Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych, podstawionych indoli o wzorze ogól¬ nym 1, w którym Xix1 oznaczaja atom wodoru, atom chlorowca, nizsza grupe alkilowa, nizsza grupe alkoksylowa, nizsza grupe alkiloaminowa lub grupe acyloaminowa, z tym, ze X i X1 nie oznaczaja równoczesnie grupy acyloaminowej; Rx oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa, grupe cykloalkilowa, ewentualnie podstawiona grupe fe- nylowa, ewentualnie podstawiona grupe fenyloal- kilowa, nizsza grupe alkoksyalkilowa, grupe alke- nylowa, alkinylowa, cykloalkiloalkilowa lub hete¬ rocykliczna grupe arylowoalkilowa; R2 oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa, ewentualnie podstawiona grupe fenylowa, grupe dwufenylowa, naftylowa, heterocykliczna, grupe arylowa lub ewen¬ tualnie podstawiona grupe fenyloalkilowa, Z ozna¬ cza grupe tio, sulfinylowa lub sulfonylowa; n o- znacza liczbe calkowita 1—3; R3 oznacza atom wodoru lub nizsza grrupe alkilowa; R4 oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa, ewentu¬ alnie podstawiona grupe fenylowa, ewentual¬ nie podstawiona grupe fenyloalkilowa, grupe cy¬ kloalkilowa, hydroksyalkilowa lub alkenylowa, A i B osobno oznaczaja nizsza grupe alkilowa, A i B razem oznaczaja grupe o wzorze —CHaCH(R5)CH2—, —CH2CH2CH(R5)—, —N(R6)CH(R5)CH2)m—, -r-{CH^4— lub —(CH2)5—, w którym R5 oznacza ^tom wodoru, nizsza grupe alkilowa, lub ewentu- -alnie podstawiona grupe fenylowa, R6 oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, a m ozna¬ cza liczbe 1 lub 2, z tym, ze gdy m oznacza liczbe 2, R5 oznacza atom wodoru, jak równiez ich tera¬ peutycznie aktywnych soli addycyjnych z kwasami.Uzyte okreslenie „nizsza grupa alkilowa" oraz „nizsza grupa alkoksylowa" oznacza grupe pocho¬ dzaca od alifatycznego weglowodoru nasyconego o lancuchu prostym lub rozgalezionym, o 1—8 ato¬ mach wegla taka jak na przyklad grupa metylo¬ wa, etylowa, propylowa, izopropylowa, butylowa, pentylowa, heksylowa, heptylowa, oktylowa i po¬ dobne nizsze grupy alkilowe i, odpowiednio, grupe metoksylowa, etoksylowa, propoksylowa, izopro- poksylowa, pentoksylowa, heksoksylowa, lub po¬ dobne nizsze grupy alkoksylowe. Okreslenie „atom chlorowca" oznacza atom fluoru, chloru, bromu lub jodu.Okreslenie „podstawiona grupa fenylowa" ozna¬ cza grupe fenylowa podstawiona 1—3 nizszymi grupami alkilowymi lub alkoksylowymi lub atoma¬ mi chlorowca. Okreslenie „grupa cykloalkilowa" oznacza cykliczny, alifatyczny rodnik weglowodoro¬ wy taki jak grupa cyklopropylowa, cyklobutylowa, cyklopentylowa, cykloheksylowa lub podobne.Okreslenie „grupa alkenylowa" lub „alkinylowa" oznacza grupy pochodzace od alifatycznych weglo¬ wodorów nienasyconych o lancuchu prostym lub rozgalezionym, o 2—8 atomach wegla, takie jak na przyklad grupa winylowa, allilowa, 1-butenylo- wa, 2-butenylowa, 2-metyloallilowa, 3-metylo-2- 99 3533 99 353 4 butenylowa i podobne grupy alkenylowe oraz, od¬ powiednio, grupa propargilowa, 2-butynylowa, 3- -butynylowa i podobne grupy alkinylowe.Okreslenie „heterocykliczna grupa arylowa" oznacza piecio- do dziesiecioczlonowa grupe he¬ terocykliczna z jednym lub wieksza liczba ato¬ mów, siarki, azotu lub tlenu. Okreslenie to obej¬ muje monocykliczne piecio- lub szescioczlonowe grupy heterocykliczne o co najmniej jednym hete¬ roatomie takim jak siarka, azot lub tlen oraz dwu- cykliczne grupy heteroairylowe do dziesiecioczlono- wych, majace jako jedna z czesci cyklicznych pie¬ cio- lub szescioczlonowy pierscien heterocyklicz¬ ny z co najmniej jednym heteroatomem takim jak siarka, azot lub tlen. Poszczególnymi przykladami takich grup sa grupy pirydylowa, chinolilowa, imi- dazolilowa, pirazynylowa, pirolilowa, tienylowa, furanylowa, tiazolilowa, tiadwuazoiilowa, pirazoli- lowa, triazolilowa, oksazolilowa lub pirymidynylo- wa, Azaheterocykliczne grupy arylowe moga byc ewentualnie dalej podstawione w pierscieniu przy atomach wegla lub azotu. Moga one byc na przy¬ klad podstawione w czesci heterocyklicznej nizsza grupa alkilowa taka jak 6-metylo-2-pirydylowa, 4-etylo-2-pirymidylowa i podobne albo na przyklad reszta 2-pirolilowa moze byc zalkilowana do odpo¬ wiadajacej jej grupy N-alkilo-2-pirolilowej. Po¬ nadto wiazanie weglowe heterocyklicznej grupy arylowej moze znajdowac sie przy dowolnym z kil¬ ku atomów wegla grupy heterocyklicznej na przy¬ klad w pozycji 2, 3 lub 4 czesci pirydylowej.Okreslenie „acylo" oznacza nizszy rodnik alkilo- karboksylowy taki jak acetylowy, propionylowy, butynylowy i podobne oraz ewentualnie podstawio¬ ne rodniki fenylokarboksylowe takie jak benzoilo- wy, p-metylobenzoilowy i podobne. Korzystnymi zwiazkami otrzymanymi sposobem wedlug wyna¬ lazku sa zwiazki o wzorze ogólnym 1, w którym Rx ma znaczenie inne niz atom wodoru, zwlaszcza te, w których Rx oznacza nizsza grupe alkilowa lub grupe alkenylowa. Szczególnie korzystne sa zwiaz¬ ki o ogólnym wzorze 1, w którym Rj ma poprzed¬ nio podane znaczenie a X i X1 oznacza atom wo¬ doru, R2 oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, R3 oznacza atom wodoru, Z oznacza grupe tio, n oznacza liczbe 1, R4 oznacza nizsza grupe alkilowa a A—B oznacza grupe —(CHa)-}.Zwiazki o wzorze ogólnym 1, w którym A—B oznacza girupe —NHCH(R5)(CH2)m— moga wyste¬ powac w dwóch odmianach tautomerycznych, przedstawionych wzorami la i Ib.Zwiazki o wzorze ogólnym 1, w których R4 ozna¬ cza atom wodoru równiez moga wystepowac w je dnej z dwóch odmian tautomerycznych, przedsta¬ wionych wzorami lc i Id. Jesli nie wskazano ina¬ czej, w wymienionych wyzej wzorach X, X1, R1? R2, Z, R3, R4, A, B i n maja poprzednio podane znaczenie. Sposób otrzymywania postaci tautomet- rycznych tych zwiazków równiez wchodzi w zakres sposobu wedlug wynalazku.Zwiazki o wzorze ogólnym 1, w którym Z ozna¬ cza grupe tio korzystnie wytwarza sie przez podda¬ nie reakcji odpowiedniej soli fluoroboranowej o wzorze ogólnym 2 z odpowiednim 3-(aminoalkilo- tio)indolem o wzorze ogólnym 3, w których X, Rly R2, R3, R4, A, B i n maja wyzej podane znaczenie.Korzystnie stosuje sie niewielki nadmiar soli flu¬ oroboranowej. Odpowiednimi rozpuszczalnikami or¬ ganicznymi do prowadzenia tej reakcji sa nizsze alko- hole alifatyczne takie jak na przyklad metanol, eta¬ nol, propanol-2, III-rz.butanol i podobne; etery ta¬ kie jak na przyklad eter etylowy, tetrahydrofuran, dioksan i podobne; nizsze chlorowane weglowodo¬ ry takie jak chloroform, chlorek metylenu, 1,2- i° -dwuchloroetan i podobne; weglowodory aroma¬ tyczne takie jak benzen, toluen, ksylen i podobne.Temperatura reakcji nie ma istotnego znaczenia.Korzystnie reakcje prowadzi sie w temperaturze otoczenia, jednakze w celu zwiekszenia szybkosci is reakcji mozna stosowac temperature podwyzszona.Otrzymana sól fluoroboranowa przeprowadza sie znanym sposobem do odpowiadajacej jej postaci zasadowej, przez potraktowanie na przyklad odpo¬ wiednia zasada taka jak wodorotlenek metalu al- kalicznego lub metalu ziem alkalicznych, weglan lub podobne. Przebieg reakcji przedstawiono na schemacie 1.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 mozna równiez wy¬ twarzac w dwóch innych reakcjach. Pierwsza z nich polega na tym, ze odpowiedni zwiazek o wzorze ogólnym 3 poddaje sie reakcji z odpowiednim zwiazkiem o wzorze ogólnym 4, przy czym we wzo¬ rach tych X, X1, Rx, R2, R3, R4, R5, A, B i n maja poprzednio podane znaczenie a W oznacza atom bromu lub chloru z tym, ze zwiazek o wzorze 4 stosuje sie w niewielkim nadmiarze molowym. W wyniku tej reakcji otrzymuje sie zwiazek o wzo¬ rze ogólnym 1 w postaci jego soli kwasowej. Re¬ akcje prowadzi sie w odpowiednim obojetnym roz- puszczalniku organicznym takim jak weglowodór aromatyczny, na przyklad benzen, toluen, ksylen, itd., eter na przyklad eter etylowy, tetrahydrofu¬ ran, dioksan itd; chlorowcowany nizszy alkan na przyklad chloroform, dwuchlorometan, dwuchloro- 40 etan itd. oraz podobne.Chociaz temperatura prowadzenia reakcji nie jest czynnikiem krytycznym, jednakze reakcje korzyst¬ nie prowadzi sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna. Druga reakcja polega na tym.. 45 ze odpowiedni indolilotiolan-3 sodowy o wzorze ogólnym 5 reaguje w wodnym roztworze zasady ze stechiometryczna iloscia odpowiedniego zwiaz¬ ku o wzorze ogólnym 6, przy czym we wzorach tych X, X1, Ri, R2, R3, R4, A, B i n maja poprzed- 50 nio podane znaczenie, w odpowiednim rozpuszczal¬ niku organicznym okreslonym wyzej. Temperatu¬ ra reakcji nie jest czynnikiem krytycznym. Cho¬ ciaz korzystnie stosuje sie temperature otoczenia, w celu zwiekszenia szybkosci reakcji mozna sto- 55 sowac równiez temperature podwyzszona. Obie te reakcje przedstawiono na schemacie 2. Addycyjna sól kwasowa pozadanego produktu mozna prze¬ ksztalcic w wolna zasade (wzór 1) tak jak podano poprzednio. 