad kyseliny chlorovodíkové, bromovodíkové, jodovodíkové; kyseliny sírové nebo dusičné; kyseliny fosforečné, organické kyseliny jako kyseliny octové, glykolové, mléčné, pyrohroznové, malonové, jantarové, maleinové, fumarové, jablečné, vinné, citroínové, kyseliny benzoové, skořicové, mandlové, metansulfonové, etansulfonové, hydroxyetansulfonové, benzensulfonové, p-toluensulfonové, cyklohexansulfámové, p-aminosalicylové, 2-fenoxybenzoové nebo 2-acetoxybenzoové. Opačně, forma soli může být převedena obvyklým způsobem ve volnou bázi.
Sloučeniny I ve formě volné báze nebo adiční soli s kyselinou mají použitelnou účinnost zpomalující srdeční frekvenci savců po následujících reflexogenních tachykardických testech. Na anestetizovaných psech se provede bilaterální vagotomie sestávající z intravenozní aplikace sodné soli tiopentalu (20 mg/kg) udržovaná následující intrevendzní aplikací alfa-chloralosy (60 mg/kg) Po 15 minutách se aplikují dvě dávky aminopyllinu. Hypotensivní efekt aminophyllinu aktivuje barireceptory karotického sinu, které opačně stimulují nervový systém vyvolávající reflex vzrůstu srdeční frekvence.
Sloučenina, která má být zkouěena, se palikuje intravenosně '5 minut po druhé dávce aminophyllinu a účinek na srdeční frekvenci se zaznemenává během 30minutového intervalu. Sloučeniny vykazující zpomalující aktivitu srdeční frekvence alespoň o 18 sinových úderů za minutu se považují za aktivní. Takové sloučeniny jsou použitelné v léčbě anginy pectoris, protože srdeční frekvence je uvažována jako hlavní determinanta spotřeby moykardiálního kyslíku.
Sloučeniny podle vynálezu jsou ve shora uvedeném testu aktivní v dávkách pohybujících se od asi 0,25 do asi 18,5 mg/kg tělesná váhy.
Sloučeniny 1 ve formě volná báze nebo adiční soli s kyselinou mají rovněž použitelnou aktivitu jako inhibitoru agregace lidských destiček. Sloučeniny se zkouší za použití agregace indukovaná kollagenem v konečná koncentraci 100 ^im v plazmě bohatá destičkami turbldimstrickou metodou Borna (0. V. R. Born, nátuře, 194, 927 /1962/). Výsledky jsou vyjádřeny procenty jako průměrná inhibice agregace. Zatímco sloučeniny podle vynálezu jsou věechny aktivní ve shora uvedeném testu, výhodnými sloučeninami pro tuto upotřebitelnost jsou ty sloučeniny obecného vzorce I, v nichž Ϊ znamená aetyle'novou skupinu a Z znamená tioskupinu.
Bylo nalezeno, že sloučeniny obecných vzorců I mají použitelnou antisekreční aktivitu v následujícím testu u krys s akutní žaludeční pištěli u krys. Antisekreční ektibita zkoušená sloučeniny se eleduje ns samicích krys Spregue-Dawley po intraduodenální injekci sloučeniny v dávkách pohybujících se obvykle od 2,5 až do 40 mg/kg tělesné váhy. Krysy hladoví 24 hodin před zkouěenín a dostávéjí ad libidu vodu, jsou chovány v jednotlivých klecích. V den zkoušení se krysy váží a vybírají tak, že krysy v každém testu mají váhu v rozmezí t 20 g.
Chirurgický zákrok se provádí s použitím mírné éterové anesthese. Jakmile je krysa anesthetisovaná, malými ětípacími kleštěmi se jí odstraní zuby. Na břichu se provede řez dlouhý asi 1 až 0,5 cm a obnaží se Žaludek a dvanácterník. Jestliže je v tomto okamžiku žaludek naplněn potravou nebo fekáliemi, krysa se vyřadí.
S použitím 4-0 stehu, ne fundu žaludku se provede vačkový strunový steh, dbá se na to aby nedošlo k nějakému poškození cévy. Uprostřed stehu se udělá zářez do žaludku a do žaludku se zavede kanyla sestávající z malá vinylové trubičky s přírubou na jednom konci, kolem která se pevně uzavře vačkový steh. Bezprostředně po tomto se aplikuje intraduodenálně zkoušená látka o objemu 0,5 ml na 100 g krysy. Pro každou zkoušenou dávku sloučeniny se používá obvykle tří krys.
Kontrolní krysy dostávají placebo, obvykle 0,5% vodný roztok metylcelulózy. Po aplikaci zkoušená sloučeniny se břišní stěna a kůže uzavřou eoučasně třemi až čtyřmi 18 mm svorkami a na kanyle se umístí sběrná trubice. Každá krysa se potom umístí v boxu v němž byl proveden podélný zářez umožňující kanyle, aby volně visela a umožňující kryse volný pohyb. Kryse se umožní po dobu 30 minut stabilizace, sběrná trubička na kanyle se odstraní a nahradí čistou trubičkou pro odběr žaludeční ělávy. Odběry se provádí během 1 hodiny Ne konci testu se kanyle odstraní a kryse se usmrtí.
Vzorek sebraná žaludeční ěiávy se vypustí do zkumavky odstředivky a odstředí, eby se oddělila usazenina. Objemy se odečtou a 1 ml horní vrstvy se vnese do kádinky obsahující 10 ml destilovaná vody a titruje se na hodnotu pH 7 pomocí 0,01 N hydroxidu sodného Výsledky určují objem, titrovatelnou kyselinou a celková množství kyseliny, přičemž objem celkové množství ml žaludeční ětávy bez usazeniny; titrovatelná množství kyseliny (miliekvivalenty/1) - množství 0,01 N hydroxidu sodného potřebné k tltraci kyseliny na hodnotu pH 7; a celková množství kyseliny - titrovatelná kyselina x objem. Výsledky jsou uvedeny v % inhibice proti kontrolním pokusům, s tím, že 50% inhibice je kriteriem aktivní sloučeniny.
Dále bylo nalezeno, že některá ze sloučenin podle vynálezu obecného vzorce 1 ve formě volná báze nebo adiční soli a kyselinou mají další farmekologickou aktivitu, jak je popsáno níže. Zvláětě sloučeniny I, kde Z znamená tioskupinu, R, obsahuje cyklickou část (cykloalkylovou, fenylovou, substituovanou fenylovou nebo heterocykllckou), a A---B znamená nižší alkylovou, CH2CH-/S^/CH2 nebo CHgCH/Rj/CHgCHg skupinu jsou aktivní jako antiarrytmlka a jako inhibitory adrenalinem i kofeinem stimulovaná lipolysy, jek je ukázáno následujícími třemi testy.
Sinový antlarrytmlcký test:
Pravá síň enestetizoveného pse (snestese téhož druhu jako u reflexogenního tachykardickáho testu) se vystaví pravostranné toraktoaii a odtržení perikardu. Sinová fibrilece, stanovená standardním končetinovým svodem KO II so indukuje umístěním dvou kapek 10% roztoku ecetylcholinu do sínž odtlačením sin* tupou Špachtlí. Interval flbrilace se zaznamenává. Dvě kontrolní periody fibrilace se vytváří během 15minutovýeh intervalů. ZkouSená sloučenina se podává intrevenosn* 10 vteřin po následující indukci. Sloučenina je klasifikována jako aktivní, snižuje-li periodou fibrilace alespoň o 50 %. Některé sloučeniny obecného vzorce I popisované vpředu jsou účinné v dávkách od asi 1,0 do asi 18,5 mg/kg tělesná hmotnosti.
Lipolysa stimulovaná adrenalinem:
Párové polštářky epididymálnlho tuku krye se inkubují v Krebs-Ringerovg hydrogenkerbonátovém pufru v přítomnosti 5 (Ug/ml vínanu adrenalinu po dobu 1 hodiny. Jeden z páru tukových polštářků se používá jako kontrolní a zkouSená sloučenina se přidává ke druhému před inkubací tek, aby konečná koncentrace zkouSená látky byla 1,0 mmol. Stupeň lipolysy se stanoví stanovením tvorby glycerínu modifikací dvojité enzymové metody Wielanda (Wieland, Biochem. Z., 329. 313 /1957/). Sloučenina, která inhibuje uvolňování glycerínu více než o 30 % při 1,0 mM nebo jsou významné při 95% mezi spolehlivosti je uvažována jako aktivní.
