FI70407B - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 4,5,5a,6-tetrahydro-dibens(cd,f)indolderivat - Google Patents

Description

I •-ft#**3’"·! tri kuulutusjulka.su οη4Ω7 ·$8Γίί B 11 UTLÄGG NIN G SSKRI FT /UhU/ C (ak\ Pitccitti iny^:;wcoty 1^¾] (4S) Fater.t Kc.'Xelst 13 33 1330 (51) Kv.llc.*/lnt.CI.4 c 07 D 209/90 SUOMI FINLAND (21) Patenttihakemus — Patentansökning 791912 (22) Hakemispäivä — Ansökningsdag ] I4 # 06,79 (23) Alkupäivä — Giltighctsdag 1 4 , 06.79 (41) Tullut julkiseksi — Blivit offentlig 2^ ]2 79

Patentti- ja rekisterihallitus Nähtäväksipanon ja kuul.julkaisun pvm.- ’ ’

Patent- och registerstyrelsen ' ' Ansökan utlagd och utl.skriften publicerad 27*03 .86 (86) Kv. hakemus -- Int. ansökan (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus—Begärd prioritet 23*06.78 23.O6.78 Sveitsi-Schweiz(CH) 6873/78, 6874/78 (71) Sandoz A.G., 35 Lichtstrasse , 4002 Basel, Sveitsi-Schweiz(CH) (72) Rudolf K.A. Giger, Riehen, Sveitsi-Schweiz(CH) (7*0 Oy Koi ster Ab (54) Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten 4,5,5a ,6-tel ra-hydro-dibents/cd,fjindolijohdannais ten valmistamiseksi - Förfarande för f ramstä11 ning av nya, terapeutiskt användbara 4,5,5a ,6-tetra-hydro-d ibens/cd , f./i ndol der ivat

Keksinnön kohteena on menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten 4,5,5a,6-tetrahydro-dibents/cd,£7indolijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava I

jossa R^ on vety, ()alkyyli tai ()sykloalkyyli, R on (C^_c))alkyyl L ja R^-substituentit ovat samanlaiset ja merkitsevät hydroksia tai asyylioksia, jolla on kaava 2 70407 R -CO-O- a jossa R^ on mahdollisesti substituoitu alkyyli; (C3_?)sykloalkyy-li; tai mahdollisesti substituoitu fenyyli; sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi.

R^ on edullisesti alkyyli, joka sisältää sopivasti 1-6 hiiliatomia ja voi tarkoittaa esimerkiksi metyyliä.

R^ on sopivasti 1-4, edullisesti 1-3, hiiliatomia sisältävä alkyyli.

R^-substituentit ovat edullisesti asyylioksiryhmiä, joilla on kaava R -C0-0-a jossa R on mahdollisesti substituoitu alkyyli; (C )sykloalkyyli; tai mahdollisesti substituoitu fenyyli.

Kun R on alkyyli, se voi sopivasti sisältää 1-17 hiiliato- cl mia, edullisesti 1-7 hiiliatomia ja olla suoraketjuinen tai haaroittunut .

R voi olla substituoitu alkyyli, jonka alkyyliketjussa on d sopivasti 1-5 hiiliatomia. Sopivasti se on monosubstituoitu alkyyli. Esimerkkejä substituenteista ovat karboksi-, hydroksi-, amino-, (C^ 1+)alkyyliamino-, (C^ ^)alkoksi-, di-(C-^_l+ )alkyyliamino-, halogeeni-, (C^_^)alkyylitio-, fenoksi-, fenyyli-, 1-pyrrolidinyyl.i- , piperidino- ja morfolinoryhmät, sopivin substituentti on kuitenkin fenyyli. R voi myös olla esim. alkyyli, jonka alkyyliketjussa on cl 1-4 hiiliatomia ja joka on substituoitu (C ^)sykloalkyyliryhmällä. Kun R on fenyyli tai fenyylillä substituoitu alkyyli, cl voi fenyyli olla substituoimaton tai sisältää 1, 2 tai 3 samanlaista tai erilaista substituenttia, joina voi olla esimerkiksi halogeeni, trifluorimetyyli, ()alkyyli, (C^ ^)alkoksi, (C^_^)alkyy-litio, di-(C^ ^)alkyyliamino tai metyleenidioksi. Edullisesti fenyyli on mono- tai disubstituoitu.

Kun R on fenyylillä substituoitu alkyyliryhmä, R on edul-a a lisesti bentsyyli. Fenyylirenkaassa voi olla substituentteja, joina voi olla esimerkiksi halogeeni, ()alkyyli , (C1_1+ )alkoksi tai (C^_,4)alkyylitio.

3 70407

Edullisesti on (C ?)alkyyli; ()sykloalkyyli ; substituoimaton fenyyli; kloorilla, fluorilla, trifluorimetyylil-lä, (C^_j+ )alkyylillä tai ()alkoksilia mono- tai disbustituoi-tu fenyyli; substituoimaton bentsyyli; tai kloorilla, fluorilla, (C Jalkyylillä tai ()alkoksilla mono- tai disubstituoitu bentsyyli.

Halogeeni voi tarkoittaa klooria, bromia tai fluoria, edullisesti klooria tai fluoria.

Keksinnön mukaiselle menetelmälle kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi on tunnusomaista, että a) valmistetaan yhdiste, jolla on kaava Ia OH ..

" 1 (ia}

jossa R^ ja merkitsevät samaa kuin edellä, lohkaisemalla eet-teriryhmät Z yhdisteestä, jolla on kaava II

’JSK'·'

uj-X

jossa R^ ja R2 merkitsevät samaa kuin edellä, ja Z on lohkeava eetteriryhmä, tai b) valmistetaan yhdiste, jolla on kaava Ib R3 r; J II J k OCn^ (Ib) „ 70407 jossa R^ ja merkitsevät samaa kuin edellä ja R^-substituentit ovat samanlaiset ja merkitsevät asyylioksia, jolla on kaava R -C0-0-a jossa R merkitsee samaa kuin edellä, asyloimalla kaavan Ia mu- d kainen yhdiste, ja saatu yhdiste otetaan talteen vapaana emäksenä tai farmaseuttisesti hyväksyttävänä happoadditiosuolana.

Keksinnön mukainen eetterinlohkaisu (menetelmä a) voidaan saadaan aikaan sinänsä tunnetulla tavalla eetteriryhmien lohkaisemi-seksi. Esimerkiksi reaktio voidaan suorittaa käsittelemällä lähtöaineita väkevällä mineraalihapolla, esim. bromivety- tai jodivetyhapolla, lämpötilassa vähintään 100°C, edullisesti lämpötilassa, joka on 100°C:n ja reaktioseoksen kiehumispisteen välillä, erikoisesti 130°C:ssa. Eetteriryhmät Z, ovat edullisesti aryylialkoksi- tai alkoksiryhmiä, jotka sisältävät enintään 10 hiiliatomia, erikoisesti bentsyylioksi-, etoksi- tai metoksi-ryhmiä, edullisimmin metoksiryhmiä.

Keksinnön mukainen asylointimenetelmä (menetelmä b) voidaan saadan aikaan sinänsä tunnetulla tavalla fenolisten ryhmien valikoivaksi asyloimiseksi amiinifunktion läsnäollessa. Asyloivana aineena voidaan käyttää esimerkiksi jonkun hapon funktionaalista johdannaista kuten happokloridia, happobromidia tai happoanhyd-ridiä. Sopivasti reaktio suoritetaan saattamalla happokloridi reagoimaan trifluorietikkahapon läsnäollessa lämpötilassa, joka on 20°C:n ja reaktioseoksen kiehumispisteen välillä, tai pyridiinin läsnäollessa lämpötilassa,joka on 0°C:n ja huoneen lämpötilan välillä .

Menetelmävaihtoehdossa a) lähtöaineena käytettävät kaavan II mukaiset 4,5,5a,6-tetrahydro-dibents/cd,f?indolit, jotka sisältävät kaksi eetteriryhmää toisessa fuusioituneista bentseenirenkais-ta, voidaan valmistaa pelkistämällä 5a,6-kaksoissidos vastaavassa 4,5-dihydro-dibents/cd,£/indolissa, jokaon vastaavasti substituoi-tu, tai okso-substituoitu 4-asemassa, kun halutaan 4-asemassa substituoimaton yhdiste.

5 70407

Erikoisesti kaavan II mukaiset yndisteet voidaan valmistaa pelkistämällä 5a,6-kaksoissidos, ja poistamalla 4-oksoryhmä kaavan III mukaisessa yhdisteessä

Z

I i1 I /X

jossa R2 ja Z merkitsevät samaa kuin edellä ja joko X on vety ja Y on sama kuin R , tai X ja Y muodostavat yhdessä oksoryhmän.

