CS231158B2 - Způsob výroby nových derivátů indolu - Google Patents

Description

Jakož i terapeuticky účinných adičních solí uvedených nových derlvdtd obecného vsorce I a kyselinami.

Podle vyndlecu se sloučeniny obecného vsorce I připravují tak, že ee uvédí do reakce sloučenina obecného vsorce II

(II), v nimž obecné symboly mají významy udané výie, se sloučeninou obecného vzorce III

S— (CHj)_n—CH—NH₂ 3 (III), v nimž obecné symboly mají významy uvedené výie, ve vhodném organickém rozpouitidle, jím jaou nižií alifatické alkoholy, například metanol, etanol, 2-propanol nebo terč. butanol, nebo étery, například dietyléter, tetrehydrofuranu nebo dioxen, nebo halogenované uhlovodíky, například chloroform, metylenchlorid nebo 1,2-dichloretan, nebo aromatické uhlovodíky, například benzen, toluen nebo xylen, za vzniku fluorohorétové soli sloučeniny obecného vzorce I udaného výie, načež se vzniklé fluoroborétové sůl převádí ve volnou bázi působením vhodné báze, jako riapříklad hydroxidem nebo uhličitanem alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy;

popřípadě se sloučenina obecného vzorce I převádí na terapeuticky účinnou netoxickou adiční sůl působením přlsluiná kyseliny.

Sloučeniny obecného vzorce I, v nimž A””B znamená NHCH(IÍ^)(CH₂)_a mohou existovat ve dvou tautomerních formách ilustrovaných následujícími obecnými vzorci Ia a lb

H

(lb)

Sloučeniny obecného vzorce I, v nimž R^ znamená atom vodíku, mohou existovat rovněž v jedné z obou tautomerních forem ilustrovaných následujícími obecnými vzorci Ic a Id 'to

Z-(CH₂)_n-CM-N-< \

V (Ic)

'1

Z-(CH₂)_n-CH-N .(Id)

Ve shora uvedených obecných vzorcích X, X¹, R₁ , Rg, Z, R^, R^, A, B a n mají shora uvedený význam, pokud není uvedeno jinak.

Sloučeniny obecného vzorce I, v němž Z znamená tioskupinu, se připravují výhodně reakcí přísluěné fluorborátové soli obecného vzorce II s příilušůým 3-(aminoelkyltio)indolem obecného vzorce III, ve kterém X, R,, Rg, Rj, R^, A, B a n mají shora uvedený význam. Malý přebytek fluoroborátové soli je výhodný. Vhodná organická rozpouštědla pro provádění reakce zahrnují nižší alifatické alkoholy jako metanol, etanol, 2-propanol, terč. butanol, apod.; étery jako například dletyléter, tetrahydrofuran, dioxan apod.; nižší halogenované uhlovodíky jako chloroform, metylenchlorid, 1,2-dichloretan apod.; a aromatické uhlovodíky jako benzen, toluen, xylen apod.

Teplota není kritická, I když se doporučují normální teploty, aby vzrostla rychlost reakce může být použito zvýšených teplot. Klekaná fluoroborátové sůl se převádí v příslušnou bázi obvyklými způsoby; například působením vhodné báze, jako alkalického kovu, nebo hydroxidu alkalické zeminy, uhličitanu apod.

Reakci lze osvětlit následujícím schématem:

⁺ BF,

R, (H)

S— (CH₂)_n—CH—NH₂ «3 «2 (Ml) (l)HBF₄ ^ΖΝ·ΟΗ (0

Sloučeniny obecného vzorce I, v němž Z znamená tioskupinu, mohou být připraveny dvěma různými reakcemi. 1) Reakcí příslušné sloučeniny obecného vzorce III a mírným molárním přebytkem příslušné sloučeniny obecného vzorce IV, ve kterém X, X¹, R₁ , Rg, R^, R^, R^,

A, B a n mají shora uvedený význam a W znamená atom bromu nebo chloru, se získá sloučenina obecného vzorce I ve formě soli s kyselinou. Tato reakce se provádí ve vhodném inertním organickém rozpouštědle jako aromatickém uhlovodíku, například v benzenu, toluenu, xylenu atd.; v éteru, jako například v dletyléteru, tetrahydrofuranu (THF), dioxanu, atd.; v halogenovaném nižším alkanu, například chloroformu, metylénchlorldu, dichloretanu, atd; a v podobných. I když teplota není kritická, je výhodná teplota bodu varu. 2) Reakční příslušné sodné soli 3-indolyltionátu obecného vzorce V ve vodném roztoku báze s stechíometrickým množstvím příslušné sloučeniny obecného vzorce VI, v němž X, X¹, R,, Rg, R^, R^,

A, B a n mají shora uvedený význam, ve vhodném inertním organickém rozpouStédle jak bylo uvedeno shora. Teplota není kritická. 1 když jsou výhodné normální teploty, může být použito zvýSených teplot, eby se zvýSile reakční rychlost.

Tyto dvé reakce mohou být ilustrovány následujícím způsobem:

A'') '' —* •*^B β I W® (IV) r₄ /^A'_; + Cl—(CH₂)n^—CH~^N=\ ' --i 'n-^^{B r}3 I

R. (VI) (I) . HW (I)

Adiční sůl kyseliny žádaného produktu se může převést ve volnou bá2i I shora popsaným způsobem.

Sloučenina obecného vzorce I v nímž Z znamená tioskupinu a A -— B znamená -N/Rg//CH/Rg//CH2/m-skupinu mohou být připraveny rovněž reakcí přísluSného tioindolu obecného vzorce III s příslušnou alkyltioimidazolinovou solí nebo elkyl-tiotetrahydropyrimidinovou solí obecného vzorce VII ve kterém X, X¹, R,, Rg, R^, R^, Rg a n mají shora uvedený význam, W znamená vhodný aniont, například z minerální kyseliny, jako halogenovodíkové kyseliny a Ry znamená nižSí alkylovou skupinu. S výhodou se používá stechiometrických množství. Tato reakce se provádí v příslušném nižším alkanolu, například v etanolu, isopropylalkoholu, 2-metyl-4~propanolu apod. I když teplota není kritická, teplota bodu varu je výhodná.

íato reakce může být ilustrována následující způsobem:

Adiční sůl kyseliny žádaného produktu se může převést ve volnou bázi 1 shora popsaným způsobem.

Hitril obecného vzorce XXIII se potom redukuje vhodným redukčním činidlem jeko bořeném, hydridem litnohlinitým (chloridem hlinitým apod.) Reakce se provádí ve vhodném inertním organickém rozpouštšdle jiném než nižší halogenovaný alkan, jak je uvedeno shora za použití velkého molárního přebytku redukčního činidla. Teplote není kritická. Výhodné jsou normální teploty, eby byle zvýšena reekční rychlost může se použít zvýšených teplot. Po rozložení nadbytečného redukujícího činidla minerální kyselinou (boranu) nebo bází (hydridů litnohlinitého) chloridu hlinitého, se získává amin obecného vzorce XXIV jako sůl kyseliny nebo případní volná báze.

Tento amin může být potom reagován 8 vhodnou sloučeninou obecného vzorce II způsobem identickým s výhodnou metodou popsanou shora pro přípravu sloučenin obecného vzorce 1 za vzniku žádané sloučeniny obecného vzorce I .

Indolin-2-tiony jsou větčinou známé, nebo mohou být připraveny podle E. H. Wlsemena se sp.: J. Med. Chem. 16. 131 (1973) a T. Hina se sp.: Chem. and Pharm. Bull. (Tokyo),

550 (1969). X, X¹, R,, a n mají shora uvedený význam β E znamená atom bromu nebo chloru. Shora uvedené reakce mohou být ilustrovány následujícím způsobem:

ΟξΧ- ^+W-^(CH2’n^CN

H (XX) (XXI)

+ R-jW

N S-(CH₂)_n-CH₂CN (XXIII) redukce

S-{CH₂)_n-CH₂NH₂ ^R1 (XXIV)

Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I mohou být izolovány ve formé volných bází pomocí obvykle používaných syntetických metod. Tyto sloučeniny ve formě bází jsou převeditelné ve fyziologicky neSkodné ediční soli s kyselinami působením přísluSné kyseliny, jako například halogenvodíkové kyseliny, nepříklad kyseliny chlorovodíkové, bromovodíkové, jodovodíkové; kyseliny sírové nebo dusičné; kyseliny fosforečné, organické kyseliny jako kyseliny octové, glykolové, mléčné, pyrohroznové, malonové, jantarové, maleinové, fumarové, jablečné, vinné, citroínové, kyseliny benzoové, skořicové, mandlové, metansulfonové, etansulfonové, hydroxyetansulfonové, benzensulfonové, p-toluensulfonové, cyklohexansulfámové, p-aminosalicylové, 2-fenoxybenzoové nebo 2-acetoxybenzoové. Opačně, forma soli může být převedena obvyklým způsobem ve volnou bázi.

