FI65243B - Foerfarande foer framstaellning av heterocykliska derivat av guanidin - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av heterocykliska derivat av guanidin Download PDF

Info

Publication number
FI65243B
FI65243B FI770864A FI770864A FI65243B FI 65243 B FI65243 B FI 65243B FI 770864 A FI770864 A FI 770864A FI 770864 A FI770864 A FI 770864A FI 65243 B FI65243 B FI 65243B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
formula
compound
alkyl
methyl
phenyl
Prior art date
Application number
FI770864A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI770864A (fi
FI65243C (fi
Inventor
Chris Royce Rasmussen
Original Assignee
Mcneilab Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Mcneilab Inc filed Critical Mcneilab Inc
Publication of FI770864A publication Critical patent/FI770864A/fi
Publication of FI65243B publication Critical patent/FI65243B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI65243C publication Critical patent/FI65243C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/18—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D223/12—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/215—Radicals derived from nitrogen analogues of carbonic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/66—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/10—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being unsaturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/06—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members
    • C07C2603/10—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings
    • C07C2603/12—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings only one five-membered ring
    • C07C2603/18—Fluorenes; Hydrogenated fluorenes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

\·Λ»Γ·\ rBl m)KUULUTUSjULKAISU
UTLÄCGNINGSSKRIFT 6 5243 C (4¾ Patentti rry-inr.ettj' 10 Cl 1904 \ħ/ Patent227/10, 401/12, (51) K».fk.3/lnt.ci.3 403/12, 413/12, 417/12
// C 07 D 207/22, 211/72, 223/12 SUOM I — FI N LAN D (21) P»t*nttlh«k*Tmi*-P««nt«n*öknln* 77086U
(22) H»k#ml»pilvt — AnsSknlngtdag l8.03.77 (23) AlkupUvi—GlltlghMsdag 18.03-77 (41) Tulkit Julkiseksi — Bllvlt offmtllg 20.09-77
Patentti- la relrfstcrlhallitin ............. , . ,, ,. .
_ ' . (44) Nlktavikstpanon J* kuuLJulkabun pvm. —
Patent· och registeratyrelMn ' ' AfttSkan utlagd och utl.*krtft*n publkarad 30.12.83 (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus —Begird prlorltet 19 · 03.76 20.12.76 USA(US) 668386, 752588 (71) McNeil Laboratories, Incorporated, Camp Hill Road, Fort Washington, Pennsylvania, USA(US) (72) Chris Royce Rasmussen, Ambler, Pennsylvania, USA(US) (7M Oy Kolster Ab (5I+) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten guanidiinin heterosyklisten johdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framställning av hetero-cykliska derivat av guanidin GB-patenttijulkaisussa 1 409 768 on selostettu useita guanidiinin heterosyklisiä johdannaisia, joiden heterosyklinen osa on 5- tai 6-osainen tyydyttynyt l,3-diatsakarbosyklinen-2-ylideeni. Näiden johdannaisten guanidiini-osan iminotyppi on substituoima-ton. Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet sitä vastoin eroavat siinä suhteessa, että ne ovat tyydyttyneitä monoatsa-heterosyklisiä guanidiinin johdannaisia ja lisäksi niissä on guanidiiniosan iminoty-pessä tilaa ottava substituentti. Tunnettua tekniikan tasoa edustavat lisäksi DE-hakemusjulkaisut 2 321 330 ja 2 502 397.
Keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten guanidiinin heterosyklisten johdannaisten valmistamiseksi, joiden kaava on 2 65243
R3-NR R
• l| ^ R2 \ N'"N'C~N \r d> I 5 R1 ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen ja kvaternääristen suolojen valmistamiseksi, jossa kaavassa n on kokonaisluku 1, 2 tai 3; on vety, C^-Cg-alkyyli, Cg-Cg-sykloalkyyli, Cg-Cg-alken-2-yyli, hydroksi-alempi-alkyyli, aralkyyli tai aryyli; R^ on vety, C^-Cg-alkyyli tai aryyli;
Rg on vety, C^-Cg-alkyyli tai aryyli; on vety, metyyli tai etyyli;
Kg on C^-C^-alkyyli, Cg-C^-sykloalkyyli, aralkyyli tai aryyli; tai ryhmä
-N
merkitsee 3-7-jäsenistä tyydyttynyttä heterosyklistä rengasta, jossa -NR^Rgin ollessa 6-jäseninen rengas voi olla (i) lisäksi happi- tai rikkiatomi tai toinen typpiatomi, jossa voi olla subs-tituenttina alempi alkyyli, fenyyli tai bentsyyli, tai (ii) renkaassa voi olla substituenttina alempi alkyyli jossakin muussa hiiliatomissa kuin siinä, joka on välittömästi typpiatomin vieressä, joka on sidottu karboksimidamidi-ryhmään, esimerkiksi pyrro-lidinyyli, piperidino, morfolino, tiomorfolino, 2,6-di-alempi-al-kyyli-morfolino (edullisesti 2,6-dimetyyli-morfolino), 4-alempi-alkyyli-piperatsinyyli (edullisesti 4-metyyli-piperatsinyyli), U-fenyyli-piperatsinyyli, R on C^-C^Q-alkyyli, Cg-Cg-sykloalkyyli , Ci-CiQ-bisykloalkenyyli, Cg-C^Q-trisykloalkyyli, 1-adamantyylime-tyyli, Cg-C^g-trisykloalkenyyli, aryyli-C^-C^-alkyyli, jonka aryyli-ryhmä on fenyyli tai naftyyli, difenyyli-C-^-C7-alkyyli , naftyyli; fenyyli; metyleenidioksifenyyli; fenyyli, jossa on 1-3 substituent-tia seuraavista: halogeeni, alempi alkyyli ja alempi alkoksi; ja fenyyli, jonka substituenttina on amino, dimetyyliamino, metyyli- 3 65243 amino, dietyyliamino, alempi-alkanoyyliamino, tio-alempialkyyli, sulfinyyli-alempi-alkyyli, trifluorimetyyli, hydroksi, bentsyyli-oksi, alempi-alkanoyylioksi, alempi-alkanoyyli tai nitro; tai 3-pyridyyli, jonka rengashiiliatomeissa on 1-2 halogeeni-, alempi-alkyyli- tai alempi-alkoksisubstituenttia.
Tässä käytettynä etuliite "alempi" merkitsee, että ryhmässä on 1-4 hiiliatomia, ja halogeeni tarkoittaa klooria, bromia, fluoria tai jodia. Kun toinen edellä mainituista tai on alkyyli tai aryyli, niin toinen on edullisimmin vety; ja kun n on kokonaisluku 2 tai 3, niin R2 ja R^ tarkoittavat vetyä.
Koska kaavan I mukaisissa yhdisteissä on tertiäärinen typpi, niin niiden happoadditio- ja kvaternäärisiä suoloja voidaan valmistaa helposti ja tällaiset farmaseuttisesti sopivat suolat kuuluvat myös tämän keksinnön piiriin. Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan muuttaa terapeuttisesti hyväksyttävän, myrkyttömän happoaddi-tiosuolansa muotoon käsittelemällä niitä sopivalla hapolla, kuten esim. epäorgaanisella hapolla, kuten halogeenivetyhapolla, esim. kloorivetyhapolla tai bromivetyhapolla, rikkihapolla, typpihapolla, fosforihapolla ym., tai orgaanisella hapolla, kuten esim. etikka-, propioni-, glykoli-, emboni-, palorypäle-, maloni-, meripihka-, maleiini-, fumaari-, omena-, viini-, sitruuna-, bentsoe-, kaneli-, manteli-, metaanisulfoni-, etaanisulfoni-, bentseenisulfoni-, p-tolueenisulfoni-, sykloheksaanisulfamiini-, salisyyli-, p-amino-salisyyli-hapolla. Suolamuoto voidaan toisaalta muuttaa alkalilla vapaaksi emäsmuodoksi.
Terapeuttisesti tehokkaita kvaternäärisiä ammoniumsuoloja voidaan valmistaa antamalla kaavan I mukaisen yhdisteen reagoida alkyloimisaineiden kanssa, so. alkyyli-, alkenyyli- tai aralkyyli-halogenidien, sulfaattien tai sulfonaattiestereiden kanssa, joita ovat esim.: metyylijodidi, etyylibromidi, propyylibromidi; allyy-likloridi, bentsyylikloridi; tai di-alempi-alkyylisulfaatit, kuten dimetyylisulfaatti, dietyylisulfaatti; alempi-alkyyli-aryylisulfo-naatit, kuten metyyli-p-tolueenisulfonaatti, metyylitluorisulfo-naatti yms. Kvaternointireaktio voidaan suorittaa joko käyttäen liuotinta tai ilman sitä riippuen siitä, onko kvaternointiaine itse sopiva toimimaan liuottimena, joko huoneenlämmössä tai jäähdyttäen, normaalipaineessa tai suljetussa astiassa paineenalaisena.
μ 65243
Sopivia reaktion suhteen inerttejä orgaanisia liuottimia tähän tarkoitukseen ovat eetterit, kuten dietyylieetteri ja tetrahydrofu-raani, hiilivedyt, kuten bentseeni ja heptaani, ketonit, kuten asetoni ja butanoni, alemmat alkanolit, kuten etanoli, propanoli ja butanoli; tai orgaaniset happoamidit, kuten formamidi tai di-metyy-liformamidi. Kvaternäärisen suolan anionifunktio voidaan vaihtaa helposti tavanmukaisella ioninvaihtotekniikalla.
Poikkeuksellisen voimakkaan verensokeria alentavan (hypo-glykemisen) tehonsa puolesta parhaana pidettyjä keksinnön mukaisia yhdisteitä ovat seuraavan kaavan I mukaiset yhdisteet:
Rlin~<CVn J*!· R, rio—\ n/’ = n-c-n\ (II) | R8 R6 ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditio- ja kvater-nääriset suolat, jossa kaavassa n = 1 tai 2;
Rg on alempi-alkyyli, allyyli, hydroksi-alempi-alkyyli tai bentsyyli;
Ry on metyyli tai etyyli;
Rg on alempi-alkyyli, syklopentyyli tai sykloheksyyli; tai -NRyRg on pyrrolidino, piperidino, morfolino tai tiomorfo- lino;
Rg on fenyyli, edellä selostettu substituoitu fenyyli, 1-adamantyyli ja 1,1,3,3-tetrametyylibutyyli, sykloheksyyli, di-fcnyylimetyyli, naftyyli tai 9-fluorenyyli; R^g on vety tai C^-Cg-alkyyli; R11 on νθΐ^ C^-Cg-alkyyli, edellyttäen että ainakin toinen mainituista R-^g ja R^ on vety.'
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että 65243 a) yhdiste, jonka kaava on _© R3-|-(CH2>n *2-^ ϊΘ (III>
N
u- h J
jossa X on metoksi tai etoksi ja Y® on BF^ ® tai OSO^F Θ, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on
NR
h2n-c-nr4r5 (IV) sopivassa vedettömässä orgaanisessa liuottimessa, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on
R3-r— (CH2)n NR
R2 —\ N ^·=Ν-ί!- nR4Rs . HY (V) h ja yhdiste V muutetaan emäsmuotoon I sinänsä tunnetulla tavalla, esimerkiksi käsittelemällä alkalilla; tai b) yhdiste, jonka kaava on R--1—(CH„) 3 2 n R„_L —S (alempi-alkyyli) (Ill-e) ΙΘγ© R1 jossa Υ^θ on anioni, kuten J®; OSC^F Θ, metyylisulfaatti; tosy-laatti tai mesylaatti, saatetaan reagoimaan edellä määritellyn kaavan (IV) mukaisen yhdisteen kanssa vedettömässä orgaanisessa liuottimessa, ja saatu kaavan I mukaisen yhdisteen suola muutetaan emäsmuodoksi (I) sinänsä tunnetulla tavalla, esimerkiksi käsittelemällä alkalilla; tai c) kaavan (III) mukaisen yhdisteen (jossa R^ on vety) vapaa emäs-muoto, jonka kaava on 6 65243 R3-i— <C?2}n (IX) R? —L >>— x saatetaan reagoimaan kaavan (IV) mukaisen yhdisteen kanssa vedettömässä orgaanisessa liuottimessa, edullisesti korotetussa lämpötilassa, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on
R3—— (CH2 )n NR R3 -—<CH )n NR
I II tautomeerit. f 11 , v r2—L n>n-c-nv^ ; — r2—\n^,L'[J'^rur5 (x)
H
tai d) yhdiste, jonka kaava on
-.O
R,-r-<CH,)„ I Θ R2—0S03Me (XII) R1 saatetaan reagoimaan kaavan (IV) mukaisen yhdisteen kanssa vedettömässä orgaanisessa liuottimessa, edullisesti lämpötilassa 25-100°C, jolloin saadaan kaavan I mukaisen yhdisteen metyylisulfaatti-suola, joka voidaan muuttaa vastaavaksi kaavan (I) mukaiseksi emäkseksi käsittelemällä alkalilla; tai e) yhdiste, jonka kaava on
Rq---(CH,) 3 2 n I _ , . . (Xlla) R _I L-Ο alempi alkyyli K2 N/n.0 alempi alkyyli R! saatetaan reagoimaan kaavan (IV) mukaisen yhdisteen kanssa vedettömässä orgaanisessa liuottimessa, jolloin saadaan kaavan I vapaa emäs; tai 65243 f) yhdiste, jonka kaava on R--(CH„ )
3 2 G
R„_L / i Cl C1W (XIII) I Θ R1 saatetaan reagoimaan kaavan (IV) mukaisen yhdisteen kanssa vedettömässä aproottisessa liuottimessa, edullisesti aromaattisessa hiilivedyssä, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste; tai g) yhdiste, jonka kaava on
Ro_ (CH0 ) SR* 3 | 2 n j R2—L >-N“C- NR . HZ (XVII) N' k jossa R' on etyyli tai metyyli ja HZ on happo, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on NHR^R^', jossa R^' on sama kuin R^ paitsi ei fenyyli eikä substituoitu fenyyli, edullisesti alemmassa alkanoli-liuottimessa ja palautusjäähdytyslämpötilassa, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste happoadditio-muodossa, joka muutetaan emäsmuotoon käsittelemällä alkalilla; tai h) kaksi mooliekvivalenttia yhdistettä, jonka kaava on r3 (CH2)n 2
R0-L '= NH
1 | (xiv) R1 saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on
NR
ci-c-nr1+r5 edullisesti aproottisessa liuottimessa, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste emäsmuodossa; ja haluttaessa i) nitrotenyyliryhmä pelkistetään aminofenyyliryhmäksi, ii) aminofenyyli muutetaan reaktiossa alemman alkaanihappoanhydri-din kanssa alempi-alkanoyyliaminofenyyliryhmäksi, iii) tio-alempialkyylifenyyli hapetetaan sulfinyyli-alempi-alkyyli-fenyyliryhmäksi, 8 65243 iv) bentsyylioksifenyyliryhmä pelkistetään hydroksifenyyliryhmäk- ' si tai v) hydroksifenyyliryhmä muutetaan reaktiossa alemman alkaanihapon ja kondensointiaineen kanssa alempi-alkanoyylioksifenyyliryhmäksi, ja haluttaessa saatu yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi tai kvaternääriseksi ammoniumsuoläksi.
Menetelmävaihtoehdon a) mukaisessa reaktiossa kaavan IV mukaisen yhdisteen valmistamiseksi reagoivia aineita käytetään edullisimmin stökiometrisiä määriä. Sopivia vedettömiä orgaanisia liuottimia ovat alemmat alifaattiset alkoholit, kuten esim. metano-li, etanoli, 2-propanoli, tert.-butanoli ja muut samanlaiset; eetterit kuten esim. di-etyylieetteri, tetrahydrofuraani, dioksaani; alemmat halogenoidut hiilivedyt, kuten esim. kloroformi, metylee-nikloridi, 1,2,-dikloorietaani; aromaattiset hiilivedyt, kuten esim. bentseeni, tolueeni, ksyleeni. Yleensä voidaan käyttää lämpötiloja, jotka vaihtelevat ympäristön lämpötilasta 0°C:een. Tuote V, joka on vastaavan HY-suolan muodossa, muutetaan vastaavaksi emäkseksi I tavanomaisin menetelmin, esim. käsittelemällä sopivalla alkalilla, kuten alkalimetalli- tai maa-alkalimetallihydroksi-dillä tai karbonaatilla.
