NO148524B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive heterocykliske derivater av guanidin - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive heterocykliske derivater av guanidin samt farmasøytisk akseptable syreaddisjons- og kvaternære salter derav, med antisekretorisk og hypoglykemisk virkning.

I GB-PS 1.409.768 er det beskrevet forskjellige heterocykliske derivater av guanidin hvori den heterocykliske del er en 5- eller 6-leddet mettet 1,3-diazakarbocyklisk-2-yliden. Disse derivater er usubstituerte på iminonitrogen-atomet i guanidinresten. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse skiller seg fra disse, idet at de er monoaza-heterocykliske derivater av guanidin, og videre ved at de bærer en "stor" substituent på iminonitrogenet i guanidin-delen. Hva angår teknikkens stand, skal det videre vises til DT-OS 2.321.330 og DT-OS. 2.502.397.

Foreliggende oppfinnelsen angår altså nye heterocykliske derivater av guanidin med interessante farmakolo-giske egenskaper, og mere spesielt slike derivater med formelen:

hvor:

n er et helt tall lik 1 eller 2;

R^ er valgt blant hydrogen, alkyl med fra 1-8 karbonatomer,

cykloheksyl, allyl, hydroksyetyl, benzyl og fenyl;

R2 er valgt blant hydrogen, alkyl med fra 1-6 karbonatomer

og fenylj'

R3 er valgt blant hydrogen, alkyl med fra 1-8 karbonatomer

og fenyl;

R^ er valgt blant hydrogen, metyl og etyl;

R5 er valgt blant alkyl med fra 1-4 karbonatomer, cykloalkyl med fra 5-7 karbonatomer, benzyl og fenyl;

sammen angir en 5- til 6-leddet, mettet heterocyklisk ring; forutsatt at når -NR^R^ representerer en

6-leddet ring, kan nevnte ring (1) være avbrutt av et oksygen- eller svovelatom eller at et ytterligere nitrogenatom, hvilket ytterligere nitrogenatom kan være substituert med metyl eller fenyl, eller (2) være substituert med lavere-alkyl på et karbonatom forskjellig fra et umiddelbart nær nitrogenatomet som er bundet til karbokimidamidfunksjonen, slik som f.eks. pyrrolidinyl, piperidino, morfolino, tiamorfolino, 2,6-dimetylmorfolin, metylpiperiazi-nyl, 4-fenylpiperazinyl, 2,6-di-metylpiperazinyl,

og

R er valgt blant alkyl med 4-10 karbonatomer; cykloheksyl; norbornyl; 1-adamantyl; benzyl; difenylmetyl; naftyl; 9-fluorenyl; fenyl; metylendioksyfenyl; fenyl substituert med fra 1-3 substituenter som hver er valgt blant halogen, metyl og metoksy; og fenyl substituert med en substituent valgt blant amino, dimetylamin, acetamido, S-metyl metylsulfinyl, trifluormetyl, hydroksy, benzyloksy, acetoksy, acetyl og nitro; og 3-pyridyl.

Slik uttrykket heri er brukt, angir "lavere" at den relevante gruppe har 1-4 karbonatomer, og halogen angir halo-gener med en atomvekt mindre enn 127, dvs. klor, brom, fluor og jod. Hvis en av de ovenfor nevnte R2 eller R^ er alkyl eller aryl, er den andre fortrinnsvis hydrogen; og når n er et helt tall 2 , så er og R^ fortrinnsvis hydrogen.