Pelkistys voidaan suorittaa sopivasti menetelmillä, joita tavanomaisesti käytetään enamiinien tai imiinien pelkistykseen, esim. sinkin avulla mineraalihapon vesiliuoksessa, edullisesti kloorivetyhapon vesiliuoksessa, mahdollisesti elohopeat II) suolan läsnäollessa, esim. elohopea (Il)kloridin läsnäollessa. Pelkistys voidaan sopivasti suorittaa orgaanisessa liuottimessa, esim. alemmassa alkanolissa, esim. etanolissa, ja lämpötilassa, joka on 50°C:n ja reaktioseoksen kiehumispisteen välillä. Näissä olosuhteissa poistuu samanaikaisesti mikä tahansa läsnä olevan ll-oksoryhmä.

Saadut keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan eristää reak-tioseoksesta ja puhdistaa sinänsä tunnetulla tavalla. Vapaat emäs-muodot voidaan muuttaa happoadditiosuolamuodoiksi tavanomaisella tavalla ja kääntäen. Sopivia happoja suolan muodostukseen ovat kloorivetyhappo, bromivetyhappo ja metaanisulfonihappo.

Keksinnön mukaisilla yhdisteillä on asymmetrinen hiiliatomi 5a-asemassa ja ne voidaan saada rasemaattina tai toisena optisesti aktiivisena muotona, ts. yksittäisinä enantiomeereina.

Kun yhdisteen 4-asemassa on substituentti, erikoisesti kun R^ kaavassa I on muu kuin vety, keksinnön mukaissa yhdisteissä on kaksi asymmetristä hiiliatomia, jotka ovat 4 ja 5a-asemissa ja sen vuoksi voi olla olemassa kaksi rasemaattia. Lähdettäessä optisesti aktiivisista lähtöaineista voidaan saada optisesti aktiivisia lopputuotteita. Raseemisista lähtöaineista saadaan ra-seemisia lopputuotteita. Rasemaatit voidaan erottaa enantiomee-reiksi tunnetuilla mentelmillä, esim. diastereomeeristen suolojen 6 70407 fraktiokiteyttämisellä, esim. fraktiokiteyttämällä niiden suolat (+) tai (-) viinihapon tai di-p-toluyyli-1- tai d-viinihapon kanssa. Rasemaattien erotus voidaan suorittaa synteesin lopussa tai haluttaessa jossain aikaisemmassa vaiheessa. Edullisesti isomeerin erotus suoritetaan ennen eetteriryhmien lohkaisua.

Kaavan III mukaiset yhdisteet, joissa X on vety ja Y on muu kuin vety, sisältävät asymmetrisen hiiliatomin 4-asemassa. Näitä yhdisteitä pelkistettäessä toinen asymmetrinen hiiliatomi muodostuu 5a-asemaan.

Kaavan lila mukaiset yhdisteet

Z

r Vs!

Ji lo z.....lila ΙΠ _n-r2 joissa R2 ja Z merkitsevät samaa kuin edellä, voidaan valmis taa esimerkiksi seuraavan reaktiokaavion mukaan.

''00^Hal —^ Z- Onui C00H NH,

IV V

z V

yVXHal <--Ha!

VII '^''^NH-CO-RJ

VI

F |f*| 2 I I" ___^ lila ^^\^Si-C00-Alk i VIII R2 / 70407

Reaktiokaaviossa Z ja R2 merkitsevät samaa kuin edellä, R' on vety tai (C^ ^)alkyyli, Hai on jodi, bromi tai kloori ja Alk on alempi alkyyli. Reaktiot voidaan suorittaa tavallisella tavalla.

Kaavan V mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa Curtiuksen reaktion muunnelman mukaan esimerkiksi saattamalla kaavan IV mukainen happo reagoimaan natriumatsidin kanssa trifluorietikkahapon tai trifluorietikkahappoanhydridin läsnäollessa, jota seuraa hydro-lyysi emäksen kanssa. Kaavan V mukaisten yhdisteiden asylointi voidaan esimerkiksi suorittaa kaavan R"2-C0-Hal mukaisen yhdisteen kanssa, jossa Hai merkitsee samaa kuin edellä ja R"2 on (C^ ^)alkyyli, happoakseptorin, esim. N-etyylidi-isopropyyli-amiinin läsnäollessa. Kun R"2 on vety, reaktio voidaan suorittaa saattamalla kaavan V mukainen yhdiste reagoimaan muurahaishapon kanssa N,N-karbonyylidi-imidatsolin läsnäollessa. Kaavan VI mukaiset yhdisteet voidaan esim. pelkistää diboraanilla. Kaavan VII mukaisia yhdisteitä voidaan sopivasti valmistaa saattamalla kaavan VII mukainen yhdiste reagoimaan klooriformiaatin kanssa orgaanisessa liuottimessa ja happoakseptorin, esim. N-etyylidi-isopropyyliamiinin läsnäollessa. Kaavan VIII mukaisten yhdisteiden käsittely esim. alkyyli- tai aryyli-litiumyhdisteellä, edullisesti n-butyylilitiumilla tai tert.-butyylilitiumilla tetrahydrofuraa-ni/heksaanissa lämpötilassa -110°C - 0°C tuottaa kaavan Ula mukaisia yhdisteitä.

Kaavan III mukaiset *+-okso-substituoidut yhdisteet, joissa X ja Y muodostavat yhdessä oksoryhmän, voidaan valmistaa analogisesti kaavan Illb mukaiset yhdisteet

Z

z Rl IIIb 8 70407 joissa Z, R^ ja merkitsevät samaa kuin edellä, voidaan valmistaa esimerkiksi seuraavan reaktiokaavion mukaan, jossa Z, (r) R , R2 ja Hai merkitsevät samaa kuin edellä ja AnV-/ on anioni:

IX

V

Ψ 7 1 ,^tx < ^/^^X'N-C0-R1 xi X R2

V

^ iiib © 0

An

Reaktiot voidaan suorittaa tunnettujen menetelmien mukaan. Kaavan V mukaisten yhdisteiden asylointi voidaan suorittaa esimerkiksi saattamalla kaavan Hal-CO-R* mukainen yhdiste, jossa R'^ merkitsee samaa kuin R^ sillä edellytyksellä, että R| ei ole vety ja Hai merkitsee samaa kuin edellä, reagoimaan happoaksep-torin esim. N-etyylidi-isopropyyliamiinin läsnäollessa. Kun R^ on vety, reaktio voidaan suorittaa saattamalla kaavan V mukainen yhdiste reagoimaan muurahaishapon kanssa N,N-karbonyylidi-imidat-solin läsnäollessa. Kaavan IX mukaiset yhdisteet voidaan sopivasti 9 70407 alkyloida alkyylijodidin avulla faasinsiirtokatalyysireaktion olosuhteissa, esim. tetrabutyyliammoniumvetysulfaatin läsnäollessa. Kaavan X mukaisten yhditeiden käsittely esim. n-butyyli-litiumilla tai tert.-butyylilitiumilla tetrahydrofuraani/hek-saanissa lämpötilassa -110°C -D°C tuottaa kaavan XI mukaisia yhdisteitä. Kaava XI mukaisten yhdisteiden dehydratointi voidaan suorittaa esim. mineraalihapon avulla, esim. kloorivetyhapon avulla eetteri]iuoksessa. Kaavan XII mukaiset suolat voidaan pelkistää kaavan Illb mukaisiksi yhdisteiksi natriumboorihydri-dillä tetrahydrofuraanissa.

Kaavan X mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa myös tavanomaisella tavalla kaavan VII mukaisista yhdisteitä asyloimalla kaavan R^-C0-Hal mukaisilla yhdisteillä edellä kuvatulla tavalla.

Kaavan XI mukaiset yhdisteet, joissa merkitsee samaa kuin R^ edellä, voidaan valmistaa myös tavanomaisella tavalla kaavan lila mukaisista yhdisteistä reaktiossa kaavan R^' mukaisten yhdisteiden kanssa, jossa ' merkitsee samaa kuin edellä. Kaavan XI mukaiset yhdisteet,joissa R^ on vety, voidaan valmistaa myös tavanomaisella tavalla kaavan lila mukaisista yhdisteistä LiAlH^illä pelkistämällä.

Kaavan Illb mukaiset yhdisteet, joissa R-^ on metyyli, voidaan valmistaa myös seuraavan reaktiokaavion mukaan, jossa Z ja R0 merkitsevät samaa kuin edellä, Haloon kloridi, bromidi tai ^ C~) jodidi, An'-' on kloridi, bromidi, jodidi, CH^-SO^ tai ja joko Rx on vety ja R^ on bromimetyyli tai R^ ja merkitsevät yhdessä ryhmää =CH2: 10 70407

An© 1 / \ XIII CH3 r' CH3

XIV

j IX

LnII 1—®N-CH,y ___z~f^7f^SlScH=CH

Ha!© kAJ\

XVI 2 N-CH

i J

?

Illb (^ossa R1 on CII3) XV

Kaavan XIII mukaisten yhdisteiden alkylointi voidaan suorittaa esim. reaktiolla kaavan An-R^ mukaisten yhdisteiden kanssa, jolloin R£ merkitsee samaa kuin edellä ja An on kloori, bromi tai jodi, tai kun R£ on metyyli- tai etyyliryhmä, alkylointi voidaan suorittaa reaktiolla dimetyyli- tai dietyylisulfaatin kanssa. Kaavan XIV mukaisten yhdisteiden renkaan aukaiseminen voidaan suorittaa sopivasti alkalimetallialkoholaatilla, edullisesti kaiium-tert.-butylaatalla dimetoksietaanissa, dioksaanissa tai tetrahydrofuraanissa, lämpötilassa 0°C-50°C, edullisesti huoneen lämpötilassa.