Lipolysa stimulovaná kofeinem:
Způsob stejný jako vpředu s tím rozdílem, že namísto adrenalinu je v inkubační sméai přítomen kofein v koncentraci 1,0 mmol.
Sloučeniny obecného vzorce III mohou být připraveny přímo kombinací příslušného indolu obecného vzorce XVIII s příslušným aminoalkyltlólem obecného vzorce XIX ve kterém X, X1,
R,, R2, R-j a n mají shora uvedený význam a přidáním vodného roztoku jodu nebo peroxidu (například peroxidu vodíku nebo peroxidu sodného) jako oxidačního činidla. Stechiometrická množství vSech tří materiálů jsou výhodná. Reakce se provádí ve vhodném nižSím alkanolu jak je uvedeno shora. Teplota není kritická, aby vzrostla reakční rychlost může být použito zvýSená teploty, avSak normální teplota je výhodná. Reakce se provádí v nepřítomnosti vzduchu, jako například v dusíkové atmosféře. Když je reakce skončená, elkanol se odpaří ve vakuu a produkt ee čistí technikou dobře známou z oboru.
Teto reakce může být ilustrována následujícím:
X1
(XVIII) (XIX)
Sloučeniny obecného vzorce III mohou být rovněž připraveny jednou ze tří dalěích reakcí. 1), je-li η = 1, reakcí příslušného 3-indolytiolu obecného vzorce VIII s přísluSným aziridinem obecného vzorce IX, ve kterém X, R,, R2 a Rj mají shora uvedený význam, Reakce se provádí ve vhodném nižSím alkanolu, jak je uvedeno shora. Výhodně se používá stechiometrických množství. Během míchání obou reakčních složek je výhodná chlazení, nečež je výhodná ponechat reakci probíhat za normální teploty. Avšak teplote není kritická a pro vzrůst reakční rychlosti může být použito zvýSená teploty.
2) Je-li η 1 nebo 2, reakci příslušné sodné soli 3-indolyltlolátu obecného vzorce V ve vodném roztoku báze a příslušným hydrochloridem chloralkyleminu obecného vzorce X ve kterém X, R, ?2 a R^ mají shora uvedený význam, Je výhodné zneutralizovat hydrochloridóvou aúl přidáním molárnlho přebytku báze nebo výhodnéJíl 3-indolyltiolátu aamotného. Může být véak poutito atechiometrlckých množství. Normální teplota je výhodná, avéak znovu, teplota není kritická a pro zvýéenl reakčni rychlosti mdle být použito zvýšené teploty.
3) Je-li η 1 nebo 2 a Rj značí atom vodíku, redukci příslušného indol-3-yltioalkylnitrilu obecného vzorce XI, ve kterém X, X1, R, a R2 mejí shora uvedený význai». Redukčním činidlem je bořen, hydrid litnohlinitý/chlorid hlinitý nebo podobná. Reakce ae provádí ve vhodném organickém činidle jak je uvedeno shora s použitím velkého přebytku redukčního činidla. Teplota není kritická. Zatímco je výhodná normální teplota, pro růst reakčni rychlosti může být použito zvýžených teplot. Po rozloženi nadbytečného redukčního činidla minerální kyselinou (boranu) nebo bází (hydridu litnohlinitého/chloridu hlinitého), produkt se získává ve formé soli s kyselinou nebo volné báze.
Tyto tři reakce mohou být ilustrovány následujícím:
+ Cl—(CH2)n-CH-NH2 · HCI (V) (III) (n-1) (IX) dli) (X)
redukce (III) (R3-H)
Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce III mohou být izolovány jako volná báze dobře známými syntetickými způsoby. Opačné, volné báze mohou být převedeny v terapeuticky aktivní, netoxické adičnl soli kyseliny, jak je uvedeno shora pro sloučeniny obecných vzorců: I.
Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce III jsou použitelné jeko meziprodukty farmekologicky použitelných sloučenin obecného vzorce I. Ned to sloučeniny obecného vzorce III vykazují samotné použitelné farmakologické vlestnotl, Jsou aktivní ve smyslu inhiblce agregace destiček u lidi, jak je ukázáno shora uvedenými testy pro sloučeniny obecného vzorce I. Dále některé sloučeniny obecného vzorce III jsou aktivní v testu řeflexogennl tachykardie sinu popsané vpředu, zvlážtě Je-li R, nižší elkoxy nižší alkylová, fenylalkylovi, alkenylová, metylová nebo lsopropylová skupina; a některá sloučeniny obecného vzorce III jsou aktivní v atriálnim antlerrýtmickém testu popsaném shora, zvláště je-li R^ metylová, Rg fenylová nebo je-li R1 metylová nebo lsopropylová skupina, viechny ostatní substituenty jsou atom vodíku a n je jedna.
Předpokládá se, že ngkteré sloučeniny obecnáho vzorce III jsou nová, zvláété ty, kde alespoň jedno z R,, R2, Rp X a i' je rozdílná od atomu vodíku a v nímž n je dvg nebo tři. Tyto nové sloučeniny obecnáho vzorce III a jejich terapeuticky aktivní adiční soli 8 kyselinami patří do rozsahu vynálezu.
Sloučeniny obecnáho vzorce II mohou být připraveny reakcí přisluiné sloučeniny obecného vzorce XII ve kterém A, B a R^ mají shora uvedený význam, s trietyloxoniovým fluoroborétem obecného vzorce XIII. způsoben popsaným v Béřichtě, 82, 2 063 (1956). Reakce se provádí ve vhodném organickém rozpouštědle popsaném vpředu. Tato rakce může být ilustrována následujícím:
+ (c2h5|3o+bf4- -► (II) (XII) (XIII)
Sloučeniny obecného vzorce IV mohou být připraveny reekcí přísluSné sloučeniny obecného vzorce XII, ve kterém A, B a R^ mají shora uvedený význam s oxychloridem fosforečným v benzenu způsobem popsaným Brederickem se sp.: Berichte, 94, 2 278 (1961). Reakce může být ilustrována následujícím:
+ POCI3 (XII)
Sloučeniny obecného vzorce V mohou být připraveny reakcí přísluSné sloučeniny obecného vzorce VIII, v nčmž X, X1, R1 a R2 mejí shora uvedený význam s vodným roztokem hydroxidu sodného. Tato reakce i příprava sloučeniny obecného vzorce VIII jsou popsány R. L. N. Herrisem, Tetrahedron Letters, 4 465, (1969). Meziprodukty sloučeniny obecného vzorce VIII mohou být připraveny způsobem podle C. E. Bladese a A. L. Wildse: J. org. Chem. 21 . 1 θ'3 > (1956).
Sloučeniny obecného vzorce V mohou být připraveny rovnSž reakcí přlsluSného indolu obecného vzorce XVIII s tiomočovinou v přítomnosti oxidačního činidla. Výhodná jsou stechiometrické množství indolu, tiomočoviny a oxidačního činidle. Oxidačním činidlem může být například jod/jodid draselný, peroxid vodíku, jodistan draselný, chlornan sodný apod. Reakčni teplota může být normální nebo zvýlená až k bodu varu. Rozpouštědlem může být voda, nižší elkanol, éter (například dietyle'ter, tetrahydroftiran apod./, glykol nebo podobná činidla. Když se reakce dokončená, zpracováni konečného produktu koncentrovanou silnou bází (například vodným roztokem hydroxidu sodného), výhodné se zahřátía, poskytne sloučeninu obecného vzorce V.
231158 10
Sloučeniny obecného vzorce VI mohou být připraveny reakcí přísluěné sloučeniny obecného vzorce XIV, ve kterém Kj, A β B mají shora uvedený význam, s tlonylchloridem. Reakce ae provádí v přísluěném inertním organickém rozpouštědle, jako bylo uvedeno shora a v nepřítomnosti kyslíku. Výhodné se používá velkého nadbytku tionylchloridu. Zatímco materiály se výhodné chladí na teploty asi 0 °C během míšení, během reakce může být použito zvýéené teploty. Směs se výhodné míchá za normálních podmínek a nakonec zahřívá k bodu varu pod zpětným chladičem. Reakce může být ilustrována následujcím způsobem:
+ SOCI2 (VI)
Sloučeniny obecného vzorce XI mohou být připraveny reakcí přísluáné N-aubstituované sloučeniny obecného vzorce XVI ve vhodném inertním organickém rozpouétédle, jak je uvedeno shora s přísluéným halogenidem R, W smíšeným s vodným roztokem báze, v němž X, X1,
R, a Rj mají shora uvedený význam a W znamená atom halogenu, výhodné jodid, v přítomnosti benzyltrietylammonium chloridu. Výhodné se používá molární přebytek alkylhalogenidu, může být vSak použito stechiometrického množství. Reakce se provádí s výhodou ze normálních teplot a může být ilustrována následujícím způsobem:
S-(CH2)n—CN
S-(CH2)n-CN
X1
N-
I
H + R,W R2
X1
N'
I (XVI) (XI)
1-substituované produkty obecného vzorce I mohou rovněž být připraveny reakcí 1-nesubstltuovaných (R1 = H) sloučenin obecných vzorců I, případně se silnou bází a potom s přísluéným halogenidem R,W ve vhodném netečném organickém rozpouétédle shora uvedeném. Vhodnými silnými bázemi jsou například hydrid sodný, hydrid litný, amid sodný a podobné, s kterými se nesubstituovaná sloučenina obecného vzorce I výhodně pomalu míchá. W v halogenidu je výhodně jodid nebo bromid, ačkoliv může být rovněž použito chloridu. Žádaný produkt se izoluje a čistí obvyklým způsobem.