60 Zwiazki o wzorze ogólnym 1, w którym Z ozna¬ cza grupe tio a A—B oznacza grupe o wzorze —N(R6)CH(R5)(CH2)m— mozna równiez wytwarzac przez poddanie reakcji odpowiedniego tioindolu o wzorze ogólnym 3 z odpowiednia sola tioimidazoli- 65 nowa lub sola alkilotiotetrahydropirymidynowa o-99 353 6 wzorze ogólnym 7, przy czym we wzorach tych X, X1, Ri, R2, R4, R5, R6 i n maja wyzej podane znaczenie a W oznacza odpowiedni anion pocho¬ dzacy na przyklad od kwasu nieorganicznego, taki jak chlorowiec, natomiast R7 oznacza nizsza grupe alkilowa. Reagenty stosuje sie korzystnie w ilosci stechiometrycznej. Reakcje te prowadzi sie w obec¬ nosci nizszego alkanolu takiego jak np. etanol, izo- propanol, 2-metylopropanol-4 i podobne. Mimo, ze temperatura nie jest czynnikiem krytycznym, re¬ akcje korzystnie prowadzi sie w temperaturze wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna. Przebieg reakcji przed¬ stawiono na schemacie 3. Addycyjna sól kwasowa pozadanego produktu mozna przeksztalcic w wol¬ na zasade o wzorze ogólnym 1, w sposób podany poprzednio.Zwiazki o wzorze ogólnym 1, w którym Z ozna¬ cza grupe sulfinylowa wytwarza sie przez podda¬ nie reakcji odpowiedniego zwiazku o wzorze ogól¬ nym 1, w którym Z oznacza grupe tio, z metanad- jodanem sodowym w odpowiednim opisanym po¬ przednio rozpuszczalniku organicznym. Korzystnie stosuje sie niewielki nadmiar molowy metanadjo- danu sodowego. Mimo, ze temperatura reakcji nie jest czynnikiem krytycznym, korzystnie stosuje sie temperature otoczenia. Mozna równiez w celu zwiekszenia szybkosci reakcji prowadzic reakcje w podwyzszonej temperaturze. Reakcje te przed¬ stawiono na schemacie 4, na którym oznaczenia X, X1, R1} R2, R3, R4, A, B i n maja uprzednio po¬ dane znaczenia.Zwiazki o wzorze ogólnym 1, w których Z ozna¬ cza grupe S02 mozna otrzymac na drodze utlenia¬ nia zwiazków o wzorze ogólnym 1, w których Z oznacza S lub SO. Jako srodek utleniajacy, który winien byc obecny w nadmiarze, korzystnie stosu¬ je sie nadtlenek wodoru lub nadkwas. Reakcje mo¬ zna prowadzic w odpowiednim rozpuszczalniku or¬ ganicznym, omówionym poprzednio lub w kwasie organicznym takim jak kwas octowy, kwas pro- pionowy lub podobne, korzystnie w temperaturze otoczenia.Zwiazki o ogólnym wzorze 1, przedstawione ogólnym wzorem le, w którym X oznacza atom wo¬ doru, nizsza grupe alkilowa, grupe alkoksylowa lub atom chlorowca, Y oznacza grupe —CH2— lub —N—R6, w której R6 oznacza atom wodoru lub niz¬ sza grupe alkilowa, Z oznacza grupe tio lub grupe sulfinylowa, Rx oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, R2 oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa, grupe fenylowa, dwufenylowa, na- ftylowa lub grupe fenylowa podstawiona 1—3 ato¬ mami chlorowca, nizszymi grupami alkilowymi lub nizszymi grupami alkoksylowymi, R3 oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, R4 oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, R5 oznacza atom wodoru, grupe fenylowa lub grupe fenylowa pod¬ stawiona 1—3 atomami chlorowca, nizszymi grupa¬ mi alkilowymi lub nizszymi grupami alkoksylo¬ wymi, n oznacza liczbe calkowita 1 lub 2, a m oznacza liczbe calkowita 1 lub 2, wytwarza sie, poddajac zwiazek o ogólnym wzorze 2a, w którym wszystkie podstawniki maja poprzednio podane znaczenie, reakcji w odpowiednim rozpuszczalniku -ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 3a, w którym X, Rx, R2, R3 i n maja poprzednio podane znaczenie, i przeprowadzajac otrzymana sól czterofluorobora- nowa zwiazku o wzorze le, w którym Z oznacza grupe tio, dzialaniem odpowiedniej zasady w po- stac wolnej zasady.Zwiazki o ogólnym wzorze le otrzymuje sie rów¬ niez w dwóch innych reakcjach. Pierwsza z nich polega na tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 3a, w którym X, Rx, Rjj, R3 i n maja poprzednio poda¬ lo ne znaczenie, poddaje sie reakcji z niewielkim nadmiarem molowym zwiazku o ogólnym wzorze 4b, w którym W oznacza atom chloru lub bromu, a Y, R4, R5 i m maja poprzednio podane znaczenie, prowadzac reakcje w odpowiednim rozpuszczalni- !5 ku organicznym i otrzymujac zwiazek o ogólnym wzorze le, w którym Z oznacza grupe tio, ewen¬ tualnie w postaci soli addycyjnej z kwasem.Druga reakcja polega na tym, ze odpowiedni in- dolilotiolan-3 sodowy o ogólnym wzorze 5a, w któ- rym X, Rx i R2 maja poprzednio podane znaczenie, rozpuszczony w wodnym roztworze zasady podda¬ je sie reakcji ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 6a, w którym R3, R4, R5, m, n i Y maja poprzednio podane znaczenie, prowadzac reakcje w odpowied- nim rozpuszczalniku organicznym i otrzymujac zwiazek o ogólnym wzorze le, w którym Z ozna¬ cza grupe tio, a pozostale -symbole maja poprzed¬ nio podane znaczenie.Zwiazki o ogólnym wzorze le wytwarza sie tak¬ so ze, poddajac reakcji odpowiedni tioindol o ogól¬ nym wzorze 3a, w którym X, Rlf R2, R3 i ri maja poprzednio podane znaczenie, z odpowiednia sola o ogólnym wzorze 7, w którym wszystkie symbole maja poprzednio podane znaczenie a W oznacza odpowiedni anion, taki jak jon chlorowca i otrzy¬ mujac sól kwasowa zwiazku o ogólnym wzorze le, w którym Z oznacza grupe tio a Y oznacza grupe —NR6.Zwiazki o ogólnym wzorze le, w którym Z ozna- 40 cza grupe sulfinylowa, wytwarza sie, utleniajac zwiazek o ogólnym wzorze le, w którym Z ozna¬ cza grupe tio a pozostale symbole maja poprzednio podane znaczenie, w srodowisku odpowiedniego rozpuszczalnika organicznego metanadjodanem so- 45 dowym.Opisane reakcje, zmierzajace do wytworzenia zwiazku o ogólnym wzorze le przebiegaja w wa¬ runkach opisanych poprzednio dla reakcji wytwa¬ rzania zwiazków o ogólnym wzorze 1. 59 Zwiazki o wzorze ogólnym 1 mozna wyizolowac znanymi sposobami jak wolne zasady. Zwiazki te w postaci zasady daja sie przeksztalcac w terape¬ utycznie aktywne, nietoksyczne addycyjne sole z kwasami na drodze traktowania ich odpowied- 55 nim kwasem takim jak ha przyklad kwas nieorga¬ niczny taki jak kwas chlorowcowodotrowy, np. kwas chlorowodorowy, bromowodorowy lub jodo- wodorowy, kwas siarkowy lub azotowy, kwas fos¬ forowy, kwas organiczny taki jak kwas octowy, 60 oropionowy, glikólowy, mlekowy, pirogronówy, malonowy, bursztynowy, maleinowy, fumarowy, jablkowy, winowy, cytrynowy, benzoesowy, cyna¬ monowy, migdalowy, metanosulfonowy, etanosul- fonowy, hydroksyetanosulfonowy, bezenosulfono- 65 wy, p-toluenosulfonowy, cykloheksanoaminosulfo-99 353 7 8 nowy, salicylowy, p-aminosaiicylowy, 2-fenoksy- benzoesowy, lub 2-acetoksybenzoesowy, I na od¬ wrót, zwiazek w postaci soli moze byc przeksztal¬ cony w znany sposób w wolna zasade.Zwiazki wyjsciowe o wzorze ogólnym 3 mozna wytwarzac bezposrednio przez polaczenie odpo¬ wiedniego indolu o wzorze ogólnym 18 z odpo¬ wiednim aminoalkilotiolem o wzorze ogólnym 19 przy czym we wzorach tych X, X1, Ru R^ R3 i n maja poprzednio podane znaczenie i przez dodanie jako srodka utleniajacego wodnego roztworu jodu lub nadtlenku np. nadtlenku wodoru lub nadtlen¬ ku sodu. Korzystnie stosuje sie wszystkie trzy sub¬ stancje w ilosciach stechiometrycznych. Reakcje prowadzi sie w odpowiednim nizszym alkanolu, okreslonym poprzednio. Temperatura reakcji nie jest czynnikiem krytycznym i w celu zwiekszenia szybkosci reakcji mozna stosowac temperature podwyzszona, ale korzystnie reakcje prowadzi sie w temperaturze otoczenia. Reakcje prowadzi sie pod nieobecnosc powietrza, na przyklad w atmosfe¬ rze azotu. Po zakonczeniu reakcji odparowuje* sie alkanol pod