På grunn av nærværet av tertiært nitrogen i forbindelsene i formelen I kan syreaddisjonssalter og kvaternære salter lett oppnås, og slike farmasøytisk akseptable salter, ligger innenfor oppfinnelsens ramme. De foreliggende forbindelser I, kan omdannes til de terapeutisk aktive ikke-toksiske syreaddisjonssalter ved behandling med en egnet syre, slik som f.eks. en uorganisk syre, som saltsyre, hydro-bromsyre o.l., samt svovelsyre, salpetersyre, fosforsyre o.l., eller en organisk syre, slik som f.eks. en eddiksyre, propionsyre, glykolsyre, pamoinsyre, pyruvinsyre, malonsyre, ravsyre, malonsyre, fumarsyre, melkesyre, vinsyre, sitron-syre, benzosyre, cinnaminsyre, mandelsyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, benzensulfonsyre, p-toluensulfonsyre, cyklo-heksansulfaminsyre, salicylsyre, p-amino-salicylsyre o.l. Omvendt kan syreformen lett omdannes til baseformen ved behandling med alkali.

Terapeutisk aktive kvaternære ammoniumsalter kan fremstilles ved omsetning av forbindelsen med formelen I med alkyleringsmidler, dvs. alkyl-, alkenyl- eller aralkyl-halogenider, - sulfater eller -sulfonatestere, slik som f.eks. metyljodid, etylbromid, propylbromid; allylklorid; benzylklorid; eller di-lavere-alkylsulfater, som dimetylsulfat, dietylsulfat; lavere-alkyl-arylsulfonater, slik som metyl-p-toluensulfonat; metylfloursulfonat; o.l. Kvaterner-ingsreaksjonen kan gjennomføres i nærvær eller fravær av oppløsningsmiddel, avhengig av hvorvidt eller ikke kvater-neringsmidlet selv er i stand til å virke som oppløsnings-middel, ved romtemperatur eller ved avkjøling, ved atmosfæ-risk trykk, eller i en lukket beholder under trykk. Egnede reaksjonsinerte, organiske oppløsningsmidler for dette for-mål, er etere, slik som dietyleter og tetrahydrofuran, hydrokarboner, slik som benzen og heptan, ketoner, slik som aceton og butanon, laverealkanoler, slik som etanol, propanol, butanol; eller organiske amider, slik som formamid eller dimetylformamid. Anionfunksjonen i det kvaternære saltet er lett utbyttbart ved konvensjonelle ionebyttings-teknikker.

De mest foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen sett i lys av den eksepsjonelle hypoglykemiske virkning er forbindelser med formel I og farmasøytisk akseptable syre-addis jonssalter og kvaternære salter derav, der: R-^ er valgt blant alkyl med 1-4 karbonatomer, allyl, hydroksyetyl og benzyl;

R2 er valgt blant hydrogen og alkyl med 1-3 karbonatomer;

R^ er valgt blant hydrogen og alkyl med 1-3 karbonatomer;

forutsatt at minst en av R^q og R-^ er hydrogen;

R. er metyl eller etyl;

R,, er valgt blant alkyl med 1-4 karbonatomer, cyklopentyl

og cykloheksyl;

-NR^Rg sammen er valgt blant pyrrolidin, piperidin, morfolin og tiamorfolin; og

R er valgt blant fenyl, de tidligere beskrevne substituerte fenyler, 1-adamantyl og 1,1,3,3-tetrametylbutyl, cykloheksyl, difenylmetyl, naftyl og 9-fluorenyl.

Forbindelsene med formelen I fremstilles hensikts-messig ved omsetning av et laktamsalt med formelen III,

hvori n, R,, R- og R_ er som angitt ovenfor, X er enten met-

0 06

oksy eller etoksy, og Y enten er BF^ eller OSC^F , med et guanidinderivat med formelen IV hvori R, R^, R,- og NR^Rj. er som angitt ovenfor, og det anbefales å anvende støkiometriske mengder av reaktantene. Egnede vannfrie, organiske oppløs-ningsmidler for gjennomføring av reaksjonen omfatter lavere-alifatiske alkoholer, slik som metanol, etanol, 2-propanol, tert-butanol o.l.; etere, slik som f.eks. dietyleter, tetrahydrofuran, dioksan o.l.; lavere-halogenerte hydrokarboner, slik som f.eks. kloroform, metylenklorid, 1,2-dikloretan o.l.; aromatiske hydrokarboner, slik som f.eks. benzen, toluen, xylen o.l. Temperaturområdet bør fortrinnsvis være mellom 0°C og omgivelsestemperatur. Produktet V i form av det tilsvarende HY-salt, omdannes til den tilsvarende baseform I på konvensjonell måte, f.eks. ved behandling med et egnet alkali, slik som et alkalimetallhydroksyd eller et jordalkalimetall-hydroksyd, -karbonat o.l. Reaksjonen kan illustreres som følger:

Laktamflourboratene med formelen III hvori Y 0 er BF^ 0, er generelt kjent og kan oppnås ifølge fremgangsmåter som er beskrevet i litteraturen, se f.eks. de kanadiske paten-ter nr. 850.116 og 950.464; US-patent nr. 3.876.658; "Ber." 89, 2063 (1956); samt "Org. Synth." 46, 113, 120 (1966).

Laktamfluorsulfonatene med formelen III hvori Y er 0S02F fremstilles på tilsvarende måte. Generelt omsettes et laktam med formelen VI ved et egnet trialkyloksoniumfluorborat VII eller metylfluorosulfonat VIII for å oppnå det tilsvarende laktamsalt. Reaksjonen gjennomføres fortrinnsvis ved en temperatur fra 0°C til omgivelsestemperatur under en inert, tørr atmosfære (f.eks. nitrogen eller argon) i et inert vannfritt lavere-halogenhydrokarbonoppløsningsmiddel, slik som f.eks. kloroform, 1,2-dikloretan, metylendiklorid (mest foretrukket) o.l. Andre inerte, vannfrie, organiske oppløsnings-midler, som kan benyttes, omfatter etere, slik som f.eks. dietyleter, dioksan, tetrahydrofuran (THF), 1,2-dimetoksyetan o.l.; samt aromatiske hydrokarboner, slik som f.eks. benzen, toluen, xylen o.l. De ovenfor angitte reaksjoner kan illustreres som følger:

Alternativt kan de tilsvarende 2-lavere-alkyltiolaktimetere med formelen III-c fremstilles ved omsetning av laktam med formelen VI med ?2S5 ifølge den fremgangsmåte som er beskrevet av R. Gompper og W. Eiser., i "Org. Syn.", Coll. vol. V, side 780-783, for å oppnå tiolaktam med formelen Via. Be-handlingen av dette tiolaktam med lavere alkyleringsmidler, slik som metyljodid, metylfloursulfonat, dimetylsulfat, metyl-mesylat o.l., gir de ønskede 2-lavere-alkyltiolaktimetere som de tilsvarende salter. Reaksjonen mellom de således oppnådde lavere-alkyltiolaktimetersalter med et egnet guanidin med formelen IV gir de tilsvarende salter med formelen I.

Det er funnet at, under de ovenfor angitte reaksjonsbetingelser for omsetning av formel III-b laktamfluorosulfonatene med formelen IV guanidiene, det kan inntre en sidereaksjon som gir biprodukter av følgende type:

hvilke kan isoleres ved konvensjonelle gjenvinningsteknikker. Slike salter er kvaternære derivater av formelen I med antisekretorisk og hypoglykemisk virkning.

Den foretrukne fremgangsmåte for fremstilling av de

forbindelser med formelen I der er hydrogen, er ved å omsette den frie baseform III heller enn fluorborat- eller fluorsulfonat-saltet, med det ovenfor beskrevne guanidinderivat IV. Standard-behandling av nevnte salter med formelen III med alkali, for-trinnsiv i et halogenert hydrokarbonoppløsningsmiddel, slik som metylendiklorid, kloroform o.l., gir lett den frie base IX, som

deretter omsettes med det ønskede guanidinderivat IV, fortrinnsvis i et vannfritt lavere-alkanoloppløsningsmiddel, slik som f.eks. metanol, isopropanol, tert.-butanol o.l., for å oppnå de tilsvarende forbindelser med formelen I, som kan foreligge i tautomer form X. Forhøyede temperaturer opp til tilbakeløp kan fordelaktig benyttes under det sistnevnte trinn, såvel som et støkiometrisk overskudd av den frie base IX.