Lähtöaineina käytetyt kaavan III mukaiset laktaamifluori-boraatit, joissa Y®on , ovat yleisesti tunnettuja ja niitä voidaan saada kirjallisuudessa esitettyjen menetelmien avulla, kts. esim. CA-patenttijulkaisuja 850 116 ja 950 H6H, US-patentti-julkaisua 3 867 658 , Ber. 2063 (1956) ja Org. Synth. M_6, 113, 120 (1966). Kaavan III mukaisia laktaami-fluorisulfonaatteja, joissa Y®on OSC^F®, valmistetaan samalla tavoin. Yleensä annetaan kaavan VI mukaisen laktaamin reagoida sopivan trialkyyliokso-nium-fluoriboraatin VII tai metyylifluorisulfonaatin VIII kanssa, jolloin saadaan vastaava laktaamisuola. Reaktio suoritetaan edullisesti lämpötilassa, joka on 0°C:een ja ympäristön lämpötilan välillä, inertissä kuivassa suojakaasussa (esim. typpi tai argon), inertissä vedettömässä alemmassa halogeenihiilivety-liuottimessa, kuten esimerkiksi kloroformissa, 1,2-dikloorietaanissa, metyleeni-dikloridissa (kaikkein parhaimpana pidetty). Muita mahdollisesti käytettäviä vedettömiä inerttejä orgaanisia liuottimia ovat eetterit, kuten esim. dietyylieetteri, dioksaani, terahydrofuraani 9 65243 (THF), 1-2-dimetoksietaani; aromaattiset hiilivedyt, kuten esim. bentseeni, tolueeni, ksyleeni ym. Edellä olevat reaktiot voidaan esittää seuraavasti: - Θ κΜ 'Ύη * ««w —* R^CiV" θ <Vn " (Ill-a) η Θ R3 r3 — — (CH2)n I + MeOSO?F -> j /Γ)
R2 -Kn/~0 ί?2 \ OMe OS02FW
I i
Ri (viii) R± .m- — (VI) (Ill-b)
Menetelmävaihtoehdossa b) käytettyjä kaavan III-c mukaisia 2-alempi-alkyylitiolaktiimieettereitä voidaan valmistaa antamalla kaavan VI mukaisen laktaamin reagoida P2S^:n kanssa R.Gompperin ja W.Elserin menetelmän mukaan, Org.Syn., Coll. Voi. V sivut 780-783, jolloin saadaan kaavan Via mukaista tiolaktaamia. Kun tätä tiolak-taamia käsitellään alempi-alkyloimisaineella, kuten metyylijodidil-la, metyyli-fluorisulfonaatilla, dimetyylisulfaatilla, metyylitio-sylaatilla, metyylimesylaatilla, saadaan haluttuja 2-alempi-alkyyli-tiolaktiimi-eettereitä vastaavina suoloina. Näin saatujen alempi-alkyylitiolaktiimieetterisuolojen reaktio sopivan, kaavan IV mukaisen guanidiinin kanssa antaa tulokseksi kaavan I mukaisia vastaavia suoloja 10 6 524 3 R3 I (CH2)n p s R3 Γ" CCH2Jn R —k 1 --R —\ ,.L alempi-a Iky loi- 2 2 misaine
I I
Rx Rx (VI) (Via) R, -(CH,) 3 * L Ώ n .i c , . . (IV) \ (I) (suola) R, - 'is— S alempialkyyli - nq I V© R1 (III-c)
On huomattu, että edellä mainituissa olosuhteissa, joissa kaavan Ill-b mukaiset laktaami-fluorisulfonaatit reagoivat kaavan IV mukaisten guanidiinien kanssa, saattaa sivureaktioissa syntyä seuraavan tyyppisiä sivu-tuotteita: Γ 10
R3-j—(CH2Jn NR
R2-^XhKJ=N-l-NRt+R5 . CH3 0S02F^ _ jotka voidaan eristää tavanomaisilla talteenottomenetelmillä. Tällaiset suolat ovat kaavan I kvaternäärisiä johdannaisia, jotka vaikuttavat mahahapon eritystä estävästi ja hypoglykeemisesti.
Menetelmävaihtoehdossa c) lähtöaineena käytetty kaavan III mukaista yhdistettä vastaava vapaa emäs-muoto (kaava IX) valmistetaan käsittelemällä suolaa alkalilla, edullisesti halogenoidussa hiilivedyssä, kuten metyleenidikloridissa tai kloroformissa. Kaavan IX mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan guanidiinijohdannaisen IV kanssa, edullisesti vedettömässä alemmassa alkanolissa, kuten meta-nolissa, isopropanolissa tai tert.-butanolissa , jolloin saadaan vastaavia kaavan I mukaisia yhdisteitä, jotka saattavat esiintyä tauto- 11 65243 meerisessä muodossa X. Korkeampia lämpötiloja aina pystyjäähdytys-lämpötiloihin saakka on edullista käyttää jälkimmäisen vaiheen aikana, samaten kuin stökiometristä ylimäärää vapaata emästä IX.
- Θ R3_T"(CH2)n R3 I (CH2)n
; | Y © NaOH . _ I | Y (IVK
! R2 \N'·^ X CH Cl^ 2 ^ N^' alkanoli I H 22 (III) (IX)
R~——(CH0N R3 [ <CH2}n NR
3 2 NR tl I .. U „ tautomeerit v ^ L .1—., ^ R2“"\N^tN_C_NR*4R5 -- r2 \ n N-C-NRlfR5
H
(X)
Menetelmävaihtoehdossa d) käytetty lähtöaine (XII), jonka avulla voidaan valmistaa saattamalla laktaami (VI) reagoimaan dime-tyylisulfaatin (XI) kanssa Bredereck'in et ai. kuvaamissa reaktio-olosuhteissa, Chem. Ber. 96 1350 (1963). Reaktio suoritetaan mieluimmin vedettömässä inertissä orgaanisessa liuottimessa, kuten esim. aromaattisessa hiilivedyssä esim. bentseenissä, tolueenissa tai ksyleenissä, eetterissä, kuten esim. tetrahydrofuraanissa tai dioksaanissa, tai halogenoiduissa hiilivedyissä, esim. 1,2-dikloori-etaanissa, kloroformissa tai muissa sen kaltaisissa. Saadun metosul-faatti-suolan (XII) annetaan sen jälkeen reagoida halutun guanidii-nijohdannaisen (IV) kanssa, edullisimmin lämpötilassa 25-100°C, jolloin saadaan tulokseksi vastaavia metyylisulfaattisuoloja, joiden kaava on I, jotka vuorostaan voidaan muuttaa vastaaviksi kaavan I mukaisiksi vapaiksi emäksiksi alkalilla käsittelemällä.
Menetelmävaihtoehdon e) mukaisesti kaavan I mukaisia vapaita emäksiä saadaan käyttäen lähtöaineena metosulfaattisuolasta XII reaktiossa alkalimetalli-alempi-alkoksidin kanssa H. Bredereck'in I2 6524 3 et ai selostamissa reaktio-olosuhteissa, Chem. Ber. 97, 3081-3087 (1964) saatua vastaavaa laktaami-asetaalia, jonka kaava on Xlla. Laktaami-asetaalin annetaan vuorostaan reagoida sopivan, kaavan IV mukaisen guanidiinin kanssa, jolloin saadaan kaavan I mukaista vapaata emästä. Edellä olevia reaktioita voidaa^ esittää seuraavasti: R3 i (aVn (Me0)QS0o R3 (CH2\i _ (IV)HOSO-Me R2-\n/"° (XI) μ^ΜΘ 0S°3Me
N
I i *ι Ri (VI) (XII) aikaiimetalli-alkoksidi i/ R3 - (IV) (I) (vapaa R _ L 0 alempi altyyli emäs) 2 | 0 alempi alkyyli h (Xlla)
Menetelmävaihtoehdon f) mukainen reaktio suoritetaan vedettömässä aproottisessa liuottimessa kuten esim. eetterissä, kuten dietyylieetterissä, dioksaanissa tai THF:ssa, halogenoiduissa hiilivedyissä, kuten kloroformissa, metyleenidikloridissa tai 1,2-di-kloorietaanissa, edullisimmin aromaattisessa hiilivedyssä, kuten bentseenissä, tolueenissa, ksyleenissä ym. Kaavan XIII mukaisia kloridi-suoloja saadaan helposti aktivoimalla laktaami VI fosgee-iiilla (C1C0C1) tai tionyylikloridilla (S0C12) W.Jentzsch'in ja M.Seefelderin ohjeiden mukaan, Chem. Ber. 98, 274 (1965), jolloin kehittyy vastaavasti joko C02:ta tai S02'-ta. Edellä oleva reaktio i 65243 13 voidaan esittää seuraavan kaavan mukaan: ^ 2 ♦ C1C0C1 3 i Ο (IV) V-1 '-n R?_L y)-C1 C1 ^ —-i(I) 2 0 (tai S0Clo)(S0o*) 2 ^ > i I©
Ri 1— -1- —1 (VI) K 1 (XIII)
Paitsi käyttämällä edellä mainittuja laktaameja VI lähtöaineina, voidaan keksinnön kohteena olevia kaavan I mukaisia yhdisteitä valmistaa myös kaavan XIV mukaisista 2-imino-yhdisteistä, joissa n, R^, ja R^ merkitsevät samaa kuin edellä on selostettu. Mainitut 2-imino-yhdisteet XIV ovat useimmat kirjallisuudesta tunnettuja. Niitä voidaan myös valmistaa CA-patenttijulkaisun 950 464 kuvaamalla menetelmällä (kts. esimerkiksi siinä olevaa esimerkkiä 14). 2-imino-yhdiste saatetaan reagoimaan kaavan XV mukaisen iso-tiosyanaatin kanssa, jossa R on edellä määritelty, edullisimmin ei kuitenkaan 9-fluorenyyli, reaktion suhteen inertissä orgaanisessa liuottimessa, esim. bentseenissä, Cl^C^rssa tai kloroformissa, lämpötilavälillä 0°C:sta ympäristön lämpötilaan, noin 2-24 h ajan, suunnilleen ekvimolaarisissa suhteissa. Näin saaduissa tiourea-yh-disteissä XVI, joista useat tunnetaan US-patenttijulkaisusta 3 717 648, tiofunktio (=S) muutetaan sitten alkyylitio-funktioksi (-SR1) yhdisteen XVI reaktiolla kaavan R'X mukaisen alkyloimisai-neen kanssa, jossa R* on etyyli, tai edullisimmin metyyli, ja X on jodidi (edullisimmin), tosylaatti, metosulfaatti, mesylaatti, fluo-risulfonaatti ym. Sopivia liuottimia käytettäväksi alkyloimisreak-tiossa ovat eetterit , mieluimmin dietyylieetteri, tetrahydrofuraani tai dioksaani, alemmat ketonit, esim. asetoni, 2-butanoni ym.,halo-genoidut hiilivedyt ja alemmat alkanolit, mieluimmin metyleenidi-kloridi ja metanoli. Erityisen sopiva alkyloimisaine on metyylijodidi metanolissa. Yleensä käytetään ekvimolaarisesta määrästä aina suureen stökiometriseen ylimäärään asti alkyloimisainetta määrän ollessa riippuvainen tiourean XVI reaktiokyvystä tai sen liukenevaisuu- i1* 65243 desta käytettyyn liuottimeen. Alkylointireaktio voidaan suorittaa lämpötiloissa, jotka vaihtelevat ympäristön lämpötilasta palautus-jäähdytyslämpötilaan tai sopivissa suljetuissa astioissa korkeammissa lämpötiloissa.
Menetelmävaihtoehdossa g) kaavan XVII mukaiset alkyylitio-yhdisteet, jotka ovat happoadditiosuolojen (HX) muodossa, saatetaan reagoimaan lämpötiloissa, jotka vaihtelevat ympäristön lämpötilasta palautusjäähdytyslämpötilaan, tai sopivissa suljetuissa astioissa korkeammissa lämpötiloissa kaavan NHR^R^ mukaisen amiinin kanssa. Reaktio suoritetaan edullisesti alemmassa alkanoli-liuottimessa kuten isopropanolissa ja tert-butanolissa palautus-jäähdytyslämpötilassa, jolloin saadaan kaavan I mukaisen guani-diinijohdannaisen vastaava happoadditiosuola , joka voidaan muuttaa vastaavaan emäsmuotoon käsittelemällä sopivalla alkalilla. Edellä olevat reaktiot voidaan kuvata seuraavasti: R3-«Ä,>n r3 (CH2)n
R I R_NCS s R I I
R2 \ M NH -K2 -^=N-C-NHR
N (XV) , J, k (XIV) (XVI)
Ro-(CH^) opi R'Z . R it -> 2—\n^lN-C-=NR . HZ -> (XVII) R3-(°Η?)η NR p (ru )
I I! 1V -.· NR
R2 “k N >N-C-NR)1R5 . HX R2.
R1 R1 (!) * SU°la (I) 15 65243
Kaavan XV mukaisia isotiosyanaatteja, joista useat ovat tunnettuja, voidaan valmistaa kirjallisuudesta tunnetuilla isotiosya-naattien valmistusmenetelmillä. Niitä voidaan saada esimerkiksi seu-raavissa viitteissä kuvatuilla menetelmillä: M. Bogemann’in et ai. "Methoden der Organischen Chemie Houben-Weyl", Eugen Mliller (Toim.), Georg Thieme (Julk.), Stuttgart, Saksa, osa 9, sivut 867-884 (1955); "Preparation des Isothiocyanates Aromatiques", A.Rasschaert et ai., Ind. Chim., Belgia, 32, 106 (1967); DE-patenttijulkaisu 1 300 559; J.Org.Chem. 36, 1549 (1971); US-patenttijulkaisut 2 395 455 ja 3 304 167; FR-patenttijulkaisu 1 528 249; "A New Synthesis of Aliphatic Isothiocyanates", Angew.Chem. internat. Ed., 6, 174 (1967); Bull. Chem.Soc.Japan, 48, 2981 (1975); Tetrahedron, 29, 691 (1973); Chem. Ber., 101, 1746 (1968); ja J.Indian Chem.Soc. 52, 148 (1975).
Edellä olevassa, yhdisteen XVII ja amiinin, HNR^R^, reaktiossa on stökiometrinen ylimäärä jälkimmäistä, esim. siten, että mooli-suhteet ovat 1:1,05-1:2,0. Mikäli käytetään vain pientä ylimäärää amiinia HNR^R^, voi olla edullista lisätä stökiometrinen ekvivalentti tertiääristä alkyyliamiinia, esim. Et^N, reaktionopeuden edistämiseksi. Reaktion aikana voi syntyä sivutuotteita, kuten:
NR
Il Rq—T(CH2)n H„N _C_ NRaR, . HX ja i R2-\kt>NR4R5 · N Λ I Θ R1 Tällaiset sivutuotteet saadaan erotetuksi halutusta kaavan I mukaisesta tuotteesta tunnetuin menetelmin esim. fraktioivan liuotuksen avulla.
Menetelmävaihtoehdossa h) 2-iminoyhdiste XIV saatetaan reagoimaan mooliekvivalenttisuhteessa noin 2:1 kaavan XVIII mukaisen yhdisteen kanssa. Reaktiossa muodostuu myös ekvivalentti 2-iminoyhdisteen XIV suola XIX. Tämän vuoksi reaktion annetaan mieluimmin tapahtua aproottisessa liuottimessa, joka liuottaa ensi sijassa halutun kaavan I mukaisen tuotteen emäksen muodossa ja happoadditiosuolan XIX sakkana. Nämä kaksi voidaan sitten erottaa helposti toisistaan suodatta- ie 65243 maila, ja suola voidaan muuntaa vapaaksi emäkseksi tavanmukaisella käsittelyllä ja käyttää uudestaan. Tyypillisiä selektiivisiä liuottimia ovat eetterit, esim. dietyylieetteri ja THF, alemmat alkano-lit ja esterit, esim. asetoni, metyylietyyliketoni, etyyliasetaatti ym., aromaattiset hiilivedyt, esim. bentseeni, tolueeni, ksy-leeni ym., ja asetonitriili. Yleensä pidetään dietyylieetteriä parhaana. Edellä oleva reaktio voidaan esittää seuraavasti:
R~ : (CH0) NR
3 f n II
2 r2 —J=.- nh + ci-c-nr4r5 > R1 (XIV) (XVIII) R3--(CH2)n NR R3 j (aVn | r2—^ n^n-c-nr4r5 ’ HC1 ψ I 1 R1 *1 (I) (XIX)
Erilaisten guanidiinijohdannaisten valmistusta on selostettu laajasti kirjallisuudessa. Tämän vuoksi kaavan IV mukaisia gua-nidiinijohdannaisia saadaan useilla synteettisillä menetelmillä. Esim. kaavan XX mukainen tiourea, jossa R on sama kuin edellä esitetty ^yhdiste on valmistettu menetelmien mukaan, joita ovat selostaneet R.L.Frank & P.V.Smith, Org. Syn. Coll. osa III, sivu 735 (1955); A.Rasschaert et ai. Ind.Chim. Belgia, 32, 106 (1967); G.Barnikow & J.Bodeker, J.fiir prakt. Chemie, 313, 1148 (1971); R.G.Neville & J.J.McGee, Org.Syn.45, 69 (1965); C.P.Joshua & K.N. Rajasekharan, Chem. & Ind. sivu 750 (1974); ja J.Chem.Soc. Transactions, s. 1702 (1924)7, muutetaan kaavan XXI mukaiseksi alkyyli-tioyhdisteeksi siten, että edellinen alkyloidaan edellä kuvatun alkyloimisaineen R’X:n avulla. Näin saadun alkyylitioyhdisteen XXI annetaan sitten reagoida sopivan, kaavan HNR^R^ mukaisen amii 17 65243 nin kanssa (kaavassa ei kuitenkaan saa olla fenyyli eikä substi-tuoitu fenyyli), jolloin saadaan guanidiinijohdannaista XXII hap-poadditiosuolan muodossa HX, joka voidaan muuttaa sitten vastaavaan emäsmuotoon IV käsittelemällä tavanmukaisesti alkalilla. Reaktio-nopeuden kiihdyttämiseksi voidaan edullisesti käyttää tertiääristä alkyyliamiinia, esim. Et^N. Edellä olevan reaktion olosuhteet ovat samat kuin aikaisemmin kuvatussa reaktiossa, jossa tiourea XVI muutettiin alkyylitioyhdisteeksi XVII ja lopulliseksi tuotteeksi I. £kts, L.A.Kiselev et ai., C.A., 82, 86179 t (1975).7.
