NO145383B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive substituerte indoler - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive substituerte indoler Download PDFInfo
- Publication number
- NO145383B NO145383B NO754313A NO754313A NO145383B NO 145383 B NO145383 B NO 145383B NO 754313 A NO754313 A NO 754313A NO 754313 A NO754313 A NO 754313A NO 145383 B NO145383 B NO 145383B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- compound
- parts
- indole
- compounds
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 85
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 21
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 20
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 16
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 14
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 13
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 claims description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 57
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 52
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 37
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- -1 aliphatic alcohols Chemical class 0.000 description 23
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 22
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 22
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000002585 base Substances 0.000 description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 description 18
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 14
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000004705 ethylthio group Chemical group C(C)S* 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 7
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 7
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 7
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NYJACYLXVJMNOM-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-indol-3-ylsulfanyl)acetonitrile Chemical compound C1=CC=C2C(SCC#N)=CNC2=C1 NYJACYLXVJMNOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KFHKQNPSQKPULZ-UHFFFAOYSA-N 2-(1-methylindol-3-yl)sulfanylacetonitrile Chemical compound C1=CC=C2N(C)C=C(SCC#N)C2=C1 KFHKQNPSQKPULZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 4
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 4
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 description 4
- HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- JGFUFYJQVPUYJW-UHFFFAOYSA-N n-[2-(1h-indol-3-ylsulfanyl)ethyl]-1-methylpyrrolidin-2-imine Chemical compound CN1CCCC1=NCCSC1=CNC2=CC=CC=C12 JGFUFYJQVPUYJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LYFRUBQVZGVXPR-UHFFFAOYSA-N 1h-indole-3-thiol Chemical compound C1=CC=C2C(S)=CNC2=C1 LYFRUBQVZGVXPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PECIYKGSSMCNHN-UHFFFAOYSA-N aminophylline Chemical compound NCCN.O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=NC=N[C]21.O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=NC=N[C]21 PECIYKGSSMCNHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960003556 aminophylline Drugs 0.000 description 3
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 3
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010061592 cardiac fibrillation Diseases 0.000 description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 230000002600 fibrillogenic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 230000004130 lipolysis Effects 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HJLJWGUVEDDGJZ-UHFFFAOYSA-N 1-(1h-indol-3-ylsulfanyl)propan-2-amine Chemical compound C1=CC=C2C(SCC(N)C)=CNC2=C1 HJLJWGUVEDDGJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ACDCKENQGVJWQI-UHFFFAOYSA-N 1H-indol-2-ylcarbamothioylazanium iodide Chemical compound [I-].N1C(=CC2=CC=CC=C12)NC(=[NH2+])S ACDCKENQGVJWQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZCPVVSHZUUUCW-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-indol-3-ylsulfanyl)ethanamine Chemical compound C1=CC=C2C(SCCN)=CNC2=C1 RZCPVVSHZUUUCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OZDGMOYKSFPLSE-UHFFFAOYSA-N 2-Methylaziridine Chemical compound CC1CN1 OZDGMOYKSFPLSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 2
- ZFNRKNCSGAIMAP-UHFFFAOYSA-N 3-(1h-indol-3-ylsulfanyl)propan-1-amine Chemical compound C1=CC=C2C(SCCCN)=CNC2=C1 ZFNRKNCSGAIMAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFQMCSLJAYWIHU-UHFFFAOYSA-N C1(CCCCC1)NS(O)(=O)=O.N1C=CC2=CC=CC=C12 Chemical compound C1(CCCCC1)NS(O)(=O)=O.N1C=CC2=CC=CC=C12 UFQMCSLJAYWIHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 2
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 2
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001262 anti-secretory effect Effects 0.000 description 2
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 2
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- VYIGETPDYVCSDM-UHFFFAOYSA-N n-(2-chloroethyl)-3,4-dihydro-2h-pyrrol-5-amine Chemical compound ClCCN=C1CCCN1 VYIGETPDYVCSDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007790 scraping Methods 0.000 description 2
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 2
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- MLIWQXBKMZNZNF-KUHOPJCQSA-N (2e)-2,6-bis[(4-azidophenyl)methylidene]-4-methylcyclohexan-1-one Chemical compound O=C1\C(=C\C=2C=CC(=CC=2)N=[N+]=[N-])CC(C)CC1=CC1=CC=C(N=[N+]=[N-])C=C1 MLIWQXBKMZNZNF-KUHOPJCQSA-N 0.000 description 1
- YLXIPWWIOISBDD-NDAAPVSOSA-N (2r,3r)-2,3-dihydroxybutanedioic acid;4-[(1r)-1-hydroxy-2-(methylamino)ethyl]benzene-1,2-diol Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 YLXIPWWIOISBDD-NDAAPVSOSA-N 0.000 description 1
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229930182837 (R)-adrenaline Natural products 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- CBXYRDIMGFMFBQ-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;2-(1-methylindol-3-yl)sulfanylethanamine Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1=CC=C2N(C)C=C(SCCN)C2=C1 CBXYRDIMGFMFBQ-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-M 1,1-dioxo-1,2-benzothiazol-3-olate Chemical compound C1=CC=C2C([O-])=NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WLXGQMVCYPUOLM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxyethanesulfonic acid Chemical compound CC(O)S(O)(=O)=O WLXGQMVCYPUOLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUEHCKZHRICMFY-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-5-phenylpyrrolidin-2-one Chemical compound C1CC(=O)N(C)C1C1=CC=CC=C1 CUEHCKZHRICMFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGNLIUMFTNNCDN-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-n-[2-[(2-methyl-1h-indol-3-yl)sulfanyl]ethyl]pyrrolidin-2-imine Chemical compound CN1CCCC1=NCCSC1=C(C)NC2=CC=CC=C12 XGNLIUMFTNNCDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PACOFOGXUYPFEE-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-n-[2-[(2-phenyl-1h-indol-3-yl)sulfanyl]ethyl]pyrrolidin-2-imine Chemical compound CN1CCCC1=NCCSC1=C(C=2C=CC=CC=2)NC2=CC=CC=C12 PACOFOGXUYPFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQKOQCZXEQTTIW-UHFFFAOYSA-N 1h-indol-3-yl carbamimidothioate;hydroiodide Chemical compound I.C1=CC=C2C(SC(=N)N)=CNC2=C1 LQKOQCZXEQTTIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PPMZMLUNCNNQDP-UHFFFAOYSA-N 2-(1-methylindol-3-yl)sulfanylethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2N(C)C=C(SCCN)C2=C1 PPMZMLUNCNNQDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSXXRNUKFPTKFH-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-indol-3-ylsulfanyl)ethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C(SCCN)=CNC2=C1 ZSXXRNUKFPTKFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XILKSYUPRVKQKK-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dihydro-2h-pyrrol-5-ylamino)ethyl perchlorate Chemical compound O=Cl(=O)(=O)OCCNC1=NCCC1 XILKSYUPRVKQKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940080296 2-naphthalenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- PKRSYEPBQPFNRB-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1OC1=CC=CC=C1 PKRSYEPBQPFNRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHPRVZKJZGXTBQ-UHFFFAOYSA-N 3-chloropropan-1-amine;hydron;chloride Chemical compound Cl.NCCCCl IHPRVZKJZGXTBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRFYIYOXJWKONR-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-methoxyaniline Chemical compound COC1=CC(Br)=CC=C1N WRFYIYOXJWKONR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003658 Atrial Fibrillation Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N Chloroacetonitrile Chemical compound ClCC#N RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010016717 Fistula Diseases 0.000 description 1
- 206010065713 Gastric Fistula Diseases 0.000 description 1
- 235000004431 Linum usitatissimum Nutrition 0.000 description 1