En alternativ fremgangsmåte for fremstilling av formel I-forbindelsene er ved gjensidig påvirkning av laktam VI og dimetylsulfat XI for å oppnå de tilsvarende metosulfatsaltet III ifølge de reaksjonsbetingelser som er beskrevet av Bredereck et al., i "Chem. Ber." 96, 1350 (1963). Denne reaksjon gjennom-føres fortrinnsvis i et vannfritt inert organisk oppløsnings-middel, slik som f.eks. et aromatisk hydrokarbon, f.eks. benzen, toluen, xylen o.l., en eter, f.eks. tetrahydrofuran, dioksan o.l., eller et halogenkarbon, f.eks. 1,2-dikloretan, kloroform o.l.

Det således oppnådde metosulfatsaltet XII omsettes deretter med det ønskede guanidinderivat IV, som ovenfor, fortrinnsvis ved 25-100 o C, for å i oppnå de tilsvarende metylsulfatsalter med formelen I, hvilke igjen kan overføres til de tilsvarende frie baser med formelen I ved behandling med alkali.

De frie baser med formelen I kan også oppnås fra meto-sulfatsalt XII ved omsetning av dette med et alkalimetall-lavere-alkoksyd, fortrinnsvis natriummetoksyd, eller natriumetoksyd i det tilsvarende lavere-alkanoloppløsningsmiddel, iføle de reaksjonsbetingelser som er beskrevet av H. Bredereck et al., i "Chem. Ber.", 97 ,3081-3087 (1964), for å oppnå de tilsvarende laktamacetaler med formelen Xlla. Laktamacetalet kan deretter omsettes med et egnet guanidin med formelen IV for å oppnå den frie base med formelen I. Disse reaksjonsskjemaer kan illustreres som følger:

En annen fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene med formelen I er ved gjensidig påvirkning av guanidinforløperen IV med et kloridsalt med formelen XIII i et vannfritt aprotisk oppløsningsmiddel, slik som f.eks. en eter, f.eks. dietyleter, dioksan, THF o.l., et halogenhydrokarbon, slik som f.eks. kloroform, metylendiklorid, 1,2-dikloretan o.l., og fortrinnsvis et aromatisk hydrokarbon, f.eks. benzen, toluen, xylen o.l. Klorid-saltene XIII oppnås lett ved aktiviering av laktamet VI med fosgen (C1C0C1) eller tionylklorid (SOCln) ifølge de retnings-liner som er angitt av W. Jentzsch og M. Seefelder i "Chem. Ber.", 98,. 274 (1965), med utvikling av C02 henholdsvis SC^ • Disse reaksjoner kan illustreres som følger:

I stedet for de ovenfor angitte laktam VI-utgangsstoffer, kan mange av de angjeldende forbindelser med formelen I også fremstilles fra 2-iminoforbindelser med formelen XIV, hvori n, Rl' R2°^ R3 er som tidligere angitt. Nevnte 2-iminoforbindelser XIV er godt beskrevet i litteraturen. I den grad de ikke er kan de oppnås ifølge den metodikk som er angitt i kanadisk patent nr. 950.464 (se f.eks. eks. 14 i dette patent). Slike 2-imino-forløpere kan omsettes med et isotiocyanat med formelen XV, hvori R er som angitt tidligere, og fortrinnsvis forskjellig fra 2-fluorenyl, i et reaksjonsinert organisk oppløsningsmiddel, f.eks. benzen, CI^C^/ kloroform o.l., ved temperaturer fra 0°C til omgivelsestemperatur, i fra 2-24 timer, i omtrent ekvimolare mengder. Tiofunksjonen (=S) i det således opnådde tioureaer XVI, av hvilke flere er beskrevet i US-PS 3.717.648, omdannes deretter til en alkyltio-funksjon (-SR<1>) ved omsetning av formelen XVI med et alkyleringsmiddel med formelen R'X, hvor R<1> er etyl eller fortrinnsvis metyl, og X er jod (fortrinnsvis), tosylat, metosulfat, mesylat, fluorsulfonat o.l. Typiske oppløsnings-midler for slike alkyleringer, omfatter etere, fortrinnsvis dietyleter, tetrahydrofuran eller dioksan, lavere ketoner, f.eks. aceton, 2-butanon o.l.; halogenhydrokarboner og lavere-alkanoler, fortrinnsvis metylendiklorid hhv. metanol. Metyljodid som alkyleringsmiddel i metanol, er spesielt egnet. Generelt benytter man fra en ekvimolar mengde til et stort støkiometrisk overskudd av alkyleringsmidlet, mengden avhenger av reaktiviteten til tioureaforbindelsen XVI, eller dennes oppløselighet i det benyttede oppløsningsmiddel. Alkyleringsreaksjonen kan gjennom-føres ved temperaturer varierende fra omgivelses- til tilbake-løpstemperaturer eller i egnede beholdere ved høyere temperaturer. Alkyltioforbindelsene med formelen XVI, i syreaddisjons-HX-saltform, omsettes deretter ved temperaturer fra omgivelses-til tilbakeløpstemperatur eller i egnede beholdere ved høyere temperaturer. Alkyltioforbindelsene med formelen XVII i syre-addis jons-HX-saltf orm omsettes deretter med et egnet amin med formelen-HNR^R,. , hvori R^ og R^ er som angitt ovenfor, bortsett fra at R,- er fenyl eller substituert • fenyl, fortrinnsvis i et lavere-alkanoloppløsningsmiddel, slik som isopropanol og tert.-butanol, og generelt ved tilbakeløpstemperaturer, for å oppnå guanidinderivatene med formelen I, på samme måte i syreaddisjons-form, hvilke deretter lett kan oppnås i den tilsvarende baseform ved konvensjonell behandling med egnet alkali. Disse reaksjoner kan illustreres som følger:

Isotiocyanatene med formelen XV, av hvilke mange er kjent, kan fremstilles ifølge utstrakte litteraturhenvisninger for fremstilling av isotiocyanater. For eksempel kan de oppnås ved den metodikk som er angitt av M. Bogemann et al., i "Methoden der Organische Chemie Houben-Weyl", Eugen Muller (utg.), Georg Thieme Verlag (Publ.) Stuttgart, Germany, vol. 9, side 867-884

(1955); "Preparation des Isothiocyanates Aromatiques" av A. Rasschaert er al., "ind. Chim. Belge", 32, 106 (1967); DT-PS

nr. 1.300.559; "J. Org. Chem.", 36, 1549 (1971); US-PS 2.395.455 og 3.304.167; FR-PS nr. 1.528.249; "A New Synthesis of Aliphatic Isothiocyanates", "Angew. Chem." internat, utgave, 6, 174 (1967); "Bull. Chem. Soc.", Japan, 48, 2981 (1957) ; "Tetrahedron", 29, 691 (1973); "Chem. Ber.", 101, 1746 (1968) og "J. Indian Chem. Soc." , 52, 148 (1975) .

I den foregåeride reaksjon mellom forbindelsen med formelen XVII og aminet, HNR^R,-, er det foretrukket å benytte et støkiometrisk overskudd og sistnevnte, f.eks. med molforhold 1:1,5 til 1:2,0. Hvis det kun benyttes et lett overskudd av aminet, kan det være fordelaktig å tilsette en støkiometrisk ekvivalent av et tertiært alkylamin, f.eks. Et3N, for å øke reaksjonshastigheten. Biprodukter, slik som:

kan dannes under reaksjonen. Ved kjente standardteknikker, slik som f.eks. ved fraksjonert oppløseliggjøring, kan slike biprodukter separeres fra det ønskede produkt med formelen I.