Tato reakce může být ilustrována následujícím způsobem:
,S—(CH2)n—CH
I silné báze
-B RlW
R4
1)
Sloučeniny obecného vzorce XIV mohou být připraveny reakci příslušné sloučeniny obecného vzorce II s příslušným aminoalkoholem obecného vzorce XV, ve kterém A, B a n mají shora uvedený význam. Reakce se provádí ve vhodném organickém rozpouštšdle, jak je uvedeno shora. S výhodou se používá stechiometrických množství. Teplota není kritická a může být použito zvýšených teplot, výhodně se však používá normální teploty. Reakce může být ilustrována následujícím způsobem:
(II) + HO-(CH2)n- CH-NH2 (XIV) (XV)
Sloučeniny obecného vzorce XVI mohou být připraveny rekcí příslušné sloučeniny obecného vzorce V ve vhodném inertním organickém rozpouštědly jak je uvedeno shora s příslušným halogenalkylnitrilem obecného vzorce XVII smíšeného s vodným roztokem báze, ve kterém X, X1, Rg a na mají shora uvedei^ význam. S výhodou se používá stechiometrických množství. Výhodné jsou normální teploty, ačkoliv teplota není kritická. Aby bylo docíleno vzrůstu reakční rychlosti může být použito zvýšených teplot.
| Reakce může být ilustrována následujícím způsobem: | |||
| X | _xS--(CH2)n_CN | ||
| í | H | χ + W—(CHj)n-CN -> Γ r2 V í X1 | XXR H ”2 |
| (V) | (XVII) | (XVI) |
Sloučeniny obecných vzorců VII, VIII, IX, X, XII, XV, XVII, XVIII a XIX jsou většinou známé a mohou být připraveny známými postupy.
Účelem následujících příkladů je ilustrovat, avšak neomezovat rozsah tohoto vynálezu. Uváděné díly jsou díly hmotnostní, není-li uvedeno jinak.
Příklad 1
Ke 240 dílům metanolu se přidá 23,4 dílů indolu, 15,2 dílů tiomočoviny a dostatečné množství IN vodného roztoku jodidu draselného a Jodu, takže na každý ekvivalent indolu je přítomen ekvivalent každé složky. Reakční směs se míchá po dobu 16 hodin, po této době se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku a získá se S [3-indolyl] isotiuronium jodid ve formě bezbarvých krystalů o bodu tání 214 až 216 °C. Zpracováním tohoto produktu nadbytečným koncentrovaným vodným roztokem hydroxidu sodného pod dusíkovou atmosférou při teplotš 80 °C po dobu 10 minut a následujcím ochlazením na normální teplotu se získá alkalický roztok 3-indolyltiolu. Po jeho neutralizací zředšnou kyselinou chlorovodíkovou se získá čistá látka, 3-indolyltiolj teplota tání: 100 až 101 °C.
Příklad 2
Podle způsobu z příkladu 1 avěek náhradou tam užitého indolu ekvivalentním množstvím přísluSně substituovaného indolu, byly připraveny následující substituovaná 3-indolyltioly:
| X | X1 | R2 |
| H | H | -°6H5 |
| 5-CH3O- | H | H |
| H | H | -ch3 |
| 5-C1 | H | H |
| 5-C2H5 | H | H ,CH3 |
| H | H | -(o/-ci |
| H | H | —oc2h5 H.CO Cl |
| H | H | Cl |
| K | H | -ch2c6h5 |
| H | H | — ch2—<\Q/>—Cl |
| 5-OCH^ | 6-OCH3 | H |
| 5-Br | H | H |
| 7-CH3 | H | H |
Je-li to žádoucí, substituovaná nebo nesubstituovaná 3-indolyltioly mohou být ponechány v roztoku jako sodná soli 3-indolyltiolů, vypuštěním závěrečného chlazení a neutralizace a tento roztok je používán přímo v následujících přípravách.
23’ 1
Příklad 3
3-indolyltioacetonitril
K bazickému roztoku 3-indolyltiolátu připravenému v příkladu I se přidá 12,1 dílů chloracetonitrllu s asi 70 díly dietyléteru. Reakční smis se míchá v dusíkové atmosféře po dobu asi 16 hodin, načež se éterová vrstva oddělí. Vodná vrstva se extrahuje asi 400 díly metylénchloridu a potom asi 140 díly dietyléteru. Spojené organické frakce se promyjí zředěným vodným roztokem hydroxidu sodného a suěí síranem hořečnetým, načež se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku a získá se hnědá krystalická pevná hmota. Překrystalizací této pevné hmoty ze směsi metenol/isopropylalkohol se získá 3-indolyltioacetonitril; teplota tání: 52 až 54,5 °C.
Příklad 4
Podle způsobu z příkladu 3, avěak s použitím roztoku sodné soli nesubstituovaného 3-indolyltiolu jako náhrady ekvivalentu roztoků sodných solí substituovaných 3-indolyltiolů z příkladu 2, se připraví následující 3-indolyltioalkylnitrily:
sch2-cn
Teplota tání (°C)
| H | H | -c6h5 | 150 až 153 |
| 5-CH^O- | H | H | 106 až 110 |
| H | H | -ch3 | 137 až 138 |
| 5-C1 | H | H | 106 až 107,5 |
| 5-C2H5 | H | H | 61 až 63 |
| CH. / 3 | |||
| H | H | ||
| H | H | —(5)— oc2h5 | |
| h3co Cl | |||
| H | H | ||
| H | H | -CH-C6H5 | |
| H | H | -ch2—(&-Cl |
| Z | X1 | «2 | Teplota tání |
| 5-OCH3 | H | H | |
| 5-Br | H | H | |
| 7-CH3 | H | H |
Je-li to žádoucí, substituovaný nebo nesubstituovaný 3-indolyltioacetonitril může být uchováván v roztoku a použit neizolovaný v následujících preparacích.
Příkled 5
-metylindol-3-yltioecetonitril
3-indolyltioecetonltrll z příkladu 3 se rozpustí ve 100 dílech éteru a přidá se stejný objem 50% vodného roztoku hydroxidu sodného. K této směsi se přidají nejdříve díly benzyltrietylammonium chloridu a potom 56,8 dílů metyljodidu, reakění směs se chladí. Reakční nádoba se uzavře a směs se míchá po dobu asi 16 hodin. Výsledný roztok se extrahuje 500 díly dietyléteru a 650 díly metylenchloridu.
Každý extrakt se promyje dvakrát zředěným vodným roztokem hydroxidu sodného, jedenkrát nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a suěí se ned uhličitanem draselným.
Potom se extrakty spojí a rozpouštědlo se odpaří ze sníženého tlaku, ze vzniku surového produktu, který se překrystaluje z metanolu/isopropylelkoholu ze vzniku čistého 1-metylindol-3-yltioacetonitrilu; teplota tání 92,5 až 93«5 °C.