S SR'
Il I HNR R
RNH-C-NH2 R'X >. RN = C-NH2'HX ^ (tautomeerinen) (XX) (XXI) , ΡΛ RN=C-NH,'HX a-lKal! ^ RN=C-NH, i s l (tautomeerinen) (XXII) (IV)
Kaavan IV mukaisten guanidiinien valmistusmenetelmässä, joiden kaavassa R on fenyyli tai substituoitu fenyyli, Rj^ on vety ja R^ on fenyyli tai substituoitu fenyyli, lähdetään sopivasta N'N-diaryylitioureasta, jonka kaava on ArNHC(=S)NHAr*, jossa sekä Ar että Ar' merkitsevät fenyyliä tai substituoitua fenyyliä, ja sen annetaan reagoida ammoniakin kanssa menetelmän mukaan, joka on selostettu J.Org.Chem. (Neuvostoliitto), 2 (1), 2144 (1966) (englannin kielinen käännös).
Toinen menetelmä, jonka mukaan voidaan valmistaa guanidii-neja, joiden kaava on IV, mieluimmin sellaisia, joissa R on edellä selostettu alkyyli, sykloalkyyli, aralkyyli, difenyylialkyyli, fenyyli ja fenyyli, jonka substituenttina on alempi alkyyli, alempi ie 65243 alkoksi, halogeeni tai nitro, on kuvattu Angew.Chem.internat. Ed.
8, 24, 26 (1969), E.Kiihle, ja siinä mainituissa viitteissä; menetelmään sisältyy kloridin jaksottainen siirto sopivasta isosyani-di-dihalogenoidista XXIII. Jälkimmäinen, jonka valmistuksen on selostanut E.Kiihle et ai. Angew,Chem. internat .Ed . 6 . 649 (1967 ), saatetaan reagoimaan amiinin HNR^R^ kanssa, jossa on muu kuin fenyyli tai substituoitu fenyyli, ja liuoksessa on tällöin mukana trialkyyliamiinia, esim. trietyyliamiinia. Reaktio suoritetaan reaktion suhteen inertissä aproottisessa vedettömässä liuottimessa, kuten dietyylieetterissä, halogenoidussa hiilivedyssä, aromaattisessa hiilivedyssä ym., jolloin saadaan monohalogenoidiyhdiste XXIV. Kun reaktioseosta käsitellään ylimäärällä vedetöntä ammoniakkia, ja sitten laimealla alkalilla, esimerkiksi alkalimetallihydroksidil-la tai -karbonaatilla, saadaan tulokseksi vastaavaa guanidiinijohdannaista IV.
Cl NR„R, I I μ 5 RN = C-C1 + HNR4R5 + EtgN -> RN = C-C1 + Et3N*HCl (XXIII) (XXIV)
NR R
I xs nh3 RN = C-C1 --> C1V' (XXIV)
Kaavan IV mukaisia guanidiideja, joissa R on fenyyli tai substituoitu fenyyli, voidaan valmistaa myös menetelmän avulla, jossa annetaan sopivan aniliinin XXV reagoida kaavan XXVI mukaisen syanamidin kanssa, jolloin saadaan tulokseksi guanidiinisuolaa XXII; tämän menetelmän ovat selostaneet N.M.Golyshin et ai. brittiläinen patentti n;o 1 341 245 ja Chem.Abs. 79, 66052 f (1973), 80, 95571 a (1974), 82, 86179 t ja 68, 86760 g (1968).
Kts. myös J.Diamond et ai., amerikkalainen patentti n:o 3 976 643, 24 päivänä elokuuta 1976.
19 65243 R-NH2 + NC-NR^ - HC1 -> (XXII) —aij<a·1-1-(IV) (XXV) (XXVI) Tämän lisäksi voidaan valmistaa kaavan IV mukaisia guani-diineja, joissa R on fenyyli tai substituoitu fenyyli, W.Abrahamin & G.Barnikow'in menetelmän· mukaan , Tetrahedron, 29, 691, 699 (1973)!, jossa selostetaan sopivan 2-isotiosyanaattoamidiinin, jonka kaava on XVII, hapan hydrolyysi, ja yhdiste on saatu monohaloidi-yhdisteen XXIV ja ammoniumsyanaatin reaktiosta keskenään.
NR4R5 nr4r5 RN=C-C1 rn = C-NCS --(XXII) + cos
HÖH
(XXIV) (XXVII)
Vielä eräs tapa valmistaa kaavan IV mukaisia guanidiineja, joissa R on sama kuin aluperin on selostetttu, on H.G.Viehe'n A Z. Janousek’in menetelmä, Angew. Chem. internat.Ed.12, (10),806 (1973), jossa annetaan sopivan dikloorimetyleeniammoniumsuolan, jonka kaava on XVII, paitsi kun NR4R& on tiomorfoliino-l-oksidi, sopivan amiinin XVIII kanssa, jolloin saadaan tulokseksi vastaavaa monoha-loidiyhdistettä XVIII, jota käsitellään sitten ylimäärällä ammoniakkia, jota seuraa alkali, kuten edellä, jolloin saadaan haluttua gua-nidiinijohdannaista IV.
Cl NR. Rc I I 4 5 RNH0 + C1-C = NR. R ®C1^-^ RNC = C-C1 XS- NH3-^ alkal1· ~>-(IV) (XXV) (XXVIII) (XVIII)
Kaavan I mukaisilla yhdisteillä ja niiden happoadditio-ja kvatennäärisillä suoloilla on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia, ne ovat erityisesti anti-sekretorisia eli mahahapon eritystä ehkäiseviä ja hypoglykeemisiä aineita. Yhdisteillä on on osoitettu olevan eritystä ehkäisevä vaikutus rotilla suori- 20 6524 3 tuissa maha-avannekokeissa. Kokeet suoritettiin Sprague-Dawley naarasrotilla siten, että tutkittavaa yhdistettä injektoitiin intraduodenaalisesti (i.d.) ja annoksina 2,5-40 mg/ruumiinpaino-kilo. Rottien annettiin paastota 24 h ennen testiä ja ne saivat vettä ad libidum ja ne pidettiin yksittäishäkeissä. Testipäivänä rotat punnittiin ja valikoitiin niin, että kussakin testissä rottien painot vaihtelivat - 20 g.
Leikkaus suoritettiin kevyessä eetterianestesiassa. Niin pian kuin rotta oli nukutettu, sen hampaat poistettiin käyttäen pieniä puristuspihtejä. Vatsan keskiviivaa myöten tehtiin viilto noin 11/2 cm:n pituudelta ja mahalaukku ja pohjukaissuoli otettiin esiin. Jos tässä vaiheessa mahalaukku oli täynnä ruokaa tai ulosteita, rotta hyljättiin. Sutuuralla 4-0 tehtiin mahalaukun pohjaan ryppynauhasilmukka pitäen huolta siitä, ettei alueella olevia verisuonia lävistetty. Ryppynauhan keskustaan mahalaukkuun tehtiin pieni lovi ja mahalaukkuun pantiin kanyyli, so. pieni vinyyliputki, jossa oli laippa toisessa päässä, ja rypytyslanka-silmukka suljettiin tiiviisti laipan ympäri. Välittömästi tämän jälkeen annettiin koeyhdistettä i.d. 0,5 ml/100 g rotan painoa kohti. Tavallisesti käytettiin kolme rottaa kutakin kokeiltavaa lääkeannosta kohti. Kontrollirotat saivat kantaja-ainetta, tavallisesti 0,5-prosenttista metyyliselluloosan vesiliuosta.
Kun koeyhdiste oli annettu, suljettiin vatsan peitteet ja iho samanaikaisesti kolmella neljällä 18 mm:n haavahakasella ja kanyyliin asetettiin kokoojaputki. Kukin rotta pantiin laatikkoon, jossa oli pitkittäinen rako, josta kanyyli voi roikkua vapaasti ja rotta sai siten liikkua esteettömäsii. Kun rotta oli saanut olla stabiloitumassa 30 min, kanyylin kokoojaputki poistettiin ja tilalle asetettiin puhdas putki mahanesteen keräämistä varten. Keräystä jatkettiin 1 h ajan. Kokeen lopussa kanyyli otettiin pois ja rotta tapettiin.
Kerätty mahanestenäyte kaadettiin sentrifugiputkeen ja sent-rifugoitiin, jotta sedimentti laskeutuisi alas. Otettiin volyymi-lukemat, ja päälläolevasta nesteestä pantiin 1 ml dekantterilasiin, joka sisälsi 10 ml tislattua H^Orta, ja titrattiin pH-arvoon 7 käyttäen 0,01-m NaOH:ta. Määritettiin seuraavat arvot: volyymi, titrattava happo ja kokonaishappokulutus; volyymi - mahanesteen kokonaismäärä ml:oissa miinus sedimentti; titrattava happo (milli- 21 6524 3 ekvivalentteja/l) = 0,01-m NaOH:n määrä, joka tarvitaan titraamaan happo pH-arvoon 7; kokonaishappokulutus = tiirattava happo x volyymi. Tulokset ilmoitetaan estoprosentteina kontrollikokeisiin verrattuna ja 5 %:n minimiesto todistaa erityksen estovaikutusta.
Seuraavassa taulukossa on vertailuyhdisteillä A, B, C ja D (US-patenttijulkaisun 3 56H 010 neljä edullisinta yhdistettä) sekä keksinnön mukaisilla yhdisteillä edellä selostetussa kokeessa saadut koetulokset.
Yhdiste esi- Annos, mg/kg p.o. Maksimiesto-% merkistä no.
I/D, XIV 100 41 VI-4 100 61 VI-17 100 28 VI-23 10 (s.c.) >25 VI-19 100 16 XV-15 100 53 XV- 21 10 >25 XVI- 1 100 52 VI-1 100 >25 VI-13 100 59 XV-22 10 >25 XV-23 10 >25 XV-24 100 20 XV-25 10 12 XV- 29 100 28 XXXI 100 (s.C.) 48 XVI- 9 100 >25 XVI-10 100 >25 XVI-13 100 48 XVI-15 100 54 VI-18 10 49 VI-7 100 25 VI-20 100 (s.c.) 52 VI-15 100 36 VI-3 10 21 VI-16 100 41 VI-10 100 40 VI-21 50 (s.c.) 40 22 6 5 24 3
Yhdiste esi- Annos, mg/kg p.o. Maksimiesto-% merkistä no.
VI-11 10 (s.c.) 26 XVI-3 100 15 XV-3 100 14 XV-7 100 59 VI-22 100 (s.c.) 41 XVIII/A 100 66 XV-9 5 27 XV-10 5 11 XV-14 100 13 XV-2 0 10 19 XV-28 100 (s.c.) 45 XV-26 10 10 XV-31 10 8 VI-8 100 (s.c.) 38 XV- 2 7 100 (s.c.) 25 XVI- 11 100 (s.c.) 35 XVI-14 100 (s.c.) 32 XXX 100 (s.c.) 20 Λ
Vertailuyhdiste A 309 20 B 401 37 C 353 21 D 165 17 A = 2-tioureido-3,3,-diienyyli-5-^S -pyrroliini Ί B = 2—(N *-n-butyyli)tioureido-3,3-difenyyli-5-metyyli-Δ-pyrroliini C = 2-(N'-metoksimetyy1i)tioureido-3,3-difenyyli-5-metyy1i-A -pyrroliini D = 2-guanido-3,3-difenyyli-5-metyyli-^-pyrroliini
Kaavan I mukaisten yhdisteiden ja niiden suolojen on lisäksi havaittu alentavan verensokeria (so. niillä on hypoglykeemisiä ominaisuuksia), kuten rotille suoritetussa sokerirasituskokeessa on osoitettu; erityisesti kaavan II mukaiset yhdisteet ovat hypoglykeemisiä .
Rotalle suoritettava sokerirasituskoe on standardikoe ja erittäin herkkä menetelmä, jota käytetään diagnostisoitaessa diabe-testä ja hypoglykeemiatiloja.
23 65243
Sprague-Dawley rotua oleville koirasrotille (Charles River 184-250 g) annetaan vettä ad libidum ja niiden annetaan paastota 24 h ennen koetta. Otetaan useita verinäytteitä (0,1 ml) hännästä ilman anestesiaa 0, 30, 60, 90, 120 , 150 ja 180 min. kuluttua siitä, kun rotille on annettu 1 g glukoosia/kg ruumiinpainoa kohti oraalisesti 1 mlrssa vettä. Verinäytteistä poistetaan valkuainen välittömästi Ba(0H)2:n ja ZnSO^in vesiliuosten avulla ja glu-koosiarvot määritetään glukoosioksidaasianalyysin avulla, jonka on selostanut L.P.Cawley et ai., "Ultra Micro Chemical Analysis of Blood Glucose with Glucose Oxidase", Amer.J. Clin. Path. 32, 195 ( 1959 ).
Kuhunkin kokeeseen ja kontrolliryhmään käytetään 2-5 rottaa. Koeyhdisteet (1-200 mg/kg s.c. tai i.p.) annetaan suspendoituina 0,5 tai 1,0 ml:aan, edullisimmin 0,5 ml:aan, 0,5-1,0 %:sta metyyli-selluloosaa. Kontrollieläimille annetaan sama määrä kantaja-ainetta subkutaanisesti. Verensokeriarvot kunakin hetkenä ilmoitetaan mg-prosentteina (mg glukoosia/100 ml kohti verta). Kontrollieläin-ten keskimääräisiä glukoosiarvoja verrataan statistisesti "Student's t-testin" mukaan koeryhmän keskimääräisiin arvoihin kunakin vastaavana hetkenä. Jos yhdiste alentaa veren glukoosia selvästi minä aikana tahansa 95 %:n luotettavuudella, katsotaan yhdisteellä olevan hypoglykeeminen vaikutus.
Esimerkki I
A. N-(l-metyyli-2-pyrrolidinylideeni)-N'-fenyylitiourea: 6,75 g:aan (0,05 moolia) 2-imino-l-metyyli-pyrrolidiini-hydro-kloridia, joka on hämmennettävänä suspensiona bentseenissä, lisätään 5 ml 50 %:sta NaOH:n vesiliuosta. Sekoittamista jatketaan n. 2 min. ja orgaaninen kerros dekantoidaan sitten ^CO^in päälle (vedetöntä) ja uuttaminen toistetaan kahdesti tuoreen bentseenin kanssa. Yhdistetyt uutteet kuivauksen jälkeen imusuodatetaan nopeasti (piimaakerroksen läpi), vältetään mahdollisimman tarkkaan ilma-kontaktia, karbonaattisuolan muodostumisen ehkäisemiseksi ja lisätään 6,76 g (0,05 moolia) fenyyli-isotiosyanaattia yhtenä annoksena. Sekoitetaan kolme tuntia ja otetaan talteen saatu kiinteä aine.
Toinen saalis saadaan emälipeästä. Uudelleenkiteyttämällä etyyliasetaatista saadaan puhdasta tuotetta, N-(l-metyyli-2-pyrrolidinylidee-ni)-N'-fenvvlitioureaa, sp. 142-143,5°C.
2 »f 6 5 2 4 3 B. Metyyli-N-(l-metyyli-2-pyrrolidinylideeni)-N’-fenyylikar-bamidotioaatti-hydrojodidi:
Liuokseen, jossa on 34 ,86 g (0,15 moolia) N-(l-metyyli-2 -pyrrolidinylideeni )-N'-fenyylitioureaa 500 ml:ssa asetonia, lisätään 21,3 g (0,15 moolia) jodimetaania asetonissa. Seosta kuumennetaan pystyiäähdyttäjän kanssa 1/2 h ja annetaan seisoa huoneenlämmössä vielä 1 h ajan. Jäähtyessä kiteytyy kiinteä aine (jäähaude). Uudel-leenkiteytettynä metanoli-isopropanolista saadaan puhdasta metyy-li-N-(1-metyyli-2-pyrrolidinylideeni)-N’-fenyylikarbamidotiotaatti-hydrojodidia, sp. 145-147°C.
C. Esimerkki I-A:n yhdisteen käsitteleminen joko alemmassa alkanoliliuottimissa, asetonissa tai alemmissa halogenoiduissa hiilivedyissä, käyttäen joko metyyli-p-tolueenisulfonaattia, dimetyyli-sulfaattia, metyyli-fluorisulfonaattia, trimetyylioksonium-fluori-boraattia tai metyylimetaanisulfonaattia, antaa tulokseksi esimerkki I-B:n metyylitioyhdistettä vastaavana suolana.
D. N-(l-metyyli-2-pyrrolidinylideeni)-N'-fenyyli-l-pyrroli-diinikarboksimidamidi-hydrojodidi:
Liuosta, jossa on 15,02 g (0,04 moolia) esimerkki I-B:n yhdistettä ja 4,31 g (0,06 moolia) 99 %:sta pyrrolidiinia 100 ml:ssa isopropanolia, kuumennetaan pystyjäähdyttämän kanssa 24 h ajan. Jäähdyttyä kiteytyy kiinteä aine (jäässä). Kiteet otetaan talteen suodattamalla ja emäliuos pannaan syrjään (kts. esimerkkiä XXVI).
Kun kiteet on uudelleenkiteytetty isopropanolista ja metanoli-eet-teristä, saadaan puhdasta N-(l-metyyli-2-pyrrolidinylideeni)-N* -fenyyli-l-pyrrolidiinikarboksimidamidi-hydrojodidia, sp. 206-208°C.
Esimerkki II
Kanadalaisen patentin n:o 950 464 mukaisesti saadaan seuraa-via kaavan XIV mukaisten 2-imino-yhdisteiden happoadditiosuoloja: a. 2-imino-l-metyyli-5-fenyylipyrrolidiini-fluoriboraat-ti, sp. 128-31°C; b. 2-imino-l-metyyli-pyrrolidiini-fluoriboraatti, sp. 109-11°C; c. 2-imino-l-etyyli-pyrrolidiini-hydrokloridi, sp. 181-8 5°C; d. 2-imino-l-n-butyyli-pyrrolidiini-sykloheksaanisulfamaat-ti, sp. 110-114,5°Cj 25 6524 3 e . 2*imino-l-bentsyyli-pyrrolidiini-fluoriboraatti, sp. 112-im°C; f. 2-imino-l,5-dimetyyli-pyrrolidiini-fluoriboraatti, sp. 100-102°C; g. 2-imino-l-metyyli-piperidiini-hydrokloridi; ja h. heksahydro-2-imino-l-metyyli-ΙΗ-atsepiini-sykloheksaani-sulfamaatti, sp. 143-45°C; i. l-hydroksietyyli-2-iminopyrrolidiini-sykloheksaanisulfa-maatti, sp. 105-108°C.