En annen fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene med formelen I fra 2-iminoforløperene med formelen XIV, er ved omsetning av 2 molare ekvivalenter av den frie base XIV med en forbindelse med formelen XVIII, hvori R4, Rj- og R er som beskrevet tidligere. Under denne reaksjon dannes en ekvivalent, av 2-iminoforløperen i saltform XIX. Av denne grunn gjennom-føres reaksjonen fortrinnsvis i et aprotisk oppløsningsmiddel, som fortrinnsvis oppløser det ønskede.produkt med formelen I i baseform, noe som tillater at syreaddisjonssaltet XIX kan felles ut. De to kan deretter lett separeres ved filtrering og det sistnevnte,.gjenomdannes til fri base ved. konvensjonell behandling med alkali og således gjøres tilgjengelig for bruk omigjen. Typisk for slike fortrinnsvise oppløsningsmidler er etere, f.eks. dietyletere, THF o.l., lavere-alkanoner og estere, f.eks. aceton, metyletylketon eltylacetat o.l, aromatiske hydrokarboner, slik som benzen, toluen, xylen o.l., samt acetonitril og tilsvarende oppløsningsmidler. Dietyleter er generelt foretrukket. Disse reaksjoner kan illustreres som følger:

Fremstillingen av et stort spektrum av guanidinderivater er beskrevet i litteraturen. I henhold til dette kan guanidin-forløperne med formelen IV lett oppnås ved forskjellige til-gjengelige synteser. For eksempel kan et tiourea med formelen XX hvori R er som beskrevet ovenfor [fremstilt ved slike metoder som beskrevet av R. L. Franck & P.V. Smith, "Org. Syn. Coll.", vol. III, side 735 (1955); A. Rasschaert et al., "Ind. Chim. Belge", 32, 106 (1967); G. Barnikow & J. Bodeker, "J. fur prakt. Chemie", 313, 1148 (1971); R. G. Neville & J. J. McGee, "Org. Syn.", 45, 69 (1955); CP. Joshua & K.N. Rajasekharan, "Chem. & Ind.", side 750 (1974) og "J. Chem. Soc. Transactions", side 1702 (1924)], omdannes til en alkyltioforbindelse med formelen XXI ved alkylering av den førstnevnte med de tidligere beskrevne R'X-alkyleringsmidler. Den således oppnådde alkyltioforbindelse

XXI omsettes deretter med et egnet amin med formelen HNR.R_,

r 4 5 bortsett fra der R<- er fenyl eller substituert fenyl, for å oppnå guanidinderivatet XXII i syreaddisjons-HX-saltform, som deretter kan omdannes til den tilsvarende baseform IV ved konvensjonell behandling med alkali. For å øke reaksjonshastigheten, kan et tertiært alkylamin, f.eks. Et^N, fordelaktig benyttes. Reaksjonsbetingelsene for det foregående er de samme som de som er beskrevet ovenfor, for omdanning av tiourea XVI til den tilsvarende alkyltioforbindelse XVII til sluttproduktet I (se L.A. Kiselev et al., "C. A.", 82, 86179t (1957)).

En fremgangsmåte for fremstilling av guanidinene med formelen IV hvori R er fenyl eller substituert fenyl, R^ er hydrogen og R^ er fenyl eller substituert fenyl, er ved å gå

ut fra et egnet N,N'-diaryltiourea med formelen ArNHC(=S)NHAr', hvori hver av Ar og Ar<1> er fenyl eller substituert fenyl, hvilket omsettes med ammoniakk ifølge den fremgangsmåte som er beskrevet i "J. Org. Chem." (USSR), 2 (12), 2144, (1966)

(engelsk oversettelse).