Příklad 6
Podle způsobu z příkladu 5, avSak náhradou ekvivalentního množství přísluSně substituovaného 3-indolyltioacetonltrilu ze zde používaný nesubstituovený 3-indolyltioecetonitrll a nahrazením alkyljodidu za zde používaný metyljodid, se připraví následujíc! substituované l-alkylindól-3-yltioacetonitrily:
X i
χ’ sch2cn
Ν'
I «2
| X | X1 | «1 | «2 | Teplote tání |
| Η | Η | C2H5 | H | 37,5 až 39 °C |
| Η | Η | i-C3Hy | H | olej |
| Η | Η | -CH3 | -ch3 | 133 až 138 °C |
| Η | Η | H | olej | |
| Η | Η | -ch2c6h5 | H | olej |
| Η | Η | -CHgCHgOCHj | H | olej |
| Η | Η | -CH2-<^ | H | olej |
| Η | Η | -n-CgH1 γ | H | olej |
| Η | Η | -ch2-<> o | H | olej |
| Η | Η | -CH2CH=CH2 | H | 45 až 47 °C |
| Η | Η | -c6h5 | H | |
| Η | Η | jol·“ OCH, _/ 3 | H | |
| Η | Η | _/o\—och3 | H | |
| Η | Η | ch2—(o)—ci | H | |
| Η | Η | -CHgCSCH | H | olej |
| Η | Η | -CH2C(CH2)=CH2 | H | olej |
| 5-OCH3 | 6-OCH3 | -C2H5 | H | |
| 5-C1 | Η | -CH3 | H | |
| Η | Η | -N-CjHy | H |
Příklad 7
-metylindolu; teplota tání: 169 C
Fumerát 3-[/2-eminoetyl/tioJ-l-metylindolu:
K roztoku 45 dílů 1-metylindol-3-yltioacetonitrilu v asi 80 dílech tetrahydrofuranu (THF) se přidá pomalu za chlazení 415 dílů 1M bořenu rozpuštěného v THF, Získaný roztok se míchá dalších asi 16 hodin, chráněn od vzdušné vlhkosti, přidá se dalších 112,5 dílů boranu a reakSní smis se míchá dalSích 16 hodin. Tento roztok se za míchání pomalu zpracuje zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, až přestane vývin vodíku (asi po 6 hodinách), potom se zalkalizuje 1N hydroxidem sodným. Bazický roztok se extrahuje 3 x 150 díly dietyleteru; spojení éterové extrakty se promyjí 3 x zředěným roztokem hydroxidu sodného a jednou nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a suěí se nad uhličitanem draselným. Éterový roztok se odpaří asi na polovinu objemu a uvádí se plynný chlorovodík, který způsobí krystalizaci hydrochloridu. Ten se překrystalizuje ze směsi metanol/octen etylnatý za vzniku hydrochloridu 3-[/2-aminoetyl/tioJ-1-metylindolu; teplota tání: 159 až 160,5 °C.
Sůl s kyselinou fumarovou se připraví koncentrací shora uvedeného éterového roztoku před přidáním plynného chlorovodíku a získaný žlutý olej se rozpustí v metanolu. K tomuto roztoku se přidá 9 dílů kyseliny fumarové, která byla rozpuštěná v metanolu a rozpouštědlo se pomalu odpaří za postupného přidávání isopropylalkoholu. Vzniklý produkt se překrystaluje ze směsi metanol/isopropylalkohol ze vzniku Čistého fumarátu 3-[/2-aminoetyl/tio]-i(rozklad)
Pro: Cl1H14N2S.C4H4O4:
vypočteno: 55,88 % C; 5,63 % H; nalezeno: 56,04 % C; 5,60 % H;
8,69 * N, 8,57 % N
Příklad 8
Podle zpdsobu z příkladu 7, evěak náhradou příslušně substituovaného 3-indolyltioecetonitrilu za zde používaný 1-mety1-3-yltioacetonltrii, se připraví následující 3-[/2-eminoetyl/tioj-indoly:
sch2ch2nh2.s
X1 «1
| X | X1 | R1 | K2 | S | Teplota tání |
| H | H | H | H | HCl | 212 až 215 °C |
| 5-CH3O- | H | H | H | HCl | 192 až 196 °C |
| H | H | C2«5 | H | 1/2C4H4O4 | 181 až 182 °C |
| H | H | ^3¾ | H | C4H4°4 | 176 až 177,5 °C |
| H | H | -ch3 | -ch3 | HCl | 161 až 165 °C |
| H | H | H | -C6H5 | - | 125 až 126 °C |
| 5-C1 | H | H | H | HCl | 245 až 247,5 °C ' (rozklad) |
| 5-C2H5 | H | H | H | HCl | 197 až 198 °C |
S Teplota tání
Η H
Η H
Η H
Η H
5-C1 H
Η H
Η H
H
H
H
H
IH.
H
H
124 až 127 °C
5-OCH3 6-OCH3 Η H
| H | H | <l | H | °4H4°4 | 160 až | 161 °C |
| H | H | -CH2CH2OCH3 | H | C4H4°4 | 147 až | 148 °C |
| H | H | -ch2-<] | H | 1/2 C4H4O4 | 168 až | 170 °C |
| H | H | -n | H | C4H4°4 | 152 až | 153 °C |
| H | H | -ch2-Q | H | C4H4°4 | 166 až | 167 °C |
| H | H | -c6h5 | H | |||
| H | H | —<ζθ^>—C| | H | |||
| och3 | ||||||
| H | H | —ζθ/—och3 | H | |||
| H | H | ch2——Cl | H |
-CH -C=CH 2
C6 H13NO3S
136,5 až 141 °C
| X | X1 | »1 | R 2 | S | Teplota tání |
| 5-Br | H | H | H | ||
| 7-CH3 | H | H | |||
| H | H | H | 1/2W4 | 159,5 až 160,5 °C | |
| H | H | -CHgCHsCHg | H | C4H4°4 | 158 až 159 °C |
| H | H | -ch2c6h5 | H | C4H4°4 | 183 až 185 °C |
| H | H | -CH2C(CH3)=CH2 | H | C4H4°4 | 15' ,5 až 153 °C |
Příklad 9
3-/2-aminopropyltio/indol:
Ke 4,9 dílům 3-indolyltiolu připraveného v příkladu 1 rozpuštěného v asi 24 dílech absolutního metanolu se přidá 1,71 dílů propyleniminu. ReakSní směs se míchá pomelu v dusíkové atmosféře po dobu asi 40 minut, naSež se metanol odpaří za sníženého tlaku a zbytek je rozpuštěn v dietyléteru. Éterový extrakt se extrahuje 3 x 50 díly 1N kyseliny chlorovodíkové. Spojené extrakty se promyjí asi 180 díly dietyléteru a potom se zalkalizují přidáním roztoku 2N hydroxidu sodného.
Alkalický roztok se potom extrahuje 3 x 60 díly dietyléteru; spojené éierové extrakty se promyjí 50 díly IN hydroxidu sodného s jednou nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a suší se nad uhliSitanem draselným, éter se odpaří za sníženého tlaku a získaný krystalický produkt se rozpustí v octanu etylnatém a přidá se aktivní uhlí. Když se aktivní uhlí odfiltruje, poškrábáním reakění nádoby obsahující filtrát se získá surový produkt, který po krystalizací z benzenu poskytne Sistý 3-/2-aminopropyltio/lndol; teplote tání: 110,5 až 112,5 °C.
Příklad 10
Podle způsobu z příkladu 9, avšak tam používaný propylenimin se nahradí ekvivalentním množstvím aziridlnu, získá se následující produkt: 3-[/2-amlnoetyl/tioJ indol; teplote tání: 87 až 89 °C.
Příklad 11
3-[/3-aminopropyl/tio] indol:
K alkalickému vodnému roztoku 3-indolyltiolu, připravenému ze 63,8 dílů 3-indolyltiuronium jodldu jako v příkladu 1 se přikepe vodný roztok 13,0 dílů hydrochloridu 3-chlorpropylaminu za míchání. ReakSní smšs se potom míchá po dobu 3 hodin v dusíkové atmosféře, naSež roztok se extrahuje esi 280 díly dietyléteru. Tento extrakt se promyje 3 x asi 150 díly IN hydroxidu sodného a jednou nasyceným roztokem chloridu sodného a suší nad uhliSitanem draselným. Éter se odpaří a zbylý olej stáním zkrystaluje. Tento produkt se překrystaluje z octanu etylnatého a potom se překrystaluje z benzenu ke kterému se přidá malé množství aktivního uhlí, získá Sistý krystalický 3-[/3-aminopropyl/tio] indol; teplota tání: 72,5 až 73,5 °C.
Pro: Ο,,Η^γ:
vypočteno: 64,03 % Cj 6,84 % H;
nalezeno: 64,02 % C; 6,84 % H.