Kaavan XVI mukaisten yhdisteiden valmistaminen kaavan XV mukaisista yhdisteistä voidaan suorittaa hapettavissa olosuhteissa esim. bromilla tai halogeenia vapauttavilla yhdisteillä, esim. N-bromimeripihkahappomidillä. Kaavan XV mukaisen yhdisteen alue-selektiivinen syklofunktionalisointi kaavan XVI mukaiseksi yhdisteeksi bromilla voidaan suorittaa lämpötilassa 0°C-50°C, edullisesti huoneen lämpötilaan, sopivasti inertissä orgaanisessa liuottimessa, esim. halogenoidussa hiilivedyssä, esim. metylee- n 70407 nikloridissa, kloroformissa tai hiilitetrakloridissa, edullisesti kloroformissa. Reaktio N-bromimeripihkahappoimidir kanssa voidaan suorittaa sopivasti lämpötilassa 0°C-50°C, edullisesti huoneen lämpötilassa veden läsnäollessa ja mahdollisesti orgaanisen luottimen läsnäollessa, esim. dioksaanin, tetrahydro-furaanin, metyleenikloridin tai kloroformin läsnäollessa. Saatujen kaavan XVI mukaisten kvaternääristen yhdisteiden demety-lointi, jota seuraa toisiintuminen, suoritetaan sopivasti lämpötilassa yli 80°C, edullisesti lämpötilassa 80°C-110°C, erikoisesti 100°C:ssa, orgaanisessa liuottimessa, esim. bentseenissä, di-metyyliformamidissa tai etanoliamiinissa, edullisesti etanoli-amiinissa .

Yllä esitettyjen reaktioitten tuotteet voidaan eristää ja puhdistaa tunnetulla tavalla.

Mikäli jonkun tietyn lähtöaineen valmistusta ei ole erityisesti kuvattu, tämä voidaan valmistaa tavanomaisella tai analogisella tavalla.

Tietyt lähtöaineet ovat uusia ja ovat erikoisen käyttökelpoisia välituotteita farmakologisesti aktiivisten yhdisteiden valmistuksessa.

Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on farmakologista aktiivisuutta. Erityisesti yhdisteitä esitetään käytettäviksi keskeisinä dopaminenergisinä stimuloivina aineina, kuten vakiokokeet osoittavat, esimerkiksi julkaisun U. Ungerstedt Acta Physiol.

Send. Suppl. (1971) 367,69-93, periaatteiden mukaan, aiheuttamalla kontralateraali käännös rotissa, joiden substantia nigra on vammautettu 6-hydroksidopamiinin mikroinjektiolla ja aiheuttamalla annoksesta riippuva kaavamainen haistamis-, nuolemis- j-a puremiskäyttäytyminen rotassa seuraavan kokeen mukaan:

Rotat(180-222 g) sijoitetaan 30 cm läpimittaisiin pleksi-lasilieriöihin rautalankaverkkolattialle. Häkkiin mukautumisen jälkeen (30 min) rottiin ruiskutetaan tutkittavaa yhdistettä. Rottien käyttäytymistä humioidaan 2 minuutin ajan 30 minuutin välein 2 tunnin ajan ja sitten 60 minuutin välein kaikkiaan 12 70407 7 tuntiin saakka. Huomioidun kaavamaisen käyttäytymisen aste arvioidaan käyttäen julkaisussa Costall, Naylor ja Olley (Euro, J. Pharmac, 18, 83-94 (1972)) kuvattuun arovstelujärjes-telmään perustuvaa järjestelmää.

Tuloksen kriteerit ovat seuraavat 1. Ajoittainen haistelu 2. Hellittämätön haistelu, satunnainen nuoleminen 3. Nuoleminen, satunnainen pureminen 4. Kiihkeä ja hellittämätön pureminen.

Näissä kokeissa yhdisteitä annetaan intraperitoneaa-lisesti 0,03-30 mg/kg eläimen ruumiin painosta.

Yhdisteitä esitetään tämän vuoksi käytettäviksi keskeisinä dopaminenergisinä stimuloivina aineina, esimerkiksi käsiteltäessä Parkinsonin tautia. Tähän indikaatioon esitetty päivittäinen annos on noin 0,5 - noin 100 mg sopivasti annettuna jaettuina annoksina 2-4 kertaa päivässä annosyksikkömuodossa, joka sisältää noin 0,1 - noin 50 mg tai hitaasti imeytyvässä muodossa.

Esimerkkien 50, 56 - 61, 64, 73, 74, 81, 82, 84, 85, 86, 90, 91, 94, 95, 97, 98 ja 105 yhdisteet ovat erikoisen mielenkiintoisia, aivan erikoisesti mielenkiintoisia ovat esimerkkien 50, 57 ja 64 yhdisteet.

Yhdisteet voidaan antaa farmaseuttisesti hyväksyttävässä happoaddiosuolamuodossa. Näissä suolamuodoissa on aktiivisuus samaa luokkaa kuin vapaissa emäsmuodoissa.

Seuraavissa esimerkeissä kaikki lämpötilat on annettu Celsiusasteina ja ovat korjaamattomia.

Niiden kaavan II mukaisten optisesti aktiivisten yhdisteiden absoluuttiset konfiguraatiot, jotka vastaavat esimerkkiä 7 ja joissa Z on metoksiryhmä ja R-^ ja R2 ovat metyyliryhmiä, määritettiin röntgenanalyysillä. Muiden kaavan II mukaisten optisesti aktiivisten yhdisteiden absoluuttinen konfiguraatio määriteltiin analgoisesti niiden optisen kierron perusteella. Otaksutaan, että kaavan I mukaisilla yhdisteillä, jotka on valmistettu vastaavista kaavan II mukaisista yhdisteistä, on sama absoluuttinen konfiguraatio.

i3 70407

Esimerkki 1 ( 5aRS)-4,5,5a,6-tetrahydro-9,10-dimetoksi-5-metyyli-dibents/cd,£7indoli (kaavan II mukainen yhdiste) 544 ml (0,06M) 3 % elohopeakloridin vesiliuosta lisätään typpi-ilmakehässä ja sekoittaen 272 g:aan (41,7M) sink-kipölyä ja seosta sekoitetaan 5 minuutin ajan huoneen lämpötilassa. Suspensio, joka sisältää 40 g (0,316 H) 4,5-dihydro- 9,10-dimetoksi-5-metyyli-4-okso-dibents/cd,fyindolia 544 ml:ssa etanolia, lisätään samoin kuin 3400 ml 2N kloorivetyhappoa. Reaktioseos lämmitetään 65°C:seen ja pidetään 30 minuutin ajan tässä lämpötilassa. Kun on lisätty 272 ml 37 % kloorivetyhappoa, reaktioseosta sekoitetaan 65°C:ssa 16 tunnin ajan. Kun on jäähdytetty 10°C:seen, suspensio suodatetaan. Poissuoda-tettu sinkkipöly pestään 1600 ml:11a 1:1 metyleenikloridin ja etanolin seosta. Suodos jäähdytetään jäähauteella, tehdään emäksiseksi 4 litralla väkevää NH^OH ja uutetaan kolme kertaa metyleenikloridilla (2000 ml kullakin kerralla). Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan, jolloin saadaan (5aRS)-4,5,5a,6-tetrahydro-9,10-dimetoksi-5-metyyli-dibents/cd,f/indoli (sp. 126-218° hajoten eetteristä kiteytettynä). NMR 100 MHz (CDCl^):^ 2,66 ppm (3H , sjN-CH^), 4,2 5 (1H ,d ,11Hz , C-4o<H) .