- 240000006240 Linum usitatissimum Species 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- ZWXPDGCFMMFNRW-UHFFFAOYSA-N N-methylcaprolactam Chemical compound CN1CCCCCC1=O ZWXPDGCFMMFNRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007888 Sinus Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001351 alkyl iodides Chemical class 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004909 aminosalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091008698 baroreceptors Proteins 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N beta-hydroxyethanesulfonic acid Natural products OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- NRJLWTUPKVMDQH-UHFFFAOYSA-N but-2-enedioic acid;n-[2-(1,2-dimethylindol-3-yl)sulfanylethyl]-1-methylpyrrolidin-2-imine Chemical compound OC(=O)C=CC(O)=O.CN1CCCC1=NCCSC1=C(C)N(C)C2=CC=CC=C12 NRJLWTUPKVMDQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKSSGAMPQUXHNK-UHFFFAOYSA-N but-2-enedioic acid;n-[2-[1-(furan-2-ylmethyl)indol-3-yl]sulfanylethyl]-1-methylpyrrolidin-2-imine Chemical compound OC(=O)C=CC(O)=O.CN1CCCC1=NCCSC(C1=CC=CC=C11)=CN1CC1=CC=CO1 ZKSSGAMPQUXHNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- OJYGBLRPYBAHRT-IPQSZEQASA-N chloralose Chemical compound O1[C@H](C(Cl)(Cl)Cl)O[C@@H]2[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]21 OJYGBLRPYBAHRT-IPQSZEQASA-N 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical class OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDRSPXQXUZMEDJ-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid;1-methyl-n-[2-(1-prop-2-enylindol-3-yl)sulfanylethyl]pyrrolidin-2-imine Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1.CN1CCCC1=NCCSC1=CN(CC=C)C2=CC=CC=C12 IDRSPXQXUZMEDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRGVIYLZYUHNGC-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid;n-[2-(1h-indol-3-ylsulfanyl)ethyl]-1-methyl-5-phenylpyrrolidin-2-imine Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1.C1CC(=NCCSC=2C3=CC=CC=C3NC=2)N(C)C1C1=CC=CC=C1 IRGVIYLZYUHNGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DARFRBHMTBFYRM-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid;n-[2-[1-(2-methoxyethyl)indol-3-yl]sulfanylethyl]-1-methylpyrrolidin-2-imine Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1.C12=CC=CC=C2N(CCOC)C=C1SCCN=C1CCCN1C DARFRBHMTBFYRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 201000010063 epididymitis Diseases 0.000 description 1
- 229960005139 epinephrine Drugs 0.000 description 1
- 229960003157 epinephrine bitartrate Drugs 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000003890 fistula Effects 0.000 description 1
- 235000004426 flaxseed Nutrition 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000003736 gastrointestinal content Anatomy 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- RJTZUHVCZIGJMB-UHFFFAOYSA-N hydron;1h-indole;chloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2NC=CC2=C1 RJTZUHVCZIGJMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940077844 iodine / potassium iodide Drugs 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- SIAPCJWMELPYOE-UHFFFAOYSA-N lithium hydride Chemical compound [LiH] SIAPCJWMELPYOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000103 lithium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- KGOAMGRGYVQMOW-UHFFFAOYSA-N n-[1-(1h-indol-3-ylsulfanyl)propan-2-yl]-1-methylpyrrolidin-2-imine Chemical compound C=1NC2=CC=CC=C2C=1SCC(C)N=C1CCCN1C KGOAMGRGYVQMOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCECMWDDDWDKQZ-UHFFFAOYSA-N n-[2-(1h-indol-3-ylsulfanyl)ethyl]-1-methyl-4-phenylpyrrolidin-2-imine Chemical compound C1C(=NCCSC=2C3=CC=CC=C3NC=2)N(C)CC1C1=CC=CC=C1 NCECMWDDDWDKQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVKIRHQKMIOXKV-UHFFFAOYSA-N n-[2-(1h-indol-3-ylsulfanyl)ethyl]-1-methylpiperidin-2-imine Chemical compound CN1CCCCC1=NCCSC1=CNC2=CC=CC=C12 TVKIRHQKMIOXKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFXNENDXAMVVOF-UHFFFAOYSA-N n-[3-(1h-indol-3-ylsulfanyl)propyl]-1-methylpyrrolidin-2-imine;hydrochloride Chemical compound Cl.CN1CCCC1=NCCCSC1=CNC2=CC=CC=C12 NFXNENDXAMVVOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000036284 oxygen consumption Effects 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUMPVOWEIHBNQO-UHFFFAOYSA-N pentane;propan-2-ol Chemical compound CC(C)O.CCCCC SUMPVOWEIHBNQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical class OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004623 platelet-rich plasma Anatomy 0.000 description 1
- 210000001774 pressoreceptor Anatomy 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 210000005245 right atrium Anatomy 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFUVRDFDKPNGAV-UHFFFAOYSA-N sodium peroxide Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][O-] PFUVRDFDKPNGAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013223 sprague-dawley female rat Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 210000002820 sympathetic nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- AWLILQARPMWUHA-UHFFFAOYSA-M thiopental sodium Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC([S-])=NC1=O AWLILQARPMWUHA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
Description
Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av nye terapeutisk aktive substituerte indoler eller syreaddisjonssalter derav, mere spesielt forbindelser med formelen:
hvor;
X og X1 begge er hydrogen, lavere-alkyl med 1-6 karbonatomer, lavere-alkoksy med 1-6 karbonatomer, halogen;
R, er hydrogen, lavere-alkyl med 1-8 karbonatomer, cykloalkyl med 3-6 karbonatomer, fenyl, benzyl, lavere-alkoksy-alkyl med 1-6 karbonatomer, alkenyl med 2-6 karbonatomer, cykloalkyl-alkyl med 4-6 karbonatomer og furanmetyl;
R2 er hydrogen, lavere-alkyl med 1-6 karbonatomer, fenyl,
n er 1, 2 eller 3;
A og B sammen kan utgjøre en gruppe valgt blant
-CH2CH(R5)CH2-, -CH2CH2CH(R5)-, -(CH^- og
-(CH2)j--, og hvor Rj. er hydrogen eller fenyl.
De foretrukne forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse er de med formel (I) hvor R^ er forskjellig fra hydrogen, mest foretrukket er de hvor R, er lavere-alkyl eller alke-
nyl. Mest foretrukket er slike forbindelser hvor X og X er hydrogen, R2 er hydrogen eller lavere-alkyl, n er 1,. R2 er lavere-alkyl og A—B er -(CH?K-.1
I ovennevnte formel er X, X , R^, R2 A, B og n
som definert tidligere hvis intet annet er angitt.
Forbindelser med formelen (I) blir fortrinnsvis fremstilt ved. å omsette et passende fluorboratsalt med for-
mel (II) med et passende 3_(aminoalkyltio)indol med for-
mel (III) hvor X, R-j^, R2, A, B og n er som definert tidli-
gere. Det er foretrukket å bruke et svakt molart overskudd
av fluorboratsaltet. Egnede organiske oppløsningsmidler hvor man kan gjennomføre reaksjonen innbefatter lavere alifatiske alkoholer så som metanol, etanol, 2-propanol, tertiærbutanol og lignende, etere så som dietyleter, tetrahydrofuran, dioksan o.l, lavere halogenerte hydrokarboner som kloroform, metylen-klorid, 2,2-dikloretan o.l., og aromatiske hydrokarboner som benzen, toluen, xylen og lignende. Temperaturen er ikke kritisk. Skjønt det er foretrukket å bruke romtemperatur, så kan man anvende forhøyede temperaturer for å øke reaksjonshastigheten. Det resulterende fluorboratsalt omdannes så til en tilsvarende base på vanlig måte, f.eks. ved en behandling med en egnet base som et alkalimetall eller alkalijordmetallhydroksyd, karbonat o.l. Denne reaksjon kan illustreres på følgende måte:
Forbindelser med formel (I) kan også fremstilles ved hjelp av to andre reaksjoner. Først kan man reagere en passende forbindelse med formel (III) med et svakt molart overskudd av en passende forbindelse med formel (IV) hvor X, X1, R-^, R2, A, B og n er som tidligere definert, og hvor W er brom eller klor, hvorved man får forbindelse med formel (I) som et syresalt. Denne reaksjon kan utføres i et egnet inert organisk oppløsningsmiddel som et aromatisk hydrokarbon, f.eks. benzen, toluen, xylen, etc, en eter som f.eks. dietyleter, tetrahyrofuran (THF), dioksan etc, et halogenert lavere alkan som f.eks. kloroform, diklormetan, dikloretan etc., o.l. Skjønt temperaturen ikke er kritisk, er det foretrukket å utføre reaksjonen under koking med tilbakeløp. Videre kan man som nevnte andre reaksjon omsette et passende natrium 3-indolyltiolat med formel (V) i en vandig base med en støkiometrisk mengde av en passende forbindelse med formel (VI) hvor X, X"*", R-^, R2j A, B og n er som definert tidligere.
i et egnet inert organisk oppløsningsmiddel slik dette er beskrevet ovenfor. Temperaturen er ikke kritisk. Romtemperatur er dog foretrukket, men man kan bruke forhøyede temperaturer for å øke reaksjonshastigheten.
Disse to reaksjoner kan illustreres på følgende måte:
Syreaddisjonssaltet av den forønskede forbindelse kan omdannes til den frie base med formel (I) slik dette tidligere er beskrevet.