Příklad 12
3-[2-/'-metyl-2-imidezolinylamino/etyltio] indol fumarát:
Roztok 25,8 dílů hydrochloridu 1-metyl-2-metyltio-2-imidazolinu a 19,2 dílů 3-[/2-aminoetyl/tioj indolu připraveného způsobem z příkladu 9 ve 160 dílech 2-propanolu se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 18 hodin a rakční směs se chrání před světlem. Žlutý olej získaný po odpaření isopropylalkoholu za sníženého tlaku se zpracuje 90 díly roztoku 2N hydroxidu sodného e rekreační směs se extrahuje 400 díly metyléhchloridu. Extrakt se promyje dvakrát zředěným roztokem hydroxidu sodného a jedenkrát nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a suěl nad uhličitanem draselným. Po odpaření metylénchloridu za sníženého tlaku se získá surový krystalický 3-[2-/l-metyl-2-imidazoliaylamino/etyltio] indol, který se potom převádí ve fumarátovou sůl rozpuštěním v horkém metanolu a přidáním 10,8 dílů kyseliny fumarové rozpuštěné v metanolu. Fumarátové sůl se krystaluje z roztoku přidáním isopropylalkoholu a dvojnásobným překrystalováním ze směsi metanol/isopropylalkoholu se získá fumarát 3-[2-/1-metyl-2-imldazolinylamino/etyÍ] indolu; teplota tání 198,5 (rozklad).
Pro C,4H18N4S.C4H4O4 vypočteno: 55,37 % C; 5,68 % H; 14,35 « N.
nalezeno: 55,33 % C; 5,75 % H; 14,25 % N.
Příkladu
Podle způsobu z příkladu 12, avěak náhradou ekvivalentních množství příslušného alkyltioimidazolinu a příslušného 3-/aminoalkyltio/-indolu za tam používaný hydrochlorid 1-metyl-2-metyltio-2-imidazolinu a 3-[/2-aminoetyl/tioJ indol za vzniku příslušných produktů:
S-CH^O Η H
Η Η H
Η Η H
5-C1 H CH3
H 1
H 1
H 2
Η 1 ch3 H H ch3 h ch3
CH3 CgH5 H ch3 h c2h5
Příklad 14
0-etyl-N-metylpyrrolidonlum fluoroborát:
K roztoku 7,76 dílů epichlorhydrlnu ve 14 dílech bezvodého dietyléteru se přidá pomalu roztok 15,9 dílů bortrifluorid éterátu ve 14 dílech bezvodého dietyléteru a reakční směs se míchá po dobu 3,5 hodin a chrání se před vzduSnou vlhkostí. Ster se slije o vyloučeného pevného trietyloxonium tetrefluoroborátu a promyje se dvakrát bezvodým ezterem a ^otom suší pod proudem dusíku.
Sušený trietyloxonium tetrafluoroborét se rozpustí ve 26 ml suchého metylenchloridu a přidá se roztok 8,32 dílů H-metyl-2-pyrrolldonu ve 26 dílech suchého metylénchloridu. Reakční směs se míchá po dobu 6 hodin chráněná od vzdušné vlhkosti za vzniku O-etyl-N-metylpyrrolidonium fluoroborátu. Toto činidlo může být izolováno odpařením rozpouštědla, je však výhodně používáno v roztoku bez předchozí izolace.
Příklad 15
Způsobem z příkladu 14, avšak náhradou ekvivalentního množství příslušného pyrrolldonu nebo piperidonu za tam užívaný Ň-metyl-2-pyrrolidon, se získají následující příslušné produkty:
ch3
CH,
CH,
CH, c2H5 C6H5
-<ó> Cl
-ch2c6h5
C6H5 —ch3 .ci
O)-CI
H
H
| «4 | R 5 | m |
| —CHg——Cl | H | 1 |
| H | 1 | |
| -CH2CH20H | H | 1 |
| -ch2ch=ch2 | H | 1 |
| -GHgCSGH | Η | 1 |
Příklad 16
3—[2—/1-metyl-2-pyrrolidinylidenamino/etyltio[I indol:
Suspenze 16,0 dílů 3-[/2-aminoety 1/tio] indol hydrochloridu připravená podle přikladu 7 ve vodné bázi se extrahuje 230 díly benzenu. Extrakt se potom promyje roztokem 1N hydroxidu sodného a jedenkrát nasyceným roztokem chloridu sodného a suěí nad uhličitanem draselným. Benzen se potom odpaří za sníženého tlaku a získaný červený olej se rozpustí v 60 dílech suchého metylénchloridu. Získaný roztok se přidá k roztoku připravenému v příkladu 15 a reakční smés se míchá po dobu asi 18 hodin, chráněna od vzdušné vlhkosti.
Vzniklý hnědý roztok se extrahuje 2 x 60 díly 20% hydroxidu sodného a suší se nad uhličitanem draselným; metyle^nchlorid se potom odpaří za sníženého tlaku a získá se surová volná báze. Tato surová volná báze se překrystaluje z isopropylalkoholu za vzniku čistého 3-[2-/1-metyl-2-pyrrolidinylidenamino/etyltio]indolu: teplota tání 143,5 až 145,5 °C Pro CjjHjgNjS;
vypočteno: 65,89 % C, 7,00 % H, 15,37 % N;
nalezeno: 65,83 % C, 6,92 % H, 15,37 %N
Příklad 17
Podle způsobu z příkladu 16, avšak náhradou ekvivalentního množství příslušného halogenvodíku 3-[/2-aminoety 1/tio] indolu za tam užívaný hydrochlorid 3-[/2-aminoety 1/tio] -indolu a použitím ekvivalentního množství příslušného fluoroborátu připraveného jako v příkladu 14 nebo 15 se získají příslušné produkty:
Hydrochlorid 3-[3-/1-mety1-2-pyrrolidinylidenamino/propyltio]indolu; teplota tání:
216,5 až 218,5 °C..
3-[2-/1-metyl-2-pyrrolidinylidenamino/-propyltio] indol; teplota tání: 178,5 až 180 °C.
3- [2-/1 -metyl-2-pyrrolidinyliůenamino/-etyltió]-1 -metylindol hemi-2-butendioát; teplote tání: 186 až 189 °C.
5-metoxy-3-[ž-/1 -metyl-2-pyrrolidinylidenamino/-etyltio] indol; teplote tání: 154 ež 157 °C (v rozetřeném stavu).
1- etyl-3-[2-/1-metyl-2-pyrrolidinylidenamino/-etyltio]indol cyklohexansulfamét; teplota tání: 113,5 až 115,5 °C.
3-[2-/1-metyl-2-pyrrolidinylidenamino/etyltio]-2-iEetylindol; teplota tání: 167 až
168.5 °C.
1,2-dimetyl-3-.[2-/1-metyl-2-pyrrolidinyladenamino/-etyltio]indol 2-butandioát; teplota tání: 149 až 150 °C.
3-[2-/1-metyl-2-pyrrolidinylidenamino/etyltio]-2-fenylindol; teplote tání: 181 ež
183.5 °C.
5-chlor-3-[2-/1-metyl-2-pyrrolidinylidenemino/etyltio]indol; teplote tání: 164,5 ež
165.5 °C.
3-[2-/1-metyl-4-fanyl-2-pyrrolldinylidenamino/-etyltioJ indol; teplote tání: 162 až 163 °C.
3-[2-/1-mety1-2-pyperidinylidenamino/etyltlo] indol secherinát; teplota tání: 124 ež
124.5 °C.
3-[2-/2-pyrrolidinylidenamino/atyltio] indol sacharinát; teplote tání: 141 až 142 °C.
3-[4 /1-metyl-2-pyrrolidinylidenamino/-butyltio] indol; teplota tání: 172,5 až 173,5 °C.
—/1-metyletyl/-3-[2-/1-metyl-2-pyrrilidinylidenamino/etyltio]indol; teplote tání:
až 84 °C.
5-etyl-3-[2-/1-maty1-2-pyrrolidinylidenamino/etyltiojindol; teplota tání: 131,5 až
132.5 °C.
2- /3-metyl-5-ohlorfenyl/-3-[2-/1-metyl-2-pyrrolidinylidenamino/etyltio] indol;
2- /4-etoxyfenyl/-3- [2-/1-metyl-2-pyrrolidinylidenamino/-etyltio]indol;
3- [2-/1-etyl-2-pyrrolidinylidenamino/etyltio]-2-/2-metoxy-3,5-dichlorfenyl/indol; 3-[2-/1 -metyl-4-p-tolyl-2-pyrrolidinylidenamino/etyltlci] indol;
3—[2—/1-mety1-4-/3,4-dichlorfenyl/-2-pyrrolldinylidenamino/etyltió]indol;
3-[2-/1-metyl-2-pyrrolidinylidenamino/-etyltio]-1-benzylindol— cyklohexylsulfamát monohydrát; teplota táni: 133 až 134 °C.