Lähtöaine voidaan valmistaa seuraavasti: a) Seos, joka sisältää 860 ml (6116M) trifluorietik-kahappoanhydridiä ja 860 ml (11,24 M) trifluorietikkahappoa, lisätään huoneen lämpötilassa typpi-ilmakehässä 140,0 g:aan (0,380 M) 8-bromi-3,4-dimetoksi-fenantreeni-9-karboksyyli-happoa ja seosta sekoitetaan 10 minuutin ajan. Saatu ruskea kirkas seos jäähdytetään -5°:seen ja 30,4 g (0,468M) natrium-atsidia lisätään varovaisesti kiinteässä muodossa. Kolmen tunnin sekoittamisen jälkeen 2°:ssa reaktioseos kaadetaan jäille ja saatu suspensio suodatetaan ja pestään 1,4 litralla vettä. Valkoinen raakatuote suspendoidaan 2,5 l:aan etanolia ja reaktioseosta palautusjäähdytetään. Kun on lisätty 1680 ml 2N natriumhydroksidia, saatua keltaista kirkasta liuosta palautus j äähdytetään 45 minuutin ajan. Liuos jäähdytetään huoneen 1» 7 0407 lämpötilaan, uutetaan metyleenikloridilla ja orgaaninen faasi kuivataan ja haihdutetaan. Saatu 9-amino-8-bromi-3,4-dimetoksi-fenantreeni sulaa 107-108°:ssa.

b) 19,4 ml (0,346 H) muurahaishappoa lisätään tipoittain 5 minuutin kuluessa supsensioon, joka sisältää 64,5 g (0,397 H) N,N-karbonyylidi-imidatsolia 387 ml:ssa absoluuttista tetra-hydrofuraania ja sekoitetaan 30 minuutin ajan huoneen lämpötilassa. Tämä liuos lisätään tipoittain 5 minuutin aikana 0-3°:ssa liuokseen, joka sisältää 100 g (0,301 M) 9-amino-8-bromi-3,4-dimetoksifenantreenia 1600 ml:ssa tetrahydrofuraa-nia, ja reaktioseosta sekoitetaan 16 tunnin ajan. Kun seos on jäähdytetty -10°C:seen, se suodatetaan ja kiteet pestään eetterillä ja kuivataan tyhjössä. Saatu 8-bromi-9-formyyli-amino-3,4-dimetoksifenantreeni sulaa 191-193°:ssa.

c) 1000 ml (1,0M) diobraanin molaarista liuosta tet-rahydrofuraanissa lisätään nopeasti typpi-ilmakehässä suspensioon, joka sisältää 90 g (0,249 M) 8-bromi-9-formyyliami-no-3,4-dimetoksifenantreenia 900 ml:ssa vedetöntä tetrahydro-furaania. Saatua liuosta palautus jäähdytetään 4 1/2 tunnin ajan ja sekoitetaan sitten huoneen lämpötilassa 16 tunnin ajan.

Kun seos on jäähdytetty -5°C:seen, 1800 ml 2N natriumhydrok-sidia lisätään tipoittain 5 minuutin aikana. Reaktioseos kuumennetaan palautusjäähdytykseen ja tetrahydrofuraani haihdutetaan pois normaalipaineessa. 900 ml etanolia lisätään ja haihdutetaan pois pyöröhaihduttimessa. 900 ml etanolilisäys ja poishaihdutus toistetaan vielä kahdesti. Kiinteä väriltään keltainen jäännös lisätään 900 ml:aan metyleenikloridia ja 900 ml:aan vettä ja ravistellaan 900 ml jään kanssa. Orgaaninen faasi erotetaan ja vesifaasi uutetaan kolme kertaa metyleenikloridilla (900 ml kullakin kerralla). Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivataan ja haihdutetaan. Saatu öljy emulgoidaan noin 500 ml:aan kuuma metanolia ja metyleenikloridia lisätään muodostamaan noin 1 litra liuosta. Metyleenikloridi poistetaan kuumentamalla pyöröhaihduttimessa varmistaen kuitenkin, ettei tapahdu kahden faasin muodostumista.

is 70407

Liuos jäähdytetään -10°:eeseen, jolloin saadaan 8-bromi-9-metyyli-amino-3,4-dimetoksi-fenantreeni; se sulaa 7 5-77°: ssa.

d) 70 g (0,202 M) 8-bromi-9-metyyliamino-3,4-dimetoksi-fenantreenia liuotetaan typpi-ilmakehässä 700 ml:aan vedetöntä metyleenikloridia ja 139 ml (0,808 M) N-etyylidi-isopropyyliamii-nia ja 38 ml (0,404 M) etyyliklooriformiaattia lisätään. Reaktio-seosta sekoitetaan 16 tunnin ajan.huoneen lämpötilassa ja uutetaan 500 ml :11a 2N kloorivetyhappoa. Orgaaninen faasi erotetaan ja ravistellaan 500 ml:11a kyllästettyä kaliumbikarbonaattiliuosta. Vesifaasi uutetaan kolme kertaa metyleenikloridilla (250 ml kullakin kerralla). Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivataan, haihdutetaan ja jäljelle jäänyt etyyliklooriformiaatti poistetaan lämmittämällä 70°:ssa tyhjössä. Kiteytys eetteri/petrolieetteristä tuottaa 8-bromi-9-(N-etoksi-karbonyyli-N-metyyli)amino-3,4-dimetoksi-fenantreenia. (Sp. 100-110°).

e) 101,8 ml (0,167 M) 1,64 molaarista n-butyylilitiumin liuosta heksaanissa lisätään 10 minuutin aikana liuokseen, joka sisältää 70 g (0,167M) 8-bromi-9-(N-etoksikarbonyyli-N-metyy1i)-amino-3,4-dimetoksi-fenantreenia 1890 ml:ssa tetrahydrofuraania ja 630 ml:ssa n-heksaania, jota sekoitetaan -105°:ssa typpi - ilmakehässä. Reaktioseosta sekoitetaan samassa lämpötilassa 25 minuutin ajan ja sitten sen annetaan lämmetä +10°:eeseen. Kun on varovaisesti lisätty 200 ml vettä, reaktioseosta laimennetaan edelleen 150 ml:11a vettä ja uutetaan kolme kertaa metyleenikloridilla (1500 ml kullakin kerralla). Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan, jolloin saadaan 4,5-dihydro-9,10-dimetoksi-5-metyyli-4-okso-dibents^cd,fy^indolia (sp. 151-152° kiteytettynä eetteri/petrolieetteristä) .

Esimerkki 2

Sopivista kaavan lila mukaisista yhdisteistä voidaan analogisella tavalla esimerkkiin 1 verrattuna saada seuraavat kaavan II mukaiset yhdisteet: (5aRS)~5-etvvli-4,5,5a.6“t.etrahvdro-9^10-dimetoksi-dibents/cd.^7- indoli (öljy) NMR 60 MHz (CDCl^): ^4,40 ppm (lH,dd, 10 Hz ja homoallyy1ikytkentä 1Hz, C-4*(H), 1,3 (3H,t,7Hz,NCH2CH3) ie 70407 ( 5aRS)-4,5,5a, 6-tetrahydro-9 , lO-dlmetoksi-S-n-propyyli-dibents/cd,:^)-indoli (öljy) NMR 60 MHz (CDCl^): <£"4,40 ppm (lH,dd,10Hz ja homoallyy 1 ikytkentä 1Hz, C-4 ekH) 1,00 (3H,t,7Hz,NCH2CH2CH3).

Lähtöaineet voidaan saada seuraavasti: a) 110 ml (0,638 M) N-etyylidi-isopropyyliamiinia lisätään liuokseen, joka sisältää 100 g (0,302 M) 9-amino-8-bromi-3,4-dime-toksi-fenantreenia 500 ml:ssa metyleenikloridia. Liuos, joka sisältää 41,6 ml (0,585M) asetyylikloridia 500 ml:ssa metyleenikloridia, lisätään tipoittain 20 minuutin kuluessa tähän seokseen. Lisäyksen aikana reaktioseoksen lämpötila pidetään 20°:ssa jäähdyttäen jää-hauteella. Kun on sekoitettu 16 tunnin ajan huoneen lämpötilassa, seos kaadetaan 2N kloorivetyhapolla ja uutetaan metyleenikloridil-la. Orgaaninen faasi pestään 2N natriumhydroksidiliuoksella ja vedellä, kuivataan ja haihdutetaan, jolloin saadaan 9-asetyyli-amino-8-bromi-3,4-dimetoksi-fenantreenia (sp. 200-202° kiteytettynä eetteristä).

Analogisella tavalla saadaan 8-bromi-3,4-dimetoksi-9-propio-nyyliamino-fenantreeni (sp. 192-193°).

b) Analogisella tavalla verrattuna esimerkkeihin ie)- le) voidaan saada seuraavat yhdisteet: 5-etyyli-4,5-dihydro-9,10-dimetoksi-4-okso-dibents£cd,f/-indoli (sp. 125-126°, hajoaa), 4,5-dihydro-9,10-dimetoksi-4-okso-5-n-propyyli-dibents/cd,fT-indoli (sp. 103-105°, hajoaa).

Esimerkki 3 5-etyyli-4,5,5a,6-tetrahydro-9,10-dimetoksi-4-metyyli-dibents^cd,f/indoli (kaavan II mukainen yhdiste) a) 8-bromi-9-etyyliamino-3,4-dimetoksl-fenantreeni 9-asetyyliamino-8-bromi-3,4-dimetoksi-fenantreeni pelkistetään käyttäen diboraania analogisella tavalla verrattuna esimerkkiin le) 8-bromi-9-etyyliamino-3,4-dimetoksi-fenantreenin tuottamiseksi. (Sp. 103-105° kiteytettynä eetteristä).

h) 9-(N-asetyyli-N-etyyli)amino-8-bromi-3,4-dimetoksifenantreeni 8-bromi-9-etyyliamino-3,4-dimetoksi-fenantreeni saatetaan reagoimaan analogisella tavalla asetyylikloridin kanssa verrattuna esimerkkiin 2a) 9-(N-asetyyli-N-etyyli)-amino-8-bromi-3,4-dimetoksi-fenantreenin tuottamiseksi. (Sp. 189° kiteytettynä etyyliasetaatista) .