De forønskede forbindelser med formel (I)
kan isoleres som de frie baser ved hjelp av fremgangsmåter som i seg selv er kjente. Disse forbindelser er i baseformen lett omdannbare til terapeutisk aktive, ikke-toksiske syreaddisjonssalter ved en behandling med en passende syre, som f.eks. en uroganisk syre som saltsyre, hydrobromsyre eller hydrojodsyre, svovelsyre eller salpetersyre, en eller annen type fosforsyre, organiske syrer som eddiksyre, propionsyre, glykolinsyre, melkesyre, pyrodruesyre, malonsyre, ravsyre, maleinsyre, fumarsyre, malinsyre, tartarsyre, sitronsyre, benzosyre, kanelsyre, mandelinsyre, metansulfonsyre, etansul-fonsyre, hydroksyetansulfonsyre, benzensulfonsyre, p-toluen-sulfonsyre, cykloheksansulfaminsyre, salicylsyre, p-aminosali-cylsyre, 2-fenoksybenzosyre eller 2-acetoksybenzosyre. På
lignende måte kan saltformen lett omdannes på vanlig kjent måte til den frie base.
De foreliggende forbindelser med formel (I)
i form av en fri base eller som et syreaddisjonssalt, har
vist seg å ha en meget god aktivitet for å senke hjerteaktiv-teten hos pattedyr noe som ..ble vist ved den følgende refleksogeniske tachyardiske prøve. Det ble utført en bilateral vago-tomi på bedøvede hunder (bedøvelsen besto av at man tilførte intravenøst tiopentalnatrium (20 mg/kg kroppsvekt) og bedøvel-sen ble opprettholdt ved etterfølgende intravenøse injeksjoner av a-kloralose (60 mg/kg kroppsvekt)). To doser aminofyllin (5 mg/kg intravenøst) ble tilført med et kvarters mellomrom. Aminofyllinets hypotensive effekt aktiverer baroreceptorne i halspulsårens fistel som igjen stimulerer det sympatetiske nervesystem som frembringer en stigning i hjertehastigheten. 15 minutter etter at man hadde tilført den andre dosen av amino-fyllinet, tilførte man intravenøst den forbindelse som skulle prøvesj og effekten på hjertehastigheten ble så notert i løpet av en halv times periode. Forbindelser som viste en senkning av hjertehastigheten på minst 18 fistelslag pr. minutt i minst 5' minutter ble ansett å være aktive. Slike forbindelser kan brukes ved behandlingen av angina pectoris, ettersom hjertehastigheten anses å være av vesentlig betydning for det myokardiale oksygenforbruk.
Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse er aktive i ovennevnte prøver ved doser som varierte fra 0,25 til ca. 18,5 mg/kg kroppsvekt.
Det har videre vist seg at forbindelser med
formel (I) i form av frie baser eller som syreaddisjonssalter har verdifull aktivitet som hemmere for aggregering av blod-plater hos mennesker. Forbindelsene ble prøvet ved å bruke en collagen-indusert aggregering i en sluttkonsentrasjon på 100 y M i et blodplaterikt plasma ved hjelp av den turbidimetriske metode som er beskrevet av Born (G.V.R. Born, Nature, 194, 927
(1962)). Resultatene er angitt som midlere prosent hemming av aggregering. Alle foreliggende forbindelser var aktive i ovennenvte prøve.
Man har videre funnet at foreliggende forbindelse med formel I også har verdifull anti-sekretorisk aktivitet ved den følgende akutte magesekk-fistulaprøve som ble utført på rotter. Den anti-sekretoriske aktivitet ble studert på Sprague-Dawley-hunrotter etter en intraduodenal injeksjon av forbindelsen i doser som varierte fra 2,5 - 40 mg/kg kroppsvekt. Rottene var under faste i 24 timer før de ble prøvet, men ble gitt vann ad
libidum mens de ble holdt i individuelle bur. Den dag man prø-vet forbindelsene ble rottene veiet og valgt slik at rottene i hver prøve hadde vekter i et område på + 20 g.
Det ble utført et kirurgisk inngrep under svak eter-bedøvelse. Såsnart rotten var bedøvet ble tennene fjernet idet man brukte en mindre tang. Det ble gjort et snitt langsetter magen i en lengde på ca. 1,5 cm, og magesekken og bukhulen ble så eksponert. Hvis man på dette tidspunkt fant at magesekken var fylt med mat eller annet materiale, ble rotten drept og kastet. Ved å bruke 4-0 sutur ble et renneløkkesting plasert i den del av magen som ligger nær fundis-kjertelen idet man unn-gikk å ikke ødelegge noen blodkar i dette område.. Det ble gjort et lite innsnitt i magesekken i sentrum av renneløkken, og en liten kanyle som besto av et lite vinylrør med en flens i den ene enden, ble puttet inn i magesekken og renneløkken ble festet tett omkring flensen. Umiddelbart etter dette ble prøveforbin-delsen tilført intradodenalt i et volum på 0,5 ml pr. 100 g rotte. 3 rotter ble vanligvis brukt for hvert dosenivå. Kontrollrottene mottok den væske hvori prøveforbindelsen var oppløst, vanligvis 0,5 % vandig metylcellulose.
Etter tilførsel av prøveforbindelsen ble bukskinnet lukket ved hjelp av små klyper og et oppsamlingsrør ble plasert i kanylen. Hver rotte ble så plasert i en boks med en langs-gående spalte som gjorde at kanylen hang fritt ut og som gjorde at rotten kunne bevege seg uten særlige hindringer. Etter ca. ' 30 min. ble det som var oppsamlet i kanylen kastet, og man satte inn et rent rør for å oppsamle magesaften. Det ble gjort oppsamlinger i løpet av 1 time. Deretter ble kanylen fjernet og rottene ble drept.
Prøvene av mageinnholdet ble sentrifugert for å samle sedimentene. Volumene ble-avlest og en 1 ml prøve av den over-legne klare væske ble tilsatt et beger inneholdende 10 ml destillert H20 og titrert til pH 7 ved å bruke 0,01 N NaOH. Resultatene ble bestemt for volum, titrerbar syre og total syreproduksjon' hvor volum = total mi magesaft minus sediment; titrerbar syre (miliiekvivalent.er/liter) = mengde av 0,01 N
NaOH som'vår nødvendig for å titrere syren til pH 7, og total syreproduksjon = titrerbar syre x. volum. Resultatene er angitt i % hemming i forhold'til kontrollrott.ehe, og hvis man fikk 50 % hemming så ble forbindelsen ansé.tt. å være aktiv.
Det har videre vist seg at visse forbindelser med formel'I'i form av'frie baser eller i form av syreaddisjonssalter har verdifulle farmakologiske aktiviteter av, den type som er beskrevet nedenfor. Spesielt viste det seg at forbindelser med" formel' I hvor inneholder en cyklisk gruppe (cykloalkyl,'fenyl,' substituert fenyl eller heterocyklisk gruppe) og A--B''ér lavere alkyl', CH2CH-'(R5)CH2 eller (CH2)',(. er aktive som'anti-arytmiske midler og hemmere for både epinferin-og kaffeinstimulert lypolyse, slik det er vist yed.de etter-følgende tre prøver.
Atrial' anti- arytmisk prøve: "'"' Høyre atrium på en bedøvet hund (bedøvelse av samme type som i foran nevnte refleksogeniske sinusTtachycardia-prøve)• ble eksponert ved en høyre thoracotomi og retraksjon av per-cardium. Atrial fibrilering slik dette kan bestemmes ved standard ECG ble indusert ved å plasere to dråper.av en-.10 . oppløsning av acetylcholin på nevnte atrium og så stryke atrium med en avrundet spatel.....
Man noterte selve.fibrileringsperioden. -To kontroll-fibrileringsperioder ble så frembragt med et kvarters mellomrom. Den forbindelse som skulle prøves ble tilført i.v... 10 sek. etter neste indusering. En forbindelse ble klassifisert som aktiv hvis den senket f ibrileringsperioden med minst -50 %, .-. Visse forbindelser med formel I beskrevet ovenfor er. aktive å - doser på fra 1,0 - 18,5 mg/kg kroppsvekt. Epinefrin- stimulert lipolyse: Parrede rot.te-epididymale .fettavsetninger ble inku-bert i en kreps-ringer-bikarbonatbuffer i nærvær av 5 yug/ml epin-frin-bitartrat i 1 time. Av de nevnte avsetninger ble en
brukt som kontroll og den forbindelse som skulle prøves ble tilsatt en annen før inkubering, slik at sluttkonsentrasjonen av prøveforbindelsen var 1,0 mM. Graden av lipolyse ble bestemt
ved å måle glycerolproduksjonen ved en modifikasjon av den dobbelt-enzymmetode som er beskrevet av Wieland (Wieland, Biochem Z., 329, 313 (1957)). Forbindelser som hemmer glycerol-frigjøring med mer enn 30 % ved 1,0 mM eller som er signifikant ved en tillitsgrense på 95 % > ble ansett å være aktive. Kaffeinstimulert lipolyse: Fremgangsmåten var som beskrevet ovenfor, bortsett fra at man brukte kaffein i stedet for epinfrin i inkuberings-blandingen ved en konsentrasjon på 1,0 mM.