Kukin näistä suoloista muutetaan vapaan emäksen muotoon 50 %:sen NaOH:n avulla, kuten on osoitettu esimerkissä I-A.
Esimerkki III
Noudattamalla isotiosyanaattien valmistusohjeita, jotka on selostanut J.C.Jochims & A.Seeliger, Angew.Chem. internat. Ed. 6 (2), 17U (1967), saadaan seuraavia: a. 1- ja 2-( 2,3,3a,*+,5,6,7,7a-oktahydro-*4,7-metanoindanyy-li)-isot iosyanaatt i; b. 1,1-dimetyylifenetyyli-isotiosyanaatti; c. 1-fenetyyli-isotiosyanaatti; d. d-fenetyyli-isotiosyanaatti; e. 1-bentsyyli-syklopentyyli-isotiosyanaatti ·, f. 7-(bisyklo/4,2,0/okta-l,3,5-trienyyli)-isotiosyanaatti; g. 1-adamantyylimetyyli-isotiosyanaatti; h. 2-adamantyyli-isotiosyanaatti; i. trans-2-fenyylisyklopentyyli-isotiosyanaatti; j. cis-2-fenyylisyklopentyyli-isotiosyanaatti; k. trans-2-sykloheksyylisyklopentyyli-isotiosyanaatti; l. cis-2-sykloheksyylisyklopentyyli-isotiosyanaatti, ja m. cis-2-fenyylisykloheptyyli-isotiosyanaatti.
Esimerkki IV
Kun noudatetaan esimerkki I-A:n valmistusmenetelmää sillä erotuksella, että käytetään ekvivalentti määrä sopivaa, esimerkki II:ssa saatua 2-imino-yhdistettä lähtömateriaalina reaktiossa ekvivalentin määrän kanssa sopivaa isotiosyanaattia, niin saadaan vastaavasti seuraavia, kaavan XVI mukaisia tioureoita: a. N-(2-heksahydro-lH-l-metyyli-atsapinylideeni)-N'-fenyyli-tiourea, sp. 157-59°C; 26 65243 b . N - (1-metyyli - 2-pyrrolidinylideeni ) -N·'· -dif enyylimetyyli-tiourea, sp. 112-114°C (polymorfi), 119-120°C; c. N- (1-metyyli-2-pyrrolidinylideeni)-N1-p-nitrofenyylitio-urea, sp. 179-180°C (hajosi); d. N-(l-metyyli-5-fenyyli-2-pyrrolidinylideeni)-N'-fenyyli-tiourea, sp. 135-140°C; e. N-(1-metyyli-2-pyrrolidinylideeni)-N'-fluorifenyylitio-urea, sp. 152-154°C; f. N-(1-metyyli-2-pyrrolidinylideeni)-N'-bentsyyliurea, sp. (71) 74-81°C; g. N-(l-metyyli-2-pyrrolidinyleeni)-N'-2-naftyyliurea, sp. 159-162°C (hajosi); h. N-(l-metyyli-2-pyrrolidinyleeni)-N'-sykloheksyylitiourea, sp. 88-93°C; i. N- (1-metyyli-2-pyrrolidinyleeni)-N *-p-metoksifenyylitio-urea, sp. (149) 150-152°C (hajosi); j. N-(l-metyyli-2-pyrrolidinyleeni)-N,-p-kloorifenyylitio-urea, sp. 154-156°C (hajosi); k. N-(1-metyyli-2-pyrrolidinyleeni)-N'-2,6-dimetyylifenyyli-tiourea, sp. (164) 165-168°C; l. N-(l-metyyli-2-pyrrolidinyleeni)-N'-1,1,3,3-tetrametyyli-butyylitiourea, sp. 115-116,5°C; m. N-(l-metyyli-2-pyrrolidinyleeni)-N'-1-adamantyylitiourea, sp. 150-152°C; n. N-(l-etyyli-2-pyrrolidinyleeni)-N'-fenyylitiourea; sp.
158°C; o. N-(l-etyyli-2-pyrrolidinyleeni)-N'-p-metoksifenyylitio-urea, sp. 128-130°C; ja p. N-(l-metyyli-2-piperidinylideeni)-N'-fenyylitiourea, sp. 132-134°C.
Esimerkki V
Noudatetaan esimerkki I-B:n S-metylointi-menetelmää käyttäen ilmoitettua liuotinta esimerkin IV:n tiourean esiasteen kanssa, joka on metyloivana lähtöaineena, ja saadaan tulokseksi seuraavia, kaavan XVII mukaisia metyylitio-hydrojodidi-suoloja: 6 5 2 4 3 27
Esimerkki esiaste Liuotin S-Me*HJ (sp.)
a CH2C12 157-59°C
b asetoni 122-23 °C
c MeOH ---
d MeOH 150-52°C
e MeOH/asetoni 104-1C5°C
f asetoni 123-25°C
g CH2C12 lasinainen h CH2Cl2 (öljy)
i CH2C12 124-25°C
j ch2c12 16 5-68°C
k CH2C12 189-92°C (hajosi) 1 MeOH (öljy)
m . MeOH 14 5-4 8°C
n CH2C12 117-19°C
0 asetoni (öljy)
p asetoni 164-6 5°C
28 65243
Esimerkki VI
Noudatetaan esimerkki I-D:n menetelmää, jonka mukaan valmistetaan kaavan I mukaisia guanidiinijohdannaisia vapaan emäksen tai happoadditiosuolan muodossa, paitsi että käytetään sopivaa metyyli-tio-hydrojodidi-esiastetta, joka on saatu esimerkeistä I-B ja V ja sopivaa, kaavan HNR^R^ mukaista amiinia lähtömateriaaleina mooli-suhteessa 1:1,5 - 1:3, vastaavasti, pystyjäähdyttäjää käyttäen isopropanolissa tai mieluimmin tert.-butanolissa, jolloin saadaan vastaavaa kaavan I mukaista tuotetta vastaavana hydrojodi-suolana, joka sitten eristetään sellaisenaan tai muutetaan vastaavan emäksen muotoon tavanmukaisella alkalin vesiliuoksella tapahtuvalla käsittelyllä, tai uudelleenmuutetaan toiseksi happoadditiosuolaksi antamalla emäsmuodon reagoida ilmoitetun hapon kanssa. Tämän lisäksi voidaan kaavan IV mukaisia guanidiineja muodostaa sivutuotteina ja ne voidaan eristää reaktioseoksesta esimerkiksi selektiivisen liuotuksen tai fraktiokiteytyksen tekniikalla, joko vapaan emäksen tai happoadditiosuolan muodossa.
S-Me*HJ Kaava (I) esiaste -NR^R^ tuotteen muoto Sp. C°C)
Esimerkki I-B -N^) HJ 193-200 " " -NH-Q 111 186-183.5 " " -N^N-Ph eTnäs 131-33 N_/ " " -N^° HJ (163-4) 171-73 ” " enäs 8 2-84 " " -N(Me)CH2Ph HJ 180-82 " " -l/^N-Me hj 161-161.5
Nle " " -Ι·Γό HJ (193) 197-199 (hajosi) 2HJ 269-27 0 <ha3osl) ' ^'ie HJ (= hydrojodidi) 65243 29 ς-Nfc HT Kaava (I) -NR4R5 tuotteen mato Sp. ( C)
Esijierkki v_a _,Q HJ 192-93 V-b " " 218-20 V-d " " 201-03 V-e " " 190-92 " V-f " " (165) 167-71 " v-g " " 187-89 " V-h " " 203-04 " V-i " " 142-44 " V-j " " 183-85 " V-l " HC104 154-55 " V-m " HJ 171-73 " V-n " " 142-43 * V-o " " 164-66 " V-p " " 151-53
Esimerkki VII
A. Tämä esimerkki valaisee N-bentsoyyli-tioureoiden valmistamista R.L.Frank’in & P.V.Smith*in menetelmien mukaan, Org.Synth. Coll. Voi III, sivu 735 (1955) /Kts. myös G.Barnikw & J.B.Bodeker, J.Prakt. Chemie, 313, 1148 (1971)/. Siten valmistetaan seuraavat bentsoyylitioureat: a. N-bentsoyyli-N'-3,4-dimetoksifenyylitiourea, sp. 133-34°C; b. N-bentsoyyli-N'-p-bentsyylioksifenyylitiourea, sp. (120) 132-37°C.
c. N-bentsoyyli-N'-(4-metyylitiofenyyli)-tiourea, sp. 160-161°C.
30 ö 5 2 4 3 B. Kun asetetaan karbetoksi-isotiosyanaatti bentsoyyli-isotio-syanaatin sijaan, saadaan N-karbetoksi-N’-(3,4-metyleeni-dioksi-fenyyli )-tioureaa, sp. (137) 146-148°C.
Esimerkki VIII
Tämä esimerkki valaisee sopivien bentsoyylitioureoiden ja karbetoksitioureoiden hydrolyysiä kaavan XX mukaisiksi tioureoiksi sen menetelmän mukaan, jonka ovat selostaneet R.L.Frank & P.V.Smith, Org. Syn.Coll., Voi III, sivu 735 (1955).
A. 3,4-dimetoksifenyylitiourea. Yhden litran vetoiseen dekantterilasiin, joka sisältää 95,85 (0,302 moolia) N-bentsoyyli-N1 - 3,4-dimetoksi-fenyylitioureaa, lisätään 230 ml 10-12 %:sta NaOH-liuosta ja 60 ml H^Ozta. Seosta kuumennetaan noin 60-80°:een lämpötiloissa 5-10 min. ajan, kunnes hydrolyysi on tapahtunut täydelleen. Suodatetaan kuumana, pestään kiinteä aine vedellä kunnes suodos on neutraalia, pestään Me0H:lla ja kuivataan, jolloin saadaan tuotetta, 3,4-dimetoksifenyylitioureaa, sp. 234-242°C (hajosi).
B. p-bentsyylioksifenyylitiourea: Toistetaan edellä oleva esimerkki VIII-A:n menetelmä, paitsi että käytetään ekvivalentti määrä N-bentsoyyli-N’-p-bentsyylioksifenyylitioureaa hydrolysoitavana materiaalina, ja saadaan p-bentsyylioksifenyylitioureaa, sp. 193-95°C.
C. 4-metyylitiofenyylitiourea, sp. (187) 190-191°C, saadaan samalla tavoin.
D. 3,4^-metyleenidioksifenyylitiourea, sp. 207-209°C, N-karb-etoksi-N’-(3,4-metyleenidioksifenyyli)-tiourean alkalinen hydrolyysi edellä olevissa olosuhteissa, jota seuraa neutralointi mineraaliha-polla (Varoitus: voimakas CQ^m kehitys), antaa tulokseksi 3,4-me-tyleenidioksifenyylitioureaa, sp. 207-209°C.
Esimerkki IX
Tämä esimerkki valaisee kaavan XX mukaisten tioureoiden valmistusta C.P.Joshuan & K.N.Rajasekharan'in mukaan, Chem. & Ind. sivu 750 (1974).
A. 4-n-butyylifenyylitiourea: 100 ml:aan kuumaa HCl:a (18 %) lisätään 90,2 g (0,605 moolia) p-n-butyylianiliinia (97 %) ja sen jälkeen 46,1 g (0,605 moolia) NH4SCN:ä. Saatua seosta kuumennetaan pystyjäähdyttäjän kanssa noin 1 h ajan ja kaadetaan sitten 31 6524 3 jäämurskan päälle, jolloin saadaan kiteitä, jotka kiteytetään uudelleen etyyliasetaatista, jolloin saadaan puhdasta tuotetta, 4- n-butyylifenyylitioureaa, sp. 123-25°C.
B. 3,4-metyleenidioksifenyylitiourea, sp. 208-210°C (hajosi) C. 4-metoksifenyylitiourea, sp. 207-210°C.
Esimerkki X
Tämä esimerkki valaisee vielä erästä kaavan XX mukaisten tio-ureoiden valmistusmenetelmää, joka käsittää ammoniakin, jota on ylimäärä, vaikutusta sopivaan isosyanaattiin, tavallisesti eetteri-tyyppisessä liuottimessa.
A. 1-(ekso-2-norbornyyli)-tiourea: ekso-2-norbornyyli-iso- tiosyanaatti ^valmistettu Diveley'n et ai. menetelmän mukaan J.Org.Chem. 34, 616 (19 6 9 (27,17 g, 0,178 moolia) 200 ml:ssa kuivaa monoglyymiä, käsitellään ammoniakkikaasulla 5 h ajan. Seoksen annetaan seisoa yön yli. Tuote eroitetaan suodattamalla ja pestään eetterillä, jolloin saadaan kiinteää, l-(ekso-2-norbornyyli)~ tioureaa, sp. 181-183°C.
B. N-(9-fluorenyyli)-tiourea: 16,52 g:aan (0,074 moolia) 9-fluorenyyli-isotiosyanaattia eetterissä lisätään ylimäärä vedetöntä NH^ra jäähdyttäen. Reaktioseos peitetään ja sen annetaan seisoa yli yön 0°C:ssa. Suodattamalla saadaan erilleen tuote N-(9-fluorenyyli)-tiourea, sp. (158) 182-129°C.
C. Noudattaen tämän esimerkin edellä olevia esimerkkejä paitsi että annetaan ekvivalentin määrän sopivaa isotiosyanaattia reagoida ylimäärän kanssa ammoniakkia, saadaan seuraavat tuotteet: 2- (bisyklo^2,2, 2.7oktyyli) t iourea i endo-2-(bisyklo^'3,2 ,i7oktyyli )-tiourea; anti-7-norbornenyylitiourea; 1- ja 2 —(2,3,3a,4,5,6,7,7a-oktahydro-4,7-metanoindanyyli)-tioureat; 3- (2,3,6,6a-tetrahydro-lH-l,3a-etanopentalenyyli)tiourea; 5- (3a,4,5,6,7,7a-heksahydro-4,7-metanoindenyyli)tiourea; 1,l-dimetyylifenetyylitiourea; 32 65243 d-o£- fenetyylitiourea; l-^fenetyy lit iourea; 1-bentsyylisyklopentyylitiourea; l-bisyklo/4,2,0/okta-l,3, 5-trienyylitiourea; 1- adamantyylimetyylitiourea; 2- adamantyylitiourea; cis-2-fenyylisyklopentyylitiourea; cis-2-fenyylisykloheptyylitiourea ja cis-2-sykloheksyylisyklopentyylitiourea.
Esimerkki XI
A. Metyyli-N-(9-fluorenyyli)-karbamidotiolaatti-hydrojodidi: 7,85 g:aan (0,033 moolia) N-(9-fluorenyyli)-tioureaa 200 ml:ssa asetonia lisätään 4,68 g (0,033 moolia) metyylijodidia. Seoksen annetaan seisoa huoneenlämmössä noin 4 h ajan. Lisätään eetteriä (400 ml) ja annetaan seoksen seisoa yli yön, jolloin saadaan kiteistä tuotetta, metyyli-N-(9-fluorenyyli)-karbamidotiolaatti-hydrojo-didia, joka suodatetaan erilleen; sp. (208) 212-14°C.
B. Noudatetaan edellä esimerkissä XI-A olevaa S-metylointi-menetelmää, paitsi että annetaan ekvivalentin määrän sopivaa tio-ureaa reagoida metyylijodidin kanssa ilmoitetuissa moolisuhteissa ja käyttäen ilmoitettua liuotinta reaktion väliaineena, ja saadaan seuraavia kaavan XXI mukaisia tuotteita hydrojodidisuoloina: r 33 65243 SMe
RN=C-NH2-HI
Reagoivien aineiden R Liuotin suhde Sp. (°C)
Hcso-2-norbonyyli asetoni 1:1:1 (öljy) p-n-Bu-Ph asetoni 1:1 77-79 9-fluorenyyli asetoni 1:1 (201) 212-14 1-naftyyli CH2CL2-MeOH (4:1) 1:1 191-192 m-CF^-PH asetoni 1:1 120-22 m-MePh asetoni 1:1.5 145-50 3.4- diOMe-Ph MeOH 1:4 186-193 p-PhCH20-Ph asetoni 1:2.2 (195) 198-202 3.4- CH9^ °^ph MeOH 1:1 138-138.5 3-OMePh asetoni 1:1.5 119-123 3- Cl-Ph MeOH 1:1.1 (120) 125-129 4- N02-Fh MeOH 1:2 190-197 haj.
4-QMePH asetoni 1:1.1 161-164 4-SMePh asetoni 1:1 158-160 4-NMe2-Fh MeOH 1:1 166-168 3- pyridyyli asetoni 1:1 98-100 (vapaa emäs) 4- MePh MeOH 1:1 129-130.5 C. Toistetaan edellä oleva esimerkki XI-X:n S-metylointi-menetelmä, mutta käytetään ekvivalentti määrä kutakin esimerkissä X-C saatua tioureaa ja käytetään metanolia reaktion liuottimena ja pieni stökiometrinen ylimäärä metyylijodidia, jolloin saadaan vastaavia kaavan XXI mukaisia karbamidotiolaatti-hydrojodideja.
34 6524 3
Esimerkki XII
A. N-(4-tolyyli)-l-pyrrolidiinikarboksimidamidi-hydrojodidi: 4-tolyylitioureaa (33,2 g, 0,2 moolia) 200 ml:ssa asetonia kuumennetaan pystyjäähdyttämän kanssa 3 h ajan metyylijodidin kanssa (31,4 g, 0,221 moolia). Liuotin poistetaan in vacuo ja tuloksena oleva 2-metyyli-l-(4-tolyyli)-2-tiopseudourea-hydrojodidi liuotetaan 200 mlraan tert.-butanolia. Lisätään pyrrolidiinia (28,4 g, 0,4 moolia) ja seosta kuumennetaan pystyjäähdyttäjän kanssa 18 h. Reaktioseos jäähdytetään, laimennetaan eetterillä ja saatu kiinteä aine eroitetaan. Uudelleenkiteytetään asetonieetteristä ja saadaan N-(4-tolyyli)-l-pyrrolidiini-karboksimidamidi-hydrojodidia, sp.166-168°C. Kun suolaa käsitellään tavanmukaisesti Cf^C^issa 10-20 %:lla Na0H:n vesiliuoksella, saadaan vastaavaa vapaata emästä.
3. N-2,6-dikloorifenyyli-l-pyrrolidiinikarboksimidamidi-hydro-kloridi:
Seosta, jossa on 14,52 g (0,04 moolia) metyyli-N-2,6-dikloori-fenyylikarbamidotiolaatti-hydrojodidia ja 5,69 g (0,08 moolia) kuivaa pyrrolidiinia 30 ml:ssa t-Bu0H:ta, kuumennetaan pystyjäähdyttäjän kanssa 3 d. Liuotin poistetaan in vacuo ja tuloksena oleva ei-kiteinen hydrojodidi-suola muutetaan vapaaksi emäkseksi CH^Cl^^sa käyttäen kylmää 20 %:sta Na0H:ta, jota seuraa kuivaaminen (K^COg), liuottimen poisto ja emäksen muuttaminen HCl-suolaksi isopropanolissa käyttäen vedetöntä HCl:ää. Uudelleenkiteytetään isopropanolista ja käytetään tällöin riittävästi Me0H:ta parantamaan liukenemista, ja saadaan puhdas tuote, N-2 ,6-dikloorifenyyli-1-pyrrolidiinikarboksimidamidi-hydrokloridi, sp. 292-295°C.