17 70407 c) (4RS)-5-etyyli-4, 5-dihydro-4-hydroksi-9,10-dimetoks i-4-metyyli-dibents^cdindoli i) 10 ml (20 mM) 2 molaarista tert.-butyyli-litium liuosta pentaanissa lisätään -105°:ssa liuokseen, joka sisältää 4,04 g (10 mM) 9-(N-asetyyli-N-etyyli)amino-8-bromi-3,4-dimetoksi-fenant-reenia 130 ml:ssa vedetöntä tetrahydrofuraania ja 50 ml:ssa n-hek-saania. Reaktioseoksen lämpötilan annetaan saavuttaa huoneen lämpötila ja seos kaadetaan jäille. Kun on uutettu metyleenikloridilla, orgaaninen faasi pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan. Saatu raaka (4RS)-5-etyyli-4,5-dihydro-4-hydroksi-9,10-dimetoksi-4-metyyli-dibents/cd,f,?indoli keltaisenruskean vaahdon muodossa saatetaan reagoimaan edelleen välittömästi.

ii) 2,1 ml (3,3 mM) 5 % metyylilitiumin eetteriliuosta lisätään tipoittain -60°C:ssa liuokseen, joka sisältää 1 g (3,3 mM) 4,5-dihydro-9,10-dimetoks i-5-etyy1i-4-okso-dibents (cd ,ξ? indolia (valmistettu esimerkissä 2b)) 30 ml:ssa vedetöntä tetrahydrofuraania. Reaktioseoksen annetaan saavuttaa huoneen lämpötila ja pidetään tässä lämpötilassa 30 minuutin ajan. Seos tehdään emäksiseksi 2N natriumhydroksidiliuoksella ja uutetaan metyleenikloridilla. Orgaaninen faasi kuivataan ja haihdutetaan, jolloin saadaan (4RS)-5-etyy-li-4,S-dihydro-^-hydroksi-9,10-dimetoksi-4-metyylidibents^cd indoli tumman vihreänä öljynä ^lR-spektri (CHCl^): 3550 cm (OH)/ .Raakatuotetta käsitellään edelleen välittömästi.

d) 5-etyyli-9,10-dimetoksi-4-metyyli-dibents^cd,f}indolinium-kloridi 2 ml (10,5 mM) kyllästettyä kloorivetyhapon eetteriliuosta lisätään 3,2 g:aan (10 mM) raakaa (4 RS)-5-etyyli-4,5-dihydro-4-hydroksi-9,10-dimetoksi-4-metyyli-dibents/cd, f) indolia liuotettuna 30 ml:aan eetteriä, jolloin punainen tuote saostuu. Kun on sekoitettu 30 minuutin ajan, tuote suodatetaan, jolloin saadaan 5-etyyli-9,10-dimetoksi-4-metyyli-dibents^cd,£?indoliniumkloridi, joka käytetään välittömästi seuraavaan reaktioon.

e) (4RS)-5-etyyli-4,5-dihydro-9, lO-dimetoksi^-metyyli-dibents £cd ,fjindoli 100 mg (0,33 mM) 5-etyyli-9,10-dimetoksi-4-metyyli-dibents/cd,f^indoliniumkloridia lisätään liuokseen, joka sisältää 12,5 mg (0,33 mM) natriumboorihydridiä 3 ml:ssa vedetöntä tetrahydrofuraania ja 3 ml:ssa etanolia. Voimakkaan reaktion jälkeen 18 70407 seosta sekoitetaan 15 minuutin ajan. 3 ml vettä lisätään ja seos uutetaan metyleenikloridilla. Orgaaninen faasi pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan, jolloin saadaan (4RS)-5-etyyli-4,5-dihydro-9,10-dimetoksi-4-metyyli-dibents/cd,f7indoli vihreänä öljynä.

NMR 6 0 MHz (CDClg):^1.2 ppm (3H,t,7Hz,NHC2CH ), 1.49 (3H,d,7Hz, C-4CH3), 3.5 (2H,q,7Hz, NCH CH ), 4.88 (lH,q,7Hz, C-4-H), 6.2 (1H,s , C-6-H) , 8,98 (1H,d,8Hz,C-lH).

IR (CH2C12) : 1635 cm'1 (>C=C-N) f) 5-etyyli-4,5,5a,6-tetrahydro-9,10-dlmetoksi-4-metyyli-dibents/cd,Jf7indoli (kaavan II mukainen yhdiste)

Pelkistämällä (4RS)-5-etyyli-4,5-dihydro-9,10-dimetoksi- 4-metyylidi.bent s Zcd ,£7indoli analogisella tavalla verrattuna esimerkkiin 1 saadaan otsikkoyhdiste kahden rasemaatin seoksena (öljy). Yksittäiset rasemaatit voidaan erottaa kromatograa-fisesti silikageelillä.

i) (+)-(4R*,5aS*): NMR 100 MHz (CDC13 ) : & 1,4 2 ( 3H ;d, 6Hz , C-4-q( -CH3 ) ’, ii) (+_)-( 4R* , 5aR*) : NMR 100 MHz (CDClg):^ 1,18 (3H,d,7Hz, C-4^-CH3)

Esimerkki 4

Seuraavat kaavan Illb mukaiset (4RS)-4,5-dihydro-9,10-dimetoksi-dibents/cd,f7indolit, joissa R^ ja R2 ovat taulukossa esitetyt, tuotetaan analogisella tavalla verrattuna esimerkkeihin 3a)-3e) sopivista lähtöaineista (vapaat kaavan Illb mukaiset emäkset saadaan öljynä, jolla on samanlaiset luonteenomaiset NMR-tiedot kuin on kuvattu esimerkissä 3e).

19 70407

Taulukko I

Esimerkki R^ i ch3 ch3 ii CH3 n-CgH^ lii CH3 iso-C3H7 iv CH3 n-C^Hg v C2H5 CH3 vi n-C Η? CHg vii iso-C3H7 CH3 viii n-C^Hg CHg ix sek. “C^Hg CHg x tert.-C^Hg CHg xi n-CcH CH„ oli o xii -CH -CH2-CH3-CH3 CH3 CH3 ίΗ3

xiii -CH -C-CH CH

2 i o o ch3

xiv -CH-CH -CH„ CH

t 2 o J

C2H5

xv -n-CrH CH

d 13 3 /CH2

xvi -CH CH

\ CH2 _______ i 20 70407

Kaavan Illb mukaiset yhdisteet voidaan suoraan muuttaa vastaaviksi kaavan II mukaisiksi 9, Kl-dimetoksiyhdisteiksi analogisella tavalla verrattuna esimerkkiin 3b).

Esimerkki 5 4,5,5a,6-tetrahydro-9,10-dimetoksi-4,b-dimetyyli-di- bents/cd , f^iridoli (kaavan II mukainen yhdiste) a) (-)-(6aR)-5,6,6a,7-tetrahydro-lO,11-dimetoksi-6,6-dime-tyyli-4H-dibentso£cle ,&7kinoliniumjodidi 100 ml (1,6 M) metyylijodidia lisätään liuokseen, joka sisältää 100 g (0,34 H) (-)-(6aR)-5,6,6a,7-tetrahydro-10,11-dimetoksi-6-metyyli-UH-dibentso/'dejg^kinoliinia 100 ml:ssa metyleenikloridia ja seosta palautusjäähdytetään 30 minuutin ajan. Jäähdytettynä lisätään reaktioseokseen eetteriä ja sakka suodatetaan ja kuivataan, jolloin saadaan (-)-(6aR)-5,6,6a,7-tetrahydro-10,ll-dimetoksi-6,6-di-metyyli-4H-dibentso/Öe,g/kino1iniumjodidia (hajoaa 173-176°:ssa).

b) (9RS)-9,10-dihydro-3,4-dimetoksi-9-dimetvvliamino~8"vi~ nyyli-fenantreeni 13,9 g (124 mM) kalium tert.-butylaattia liuotetaan typpi-ilmakehässä 560 ml:aan tetrahydrofuraania ja 47 g (112 mM) (-)-(6aR)-5,6,6a,7-tetrahydro-10-11-dimetoksi-6,6-d imetyyli-4H-di-bentso^cle ,g?kinoliniumjodidia lisätään. Seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa tunnin ajan, se kaadetaan jäille ja 560 ml 10 % kloori-vetyhappoa lisätään. Seos pestään eetterillä. Vesifaasi neutraloidaan natriumbikarbonaatilla, tehdään emäksiseksi pH:ssa 9 50 ml :11a 20 % natriumhydroksidiliuosta ja uutetaan kolme kertaa metyleeni-kloridilla (500 ml kullakin kerralla). Yhdistetyt metyleeniklori-diuutteet kuivataan ja haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan kromato-graafisesti 1 kg:Ha silikageeliä käyttäen eetteriä eluenttina, jolloin saadaan (9RS)- 9,10-dihydro-3,4-dimet oks i-9-dimetyyliamino-8-vinyyli-fenantreeni. (Sp. 109°).

c) (4RS)-4,5-dihydro-9,10-dimetoksi-4,5-dimetvvli-dibents-Ccd> f) indoli 17,5 g (57 mM) (9RS)-9,10-dihydro-3,4-dimetoksi-9-dimetyyli-amino-8-vinyyli-fenantreenia lisätään sekoitettuun suspensioon, joka sisältää 10,2 g (57 mM) N-bromimeripihkahappoimidiä 55 ml:ssa vettä. Reaktioseos tulee lämpimäksi ja muutaman minuutin kuluttua tuote saostuu. Noin tunnin kuluttua seos jäähdytetään jäähauteel-la ja sakka suodatetaan, jolloin saadaan (5aRS)-4,5,5a,6-tetrahydro- 9,10-dimetoks i-5,5-dimetyyli-4-metyleeni-dIbents^cd?f?indolinium- 2i 70407 bromidia (sintrautuu 135°:ssa ja sulaa 165°:ssa). Raakatuotetta käsitellään edelleen välittömästi.