3-[2-/1 -metyl-2-pyrrolidinylidenamino/etyltioj -1 -/2-metoxyatyl/indol cyklohexylsulfamát; teplota tání: 107,5 až 109 °C.
1-cyklopentyl-3-[2-/1-metyl/-2-pyrrolidinylidenamino/etyltló]indol benzoát; teplota tání: 108,5 až 110 °C.
1-[2-fursnyloety1/-3-/2-/1-metyl-2-pyrrplidinylide»affino/etyltio] indol 2-butendioát; teplota tání: 167 až 168,5 °C.
231ι58
-cyklopropyloetyl-3-L2-/1 -metyl-2-pyrrolidinyHdenamino/etyltio] indol 2-butendioát; teplota tání: 133 až 134 °C.
3-[2-/1-metyl-2-pyrrolidinylidenamino/etyltio] -1-/2-propenyl/indol cyklohexylsulfaaát; teplota tání: 105 až 107,5 °C.
3-[2-/1-metyl-2-pyrrolidinylldenamino/etyltió]-1-/n-oktyl/indol fumarát; teplota tání: 98 až 100 °C.
3-[2-/1-metyl-2-pyrrolidinylidenemino/etyltlo] -1-fenylindol cyklohexansulfamát;
1-/4-chlorfeny1/3-[2-/1-metyl-2-pyrrolidinylidenamino/etyltio]indol benzoát;
1-/4-chlorfenyl/-3-[2-/1-metyl-2-pyrrolidinylidenamino/-etyltiq] indol benzoát;
1- /3,4-dimetoxyfenyl/-3-[2-/l-metyl-2-pyrrolidinylidenamino/etyltio] indol benzoát;
3—[2—/1-metyl-2-pyrrolidinylidenamino/-etyltio] -1-/2-propinyl/indol cyklohexylsulfamát; teplote tání: 114,5 až 115,5 °C;
5,6-dimetoxy-3-[2-/l-metyl-2-pyrrolidinylidenamino/-etyltio] indol;
2- benzyl-3-[2-/1-metyl-2-pyrrolidinylidenamino/etyltio] indol;
2- /4-chlorbenzy 1/-3-(.2-/1 -mety 1-2-pyrrolidinylidenamino/etyltioJ indol;
3- {2-[1 -dimetylamino/etylideniminó] etyltio} indol cyklohexylsulfamát; teplota tání: 174 až 176,5 °C.
5-brom-3-[2-/1-metyl-2-pyrrolidinylidenamino/etyltiq]indol;
3- [2-/1-fenyl-2-pyrrolidinylidenamino/etyltio] indol;
3-[2-/1-4-chlorfenyl/-2-pyrrolidinylidenamino/-etyltio]indol;
3—[2—/1-benzyl-2-pyrrolidinylidenamino/etyltio]indol;
3-[2-/1 -/4-chlorbenzyl/-2-pyrrolidinylidenamino/etyltio] indol;
3-[2-/1-cyklopentyl-2-pyrrolidinylidenamino/etyltió]indol;
3- { 2-[l-/2-hydroxyetyl/-2-pyrrolidinylidenemino]'etyltio}indol;
3- { 2-/1 -[2-propenyl/-2-pyrrolidinalideneminó] etyltio} indol;
3-{ 2-[l-/2-propinyl/-2-pyrrolidinylidanamino] etyltio) indol;
1-/2-metyl-2-propenyl/-3-[2-/1-mety1-2-pyrrolidinylidenamino/etyltió]indol; teplote tání: 126,5 až 128 °C.
7-metyl-3-[2-/1 -metyl-2-pyrrolidinylidenemino/etyltio] indol;
3—[2—/1-metyl-2-pyrrolidinylidenamino/etyltio] -1 -propylindol 2-naftalensulfonát; teplota tání: 98,5 až 100,5 °C.
231’5β
3-( 2-[1-/2-propenyl/-2-pyrrolidinylidenaminq) -etyltio}-indol 2-butendioát; teplota tání: 115 až 117 °C.
Příklad 18
3- [2-/1-metyl-2-pyrrolldinylidenamino/etyltio]indol
K roztoku 23,8 dílů N-metyl-2-pyrrolidinonu ve 450 dílech suchého benzenu se přikape roztok 36,7 dílů oxychloridu fosforečného v 70 ml suchého benzenu. Bezbarvý roztok se zahřívá k varu pod zpčtným chladičem v dusíkové atmosféře po dobu 2 hodin. Nyní žlutý roztok se ochladí na normální teplotu a během 20 minut se přikape roztok 38,4 dílů 3-[/2-aminoetyl/tio] indolu v 90 ml suchého benzenu. Reakční směs se potom zahřívá k varu pod zpětným chladičem po 4,5 hodiny v dusíkové atmosféře a ponechá se stát po dobu asi 18 hodin při normální teplotě.
Získaná reakční směs se zalkalizuje přidáním 300 ml vody e 120 dílů 50% roztoku hydroxidu sodného a reakční směs se ohřeje na vodní lázni, aby se dokončil rozklad olejovitého komplexu. Benzenová vrstva se oddělí a vodná vrstva se extrahuje dvakrát éterem. Extrakty se spojí, suěí nad uhličitanem draselným a éter se odpaří za sníženého tlaku za vzniku olejovitého produktu. Ten se překrystaluje dvakrát ze směsi isopropylalkohol/ /penten ze vzniku 3-[2-/1-mety 1-2-pyrrolidiny lidenamino/etyltio] indolu; teplota tání:
143 až 144 °C.
Příklad 19
3- [2-/1-mety1-2-pyrrolidinylidenamino/etyltio] -indol:
K produktu z příkladu 14 se přidá roztok 4,27 dílů 2-aainoetanolu ve 260 dílech metylénchloridu a reakční směs se míchá za normální teploty po dobu 16 hodin. Rozpouětědlo se potom odpaří a získá se surový produkt fluoroborátové soli. Fluoroborátová sůl se převede v pevnou bázi, které se převede v chloristan, chloristan 2-/pyrrolidinylidenamino/-etanolu; teplota tání: 67 až 69 °C.
K roztoku 3,5 dílů shora uvedené volné báze ve 130 dílech suchého chloroformu se přikapou během 15 minut 8,4 díly tionylchloridu při teplotě 0 °C v dusíkové atmosféře. Reakční směs se potom ponechá ohřát ne normální teplotu e míchá se asi 16 hodin. Konečně se reakční směs zahřeje po dobu 0,.5 hodiny k varu pod zpětným chladičem v dusíkové atmosféře, načež se chloroform a nadbytečný tionylchlorid odstraní za sníženého tleku a získá se surový produkt.
Tento zbytek se rozpustí v metylénchloridu e získaný roztok se zpracuje ze míchání roztokem 6N hydroxidu sodného. Metylénchloridová vrstva se oddělí, suěí nad uhličitanem draselným a zfiltruje. Po odpaření metylénchloridem za sníženého tleku se získá produkt 2-/chloretylimino/pyrrolidin.
Alkalický roztok se připraví ze 7,65 dílů 3-indolytiuronium jodidu jako v příkladu 1 a promyje se dvakrát 175 díly dietyléteru. Tento vodný roztok se potom uvede do reakce s éterovým roztokem vpředu připreveného 2-/chloretylimino/pyrrolidinu v dusíkové atmosféře a reakční směs se míchá ze normální teploty po dobu asi 16 hodin. Přidá se metylénchlorid, aby nahradil éter, který se odpařuje, organická vrstvě se oddělí a vodná vrstva se extrahuje metylénchloridem.
Spojená organické roztoky se suěí nad uhličitanem draselným, zfiltrují a filtrát se odpaří za sníženého tlaku, získá se jantarově žlutý olej, který po poěkrábání zvolna ztuhne. Pevná hmota se překrystaluje ze směsi isopropylalkohol/petroléter a získá se čistý produkt, 3-[2-/1 -metyl-2-pyrrolidinylidenamino/etyltio] indol. Infračervené spektrum čistého produktu je identické s autentickým vzorkem připraveným alternativním postupem.