Sloučeniny I ve formě volné báze nebo adiční soli s kyselinou mají použitelnou účinnost zpomalující srdeční frekvenci savců po následujících reflexogenních tachykardických testech. Na anestetizovaných psech se provede bilaterální vagotomie sestávající z intravenozní aplikace sodné soli tiopentalu (20 mg/kg) udržovaná následující intrevendzní aplikací alfa-chloralosy (60 mg/kg) Po 15 minutách se aplikují dvě dávky aminopyllinu. Hypotensivní efekt aminophyllinu aktivuje barireceptory karotického sinu, které opačně stimulují nervový systém vyvolávající reflex vzrůstu srdeční frekvence.

Sloučenina, která má být zkouěena, se palikuje intravenosně '5 minut po druhé dávce aminophyllinu a účinek na srdeční frekvenci se zaznemenává během 30minutového intervalu. Sloučeniny vykazující zpomalující aktivitu srdeční frekvence alespoň o 18 sinových úderů za minutu se považují za aktivní. Takové sloučeniny jsou použitelné v léčbě anginy pectoris, protože srdeční frekvence je uvažována jako hlavní determinanta spotřeby moykardiálního kyslíku.

Sloučeniny podle vynálezu jsou ve shora uvedeném testu aktivní v dávkách pohybujících se od asi 0,25 do asi 18,5 mg/kg tělesná váhy.

Sloučeniny 1 ve formě volná báze nebo adiční soli s kyselinou mají rovněž použitelnou aktivitu jako inhibitoru agregace lidských destiček. Sloučeniny se zkouší za použití agregace indukovaná kollagenem v konečná koncentraci 100 ^im v plazmě bohatá destičkami turbldimstrickou metodou Borna (0. V. R. Born, nátuře, 194, 927 /1962/). Výsledky jsou vyjádřeny procenty jako průměrná inhibice agregace. Zatímco sloučeniny podle vynálezu jsou věechny aktivní ve shora uvedeném testu, výhodnými sloučeninami pro tuto upotřebitelnost jsou ty sloučeniny obecného vzorce I, v nichž Ϊ znamená aetyle'novou skupinu a Z znamená tioskupinu.

Bylo nalezeno, že sloučeniny obecných vzorců I mají použitelnou antisekreční aktivitu v následujícím testu u krys s akutní žaludeční pištěli u krys. Antisekreční ektibita zkoušená sloučeniny se eleduje ns samicích krys Spregue-Dawley po intraduodenální injekci sloučeniny v dávkách pohybujících se obvykle od 2,5 až do 40 mg/kg tělesné váhy. Krysy hladoví 24 hodin před zkouěenín a dostávéjí ad libidu vodu, jsou chovány v jednotlivých klecích. V den zkoušení se krysy váží a vybírají tak, že krysy v každém testu mají váhu v rozmezí t 20 g.

Chirurgický zákrok se provádí s použitím mírné éterové anesthese. Jakmile je krysa anesthetisovaná, malými ětípacími kleštěmi se jí odstraní zuby. Na břichu se provede řez dlouhý asi 1 až 0,5 cm a obnaží se Žaludek a dvanácterník. Jestliže je v tomto okamžiku žaludek naplněn potravou nebo fekáliemi, krysa se vyřadí.

S použitím 4-0 stehu, ne fundu žaludku se provede vačkový strunový steh, dbá se na to aby nedošlo k nějakému poškození cévy. Uprostřed stehu se udělá zářez do žaludku a do žaludku se zavede kanyla sestávající z malá vinylové trubičky s přírubou na jednom konci, kolem která se pevně uzavře vačkový steh. Bezprostředně po tomto se aplikuje intraduodenálně zkoušená látka o objemu 0,5 ml na 100 g krysy. Pro každou zkoušenou dávku sloučeniny se používá obvykle tří krys.

Kontrolní krysy dostávají placebo, obvykle 0,5% vodný roztok metylcelulózy. Po aplikaci zkoušená sloučeniny se břišní stěna a kůže uzavřou eoučasně třemi až čtyřmi 18 mm svorkami a na kanyle se umístí sběrná trubice. Každá krysa se potom umístí v boxu v němž byl proveden podélný zářez umožňující kanyle, aby volně visela a umožňující kryse volný pohyb. Kryse se umožní po dobu 30 minut stabilizace, sběrná trubička na kanyle se odstraní a nahradí čistou trubičkou pro odběr žaludeční ělávy. Odběry se provádí během 1 hodiny Ne konci testu se kanyle odstraní a kryse se usmrtí.

Vzorek sebraná žaludeční ěiávy se vypustí do zkumavky odstředivky a odstředí, eby se oddělila usazenina. Objemy se odečtou a 1 ml horní vrstvy se vnese do kádinky obsahující 10 ml destilovaná vody a titruje se na hodnotu pH 7 pomocí 0,01 N hydroxidu sodného Výsledky určují objem, titrovatelnou kyselinou a celková množství kyseliny, přičemž objem celkové množství ml žaludeční ětávy bez usazeniny; titrovatelná množství kyseliny (miliekvivalenty/1) - množství 0,01 N hydroxidu sodného potřebné k tltraci kyseliny na hodnotu pH 7; a celková množství kyseliny - titrovatelná kyselina x objem. Výsledky jsou uvedeny v % inhibice proti kontrolním pokusům, s tím, že 50% inhibice je kriteriem aktivní sloučeniny.

Dále bylo nalezeno, že některá ze sloučenin podle vynálezu obecného vzorce 1 ve formě volná báze nebo adiční soli a kyselinou mají další farmekologickou aktivitu, jak je popsáno níže. Zvláětě sloučeniny I, kde Z znamená tioskupinu, R, obsahuje cyklickou část (cykloalkylovou, fenylovou, substituovanou fenylovou nebo heterocykllckou), a A---B znamená nižší alkylovou, CH₂CH-/S^/CH₂ nebo CHgCH/Rj/CHgCHg skupinu jsou aktivní jako antiarrytmlka a jako inhibitory adrenalinem i kofeinem stimulovaná lipolysy, jek je ukázáno následujícími třemi testy.

Sinový antlarrytmlcký test:

Pravá síň enestetizoveného pse (snestese téhož druhu jako u reflexogenního tachykardickáho testu) se vystaví pravostranné toraktoaii a odtržení perikardu. Sinová fibrilece, stanovená standardním končetinovým svodem KO II so indukuje umístěním dvou kapek 10% roztoku ecetylcholinu do sínž odtlačením sin* tupou Špachtlí. Interval flbrilace se zaznamenává. Dvě kontrolní periody fibrilace se vytváří během 15minutovýeh intervalů. ZkouSená sloučenina se podává intrevenosn* 10 vteřin po následující indukci. Sloučenina je klasifikována jako aktivní, snižuje-li periodou fibrilace alespoň o 50 %. Některé sloučeniny obecného vzorce I popisované vpředu jsou účinné v dávkách od asi 1,0 do asi 18,5 mg/kg tělesná hmotnosti.

Lipolysa stimulovaná adrenalinem:

Párové polštářky epididymálnlho tuku krye se inkubují v Krebs-Ringerovg hydrogenkerbonátovém pufru v přítomnosti 5 (Ug/ml vínanu adrenalinu po dobu 1 hodiny. Jeden z páru tukových polštářků se používá jako kontrolní a zkouSená sloučenina se přidává ke druhému před inkubací tek, aby konečná koncentrace zkouSená látky byla 1,0 mmol. Stupeň lipolysy se stanoví stanovením tvorby glycerínu modifikací dvojité enzymové metody Wielanda (Wieland, Biochem. Z., 329. 313 /1957/). Sloučenina, která inhibuje uvolňování glycerínu více než o 30 % při 1,0 mM nebo jsou významné při 95% mezi spolehlivosti je uvažována jako aktivní.

Lipolysa stimulovaná kofeinem:

Způsob stejný jako vpředu s tím rozdílem, že namísto adrenalinu je v inkubační sméai přítomen kofein v koncentraci 1,0 mmol.

Sloučeniny obecného vzorce III mohou být připraveny přímo kombinací příslušného indolu obecného vzorce XVIII s příslušným aminoalkyltlólem obecného vzorce XIX ve kterém X, X¹,

R,, R₂, R-j a n mají shora uvedený význam a přidáním vodného roztoku jodu nebo peroxidu (například peroxidu vodíku nebo peroxidu sodného) jako oxidačního činidla. Stechiometrická množství vSech tří materiálů jsou výhodná. Reakce se provádí ve vhodném nižSím alkanolu jak je uvedeno shora. Teplota není kritická, aby vzrostla reakční rychlost může být použito zvýSená teploty, avSak normální teplota je výhodná. Reakce se provádí v nepřítomnosti vzduchu, jako například v dusíkové atmosféře. Když je reakce skončená, elkanol se odpaří ve vakuu a produkt ee čistí technikou dobře známou z oboru.