En annen fremgangsmåte for fremstilling av guanidinene med formelen IV, fortrinnsvis hvori R er de tidligere nevnte alkyl, cykloalkyl, aralkyl, difenylalkyl, fenyl og fenyl substituert med lavere-alkyl, lavere-alkoksy, halogen og nitro, er ved den metodikk som er beskrevet av E. Kuhle i "Angew. Chem.", internat, utgave, 8, 24, 26, (1969) og de deri angitte refer-anser, hvilken metode omfatter sekvensiell erstatning av klorid fra et egnet isocyaniddihalogenid (XXIII). Det sistnevnte, hvis fremstilling er beskrevet av E. Kuhle et al., i "Angew. Chem.", internat, utgave, 6, 649 (1967), omsettes med aminet, HNR^Rj- hvori R5 er forskjellig fra fenyl eller substituert fenyl, i nærvær av et trialkylamin, f.eks. trietylamin, i et egnet reaksjonsinert aprotisk vannfritt oppløsningsmiddel,^ slik som dietyleter, et halogenhydrokarbon, et aromatisk hydrokarbon o.l., for å oppnå monohalogenidforbindelsen XXIV. Behandling av reaksjonsblandingen med et overskudd av vannfri ammoniakk, fulgt av behandling med fortynnet alkali, f.eks. et alkalimetallhydroksyd- eller karbonat, gir det tilsvarende guanidinderivat IV.

En ytterligere fremgangsmåte for fremstilling av guanidinene med formelen IV hvori R er fenyl eller substituert fenyl, er ved omsetning av et egnet anilin XXV med et cyanamid med formelen XXVI.for å oppnå guanidinsaltet XXII ifølge den metodikk som er beskrevet av N. M. Golyshin et al. i britisk patent nr. 1.341.245 og "Chem. Abs.", 79, 66052f (1973), 80, 95571a (1974), 82, 86179t (1975) og 68, 86760g (1968). Se også US-PS nr. 3.976.643.

En ytterligere fremgangsmåte for fremstilling av guanidiner med formelen IV hvori R er fenyl eller substituert fenyl, er som beskrevet av W. Abraham & G. Barnikow i "Tetrahedron", 29, 691, 699 (1973), som beskriver sur hydrolyse av et egnet 2-isotiocyanatamidin med formelen XXVII, der det sistnevnte oppnås ved reaksjon mellom monohalogenidforbindelsen XXIV med ammoniumtiocyanat.

Ytterligere en fremgangsmåte for fremstilling av guanidiner med formelen IV hvori R er som beskrevet innlednings-vis, er ifølge den fremgangsmåte som er beskrevet av H. G. Viehe & Z. Janousek i "Angew. Chem.", internat, utgave, 12 (10), 806

(1973), fra reaksjon mellom et egnet diklormetylenammoniumsalt med formelen XXVIII, bortsett fra når NR^R,- er tiamorfolino-1-oksyd, med et egnet amin XXV, for å oppnå den tilsvarende monohalogenidforbindelse med formelen XVIII, hvilken deretter behandles med et overskudd av ammoniakk, fulgt av en alkali-behandling, slik som nevnt ovenfor, for å oppnå det ønskede guanidinderivat IV.

De angjeldende forbindelser med formelen I og syreaddisjons- og kvaternære salter derav, har verdifulle farmakol-ogiske egenskaper, spesielt som antisekretoriske og hypoglykemiske midler. For eksempel er er de angjeldende forbindelser med formelen I og saltene derav, funnet å ha antisekretorisk virkning ved den følgende prøve på rotter på akutt gastrisk fistula. Den antisekretoriske virkning, for forbindelsen som skulle prøves, ble undersøkt på Sprague-Dawley-hunrotter etter intraduodenal (i.d.) injeksjon av forbindelsen i doseringer innen området 2,5-40 mg/kg kroppsvekt. Rottene ble fastet 24 timer før prøving og ble gitt vann ad libidum mens de ble holdt i individuelle bur. På prøvedagen ble rottene veiet og ble valgt ut slik at rottene i hver prøve hadde vekter innen området + 20 g.