Příklad 20
Hydrát hemifumarátu 3-[2-/1-metyl-2-pyrrolidlnylidenamino/etylsulfinylJ indolu:
K roztoku 8,7 dílů 3-(2-/1-mety1-2-pyrrolidinylidenamino/etyltio] indolu v 70 dílech metanolu se přidá za míchání 8,2 dílů jodistanu sodného a 3,5 dílů vody. Směs se míchá za normální teploty po dobu asi 6 hodin, bílý jodičnan sodný, který se vytvoří, se zfiltruje a promyje metanolem. Promývací roztok se spojí s filtrátem a ten se okyselí přidáním roztoku kyseliny fumarové v metanolu. Odpařováním metanolu za současného přidávání isopropylelkoholu se získá surový produkt. Překrystalováním ze směsi metanol/ /aceton se získá čistý produkt, hydrát hemifumarátu 3-[2-/1-metyl^-pyrrolidinylidenamino/ etylsulfoxy ]indolu; teplota tání: 154 až 157,5 °C.
Příklad 21
Hydrochlorid 3-/2-aminoetyl/tioindolu:
K roztoku 1,17 dílů indolu a 1,13 dílů 2-aminoetyltio ve 12 dílech metanolu se přidá pomelu 11 dílů vodného roztoku 1 mol jodu v dusíkové atmosféře a reekční směs se míchá po dobu 1 hodiny. Metanol se odpaří za sníženého tlaku, zbytek se okyselí dvěma díly koncentrované kyseliny chlorovodíkové a získaný vodný roztok se extrahuje dietyléterem. Suspenze vodného roztoku a pevných látek se potom zalkalizuje roztokem hydroxidu sodného a dále se extrahuje dvakrát dietyléterem, tyto dva spojené extrakty se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného 0 suěí nad uhličitanem draselným. Éter se odpaří za sníženého tlaku a získá se volná báze, 3-/2-aminoetyl/tioindol ve formě oranžového oleje. Uvedením plynného chlorovodíku do roztoku tohoto oleje ve směsi metanol/éter se získá hydrochloridová sůl, hydrochlorid 3-/2-aminoetyl/-indolu; teplota tání: 212 až 215 °C.
Příklad 22
2-butandioát 3-[2-/1-metyl-2-hexahydroazepinylidenamino/etyltio] indolu:
Roztok 6,1 g/48 maol N-metylkeprolaktamu v 15 ml suchého metylérichloridu se přidá k roztoku trietyloxonium fluoreborátu, připraveného z 9,1 g (64 mM) bortrifluorid éterátu β 4,45 g (48 mmol) epichlórhydrinu a reakčni směs se míchá v dusíkové atmosféře, chráněná od vlhkosti po dobu 2,5 hodiny. Potom se přidá 7,7 g (40 mmol) 3-/2-aminoetyltio/indolu ve 20 ml suchého metylénchloridu a roztok se míchá za bezvodých podmínek za normální teploty po dobu 72 hodin. Potom se přidá stejný objem metyle^nchloridu β tento roztok se promyje jednou 70 ml/!N hydroxidu sodného, vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného e suěí ned uhličitanem draselným. Roztok se zfiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku, získá se 8,6 g oranžového olejovitého produktu, který ztuhne. Siětění tohoto produktu formou soli s kyselinou fumarovou poskytne 2-butendioát 3-[.2-/1-metyl-2-hexahydro8zapinylidenamino/etyltio]indolu ve formě bezbarvých krystalků; teplota tání: 128 až 130 °C.
Příklad 23
2-butendioát 3-[2-/'-metyl-1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-ylidenamino/-etyltio]indolu:
K roztoku 18,9 g (75 mmol) 1-/2 indol-2-yltio/etyl/tiomočoviny v 80 ml acetonu ae přidá 10,8 g metyljodidu a reakční eměs chráněná od vzdušná vlhkosti se míchá ze normální teploty po dobu 3,5 hodin. Aceton se odpaří za sníženého tlaku a zláká se oranžový olej. K roztoku 13,5 g (35 mmol) tohoto oleje ve 100 ml bezvodého dimetylsulfoxidu se přidá 3,08 g (35 mmol) N-metyl-1,3-propandiaminu ze míchání a zahřívání. Po 1 hodině a 40 minutách dosáhne teplota 125 °C a udržuje se dalěl hodinu.
Roztok se odpaří ze sníženého tlaku, získá se olejovitý produkt. Ten se rozpustí v 50 ml metyle'nchloridu a zpracuje se za chlazení 25 ml vody obsahující 2 ml koncentrované čpavkové vody. Roztok se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a suší nad uhličitanem draselným. Vysušený roztok se odpaří za sníženého tlaku a získá se 6,0 g volné báze ve formě hnědého oleje.
Sůl s kyselinou fumarovou se připraví ve směsi metanol/isopropylalkoholu ve formě bezbarvých krystalků; teplote tání: 212 až 213 °C.
Příklad 24
2—1_2—/1 -metyl-2-pyrrolidinylidenamino/etyltió] indol sacharinát:
K roztoku 25 g (188 mmol) oxindolu v 500 ml suchého benzenu se přidá 25 g písku.
Potom se přidá 8,85 g (40 mmol) sirníku fosforečného k míchané směsi, ta se nejprve převede k bodu varu pod zpětným chladičem, při této teplotě se reakční směs udržuje po dobu 80 minut a potom se nechá ochladit. Ochlazená reakční směs se zfiltruje a pevná hmota na filtru se promyje 300 ml benzenu. Spojené filtráty a promývací roztok se odpaří za sníženého tlaku, získá se 19,0 g (68 %) žluté pevné látky, která se překrystaluje z metanolu, získá se 11,6 g (41 %) žlutého, krystalického indolin-2-tionu.
K míchanému roztoku 26,4 g (0,35 mol) chloracetonitrilu ve 200 ml pyridinu se přidá 11,0 g (74 mmol) indolin-2-tionu. Po 1 hodině se odfiltruje hydrochlorid pyridinu a filtrát se odpaří ze sníženého tlaku za vzniku oranžového olejovitého produktu. Zbylý pyridin ae odstraní azeotropickou destilací s vodou. Olej se oxtrahuje do sašsi éter/voda, extrakt se promyje dvakrát nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a suší nad síranem hořečnatým. Vysušený roztok se odpaří za sníženého tlaku, získá se 1,5 g pevné látky, která se překrystaluje ze směsi octan etylnatý/cyklohexan za vzniku 10,0 g bezbarveného krystalického indol-2-yltioacetonitrilu; teplota tání: 91,5 ež 92,5 °C.
K roztoku 6,9 g (52 mmol) chloridu hlinitého a 1,98 g (52 mmol) hydridu litnohlinitého ve 257 ml bezvodého éteru se přidá 9,8 (52 mmol) tohoto nitrilu v 50 ml bezvodého éteru a reakční směs se míchá po dobu 2 hodin za normální teploty. K této reakční směsi se během tří hodin přidá celkem 10 g 50% hydroxidu sodného a 2 ml vody a získaný roztok se míchá po dobu 16 hodin, éter se oddělí od pevné hmoty a suší nad uhličitanem draselným. Vysušený roztok se dopaří za sníženého tlaku za vzniku 5,4 g produktu.
Další extrakcí pevné hmoty z reakční směsi esterem znovu po přidání 2,5 ml vody a 10 g .50% hydroxidu sodného se získá organická vrstva, která se potom spojí s 5,4 g produktu a suší nad uhličitanem draselným. Sušený roztok se zfiltruje, filtrát se odpaří za aníženáho tlaku, získá se 9,0 g 2-/2-aminoetyltio/indolu. Tento amin se převede v hydrochloridovou sůl esterovým roztokem chlorovodíku a překrystaluje se jednou ze směsí metanol/isopropylalkoholu, získá se 6,4 g krystalické látky.
Roztok 3,9 g (15 mmol) 2-/2-aminoetyltio/lndolu ve 30 ml suchého metylénchlorldu se přidá k rostoku fluoroborátové soli z 3,42 g (24 mmol) bortrifluorid/terátu, 1,69 g (18 mmol) eplchlorbydrlnu β 1,80 g (18 mmol) N-metyl-2-pyrrolidinonu v 15 ml suchého metylénchlorldu. Roztok se míchá za bezvodých podmínek za normální teploty po dobu 4 hodin, načež se promyje jednou 1N hydroxidem sodným a dvakrát nasycehým vodným roztokem chloridu sodného, suSÍ se nad uhličitanem draselným. SuSený roztok se odpaří za sníženého tlaku, získá se 3,1 g surového produktu. Přečištění formou soli se sacharidem poskytne krémové zbarvené krystalky 2-[2-/1-mety1-2-pyrrolidinylidenamino/etyltioJindolu: teplota tání: 175 ež 177 °C.