zmniejszonym cisnieniem a produkt oczyszcza sie w znany sposób. Reakcje te przed¬ stawiono na schemacie 5.Zwiazki o wzorze ogólnym 3 mozna wytwarzac na drodze dalszych trzech reakcji. Pierwsza, gdy n=l, polega na poddaniu reakcji odpowiedniego indolilotiolu 3 o wzorze ogólnym 8 z odpowiednia azyrydyna o wzorze ogólnym 9, pnzy czym we wzo¬ rach tych X, Rx, R2 i R3 maja wyzej podane zna¬ czenie. Reakcje prowadzi sie w omówionym po¬ przednio odpowiednim nizszym alkanolu. Stosuje sie stechiometryczne ilosci reagentów. Korzystnie stosuje sie chlodzenie w trakcie mieszania dwóch reagentów, po czym pozwala sie reakcji przebie¬ gac w temperaturze otoczenia. Temperatura prze¬ biegu reakcji nie jest czynnikiem krytycznym i w celu zwiekszenia szybkosci reakcji mozna stosowac podwyzszona temperature.Druga reakcja, gdy n=l lub 2, polega na podda¬ niu reakcji indolilotiolanu-3 sodowego o wzorze ogólnym 5 w roztworze wodnym zasady, z odpo¬ wiednim chlorowodorkiem chloroalkiloaminy o wzo¬ rze ogólnym 10, przy czym we wzorach tych X.Rx, R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie. Korzy¬ stnie sól chlorowodorkowa neutralizuje sie przez dodanie jednomolowego nadmiaru zasady lub ko¬ rzystniej, samego indolilotiolanu-3, mozna jednak¬ ze stosowac ilosci stechiometryczne. Korzystna jest temperatura otoczenia, ale w celu zwiekszenia szybkosci reakcji mozna ja równiez prowadzic w podwyzszonej temperaturze.Trzecia reakcja, gdy n=l lub 2 a R3 oznacza atom wodoru, polega na tym, ze odpowiedni indo- lilotio-3-alkilonitryl o wzorze ogólnym 11, w któ¬ rym X, X1, Rx i R2 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie redukcji. Jako srodek redukujacy sto¬ suje sie bromowodorek, wodorek litowoglinowy/ chlorek glinu i podobne. Reakcje prowadzi sie w odpowiednim obojetnym rozpuszczalniku organicz¬ nym, omówionym wyzej, stosujac duzy nadmiar srodka redukujacego. Temperatura reakcji nie ma istotnego znaczenia. Chociaz korzystna jest tem¬ peratura otoczenia, dla zwiekszenia szybkosci re¬ akcje mozna prowadzic w podwyzszonej tempera¬ turze. Po rozlozeniu nadmiaru srodka redukujace¬ go kwasem mineralnym (borowodorek) lub zasada (wodorek litowoglinowo/chlorek glinu) otrzymuje sie produkt odpowiednio w postaci soli z kwasem lub w postaci wolnej zasady. Wszystkie te trzy reakcje przedstawiono na schemacie 6.Korzystne zwiazki o ogólnym wzorze 3 przedsta¬ wione ogólnym wzorem 3a, w którym X oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa, nizsza grupe alkoksylowa lub atom chlorowca, Rx oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, R2 oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa, grupe fe- nylowa, grupe dwufenylowa, grupe naftylowa lub grupe fenylowa podstawiona 1—3 atomami chlo¬ rowca, nizszymi grupami alkilowymi lub niz¬ szymi grupami alkoksylowymi, R3 oznacza a- tom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, n oznacza liczbe calkowita 1 lub 2, przy czym co najmniej jedna z grup Rlf R2, R3 i X ma inne zna¬ czenie niz atom wodoru wytwarza sie poddajac reakcji zwiazek o ogólnym wzorze 18a, w którym.X, Rx i R2 maja poprzednio podane znaczenie, ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 19, w którym Rj i n maja poprzednio podane znaczenie, prowadzac re¬ akcje w nizszym alkanolu w obecnosci powietrza przy jednoczesnym dodawaniu wodnego, roztworu jodu.Zwiazki o wzorze 3a wytwarza sie takze na dro¬ dze trzech dalszych reakcji. Pierwsza z nich pole¬ ga na poddaniu reakcji odpowiedniego indolilotio- lu-3 o ogólnym wzorze 8a, w którym X, Ri i R? maja poprzednio podane znaczenie, z odpowiednia azyrydyna o ogólnym wzorze 9, w którym R3 ma poprzednio podane znaczenie, przy czym reakcje prowadzi sie w odpowiednim alkanolu, otrzymujac zwiazek o ogólnym wzorze 3a, w którym n ozna¬ cza 1.Druga z tych reakcji polega na reakcji indolilo¬ tiolanu-3 sodowego o ogólnym wzorze 5a w wod¬ nym roztworze zasady z odpowiednim chlorowo¬ dorkiem chloroalkiloaminy o ogólnym wzorze 10, w którym R3 i n maja poprzednio podane znacze¬ nie, otrzymujac zwiazek o ogólnym wzorze 3a, w którym n oznacza 1 lub 2, a trzecia na reakcji zwiazku o ogólnym wzorze lla, w którym X, Rlf.R2 i n maja poprzednio podane znaczenie, odpo¬ wiednim srodkiem redukujacym, przy czym re¬ akcje prowadzi sie w rozpuszczalniku organicznym, otrzymujac zwiazek o ogólnym wzorze 3a, w któ¬ rym R3 oznacza atom wodoru.Wszystkie te reakcje, zmierzajace do wytworze¬ nia zwiazku o ogólnym wzorze 3a, przebiegaja w warunkach opisanych poprzednio dla reakcji wy¬ twarzania zwiazków o ogólnym wzorze 3.Zwiazki o wzorze ogólnym 3 wydziela sie w zna¬ ny sposób w postaci wolnej zasady. Wolne zasady z kolei przeprowadza sie w terapeutycznie aktyw¬ ne, nietoksyczne sole addycyjne z kwasami w spo¬ sób podany wyzej dla zwiazków o wzorach ogól¬ nych 1.Zwiazki o wzorze ogólnym 3 stosuje sie jaka prekursory do wytwarzania uzytecznych farmako¬ logicznie zwiazków o wzorze ogólnym 1. Ponadto,, zwiazki o wzorze ogólnym 3 same posiadaja uzy- 40 45 50 55 609 M353 19 teczne farmakologicznie wlasciwosci. Sa one aktywnymi inhibitorami agregacji plytek u ludzi, -co wykazano w próbach opisanych dalej w odnie¬ sieniu do zwiazków o wzorze 1. Ponadto zwiazki o wzorze 3 sa aktywne w opisanych dalej próbach na odruchogenny czestoskurcz serca. Dotyczy to zwlaszcza zwiazków, w których Hi oznacza nizsza grupe alkofcsy alkilowa, fenyloalkilowa, alkenyIo¬ wa, metylowa lub izopropylowe Niektóre ze zwiaz¬ ków o wzorze 3, zwlaszcza te, w których R3 ozna cza grupe metylowa, gdy R2 oznacza grupe feny* Iowa lub te w których RA oznacza grupe metylowa lub izopropylowa a wszystkie pozostale podstaw- .niki oznaczaja atom wodoru oraz n oznacza 1, sa szczególnie aktywne.Niektóre ze zwiazków o wzorze ogólnym 3 sa zwiazkami nowymi, zwlaszcza te, w których co naj¬ mniej Ri, Rj, Rj, X i X1 sa rózne od wodoru lub w których n jest równe 2 lub 3. Sposób wytwarza¬ nia nowych zwiazków o wzorze ogólnym 3 oraz ich terapeutycznie aktywnych sadi addycyjnych z kwasami wchodzi równiez w zakres sposobu we¬ dlug wynalazku.Zwiazki wyjsciowe o wzorze ogólnym 2 wytwa¬ rza sie na drodze reakcji odpowiedniego zwiazku -o wzorze ogólnym 12, w którym A, B i~R4 maja wyzej podane znaczenie, z flwrotaoranem trójety- looksoniowym w wzorze 13, sposobem opisanym w Berkhie 19, 2M3, (1996). Reakcje prowadzi sie w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym, omó¬ wionym wyzej, korzystnie w temperaturze otocze¬ nia. Reakcje te przedstawia schemat 7.Zwiazki wyjsciowe o wzorze 4 wytwarza sie z od¬ powiedniego zwiazku o wzorze 12, w którym A, B i R4 maja wyzej podane znaczenie, przez poddanie go reakcji z tlenochlorkiem fosforu w nenzenie, -sposobem opisanym przez Bredericka i in. w Be- richte, 94, 2278 (1361). Reakcje te przedstawiono na schemacie 8.Zwiazki wyjsciowe o wzorze 5 wytwarza sie przez poddanie reakcji odpowiedniego zwiazku o wzorze ogólnym 8, w którym X, X1, R* i R2 maja wyzej podane znaczenie, z NaOH w roztworze wodnym. Obie te reakcje oraz sposób wytwarzania zwiazku o wzorze 8 zostaly opisane przez R.L.N. Harrisa w Tetrahedron Letter, 4465 (1069).Prekunsory zwiazków o wzorze 8 mozna wytwa¬ rzac sposobem opisanym przez CE. Bladesa i A.L.