C. Noudatetaan edellä olevia esimerkkien XII-A ja B menetelmiä, paitsi että annetaan ekvivalentin määrän sopivaa metyylitio-hydrojodidia (kaava XXI) reagoida sopivan amiinin (HNR^R^) kanssa ilmoitetussa moolisuhteessa joko käyttäen lisäksi ekvivalenttia määrää Et^N, kuten on ilmoitettu, tai ilman sitä, pystyjäähdyttäjän kanssa tert.-butanolissa, jolloin saadaan seuraavat guanidiinit, jotka eristetään joko vapaana emäksenä tai ilmoitettuina happoaddi-tiosuoloina: i 65243 35 nr4r5
RN=C-KH2'HX
Mooli- Lisätty r -NR^R^ HX suhde emäs Sp. (°C)
Ph -a' 's HBr 1:1.1 Et,N 7.03-205 Ο χ 3.4- CH Ph -tT) HJ 1:2 - 171-172.5 2"θ' ^ £-2-c4H9-Ph -NEt2 furraraatti 1:2 ~ 9δ~98 o-OH-Ph -Nj] HJ 1:2 - 216-218 m-Me-Ph -N(Me)*Cj syklamaatti 1:1.06 Et3N 170-172 £-Me-Ph -iQ HJ 1:2 - 166-168 m-Cl-Ph “-O0 emäs 1:2 - 143.5-145.5 2.6- äiCl-Ph -N^ HC1 1:2 - 292-295
Ph -NjJo ^ 1:2 - 175-177
Ph -N^) HN03 1:2 - 139-141 £-N02-Ph -Cl HJ 1:2 - 240-24 2 (haj.) (Ph)2CH “C° emäs 1:2 - 122-124
Ph -N (Me)C| HJ 1:1.3 Et^N 149-152 £-Me-Ph -iQ HJ 1:2 - 166-168 (Ph)2CH -*Q HJ 1:2 - 205-206
Ekso-2-norhornyy--N^j HJ 1:2 - 160-163 li r—\
Hi 1 :2 - 198-199.5
Ph -tT] HC1 1:2 - 181-134 3.4- diMeO-Ph -Nj HJ 1:2 - 221-222 m-CF3-Ph -N(Me)-Q ’funaraatti 1:1-3 St3N 150-153 1-naf tyyli -N (Me) . emäs 1:2 - 132-133 -NEt2 funaraatti 1:4 - 208-210 (hajosi) 9-fluorenyyli -nj HJ 1:2 - 247-249 (hajosi) 1-naf tyyli -nJ HJ 1:2 - 209-211 2.6- diMe-Ph -ijl HJ 1:2 - 191-192 65243 36
Msoli- Lisätty Q
p. -NR,R_ HX suhde emäs Sp. ( C) — i 5 — - - - 4-PhCH2o-Ph -iQ tosylaatti 1:2-1 - 187-190 3- OMe-Ph fumaraatti 1:2 - 187-189 4- OMe-Pn N (Me) -/^ emäs 1:2 - 120-122 4-OMe-Ph N(H)-CH2-/^) emäs 1:2 - 134-135 4-SMe-Ph -hfjO HJ 1:1.1 Et N(l) 174-175.5 4-NMe2Ph -l(3 en^s 1:2 - (111)117-119 4-NMe Ph -N~') HC1 - - 206-207 Chaj.) Δ —__m e ph -iT^NH 2 HJ 1:2.4 - 266 (haj. ) ' —-Me 3- pyridyyli -jQ) ^ 1:2.1 - 188-190 S'® \ /—y 3,4-CH_ Ph -N(Me)-< ) emas 1:2 - 121.5-123 4- Me-Ph -N^yO ^ 1:2 “ 197-204 4-Me-?h -tT> emäs 1:1.2 Et Nil) 119-120 4-Me-Ph HOAc ~ - 119-123polymor- (133)134-137 fi 3-Me-Ph -iQs enfis 1:1 Et3N(l) 105 3-OMe-Ph -N (Me) -^J enfis 1:2.6 Et N(2.6) 93-95 3-Me-Ph -N^JD HJ 1:2 - (160)168-191 3-OMe-Ph HJ 1:1.2 Et N(l) (188) 189-192 65243 37 D. Kukin edellä olevista happoadditiosuoloista, jotka on saatu esimerkissä XII-C, muutetaan vastaavaksi vapaaksi emäkseksi tavanmukaisen alkalikäsittelyn avulla.
Esimerkki XIII
N-fenyyli-1-pyrrolidiinikarboksimidamidi-hydrokloridi: 1,74 g:aan (0,01 moolia) fenyyli-isosyanidi-dikloridia lisätään 0,71 g (0,01 moolia) pyrrolidiiniä ja 1,01 g (0,01 moolia) trietyyliamiinia ^-atmosfäärissä kuivassa eetterissä sekoittaen ja jäähdyttäen. Tuloksena olevan seoksen annetaan sekoittua 1/2 h ja syntynyt EtgN.HCl suodatetaan. Suodos lisätään kyllästettyyn vedettömän NH^rn isopropanoliliuokseen. Syntynyt NH^Cl suodatetaan pois ja suodos konsentroidaan in vacuo ammoniakkiylimäärän poistamiseksi, minkä jälkeen lisätään kuivaa HCl:ää, josta seuraa kiteisen tuotteen, N-fenyyli-l-pyrrolidiinikarboksimidamidi-hydrokloridin muodostuminen, sp. 181-184°C metanoli-isopropanolista kiteytettynä.
Esimerkki XIV
N-(l-metyyli-2-pyrrolidinylideeni)-N*-fenyyli-l-pyrrolidiini- karboksimidamidi-L-(+)-tartraatti: 1,84 g:aan (0,013 moolia) booritrifluoridi-eetteraattia Et20:ssa (vedetöntä) typpiatmosfäärissä, lisätään 1,02 g (0,011 moolia) epikloorihydriiniä sekoittaen nopeasti 3 h ajan. Tuloksena oleva kiteinen trietyylioksoniumfluoriboraatti pestään tuoreella vedettömällä eetterillä dekantoimalla ^-atmosfäärissä. Kiteet liuotetaan kuivaan Ci^C^reen. Liuokseen lisätään 1,09 g (0,011 moolia) 1- metyyli-2-pyrrolidinonia ja seosta hämmennetään 2 h. Syntyneeseen liuokseen lisätään 0,01 moolia N-fenyyli-l-pyrrolidiinikarboksi-imidamidia jäähdyttäen jää-vesihauteessa. Reaktioseosta hämmennetään yli yön (n. 16 h). Seos kuivataan in vacuo ja sen jälkeen se liuotetaan eetteriin, jolloin saadaan karkeita kiteitä, N-(l-metyyli- 2- pyrrolidinylideeni)-N1-fenyyli-l-pyrrolidiinikarboksimidamidin HBF^-suolaa. Kiteet uudelleenkiteytetään asetonista, jolloin saadaan puhdasta fluoriboraatti-suolaa; sp. 164-166°C. Fluoriboraatti-suola muutetaan vapaaksi emäkseksi C^C^rssa Na0H:n avulla (2Q %), jäissä. Orgaaninen kerros kuivataan vedettömän ^CO-^n päällä, suodatetaan ja kuivataan in vacuo, jolloin saadaan vapaata emästä. Vapaaseen emäkseen Me0H:ssa lisätään ekvimolaarinen määrä 38 65243 L-(+)-viinihappoa. Syntyvä liuos konsentroidaan samalla kuin lisätään isopropanolia kunnes koko MeOH on haihtunut pois, ja jäähdyttyä saadaan tartraatt.i-suola. Kun uudelleenkiteytetään isopropano-lista, jossa on pieni määrä MeOH:ta, saadaan puhdasta tuotetta, N-(1-metyyli-2-pyrrolidinylideeni)-N'-fenyyli-l-pyrrolidiinikarboks-imiamidi-L-( + )-tartraattia, sp. 153,5-156°C.
Esimerkki XV
Noudatetaan esimerkki XIV:n menetelmää, paitsi että annetaan sopivan laktamifluoriboraatin, jonka kaava on lila, reagoida sopivan, kaavan IV mukaisen guanidin kanssa ilmoitetussa moolisuhteessa, ja saadaan seuraavia kaavan I mukaisia yhdisteitä ja ne eristetään joko vapaana emäksenä tai ilmoitettuna happoadditiosuolana:
r3--(¾) n NR
I i: r2-\ /--N—C—NR, R_ N 45
Ri I.
65243 39
H
CO
O
•r->
, rC
m LO
Γ"> orror^r^^o-oooi^Locioia n n OJCSO^HCOClinOr-lnOOlcOn^l ! !
V , fMr^(-lfVlr-l^-(rHr-(<N^-ICMtMrHrM I I I
I 1 I I · I I I I I I I I I I LT rro . coooLTuTLTiDinoocD^r^r-o · nn (v —(coin r-ico •uTLootMorMoonLT , ^
C/? (Nr-IrHtNrHnr-(>—I OI i OI OI r-I OI O
Cl i-H _ , ~ S s k 3 - g e w a) 5> Ö) -y ·Η ·Η Ή ·Η ·Η £-5-.8 en ti ti ti ti £
Q-hq :ol . <0 id (did Jt G
£ s a asaaaaasa s s s * h a ω a a ^ o >, ^ § | K ffi g * M tn <U K <4H M-l -μ ·§> s £ en ·· ^ i-t
• f-! rH rH H rH r-If—·· ·· rH rH rHi-H
i—( m ·· ·* ·· " ·· ·· m ·· ·· " ·· cc m ·· ·* · ··
O Ml rHlNi-HrH(NrH(Ni-H'(N(NMOOMfN M M
έί rH rH rHrHrHrHrHrHrHMrHi-HrH
«r n s pnnn s ot°)(°) - n sf nQ n Q ' %r 2 = 222222220. 2 222 22
I 2 I I I I I I I I 2 I I I I II
2 z r»
rH
M I r. ~CO.
K I - - = s jg' 22 = 2 = = = = = = Vs cl " .£> (N I O — K I — — «g ~ K = = = = = ^-^^--- S -o o» c
o o o o οι x: a / \ £ ^οι V
>-i I sssssASv/Msaootus am
K I \—' = U S S S S CJ SS
0 oi OI
1 2 2 υ u 1 -h ·
rH
H .H
’i H f
oi .p H
s: C r. P 9 *’ 20.0,0.^0.0.0.0.0.-10, ™ 2 e, 2-0, <J i u f y • H «y Λ J, cl· ^ ^ —1 <—1 —I .—I ,—I r-ι r—l ’ ’ Q) 4-> en
•H
T3 · .............
^ § n οι n m o oo σι o n oi m en vo o-
·“1 — i—i r-H rH «-H /-H r-H
1,0 6 5 2 4 3 •Η ·Η ·Η
¾ t/) Ή CO
,—I o ° O (no 5 ° 't? ·π O -n . _ 2 *Ö · i—i (¾
Il U-I 0 τ £ JS ;£; o tn m l'i i; in
--d . r, c\ f—I LO
r)| “j'-icscocoop'o-a-lc' · o v f\! o o O ι_(^'ί·ΟΜΓ'»Γ^-;,'ΛΟίΜΟΟΟ'?·ί^^Γ·> o
j . Γ" Ή «H »—( p-" 1 i—' <N L'"*' .—1 CO Γ-J «H .—< .—! _ rH
i ^ γί \ ^ \ i in i li—> i i—. i i i i i^i
• J ws <—< O O O 'C* * fO rH ^-s *ί* ί CO (N — O CO ‘JT5 CO
CM . i *τ cn r^rrr-rno*—'ooov r> o m [7j in CO; inr-5^H^-»^nr*.r-i(NmrHr^rM^H^(NrH*u *h
f’O ' " »H rH rH
rH ^·
i ’H
1 Ή . , CO Ή ·Η 4-5 ·Η ί ii2 in i in ί ί m
+J-H-P Saw a SSiS^· Sh§ (0 (0 hJ
3V,9 ί J k H s 3 □" § ^ £ S
ΪΕ ^ ^ ς- S* c£! ^ § !i ^ S s S 1¾ I
3 lo Mh 4-> (¾ ^ °
I—I
i) r- T3 > fj£ * ^
0j ·· " ** Ή ·· (-H ** rH »H «H rH rH Η <H rH rH rH
«Η M C3 ·· OJ ·· fs ...... *· ·· #H *H ·· »· *H · ·
r—I m OO<HO(NrH(NiVJrHL0fH ·· ·· CO CO · «H H »H
O M * ·' ·. · · · · * - M fN O O H ......
„0 h-i fHfH *H rH rH rH rH (N rH · « »—irHrH
rH rH
p e? σ QV si.
< i101σΟφ ϊ ooOisöoöfton CC Z 2 2 Z Z 2 Z 2 2 2 2 s2 ^2^ 2 x3 2
2 I I I I I I I I I I I I I I I I I I I
pTl <n| ζζχχχχζζζχχχχζχχηχχ
«s I
r»
»H
"oo u rMi ααϋωοΦ'οοωοοοωαΐ'υοαΟ'ι o
Ci I 22SS2 2S2S2S2222S2 .°G| ;?
. . -H
H ' Ό
C X ^ X
c, a, cv
X <N I — -H C M
x x <n t,\ --. ο χ χ χ x a, rHoi x
CJ &. X /\XXGC>1&,C.XX cm .c ·>, CJ
c\ma, xOO&iPZxaajcycjjs* >ι·Η=- cc I X fc. X X C- \ rvy —( oj O U 2 2 2 2 X Ό Q) o -=r CJ (J &< O \x/ υ^'-'ΧΟΟΟωχ ·Η+-> — cj ί ί s υ ί . ί , ί r-. ί ί ί ί ί h .G a d El ι·α·εΐΞΐ'3,ΐΓ'->τ*3·ιι··'τ ί I CU - -c -S n 0.1 ro ro c5
re I r-ί H IN H H ·—I Ή »—I rH H H r-l H rH H rH rH rH ί—I
aj I
-p I ... .............. · .
.¾ occriOi—ifNn^rmcDr^cocnOrHrMm^rtn^vo xj rH^cNfMrNCNCNCMCNtNCNCNmnroror^nm t 141 6524 3
Esimerkki XVI
N-(2,6-dimetyylifenyyli)-N’-(l-metyyli-2-pyrrolidinylideeni )- 1-pyrrolidiinikarboksimidamidi-fumaraatti:
Liuokseen, jossa on 3,47 g (0,035 moolia) kuivaa 1-metyyli- 2-pyrrolidinonia kuivassa CH^Cl^^rssa kuivassa ^-atmosfäärissä, lisätään 3,99 g (0,035 moolia) metyylifluorisulfonaattia. 2 h:n kuluttua lisätään liuos jossa on 6,52 g (0,03 moolia) N-(2,6-di-metyylifenyyli)-l-pyrrolidiinikarboksimidamidin vapaata emästä kuivassa CH^Cl^^sa huoneenlämmössä sekoittaen yhdellä kertaa. Sekoitetaan yli yön ympäristön lämpötilassa ja tehdään sitten reaktio-seos emäksiseksi ylimäärällä kylmää NaOHrta (20 %). Orgaaninen kerros eroitetaan ja vesikerros uutetaan 2 x 50 ml :11a tuoretta CH^Cl^^a. Yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivataan vedettömän KjCO-^m päällä, suodatetaan ja liuotin poistetaan in vacuo. Jäännösöljy liuotetaan eetteriin ja liuos suodatetaan piimään läpi. Liuosta käsitellään kuumalla fumaarihapon liuoksella isopropanolissa neutraalisuuteen saakka ja saadaan tuote fumaraatti-suolana. Uudelleenkiteytetään isopropanolista (suodatus kuumana) ja saadaan puhdasta tuotetta, N-(2,6-dimetyylifenyyli)-N1-(1-metyyli-2-pyrrolidinylideeni)-l-pyrrolidiinikarboksimidamidi-fumaraattia, 3p. 182-184°C (hajoaa hieman).
Esimerkki XVII
Toistetaan esimerkki XVI:n menetelmä, paitsi että sopivaa, kaavan IV mukaista guanidiinia pannaan N-(2,6-dimetyylifenyyli)-l-pyrrolidiinikarboksimidamidin asemesta reagoimaan sopivan kaavan Illb mukaisen yhdisteen kanssa ilmoitetussa moolisuhteessa, jolloin saadaan seuraavia kaavan I mukaisia tuotteita, jotka otetaan talteen ‘ ja eristetään joko vapaan emäksen muodossa tai ilmoitettuna happo-additiosuolana: -(CH2)n NR,
Xn/Ln-!:-nh4r5
Ri 42 6524 3 ♦Η ·Η ·Η *Η co en ω to m , ο ο ο ο £ ο 's JS 2 2 2 7 2 /—N LO LO ^ *-H A-* rH CQ ,-C^
O * · «C
/-v O fNOV r-i LO CM "3*.—ίοΟΓνί.-ΗΟ**- cr\ror\3r— rj-mcor^<riOO(N^covD W ^rt.-lCNr-ir-^rHrHrH.H^r-l.-^TrrHfH Λιιιΐίΐ — ιιιι^ιι •4 COOLOCOOroo^OOCJOr-iLO.H (¾) CC CO <N rH ΓΟ m CO I C*. VO LO CM I CO ‘0
CO j rH Ή (N Ή rHrH r—IrHr—<r—|rH<N rH rH
vo m* H -4 y\ ’r! "r^ Ή Ή CM *H Ή c j= . £ tl ti jj ^ tj ij £co! S g g g ^ g g 3 ra §j 3 3 ’-o >—» h—, "Jl! li-, 1 H(UE| £1 ‘H Utu Sh ΪΗ (3 S3 3 Ϊ (fi 5
~ S
jjj
> * <H
M
ω w 1 ··
H rH »H
CO «*—». * * r—i rH fH ••fHiHrHiHrHrHiHrHiHrH· *H O .« M T? .. .. .. .. ·· ..
^ M 0(Ν(Μ·-(>-)·Η>-ΙΓ40)'(Ν(>-Γ^(Ν(ΜΟΙ Λ w ··* * * · · *H cH . · · ·
M* *H rH »H rH rH rHrHrH»«rHrHiH
»H »H
(N (N ΠΞ S
u u
. Il II
rH OO.aDOOOOOJOSiSOGiO
x I SS2S2ZSSZ2UU2SS
(N (N
►T* ··* G a
• I I
cl »H*HrHiHrHiHfH<Nr—Ϊ rH rH rH <N i—If—\ ' 4 £0 O 9
1 oilo..öiöOötöOO
2 Z 21 Z ^ SS I 1 I I t 1 I
£>>h
H Ä ΐ 5 A
rH O, H tj /Α\ >> ' o o / Λ ^ -0 n» ·Η — c o o js js
C* 1 Π H -P O Ό O. I x ί SS JS JS Ou SS C* SS
2 I N \ n/ & t c, 0 0* <DC< 2 · , ό i V“/ <u 0 o s o s: <u P ej ' Ooszsosos
Λ fN 5 -S· I I I I I I I
P «.^TTrrorocororo a; p · CO 1 ...............
Ή «HtNfn^rinvOr^OOO>OrHfNfO*tfin rrJ · ' fHrHfHrHiHrH.
£ .9 43 6524 3
Esimerkki XVIII
Tämä esimerkki tekee selkoa kaavan X mukaisten yhdisteiden kvaternääristen suolojen valmistusmenetelmistä.
A. N-(2,6-dikloorifenyyli)-N ’-(l-metyyli-2-pyrrolidinylideeni)-1-pyrrolidiinikarboksimidamidinium-metofluorisulfonaatti: 6,83 g:aan (0,02 moolia) N-(2,6-dikloorifenyyli)-N’-(1-metyy-li-2-pyrrolidinylideeni)-1-pyrrolidiinikarboksimidamidia kuivassa Cf^C^issa lisätään 2,70 g ( 0,023 moolia) metyylitluorisulfonaat-tia sekoittaen ^-kaasussa. Seosta hämmennetään yli yön ja haihdutetaan kuiviin in vacuo, jolloin jäljelle jää öljymäinen jäännös, joka hierretään eetterin kanssa, jolloin muodostuu kiteitä. Kiteytetään uudelleen asetonista ja sen jälkeen etyyliasetaatista ja saadaan puhdasta tuotetta, N-(2,6-dikloorifenyyli)-N'-(l-metyyli-2-pyrrolidinylideeni)-l-pyrrolidiinikarboksimidamidiniummetofluorisulfo-naattia, sp. m8-150°C.
B. N-(l-metyyli-2-pyrrolidinylideeni)-N’-fenyyli-l-pyrroli-diinikarboksimidamidinium- metyylij odidi:
Liuosta, jossa on 0,05 moolia N-(l-metyyli-2-pyrrolidinyli-deeni-N1-fenyyli-l-pyrrolidiinikarboksimidamidia (esimerkki I D), vapaata emästä 30 mlrssa asetonia, käsitellään 0,05 moolin kanssa metyylijodidia. Kahden päivän kuluttua otetaan kiteet talteen ja kiteytetään uudelleen asetonista, jolloin saadaan puhdasta N-(l-metyyli-2-pyrrolidinylideeni-N *-fenyyli-1-pyrrolidiinikarboksimidami-dinium-metyylijodidia, sp. (156) 162-164°C.
C H N
Anal. Laskettu 49,52 6 ,11 13,59
Saatu : 49,58 6,11 13,59.
C. Samaten saadaan käsittelemä llä esimerkin I D tuotetta vapaana emäksenä (0,05 moolia) eetterissä (kuivassa) metyylifluori-sulfonaatilla (0,05 moolia) nopeasti tulokseksi öljymäistä sakkaa, joka kiteytyy. Uudelleenkiteytettäessä t-Bu0H:sta saadaan esimerkki XVIII B:n tuotetta vastaavana metofluorisulfonaatti-suolana, sp. 135,5 - 137°C.
44 6 5 2 4 3
Esimerkki XIX
N-fenyyli-N'-(2-pyrrolidinylideeni)-1-pyrrolidiinikarboksimidami-dihydrojodidi:
Liuos, jossa on 0,07 moolia trietyylioksoniumfluoriboraattia kuivassa C^C^rssa, valmistetaan tavalliseen tapaan. Tähän liuokseen lisätään 6,08 g (0,070 moolia) 2-pyrrolidinonia. Sekoitetaan 2 1/2 h, jonka jälkeen seos tehdään emäksiseksi Na0H:n (50 %) avulla jäähdyttäen jää-vesihauteessa. Orgaaninen kerros eroitetaan ja kuivataan K^CO^n avulla, suodatetaan ja käsitellään 12,28 g:n kanssa (0 ,065 moolia) N-fenyyli-l-pyrrolidiinikarboksimidamidia. C^C^-liuotin haihdutetaan ja korvataan tert.-butanolilla ja tuloksena olevaa liuosta kuumennetaan pystyjäähdyttäjän kanssa 22 h. Reaktioseok-sen annetaan jäähtyä huoneenlämpöön ja tehdään sitten neutraaliseksi HJ:n avulla (47 %), jolloin saadaan puhdistamattomia HJ-suolan kiteitä. Uudelleenkiteytetään tert.-butanolista, jolloin saadaan puhdasta suolaa , N-fenyyli-N'-(2-pyrrolidinylideeni)-1-pyrrolidiini-karboksimidamidi-hydrojodidia, sp. 223-225°C, hajosi.
Esimerkki XX
N-(l-metyyli-2-pyrrolidinylideeni)-N'-fenyyli-1-pyrrolidiini-karboksimidiamidi-L-(+)-tartraatti: 1,74 g:aan (0,01 moolia) fenyyli-isosyanidi-dikloridia kuivassa Et20:ssa lisätään jäähdyttäen Nj-kaasussa 0,71 g (0,01 moolia) pyrrolidiinia, jota seuraa 1,01 g (0,01 moolia) Et^Ntää sekoittaen. Seosta hämmennetään 1 1/2 h ja sen jälkeen se suodatetaan saostuneen EtgN.HCl:n poistamiseksi. Suodokseen lisätään 1,96 g (0,02 moolia) l-metyyli-2-iminopyrrolidiinia jää-vesihauteessa. Syntynyttä seosta hämmennetään yli yön ^-kaasussa ja sen jälkeen suodatetaan N-metyyli-2-iminopyrrolidiini-hydrokloridin poistamiseksi, sp. 182-188°C. Suodos haihdutetaan kuiviin in vacuo, jolloin saadaan öljyä, joka liuotetaan Me0H:n (10 ml) ja käsitellään ekvimolaarisen määrän kanssa L(+)-viinihappoa. Tuloksena oleva liuos konsentroidaan lisäten siihen i-Pr0H:ta kiteitten muodostumista varten. Uudelleenkiteytetään isopropanoliasetonitriilistä ja saadaan puhdasta, N-(l-metyyli-2-pyrrolidinylideeni)-N *-fenyy1i-1-pyrrolidiinikarboksimid-amidi L-(+)-tartraattisuolaa, sp. 153-56°C.
65243 45
Esimerkki XXI
N-(l-metyyli-2-pyrrolidinylideeni)-N f-fenyyli-l-pyrrolidiini-karboksimidamidi-L-(+)-tartraatti: 0,99 g:aan (0,01 moolia) l-metyyli-2-pyrrolidonia kuivassa bentseenissä lisätään sekoittaen pystyjäähdyttäjän lämpötilassa 1,26 g (0,01 moolia) dimetyylisul-faattia hitaasti. Reaktioseosta hämmennetään 5 h. Seokseen lisätään 1,89 g (0,01 moolia) N-fenyyli-l-pyrrolidiinikarboksimidamidia hitaasti. Syntynyttä seosta sekoitetaan yli yön huoneenlämmössä. Seos haihdutetaan kuiviin in vacuo ja liuotetaan sen jälkeen C^C^^en, jota seuraa muuttaminen vapaaksi emäkseksi Na0H:n (50 %) avulla häissä. Orgaaninen kerros kuivataan (K^COg), suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin in vacuo, jolloin saadaan 2,7 g öljyä, öljy liuotetaan MeOH:n ja lisätään 1,5 g (0,01 moolia) L(+)-viinihappoa. Kiteytetään uudelleen metanoli-isopropanolista ja saadaan tuotetta, N-(l-metyyli-2-pyrrolidinylideeni)-N'-fenyyli-l-pyrrolidiinikarboks-imidamidi-L-(+)-tartraattia, sp. 153-156°C.
Esimerkki XXII
N-(l-metyyli-2-pyrrolidinylideeni)-N‘-fenyyli-l-pyrrolidiini-karboksimidamidi-L-(+)-tartraatti: Jäähdytettyyn liuokseen, jossa on 1,98 g (0,02 moolia) l-metyyli-2-pyrrolidonia kuivassa tolueenissa, lisätään 3,95 g (0,04 moolia) fosgeenia. Syntyneen liuoksen annetaan sekoittua N^-kaasussa huoneenlämmössä 45 min. jolloin saadaan valkeita kiteitä. Ylimäärä C0Cl2:ta ja liuotin poistetaan käyttäen apuna suodatinputkea (N^-kaasussa). Lisätään tuoretta tolueenia ja poistetaan se vakuumissa, jotta jäännösfosgeeni saataisiin häviämään. Kiteet pestään tällä tavoin tuoreella tolu-eenilla vielä kaksi kertaa ja sen jälkeen ne liuotetaan kuivaan CF^Cl^een, minkä jälkeen lisätään 1,89 g (0,01 moolia) N-fenyyli-1-pyrrolidiinikarboksimidamidia ja 1,01 g (0,01 moolia) trietyyliamii-nia. Syntynyttä seosta sekoitetaan yli yön N2~kaasussa. Seos haihdutetaan kuiviin in vacuo, jäännös liuotetaan CH2Cl2:een 3a jälkimmäistä liuosta käsitellään Na0H:lla (50 %) jäässä. Orgaaninen kerros, joka sisältää vapaan emäksen muodossa olevan tuotteen, eroite-taan, kuivataan vedettömän ^CO^rn kanssa, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin in vacuo, jolloin jäljelle jää öljymäinen jäännös.
Öljy liuotetaan isopropanoliin, minkä jälkeen lisätään L-(+)-viini-happoa niin että pH-arvo on noin 6-7. Syntyneet kiteet uudelleen- “6 6 524 3 kiteytetään isopropanolista ja saadaan puhdasta tuotetta, N-(l-me-tyyli-2-pyrrolidinylideeni)-N'-fenyyli-l-pyrrolidiinikarboksimidamidi-1-.-( + )-tartraatt ia, sp. 155-156°C.
Esimerkki XXIII
N-(1-me tyyli-2-pyrrolidinylideeni)-N'-fenyyli-l-pyrrolidii-nikarboksimidamidi-hydrojodidi: 2,57 g:aan (0,01 moolia) 1-metyyli-2-metyylitio-1-pyrrolinium-jodidia t-butanolissa lisätään 1,89 g (0,01 moolia) N-fenyyli-l-pyrrolidiinikarboksimidamidia. Syntyneen seoksen annetaan kiehua pystyjäähdyttäjän alla yli yön. Kehittyvä MeSH otetaan talteen konsentroituun NaOH-liuokseen. Jäähdytetään ja hierretään ja saadaan 3,65 g (92 %) raakatuotetta, joka uudelleenkiteytetään t-butanolista ja saadaan puhdasta N-(l-me-tyyli-2-pyrrolidinylideeni-N’-fenyyli-l-pyrrolidiinikarboksimidami-di-hydro jodidia , sp. 206-207°C, kaikissa suhteissa identtistä esimerkki I D:n tuotteen kanssa.
Esimerkki XXIV
N-(l-metyyli-2-pyrrolidinylideeni-N'-fenyyli-l-pyrrolidiini-karboksimidamidi-L-(+)-tartraatti: 1,29 g:aan (0,0075 moolia) 2,2-dietoksi-l-metyylipyrrolidiiniä kuivassa bentseenissä lisätään 1,42 g (0,0075 moolia) N-fenyyli-l-pyrrolidiinikarboksimidamidia. Seosta kuumennetaan pystyjäähdyttäjän kanssa yli yön, haihdutetaan sitten kuiviin in vacuo. Jäännöstä käsitellään laimennetulla kloori-vetyhapolla (10 %). Sen jälkeen tehdään emäksiseksi kylmän Na0H:n (20 %) avulla ja vapaa tuote uutetaan eetterillä. Kuivat (K2C03) uutteet haihdutetaan kuiviin in vacuo ja jäännösöljy liuotetaan i-PrQH:n ja sitä käsitellään yhden mooliekvivalentin kanssa L-(+)-viinihappoa. Kiteytetään uudelleen Me0H-i-Pr0H:sta, ja saadaan puhdasta N-l-metyyli-2-pyrrolidinylideeni-N’-fenyyli-l-pyrro-lidiinikarboksimidamidi-L-(+)-tartraattia, sp. 153-156°C.
Esimerkki XXV
N-(l-metyyli-2-pyrrolidinylideeni)-N'-fenyyli-l-pyrrolidiini-karboksimidamidia muutetaan seuraaviksi orgaanisiksi ja epäorgaanisiksi, farmaseuttisesti sopiviksi happoadditiosuoloiksi tavanmukaisen käsittelyn avulla käyttäen kulloinkin ilmoitettua happoa: i 65243 47 fumaraatti sp. 156-157°C; fosfaatti, sp. 200-201°C (haj . ); hydrobromidi, sp. (206) 207-209°C; oksalaatti, sp. 129-131°C; pamoaatti, sp. 253-256°C (haj.); nitraatti, sp. 170-171°C (hajosi hieman); maleaatti, sp. 115-117°C; ja p-hydroksi-bentsoaatti, sp. 179-180°C.
Esimerkki XXVI
A. N-fenyyli-1-pyrrolidiinikarboksimidamidi-hydrokloridi ja B. 1-(l-metyyli-2-pyrrolidinylideeni)pyrrolidinium-jodidi-hydraatti A. Emäliuos, joka pantiin syrjään esimerkissä I D, haihdutetaan kuiviin in vacuo ja jäännös liuotetaan metyleenikloridiin
ja tehdään emäksiseksi kylmän laimennetun NaOH:n kanssa. Uutetaan CH2Cl2:lla (200 ml) kolme kertaa. Yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivataan vedettömän K2C0.j:n päällä, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin in vacuo, jolloin jäljelle jää ruskeata paksua siirappia. Uutetaan siirappi hiertämällä sitä heksaanilla (2x200 ml) ja eetterillä (3x20Q ml) ja saadaan tumma jäännös (pannaan syrjään). Orgaaniset kerrokset yhdistetään ja käsitellään hiilellä, suodatetaan ja kuivataan in vacuo, jolloin saadaan ruskeata siirappia, joka muutetaan HCl-suolaksi ja kiteytetään uudelleen isopropanoli-eetteristä, jolloin saadaan N-fenyyli-l-pyrrolidiinikarboksimidamidi-hydroklo-ridia, sp. 181-184°C. C H
Analyysi laskettu . HC1: %8,53 7 ,15 % saatu : 58,59 7,08 %.
B. Edellä syrjään jätetty tumma jäännös liuotetaan isopro-panoliin ja käsitellään suurella määrällä hiiltä. Suodatetaan ja liuotin poistetaan in vacuo, jolloin saadaan tumman ruskeaa lasi-maista ainetta, joka hierretään asetonilla ja hiilellä samanaikaisesti ja saadaan valkeata kiteistä l-(l-metyyli-2-pyrrolidinyli-deeni)-pyrrolidiniumjodidia, joka muodostaa hydraattia noin 1/4 moolin kanssa H20:ta, sp. (98) 108-110°C. Kosteana päivänä kiteet imevät ylimäärän vettä ja sulavat, mutta ne kiteytyvät uudelleen, kun kosteus laskee.
65243 48
C H J
Analyysi: Laskettu CigH17N2 +. β>. 1/4 H20 : 37 ,98 6,02 44,58 H2 0 1,58 %
Saatu: 38,15 6,11 45,25 H20 1,13 %.
Esimerkki XXVII
N-(4-aminofenyyli)-N' -(l-metyyli-2-pyrrolidinylideeni)-l-pyrro- lidiinikarboksimidamidi-hydrobromidi: N-(l-metyyli-2-pyrrolidinylideeni)-N' -(4-nitrotenyyli)-1-pyrrolidiinikarboksimidamidia (esimerkki XVII:n tuote 4), 2,46 g (0,0078 moolia) 50 ml:ssa abs.etanolia hydrogenoidaan (noin 3 atmosfääriä) Parr-sekoittajassa Raney-nikkelikatalysaattorin avulla.
Vedyn imeytyminen on tapahtunut täydelleen noin 0,5 h:n kuluttua. Katalysaattori eroitetaan suodattamalla ja pestään etanolilla. Yhdistetyt suodokset haihdutetaan kuiviin in vacuo. Jäännös liuotetaan etanoliin ja neutraloidaan yhdellä ekvivalentilla HBr:n vesiliuosta (48 %:sta). Saatu kiinteä aine kiteytetään uudelleen etanoli-eetteristä ja saadaan puhdasta N-(4-aminofenyyli)-N'-(l-metyyli-2-pyrro-1idinylideeni)-1-pyrrolidiinikarboksimidamidihydrobromidia, sp. 241-241,5°C.
C H N
Analyysi laskettu C1&H2.HBr: 52,46 6,60 19,12
Saatu : 52,44 6,60 19,09.
Esimerkki XXVIII
N-(4-asetyyliaminofenyyli)-N'-(l-metyyli-2-pyrrolidinylideeni- 1-pyrrolidiinikarboksimidamidi-hydrobromidi: N-(4-aminofenyyli-N’-(l-metyyli-2-pyrrolidinylideeni-l-pyrro-lidiinikarboksimidamidia (esimerkki XXVII:n tuotetta) vapaana emäksenä, 3,4 g (0,0119 moolia) kuumennetaan höyryhauteessa 25 ml:n kanssa etikkahappoanhydridiä noin 1 h. Tämän jälkeen reaktioseos laimennetaan etanolilla ja sitä kuumennetaan vielä 1 h. Haihtuvat aineosaset poistetaan in vacuo ja jäännöstä käsitellään laimennetulla Na0H:n vesiliuoksella ja uutetaan metyleenikloridilla. Kuivatetaan uutteet K2C0g:n päällä, suodatetaan ja poistetaan liuotin ja saadaan jäännökseksi öljyä, joka muutetaan vastaavaksi HBr-happo-additiosuolaksi eetteri-etanolissa. Uudelleenkiteytettynä eetteri- *9 65243 etanolista saadaan puhdasta tuotetta, N-(4-asetyyliaminofenyyli)-N ’ - (l-metyyli-2-pyrrolidinylideeni-l-pyrrolidiinikarboksimidamidia, sp. 2 H 6-2 4 7°C.
Esimerkki XXIX
N-(1-metyyli-2-pyrrolidinylideeni)-N'-(4-metyylisulfinyyli-fenyyli)-4-morfoliinikarboksiimidamidi:.
Sekoitettuun liuokseen, jossa on 1,98 g (0,006 moolia) N-(4-metyylitiofenyyli)-N’-(l-metyyli-2-pyrrolidinylideeni)-4-morfoliini-karboksimidamidia (esimerkki XV:n yhdistettä 31) vapaana emäksenä CP^C^'.ssa lämpötilassa 5°C, lisätään 1,22 g (0,006 moolia) m-kloori-peroksibentsoehappoa siten, että lämpötila pysyy 5°C:ssa. Reaktio-seoksen annetaan sitten lämmetä huoneen lämpötilaan ja sitä sekoitetaan 2 h. Orgaaninen kerros pestään kyllästetyllä NaHCOg-liuok-sella (3x30 ml) ja kyllästetyllä NaCl-liuoksella (2x30 ml), sen jälkeen kuivataan K^CO^illa (vedetöntä). Suodatuksen, liuottimen poiston in vacuo ja jäännöksen käsittelyn jälkeen eetteri-heksaa-nilla saadaan raakatuotetta, joka uudelleenkiteytetään eetteri-heksaanista, jolloin saadaan puhdasta N-(l-metyyli-2-pyrrolidiny-lideeni)-N’-(4-metyylisulfinyylifenyyli)-4-morfoliinikarboksimid-amidia, sp. (115) 117-120°C: ^
C H
Analyysi laskettu ci7H24N4°2^: 58,60 6,94
Saatu: 58,58 6,91.
Esimerkki XXX
N-(4-hydroksifenyyli)-N ’-(1-metyyli-2-pyrroliXinylideeni) -1-pyrrolidiinikarboksimidamidi-hydrojodidi: /
Liuos, jossa on 26,6 g (0,071 moolia) N-(Z/_metyyli-2-pyrro-lidinyleeni)-N * -(4-bentsyylioksifenyyli)-1-pyrpolidiinikarboksimid-amidia (esimerkki XV:n tuotetta 27) vastaavana vapaana emäksenä 50 ml:ssa etikkahappoa, asetetaan Parr-sekoittajaan ja hydrogenoidaan noin 3 atmosfäärin paineessa 10 %:sella Pd/C:llä noin 2 h ajan, kunnes vedyn imeytyminen on tapahtunut täydelleen, huoneenlämmössä. Reaktioseos suodatetaan ja liuotin poistetaan in vacuo, jolloin saadaan viskoosia öljyä, joka liuotetaan asetoniin ja käsitellään yhden ekvivalentin kanssa HJ:ä (konsentroitua vesiliuosta). Raa’at kiteet uudelleenkiteytetään metanoli-asetonieetteri-seoksesta, jolloin saadaan puhdasta N-(4-hydroksifenyyli)-N'-(l-metyyli-2-pyrrolidiny- 50 65243 lideeni)-1-pyrrolidiinikarboksimidamidi-hydrojodidia, sp. 174-178°C.
C H N
Analyysi laskettu C^gH^: 46,39 5,60 13,52
Saatu: 46,62 5,59 13,63.
Esimerkki XXXI
N-(4-asetoksifenyyli)-N'-(l-mepyyli-2-pyrrolidinylideeni-1-pyrrolidiinikarboksimidamidi-hydrojodidi: 12 g (0,20 moolia) jääetikkahappoa lisätään hitaasti liuokseen, jossa on 5,15 g (0,012 moolia) N-(4-hydroksifenyyli)-N'-1-metyyli-2-pyrrolidinylideeni)-1-pyrrolidiinikarboksimidamidi-hydro-jodidia (esimerkki XXX:n yhdistettä) ja 41,2 g (0,20 moolia) N,N’-disykloheksyylikarbodi-imidiä 400 ml:ssa asetonia. Reaktioseosta sekoitetaan huoneenlämmössä N2-kaasussa 3 d. N ,N’-disykloheksyyli-urea poistetaan suodattamalla ja suodos konsentroidaan kuiviin in vacuo, jolloin saadaan meripihkan väristä öljyä. Hierretään useita kertoja eetterin kanssa ja saadaan keltaista kiinteää ainetta. Uu-delleenkiteyttämällä asetoni-eetteristä saadaan valkeita kiteitä, joiden sulamispiste on (188) 195-197°C. Kun kiteytetään vielä me-tanoli-asetoni-eetteri-seoksesta, saadaan puhdasta N-(4-asetoksi-fenyyli)-N'-(1-metyyli-2-pyrrolidinylideeni)-1-pyrrolidiinikarbok-simidamidi-hydrojodidia, valkeata kiteistä ainetta, sp. 196-199°C.
C H N
Analyysi laskettu .HJ: 47,38 5,52 12,28
Saatu: 47,31 5,57 12,26.
I,