Pro: C,5H,gN3S.C7H5O3NS /273,29/456,57} vypočteno: 57,87 % C, 5,30 % H, 12,27 % Nj nalezeno: 57,84 *0, 5,39 * H, 12,31 * N.
e
Příklad 25 t Cyklohexensulfamát 3-{2-/l-metyl-5-fenyl-2-pyrrolidihylidenamino/etyltioJindolu:
Roztok 6,3 g (36 mmol) N-metyl-5-fenyl-2-pyrrolidonu v 10 ml bezvodého metylénchlorldu se přidá k trietyloxonium fluoroborátu ve 20 ml bezvodého metylénchlorldu. Tento roztok se míchá zs normální teploty zs bezvodých podmínek po dobu tří hodin. Potom se přidá 5,75 g (30 mmol) 3-/2-amonietyltio/indolu ve 20 ml bezvodého metylénchlorldu a získány roztok se míchá za bezvodých podmínek po dobu tří dnů. Potom se přidá 50 ml metylenchlorldu a roztok se promyje jednou 50 ml IN hydroxidu sodného, jedenkrát vodou a jedenkrát nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, sudí se nad uhličitanem draselným. SuSený roztok se odpaří za sníženého tlaku za vzniku volné béze ve formě vlskozního olejovitého produktu. Čistěním pomocí cyklohexansulfamétové sáli byl získán ve formě bezbarvých krystalků 3-[2-/l-mety1-5-fsny1-2-pyrrolidinylidenamino/etyltioJ-indol cyklohexensulfamát; teplote tání: 190,5 až 191,5 °C.
Analýza pro 3NO3S /349,72/ vypočteno: 61,33 % C, 6,86 % H, 10,60 % N; nalezeno: 61,40 % C, 6,89 % H, 10,56 * N.
Příklad 26
Podle způsobu z příkladu 2, aváek nahrazením chloracetonitrilu z příkladu 2 chlorbutyronitrilem, se připraví 3-indolyltiobutyronitril. Potom způsobem podle příkladu 7, avěak nahrazením zde použitého 1-metylindol-3-yltio8cetonitrilu ekvivalentním množstvím shora uvedeného 3-indolylbutyronitrilu, se připraví 2-butendioát 3-[/4-sminobutyl/-tio] indolu; teplote tání: 116,5 až 167,5 °C.
Shora uvedené příklady poskytují pouze ilustraci a neomezují rozsah tohoto vynálezu, jehož rozsah je určen připojenými nároky.
í
23,158
Zp&eob výroby nových derivátů indolu obecného vzorce I
(I),
Claims (1)
- P S E D lí í I vynXlezuZ-(CH2)n-CH-N^X’ ve kterém každý ze symbolů X a X1 znamená vodík, C,-Cg-elkyl, C,-Cg-alkoxyl nebo halogen,8, znamená vodík, C,-Cg-alkyl. C,-Cg-alkoxyC,-Cgalkyl, Cg-Cg-alkenyl, Cg-Cg-alkinyl, Cj-Cg-cykloalkyl-C^-Cg-alkyl nebo fenyl-C,-Cg-alkyl,K2 značí vodík, 0,-Cg-alkyl nebo fenyl, n je číslo 1, 2 nebo 3,Rj značí vodík nebo C,-Cg-alkyl,R^ znamená vodík, 0,-Cg-alkyl, fenyl nebo Cg-Cg-alkenyl,Z značí tioskupinu,A a B jednotlivě značí C,-Cg-alkyl, neboA a B společně dohromady značí skupiny -(.CHg)^, -(CH2)g-, -CH2CH(Rg)CH2-, -CH2CH2CH(Rg)nebo -N(Rg)CH(Rj)(CH2)m, přičemž Rg je vodík, Ο,-Οθ-alkyl nebo fenyl, Rg je vodík nebo C,-Cg-alkyl a ft.je 1 nebo 2, avšak je-li £ rovno 2, pak Rg je vodík, jakož i terapeuticky účinných adičních solí uvedených nových derivátů obecného vzorce I s kyselinami, vyznačující se tím, že se uvádí do reakce sloučenina obecného vzorce II v němž obecné symboly mají významy udané výěe, se sloučeninou obecného vzorce III (XII), v němž obecná symboly mají významy uvedené výěe, ve vhodném organickém rozpouštědle, jímž jsou nižSí alifatické alkoholy, například metanol, etanol, 2-propanol nebo terč. butanol, nebo étery, například dietyleter, tetrahydrofuran nebo dioxan, nebo halogenovaná uhlovodíky, například chloroform, metylénchlorid nebo 1,2-dichloretan, nebo aromatické uhlovodíky, například benzen, toluen, nebo xylen, za vzniku fluoroborátové soli sloučeniny obecného vzorce I udaného výěe, načež se vzniklá fluoroborátová sůl převádí ve volnou bázi působením vhodné báze, jako například hydroxidem nebo uhličitanem alkalického kovu nebo kovu alkalické ženiny, a popřípadě se sloučenina obecného vzorce I převádí na terapeuticky účinnou netoxickou ediční sůl působením přisluěné kyseliny.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US63179875A | 1975-11-13 | 1975-11-13 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS12676A2 CS12676A2 (en) | 1984-02-13 |
| CS231158B2 true CS231158B2 (cs) | 1984-10-15 |
Family
ID=24532777
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS76126A CS231158B2 (cs) | 1975-11-13 | 1976-01-08 | Způsob výroby nových derivátů indolu |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (2) | JPS5268175A (cs) |
| CS (1) | CS231158B2 (cs) |
-
1976
- 1976-01-01 JP JP53776A patent/JPS5268175A/ja active Pending
- 1976-01-08 CS CS76126A patent/CS231158B2/cs unknown
-
1984
- 1984-10-24 JP JP22230684A patent/JPS60120860A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS60120860A (ja) | 1985-06-28 |
| JPS5268175A (en) | 1977-06-06 |
| CS12676A2 (en) | 1984-02-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69922186T2 (de) | 1-(1-subst.-4-piperidinyl)methyl]-4-piperidin-derivate, verafhren zu deren herstellung, pharmazeutische mixturen und intermediate zu deren herstellung | |
| US4059583A (en) | Substituted indoles | |
| SK107894A3 (en) | Condensed indole derivatives, method of their production pharmaceutical agents containing them and use of derivatives for production of pharmaceutical agents | |
| NO158419B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive 1,2-diaminocyklobuten-3,4-dioner. | |
| SK5462003A3 (en) | Indolylmaleimide derivatives, method for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising same | |
| JPS6049192B2 (ja) | 新規置換ベンズアミド、その製造方法及びこれを有効成分とする向精神薬 | |
| SK30294A3 (en) | Antagonists of 5-ht4 receptors | |
| ES2229375T3 (es) | Derivados del indol para el tratamiento de la osteoporosis. | |
| EP0144986A2 (en) | Indole-3-carboxamide derivatives | |
| ES2243999T3 (es) | Compuestos de tetrahidrobencindol. | |
| DK148688B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af basisk substituerede 7-alkylteofyllinderivater eller salte deraf med farmaceutisk acceptable syrer | |
| DK167973B1 (da) | Indolcarboxamidforbindelser, deres fremstilling samt laegemidler med indhold deraf | |
| ES2276281T3 (es) | Compuestos con actividad en el receptor 5ht2c t sus usos. | |
| JP3057095B2 (ja) | イサチン誘導体、その製造方法及びその使用方法 | |
| US4086353A (en) | Certain azolinylamino (azolidinylimino) indazoles | |
| CS272783B2 (en) | Method of arylpiperazinyl-alkylenphenyl-heterocyclic compounds production | |
| ES2244243T3 (es) | Deerivados de quinazolinona. | |
| CZ304195A3 (en) | Piperidinylthioindole derivatives process of their preparation and pharmaceutical compositions containing said derivatives | |
| EP0105131B1 (en) | 2-(omega-alkylaminoalkyl)- and 2-(omega-dialkylaminoalkyl)-3-(4-x-benzylidene)-phthalimidines | |
| DK152048B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-substituerede tetrahydropyridinylindolderivater eller farmaceutisk acceptable salte deraf. | |
| NO145383B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive substituerte indoler | |
| CS231158B2 (cs) | Způsob výroby nových derivátů indolu | |
| ES2299596T3 (es) | Derivados de imidazol utiles como ligandos del receptor h3 de la histamina. | |
| US4528375A (en) | Substituted 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazoles having histamine H2 -receptor antagonist activity | |
| FR2499991A1 (fr) | Nouveaux 2,1,3-benzothiadiazoles et 2,1,3-benzoxadiazoles, leur preparation et leur application comme medicaments |