19,7 g (50,7 mM) saatua indoliniumbromidia 100 ml:ssa etanoliamiinia sekoitetaan 100°:ssa tunnin ajan. Reaktioseos kaadetaan jää/vesiseoksella ja uutetaan kolme kertaa metyleenikloridil-la (300 ml kullakin kerralla). Yhdistetyt metyleenikloridiuutteet kuivataan ja haihdutetaan jolloin saadaan (4RS)-4,5-dihydro-9,10-di-metoksi-4,5-dimetyyli-dibents^cd, f/indolia öljynä.

(4RS)-4,5-dihydro-9,10-dimetoksi-4,5-dimetyyli-dibents/cd,f? indoli voidaan valmistaa myös seuraavasti:

Liuos, joka sisältää 2,7 g (0,86 ml*, 17 mM) bromia 15 ml:ssa kloroformia, lisätään tipoittain huoneen lämpötilassa liuokseen, joka sisältää 4,8 g (15,5 mM) (9RS)-9,10-dihydro-3,4-dimetoksi-9-dimetyyli-amino-8-vinyyli-fenantreenia 45 ml:ssa kloroformia. Reaktion tapahduttua seos jäähdytetään jäähauteella. Saatu sakka suodatetaan ja pestään 10 ml :11a kloroformia ja 100 ml:11a eetteriä, jolloin saadaan 4-bromimetyyli-4,5,5a,6-tetrahydro-9,10-dimetoksi- 5,S-dimetyyli-dibents/cd^^indoliniumbromidi (sintrautuu 132°:ssa ja sulaa 154-158°:ssa). Tuote muutetaan suoraan (4RS)-4,5-dihydro- 9,10-dimetoksi-4,5-dimetyyli-dibents/cd,f/indoliksi kuumentamalla etanoliamiinissa yllä kuvatusta.

d) 4,5,5a,6-tetrahydro-9,10-dimetoksi-4,5-dimetyyli-dibents-^*cd,f!indoli (kaavan II mukainen yhdiste) 400 ml (44,2 mM) 3 % elohopeakloridin vesiliuosta lisätään 200 g:aan (330 mM) sinkkipölyä. Seosta sekoitetaan 5 minuutin ajan ja 2500 ml 2N kloorivetyhappoa lisätään. Liuos, joka sisältää 15,7 g (50 mM) (4RS)-4,5-dihydro-9,10-dimetoksi-4,5-dimetyyli-dibents^d,f7indolia 400 ml:ssa etanolia, lisätään ja seosta lämmitetään 50-60°:eeseen yhdeksi tunniksi. Kun on lisätty 200 ml 37 % kloorivetyhappoa, seosta sekoitetaan 90°:ssa 14 tunnin ajan. Seos jäähdytetään, sinkkipöly suodatetaan pois ja suodos tehdään emäksiseksi pH:ssa 10 ammoniakkiliuoksella. Seos uutetaan kolme kertaa metyleenikloridilla (1000 ml kullakin kerralla) ja yhdistetyt mety-leenikloridiuutteet kuivataan Na2S0^:llä ja haihdutetaan, jolloin saadaan 4,5,5a,6—tetrahydro-9,10-dimetoksi-4,5-dimetyyli-dibents-£cd,f) indolia kahden rasemaatin seoksena vapaan emäksen muodossa. Kahden rasemaatin seos kromatografoidaan 1,8 kg:llä silikageeliä käyttäen 50 ml:n fraktioita metyleenikloridi/metanolia (98,5:1,5) eluenttina.

22 7 0 4 0 7

Fraktiot 125-240 sisältävät (-)-(4R*,5aS*)-4,5,5a,6-tetra-hydro-9,10-dimetoksi-4,5-dime tyyl i-dibents^cd , ij) indol in. Emäksen NMR-spektri (CDCl^ 90 MHz): *fl,44 ppm (3H,d,6Hz, C-4 ) vastaavan hydrokloridin sulamispiste: alle 185° (hajoaa).

Fraktiot 250-330 sisältävät (-)-(4R*,5aR*)4,5,5a,6-tetrahydro- 9,10-dimetoksi-4,5-dimetyyli-dibents^d ,f7indolin. Emäksen NMR-spektri (CDC13, 90 MHz) :^1,24 ppm (3H,d,7Hz, C-4^-CHg) vastaavan hydrokloridin sulamispiste: yli 200° (hajoaa).

Esimerkki S

Analogisella tavalla verrattuna esimerkiin 5 voidaan tuottaa seuraavat kaavan II mukaiset yhdisteet sopivista lähtöaineista (vapaat kaavan II mukaisten yhdisteiden emäkset saadaan öljynä).

(i) (ί)-(4R*,5aS*)- ja (±)-(4R*,5aR*)-5-etyyli-4,5,5a,6-tetrahydro-4-metyyli-9,10-dimetoksi-dibents cod,?; indoli; (ii) (-)-(4R* , 5aS*)- ja (-)-(4R*,5aR*)-4,5,5a,6-tetrahydro-4-metyyli-5-n-propyyli-9,10-dimetoksi-di bents{cd,f}indoli; (iii) (- )-(4R*, 5aS*)- ja (-)-(4R*,5aR*)-4,5,5a,6-tetrahydro- 4-metyyli-5-isopropyyli-9,10-dimetoks i-dibents{cd, f} indoli; (iv) (±)-(4R*,5aS*)- ja (-)-(4R*,5aR*)-5-n-butyyli-4,5,5a,6-tetrahydro-4-metyyli-9, 10-dimetoks i-d ibents {fcd,£> indoli.

Esimerkki 7

Liuos, joka sisältää 5 g (18 mM) (-)-(4R*,5aS*)-4,5,5a,6-tetrahydro-9,10-dimetoksi-4,5-dimetyyli-dibents^bd, indolia emäksen muodossa 10 ml:ssa etyyliasetaattia ja 0,5 ml:ssa metanolia, lisätään liuokseen, joka sisältää 3,3 g (22 mM) (-)-viinihappoa 22 ml:ssa etanoli/etyyliasetaattia (1:1) ja seosta sekoitetaan yhden tunnin ajan huoneen lämpötilassa, jonka jälkeen (- )-(4S , 5aR)-4 , 5 , 5a ,6-tetrahydro-9,10-dimetoks i-4,5-dimetyy li-dibent s Zcd ,f_7 indol in (-)-tartraatti kitevtvi· Hajoaminen: 183-190 ; L^^7p -120,6° (H^O) c = 0,5). Tunnetulla tavalla saatu vastaava hydro-kloridi hajosi 210-2 5 5°: ssa; = -140° (H^O, c = 0,5).

Tartraatin kiteytyksestä jääneet emäliuokset tehdään emäksisiksi kaliumkarbonaatilla ja seos uutetaan metyleenikloridilla. Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestään neutraaleiksi, kuivataan ja haihdutetaan. Jäännös (noin 2,5 g; 9 mM) sekoitetaan 1,65 g:aan (11 mM) (+)-viinihappoa 11 ml:ssa etanoli/etyyliasetaattia (1:1).

23 70407

Kun on sekoitettu tunnin ajan huoneen lämpötilassa, (+)-(4R,5aS)-4,5,5a ,6-tetrahydro-9,10-dimetoksi-4,5-dimetyyli-dibentsZ.cd ,f.7- Λ Λ indolin (+)-tartraatti kiteytyi. Hajoaminen: 185-190°; = +116° (H^O, c = 0,5). Tunnetulla tavalla saatu hydrokloridi hajosi 215-230°: ssa; = +140° (H20, c = 0,5).