Claims (3)

  1. 65243 51 Patenttivaat imus Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten guanidiinien heterosyklisten johdannaisten valmistamiseksi, joiden kaava on R0-—(CH0 ) NR 0 3. n R^ Ro-—L ^ i N— C- N ^ ( \R5 i R1 ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen ja kvaternääristen suolojen valmistamiseksi, jossa kaavassa , ^ n on kokonaisluku 1, 2 tai 3; / R^ on vety, C^-Cg-alkyyli, Cg-Cg-sykloalkyyli, Cg-Cg-alken-2-yyli ,y hydroksi-alempi-alkyyli, aralkyyli tai aryyli; f R? on vety, C^-Cg-alkyyli tai aryyli; / R3 on vety, C^-Cg-alkyyli tai aryyli; y Ru on vety, metyyli tai etyyli; Rg on C^-C^-alkyyli, Cg-C^-sykloalkyyli, aralkyyli taa,/aryyli; tai ryhmä -N<^ merkitsee 3-7-jäsenistä tyydyttynyttä heterosyklistä rengasta, jossa -NR^Rgin ollessa 6-jäseninen rengas, voi olla (i) lisäksi happi- tai rikkiatomi tai toinen typpiatomi, jossa voi olla subs-tituenttina alempi alkyyli, fenyyli tai bentsyyli, tai (ii) renkaassa voi olla substituenttina alempi alkyyli jossakin muussa hiiliatomissa kuin siinä, joka on välittömästi typpiatomin vieressä, joka on sidottu karboksimidamidi-ryhmään, esimerkiksi pyrrolidinyyli, piperidino, morfolino, tiomorfolino, 2,6-di-alem-pi-alkyyli-morfolino (edullisesti 2,6-dimetyyli-morfolino), U-alempi-alkyyli-piperatsinyyli (edullisesti 4-metyyli-piperatsi-nyyli), Ί-fenyyli-piperatsinyyli , R on C^-C^Q-alkyyli , C^-Cg-syklou 1 kyyl i , ^•/“C-^g-bisykloalkyyl I, C^-C^g-bisykloalkenyyli , 52 6 5 2 4 3 Cg-Cio-trisykl°alkyyli, 1-adamantyylimetyyli, Cg-C^g-trisyklo-a'lkenyyli, aryyli-C^-C^-alkyyli, jonka aryyliryhmä on fenyyli tai naftyyli; difenyyli-C^-Cy-alkyyli, naftyyli; fenyyli; mety-leenidioksifenyyli; fenyyli, jossa on 1-3 substituenttia seuraa-vista: halogeeni, alempi alkyyli ja alempi alkoksi; ja fenyyli, jonka substituenttina on amino, dimetyyliamino, metyylietyyli-amino, dietyyliamino, alempi-alkanoyyliamino, tio-alempialkyyli, sulfinyyli-alempi-alkyyli, trifluorimetyyli, hydroksi, bentsyyli-oksi, alempi-alkanoyylioksi, alempi-alkanoyyli tai nitro; tai 3-pyridyyli, jonka rengashiiliatomeissa on 1-2 halogeeni-, alempi-alkyyli- tai alempi-alkoksisubstituenttia, tunnettu siitä, että a) yhdiste, jonka kaava on _Θ κ3-ρανη (III) l ^ N ^ R! jossa X on metoksi tai etoksi ja Y ® on BF,® tai OSO^F® , saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on NR h2n-c-nr4r5 (IV) sopivassa vedettömässä orgaanisessa liuottimessa, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on R3 r“(aVn NR I » (V) R2—'\ N>N-C-%R5 · * R1 ja yhdiste V muutetaan emäsmuotoon (I)sinänsä tunnetulla tavalla, esimerkiksi käsittelemällä alkalilla; tai 53 - , , 65243 b) annetaan yhdiste, jonka kaava on R3 1—(CH2)n R 1 Λ—S (alempi alkyyli) (III-c) I Υ1Θ R1 jossa Υ θ on anioni, kuten ; OSC>2 iO , metyylisulfaatti; tosylaatti tai mesylaatti, saatetaan reagoimaan edellä määritellyn kaavan (IV)mukaisen yhdisteen kanssa vedettömässä orgaanisessa liuottimessa, ja saatu kaavan (I) mukaisen yhdisteen suola muutetaan emäsmuodoksi (I) sinänsä tunnetulla tavalla, esimerkiksi käsittelemällä alkalilla; tai c) kaavan (III) mukaisen yhdisteen (jossa R^ on vety) vapaa emäs-muoto, jonka kaava on R3 I (CH2}n l| (IX) R2 saatetaan reagoimaan kaavan (IV) mukaisen yhdisteen kanssa vedettömässä orgaanisessa liuottimessa, edullisesti korotetussa lämpötilassa, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on RQ ,—(CH0) NR R3 . (CH )
  2. 3 J 2 n li 3 I 2 n NR ex. H H tai d) yhdiste, jonka kaava on -ιΘ R3__(CH2)n ««V·© (XII) Ri 65243 54 saatetaan reagoimaan kaavan (IV) mukaisen yhdisteen kanssa vedettömässä orgaanisessa liuottimessa, edullisesti lämpötilassa 25-100°C, jolloin saadaan kaavan (I) mukaisen yhdisteen metyyli-sulfaatti-suola, joka voidaan muuttaa vastaavaksi kaavan (I) mukaiseksi emäkseksi käsittelemällä alkalilla; tai e) yhdiste, jonka kaava on R0--(CH0) 3. n I 0 alempi alkyyli (Xlla) ^ alempi alkyyli R1 saatetaan reagoimaan kaavan (IV)mukaisen yhdisteen kanssa vedettömässä orgaanisessa liuottimessa, jolloin saadaan kaavan (.1) vapaa emäs; tai f) yhdiste, jonka kaava on R„-r~(CH0) ΖΓ ΓΛ © r2 — -1:1 C1 (XIII) t Q Ki saatetaan reagoimaan kaavan (IV) mukaisen yhdisteen kanssa vedettömässä aproottisessa liuottimessa, edullisesti aromaattisessa hiilivedyssä, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste; tai g) yhdiste, jonka kaava on R3-j—(CH„ >n SR' R2J^N>N-i=NR . HZ (χνΙΙ) R1 f jossa R on etyyli tai metyyli ja HZ on happo, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on NHR^R,-’ , jossa R,-' on sama kuin R^ paitsi ei fenyyli eikä substituoitu fenyyli, edullisesti alemmassa alkanoli-liuottimessa ja palautusjäähdytyslämpötilassa, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste happoadditio-muodossa, joka muutetaan emäsmuotoon käsittelemällä alkalilla; tai 55 65243 h) kaksi mooliekvivalenttia yhdistettä, jonka kaava on Ro-i—(CH_) o 2 n R2_L Lnh (XIV) R1 saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on NR II Cl-C-NR., Rc (XVIII) 4 o edullisesti aproottisessa liuottimessa, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste emäsmuodossa; ja haluttaessa i) nitrofenyyliryhmä pelkistetään aminofenyyliryhmäksi, ii) aminofenyyli muutetaan reaktiossa alemman alkaanihappoanhyd- ___ ridin kanssa alempi-alkanoyyliaminofenyyliryhmäksi, iii) tio-alempi-alkyylifenyyli hapetetaan sulfinyyli-alempi-alkyylifenyyliryhmäksi iv) bentsyylioksifenyyliryhmä pelkistetään hydroksifenyyliryh-mäksi tai v) hydroksifenyyliryhmä muutetaan reaktiossa alemman alkaani-hapon ja kondensointiaineen kanssa alempi-alkanoyylioksifenyyli-ryhmäksi, ja haluttaessa saatu yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi tai kvaternääriseksi ammonium-suolaksi. 56 65243
FI770864A 1976-03-19 1977-03-18 Foerfarande foer framstaellning av heterocykliska derivat av guanidin FI65243C (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US66838676A 1976-03-19 1976-03-19
US66838676 1976-03-19
US75258876A 1976-12-20 1976-12-20
US75258876 1976-12-20