^Wildsa w Journal of Organie Chemistry, 21, 1013 (1956).Zwiazki o wzorze 5 mozna równiez wytwarzac na drodze reakcji odpowiedniego indolu o wzorze 18 z tiomocznikiem, w obecnosci srodka utleniaja¬ cego. Korzystnie stosuje sie stecmometryczne ilosci indolu, tiomocznika i srodka utleniajacego. Jako srodek utleniajacy stosuje sie na przyklad jod/jo¬ dek potasu, nadtlenek wodoru, nadjodan potasowy, podchloryn sodowy i podobne. Reakcje prowadzi sie w temperaturze otoczenia lub w temperaturze podwyzszonej, az do temperatury wrzenia pod chlodnica zwrotna. Jako rozpuszczalnik stosuje sie wode, nizszy alkami, eter, np. eter etylowy, te- trahydrofuran itd. glikol lub podobne. Po zakon- <€zeniu reakcji otrzymany produkt traktuje sie ste¬ zonym roztworem mocnej zasady np, wodnym roz¬ tworem wodorotlenku sodowego, korzystnie przy ogrzewaniu, otrzymujac zwiazek o wzorze 5.Zwiazki wyjsciowe o wzorze 6 mozna wytwa- i rzac na drodze reakcji zwiazku o wzorze ogólnym 14, w którym R* R«, A i B maja wyzej podane zna¬ czenie, z chlorkiem tionylu. Reakcje prowadzi sie w odpowiednim obojetnym rozpuszczalniku orga¬ nicznym, omówionym wyzej, pod nieobecnosc tte- nu. Korzystnie stosuje sie duzy nadmiar chlorku tionylu. Podczas mieszania substancje wyjsciowe korzystnie chlodzi sie do temperatury 0°C ale w trakcie reakcji mozna podwyzszyc temperature.Mieszanine korzystnie miesza sie w warunkach otoczenia i na koncu temperature podnosi sie do temperatury wrzenia pod chlodnica zwrotna. Prze¬ bieg reakcji ilustruje schemat 9.Zwiazki o wzorze ogólnym 11 mozna wytwa¬ rzac na drodze reakcji odpowiedniego N-nie pod¬ stawionego zwiazku o wzorze H» w odpowiednim obojetnym rozpuszczalniku organicznym, z odpo¬ wiednim halogenkiem R^ W zmieszanym z wod¬ nym roztworem zasady w obecnosci chlorku ben* zylotrójetyloamoaiowego przy czym we wzorach zwiazków X, X1, Rt i Rj maja wyzej podane zna¬ czenie a W oznarrra atom chlorowca, korzystnie jodu* Korzystnie stosuje sie jednomolowy nadmiar halojsfnku alkilowego. Reakcje, która przedstawio¬ no na schemacie 10, korzystnie prowadzi sie w temperaturze otoczenia. 1-podstawione produkty o wzorach 1 mozna rów¬ niez wytwarzac na drodze reakcji 1-podstawio- nych (Ui=H) zwiazków o wzorze 1 z mocna za¬ sada, a nastepnie z odpowiednim halogenkiem Ut W w odpowiednim obojetnym rozpuszczalniku or¬ ganicznym omówionym wyzej. Odpowiednimi moc¬ nymi zasadami sa na przyklad wodorek sodowy, wodorek litowy amid sodowy i podobne, z który¬ mi, korzystnie miesza sie powoli niepodstawiony zwiazek o waorze 1. W halogenku W korzystnie oznacza jod lub brom, ale mozna równiez stosowac chlorki. Pozadany produkt izoluje sie i oczyszcza w znany sposób. Reakcje te przedstawia schemat 11. Zwiazki o wzorze 14 mozna wytwarzac na dro¬ dze reakcji i odpowiedniego zwiazku o wzorze 2 z odpowiednim aminoalkanolem o wzorze 15, przy czym we wzorach A, Bi n oraz m maja wyzej podane znaczenie. Reakcje prowadzi sie w odpo¬ wiednim rozpuszczalniku organicznym omówionym wyzej. Korzystnie stosuje sie stefihiompfryczne ilosci reagentów. Temperatura nie jest czynnikiem krytycznym i mozna stosowac temperatury pod¬ wyzszone, ale temperatura otoczenia jest korzyst¬ niejsza. Reakcje przedstawiono na schemacie 12.Zwiazki o wzorze 16 mozna wytwarzac na dro¬ dze reakcji odpowiedniego zwiazku o wzorze 5 w odpowiednim obojetnym rozpuszczalniku organicz¬ nym omówionym powyzej, z odpowiednim chlorow- coalkilonitrylem o wzorze 17 zmieszanym z wod¬ nym roztworem zasady, przy czym we wzorach X, X1, R, i n maja wyzej podane znaczenie. Ko¬ rzystnie stosuje «ie stechiometryczne ilosci reagen¬ tów a reakcje prowadzi sie w temperaturze oto¬ czenia, chociaz temperatura nie ma istotnego zna* ozenia i mozna, w celu zwiekszenia szybkosci re- S9 ts u 45 50 05 S011 99 353 12 akcji, stosowac temperature podwyzszona. Reakcje te przedstawiono na schemacie 13.W wiekszosci zwiazki o wzorach 7, 8, 9, 10, 12. , 17, 18 i 19 sa zwiazkami dobrze znanymi i wy¬ twarza sie je znanymi sposobami.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 w postaci wolnej zasady lub soli addycyjnej z kwasem stanowia u- zyteczne srodki zwalniajace prace serca u ssaków co stwierdzono w tescie na odruchogenny czesto¬ skurcz serca. Przeprowadzono obustronna wago- tonie na uspionym psie (narkoza polegala.na wpro - wadzeniu dozylnie tiopentalu sodowego w ilosci mg/kg i utrzymywana byla nastepnie przez do¬ zylne wstrzykiwanie a-chloralozy w ilosci 60 mg/kg.W 15 minutowych odstepach1 czasu podano dwie dawki aminofyliny, dozylnie, w ilosci 5 mg/kg.Efekt hipotensyjny aminofyliny aktywuje barore- ceptory zatoki tetnicy szyjnej, co z kolei stymu¬ luje nerwowy uklad sympatyczny powodujacy wzmozenie odruchu serca. Pietnascie minut po drugiej dawce aminofyliny podano dozylnie pod¬ dawany próbom zwiazek i przez okres ponad 30 minut notowano jego dzialanie na szybkosc akcji serca. Zwiazki, które wykazuja aktywnosc w obni¬ zaniu szybkosci akcji serca do co najmniej 18 u- derzen' na minute przez co najmniej 5 minut uwazane sa za aktywne. Zwiazki takie sa przy¬ datne w leczeniu anginy pectoris, poniewaz szyb¬ kosc akcji i serca uwazana jest za glówny czyn¬ nik determinujacy zuzycie tlenku pTzez miesien sercowy. ........Zwiazki otrzymane sposobem' wedlug wynalazku sa aktywne w powyzszych próbach w dawkach ckolo 0,25—18,5 mg/kg wagi ciala.Stwierdzono, ze zwiazki o wzorze ogólnym 1 w postaci wolnej zasady lub soli addycyjnej z kwa¬ sem wykazuja równiez aktywnosc jako inhibitory agregacji plytek u ludzi: Zwiazki badano stosujac agregacje wywolywana kolagenem o koncowym stezeniu 100 um w bogatej w plytki plazmie za pomoca turbidimetrycznej metody Borna [G.V.R.Born, Nature, 194, 927 (1962)]. Wyniki wyrazono jako przecietny proces wstrzymania agregacji.Wszystkie zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wynalazku sa aktywne w powyzszej próbie, ale korzystnymi zwiazkami dla tego zastosowania sa te zwiazki o wzorze ogólnym le, w którym Y oznacza grupe metylenowa a Z oznacza grupe tio.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 wykazuja aktyw¬ nosc antysekrecyjna co stwierdzono w próbach przeprowadzonych na szczurach z ostra przetoka zoladkowa. Aktywnosc antysekrecyjna poddawa¬ nych próbom zwiazków badano na samicach szczu¬ rów Spraaue-Dawley po sróddwunastniczym wstrzy¬ knieciu zwiazku w dawkach rzedu 2,5—40 mg/kg wagi ciala. Szczurom nie podawano pozywienia przez 24 godziny przed próba, ale w czasie trzy¬ mania ich w poszczególnych klatkach podawano im wody do woli. W dniu próby szczury wazono i selekcjonowano, aby w kazdej próbie szczury mialy ten sam ciezar w granicach ± 20 g.Operacje przeprowadzono pod lekka narkoza eterowa. Niezwlocznie po uspieniu szczura usuwa¬ no mu zeby za pomoca malych szczypiec. Posrod¬ ku brzucha irobiono naciecie o dlugosci okolo 1—1/2 cm w celu odsloniecia zoladka i dwunastni¬ cy. Jezeli zoladek byl wypelniony pozywieniem lub fekaliami oprózniano go. Za pomoca szwu 4—0 w dnie zoladka umieszczano torbiel naciagnieta szwa¬ mi, uwazajac, aby nie przebic w tym obszarze za¬ dnego naczynia krwionosnego. W zoladku, w srod¬ ku torbieli naciagnietej szwami zrobiono male na¬ ciecie, do zoladka wprowadzono cewke skladajaca sie z malej rurki winylowej z kolnierzem na je¬ dnym koncu i torbiel naciagnieta szwami zamknie¬ to scisle wokól kolnierza. Natychmiast po tym po¬ dano sróddwunastniczo poddawany próbom zwia¬ zek w ilosci 0,5 ml na 100 g masy ciala szczura.Kazda dawke lekarstwa badano na trzech szczu¬ rach. Szczury kontrolne otrzymywaly- sam rozczyn nik, zazwyczaj 5% roztwór metylocelulozy. Po po- daniu badanego zwiazku, zamknieto sciane brzusz¬ na i skóre 3—4 18 mm klamerkami do ran a na cewce umieszczono zbiorniczek. Nastepnie kazdego szczura umieszczono w *pudelku wzdluz którego byla wykonana szczelina tak, aby cewka mogla zwisac swobodnie i aby szczur mógl sie poiruszac nieskrepowany. Nastepnie pozostawiano szczura na okres 30 minut aby doszedl do siebie, wypróznia¬ no zbiorniczek i zastepowano go czysta rurka, aby pobrac sok zoladkowy. Próbki pobierano co 1 go¬ dzine. Po zakonczeniu próby cewke usuwano a szczura usmiercano. < Próbke z zebrana zawartoscia gastryczna wpro¬ wadzano do probówek wirówki i wirowano dla oddzielenia osadu. Mierzono objetosc, po czym 1 ml cieczy sklarowanej z nad osadu umieszczono w zlewce zawierajacej 100 ml wody destylowanej i miareczkowano do pH 7 za pomoca 0,01 n NaOH Wyniki okreslano na objetosc, kwas dajacy sie zmiareczkowac i calkowita ilosc kwasu, przy czym objetosc jest to ilosc soku zoladkowego minus osad w ml, kwas dajacy sie zmiareczkowac (milirówno- wazniki (1) jest to ilosc 0,01 n NaOH potrzebna do zmiareczkowania kwasu do pH 7, calkowita ilosc kwasu jest to ilosc kwasu dajacego sie zmiarecz¬ kowac pomnozona przez objetosc. Wyniki przed¬ stawiono jako % inhibicji w stosunku do próby kontrolnej, przy czym 50% inhibicji przyjeto za kryterium do uznania zwiazku za aktywny.Ponadto, jak stwierdzono, pewne zwiazki o wzo¬ rze ogólnym 1 w postaci wolnej zasady lub soli addycyjnej z kwasem posiadaja jeszcze inna aktyw¬ nosc farmakologiczna, opisana nizej. Zwlaszcza zwiazki o wzorze ogólnym 1, w którym Z oznacza grupe tio, Ri zawiera grupe cykliczna np. cyklóal- kilowa, fenylowa, podstawiona fenylowa lub hete¬ rocykliczna a A—B oznacza nizsza grupe alkilowa, grupe o wzorze —CH2CH(R5)CH2— lub —CH2CH(R5)CH2CH2— wykazuja aktywnosc jako srodki przeciwko arytmii i jako inhibitory lipoli- zy zarówno epineferynowej jak i kofeinowej, co wykazano w trzech nastepujacych próbach. Próba na przedsionkowa antyarytmie. Odslonieto prawy przedsionek serca uspionego psa, przy zastosowaniu takiej samej narkozy jak przy próbie na odrucho¬ genny czestoskurcz serca, przez prawostronna tora • kotonie i skurczenie sie osierdzia. Jak oznaczano na stardardowym odprowadzeniu konczynowym na elektrokardiografie przedsionkowe migotanie indu - . 