Seuraavat yhdisteet voidaan saada analogisella tavalla (+)-C4R*,5aR*)-4,5,5a,6-tetrahydro-9,10-dimetoksi-4,5-dimetyyli-dibents/cd,f7indolista (vapaan emäksen muodossa): (+ )-(4S,5aS)-4,5,5a,6-tetrahydro-9,10-dimetoksi-4,5-dimetyyli-dibentsZcd,f7indolin (-)-tartraatti: Hajoaminen: 177-18 0° ; /_oC7g +116 (H^O, c = 0,5) Vastaavan hydrokloridin hajoaminen: 160-164°; L= +160° (H20, c = 0,5) (-)-(4R,5aR)-4,5,5a,6-tetrahydro-9,10-dimetoksi-4,5-dimetyyli-dibentsZgd,£7indolin ( + )-tartraatti: Hajoaminen: 178-18 2°; = -114° (H^O, c = 0,5). Vastaavan hydrokloridin hajoaminen: 158-162°; = -156° (H20, c = 0,5).

Seuraavat yhdisteet voidaan myös saada analogisella tavalla (+_)-(4R*,5aS*) -5-etyyli-4,5,5a, 6 - tetrahydro-9,10-dimetoksi-4-metyyli-dibentsZcd,f7indolista (vapaan emäksen muodossa): (+)-(4R,5aS)-5-etyyli-4,5,5a,6-tetrahydro-9, lQ-dimetoksi-4-metvvli-dibentsZcd,£7indolin (-)-tartraatti: = +96° (H^O, c = 0,5). Tunnetulla tavalla saatu vastaava hydrokloridi hajoaa 18 5-188°:ssa = +121° (H20, c = 0,5).

(-)-(4 S,5aR)-5-etyyli-4,5,5a,6-tetrahydro-9,lQ-dimetoksi-4-metvvli-dibents/_cd.f7indolin ( + )-tartraatti'·, = -103,4° (H20, c = 0,5). Tunnetulla tavalla saatu vastaava hydrokloridi hajosi 189-190°.ssa /oC/£° = -122° (HgO, c = 0,5).

Esimerkki 8 (—)-/HR*,5aS*)-4,5,5a,6-tetrahydro-9,10-dihydroksi- 4,5-dimetyyli-dibentsZcd,i7indoli (kaavan I mukainen yhdiste 16,8 g (53,8 mM) (+)-(4RÄ,5aS*)-4,5,5a,6-tetrahydro-9,10-dimetoksi-4,5-dimetyyli-dibents7cd,.f7indolia liuotetaan 400 ml:aan 47 %:sta bromivetyhapon vesiliuosta ja liuosta lämmitetään 3 tunnin ajan 130°:ssa. Kun seos on haihdutettu, jäännös liuotetaan etanoliin ja liuotin haihdutetaan. Jäännöksen kiteyttäminen meta-noli/eetteristä tuottaa otsikkoyhdisteen hydrobromidin. Vastaava tuunetulla tavalla saatu hydrokloridi hajosi 185°:ssa; NMR 100 MHz (DMSO) : 6 1,81 (3H,d,5Hz, C-4-^-CHg) 24 . Ä _ 70407

Esimerkit 9-39

Analogisella tavalla esimerkkiin 8 verrattuna ja käyttäen vastaavia lähtöaineita voidaan saada kaavan Ia mukaiset yhdisteet, joissa R^ ja R2 ovat seuraavassa taulukossa esitetyt.

Taulukko II

Esim. R, R» Konfiguraatio Hajoaminen ^ o n "Σ'5’ ----------------------------------------------------q_e_Q*52__________ ------------------- I5 9 CH3 CH3 (-)-(4R*, 5aR*) 185°i) 10 CH» CH (-)-(4S,5aR) 185° d /---,20 Q1o

Aou7d = -9 7 11 CH, CiU <+)-<4R,5aS) 185θ1) +96° 12 CH» CH (+)-(4S,5aS) 215ol) ,--/20 il3Co L<xJ^ - +136 13 CH CH (-)-(4R,5aR) 205ol) &jl° - -13 5° 14 CH» C Hr (-)-(4S,5aR) >280o2) = -6 5,7° 15 CH3 C2H5 (—)-(4R*,5aR*) 195θ1) 16 CH3 C2H5 (-)-(4R*,5aS*) 190Ol) 17 CH3 n_C3H7 (“)-(4R*,5aR*) 180Ol) 18 CH3 n-C3H7 C-)-(4R*,5aS*) 180Ol) 19 CH3 iso-C3H? (-)-(4R*,5aR*) 20Sol) 20 CH3 iso-C3H? (-)-(4R*,5aS*) 220ol) 21 CH3 n_CHH9 (-)-(4R*,5aR*) 160Ol) 22 CH3 n"Ci4H9 (-)-(4 R*, 5aS*) 210Ol) 23 H CH3 (-)-(5aRS) 270-275o2) 24 H C2H5 (-)-(5aRS) >240°2) 25 H n_C3H7 (-)-(5aRS) 258-2601^ 26 C2H5 CH3 (-)-(4 R*,5aR*) >175°2) 25 7 0 4 0 7

Taulukko II (jatkoa)

Esim. Rn R„ Konfiguraatio Hajoaminen 1 Z ,9 n Z*^7^u (H20), __________________________________c_r_Qa§)________ 27 C2H5 CH3 (±)-(4R*,5aS*) >195o2) 28 iso-C3H? CH3 (-)-(4R*,5aR*) >225°2) 29 iso-CQH7 CH„ (-)-(4R*,5aS*) >200°2) 3 / 6 + o?) 30 n-C0H~ CH- (-)-(4R*,5aR*) >215uz' 3 7 3 2) 31 n-C„H7 CH- (-)-(4R*,5aS*) >185uz' 3 < 3 , o?) 32 tert.-C H CH3 (-)-(4R*,5aR*) 284-285 33 tert.-C, H* CH- (-)-(4R*,5aS*) 270-272°2) 4 S 3 02) 34 sek. -C. Hq CH- (-)-(4R*, 5aR*) 263-265^' ^ ^ ^ x o 2) 35 sek.-C^Hg CH3 (-)-(4R*,5aS*) 285-286UZ' 36 n-C^Hg CH3 (±)-(4R*,5aR*) 212o2) 37 n-C^Hg CH3 (±)-(4R*,5aS*) 269-271°2)

CH

38 -CH"| 2 CH„ ( -)-(4R* ,5aR*) 170°2) \ I 3 ch2

CH

39 -C.yC I 2 CH3 (- ) - (4R*, 5a S*) 258-261°2) XCH0 2 ' : _!_1 - .. J__

Hydrokloridi Hydrobromidi 26 70407

Esimerkki 40 (-)-(4R*,5aS*)-9,10-dibentsoyylioksi-4,5,5a,6-tet-rahydro-4,5-dimetyyli-dibentsZ.cd,£7indoli (kaavan I mukainen yhdiste 4,7 ml (40,6 mM) bentsoyylikloridia lisätään liuokseen, joka sisältää 1,3 g (4,31 mM) (-)-(4R*,5aS*)-4,5,5a,6-tetrahydro- 9.10- dihydroksi-4,5-dimetyyli-dibents^Bd ,f.7indoli hydrokloridia 12 ml:ssa trifluorietikkahappoa, ja seosta palautusjäähdytetään tunnin ajan. Kun reaktioseos on haihdutettu, jäännös uutetaan kolme kertaa metyleenikloridilla (100 ml kullakin kerralla) ja yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan kromatograafisesti 165 g:n silikageelipylvään läpi käyttäen metyleenikooridi/metanolia (97:3) eluenttina, jolloin saadaan puhdasta (-)-(4R*,5aS*)- 9.10- dibentsoyylioksi-4,5,5a,6-tetrahydro-4,5-dimetyyli-dibents-/cd,f7indolia. Hydrokloridi sulaa 215-225°:ssa (hajoten) kiteytettynä eetteri/asetonista; NMR 100 MHz (DMSO):d 1,39 ppm (3H,d,6Hz, C-4o(-CH3).

Esimerkit 41-105

Analogisella tavalla esimerkkiin 40 verrattuna ja käyttäen vastavia lähtöaineita saadaan yhdisteitä, joilla on kaava

Rlj-COO ||^| kj-k J-N'R2 jossa R-^j R2 ja. Rg ovat seuraavassa taulukossa esitetyt.