Teto reakce může být ilustrována následujícím:

X¹

(XVIII) (XIX)

Sloučeniny obecného vzorce III mohou být rovněž připraveny jednou ze tří dalěích reakcí. 1), je-li η = 1, reakcí příslušného 3-indolytiolu obecného vzorce VIII s přísluSným aziridinem obecného vzorce IX, ve kterém X, R,, R₂ a Rj mají shora uvedený význam, Reakce se provádí ve vhodném nižSím alkanolu, jak je uvedeno shora. Výhodně se používá stechiometrických množství. Během míchání obou reakčních složek je výhodná chlazení, nečež je výhodná ponechat reakci probíhat za normální teploty. Avšak teplote není kritická a pro vzrůst reakční rychlosti může být použito zvýSená teploty.

2) Je-li η 1 nebo 2, reakci příslušné sodné soli 3-indolyltlolátu obecného vzorce V ve vodném roztoku báze a příslušným hydrochloridem chloralkyleminu obecného vzorce X ve kterém X, R, ?₂ a R^ mají shora uvedený význam, Je výhodné zneutralizovat hydrochloridóvou aúl přidáním molárnlho přebytku báze nebo výhodnéJíl 3-indolyltiolátu aamotného. Může být véak poutito atechiometrlckých množství. Normální teplota je výhodná, avéak znovu, teplota není kritická a pro zvýéenl reakčni rychlosti mdle být použito zvýšené teploty.

3) Je-li η 1 nebo 2 a Rj značí atom vodíku, redukci příslušného indol-3-yltioalkylnitrilu obecného vzorce XI, ve kterém X, X¹, R, a R₂ mejí shora uvedený význai». Redukčním činidlem je bořen, hydrid litnohlinitý/chlorid hlinitý nebo podobná. Reakce ae provádí ve vhodném organickém činidle jak je uvedeno shora s použitím velkého přebytku redukčního činidla. Teplota není kritická. Zatímco je výhodná normální teplota, pro růst reakčni rychlosti může být použito zvýžených teplot. Po rozloženi nadbytečného redukčního činidla minerální kyselinou (boranu) nebo bází (hydridu litnohlinitého/chloridu hlinitého), produkt se získává ve formé soli s kyselinou nebo volné báze.

Tyto tři reakce mohou být ilustrovány následujícím:

+ Cl—(CH₂)_n-CH-NH₂ · HCI (V) (III) (n-1) (IX) dli) (X)

redukce (III) (R₃-H)

Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce III mohou být izolovány jako volná báze dobře známými syntetickými způsoby. Opačné, volné báze mohou být převedeny v terapeuticky aktivní, netoxické adičnl soli kyseliny, jak je uvedeno shora pro sloučeniny obecných vzorců: I.

Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce III jsou použitelné jeko meziprodukty farmekologicky použitelných sloučenin obecného vzorce I. Ned to sloučeniny obecného vzorce III vykazují samotné použitelné farmakologické vlestnotl, Jsou aktivní ve smyslu inhiblce agregace destiček u lidi, jak je ukázáno shora uvedenými testy pro sloučeniny obecného vzorce I. Dále některé sloučeniny obecného vzorce III jsou aktivní v testu řeflexogennl tachykardie sinu popsané vpředu, zvlážtě Je-li R, nižší elkoxy nižší alkylová, fenylalkylovi, alkenylová, metylová nebo lsopropylová skupina; a některá sloučeniny obecného vzorce III jsou aktivní v atriálnim antlerrýtmickém testu popsaném shora, zvláště je-li R^ metylová, Rg fenylová nebo je-li R₁ metylová nebo lsopropylová skupina, viechny ostatní substituenty jsou atom vodíku a n je jedna.

Předpokládá se, že ngkteré sloučeniny obecnáho vzorce III jsou nová, zvláété ty, kde alespoň jedno z R,, R₂, Rp X a i' je rozdílná od atomu vodíku a v nímž n je dvg nebo tři. Tyto nové sloučeniny obecnáho vzorce III a jejich terapeuticky aktivní adiční soli 8 kyselinami patří do rozsahu vynálezu.

Sloučeniny obecnáho vzorce II mohou být připraveny reakcí přisluiné sloučeniny obecného vzorce XII ve kterém A, B a R^ mají shora uvedený význam, s trietyloxoniovým fluoroborétem obecného vzorce XIII. způsoben popsaným v Béřichtě, 82, 2 063 (1956). Reakce se provádí ve vhodném organickém rozpouštědle popsaném vpředu. Tato rakce může být ilustrována následujícím:

+ (c₂h₅|₃o⁺bf₄- -► (II) (XII) (XIII)

Sloučeniny obecného vzorce IV mohou být připraveny reekcí přísluSné sloučeniny obecného vzorce XII, ve kterém A, B a R^ mají shora uvedený význam s oxychloridem fosforečným v benzenu způsobem popsaným Brederickem se sp.: Berichte, 94, 2 278 (1961). Reakce může být ilustrována následujícím:

+ POCI₃ (XII)

Sloučeniny obecného vzorce V mohou být připraveny reakcí přísluSné sloučeniny obecného vzorce VIII, v nčmž X, X¹, R₁ a R₂ mejí shora uvedený význam s vodným roztokem hydroxidu sodného. Tato reakce i příprava sloučeniny obecného vzorce VIII jsou popsány R. L. N. Herrisem, Tetrahedron Letters, 4 465, (1969). Meziprodukty sloučeniny obecného vzorce VIII mohou být připraveny způsobem podle C. E. Bladese a A. L. Wildse: J. org. Chem. 21 . 1 θ'3 > (1956).

Sloučeniny obecného vzorce V mohou být připraveny rovnSž reakcí přlsluSného indolu obecného vzorce XVIII s tiomočovinou v přítomnosti oxidačního činidla. Výhodná jsou stechiometrické množství indolu, tiomočoviny a oxidačního činidle. Oxidačním činidlem může být například jod/jodid draselný, peroxid vodíku, jodistan draselný, chlornan sodný apod. Reakčni teplota může být normální nebo zvýlená až k bodu varu. Rozpouštědlem může být voda, nižší elkanol, éter (například dietyle'ter, tetrahydroftiran apod./, glykol nebo podobná činidla. Když se reakce dokončená, zpracováni konečného produktu koncentrovanou silnou bází (například vodným roztokem hydroxidu sodného), výhodné se zahřátía, poskytne sloučeninu obecného vzorce V.

231158 10

Sloučeniny obecného vzorce VI mohou být připraveny reakcí přísluěné sloučeniny obecného vzorce XIV, ve kterém Kj, A β B mají shora uvedený význam, s tlonylchloridem. Reakce ae provádí v přísluěném inertním organickém rozpouštědle, jako bylo uvedeno shora a v nepřítomnosti kyslíku. Výhodné se používá velkého nadbytku tionylchloridu. Zatímco materiály se výhodné chladí na teploty asi 0 °C během míšení, během reakce může být použito zvýéené teploty. Směs se výhodné míchá za normálních podmínek a nakonec zahřívá k bodu varu pod zpětným chladičem. Reakce může být ilustrována následujcím způsobem:

+ SOCI₂ (VI)

Sloučeniny obecného vzorce XI mohou být připraveny reakcí přísluáné N-aubstituované sloučeniny obecného vzorce XVI ve vhodném inertním organickém rozpouétédle, jak je uvedeno shora s přísluéným halogenidem R, W smíšeným s vodným roztokem báze, v němž X, X¹,

R, a Rj mají shora uvedený význam a W znamená atom halogenu, výhodné jodid, v přítomnosti benzyltrietylammonium chloridu. Výhodné se používá molární přebytek alkylhalogenidu, může být vSak použito stechiometrického množství. Reakce se provádí s výhodou ze normálních teplot a může být ilustrována následujícím způsobem:

S-(CH₂)_n—CN

S-(CH₂)n-CN

X¹

N^-

I

H + R,W R₂

X¹

N'

I (XVI) (XI)

1-substituované produkty obecného vzorce I mohou rovněž být připraveny reakcí 1-nesubstltuovaných (R₁ = H) sloučenin obecných vzorců I, případně se silnou bází a potom s přísluéným halogenidem R,W ve vhodném netečném organickém rozpouétédle shora uvedeném. Vhodnými silnými bázemi jsou například hydrid sodný, hydrid litný, amid sodný a podobné, s kterými se nesubstituovaná sloučenina obecného vzorce I výhodně pomalu míchá. W v halogenidu je výhodně jodid nebo bromid, ačkoliv může být rovněž použito chloridu. Žádaný produkt se izoluje a čistí obvyklým způsobem.

Tato reakce může být ilustrována následujícím způsobem:

,S—(CH₂)_n—CH

I silné báze

-B RlW

R₄

1)

Sloučeniny obecného vzorce XIV mohou být připraveny reakci příslušné sloučeniny obecného vzorce II s příslušným aminoalkoholem obecného vzorce XV, ve kterém A, B a n mají shora uvedený význam. Reakce se provádí ve vhodném organickém rozpouštšdle, jak je uvedeno shora. S výhodou se používá stechiometrických množství. Teplota není kritická a může být použito zvýšených teplot, výhodně se však používá normální teploty. Reakce může být ilustrována následujícím způsobem:

(II) + HO-(CH₂)_n- CH-NH₂ (XIV) (XV)

Sloučeniny obecného vzorce XVI mohou být připraveny rekcí příslušné sloučeniny obecného vzorce V ve vhodném inertním organickém rozpouštědly jak je uvedeno shora s příslušným halogenalkylnitrilem obecného vzorce XVII smíšeného s vodným roztokem báze, ve kterém X, X¹, Rg a na mají shora uvedei^ význam. S výhodou se používá stechiometrických množství. Výhodné jsou normální teploty, ačkoliv teplota není kritická. Aby bylo docíleno vzrůstu reakční rychlosti může být použito zvýšených teplot.