Forbindelser med formel III kan fremstilles direkte ved å kombinere et passende indol med formel XVIII med en passende aminoalkyltiol med formel XIX, hvor X, X"<1>", R-^, Rg> og n er som tidligere definert, og tilsette en vandig oppløsning av jod eller et peroksyd (f.eks. hydrogenperoksyd eller natrium-peroksyd) som et oksydasjonsmiddel. Det er foretrukket å bruke støkiometriske mengder av alle tre forbindelser. Reaksjonen kan utføres i en egnet lavere alkanol slik dette er definert tidligere. Temperaturen er ikke kritisk, og forhøyede temperaturer kan brukes for å øke reaksjonshastigheten, men romtemperatur er foretrukket. Reaksjonen utføres i et fravær av luft, f.eks. under en nitrogenatmosfære. Etter at reaksjonen er fullstendig blir alkanolen fordampet i vakuum og produktet renset på vanlig kjent måte. Denne reaksjon kan illustreres på følgende måte:
Forbindelsene med formel III kan også fremstilles ved en av tre andre reaksjoner. For det første, når n=l kan man fremstille forbindelsen ved å reagere en passende 3-indolyltiol med formel VIII med et passende aziridin med formel IX hvor X, R2 °S R2 er som definert tidligere. Reaksjonen utføres egnet i en lavere alkanol slik dette er definert tidligere. Støkiomet-riske mengder er igjen foretrukket. Man kan anvende avkjøling under blandingen av de to reaktantene, hvoretter man lar reaksjonen fortrinnsvis skje ved romtemperatur. Temperaturen er imidlertid ikke kritisk, og forhøyede temperaturer kan brukes for å øke reaksjonshastigheten.
Por det annet, når n=l eller 2, kan forbindelsen fremstilles ved å omsette et passende natrium-3-indolyltiolat med formel V i vandig base med et passende kloralkylaminhydro-klorid med formel X, hvor X, og R^ er som definert tidligere. Det er foretrukket at hydrokloridsaltet blir nøytralisert ved å tilsette et molart overskudd av base eller mer foretrukket av 3-indolyltiolatet selv. Man kan imidlertid bruke støkiomet-riske mengder. Romtemperatur er foretrukket men igjen er temperaturen ikke kritisk og forhøyede temperaturer kan brukes for å øke reaksjonshastigheten.
For det tredje, når n er 1 eller 2, kan forbindelsen fremstilles ved å redusere et passende indol-3_yl-tioalkylnitril med formel XI hvor X, X<1>, R-^ og R2 er som definert tidligere. Som reduksjonsmiddel kan man bruke boran, litiumaluminiumhydrid/aluminiumklorid eller lignende. Reaksjonen utføres i et egnet inert organisk oppløsningsmiddel slik dette er definert tidligere, og ved å bruke et stort overskudd av reduk-'' sjonsmiddel. Temperaturen er ikke kritisk. Det er foretrukket å bimke romtemperatur, men forhøyede temperaturer kan brukes for å øke reaksjonshastigheten. Etter man har ødelagt overskuddet av reduksjonsmiddel med mineralsyre (boran) eller base (litium-aluminiumhydrid/aluminiumklorid), kan produktet fremstilles som et syreaddisjonssalt eller som en fri base. Disse tre reaksjoner kan illustreres på følgende måte:
De forønskede forbindelser med formel III kan isoleres som frie baser ved fremgangsmåter som i seg selv er vel-kjente. Nevnte frie baser kan så omdannes til terapeutisk aktive, ikke-toksiske syreaddisjonssalter slik dette er angitt ovenfor for forbindelser med formel I .
Nevnte forbindelser med formel III er brukbare som utgangsforbindelser for fremstilling av farmakologisk brukbare forbindelser mgd formel I. Videre har det vist seg at forbindelser med formel III i seg selv har brukbare farmakologiske egen-skaper. De er aktive som nemmere for blodplateaggregering hos mennesker slik det er vist ved prøver beskrevet ovenfor for forbindelser med formel I. Videre har det vist seg at visse forbindelser med formel III er aktive i nevnte refleksogeniske sinus tachycardia-prøve, spesielt når R-^ er lavere alkoksylavere-alkyl, fenylalkyl, alkenyl, metyl eller isopropyl, og visse
.forbindelser med formel III er aktive i den atriale anti-arytmi-prøve som er beskrevet, når B.^ er fenyl eller R^ er metyl eller isopropyl, mens alle andre substituenter er hydrogen 'og n er 1. Man antar at visse forbindelser med formel III er nye, spesielt de hvor minst en av gruppene Rg, X og X^" er forskjellig fra hydrogen, eller hvor n er 2 eller 3. Disse nye forbindelser med formel III og terapeutisk aktive syreaddisjonssalter av disse forbindelser inngår således i oppfinnelsen. Forbindelser med formel II kan fremstilles ved å omsette en passende forbindelse med formel XII hvor A og B er som definert tidligere, med trietyloksoniumfluorborat (XIII) ved hjelp av den fremgangsmåte som er beskrevet i Berichte, 89, 2063 (1956). Reaksjonen kan egnet utføres i et organisk oppløsnings-middel slik dette er definert tidligere, fortrinnsvis ved romtemperatur. Denne reaksjon kan illustreres på følgende måte: Forbindelser med formel IV kan fremstilles ved å omsette en passende forbindelse med formel XII hvor A og B er som definert tidligere, med fosforoksyklorid i benzen ved hjelp av den fremgangsmåte som er beskrevet av Brederick et al., Berichte, 94, 2278 (1961). Denne reaksjon kan illustreres på følgende måte:
Forbindelser med formel V kan fremstilles ved å omsette en passende forbindelse med formel VIII hvor X, X<1>, R-^ og R2 er som definert tidligere, med en vandig oppløsning av NaOH. Både denne reaksjon og fremstillingen av forbindelser med formel VIII er beskrevet av R.L.N. Harris, Tetrahedron Letters, 4465 (1969). Utgangsforbindelser for fremstilling av forbindelser med formel VIII kan fremstilles ved hjelp av den fremgangsmåte som er beskrevet av CE. Blades og A.L. Wilds, Journal of Organic Chemistry, 21, 1013 (1956).
Forbindelser med formel V kan også fremstilles ved å reagere en passende indol med formel XVIII med tiourea i nærvær av et oksydasjonsmiddel. Det er foretrukket å bruke støkiometr-iske mengder av indolforbindelsen, tiourea og oksydasjonsmidlet. Som oksydasjonsmiddel kan man f.eks. bruke jod/kaliumjodid, hydrogenperoksyd, kaliumperjodat, natriumhypokloritt eller lignende. Reaksjonstemperaturen kan være romtemperatur eller forhøyet opp til koking under tilbakeløp. Oppløsningsmidlet kan være vann, en lavere alkanol, en eter (f.eks. dietyleter, tetrahydrofuran, etc), en glykol eller lignende. Når reaksjonen er fullstendig, kan man behandle det resulterende produkt med en konsentrert sterk base (f.eks. vandig natriumhydroksyd) fortrinnsvis under oppvarming, hvorved man får forbindelsen med formel V.