25 S5 ' 40 45 50 55 6013 99 353 14 kowane jest przez umieszczenie dwóch kropli 10% roztworu acetylocholiny na przedsionku a nastepnie masaz przedsionka tepa lopatka. Rejestrowano.okres migotania. W 15 minutowych odstepach czasu wy¬ twarzano dwa kontrolne okresy migotania. Bada¬ ny zwiazek podawano dozylnie 10 sekund po na¬ stepnej indukcji. Zwiazek uznawano za aktywny, jesli zmniejszal okres migotania o co najmniej 50%. Niektóre ze zwiazków o wzorze 1, okreslone poprzednio, sa aktywne w dawkach okolo 1,0—18,5 mg/kg masy ciala.Lipoliza stymulowana epinefryna. Podkladki tluszczowe nadjadrza szczura po parzeniu inkubo- wano przez okres 1 godziny w buforze Krebsa- -rRingera z kwasnym weglanem w obecnosci mg/ml dwuwinianu epinefryny. Jeclna z podkla¬ dek sparzonego szczura stosowano do próby kon¬ trolnej. Przed inkubowaniem dodawano badany zwiazek tak aby stezenie koncowe badanego zwiaz¬ ku wynosilo 1,0 m/moli, Stopien lipolizy okreslano na podstawie pomiaru wytworzonego glicerolu za pomoca zmodyfikowanej metody podwójnego en¬ zymu Wielanda [Wieland, Biochem Z. 329, 313 (1957)]. Zwiazki które wstrzymuja wydzielanie sie .glicerolu o wiecej niz 30% przy stezeniu 1,0 mmola iub znajda sie w 95% przedziale ufnosci uznawa¬ ne sa za aktywne.Lipoliza stymulowana kofeina. Postepuje sie tak samo jak poprzednio z tym, ze w miejsce epine¬ fryny w mieszaninie inkubacyjnej stosuje sie ko¬ feine w ilosci 1,0 mmola.Ponizsze przyklady ilustruja sposób wedlug wy¬ nalazku, nie ograniczajac jego zakresu.-P r z y k lad I. Wytwarzanie indolilotiolu-3. Do 240 czesci riietanolu dodaje sie 23,4 czesci indolu, ,2 czesci tiomocznika i taka ilosc 1 N wodnego iroztworu jodku potasowego i jodu, ze jeden rów¬ nowaznik kazdego z nich przypada na jeden rów¬ nowaznik indolu. Calosc miesza sie w ciagu 16 go¬ dzin, po czym odparowuje sie pod zmniejszonym ?-cisnieniem rozpuszczalnik, otrzymujac jodek S [in- dolilo-3] izotiouroniowy w postaci bezbarwnych krysztalów o temperaturze topnienia 214—216°C.Na produkt ten dziala sie w ciagu 10 minut w tem¬ peraturze 80°C i w atmosferze azotu nadmiarem wodorotlenku sodowego, po czym mieszanine re¬ akcyjna chlodzi sie do temperatury pokojowej, otrzymujac zasadowy roztwór indolilotiolu-3, któ¬ ry po zobojetnieniu rozcienczonym kwasem solnym daje czysty produkt, indolilotiol-3, o temperaturze topnienia 100—101°C.Przyklad II. Postepuje sie jak w przykladzie I z tym, ze indol zastepuje sie równowazna iloscia odpowiednio podstawionego indolu, wytwarzajac podstawione indolilotiole-3 o ogólnym wzorze 20, w którym X, X1 i R2 maja wyzej podane-znacze¬ nie.Podstawiony lub niepodstawiony indolilotiol-3 po¬ zostawia sie w miare potrzeby w roztworze w po¬ staci indolilotiolanu-3 sodowego pomijajac konco¬ wa operacje chlodzenia i zobojetniania i roztwór iaki uzywa sie do dalszych syntez.Przyklad III. Wytwarzanie indolilotio-3-ace- i;onitrylu. Do zasadowego roztworu indolilotiolanu- -3, otrzymanego jak w przykladzie I dodaje sie 12, 1 x -,-¦ H —CH30— H —Cl —C2H5 H H H H H —OCH3 S—Br 1 7—CH3 X* H H H H H H H H H H 6—OCH3 H H R* 1 -CeH5 H —CH3 H Hi wzór 21 wzór 22 wzór 23 —CH2C6H5 wzór 24 H H H 1 czesci chloroacetonitrylu i 70 czesci eteru etylo¬ wego. Calosc miesza sie w ciagu' szesciu godzin w atmosferze azotu, po czym oddziela sie warstwe eterowa. Warstwe wodna ekstrahuje sie 400 czesciami dwuchlorometanu a nastep¬ nie 140 czesciami eteru etylowego. Polaczone fazy organiczne przemywa sie rozcienczonym wodorotlenkiem sodowym i suszy nad siarczanem magnezu, po czym odparowuje sie pod zmniejszo¬ nym cisnieniem rozpuszczalnik do otrzymania bra¬ zowej, krystalicznej pozostalosci. Przekrystalizowa- nie otrzymanego produktu z mieszaniny metanol- izopropanol daje indolilotio-3-acetonitryl o tempe¬ raturze topnienia 52—54,5°C* P ir z y k l a d IV. Postepuje sie jak w przykladzie III z tym, ze roztwór niepodstawionego indolilotio¬ lanu-3 sodowego wedlug przykladu II zastepuje sie równowaznymi ilosciami roztworów podstawionych indoliIótiolanów-3 sodowych, wytwarzajac podsta¬ wione indolilotio-3-alkilonitryie o ogólnym wzo¬ rze 25, w którym X, X1 i Rj maja nizej podane znaczenie, i o nizej podanych temperaturach top¬ nienia.X ' H —CH3O— H —Cl —QH5 H H H H H —OCH3 ^Br 7—CH3 X1 H H Hi H H h; H H .H H 6—OCH3 H H Rb -C8H3 H —CH3 H H wzór 21 wzór 22 wzór 23 —CH2C6H5 wzór 24 H a rt Tempera¬ tura top¬ nienia, °c] 150—153 106—110 137—138 106—107,5 61—63 Podstawiony lub niepodstawiony indolilotio-3- -acetonitryl, jesli trzeba, mozna pozostawic w roz¬ tworze bez wydzielania i stosowac do dalszych syntez. ,15 ao *0 45 50 55 6099 353 16 Przyklad V. Wytwarzanie 1-metyloindolilo- tio-3-acetonitryIu Indalilatio-3-acetonitryl wytworzony jak w przy¬ kladzie III rozpuszcza sie w 100 czesciach eteru i dodaje równa objetosc 50% wodnego roztworu wodorotlenku sodowego, po czym najpierw dodaje sie 2 czesci chlorku benzylotrójetyloamoniowego a nastepnie, chlodzac, 56,8 czesci jodku metylu.Naczynie reakcyjne zatyka sie korkiem i zawar¬ tosc nnept* sie w ciagu 16 godzin. Powstaly roz¬ twór ekstrahuje sie 500 czesciami eteru etylowego i 650 czesciami dwuchlorometanu. Kazdy z ekstrak¬ tów przemywa sie dwukrotnie rozcienczonym wo¬ dnym roztworem wodorotlenku sodowego' jeden raz roztworem chlorku sodowego i suszy nad we¬ glanem potasowym, po czym ekstrakty laczy sie i odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisuitniejn, otraymojac surowy produkt, który po przekiystabzowaniu z mieszaniny metanol-izopro- panel d«je cajvly l-metyloin4oiik-^-tioacetoaitryl o temperaturze topnienia 92fi—&aj&°C Przyklad VL Postepuje sie jak w przykladzie V z tym, ze niepodatawiony indolilDtio-3-acetom- tryl równowazny iloscia odpowiedni© podstawione¬ go indoliljotio-3-acetoriitryhi a jodek metylu odpo- wiedoiro jodkiem alkilu, wytwarzajac podstawione l-alkiJolRtl^ilo^-^ioacetonitryle o ogólnym wzorze 26, w którym X, X*r Bi i B, maja wyzej podane i o nizej podanych temperaturach top- Przyklad VII. Wytwarzanie iumaranu 3-K2- -aminoetylo)/tiol-l-metyioindolu. Do roztworu 45 szanego roztworu dodaje sie powoli rozcienczony kwas solny az przestanie wydzielac sie wodór (oko¬ lo 6 godzin) i roztwór alkalizuje sie 1 N roztwo¬ rem wodorotlenku sodowego. Alkaliczny roztwór ekstrahuje sie trzykrotnie 150 czesciami eteru ety¬ lowego, polaczone ekstrakty przemywa sie trzy¬ krotnie rozcienczonym roztworem wodorotlenku so¬ dowego, jednokrotnie roztworem chlorku sodowe¬ go i suszy nad weglanem potasowym. Eterowy roz¬ twór zateza sie do polowy objetosci i przepuszcza przez niego gazowy chlorowodór w postaci peche¬ rzyków, powodujac krystalizacje chlorowodorku..Pb przekrystafizowaniu go 2 mieszaniny metanol- -octan etylu otrzymuje sie czysty chlorowodorek 3-R2-aminoetylo)tio]-l-metyIoindolu o temperaturze topnienia 159—160,5°C Sól kwasu fumarowego wytwarza sie przez zatezenie wspomnianego roz¬ tworu eterowego przed poddaniem go dzialaniu ga¬ zowego chlorowodoru i powstaly zóltyolej rozpusz¬ cza sie w metanolu. Do roztworu tego dodaje sie S czesci kwasu fumarowego rozpuszczonego w me¬ tanolu i stopniowo odparowuje sie rozpuszczalnik, dodajac stopniowo izopropanol. Powstaly produkt przekrystdizcrWuje sie z mieszaniny metanol-izo^ propanol, otrzymujac czysta sól 3-[(2-aminoetyId) tio]-l-metyioindofowa kwasu fumarowego o tem¬ peraturze topnienia 169°C ( z rozkladem}. Wyniki analizy elementarnej.Dla CnHuNjS-C^C^ obliczono C—55,88; H—5,63; N—8,69 znaleziono C—56,04; H—5,60; N—8,57. 