Reakce může být ilustrována následujícím způsobem:
X			_xS--(CH2)n_CN
í	H	χ + W—(CHj)n-CN -> Γ r2 V í X1	XXR H ”2
	(V)	(XVII)	(XVI)

Sloučeniny obecných vzorců VII, VIII, IX, X, XII, XV, XVII, XVIII a XIX jsou většinou známé a mohou být připraveny známými postupy.

Účelem následujících příkladů je ilustrovat, avšak neomezovat rozsah tohoto vynálezu. Uváděné díly jsou díly hmotnostní, není-li uvedeno jinak.

Příklad 1

Ke 240 dílům metanolu se přidá 23,4 dílů indolu, 15,2 dílů tiomočoviny a dostatečné množství IN vodného roztoku jodidu draselného a Jodu, takže na každý ekvivalent indolu je přítomen ekvivalent každé složky. Reakční směs se míchá po dobu 16 hodin, po této době se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku a získá se S [3-indolyl] isotiuronium jodid ve formě bezbarvých krystalů o bodu tání 214 až 216 °C. Zpracováním tohoto produktu nadbytečným koncentrovaným vodným roztokem hydroxidu sodného pod dusíkovou atmosférou při teplotš 80 °C po dobu 10 minut a následujcím ochlazením na normální teplotu se získá alkalický roztok 3-indolyltiolu. Po jeho neutralizací zředšnou kyselinou chlorovodíkovou se získá čistá látka, 3-indolyltiolj teplota tání: 100 až 101 °C.

Příklad 2

Podle způsobu z příkladu 1 avěek náhradou tam užitého indolu ekvivalentním množstvím přísluSně substituovaného indolu, byly připraveny následující substituovaná 3-indolyltioly:

X	X1	R2
H	H	-°6H5
5-CH3O-	H	H
H	H	-ch3
5-C1	H	H
5-C2H5	H	H ,CH3
H	H	-(o/-ci
H	H	—oc2h5 H.CO Cl
H	H	Cl
K	H	-ch2c6h5
H	H	— ch2—<\Q/>—Cl
5-OCH^	6-OCH3	H
5-Br	H	H
7-CH3	H	H

Je-li to žádoucí, substituovaná nebo nesubstituovaná 3-indolyltioly mohou být ponechány v roztoku jako sodná soli 3-indolyltiolů, vypuštěním závěrečného chlazení a neutralizace a tento roztok je používán přímo v následujících přípravách.

23’ 1

Příklad 3

3-indolyltioacetonitril

K bazickému roztoku 3-indolyltiolátu připravenému v příkladu I se přidá 12,1 dílů chloracetonitrllu s asi 70 díly dietyléteru. Reakční smis se míchá v dusíkové atmosféře po dobu asi 16 hodin, načež se éterová vrstva oddělí. Vodná vrstva se extrahuje asi 400 díly metylénchloridu a potom asi 140 díly dietyléteru. Spojené organické frakce se promyjí zředěným vodným roztokem hydroxidu sodného a suěí síranem hořečnetým, načež se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku a získá se hnědá krystalická pevná hmota. Překrystalizací této pevné hmoty ze směsi metenol/isopropylalkohol se získá 3-indolyltioacetonitril; teplota tání: 52 až 54,5 °C.

Příklad 4

Podle způsobu z příkladu 3, avěak s použitím roztoku sodné soli nesubstituovaného 3-indolyltiolu jako náhrady ekvivalentu roztoků sodných solí substituovaných 3-indolyltiolů z příkladu 2, se připraví následující 3-indolyltioalkylnitrily:

sch₂-cn

Teplota tání (°C)

H	H	-c6h5	150 až 153
5-CH^O-	H	H	106 až 110
H	H	-ch3	137 až 138
5-C1	H	H	106 až 107,5
5-C2H5	H	H	61 až 63
		CH. / 3
H	H
H	H	—(5)— oc2h5
		h3co Cl
H	H
H	H	-CH-C6H5
H	H	-ch2—(&-Cl

Z	X1	«2	Teplota tání
5-OCH3	H	H
5-Br	H	H
7-CH3	H	H

Je-li to žádoucí, substituovaný nebo nesubstituovaný 3-indolyltioacetonitril může být uchováván v roztoku a použit neizolovaný v následujících preparacích.

Příkled 5

-metylindol-3-yltioecetonitril

3-indolyltioecetonltrll z příkladu 3 se rozpustí ve 100 dílech éteru a přidá se stejný objem 50% vodného roztoku hydroxidu sodného. K této směsi se přidají nejdříve díly benzyltrietylammonium chloridu a potom 56,8 dílů metyljodidu, reakění směs se chladí. Reakční nádoba se uzavře a směs se míchá po dobu asi 16 hodin. Výsledný roztok se extrahuje 500 díly dietyléteru a 650 díly metylenchloridu.

Každý extrakt se promyje dvakrát zředěným vodným roztokem hydroxidu sodného, jedenkrát nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a suěí se ned uhličitanem draselným.

Potom se extrakty spojí a rozpouštědlo se odpaří ze sníženého tlaku, ze vzniku surového produktu, který se překrystaluje z metanolu/isopropylelkoholu ze vzniku čistého 1-metylindol-3-yltioacetonitrilu; teplota tání 92,5 až 93«5 °C.

Příklad 6

Podle způsobu z příkladu 5, avSak náhradou ekvivalentního množství přísluSně substituovaného 3-indolyltioacetonltrilu ze zde používaný nesubstituovený 3-indolyltioecetonitrll a nahrazením alkyljodidu za zde používaný metyljodid, se připraví následujíc! substituované l-alkylindól-3-yltioacetonitrily:

X i

χ’ sch₂cn

Ν'

I «2

X	X1	«1	«2	Teplote tání
Η	Η	C2H5	H	37,5 až 39 °C
Η	Η	i-C3Hy	H	olej
Η	Η	-CH3	-ch3	133 až 138 °C
Η	Η		H	olej
Η	Η	-ch2c6h5	H	olej
Η	Η	-CHgCHgOCHj	H	olej
Η	Η	-CH2-<^	H	olej
Η	Η	-n-CgH1 γ	H	olej
Η	Η	-ch2-<> o	H	olej
Η	Η	-CH2CH=CH2	H	45 až 47 °C
Η	Η	-c6h5	H
Η	Η	jol·“ OCH, _/ 3	H
Η	Η	_/o\—och3	H
Η	Η	ch2—(o)—ci	H
Η	Η	-CHgCSCH	H	olej
Η	Η	-CH2C(CH2)=CH2	H	olej
5-OCH3	6-OCH3	-C2H5	H
5-C1	Η	-CH3	H
Η	Η	-N-CjHy	H

Příklad 7

-metylindolu; teplota tání: 169 C

Fumerát 3-[/2-eminoetyl/tioJ-l-metylindolu:

K roztoku 45 dílů 1-metylindol-3-yltioacetonitrilu v asi 80 dílech tetrahydrofuranu (THF) se přidá pomalu za chlazení 415 dílů 1M bořenu rozpuštěného v THF, Získaný roztok se míchá dalších asi 16 hodin, chráněn od vzdušné vlhkosti, přidá se dalších 112,5 dílů boranu a reakSní smis se míchá dalSích 16 hodin. Tento roztok se za míchání pomalu zpracuje zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, až přestane vývin vodíku (asi po 6 hodinách), potom se zalkalizuje 1N hydroxidem sodným. Bazický roztok se extrahuje 3 x 150 díly dietyleteru; spojení éterové extrakty se promyjí 3 x zředěným roztokem hydroxidu sodného a jednou nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a suěí se nad uhličitanem draselným. Éterový roztok se odpaří asi na polovinu objemu a uvádí se plynný chlorovodík, který způsobí krystalizaci hydrochloridu. Ten se překrystalizuje ze směsi metanol/octen etylnatý za vzniku hydrochloridu 3-[/2-aminoetyl/tioJ-1-metylindolu; teplota tání: 159 až 160,5 °C.