Forbindelser med formel VI kan fremstilles ved å omsette en passende forbindelse med formel XIV hvor A og B er som definert tidligere, med tionylklorid. Reaksjonen utføres i et passende inert organisk oppløsningsmiddel slik dette er definert tidligere, og i fravær av oksygen. Man bruker fortrinnsvis et stort overskudd av tionylklorid. Skjønt det er foretrukket å avkjøle forbindelsene til ca. 0°C under blandingen, kan man også bruke forhøyede temperaturer under reaksjonen. Reaksjonsblandingen bør fortrinnsvis omrøres ved romtemperatur og til slutt kokes under tilbakeløp. Reaksjonen kan illustreres på følgende måte:
Forbindelser med formel XI kan fremstilles ved å
reagere en passende N-usubstituert forbindelse med formel XIV i et egnet inert organisk oppløsningsmiddel som definert tidligere, med et passende halogenid R,W blandet med vandig base,
hvor X, X , R1 og R2 er som definert tidligere og W er halogen, fortrinnsvis jod, i nærvær av benzyltrietylammoniumklorid. Man bruker fortrinnsvis et molart overskudd av alkylhalogenidet,. men støkiometriske mengder kan brukes. Reaksjonen utføres fortrinnsvis ved romtemperatur og kan illustreres på følgende måte:
■ 1-substituerte produkter med formel I kan også fremstilles ved å reagere 1-usubstituerte (R^=H) forbindelser med formel I henholdsvis, med en sterk base og så med et
passende halogenid R-j^W, alle i et egnet inert organisk oppløs-ningsmiddel slik dette er definert tidligere. Egnede sterke baser er f.eks. natriumhydrid, litiumhydrid, sodamid og lignende, hvor man fortrinnsvis langsomt tilsetter den usub - stituerte forbindelse (formel I). I. nevnte halogenid er det foretrukket å bruke et jodid eller bromid, skjønt man også kan bruke et klorid. Det ønskede produkt kan isoleres og renses på vanlig kjent måte. Denne reaksjon kan illustreres på føl-gende måte:
Forbindelser med formel XIV kan fremstilles ved å reagere en passende forbindelse med formel II med en passende aminoalkanol med formel XV hvor A, B og n er som definert tidligere. Reaksjonen utføres i et egnet organisk oppløsnings-middel slik dette er definert tidligere. Støkiometriske mengder er foretrukket. Temperaturen er ikke kritisk, og forhøyede temperaturer kan brukes, men det er foretrukket å bruke romtemperatur. Reaksjonen kan illustreres på følgende måte:
Forbindelser med formel XIV kan fremstilles ved å reagere en passende forbindelse med formel V i et egnet inert organisk oppløsningsmiddel slik dette er definert tidligere, med et passende halogenalkylnitril med formel XVII blandet med vandig base hvor X, X<1>, R2 og n er som definert tidligere. Man bruker fortrinnsvis støkiometriske mengder. Romtemperatur er foretrukket, skjønt temperaturen ikke er kritisk. Man kan f.eks. bruke forhøyede temperaturer for å øke reaksjonshastigheten. Denne reaksjon kan illustreres på følgende måte:
Forbindelsene med formlene VII, VIII, IX, X, XII, XV, XVII, XVIII og XIX er for det meste kjente og kan fremstilles ved fremgangsmåter som i seg selv er kjente.
De følgende eksempler illustrerer fremstilling av mel-lomprodukter .
Eksempel a
3- indolyltiol: 240 deler metanol ble tilsatt 23,4 deler indol, 15,2 deler tiourea og en tilstrekkelig mengde av en 1 N vandig oppløsning av kaliumjodid og jod slik at man hadde en ekvivalent av hver forbindelse for hver ekvivalent mengde av indolforbindelsen. Blandingen ble rørt i 16 timer, hvoretter oppløsningsmidlet ble fordampet i vakuum, hvorved man fikk S(3-indolyl)isotiuroniumjodid som fargeløse krystaller, sm.p. 214 -2l6°C. Dette produkt ble behandlet med et overskudd av konsentrert vandig oppløsning av natriumhydroksyd under en nitrogenatmosfære i 10 min. ved 80°C, hvoretter blandingen ble avkjølt-til romtemperatur og man fikk en basisk oppløsning av 3-indolyltiol. Nøytralisering av blandingen med fortynnet saltsyre ga et rent produkt, d.v.s. 3-indolyltiol, sm.p. 100-101°C.
Eksempel b
Ved å bruke samme fremgangsmåte som i eksempel a, men ved å bruke en ekvivalent mengde av et passende substituert indol i stedet for det indol som er nevnt i eksempel 1, fikk man fremstilt følgende substituerte 3-indolyltioler:
Hvis det er ønskelig kan den substituerte eller usubstituerte 3-indolyltiol forbli i oppløsning som natrium-3-indolyltiolat ved å utelate den avsluttende avkjøling og nøytra-lisering, og så kan denne oppløsning brukes ved de etterfølgende synteser.
Eksempel c
3- indolyltioacetonitril: Den basiske oppløsning av 3-indolyltiolat fremstilt som beskrevet i eksempel a ble tilsatt 12,1 deler kloracetonitril i ca. 70 deler dietyleter. Blandingen ble rørt under nitrogen i ca. 16 timer, hvoretter eterlaget ble utskilt. Det vandige lag ble ekstrahert med ca. 400 deler diklormetan og deretter med 140 deler dietyleter. De samlede organiske fraksjoner ble vasket med fortynnet natriumhydroksyd og tørket over magnesiumsulfat, hvoretter oppløsningsmidlet ble fordampet i vakuum, og man, fikk et brunt krystallinsk faststoff. Omkrystallisering av dette stoff fra metanol/isopropanol ga 3-ind'olyltioacetonitril, sm.p. 52-54,5°C.
Eksempel d
Ved å bruke den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel c, men ved å bruke ekvivalente oppløsninger av de substituerte natrium-3-indolyltiolater fra eksempel 2 i stedet for nevnte substituerte natrium-3-indolyltiolatoppløsning som ble brukt i eksempel c, fikk man fremstilt følgende substituerte 3-indolyltioalkylnitriler:
Hvis det er ønskelig kan de substituerte eller usubstituerte 3-indolyltioacetonitriler holdes i oppløsning og brukes uisolert i de etterfølgende synteser.
Eksempel e
l- metylindol- 3- yl- tioacetonitril: Nevnte 3-indolyltioacetonitril fra eksempel c ble oppløst i 100 deler eter og et tilsvarende volum av en 15 % vandig natriumhydroksydoppløsning ble så tilsatt. Blandingen ble så tilsatt 2 deler benzyltrietylammoniumklorid og deretter 56,8 deler metyljodid under avkjøling. Beholderen ble lukket og det hele rørt i ca. 16 timer. Den resulterende oppløsning ble ekstrahert med 500 deler dietyleter og 650 deler diklormetan. Hvert ekstrakt ble vasket to ganger med en fortynnet vandig natriumhydroksydoppløsning og en gang med saltlakeoppløsning og så tørket over kaliumkarbonat. Ekstraktene ble slått sammen og oppløsningsmidlene fordampet i vakuum, hvorved man fikk et råprodukt som ble omkrystallisert fra metanol/isopropanol, og man fikk rent l-metylindol-3-yl-tioacetonitril, sm.p. 92,5-93,5°C.
Eksempel f
Ved å bruke fremgangsmåten fra eksempel e men ved å bruke en ekvivalent mengde av et passende substituert 3~indolyl-tioacetonitri-1 i stedet for nevnte usubstituerte 3-indolyltioacetonitril som ble brukt i eksempel e, og ved å bruke et passende alkyljodid i stedet for det metyljodid som ble brukt i eksempel e, fikk man fremstilt følgende substituerte 1-alkyl-indol-3-yltioacetonitriler:
Eksempel g
3- C( 2- aminoetyl) tio]- 1- metylindolfumarat:
En oppløsning av 45 deler l-metylindol-3-yltioaceto-nitril i 80 deler tetrahydrofuran (THF) ble under avkjøling langsomt tilsatt 415 deler 1 M boran oppløst i THF. Den resulterende oppløsning ble omrørt i ca. 16 timer og beskyttet mot fuktighet, hvoretter man tilsatte ytterligere 112,5 deler boran og blandingen ble omrørt i ytterligere 16 timer. Oppløsningen ble så langsomt behandlet med fortynnet saltsyre inntil hydro-genutviklingen stoppet opp (dette tok ca. 6 timer) hvoretter blandingen ble gjort basisk med 1 N natriumhydroksyd. Den basiske oppløsning ble ekstrahert tre ganger med 150 deler dietyleter, og de samlede ekstrakter ble vasket tre ganger med fortynnet natriumhydroksydoppløsning og en gang med saltlake og deretter tørket over kaliumkarbonat. Eteroppløsningen ble fordampet til halvparten av sitt volum, hvoretter man boblet hydro-genkloridgass gjennom oppløsningen og dette frembragte en utkrys-tallisering av hydrokloridet. Dette ble omkrystallisert fra metanol/etylacetat og man fikk rent 3-[(2-aminoetyl)tio]-1-metylindol-hydroklorid, sm.p. 159-l60,5°C.
Fumaratsaltet ble fremstilt ved å konsentrere ovennevnte eteroppløsning før man tilsatte hydrogenkloridgassen, og den resulterende gule olje ble oppløst i metanol. Denne oppløs-ning ble tilsatt 9 deler fumarsyre oppløst i metanol, og oppløs-ningsmidlet ble langsomt fordampet ved gradvis tilsetning av isopropanol. Produktet som ble dannet ble deretter omkrystallisert fra metanol/isopropanol, og man fikk rent 3-[(2-aminoetyl)-tio]-1-metylindol-fumarat. Sm.p. l69°C (dekomp.).
Beregnet for C^H-^l^S.C^H^O^: C 55,88, H 5,63, N 8,69 Funnet: C 56,04, H 5,60, N 8,57.