1 x I'" * mMk! f ir h H H l H 1 H H H H H H H H ' ' H H H —OCH3 1 5--C1 H ! *¦ H [ H H H H H H H H H H Hi H, H H ¦• H - 6—OCH, H ¦ HI ¦ R1 C2H5 i—C3H7 —CHZ wzór 27 —CH2C6H5 —CH2CH3OCH3 wzór 28 —n—C8H17 wzór 29 —OH2LxH.^C*li2 -C6H* wzór 30 wzór 31 wzór 24 ¦•^-CH2—C=CH —CH2C(CH3)=CH2 -C2H5 —CH3 —n—C3H7 R2 H H —CH3 H H H H H H H H H H , k .H H # H H H ¦ H Temperatura topnienia f 37,5—Z9°C olej 133—138°C olej olej olej olej olej olej 45—47°C olej olej czesci l-metyloindolilotio-3-acetonitrylu w 80 cze¬ sciach czterowodorofuranu (THF) dodaje sie powo¬ li, chlodzac, 415 czesci 1 N roztworu borowodoru, rozpuszczonego w czterowodorofuranie. Powsta¬ ly roztwór, zabezpieczony przed dostepem wilgoci, miesza sie w ciagu 16 godzin, po czym dodaje sie dalsze 112,5 czesci borowodortr i calosc micsza sie w ciagu nastepnych \6 godzin. Nastepnie do mie- 65 Przyklad VIII. Postepuje sie jak w przykla¬ dzie VII z tym, ze l-metyloindolilotio-S^acetoni- tryl zastepuje sie odpowiednio podstawionym in- doliktk)-3-aeetonitrylem, wytwarza sie 3-I(2-ami- noetylo)tio]indole lub ich sole o ogólnym wzorze 32, w którym X, XV Ri, R2 i Z maja nizej podane znaczenie, o nizej podanych temperaturach topnie¬ nia* ¦...:17 99353 18 1 x H —CH30— 1 H H Ii f* —Cl —C2H5 H H H H —Cl H H -^OCH, H H H H H H H H H H ^¦^9* ! 7-CH, ! H i H H H 1 X1 H H H 'H H H H H H H H H H H H 6—OCH3 H H H H H H H H H ¦ H H H H . H H H ] *i H H C2H5 i—C3H7 —CH3 H H i H H H H H CH, H H W wz&r 27 -CUjCHjOCH, wzór 23 —i*"-GfJiff ^WENKF% m* ^™C|Hj wzór 99 wzór 31 wzór 24 •^-Czij-^C^ CH H H 1 tt-»Cjft7 -^JCHjCff -=CHj ^^-CHjCjHs -1 —CH^CiC^eHj, f R* H H H H -Ca, -C6H5 H H CH3 wzór 31 wzór 22 wzór 23 : U —CH&bH* wzór 24 U H H H H H u 1 . H • ' ii Hi ' ...H « ; H- ie H H H 0 . — «¦¦»¦¦-» imV s HC1 HC1 1/2C4H404 e4H4o4 HC1 — ' • HGL »a ^ ^-r ¦«¦ ¦-^- . . -^. »*• -tp C4U404 C4»404 r/t gya^ C4»«04 C4IflQ4 c6nlane,« i t/tc,*^ C4H4O4 ^,0, CM&t \ Tempe*atu*a topnienia 212—215 192—190 181—*ea i 176—177,5. 18l^l« U*—126,1 245—247,5 (rozkladem) 197—IM 1 124—127 * ¦ w-~Ui 147^14* im-ti* im—isa IW—1*7 1 1 i8a*-^41 ' ljW,Snr|Bf,S lfi«M#* m-m ¦ ¦ml11—¦——m Przyklad JX. Wytwarzanie 3-(2-aminopropy- lotio)indolu. Do 4,9 czesci indolilotiolu, otrzymanego jak podano w przykladzie I, rozpuszczonych w 24 -czesciach metanolu, dostaje sie 1,71 czesci propy- lenoiminy. Calosc miesza sie powoli w ciagu 40 minut w atmosferze azotu, pp czym odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem metanol a pozo¬ stalosc rozpuszcza sie w eterze etylowym. Bpztwór ^eterowy ekstrahuje sie trzykrotnie 50 czesciami 1 N kwasu solnego, polaczone ekstrakty przemy¬ wa sie 180 czesciami eteru etylowego i alkalizuje 2 N roztworem wodosotJeaku sodowego. Za&adowy wolny roztwór eksJtrahuje sie frzykrotnie 60 qzes- ciami eteru etylowego, polaczone ekstrakty etero¬ we przemywa sie dwukrotnie 50 .czesciami 1 N roztworu wodorotlenku udowego i jeden xaz roz¬ tworem chlorku jsodowego, po czym suszy fsie je nad weglanem pojtasowysa. Odparowuje sie pod zmniejmu.ym cisnieniem.eter, ofczymuiac Jkrysfca-- liczny produkt, który rozpuszcza sie w nctanie etylu i do roztworu dpdaje sie wegiel aktywowa¬ ny, Po .odsaczeniu wegla, zadrapaniu scianek na¬ czynie z przesaczem powoduje krystalizacje sutcpr- wego produktu, który po ^rzekrystalizowaniu z benzenu daj* jako czysty ^apdukt Z-{(2-wnmo- propylo)tiojjiiid*l o temperatur** topnienia Jift£— U^5°C. i« 45 W Przyklad X. Postepuj* sie, jffe w PTZtfSi&W IX z tym, ze propylenoimine. zasypuje sie równo¬ wazna iloscia anyrydyny, otrzymujac 3-[<2-amino- etylo)tio]indoJ o temperaturze topnienia 87=$9°JC.Przyklad XI. Wytwarzania M(3^amirwprppy* lo)tio]indolu. Do zasadowego, wodnaff cogtworu indoliloHolu-3, wytworzonego z 63,8 czarci jodku 3-indolUotiouxoniowego jak opifano w ifizykladzif 1, wkrapla sie jataszajac wodny roztwór ($ czesci chlorowodorku 3--chloroprapyJnaniiny. JCafcjc mie¬ sza sie w ciagu trzech godzin w atmosferze azotu, po czym roztwir •kstraluije sie 410 caasaiami ataru etylowego. EkatraM etompy |aiwm|)wra «e Mmy- krdtoie ISO «zasaami IW roiru sodowego i ja4tto*rotiHa roatwocam «t4arkai *»da* wago, po ezym sussy «ad wagUn^m naiajowyni.Otdpasowuift sie «tar, otr»g«»u»c oioiffty preiiutet, krystalizujacy po odataat*. ffla pnariiryatalfcKwa- nlu z ocstanu etylu pnodMlrt tai praetarystaiizoBLruje sie ponownie z lomsMiit? do fetfeogo do^aoa nie- wielka ilosc wegla dfetywowanego, o^rzynaujac 40 czysty, kryatalieznjr a-Ka^fciiiioopaopylc4tio]MMl€i o t«a^Deratu«* ^topociaHia T%£~rf%&0C.Wyniki analizy el^jcnentarne;: Ola CuJMWS: AWfc»ftnp C-^iPa; H-^S4 ^5 jmutezteno C-H5M!?; S-^!AI99 353 19 20 i Przyklad XIJ. Wytwarzanie fumaranu 3-{2- j-(l-metylo-2-imidazolinyloamino)etylotia]indolu.JRoztwór 25,8 czesci chlorowodorku l-metylo-2-me- tylotio imidazoliny-2) i 19,2 ozesci 3-[(fc-aminoety- |Lo)tLo]indolu, wytworzonego jak w przekladzie IX, w 160 czesciach izopropanolu ogrzewa sie bez do- jstepu swiatla w jciagu 18 godzin w warunkach Wrzenia pod chlodnica zwrotna. Zólty; olej pozo¬ staly po odparowaniu pod zmniejszonym cisnie¬ niem izopropanolu, zadaje sie 90 czesciami 2 N roztworu wodorotlenku sodowego i calosc ekstra¬ huje sie 400 czesciami dwuchlorometanu. Ekstrakt przemywa sie dwukrotnie rozcienczonym roztwo¬ rem wodorotlenku; sodowego, jeden raz roztworem chlorku sodowego | i suszy nad weglanem potaso¬ wym. Odparowanije dwuchloroetanu pod zmniej¬ szonym cisnieniem; daje surowy krystaliczny 3-[2- Kl-metylo-2-imidazolinyloamino)etylotio]indol; któ¬ ry nastepnie przeksztalca sie w sól kwasu fuma¬ rowego przez rozpuszczenie w goracym metanolu i dodanie 10*8 czesci kwasu fumarowego rozpusz¬ czonego w. metanolu. Sól kwasu fumarowego wy- krystalizowuje sie;z roztworu po dodaniu izopro¬ panolu .i ochlodzeniu. Po jej dwukrotnym prze- krystalizowaniu z mieszaniny metanol-izopropanpl otrzymuje sie fumaran 3-[2»(l-metylo-2-imidazoli- jiyloamino)etylotio)indolu o temperaturze topnienia 198,5°C (z rozkladem). Wyniki analizy elementar¬ nej: dla C14H18N4S-C4H404 obliczono; C—55,37 H—5,68 I N—14,35 j znaleziono: C—55,33 H—5j|75 N—14,25 : Przyklad XIII. Postepuje sie jak *w przykla¬ dzie XII z tym, ze chlorowodorek l-metylo-2-me- iylotioimidazoliny-2 i 3-[(2-aminoetylo)tio]indol za¬ stepuje sie równowazna iloscia odpowiedniej alki- lotioimidazpliny i odpowiedniego 3-(aminoalkilotio) -indolu, wytwarza sie zwifczki o ogólnym wzorze 33, w którym X, X1, Rlf R2, n, R3, R4, R5 i R6 maja nizej podane znaczenie. 40 ci miesza sie w ciagu szesciu godzin, otrzymujac^ fluoroboran O-etylo-N-metylopirolidoniowy. Zwia+ zek ten mozna wyizolowac, odparowujac rozpusz¬ czalnik, wygodnie jednak stosuje sie go w roztwór rze bez wyizolowania.Przyklad XV. Postepuje sie jak w przykla¬ dzie XIV z tym, ze N-metylopirolidon-2 zastepuje sie równowazna iloscia odpowiedniego pirolidony lub piperydonu, wytwarzajac zwiazki o ogólnym. wzorze 34, w którym R4, R5 i m maja ponizej po¬ dane znaczenie.|: R< j H i CH3 ; ch3 CH, CH3 C2H5 : "^6^5 ! wzór 30 wzór 24 wzór 37 —CH2CH2OH —CH2CH = CH2 - —CH2C=CH R5 H C6H5 H wzór 35 wzór 36 H H H H H H H H m [i h 1. 