Sůl s kyselinou fumarovou se připraví koncentrací shora uvedeného éterového roztoku před přidáním plynného chlorovodíku a získaný žlutý olej se rozpustí v metanolu. K tomuto roztoku se přidá 9 dílů kyseliny fumarové, která byla rozpuštěná v metanolu a rozpouštědlo se pomalu odpaří za postupného přidávání isopropylalkoholu. Vzniklý produkt se překrystaluje ze směsi metanol/isopropylalkohol ze vzniku Čistého fumarátu 3-[/2-aminoetyl/tio]-i(rozklad)

Pro: _Cl1H₁₄N₂S.C₄H₄O₄:

vypočteno: 55,88 % C; 5,63 % H; nalezeno: 56,04 % C; 5,60 % H;

8,69 * N, 8,57 % N

Příklad 8

Podle zpdsobu z příkladu 7, evěak náhradou příslušně substituovaného 3-indolyltioecetonitrilu za zde používaný 1-mety1-3-yltioacetonltrii, se připraví následující 3-[/2-eminoetyl/tioj-indoly:

sch₂ch₂nh₂.s

X¹ «1

X	X1	R1	K2	S	Teplota tání
H	H	H	H	HCl	212 až 215 °C
5-CH3O-	H	H	H	HCl	192 až 196 °C
H	H	C2«5	H	1/2C4H4O4	181 až 182 °C
H	H	^3¾	H	C4H4°4	176 až 177,5 °C
H	H	-ch3	-ch3	HCl	161 až 165 °C
H	H	H	-C6H5	-	125 až 126 °C
5-C1	H	H	H	HCl	245 až 247,5 °C ' (rozklad)
5-C2H5	H	H	H	HCl	197 až 198 °C

S Teplota tání

Η H

Η H

Η H

Η H

5-C1 H

Η H

Η H

H

H

H

H

IH.

H

H

124 až 127 °C

5-OCH₃ 6-OCH₃ Η H

H	H	<l	H	°4H4°4	160 až	161 °C
H	H	-CH2CH2OCH3	H	C4H4°4	147 až	148 °C
H	H	-ch2-<]	H	1/2 C4H4O4	168 až	170 °C
H	H	-n	H	C4H4°4	152 až	153 °C
H	H	-ch2-Q	H	C4H4°4	166 až	167 °C
H	H	-c6h5	H
H	H	—<ζθ^>—C|	H
		och3
H	H	—ζθ/—och3	H
H	H	ch2——Cl	H

-CH -C=CH 2

C₆ ^H1₃NO₃S

136,5 až 141 °C

X	X1	»1	R 2	S	Teplota tání
5-Br	H	H	H
7-CH3	H	H
H	H		H	1/2W4	159,5 až 160,5 °C
H	H	-CHgCHsCHg	H	C4H4°4	158 až 159 °C
H	H	-ch2c6h5	H	C4H4°4	183 až 185 °C
H	H	-CH2C(CH3)=CH2	H	C4H4°4	15' ,5 až 153 °C

Příklad 9

3-/2-aminopropyltio/indol:

Ke 4,9 dílům 3-indolyltiolu připraveného v příkladu 1 rozpuštěného v asi 24 dílech absolutního metanolu se přidá 1,71 dílů propyleniminu. ReakSní směs se míchá pomelu v dusíkové atmosféře po dobu asi 40 minut, naSež se metanol odpaří za sníženého tlaku a zbytek je rozpuštěn v dietyléteru. Éterový extrakt se extrahuje 3 x 50 díly 1N kyseliny chlorovodíkové. Spojené extrakty se promyjí asi 180 díly dietyléteru a potom se zalkalizují přidáním roztoku 2N hydroxidu sodného.

Alkalický roztok se potom extrahuje 3 x 60 díly dietyléteru; spojené éierové extrakty se promyjí 50 díly IN hydroxidu sodného s jednou nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a suší se nad uhliSitanem draselným, éter se odpaří za sníženého tlaku a získaný krystalický produkt se rozpustí v octanu etylnatém a přidá se aktivní uhlí. Když se aktivní uhlí odfiltruje, poškrábáním reakění nádoby obsahující filtrát se získá surový produkt, který po krystalizací z benzenu poskytne Sistý 3-/2-aminopropyltio/lndol; teplote tání: 110,5 až 112,5 °C.

Příklad 10

Podle způsobu z příkladu 9, avšak tam používaný propylenimin se nahradí ekvivalentním množstvím aziridlnu, získá se následující produkt: 3-[/2-amlnoetyl/tioJ indol; teplote tání: 87 až 89 °C.

Příklad 11

3-[/3-aminopropyl/tio] indol:

K alkalickému vodnému roztoku 3-indolyltiolu, připravenému ze 63,8 dílů 3-indolyltiuronium jodldu jako v příkladu 1 se přikepe vodný roztok 13,0 dílů hydrochloridu 3-chlorpropylaminu za míchání. ReakSní smšs se potom míchá po dobu 3 hodin v dusíkové atmosféře, naSež roztok se extrahuje esi 280 díly dietyléteru. Tento extrakt se promyje 3 x asi 150 díly IN hydroxidu sodného a jednou nasyceným roztokem chloridu sodného a suší nad uhliSitanem draselným. Éter se odpaří a zbylý olej stáním zkrystaluje. Tento produkt se překrystaluje z octanu etylnatého a potom se překrystaluje z benzenu ke kterému se přidá malé množství aktivního uhlí, získá Sistý krystalický 3-[/3-aminopropyl/tio] indol; teplota tání: 72,5 až 73,5 °C.

Pro: Ο,,Η^γ:

vypočteno: 64,03 % Cj 6,84 % H;

nalezeno: 64,02 % C; 6,84 % H.

Příklad 12

3-[2-/'-metyl-2-imidezolinylamino/etyltio] indol fumarát:

Roztok 25,8 dílů hydrochloridu 1-metyl-2-metyltio-2-imidazolinu a 19,2 dílů 3-[/2-aminoetyl/tioj indolu připraveného způsobem z příkladu 9 ve 160 dílech 2-propanolu se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 18 hodin a rakční směs se chrání před světlem. Žlutý olej získaný po odpaření isopropylalkoholu za sníženého tlaku se zpracuje 90 díly roztoku 2N hydroxidu sodného e rekreační směs se extrahuje 400 díly metyléhchloridu. Extrakt se promyje dvakrát zředěným roztokem hydroxidu sodného a jedenkrát nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a suěl nad uhličitanem draselným. Po odpaření metylénchloridu za sníženého tlaku se získá surový krystalický 3-[2-/l-metyl-2-imidazoliaylamino/etyltio] indol, který se potom převádí ve fumarátovou sůl rozpuštěním v horkém metanolu a přidáním 10,8 dílů kyseliny fumarové rozpuštěné v metanolu. Fumarátové sůl se krystaluje z roztoku přidáním isopropylalkoholu a dvojnásobným překrystalováním ze směsi metanol/isopropylalkoholu se získá fumarát 3-[2-/1-metyl-2-imldazolinylamino/etyÍ] indolu; teplota tání 198,5 (rozklad).

Pro C,₄H₁₈N₄S.C₄H₄O₄ vypočteno: 55,37 % C; 5,68 % H; 14,35 « N.

nalezeno: 55,33 % C; 5,75 % H; 14,25 % N.

Příkladu

Podle způsobu z příkladu 12, avěak náhradou ekvivalentních množství příslušného alkyltioimidazolinu a příslušného 3-/aminoalkyltio/-indolu za tam používaný hydrochlorid 1-metyl-2-metyltio-2-imidazolinu a 3-[/2-aminoetyl/tioJ indol za vzniku příslušných produktů:

S-CH^O Η H

Η Η H

Η Η H

5-C1 H CH₃

H 1

H 1

H 2

Η 1 ch₃ H H ch₃ h ch₃

CH₃ CgH₅ H ch₃ h c₂h₅

Příklad 14

0-etyl-N-metylpyrrolidonlum fluoroborát:

K roztoku 7,76 dílů epichlorhydrlnu ve 14 dílech bezvodého dietyléteru se přidá pomalu roztok 15,9 dílů bortrifluorid éterátu ve 14 dílech bezvodého dietyléteru a reakční směs se míchá po dobu 3,5 hodin a chrání se před vzduSnou vlhkostí. Ster se slije o vyloučeného pevného trietyloxonium tetrefluoroborátu a promyje se dvakrát bezvodým e^zterem a ^otom suší pod proudem dusíku.

Sušený trietyloxonium tetrafluoroborét se rozpustí ve 26 ml suchého metylenchloridu a přidá se roztok 8,32 dílů H-metyl-2-pyrrolldonu ve 26 dílech suchého metylénchloridu. Reakční směs se míchá po dobu 6 hodin chráněná od vzdušné vlhkosti za vzniku O-etyl-N-metylpyrrolidonium fluoroborátu. Toto činidlo může být izolováno odpařením rozpouštědla, je však výhodně používáno v roztoku bez předchozí izolace.