Eksempel h
Ved å bruke den fremgangsmåte som er angitt i eksempel g, men ved å bruke et passende substituert 3-indolyltioacetonitril i stedet for l-metylindol-3-yltioacetonitril som ble brukt i nevnte eksempel, fikk man fremstilt følgende substituerte 3-2-aminoetyl)tio]-indoler:
Eksempel i
3-( 2- aminopropyltio) indol: 4,9 deler av 3-indolyl-tiolen fremstilt som beskrevet i eksempel a og b, ble oppløst i ca.
24 deler absolutt metanol og ble tilsatt 1,71 deler propylen-imin. Blandingen ble langsomt rørt under nitrogen i ca. 40 min. hvoretter metanolen ble fordampet i vakuum. Resten ble så opp-løst i dietyleter. Eteroppløsningen ble ekstrahert tre ganger med 50 deler IN saltsyre. De samlede ekstrakter ble vasket med ca. 180 deler dietyleter og ble så gjort basiske med 2N natrium-hydroksydoppløsning. Denne basiske vandige oppløsning ble så ekstrahert tre ganger med 60 deler dietyleter og de samlede eterekstrakter ble vasket to ganger méd 50 deler IN natrium-hydroksydoppløsning og en gang med saltlake og ble så tørket over kaliumkarbonat. Eteren ble fordampet i vakuum og man fikk et krystallinsk produkt som ble oppløst i etylacetat hvorpå man tilsatte aktivert trekull. Etter at trekullen var frafiltrert ble det utført en skraping på veggen av det beger hvor filtratet var, og man fikk utfelt et råprodukt som ble omkrystallisert fra benzen, hvorved man fikk det rene produkt, 3-(2-aminopropyltio)-indol, sm.p. 110,5-112 ,5°C.
Eksempelj
Ved å bruke fremgangsmåten fra eksempel i, men ved å bruke en tilsvarende mengde aziridin i stedet for nevnte propylen-imin fikk man fremstilt følgende forbindelse:
3-[(2-aminoetyl)tio]indol, sm.p. 87-89°C.
Eksempel k
3-[(3-aminopropyl)tio]indol: En basisk vandig oppløs-ning av 3-indolyltiol fremstilt fra 63,8 deler. 3-indolyltiuroniumjodid fremstilt som beskrevet i eksempela, ble under røring dråpevis tilsatt en vandig oppløsning, av .13,,0 deler 3-klor-propylaminhydroklorid. Blandingen, ble rørt i ca.. 3 timer under nitrogen, hvoretter oppløsningen ble ekstrahert med ca. 280 deler dietyleter. Dette eterekstr.akt ble vasket tre .ganger med ca.. 150;' deler IN natriumhydroksydoppløsning og en gang med5 saltlake og ble så tørket over kaliumkarbonat. Eteren ble fordampet og. man fikk én olje som krystalliserte seg ved henstand til et krystall, linsk produkt. Dette produkt.ble omkrystallisert fra etylacetat . og deretter fra benzen," tilsatt en mindre mengde'aktivert trekull, hvorved man fikk rent krystallinsk 3-[(3-aminopropyl)tio] - indol, sm.p. 72,5-73,5°C
Beregnet for C-^H-^N^: C 64,03,, H 6,84. ,.. Funnet: " C 64,02, H 6,8.4...
De følgende eksempler skal illustrere oppfinnelsen.
Eksempel il
3-[2-(l-metyl-2-pyrrolidinylidenamino)etyltiq]indol:
En suspensjon av 16,0 deler 3-[(2-aminoetyl)tio]indol hydroklorid fremstilt som beskrevet i eksempel g, i vandig base, ble ekstrahert med 230 deler benzen. Ekstraktet ble så vasket med IN natriumhydroksydoppløsning og en gang med saltlake, ble så tørket over kaliumkarbonat. Benzenen ble fordampet i vakuum og den resulterende røde olje ble oppløst i 60 deler tørr diklormetan. Den resulterende oppløsning ble tilsatt en oppløsning som var fremstilt ved at en oppløsning av 7,76 deler epiklorhydrin i 14 deler vannfri dietyleter ble langsomt tilsatt en oppløsning av 15,9 deler bortrifluorideterat i 14 deler vannfri dietyleter og blandingen ble rørt beskyttet fra fuktighet i ca. 3,5 time. Eteren ble avhelt av det resulterende faste trietyloksoniumtetrafluorborat, som deretter ble vasket to ganger med vannfri eter og så tørket under en strøm av nitrogen.
Det tørkede trietyloksoniumtetrafluorborat ble opp-løst i 26 deler tørr diklormetan og man tilsatte en oppløsning av 8,32 deler N-metyl-2-pyrrolidon i 26 deler tørr diklormetan.-Blandingen ble rørt i 6 timer beskyttet mot fuktighet og man fikk O-etyl-N-metyl-pyrrolidoniumfluorborat.
Den resulterende blanding ble omrørt i ca. 18 timer beskyttet mot fuktighet.
Den resulterende brune oppløsning ble ekstrahert to ganger med 60 deler 20 % natriumhydroksyd og så tørket over kaliumkarbonat. Diklormetanen ble så fordampet i vakuum og man fikk et råprodukt av den frie base. Dette råprodukt av den frie base ble omkrystallisert fra isopropanol og man fikk rent 3-[2-(l-metyl-2-pyrrolidinylidenamino)etyltioJ indol, sm.p. 143,5 -145,5°C.
Beregnet for <C>15Hig<N>3<S:> C 65,89, H 7,00, N 15,37.
Funnet: C 65,83, H 6,92, N 15,37.
Eksempel 2
Ved å bruke den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 1, men ved å anvende passende mengder av et passende 3-(aminoalkyltio)indol-hydrohalogenid i stedet for nevnte 3-[(2-aminoetyl)tiq]indol-hydroklorid som ble brukt i eksempel 1, og ved å bruke en ekvivalent mengde av et passende fluorborat fremstilt som beskrevet i eksempel 1, fikk man fremstilt følgende forbindelser: 3- [3-(l-metyl-2-pyrrolidinylidenamino)propyltio] indol-hydroklorid, sm.p. 216,5-218,5°C,
3-[2-(l-metyl-2-pyrrolidinylidenamino)propyltio] indol, sm.p.
178,5-l80°C,
3-[2-(l-metyl-2-pyrrolidinylidenamino)etyltio]-1-metylindol-hemi-2-butendioat (E), sm.p. 186-189°C,
5"metoksy-3- [2-(l-metyl-2-pyrrolidinylidenamino)etyltio]indol, sm.p. 154-157°C (ved knusing), l-etyl-3- [2-(l-metyl-2-pyrrolidinylidenamino)etyltio]indol-cykloheksansulfamat, sm.p. 113}5-H5 j5°C, 3- [2-(1-mety1-2-pyrrolidinylidenamino)etyltio] -2-metylindol, sm.p. 167-168,5°C (ved knusing),
1,2-dimetyl-3- [2-(l-metyl-2-pyrrolidinylidenamino)etyltio]-indol-2-butendioat (E), sm.p. 149-150°C,
3-[2-(l-metyl-2-pyrrolidinylidenamino)etyltio]-2-fenylindol, sm.p. l8l-l83,5°C,
5-klor-3-[2-(l-metyl-2-pyrrolidinylidenamino)etylticQ indol, sm.p. 164,5 -I65,5°C,
3-[2-(l-metyl-4-fenyl-2-pyrrolidinylidenamino)etyltio]indol, sm.p. 162-163°C, 3- [2-(l-metyl-2-piperidinylidenamino)etyltio]indolsaccharinat, sm.p. 124-124,5°C, 3- [4-(l-metyl-2-pyrrolidinylidenaminolbutyltio]indol-2-butandioat (E), sm.p. 172,5-173,5°C, l-(l-metyletyl)-3- [2-(l-metyl-2-pyrrolidinylidenamino)etyltio]-indol, sm.p. 82-84°C,
5-etyl-3- [2-(l-metyl-^-pyrrolidinylidenamino) etyltio] indol, sm.p. 131,5-132,5°C,
3- [2-(l-metyl-2-pyrrolidinylidenamino)etyltioj-1-benzylindol-cykloheksylsulfamat-monohydrat, sm.p. 133-131J0C,
3- [2-(l-metyl-2-pyrrolidinylidenamino)etyltio]-l-(2-metoksy-etyl)indol-cykloheksylsulfamat, sm.p. 107,5-109°C,
l-cyklopentyl-3-[2- ( l-metyl-2-pyrrolidinylidenamino)etyltio]-indol-benzoat, sm.p. 108,5-110°C,
1-(2-furanylmetyl)-3- [2-(l-metyl-2-pyrrolidinylidenamino)-etyltio]indol-2-butendioat (E), sm.p. l67-l68,5°C,
l-cyklopropylmetyl-3- [ 2-(l-metyl-2-pyrrolidinylidenamino)-etyltio]indol-2-butendioat (E), sm.p. 133-134°C,
3-[2-(1-mety1-2-pyrrolidinylidenamino)etyltio] -1-(2-propenyl)-indol-cykloheksylsulfamat, sm.p. 105-107,5°C,
3-[2-(l-metyl-2-pyrrolidinylidenamino)etylt io]-1-(n-oktyl)-indolfumarat, sm.p. 98-100°C,
3- [ 2- (1-mety 1-2-pyr-rolidinylidenamino) etyltio] -1- (2-propynyl)
indol-cykloheksylsulfamat, sm.p. ll4,5-115,5°C,
]__ (2-metyl-2-propeny 1) -3- [2-(1-mety 1-2-pyrrolidinylidenamino) - etyltio]indol, sm.p. 126,5-128°C,
,'-metyl-3- [2-(l-metyl-2-pyrrolidinylidenamino)etyltio] -indol,
3-[2-(1-mety1-2-pyrrolidinyldenamino)etyltio]-1-propylindol-2- naftalensulfonat, sm.p. 98,5-100,5°C,
Eksempel 3
3- [2-(1-mety1-2-pyrrolidinylidenamino)etyltio]indol:
En oppløsning av 23,8 deler N-metyl-2-pyrrolidon i
450 deler tørr benzen ble dråpevis tilsatt en oppløsning av 36,7 deler fosforoksyklorid i 70 deler tørr benzen. Den fargeløse oppløsningen ble kokt under tilbakeløp og under nitrogen i 2 timer. Den gule oppløsning ble avkjølt til romtemperatur, og man tilsatte dråpevis i løpet av ca. 20 min. en oppløsning av 38,4 deler 3-t(2-aminoetyl)tio]indol i 90 deler tørr benzen. Blandingen ble kokt under tilbakeløp i 4,5 time under nitrogen og så hensatt i ca. 18 timer ved romtemperatur.