1 h 1 \, 2 f 1 1' U • 1 K •1 p 1 Przyklad XVI. Wytwarzanie 3-[2-(l-metylo- -2-pirolidynylidenoamino)etylotio]indolu. Zawiesine ¦• 16 czesci chlorowodorku 3-[(2-aminoetylo)tio]indolu^ otrzymanego jak w przykladzie, VII, w zasadowym roztworze ekstrahuje sie 230 czesciami benzenu.Ekstrakt przemywa sie 1 N roztworem wodorotlen¬ ku sodowego, nastepnie roztworem chlorku, sodo¬ wego i suszy nad weglanem potasowym. Benzen odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem a po¬ zostaly czerwony olej rozpuszcza sie w 60 czesciach suchego dwuchlorometanu. Otrzymany roztwór do- 1 x I 5—CHaO ' H H —Cl X* H H H H Bx H H H CH3 R2 H H H H n 1 1 2 1 R3 H H H CH3 R4 CH*, CHB CH3 CHti R5 B H C8H5 H "Rsr H CH3 H ' C2Hg Przyklad XIV. Wytwarzanie fluoroboranu O-etylo-N-metylopirolidoniowego. Do roztworu 7,76 czesci epichlorohydryny w 14 czesciach bezwodne¬ go eteru etylowego dostaje sie powoli roztwór 15,9 czesci eteranu trójfluorku boru w 14 czesciach bez¬ wodnego eteru etylowego i calosc miesza sie po zabezpieczeniu przed dostepem wilgoci w ciagu 3,5 godziny. Z nad wydzielonego czterofluorobora- nu trójetylooksoniowego dekantuje sie eter i dwu¬ krotnie przemywa sie czterofluofoboran bezwod¬ nym eterem a nastepnie suszy w strumieniu azo¬ tu. Wysuszony czterofluoroboran trójetyloksoniowy rozpuszcza sie w 26 czesciach suchego dwuchloro¬ metanu i dodaje sie roztwór 8,32 czgsci N-metylo- pilolidonu-2 w 26 czesciach suchego dwuchlorome¬ tanu. Calosc zabezpieczona przed dostepem wilgo- 50 staje sie do roztworu, wytworzonego w przykladzie XIV i calosc, zabezpieczona przed dostepem wilgo¬ ci, miesza sie w ciagu 18 godzin. Powstaly brazowy roztwór ekstrahuje sie dwukrotnie 60 czesciami % wodorotlenku sodowego i suazy nad weglanem 55 potasowym, po czym odparowuje sie pod zmniej¬ szonym cisnieniem dwuchlorometan, otrzymujac su¬ rowa wodna zasade, która po przekrystalizowaniu z izopropanolu daje czysty 3-[2-(l-metylo-2-piroli- dynylidenoamino)etylotio]indol o temperaturze top- to nienia 143,5—145,5°C. Wyniki analizy elementar¬ nej dla C15Hll9N3S obliczono: C — 65,81 znaleziono: C —65;8 Przyklad XVII: *s kladzie XVI z tym, i H— 7,00 N —15,37 r H —6,92 N —15,37 Postepuje sie jak w przy^ ze zamiast chlorowodorku21 99 353 22 :3-[(2-aminoetylo)tio]indolu stosuje sie równowazna ilosc odpowiedniego chlorowcowodorku 3-(amino- alkilotio)indolu oraz równowazna ilosc odpowied¬ niego fluoroboranu jak w przykladzie XIV lub XV, wytwarzajac nastepujace zwiazki: chlorowodorek 3-[3-(l-metylo-2-pirolidynylideno- -amino)propylotio]indolu o temperaturze topnienia 216,5—218,5°C; 3-[2-(l-metylo-2-pirolidynylideno- amino)propylotio]indol o temperaturze topnienia 178,5—180°C; hemifumaran (E) 3- [2- (1- metylo-2- -pirolidynylidenoamino)etylo-tio]-1-metyloindolu o temperaturze topnienia 186—189°C; 5-metoksy-3- -[2-(l-metylo-2-pirolidynylidenoamino)-etylotio]in- dolu o temperaturze topnienia 154—157°C, po zmie¬ leniu; cykloheksanoamidosulfonian l-etylo-3-[2-(l- -metylo-2-pirolidynylidenoamino)etylotio]indblu o temperaturze topnienia 113,5—115,5°C; 3-[2-(l-me- tylo-2-pirolidynylidenoamino)etyilotio]-2-metyloin- dol o temperaturze topnienia 167—168,5°C (po zmie¬ leniu); (E) fumaran l,2-dwumetylo-3-[2-(l-metylo- -2-pirolidynylidenoamino)-etylotio]indolu o tempe¬ raturze topnienia 149—150°C; 3-[2-(l-metylo.-2-pi- rolidynylidenoamino)etylotio]-2-fenyloindol o tem¬ peraturze topnienia 181—183,5°C; 5-chloro-3-[2-(l- -metylo- 2 -pirolidynylidenoamino) - etylotio]indol o temperaturze topnienia 164,5—165,5°C; 3-[2-(l-mety- . lo-4-fenylo-2-pirolidynylidenoamino)-etylotio]indol o temperaturze topnienia 162—163°C; cukrzan 3-[2- -(l-metylo-pdperydynylidenoamino)-etylotio]indolu o temperaturze topnienia 124—124,5°C; cukrzan 3- -[2-(2-pirolidynylidenoamino)etylotio]indolu o tempe¬ raturze topnienia 141—142°C; (E) fumaran 3-[4-(l- -metylo-2-pirolidynylidenoamino)butylotio]indolu o temperaturze topnienia 172,5—173,5°C; l-(l-metylo- .etylo)-3-[2-(l-metylo-2-piroUdynylidenoamino)-etylo- tio]-indol o temperaturze topnienia 82—84°C; 5-ety- lo-3- [2-(lmetylo-2-pirolidynylidenoamino)etylotio]in- dol o temperaturze topnienia 131,5—132,5°; 2-(3- -metylo-5Hchlorofenylo)-3-[2-(l-metylo-2-pirolidyny- lidenoamino)etylo-tio]indol; 2-(4-etoksyfenylo)-3- [2- -(1-metylo-2-pirolidynylidenoamino)-etylotio]indol; a-[2-(l-etylo-2-pirolidynylidenoamino)etylotio] -2- (2- -metoksy-3,5-dwuchlorofenylo)indol; 3-[2-(l-metylo- -4-p-tolilo-2-pirolidynylidenoamino)etylotio]indol; 3-[2-(l-metylo-4-3,4-dwuchlorofenylo)-2-pirolidyny- lidenoamino)-etylotio]indol; monohydrat cyklohek- syloamidosulfoniak 3-[2-(l-metylo-2-pirolidynylide- noamino)etylotio]-l-benzyloindolu o temperaturze topnienia 133—134°C; cykloheksyloamidosulfonian 3-[2-(l-metylo-2-pirolidynylidenoamino)etylotio]-l- -(2-metoksyetylo)indolu o temperaturze topnienia 107,5—109°C; benzoesan l-cyklopentylo-3-[2-(l-me- tylo)-2-pirolidynylidenoamino)-etylotio]indolu o tem¬ peraturze topnienia 108,5—110°C; (E) fumaran 1- -(2-furanylometylo)-3-[2-(l-metylo-2-pirolidynyli- denoamino)etylotio]indolu o temperaturze topnie¬ nia 167—168,5°C; (E) fumaran l^cyklopropylomety- lo-3-[2-l-metylo-2-pirolidynylidenoamino)etylotio] indolu o temperaturze topnienia 133—134°C; cyklo¬ heksyloamidosulfonian 3-[2-(l-metylo-2-pirolidyny- lidenoamino)etylotio]-l-(2-propenylo)indolu o tem¬ peraturze topnienia 105—107,5°C; fumaran 3-[2-(l- -metylo-2-pirolidynylidenoamino)etylotio] -l-(n-ok- tylo)indolu o temperaturze topnienia 98—100°C; v,cykloheksanoamidosulfonian 3-[2-(l-metylo-2-piroli- dynylidenoamino)etylotio]- 1-pfenyloindolu; benzor esan l-(4-chloroienylo)-3-[2-(l-metylo-2-pirolidyny- lidenoamino)etylotk]indolu; benzoesan l-(4rchloro- benzylo)-3-[2-(l-metylo-2-pirolidynylidenoamino)- -etylotio]indolu; benzoesan l-(3,4-dwumetoksyfeny- lo)-3-[2-l-metylo-2-pirolidynylidenoamino)etylotio] indolu; cykloheksyloamidosulfonian 3-[2-(l-metylo- -2-pirolidynylidenoamino)etylotio] -l-(2-propynylo) . indolu o temperaturze topnienia 114,5—115,5°C; 5,6-dwumetoksy-3-[2^(l-metylo-2-pirolidynylideno- k amino)etylotio]indol; 2-benzylo-3-[2-(l-metylo-2-pi- rolidynylidenoamino)etylotio]indol; 2-(4-chloroben- zylo)-3-[2-(l-metylo-2-piirolidynylidenoanuno)etylo- tio]ihdol; cykloheksanoamidosulfonian 3-{2-[l-(dwu- metyloamino)etylidenoimino] -etylotio}indolu o tem - peraturze topnienia 174—176,5°; 5-bromo-3-[2-(l- -metylo-2-pirolidynylidenoamino)etylotio]-indol; 3- -[2-(l-fenylo-2-pirolidynylidenoamino)etylotio]indol; 3-[2-(l-(4-chlorofenylo)-2-pirolidynylidenoamino)ety- m lotio]-indol; 3-[2-(l-benzylo-2-pirolidynylidenoami- no)etylotio]indol; 3^[2-(l-(4-chlorobenzylo)-2-piroli- dynylidenoamino)etylotio]-indol; 3-[2-(l-cyklopen- tylo-2-pirolidynylidenoamino)etylotio]indol; 3-{2-[l- -(2-hydroksyetylo)-2-pirolidynylidenoamino]etylo- tio}-indol; 3 2-[l-(2-propenylo)-2-pirolidynyli- denoamino]etylotio indol; 3-{2-[l-(2-propynylo)-2- -pixolidynylidenoaminoletylotio}indol: 1-(2-methyl- -2-propenylo)-3-[2-( 1-metylo-2-pirolidynylidenoami- no)etylotio]indol o temperaturze topnienia 126,5— —128°C; 7-ntótylo-3-[2-(l-metylo-2-pirolidyny- lidenoamino)etylotio]-indol; 2-naftalenosulfonian 3- -[2^1-metyio-2-pirolidynynilidenoamino)etylotio-l- -propyloindolu o temperaturze topnienia 98,5— —108,5°C; (E) fumaran 3{2-[l-(2-propenylo)-2-piro- lidynylidenoamino]etylotio-indolu o temperaturze topnienia 115—117°C.Przyklad XVIII. Wytwarzanie 3-[2-(l-mety- lo-2-pirolidynylidenoamino)etylotio]indolu. Do roz¬ tworu 233 czesci N-metylopirolidynonu-2 w 450 40 czesciach suchego benzenu wkrapla sie roztwór 367 czesci tlenochlorku fosforu w 70 czesciach suchego benzenu. Bezbarwny roztwór ogrzewa sie w ciagu dwóch godzin w warunkach wrzenia pod chlodnica zwrotna w atmosferze azotu. Roztwór, teraz juz 45 zólty, chlodzi sie do temperatury pokojowej i wkrapla sie do niego w ciagu 20 minut roztwór 38,4 czesci 3-[(2-aminoetylotio]indpiu ye 90 czes¬ ciach suchego benzenu. Calosc ogrzewa sie w cia¬ gu 4,5 godziny w warunkach wrzenia pod chlodni- 50 , ca zwrotna w amosferze azotu i pozostawia do od¬ stania w ciagu 18 godzin w temperaturze pokojo¬ wej. Powstala mieszanine alkalizuje sie, dodajac 300 czesci wody i 120 czesci 50^/t roztworu wodoro¬ tlenku sodowego, po czym ogrzewa sie na lazni pa¬ ss rowej aby zakonczyc rozklad oleistego kompleksu.Oddziela sie warstwe benzenowa a warstwe wod¬ na ekstrahuje sie dwukrotnie eterem. Ekstrakty laczy sie, suszy nad weglanem potasowym i odpa¬ rowuje pod zmniejszonym cisnieniem eter, otrzy- eo mujac zespalajacy sie olej. Po dwukrotnym prze- krystalizowaniu z mieszaniny izopropanol-pentan otrzymuje sie 3-[2- aminojetylotio]indol o temperaturze topnienia 143— 144°C. os Przyklad XIX. Wytwarzanie 3-[2-(l-mety-tft W 355 24 ld-4-piroir^yii^ttbtmihó)«nótitlihlt5lu. Bo pro¬ duktu wjrtwbfzdnl&to tf przykladzie XIV dotfcje ste* ra#ww 4,1t &%m 2^mmwtanxffu w fc* czes¬ ciach llw^bldbratt^temi 1 ealóss mie*za sie w tera- peHfótfze pokojowej w ciagu ssesnairtu godzin. Ha- 1 stepnte btfetj^wuje mt ttzpust&ainik, otrzymujac suWwy ^rbtfttkt w pfctetficl SOti fluOWtoranowej, ktte| pKrs^rów4afe'd ^ w wtftna zasatie, &M kolei V sol nkd^Cfttm^ ttozymujac nadchlo¬ ran $-t!iK#^^ * temperatu- ftfe tdpft!