Příklad 15

Způsobem z příkladu 14, avšak náhradou ekvivalentního množství příslušného pyrrolldonu nebo piperidonu za tam užívaný Ň-metyl-2-pyrrolidon, se získají následující příslušné produkty:

ch₃

CH,

CH,

CH, c₂H₅ ^C6^H5

-<ó> Cl

-ch₂c₆h₅

^C6^H5 —ch₃ .ci

O)-CI

H

H

«4	R 5	m
—CHg——Cl	H	1
	H	1
-CH2CH20H	H	1
-ch2ch=ch2	H	1
-GHgCSGH	Η	1

Příklad 16

3—[2—/1-metyl-2-pyrrolidinylidenamino/etyltio[I indol:

Suspenze 16,0 dílů 3-[/2-aminoety 1/tio] indol hydrochloridu připravená podle přikladu 7 ve vodné bázi se extrahuje 230 díly benzenu. Extrakt se potom promyje roztokem 1N hydroxidu sodného a jedenkrát nasyceným roztokem chloridu sodného a suěí nad uhličitanem draselným. Benzen se potom odpaří za sníženého tlaku a získaný červený olej se rozpustí v 60 dílech suchého metylénchloridu. Získaný roztok se přidá k roztoku připravenému v příkladu 15 a reakční smés se míchá po dobu asi 18 hodin, chráněna od vzdušné vlhkosti.

Vzniklý hnědý roztok se extrahuje 2 x 60 díly 20% hydroxidu sodného a suší se nad uhličitanem draselným; metyle^nchlorid se potom odpaří za sníženého tlaku a získá se surová volná báze. Tato surová volná báze se překrystaluje z isopropylalkoholu za vzniku čistého 3-[2-/1-metyl-2-pyrrolidinylidenamino/etyltio]indolu: teplota tání 143,5 až 145,5 °C Pro CjjHjgNjS;

vypočteno: 65,89 % C, 7,00 % H, 15,37 % N;

nalezeno: 65,83 % C, 6,92 % H, 15,37 %N

Příklad 17

Podle způsobu z příkladu 16, avšak náhradou ekvivalentního množství příslušného halogenvodíku 3-[/2-aminoety 1/tio] indolu za tam užívaný hydrochlorid 3-[/2-aminoety 1/tio] -indolu a použitím ekvivalentního množství příslušného fluoroborátu připraveného jako v příkladu 14 nebo 15 se získají příslušné produkty:

Hydrochlorid 3-[3-/1-mety1-2-pyrrolidinylidenamino/propyltio]indolu; teplota tání:

216,5 až 218,5 °C..

3-[2-/1-metyl-2-pyrrolidinylidenamino/-propyltio] indol; teplota tání: 178,5 až 180 °C.

3- [2-/1 -metyl-2-pyrrolidinyliůenamino/-etyltió]-1 -metylindol hemi-2-butendioát; teplote tání: 186 až 189 °C.

5-metoxy-3-[ž-/1 -metyl-2-pyrrolidinylidenamino/-etyltio] indol; teplote tání: 154 ež 157 °C (v rozetřeném stavu).

1- etyl-3-[2-/1-metyl-2-pyrrolidinylidenamino/-etyltio]indol cyklohexansulfamét; teplota tání: 113,5 až 115,5 °C.

3-[2-/1-metyl-2-pyrrolidinylidenamino/etyltio]-2-iEetylindol; teplota tání: 167 až

168.5 °C.

1,2-dimetyl-3-.[2-/1-metyl-2-pyrrolidinyladenamino/-etyltio]indol 2-butandioát; teplota tání: 149 až 150 °C.

3-[2-/1-metyl-2-pyrrolidinylidenamino/etyltio]-2-fenylindol; teplote tání: 181 ež

183.5 °C.

5-chlor-3-[2-/1-metyl-2-pyrrolidinylidenemino/etyltio]indol; teplote tání: 164,5 ež

165.5 °C.

3-[2-/1-metyl-4-fanyl-2-pyrrolldinylidenamino/-etyltioJ indol; teplote tání: 162 až 163 °C.

3-[2-/1-mety1-2-pyperidinylidenamino/etyltlo] indol secherinát; teplota tání: 124 ež

124.5 °C.

3-[2-/2-pyrrolidinylidenamino/atyltio] indol sacharinát; teplote tání: 141 až 142 °C.

3-[4 /1-metyl-2-pyrrolidinylidenamino/-butyltio] indol; teplota tání: 172,5 až 173,5 °C.

—/1-metyletyl/-3-[2-/1-metyl-2-pyrrilidinylidenamino/etyltio]indol; teplote tání:

až 84 °C.

5-etyl-3-[2-/1-maty1-2-pyrrolidinylidenamino/etyltiojindol; teplota tání: 131,5 až

132.5 °C.

2- /3-metyl-5-ohlorfenyl/-3-[2-/1-metyl-2-pyrrolidinylidenamino/etyltio] indol;

2- /4-etoxyfenyl/-3- [2-/1-metyl-2-pyrrolidinylidenamino/-etyltio]indol;

3- [2-/1-etyl-2-pyrrolidinylidenamino/etyltio]-2-/2-metoxy-3,5-dichlorfenyl/indol; 3-[2-/1 -metyl-4-p-tolyl-2-pyrrolidinylidenamino/etyltlci] indol;

3—[2—/1-mety1-4-/3,4-dichlorfenyl/-2-pyrrolldinylidenamino/etyltió]indol;

3-[2-/1-metyl-2-pyrrolidinylidenamino/-etyltio]-1-benzylindol— cyklohexylsulfamát monohydrát; teplota táni: 133 až 134 °C.

3-[2-/1 -metyl-2-pyrrolidinylidenamino/etyltioj -1 -/2-metoxyatyl/indol cyklohexylsulfamát; teplota tání: 107,5 až 109 °C.

1-cyklopentyl-3-[2-/1-metyl/-2-pyrrolidinylidenamino/etyltló]indol benzoát; teplota tání: 108,5 až 110 °C.

1-[2-fursnyloety1/-3-/2-/1-metyl-2-pyrrplidinylide»affino/etyltio] indol 2-butendioát; teplota tání: 167 až 168,5 °C.

231ι58

-cyklopropyloetyl-3-L2-/1 -metyl-2-pyrrolidinyHdenamino/etyltio] indol 2-butendioát; teplota tání: 133 až 134 °C.

3-[2-/1-metyl-2-pyrrolidinylidenamino/etyltio] -1-/2-propenyl/indol cyklohexylsulfaaát; teplota tání: 105 až 107,5 °C.

3-[2-/1-metyl-2-pyrrolidinylldenamino/etyltió]-1-/n-oktyl/indol fumarát; teplota tání: 98 až 100 °C.

3-[2-/1-metyl-2-pyrrolidinylidenemino/etyltlo] -1-fenylindol cyklohexansulfamát;

1-/4-chlorfeny1/3-[2-/1-metyl-2-pyrrolidinylidenamino/etyltio]indol benzoát;

1-/4-chlorfenyl/-3-[2-/1-metyl-2-pyrrolidinylidenamino/-etyltiq] indol benzoát;

1- /3,4-dimetoxyfenyl/-3-[2-/l-metyl-2-pyrrolidinylidenamino/etyltio] indol benzoát;

3—[2—/1-metyl-2-pyrrolidinylidenamino/-etyltio] -1-/2-propinyl/indol cyklohexylsulfamát; teplote tání: 114,5 až 115,5 °C;

5,6-dimetoxy-3-[2-/l-metyl-2-pyrrolidinylidenamino/-etyltio] indol;

2- benzyl-3-[2-/1-metyl-2-pyrrolidinylidenamino/etyltio] indol;

2- /4-chlorbenzy 1/-3-(.2-/1 -mety 1-2-pyrrolidinylidenamino/etyltioJ indol;

3- {2-[1 -dimetylamino/etylideniminó] etyltio} indol cyklohexylsulfamát; teplota tání: 174 až 176,5 °C.

5-brom-3-[2-/1-metyl-2-pyrrolidinylidenamino/etyltiq]indol;

3- [2-/1-fenyl-2-pyrrolidinylidenamino/etyltio] indol;

3-[2-/1-4-chlorfenyl/-2-pyrrolidinylidenamino/-etyltio]indol;

3—[2—/1-benzyl-2-pyrrolidinylidenamino/etyltio]indol;

3-[2-/1 -/4-chlorbenzyl/-2-pyrrolidinylidenamino/etyltio] indol;

3-[2-/1-cyklopentyl-2-pyrrolidinylidenamino/etyltió]indol;

3- { 2-[l-/2-hydroxyetyl/-2-pyrrolidinylidenemino]'etyltio}indol;

3- { 2-/1 -[2-propenyl/-2-pyrrolidinalideneminó] etyltio} indol;

3-{ 2-[l-/2-propinyl/-2-pyrrolidinylidanamino] etyltio) indol;

1-/2-metyl-2-propenyl/-3-[2-/1-mety1-2-pyrrolidinylidenamino/etyltió]indol; teplote tání: 126,5 až 128 °C.

7-metyl-3-[2-/1 -metyl-2-pyrrolidinylidenemino/etyltio] indol;

3—[2—/1-metyl-2-pyrrolidinylidenamino/etyltio] -1 -propylindol 2-naftalensulfonát; teplota tání: 98,5 až 100,5 °C.

231’5β

3-( 2-[1-/2-propenyl/-2-pyrrolidinylidenaminq) -etyltio}-indol 2-butendioát; teplota tání: 115 až 117 °C.