Den resulterende blanding ble gjort alkalisk ved å tilsette ca. 300 deler vann og 120 deler 50 .% natriumhydroksyd-oppløsning, og blandingen ble oppvarmet på et dampbad for å få
en fullstendig dekomponering av det oljeaktige kompleks. Benzen-laget ble utskilt og det vandige lag ekstrahert to ganger med eter. Ekstraktene ble slått sammen, tørket over kaliumkarbonat hvoretter eteren ble fordampet i vakuum, noe som ga et oljeaktig fast stoff. Denne forbindelse ble omkrystallisert to ganger fra isopropanol-pentan og man fikk 3~[2-(l-metyl-2-pyrrolidinylidenamino)etyltio]indol, sm.p. 143-144°C.
Eksempel 4
3-[2-(l-metyl-2-pyrrolidinylidenamino)etyltio] indol:
Det i eksempel 2 fremstilte O-etyl-N-metylpyrrolido-niumfluorborat ble tilsatt en oppløsning av 4,27 deler 2-amino-etanol i 260 deler diklormetan, og blandingen ble rørt ved romtemperatur i ca. 16 timer. Oppløsningsmidlet ble fordampet og man fikk et råprodukt som fluorboratsalt. Dette salt ble omdannet til den frie base som så igjen ble omdannet til perkloratsalt, og man fikk 2-(pyrrolidinylidenamino)etanolperklorat, sm.p. 67-69°C.
En oppløsning av 3,5 deler av den ovennevnte frie base i 130 deler tørr kloroform ved 0°C ble i løpet av 15 min.
og under nitrogen dråpevis tilsatt 8,4 deler tionylklorid. Blandingen ble så hensatt for oppvarming til romtemperatur og
omrørt i ca. 16 timer. Til slutt ble blandingen kokt under tilbakeløp i 1/2 time under nitrogen hvoretter kloroformen og overskudd av tionylklorid ble fjernet i vakuum, og man fikk et råprodukt. Dette ble oppløst i diklormetan og den resulterende oppløsning ble behandlet med 6N natriumhydroksydoppløsning under kraftig omrøring. Diklormetanlaget ble utskilt, tørket over kaliumkarbonat og filtrert. En fordampning av diklormetan i vakuum ga produktet, 2-(kloretylimino)pyrrolidin.
En basisk oppløsning av 3-indolyltiol fremstilt fra 7,65 deler 3-indolyltiuroniumjodid hvis fremstilling er beskrevet i eksempel'a, ble vasket to ganger med 175 deler dietyleter. Den vandige oppløsning ble så behandlet med en eteroppløsning av ovennevnte fremstilte 2-(kloretylimino)pyrrolidin under nitrogen og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i ca. 16 timer. Diklormetan ble tilsatt for å erstatte eventuelt tilstedeværende eter, og det organiske lag ble fordampet mens det vandige lag ble fordampet mens det. vandige lag ble ekstrahert med. diklormetan. De samlede organiske oppløsninger ble tørket over kaliumkarbonat, filtrert, hvoretter filtratet ble fordampet under redusert trykk og dette ga produktet som en ravfarget olje som langsomt stivnet ved skraping på veggen i begeret. Det faste stoff ble omkrystallisert fra isopropanol/petroleter, og man fikk det rene produkt 3- [2-(l-metyl-2-pyrrolidinylidenamino)etyltio]indol.
Det infrarøde spektrum av dette produkt er identisk med en autentisk prøve fremstilt ved en alternativ syntesevei.
Eksempel 5
3-[ 2-( 1- me t y1-2-heksahydroazapiny 1idenamirioVétyTtio] iridoT- 2-butendioat ( E) : En oppløsning av 6,1 g (48 mmol) N-metyl-kaprolaktam i 15 ml tørr CH2C12 ble tilsatt en oppløsning av trietyloksoniumfluorborat, fremstilt fra 9,1 g 64 mmol) bortrifluorideterat og 4,45 g (48 mmol) epiklorhydrin, og blandingen ble rørt under tørre betingelser i 2,5 time. Deretter tilsatte man 7,7 g (40 mmol) 3"(2-aminoetyltio)indol i 20 ml tørr CH2C12, og oppløsningen ble omrørt beskyttet mot fuktighet ved romtemperatur i 72 timer. Et tilsvarende volum CH2C12 ble tilsatt og oppløsningen vasket en gang med 70 ml IN NaOH, en gang med vann, en gang med saltlake og så tørket over kaliumkarbonat. Oppløs-ningen ble filtrert, hvoretter filtratet ble fordampet i vakuum
og man fikk 8,6 g av et orange oljeaktig produkt som stivnet. Rensing av produktet som fumaratsaltet gir 3_ [2-(l-metyl-2-heksahydroazapinylidenamino)etyltio]indol-2-butendioat (E) som hvite krystaller. Sm.p. 128-130°C.
Eksempel 6
3- [ 2-( 1- mety1- 5- feny1- 2- pyrrolidinylidenamino) etyltio] indol-cykloheksansulfamat: En oppløsning av 6,3 g (36 mmol) N-metyl-5-fenyl-2-pyrrolidon i 10 ml tørr CH^lg ble tilsatt trietyloksoniumfluorborat i 20 ml tørr CH2C12. Oppløsningen ble rørt i 3 timer ved romtemperatur under fravær av fuktighet. Deretter tilsatte man 5,75 g (30 mmol) 3-(2-aminoetyltio)indol i 20 ml tørr CH2C12, og den resulterende oppløsning ble rørt under tørre betingelser i 3 døgn. Deretter tilsatte man 50 ml CH2C12 og oppløsningen ble vasket en gang med 50 ml IN NaOH, en gang med vann, en gang med saltlake og så tørket over kaliumkarbonat. Den tørkede oppløs-ning ble fordampet i vakuum og man fikk den frie base som en viskøs olje. Rensing av cykloheksansulfamatsaltet gir 3-[2-(l-metyl-5-fenyl-2-pyrrolidinylidenamino)etyltio] -indol-cykloheksan-sulfamat som hvite krystaller, sm.p. 190,5-191,5°C.