«9M% AM**©.Ob ftoftwtab 3,i ezeiei bpistmej poprzednio wol¬ nej zlfctóy W 1*6 tftgtefttfe SW-ftegO cfeMrtfótmu wl^tl Sie V t^SU l* itttnlft % te!itittMitti»,**e w ttAolftetze Sztrtu t£ 'cBgcl tmfctffcu tiónyhi. Na¬ stepni* t&tesfe bgfrzCwa s$ ido tett^?ttifiry poko¬ jowej 1 ffif«Bz* Wtfcagu 'tftttoitttU gtrtkin, i wti&Sz- Sfc blpfcewa wlCftltu £» Jt&ftzfify- W *tmbs*efze aafc- l* % ¦W^hteitJh ^ffcenia po* tMwtotoa zwrotna, W'~ti^'Wrtni^ ¥W. zmiejszbnym cisnieniem cfttótolbim i Wttónlttt *hto*ku tiotijAtt, otrzymujac sttttftfy '"^tóekt P6zDst&wr§fc ta rozpuszcza sie w (!#CfchloH^*teM6 i polttstafty ittttwfe, mtensywnie mielszalac, Eatlfaje 'sH 6 N Vó*ztwbrem wotJoWflen- fcU §b*W^gó. Órtfctfeia *ie WtóStwe dwuctóbrbtfle- tJetbwa, $u£zy fifrtl weglanem wfcpnibwym 1 "SAWy.Odparowanie awucmOiTmeranu poa zmmejsztwiym ritóiei^ toje jako s*otfukt ^-fcm^t^mtnin)) pfttflidyfoe.Z 7#i tztjStó Jotftu 3-mdbttlbliuroniowego ^Wy- "fwtfrza isffe, JtJk tfpf&anb % 'przykladzie i,;zaBatlbwy fdztwoir M6^1iltmolu-5, tafir^* UnrzeYhyWa tfte "óTWu- k*bthie W* czCfciatm* letefti teftyidWegb a nastejfoie zaiteje w atob^etfce latótftu tfteWwtfft rozporem ^-1fl!tóóifbrtyiimtno)tJ!ft*6fld^y, ilttftyitftttiytti jak dpi- sano poprzednio, po czym calosc Miesza sie w cia¬ gu tt W^^ ^ ^^WrAut^ &dko!r z^^^ienfttrA^i^b^ Sie. 'frfcm- l^r^ mipfota:'^^ttldtti)e ^ ó^<^chlrftbmetatt€fm.^o- Hettófte YÓgt^o*!^ btg8nfóztte ^ntóy 'sl^ nttd we^la- h^ni rJSbtósóTjOym,^ l^fczjr i ;ódpaWWuje pYze^acz pod zlhhifeWoh^ irtSMetti^^ jako produkt Ws&jtffoW* 'dtej, zesltó^ja^y si:^ pó z^arysoWariiu icistisk ^Uczynia. ^Ch iftaly prbnukt -przekr^tatti- Izb^u^e Sl^ i tateztottHy izopfdpanbl-etel: ttaftoWy, 6*ttymuWc JbI^ itzy^ 1^6^ ^pttolidimynll^nol^itib^l^lo^ Widttio trzy- ste%b tirt&ukta ^ pbiiczelWlelii jeAt l^tie SalUó J6fe %inm"o Pfó^ki pó¥6wria^czej, Avyttfamnej w lhn^pd^Ab. " ^zyki^aa 5Z*, ^Wtttóihie ltyfer«tu hettii- 'ftimlttou ^-^-(t-^t^^-pit^lld^^de^ elyrbstftfah^lolmftau. *fe t^tt\W*rti %?7 -c«csdi 3-12- ^^^a-2^btio%yityn^ i* tfze^tttóh 'm&aftblu ^b^e ^^e^zaJ^^lCzei- ^ tn^ta^djdnalla sbtib#etb 1 ^,S bz^tó^ódy. Roz- tWtti: m!e^zia s^ W Jci%gu Ifetscra gbfelh ^ teinttpe- ¥ Jbdta sóilbWy i przemywa g^ m^teioleirn. Cfecz ^ p^zelnycia laczy ie ^ ptzesaczetn i calosc z^akT^a- ^k sta *pttfez b^afalite rfbziWctfu *kwtóu fUMa^o^^gb lv rto#U£eft(ni:' J'OhtS«IMt^Mrfie - ittenttlcflu z Jetebczes- nym dodaniem izopropanolu daje surowy prodiikt z ^sftót^gb po ifeetóystaiizo^valliu z Lmieszaniny metanbl^aceton daje <5zysty hydrat hemifumaranu; 3-tS-(l-metylb-!Z-piróttdynyiidenoaminb)etyiosulfiny- loStidolu o temperaturze topnienia 154,5—157,5°C.Przyklad XXI. Wytwarzanie chlorowodorku 3-(2-aminoetyib)tibihdolu. !Do rbztworu 1,17 cze.sci indolu i i,lS caesci 2«-aminoetylotiolu w 12 cze.s- ciach metanolu dodaje sie powoli w atmosferze- azbtu 11 fc!»$scl i M wodnego Wztworu jodu i ca- tesc miesza sie w ttiaga Jednej godziny, ^o odpa- fowani\i pod zmtiiejszonym ciMeniem. metanolu, pozbistato^c tzakwa^za site 2 czesciami stezonego kwasu soinego i powstaly tramy roztwór ekstra¬ huje sie etetetn ti&Hnryih. Zawiesine wodnego roz¬ tworu i ciala stalego *fkalizuje sie roztworem wb^fOtleftku sodowego i ekstrahuje dwukrotnie eterem etytowyift, p^cttftit ekstrakty eterowe przemywa sie roztworem chlorku sodowego i su¬ szy nad wegMttieiii potasowym. Eter odparowufe sie pod zmnre)SzOnyni sciesnieniem, i otrzymuje sie- 2q woin% zttsirae w postaci pomaianciowego ^bleju.Prssez ietero^m-=me1«notewy roztwór tega oleju prze- pusztóa sie pecherzyki gazowego chlotrowodoru, btrzymujs^c rtilort)wodorek ^i(2*amiiiwetyloytioin" dolu b tettfl^^ti^ Dopnienia tl^-"2lS0C.S5 £tzykl-a«d XXtt. Wytwarzanie fai»aranu " -^fi-metyib^2-sz*fcibwbdbroai^myliden^ ^tyibtibftniAoiu. ^3b rtfztworu fiuoroboranu trójety*- Ibbksoniowegb, sporzadzonego z ^,1 g ^6i miilimoli) etefanu fluorku borowego i 4,1* g (4fcmiiimtli)epi- ,o chiorohydryny Kibdaje sie roztwór *,1 g ^% mlli- *mo!i) K-fmety!kjkat)rolaktatmi w 15 ml suchego CH2C12 i taftóSÓ miesza "sie w ciagu 2,5 godziny bez dostepu wslgoei, po czym dodaje sie 7,7 g (40 milimoli) S^2~-ttónbetylotio)indoiu w 26 ml su- Chego (^HiCla i caiwsc miesaa sie tsez dostepu wil¬ goci w ciagu 72 godzin. Nastepnie dodaje sie do roztworu objetosciowo rówh^ ite§c CH^lj, roztwór przemywa Tsie 70 ml 1 N l^aOH, woda, roztworem, chlorku sodowego i sutfey nad weglanem potaso- 40 wym, saczy i 'odparowuje przesacz pod zmniejszo¬ nym cisnieniem, btrzymujac -8,6vg i«marancztywego; oleistego produktu, który ulega zestaleniu. Oczysz¬ czanie tego produktu iv postaci soli kwasu fumaro- wegb daje hinfatan (E) ^-[2*(l^metylo-2-szesciowo- 45 doroazaphiylidenbamin'o)etylbtiolindolu w postaci bialych krysztalów o temperaturze topnienia 128— -~130°C.Przyklad XXIH. Wytwarzanie fumaranu (E) 3-[2-(l-metylo-l,4,5;6-^terowodoropiiymio^ 50 no-&-amino)^tylotib^itidolu. Do roztworu 16,9 g (753 milimoli) I-[2-tinld61ila-24ib)etyloTtiomocznika w 86 ml acetonu oddaje sie '1J03 g jodku metylu i mieszanine feakcyjna, zabezpieczona przed doste¬ pem wilgoci, miesza *sie *w ciagu 3,5 godziny w 55 temperaturze pokojowej. *Ras"tepnie odparowuje sie pod zmniejszbwym tisnieniem aceton, otrzymujac pomaranczowy olej. &0 roztworu 13^5 g (35 mili¬ moli) tego oleju w IW ml suchego ©MSO dodaje sie rr^eszajax: i ogrzewajac 3',68 g (35 milimoli) N- 60 'm -metylo-l^-propanodwuaminy. W ciagu 1 godizmy " i "46 minut temperatura osiaga 125^ i mieszanine reakcyjna dtrzymuje sie *w tej 'temperaturze w ciagu godziny, po "czym "odparowuje sie pod 'zmniejszonym -cisnieniem rozpuszczalnik, btrzymu- 65 jac Oleisty produkt, 'który rozpuszcza sie chlodzac25 99 353 26 w 50 ml CH2C12 i zadaje 25 ml wody zawierajacej 2 ml stezonego NH4OH. Roztwór ten przemywa sie roztworem chlorku sodowego i suszy nad weglanem potasowym. Wysuszony roztwór odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 6 g wol¬ nej zasady w postaci brazowego oleju.W mieszaninie metanol-izopropanol sporzadza sie z niego sól kwasu fumarowego w postaci bialo- -zólto-brunatnych krysztalów o temperaturze top¬ nienia 212—215DC.Przyklad XXIV. Wytwarzanie cykloheksano- amidosulfonianu 3-[2-(l-metylo-5-fenylo-2-pirolidy- nylidenoamino)etylotio]indolu. Do roztworu fluoro- boranu trójetylooksoniowego w 20 ml suchego CH2C12 dodaje sie roztwór 6,3 g (36 milimoli) N- -metylo-5-fenylopirolidynonu-2 w 10 ml suchego CH2C12. Powstaly roztwór miesza sie w ciagu 3 godzin w temperaturze pokojowej bez dostepu wil¬ goci po czym dodaje sie do niego 5,75 g (30 mili¬ moli) 3-(2-aminoetylotio)indolu w 20 ml suchego CH2CI2 i calosc miesza sie w ciagu 3 dni bez do¬ stepu wilgoci, dodaje 50 ml CH2C12 i przemywa 50 ml 1 N NaOH, woda, roztworem chlorku sodo¬ wego i suszy nad weglanem potasowym. Wysuszo¬ ny roztwór odparowuje sie pod zmniejszonym cis¬ nieniem, otrzymujac wolna zasade w postaci lep¬ kiego, oleistego produktu. Oczyszczenie w postaci soli cykloheksanoamidosulfonowej daje cykloheksa- noamidosulfonian 3-[2-(l-metylo-5-fenylo-2-piroli- dynylidenoamino)etylotio]indolu w postaci bialych krysztalów o temperaturze topnienia 190,5—191,5°C.Wyniki analizy elementarnej. Dla C21H23N3S- •C6H13N03S (349,72) obliczono: C —61,33, H —6,86, N—10,60 znaleziono: C —61,40, H —6,89, N —10,56.Przyklad XXV. Postepuje sie jak w przykla¬ dzie II z tym, ze chloroacetonitryl zastepuje sie równowazna iloscia chlorobutyronitrylu, wytwa¬ rzajac 3-indolilotiobutyronitryl.Nastepnie, postepujac jak w przykladzie VII z tym, ze l-metyloindolilo-3-tioacetonitryl zastepuje sie równowazna iloscia 3-indolilotiobutyronitrylu otrzymanego jak opisano poprzednio, wytwarza sie (E) fumaran 3-[(4-aminobutylotio]indolu o tempe¬ raturze topnienia 116,5—167,5°C. PL