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI770864A FI770864A (fi) 1977-09-20
FI65243B true FI65243B (fi) 1983-12-30
FI65243C FI65243C (fi) 1984-04-10

Family

ID=27099888

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI770864A FI65243C (fi) 1976-03-19 1977-03-18 Foerfarande foer framstaellning av heterocykliska derivat av guanidin

Country Status (21)

Country Link
JP (1) JPS52136168A (fi)
AT (1) AT356669B (fi)
AU (1) AU517804B2 (fi)
CA (1) CA1100494A (fi)
CH (4) CH635073A5 (fi)
DD (1) DD130242A5 (fi)
DE (1) DE2711757A1 (fi)
DK (1) DK119477A (fi)
ES (1) ES457010A1 (fi)
FI (1) FI65243C (fi)
FR (1) FR2361366A1 (fi)
GB (1) GB1573532A (fi)
GR (1) GR60780B (fi)
IE (1) IE44792B1 (fi)
IL (1) IL51694A (fi)
NL (1) NL7703011A (fi)
NO (1) NO148524C (fi)
NZ (1) NZ183570A (fi)
PH (1) PH16561A (fi)
RO (1) RO71209A (fi)
SE (1) SE423628B (fi)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995009619A2 (en) * 1993-10-04 1995-04-13 The Wellcome Foundation Limited Substituted urea and isothiourea derivatives as no synthase inhibitors
US4101659A (en) * 1977-08-29 1978-07-18 Mcneil Laboratories, Incorporated Benzhydryl guanidines
ZA793186B (en) * 1978-07-06 1981-02-25 Duphar Int Res New urea and thiourea compounds, method of preparing the new compounds, as well as insecticidal compositions on the basis of these compounds
ATE2075T1 (de) * 1979-04-20 1983-01-15 Beecham Group Plc Oxazolin- und thiazolin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen.
JPS55160764A (en) * 1979-05-29 1980-12-13 Ciba Geigy Ag Guanidine* its manufacture and pharmaceutic medicine containing same
EP0028883A3 (en) * 1979-11-10 1981-06-03 Beecham Group Plc Benzimidazoline derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JPH06198992A (ja) * 1992-11-30 1994-07-19 Shinko Seisakusho Co Ltd 紙葉類搬送装置
US5885985A (en) * 1993-03-23 1999-03-23 Astra Aktiebolag Guanidine derivatives useful in therapy
US6297276B1 (en) 1993-10-04 2001-10-02 Glaxosmithkline Substituted urea and isothiourea derivatives as no synthase inhibitors
US6225305B1 (en) 1993-10-04 2001-05-01 Glaxo Wellcome Inc. Substituted urea and isothiorea derivatives as no synthase inhibitors
US6090846A (en) * 1994-06-01 2000-07-18 Glaxo Wellcome Inc. Substituted urea and isothiourea derivatives as no synthase inhibitors

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2205744A1 (de) * 1972-02-08 1973-08-09 Thomae Gmbh Dr K Neue durch einen guanidinylidenrest substituierte heterocyclen und verfahren zu ihrer herstellung
GB1414048A (en) * 1972-03-17 1975-11-12 Mcneilab Inc Pyrrolidylidene piperidylidene and hexahydroazepinylidene ureas
US3803170A (en) * 1972-08-11 1974-04-09 Richardson Merrell Inc 2-((1-benzylcyclopentyl)imino)pyrrolidine

Also Published As

Publication number Publication date
IE44792L (en) 1977-09-19
IL51694A0 (en) 1977-05-31
CH636084A5 (en) 1983-05-13
FR2361366A1 (fr) 1978-03-10
FI770864A (fi) 1977-09-20
CA1100494A (en) 1981-05-05
IE44792B1 (en) 1982-04-07
DK119477A (da) 1977-09-20
CH635073A5 (en) 1983-03-15
IL51694A (en) 1982-01-31
SE7703114L (sv) 1977-09-20
FR2361366B1 (fi) 1984-03-02
AU2335177A (en) 1978-09-21
NO148524C (no) 1983-10-26
SE423628B (sv) 1982-05-17
JPS6327342B2 (fi) 1988-06-02
ATA190677A (de) 1979-10-15
RO71209A (ro) 1981-11-04
AT356669B (de) 1980-05-12
GR60780B (en) 1978-08-28
PH16561A (en) 1983-11-18
GB1573532A (en) 1980-08-28
JPS52136168A (en) 1977-11-14
CH632994A5 (en) 1982-11-15
FI65243C (fi) 1984-04-10
NO770959L (no) 1977-09-20
NZ183570A (en) 1979-06-08
DD130242A5 (de) 1978-03-15
NL7703011A (nl) 1977-09-21
ES457010A1 (es) 1978-07-16
CH634557A5 (en) 1983-02-15
NO148524B (no) 1983-07-18
AU517804B2 (en) 1981-08-27
DE2711757A1 (de) 1977-09-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Petersen et al. Synthesis and hypotensive activity of N-alkyl-N''-cyano-N'-pyridylguanidines
CA1190224A (en) Derivatives of 1,2-diamino-cyclobutene-3,4-dione as potent histamine h.sub.2-antagonists
US3736331A (en) Isothioureas
US4101659A (en) Benzhydryl guanidines
FI65243B (fi) Foerfarande foer framstaellning av heterocykliska derivat av guanidin
EP0445796A2 (de) Essigsäurederivate
NL193539C (nl) Nieuwe fenylaminoguanidinederivaten en een geneesmiddel met antiarrhythmische werking dat een dergelijk derivaat bevat.
US3391189A (en) Nu-allyl-guanidines and salts thereof
DD294023A5 (de) Therapeutische mittel
US2704757A (en) 5-hydroxy-3, 4, 5, 6-tetrahydropyriminines
Ainsworth et al. 3-Aminoalkyl-1, 2, 4-triazoles
CS225804B2 (cs) Způsob výroby heterocyklických derivátů guanidinu
CA1065874A (en) 3-substituted indoles and precursors therefor
FI64800C (fi) Foerfarande foer framstaellning av isotiourinaemnederivat anvaendbara som histamin h2-antagonister
FI69069B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara n-yan-n&#39;-(2-((4-metyl-5-imidazolyl)metyltio)etyl)-n&#34;-alkyny lganidiner
Elpern et al. Strong analgesics. The preparation of some ethyl 1-anilinoalkyl-4-phenylpiperidine-4-carboxylates
JPH06135925A (ja) ヒスタミンｈ▲２▼−受容体拮抗活性をもつ置換３，４−ジアミノ−１，２，５−チアジアゾール用中間体
FI89918B (fi) Foerfarande foer framstaellning av ett terapeutiskt anvaendbart kristallint 2-(1-pentyl-3-guanidino)-4-(2-metyl-4-imidazolyl)tiazoldihydrokloridtrihydrat
KR810000058B1 (ko) 구아니딘의 헤테로 고리화합물 유도체의 제조방법
US2613225A (en) alpha-phenylamino-propionic acid amidine and its salts
FI58125C (fi) Foerfarande foer framstaellning av 6,7-dimetoxi-4-amino-2-(4-(2-furoyl)-1-piperazinyl)kinazolin med blodtryckssaenkande vekan
US3311639A (en) Preparation of hydrochloride salts of s-methyl-isothiourea derivatives
PL98607B1 (pl) Sposob wytwarzania nowych,czwartorzedowych soli amoniowych
KR790001525B1 (ko) 치환된 인돌유도체의 제법
US3489758A (en) 1-((2,6-dimethylpiperidino)lower alkyl)-3-((1-phenylcyclobutyl)carbonyl)ureas

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed

Owner name: MCNEIL, LABORATORIES INC