Analyse, beregnet for C^H^N^S . CgH^NO^S (3^9.72):
C 61,33, H 6,86, N 10,60
Funnet: C 61,40, H 6,89, N 10,56.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive indoler med formelen:eller terapeutisk aktive syreaddisjonssalter av disse, hvor: X og X<1> begge er hydrogen, lavere-alkyl med 1-6 karbonatomer, lavere-alkoksy med 1-6 karbonatomer, halogen; R^ er hydrogen, lavere-alkyl med 1-8 karbonatomer, cykloalkyl med 3-6 karbonatomer, fenyl, benzyl, lavere-alkok-syalkyl med 1-6 karbonatomer, .alkenyl med 2-6 karbonatomer, cykloalkyl-alkyl med 4-6 karbonatomer og furanmetyl"; R2 er hydrogen, lavere-alkyl med 1-6 karbonatomer, fenyl; n er 1, 2 eller 3; A og B sammen kan utgjøre en gruppe valgt blant -CH2CH(R5)CH2-, -CH2CH2CH(R5)-, -(CH^- og . • -(CH2)[--, og hvor R,- er hydrogen eller fenyl, karakterisert ved at man a) omsetter en forbindelse med formelen:med en forbindelse med formelen:I et egnet organisk oppløsningsmiddel hvorved man får fremstilt fluorboratsaltet av en forbindelse med formel I, hvoretter man omdanner nevnte fluorboratsalt til en base ved behandling med en egnet base, eller b) omsetter en forbindelse med formelen (III) ovenfor med et svakt molart overskudd av en forbindelse med formelen:hvor W er brom eller klor i et egnet organisk oppløsningsmiddel hvorved man får fremstilt en forbindelse med formel I eller dens syi*esalt, eller c) omsetter en forbindelse med formelen:i vandig base med en forbindelse med formeleni et egnet organisk oppløsningsmiddel, og,hvis ønskelig, omdanner forbindelsene til terapeutisk aktive ikke-toksiske syreaddisjonssalter.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US53761274A | 1974-12-30 | 1974-12-30 | |
US63179875A | 1975-11-13 | 1975-11-13 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO754313L NO754313L (no) | 1976-07-01 |
NO145383B true NO145383B (no) | 1981-11-30 |
NO145383C NO145383C (no) | 1982-03-10 |
Family
ID=27065555
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO754313A NO145383C (no) | 1974-12-30 | 1975-12-18 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive substituerte indoler. |
Country Status (27)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS51131872A (no) |
AR (1) | AR219052A1 (no) |
AT (1) | AT356648B (no) |
AU (1) | AU505215B2 (no) |
CA (1) | CA1065874A (no) |
CH (1) | CH622516A5 (no) |
DD (1) | DD125781A5 (no) |
DE (1) | DE2559211A1 (no) |
DK (1) | DK580175A (no) |
ES (1) | ES443935A1 (no) |
FI (1) | FI64590C (no) |
FR (2) | FR2296413A1 (no) |
GB (1) | GB1527510A (no) |
HU (2) | HU174948B (no) |
IE (1) | IE42390B1 (no) |
IL (1) | IL48756A (no) |
IN (1) | IN142735B (no) |
IT (1) | IT1052654B (no) |
NL (1) | NL7515100A (no) |
NO (1) | NO145383C (no) |
NZ (1) | NZ179580A (no) |
PH (1) | PH12328A (no) |
PL (1) | PL99353B1 (no) |
RO (1) | RO69196A (no) |
SE (1) | SE422210B (no) |
SU (1) | SU667132A3 (no) |
YU (1) | YU332275A (no) |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1595056A (en) * | 1976-10-12 | 1981-08-05 | Wellcome Found | Pharmaceutical combination |
FR2540109B1 (fr) * | 1983-01-28 | 1985-08-30 | Logeais Labor Jacques | Imino-2 pyrrolidines, leur procede de preparation et leurs applications en therapeutique |
US4558048A (en) * | 1984-04-06 | 1985-12-10 | Pfizer Inc. | Method of treating diarrhoea using indole compounds |
WO2001023350A1 (en) * | 1999-09-28 | 2001-04-05 | Nihon Nohyaku Co., Ltd. | Thioalkylamine derivatives and process for the preparation thereof |
UA79504C2 (en) * | 2002-11-07 | 2007-06-25 | Organon Nv | Indols for treating diseases associated with androgen receptors |
US7795280B2 (en) | 2002-11-07 | 2010-09-14 | N.V. Organon | Indoles useful in the treatment of androgen-receptor related diseases |
TW200602317A (en) | 2004-04-23 | 2006-01-16 | Akzo Nobel Nv | Novel androgens |
WO2007020653A1 (en) * | 2005-08-12 | 2007-02-22 | Suven Life Sciences Limited | Thioether derivatives as functional 5-ht6 ligands |
-
1975
- 1975-12-17 NZ NZ179580A patent/NZ179580A/xx unknown
- 1975-12-17 IN IN2354/CAL/75A patent/IN142735B/en unknown
- 1975-12-18 NO NO754313A patent/NO145383C/no unknown
- 1975-12-19 DK DK580175A patent/DK580175A/da not_active Application Discontinuation
- 1975-12-19 SE SE7514458A patent/SE422210B/xx unknown
- 1975-12-24 NL NL7515100A patent/NL7515100A/xx not_active Application Discontinuation
- 1975-12-24 CH CH1679775A patent/CH622516A5/de not_active IP Right Cessation
- 1975-12-26 JP JP50155154A patent/JPS51131872A/ja active Pending
- 1975-12-29 ES ES443935A patent/ES443935A1/es not_active Expired
- 1975-12-29 RO RO7584353A patent/RO69196A/ro unknown
- 1975-12-29 AT AT986075A patent/AT356648B/de not_active IP Right Cessation
- 1975-12-29 GB GB53024/75A patent/GB1527510A/en not_active Expired
- 1975-12-29 IL IL48756A patent/IL48756A/xx unknown
- 1975-12-29 FI FI753669A patent/FI64590C/fi not_active IP Right Cessation
- 1975-12-29 IT IT7552899A patent/IT1052654B/it active
- 1975-12-29 CA CA242,669A patent/CA1065874A/en not_active Expired
- 1975-12-29 PH PH7517930A patent/PH12328A/en unknown
- 1975-12-29 YU YU03322/75A patent/YU332275A/xx unknown
- 1975-12-29 DD DD190619A patent/DD125781A5/xx unknown
- 1975-12-30 HU HU75ME1936A patent/HU174948B/hu unknown
- 1975-12-30 AR AR261797A patent/AR219052A1/es active
- 1975-12-30 SU SU752307502A patent/SU667132A3/ru active
- 1975-12-30 IE IE2830/75A patent/IE42390B1/en unknown
- 1975-12-30 PL PL1975186097A patent/PL99353B1/pl unknown
- 1975-12-30 FR FR7540132A patent/FR2296413A1/fr active Granted
- 1975-12-30 AU AU87916/75A patent/AU505215B2/en not_active Expired
- 1975-12-30 DE DE19752559211 patent/DE2559211A1/de not_active Ceased
- 1975-12-30 HU HU75ME2020A patent/HU174949B/hu unknown
-
1976
- 1976-08-30 FR FR7626153A patent/FR2315921A1/fr active Granted
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4059583A (en) | Substituted indoles | |
NO158419B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive 1,2-diaminocyklobuten-3,4-dioner. | |
NO122814B (no) | ||
EP0113782A1 (en) | Bicyclic nitrogen heterocyclic ethers and thioethers, and their pharmaceutical uses | |
NO142173B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme, 1,1-diaryl-1-oksadiazolalkylaminderivater | |
NO164349B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive n-(piperidinyl-alkyl)-karboksamider og deres salter. | |
ES2243999T3 (es) | Compuestos de tetrahidrobencindol. | |
IL42231A (en) | 4-(2-imidazolin-2-ylamino)-2,1,3-benzothiadiazole derivatives their production and pharmaceutical compositions containing them | |
NO153530B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive substituerte heterocykliske benzamider. | |
NO145383B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive substituerte indoler | |
US4036976A (en) | Substituted imidazolinylamino-indazoles | |
CS272783B2 (en) | Method of arylpiperazinyl-alkylenphenyl-heterocyclic compounds production | |
US6025390A (en) | Heteroaromatic pentadienoic acid derivatives useful as inhibitors of bone resorption | |
CA1330663C (en) | Thiazolidinedione derivatives | |
US4123538A (en) | (2-Amino-2-oxoethoxy)acetic acid compounds, compositions and methods | |
Woolley | Highly potent antimetabolites of serotonin with little serotonin-like action | |
CH628885A5 (en) | Piperidine derivative | |
KR790001525B1 (ko) | 치환된 인돌유도체의 제법 | |
FI70407B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 4,5,5a,6-tetrahydro-dibens(cd,f)indolderivat | |
US4528378A (en) | Substituted 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazoles having histamine H2 -receptor antagonist activity | |
US4600779A (en) | Substituted 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazoles having histamine H2 -receptor antagonist activity | |
HU188742B (en) | Process for producing substituted 3,4-diamni-1,2,5-thiadiazoles and pharmaceutical compositions of hystamine-h2-receptor antagonistic aczivity containing them as active agents | |
US4578471A (en) | Substituted amino alkyl pyridyl ethanediimidamides | |
EP0102195A2 (en) | Substituted aza bicycloalkyl derivatives with dopamine antagonist activity | |
CS231158B2 (cs) | Způsob výroby nových derivátů indolu |