Příklad 18

3- [2-/1-metyl-2-pyrrolldinylidenamino/etyltio]indol

K roztoku 23,8 dílů N-metyl-2-pyrrolidinonu ve 450 dílech suchého benzenu se přikape roztok 36,7 dílů oxychloridu fosforečného v 70 ml suchého benzenu. Bezbarvý roztok se zahřívá k varu pod zpčtným chladičem v dusíkové atmosféře po dobu 2 hodin. Nyní žlutý roztok se ochladí na normální teplotu a během 20 minut se přikape roztok 38,4 dílů 3-[/2-aminoetyl/tio] indolu v 90 ml suchého benzenu. Reakční směs se potom zahřívá k varu pod zpětným chladičem po 4,5 hodiny v dusíkové atmosféře a ponechá se stát po dobu asi 18 hodin při normální teplotě.

Získaná reakční směs se zalkalizuje přidáním 300 ml vody e 120 dílů 50% roztoku hydroxidu sodného a reakční směs se ohřeje na vodní lázni, aby se dokončil rozklad olejovitého komplexu. Benzenová vrstva se oddělí a vodná vrstva se extrahuje dvakrát éterem. Extrakty se spojí, suěí nad uhličitanem draselným a éter se odpaří za sníženého tlaku za vzniku olejovitého produktu. Ten se překrystaluje dvakrát ze směsi isopropylalkohol/ /penten ze vzniku 3-[2-/1-mety 1-2-pyrrolidiny lidenamino/etyltio] indolu; teplota tání:

143 až 144 °C.

Příklad 19

3- [2-/1-mety1-2-pyrrolidinylidenamino/etyltio] -indol:

K produktu z příkladu 14 se přidá roztok 4,27 dílů 2-aainoetanolu ve 260 dílech metylénchloridu a reakční směs se míchá za normální teploty po dobu 16 hodin. Rozpouětědlo se potom odpaří a získá se surový produkt fluoroborátové soli. Fluoroborátová sůl se převede v pevnou bázi, které se převede v chloristan, chloristan 2-/pyrrolidinylidenamino/-etanolu; teplota tání: 67 až 69 °C.

K roztoku 3,5 dílů shora uvedené volné báze ve 130 dílech suchého chloroformu se přikapou během 15 minut 8,4 díly tionylchloridu při teplotě 0 °C v dusíkové atmosféře. Reakční směs se potom ponechá ohřát ne normální teplotu e míchá se asi 16 hodin. Konečně se reakční směs zahřeje po dobu 0,.5 hodiny k varu pod zpětným chladičem v dusíkové atmosféře, načež se chloroform a nadbytečný tionylchlorid odstraní za sníženého tleku a získá se surový produkt.

Tento zbytek se rozpustí v metylénchloridu e získaný roztok se zpracuje ze míchání roztokem 6N hydroxidu sodného. Metylénchloridová vrstva se oddělí, suěí nad uhličitanem draselným a zfiltruje. Po odpaření metylénchloridem za sníženého tleku se získá produkt 2-/chloretylimino/pyrrolidin.

Alkalický roztok se připraví ze 7,65 dílů 3-indolytiuronium jodidu jako v příkladu 1 a promyje se dvakrát 175 díly dietyléteru. Tento vodný roztok se potom uvede do reakce s éterovým roztokem vpředu připreveného 2-/chloretylimino/pyrrolidinu v dusíkové atmosféře a reakční směs se míchá ze normální teploty po dobu asi 16 hodin. Přidá se metylénchlorid, aby nahradil éter, který se odpařuje, organická vrstvě se oddělí a vodná vrstva se extrahuje metylénchloridem.

Spojená organické roztoky se suěí nad uhličitanem draselným, zfiltrují a filtrát se odpaří za sníženého tlaku, získá se jantarově žlutý olej, který po poěkrábání zvolna ztuhne. Pevná hmota se překrystaluje ze směsi isopropylalkohol/petroléter a získá se čistý produkt, 3-[2-/1 -metyl-2-pyrrolidinylidenamino/etyltio] indol. Infračervené spektrum čistého produktu je identické s autentickým vzorkem připraveným alternativním postupem.

Příklad 20

Hydrát hemifumarátu 3-[2-/1-metyl-2-pyrrolidlnylidenamino/etylsulfinylJ indolu:

K roztoku 8,7 dílů 3-(2-/1-mety1-2-pyrrolidinylidenamino/etyltio] indolu v 70 dílech metanolu se přidá za míchání 8,2 dílů jodistanu sodného a 3,5 dílů vody. Směs se míchá za normální teploty po dobu asi 6 hodin, bílý jodičnan sodný, který se vytvoří, se zfiltruje a promyje metanolem. Promývací roztok se spojí s filtrátem a ten se okyselí přidáním roztoku kyseliny fumarové v metanolu. Odpařováním metanolu za současného přidávání isopropylelkoholu se získá surový produkt. Překrystalováním ze směsi metanol/ /aceton se získá čistý produkt, hydrát hemifumarátu 3-[2-/1-metyl^-pyrrolidinylidenamino/ etylsulfoxy ]indolu; teplota tání: 154 až 157,5 °C.

Příklad 21

Hydrochlorid 3-/2-aminoetyl/tioindolu:

K roztoku 1,17 dílů indolu a 1,13 dílů 2-aminoetyltio ve 12 dílech metanolu se přidá pomelu 11 dílů vodného roztoku 1 mol jodu v dusíkové atmosféře a reekční směs se míchá po dobu 1 hodiny. Metanol se odpaří za sníženého tlaku, zbytek se okyselí dvěma díly koncentrované kyseliny chlorovodíkové a získaný vodný roztok se extrahuje dietyléterem. Suspenze vodného roztoku a pevných látek se potom zalkalizuje roztokem hydroxidu sodného a dále se extrahuje dvakrát dietyléterem, tyto dva spojené extrakty se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného 0 suěí nad uhličitanem draselným. Éter se odpaří za sníženého tlaku a získá se volná báze, 3-/2-aminoetyl/tioindol ve formě oranžového oleje. Uvedením plynného chlorovodíku do roztoku tohoto oleje ve směsi metanol/éter se získá hydrochloridová sůl, hydrochlorid 3-/2-aminoetyl/-indolu; teplota tání: 212 až 215 °C.

Příklad 22

2-butandioát 3-[2-/1-metyl-2-hexahydroazepinylidenamino/etyltio] indolu:

Roztok 6,1 g/48 maol N-metylkeprolaktamu v 15 ml suchého metylérichloridu se přidá k roztoku trietyloxonium fluoreborátu, připraveného z 9,1 g (64 mM) bortrifluorid éterátu β 4,45 g (48 mmol) epichlórhydrinu a reakčni směs se míchá v dusíkové atmosféře, chráněná od vlhkosti po dobu 2,5 hodiny. Potom se přidá 7,7 g (40 mmol) 3-/2-aminoetyltio/indolu ve 20 ml suchého metylénchloridu a roztok se míchá za bezvodých podmínek za normální teploty po dobu 72 hodin. Potom se přidá stejný objem metyle^nchloridu β tento roztok se promyje jednou 70 ml/!N hydroxidu sodného, vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného e suěí ned uhličitanem draselným. Roztok se zfiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku, získá se 8,6 g oranžového olejovitého produktu, který ztuhne. Siětění tohoto produktu formou soli s kyselinou fumarovou poskytne 2-butendioát 3-[.2-/1-metyl-2-hexahydro8zapinylidenamino/etyltio]indolu ve formě bezbarvých krystalků; teplota tání: 128 až 130 °C.

Příklad 23

2-butendioát 3-[2-/'-metyl-1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-ylidenamino/-etyltio]indolu:

K roztoku 18,9 g (75 mmol) 1-/2 indol-2-yltio/etyl/tiomočoviny v 80 ml acetonu ae přidá 10,8 g metyljodidu a reakční eměs chráněná od vzdušná vlhkosti se míchá ze normální teploty po dobu 3,5 hodin. Aceton se odpaří za sníženého tlaku a zláká se oranžový olej. K roztoku 13,5 g (35 mmol) tohoto oleje ve 100 ml bezvodého dimetylsulfoxidu se přidá 3,08 g (35 mmol) N-metyl-1,3-propandiaminu ze míchání a zahřívání. Po 1 hodině a 40 minutách dosáhne teplota 125 °C a udržuje se dalěl hodinu.

Roztok se odpaří ze sníženého tlaku, získá se olejovitý produkt. Ten se rozpustí v 50 ml metyle'nchloridu a zpracuje se za chlazení 25 ml vody obsahující 2 ml koncentrované čpavkové vody. Roztok se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a suší nad uhličitanem draselným. Vysušený roztok se odpaří za sníženého tlaku a získá se 6,0 g volné báze ve formě hnědého oleje.

Sůl s kyselinou fumarovou se připraví ve směsi metanol/isopropylalkoholu ve formě bezbarvých krystalků; teplote tání: 212 až 213 °C.