27 7 0 4 0 7

Taulukko III

„ o r" Hajoaminen

Esim 1 2 3 , l90 , , [0,)20 (c-05 S) sacs' saxaattaac iBseaDaxessc :sssaasss2sss.'s = sss=r= cssss = cs = = a = = sr= = 41 H -CH3 _^yci 1B9-191°1)7) 42 H -C2il5 "CH2"^ 3 lö5° l,7) 43 II -n-C3li7 “CH2"^3 2lO-213°1)?) 11 7) 44 II -n-C-.il., -c H. 210-213° ' ’ 3 f 2 b 45 -Cli3 "C2H5 -0-3 214-219°2)7) 46 -CH3 "C2H5 —210-213°2)7) 47 -CH3 “c2H5 ~33"Br 232-239°2)7) 48 -CU 3 -C2IIb _CH2^3 196-20ö°2)7) 49 -CH3 — C 2 ’15 —235-238°4)?) [a)2°(NeOH)-32,8° 50 -CH3 _C2H5 —1^~Vd 221-223°5)7) [a]2°(MeOH)+2 8,4° 51 _CH3 "n_C3H7 ~33 158-169°3) 7) /-CH2 52 -CH -n-C H “CH\I 205-212°3)?) 3 3 7 ^CH2 28 70407

Taulukko III (jatkoa) o η Ι7Ϊ Hajoaminen

Esim, Ri r2 ' R3 J [a.] 20 (c=0,5) sssäbs ssssssaes ‘.lececsscas: :=sssss3ss = scs = = ^= sr- .cass^ = = a = = = rssssr: 53 -CH3 -n-C3M7 -(C..2)3-C»3 155.161o3)7) 54 -CU3 -n-C3„7 -C2H5 205-207»3’7' 55 'CH3 -CA -0--3 170-175»2)7' ^och3 56 -CH -e,!., fU» 161-163"5)7) ·4 J \ / 3 9() \—4 [a] (NcOH) +18, 8° ÖCH 1 57 ~CH3 _C2115 —^ ^-Cl 17go2)7) 58 -CH3 -C2li5 \-y 180-19Oo2,7) /T\ >188°6)7) 59 -CH "C0Hr —(/ N> vn 3 2 J V=/ [n]20(MeOll)-21,2°

CE

60 “CH 3 -C2JI5 _^y0CH3 169-17 3°2)?) 61 “CH -C I! hTV OCR 2424o'245°5)7) 3 2 5 \_/ 3 [a]2 (MeOH) + 26° 29 7 0 4 0 7

Taulukko III (jatkoa) ~ ~ I ΓΙΙ Hajoaminen

Esim. R1 N 3 on" 1 1 J («d 2° (c-0,5) 62 -CU 3 -C2H5 -JT\ 198-200"2’71

'—^-OCU

// %. 2 \1\ 63 -CII3 -C2H5 “Λ/ 203-205°

Cil3° 64 -CH3 -CH3 “CH2^3 218-22 3°2)7) 65 -CH, -Cn3 Xl) 221·2'7»

3 CH

66 -CH, -CH3 -Cl/ I 213°2)7) ch2 67 -CH 3 -CH3 -(CH2)2-CH3 193-199°2)7) 68 -CH3 -CU3 -C1I3 204°2)7) 69 "CH3 -n-C3il7 -iso-C H 2lO°3)7) 70 "C1I3 -n-C3ll7 201-207°2)7) 71 -CH3 -n-C3H7 -tert.-C^Hg 193~197°2)7) 72 -CH3 -n-C3»7 -iso-C H 208°2)7) 73 -CH3 -C21I5 205-207"2’7» 74 '"H -C2n5 -f\-C H 2j°“5) 7>

- U

* 30 70407

Taulukko III (jatkoa) τ-, · R, R~ R" Hajoaminen

Es™· 1 2 3 W,f (c-0,5) x = ss*x ssseasact.' -tsEtnaanaKsaacs: 'saessasasasessasas^r C3s = = = as = ea = s5sss 75 -CH, -C 11 f/ \ 2)7) 3 c2 5 —V Ί 206-208° ' ] xcii3 76 -CIL -C H f/ \ 2)7) 3 2 5 \_/ 194-196° ''

H 3C

77 'C"3 ~C"3 -<Q «B-nr3»7' 78 CII3 "CH3 -tert.-C4ll9 206°2)7) 79 -C"3 -Cll3 -iso-C3ll7 194-202»2»7’ 80 -C1I3 -CH3 \ 215-235°6)7) M^°(U20)-56o 81 -CIL -CIL· -iso-CJL· 215-225°6)7) $ $ J / 2n [ra]D (H20)"166° 82 -CH 3 -C2H 5 165-180°2 ^ 7 5 83 -CH 3 -C2II5 -180-195°3)7) 84 -CH3 -C2Hs —<Q> 2120221° ' '-' (nlD (MeOH) + I2° 70407

Taulukko III (jatkoa) R R R." Hajoaminen

Esim. 12 J [ot]2U (c=o,5) :s3at :aacaascc :asBasrxcaas isssjssssssassaKnsss^ = s = = s = 85 -CH, ~C,H -tcrt.-CJL 170-185°2)/) J λ b 4 y 86 -CH, -C„ 11 -tert.-C 11 180°G)7) 3 2 5 4 9 2o [aj^CMcoin-in.a0 87 -Cll3 _C2H5 -tert.-C4U9 225-235°3)7) 88 -CH3 ~C2H5 . -iso-C3II7 135 - 150°2)7) 89 -CH. -C2llt. -iso-C3ll7 220-230° 3)?) 9° -CH3 -C2H5 0C1-I3 136-142°2,7) /T~\ 163-17l°6)7) 91 "CH3 "C2H5 "CI,2\e_/~OCii3 l«]J°(MeOH)-65,l° 92 -Cll3 -C2II5 -CHj-O) 136-142°2)7) OCIl3 93 -CII3 -C2H5 "C"2‘<G> 133-140“2)7) CI13C>T-.

94 -CH3 -C2II5 -C1I2_^A-C1 200-212»2’7' 95 -CH, -C H ru /} λ 123-133”δ>7) 3 2 5 -CHr<^J)_cl [(t)20{HuUll)_66)2o 32 7 0 4 0 7

Taulukko III (jatkoa) R j, r" Hajoaminen

Esim. 1 ^2 i , [o0|j° (C = 0,5) ΐ=κΐε ssacoBscc: Taanecnasa:: :asaucxE:3Ss = aaz = = = = ..’.; j:r = i;;-s = "=:: = = = = -r 96 -CII3 -C21](. -CH2^ 199-203° 2)?) 97 -CH ^ _C2H5 15 4-161° 98 -CH -C Hr -CH -/""Λ 136-142° 3 2 -> 2 y=/ [<x] ^l)(MeOU)-76,3°

Cl C 1·ν_ 99 -CH3 'c2115 -ai2-(V~\ 239-244°2)8) cr 100 -ch3 -c2m5 _c„2_^>_ci 187-]91°2)δ)

Cl 101 -CH3 _C2H5 -CH2-f^Cl 210-212°2)8) 102 -CH3 ~C2Us 199-214°2)7) 33 7 0 4 0 7

Taulukko III (jatkoa) K Hajoaminen

Esim. J [x]J0 (c=o,5) 103 -CU 3 -C2H5 18Ί-189°2)7) 104 -CH3 ~C2H5 184-190° 2)7)

F

105 -ch3 -ch3 -cn2~^~\ 208-21.0°6)7) ~ [r,]*°(MuOH)-72,7° 1) (-) (5aRS) 2) (-) (4R*,5aS*) 3) (^) (4 R *,5aR*) 4) (-) (4R,5aS) 5) (+) (4S/5aR) 6) (-) (4S,5aR) 7) Hydrokloridi 8) Metaanisulfonaatt i

Claims (1)

1. 70407 Patenttivaatimus Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten 4,5,5a , 6-tetrahydro-dibentsZ.cd , f 7 indoli johdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava I jossa R1 on vety, (C 1Q)alkyyli tai (C3_?)sykloalkyyli, R2 on (C^ ^Jalkyyli ja R^-substituentit ovat samanlaiset ja merkitsevät hydroksia tai asyylioksia, jolla on kaava R -C0-0-a jossa on mahdollisesti substituoitu alkyyli; (C3_?)sykloalkyyli ; tai mahdollisesti substituoitu fenyyli; sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) valmistetaan yhdiste, jolla on kaava Ia OH jossa R^ ja R2 merkitsevät samaa kuin edellä, lohkaisemalla eet-teriryhmät Z yhdisteestä, jolla on kaava II z (Pl KJkJ—n-r2 <II) 35 7 0407 jossa R^ ja R£ merkitsevät samaa kuin edellä, ja Z on lohkeava eetteriryhmä, tai b) valmistetaan yhdiste,jolla on kaava Ib R3 Il I ' (Ib) jossa R ja R0 merkitsevät samaa kuin edellä ja R'-substituentit 1. o ovat samanlaiset ja merkitsevät asyylioksia, jolla on kaava R -C0-0-a jossa R merkitsee samaa kuin edellä, asyloimalla kaavan Ia mu- cl kainen yhdiste, ja saatu yhdiste otetaan talteen vapaana emäksenä tai farmaseuttisesti hyväksyttävänä happoadditiosuolana. 36 70407 Förfarande för framställning av nya, terapeutiskt användbara 4-,5,5a,6-tetrahydro-dibensZcd ,f7indolderivat med formeln I R3 R, JL Π R 3V=|[ 1 (I) väri R1 är väte, (C1_1Q)alkyl eller (C3_7)cykloalkyl, R2 är (C., )alkyl och R -substituenterna är identiska och betecknar hydroxi eller acyloxi med formeln R -C0-0-a väri Ra är eventuellt substituerad alkyl; (C3_7)cykloalkyl; eller eventuellt substituerad fenyl; samt farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter därav, kännetecknat därav, att man a) framställer en förening med formeln Ia X il "°y>rYVi -^-r2 <Ia) väri R^ och R2 betecknar samma som ovan, genom spjälkning av etergrupperna Z i en förening med formeln II 1 Λ zvVyVri -N-R2