Příklad 24

2—1_2—/1 -metyl-2-pyrrolidinylidenamino/etyltió] indol sacharinát:

K roztoku 25 g (188 mmol) oxindolu v 500 ml suchého benzenu se přidá 25 g písku.

Potom se přidá 8,85 g (40 mmol) sirníku fosforečného k míchané směsi, ta se nejprve převede k bodu varu pod zpětným chladičem, při této teplotě se reakční směs udržuje po dobu 80 minut a potom se nechá ochladit. Ochlazená reakční směs se zfiltruje a pevná hmota na filtru se promyje 300 ml benzenu. Spojené filtráty a promývací roztok se odpaří za sníženého tlaku, získá se 19,0 g (68 %) žluté pevné látky, která se překrystaluje z metanolu, získá se 11,6 g (41 %) žlutého, krystalického indolin-2-tionu.

K míchanému roztoku 26,4 g (0,35 mol) chloracetonitrilu ve 200 ml pyridinu se přidá 11,0 g (74 mmol) indolin-2-tionu. Po 1 hodině se odfiltruje hydrochlorid pyridinu a filtrát se odpaří ze sníženého tlaku za vzniku oranžového olejovitého produktu. Zbylý pyridin ae odstraní azeotropickou destilací s vodou. Olej se oxtrahuje do sašsi éter/voda, extrakt se promyje dvakrát nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a suší nad síranem hořečnatým. Vysušený roztok se odpaří za sníženého tlaku, získá se 1,5 g pevné látky, která se překrystaluje ze směsi octan etylnatý/cyklohexan za vzniku 10,0 g bezbarveného krystalického indol-2-yltioacetonitrilu; teplota tání: 91,5 ež 92,5 °C.

K roztoku 6,9 g (52 mmol) chloridu hlinitého a 1,98 g (52 mmol) hydridu litnohlinitého ve 257 ml bezvodého éteru se přidá 9,8 (52 mmol) tohoto nitrilu v 50 ml bezvodého éteru a reakční směs se míchá po dobu 2 hodin za normální teploty. K této reakční směsi se během tří hodin přidá celkem 10 g 50% hydroxidu sodného a 2 ml vody a získaný roztok se míchá po dobu 16 hodin, éter se oddělí od pevné hmoty a suší nad uhličitanem draselným. Vysušený roztok se dopaří za sníženého tlaku za vzniku 5,4 g produktu.

Další extrakcí pevné hmoty z reakční směsi esterem znovu po přidání 2,5 ml vody a 10 g .50% hydroxidu sodného se získá organická vrstva, která se potom spojí s 5,4 g produktu a suší nad uhličitanem draselným. Sušený roztok se zfiltruje, filtrát se odpaří za aníženáho tlaku, získá se 9,0 g 2-/2-aminoetyltio/indolu. Tento amin se převede v hydrochloridovou sůl esterovým roztokem chlorovodíku a překrystaluje se jednou ze směsí metanol/isopropylalkoholu, získá se 6,4 g krystalické látky.

Roztok 3,9 g (15 mmol) 2-/2-aminoetyltio/lndolu ve 30 ml suchého metylénchlorldu se přidá k rostoku fluoroborátové soli z 3,42 g (24 mmol) bortrifluorid/terátu, 1,69 g (18 mmol) eplchlorbydrlnu β 1,80 g (18 mmol) N-metyl-2-pyrrolidinonu v 15 ml suchého metylénchlorldu. Roztok se míchá za bezvodých podmínek za normální teploty po dobu 4 hodin, načež se promyje jednou 1N hydroxidem sodným a dvakrát nasycehým vodným roztokem chloridu sodného, suSÍ se nad uhličitanem draselným. SuSený roztok se odpaří za sníženého tlaku, získá se 3,1 g surového produktu. Přečištění formou soli se sacharidem poskytne krémové zbarvené krystalky 2-[2-/1-mety1-2-pyrrolidinylidenamino/etyltioJindolu: teplota tání: 175 ež 177 °C.

Pro: C,₅H,_gN₃S.C₇H₅O₃NS /273,29/456,57} vypočteno: 57,87 % C, 5,30 % H, 12,27 % Nj nalezeno: 57,84 *0, 5,39 * H, 12,31 * N.

e

Příklad 25 t Cyklohexensulfamát 3-{2-/l-metyl-5-fenyl-2-pyrrolidihylidenamino/etyltioJindolu:

Roztok 6,3 g (36 mmol) N-metyl-5-fenyl-2-pyrrolidonu v 10 ml bezvodého metylénchlorldu se přidá k trietyloxonium fluoroborátu ve 20 ml bezvodého metylénchlorldu. Tento roztok se míchá zs normální teploty zs bezvodých podmínek po dobu tří hodin. Potom se přidá 5,75 g (30 mmol) 3-/2-amonietyltio/indolu ve 20 ml bezvodého metylénchlorldu a získány roztok se míchá za bezvodých podmínek po dobu tří dnů. Potom se přidá 50 ml metylenchlorldu a roztok se promyje jednou 50 ml IN hydroxidu sodného, jedenkrát vodou a jedenkrát nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, sudí se nad uhličitanem draselným. SuSený roztok se odpaří za sníženého tlaku za vzniku volné béze ve formě vlskozního olejovitého produktu. Čistěním pomocí cyklohexansulfamétové sáli byl získán ve formě bezbarvých krystalků 3-[2-/l-mety1-5-fsny1-2-pyrrolidinylidenamino/etyltioJ-indol cyklohexensulfamát; teplote tání: 190,5 až 191,5 °C.

Analýza pro 3NO3S /349,72/ vypočteno: 61,33 % C, 6,86 % H, 10,60 % N; nalezeno: 61,40 % C, 6,89 % H, 10,56 * N.

Příklad 26

Podle způsobu z příkladu 2, aváek nahrazením chloracetonitrilu z příkladu 2 chlorbutyronitrilem, se připraví 3-indolyltiobutyronitril. Potom způsobem podle příkladu 7, avěak nahrazením zde použitého 1-metylindol-3-yltio8cetonitrilu ekvivalentním množstvím shora uvedeného 3-indolylbutyronitrilu, se připraví 2-butendioát 3-[/4-sminobutyl/-tio] indolu; teplote tání: 116,5 až 167,5 °C.

Shora uvedené příklady poskytují pouze ilustraci a neomezují rozsah tohoto vynálezu, jehož rozsah je určen připojenými nároky.

í

23,158

Zp&eob výroby nových derivátů indolu obecného vzorce I

(I),

Claims (1)

1. P S E D lí í I vynXlezu

   Z-(CH₂)_n-CH-N^

   X’ ve kterém každý ze symbolů X a X¹ znamená vodík, C,-Cg-elkyl, C,-Cg-alkoxyl nebo halogen,

   8, znamená vodík, C,-Cg-alkyl. C,-Cg-alkoxyC,-Cgalkyl, Cg-Cg-alkenyl, Cg-Cg-alkinyl, Cj-Cg-cykloalkyl-C^-Cg-alkyl nebo fenyl-C,-Cg-alkyl,

   K₂ značí vodík, 0,-Cg-alkyl nebo fenyl, n je číslo 1, 2 nebo 3,

   Rj značí vodík nebo C,-Cg-alkyl,

   R^ znamená vodík, 0,-Cg-alkyl, fenyl nebo Cg-Cg-alkenyl,

   Z značí tioskupinu,

   A a B jednotlivě značí C,-Cg-alkyl, nebo

   A a B společně dohromady značí skupiny -(.CHg)^, -(CH₂)g-, -CH₂CH(Rg)CH₂-, -CH₂CH₂CH(Rg)nebo -N(Rg)CH(Rj)(CH₂)_m, přičemž Rg je vodík, Ο,-Οθ-alkyl nebo fenyl, Rg je vodík nebo C,-Cg-alkyl a ft.je 1 nebo 2, avšak je-li £ rovno 2, pak Rg je vodík, jakož i terapeuticky účinných adičních solí uvedených nových derivátů obecného vzorce I s kyselinami, vyznačující se tím, že se uvádí do reakce sloučenina obecného vzorce II v němž obecné symboly mají významy udané výěe, se sloučeninou obecného vzorce III (XII), v němž obecná symboly mají významy uvedené výěe, ve vhodném organickém rozpouštědle, jímž jsou nižSí alifatické alkoholy, například metanol, etanol, 2-propanol nebo terč. butanol, nebo étery, například dietyleter, tetrahydrofuran nebo dioxan, nebo halogenovaná uhlovodíky, například chloroform, metylénchlorid nebo 1,2-dichloretan, nebo aromatické uhlovodíky, například benzen, toluen, nebo xylen, za vzniku fluoroborátové soli sloučeniny obecného vzorce I udaného výěe, načež se vzniklá fluoroborátová sůl převádí ve volnou bázi působením vhodné báze, jako například hydroxidem nebo uhličitanem alkalického kovu nebo kovu alkalické ženiny, a popřípadě se sloučenina obecného vzorce I převádí na terapeuticky účinnou netoxickou ediční sůl působením přisluěné kyseliny.