Inngrep ble foretatt under lett eternarkose. Såsnart rottene var bedøvet, ble tennene fjernet ved bruk av små tenger. Det ble foretatt et midtlinjesnitt langs buken med en lengde

på ca. 1^ cm og magen og duodenum ble eksponert. Hvis, på dette punkt, magen var fylt med mat eller fecalier, ble.rotten kassert. Ved bruk av en 4-0 sutur ble det anbragt et strammeknutesting på fundusdelen av magen mens man passet på at ingen blodkar ble

beskadiget. Det ble foretatt et lite innsnitt i magen i senter av strammeknuten og en kanyle bestående av et lite vinylrør med en flens i den ene ende, ble puttet inn i magen, og stramme-knutestinget ble lukket tett rundt flensen. Umiddelbart etter dette, ble prøveforbindelsen inngitt i.d. i et volum på 0,5 ml/ 100 g rottekroppsvekt. Det ble for hver dose av hvert middel, som skulle prøves, generelt prøvet 3 rotter. Kontrollrotter ble gitt prøvebæreren, vanligvis 0,5% vandig metylcellulose.

Etter inngivelse av prøveforbindelsen, ble bukveggen

og huden lukket samtidig med 3-4 18 mm sårklyper og et samlerør ble anbragt på kanylen. Hver rotte ble deretter anbragt i en boks med en langsgående spalt for å tillate at kanylen kunne henge fritt og for å tillate at rotten kunne bevege seg uhind-ret. Etter en stabiliseringsperiode for rotten på 30 min., ble samlerørene på kanylene kassert og erstattet med rene rør for å fange opp magesaften. Dette ble gjennomført i 1 time. Ved slutten av prøvetakingen, ble kanylen fjernet, og rotten av-, livet.

Prøven av magesaftinnholdet som ble samlet opp, ble overført til en sentrifugerør og sentrifugert for avsetning av sediment. Volumene ble avlest og en 1 ml<1>s andel av den over-stående væske, ble anbragt i et beger inneholdende 10 ml destil-lert H20 og titrert til pH 7 ved bruk av 0,01N NaOH. Resultatene ble bestemt med henblikk på volum, titrerbar syre og total syremengde der volumet er lik totalt antall ml magesaft minus sediment; titrerbar syre (milliekvivalenter/1) = mengden av 0,01N NaOH som var nødvendig for titrering av syren til pH 7;

og totale syremengder = titrerbar syre x volum. Resultatene er angitt i % inhibering mot kontrollene og et minimum på 5% inhibering antyder antisekretorisk virkning.

I tillegg ble, de foreliggende forbindelser med formelen I og saltene derav, funnet å ha blodsukkersenkende virkning,

(d.v.s. hypoglykemisk virkning), slik det vises i de følgende glukosetoleranseprøver på rotter, spesielt for forbindelser med formelen II.

Glukosetoleranseprøver på rotter er en standard prøve og en ekstremt følsom prøve som benyttes ved diagnose av dia-betestilstander og hypoglykemiske syksomstilfeller.

Sprague-Dawley hanrotter (Charles River 184-250g) gis vann ad libidum og fastes 24 t. før prøven. Serieblodprøver (0,1 ml) tas fra halen uten bedøvelse etter 0, 30, 60, 90, 120, 150 og 180 min. etter oral inngivelse av 1 g glukose/kg kroppsvekt i 1 ml vann. Blodprøver deproteiniseres umiddelbart med vandige oppløsninger av Ba(OH)2 og ZnSO^, og glukosenivåene be-stemmes ved bruk av glukoseoksydaseprøven, beskrevet av L.P. Cawley et al., i "Ultra Micro Chemical Analysis of Blood Glucose with Glucose Oxidase", "Amer.J. Clin.Eath.", 32, 195 (1959).

To til fem rotter benyttes for hver prøve og kontroll-gruppe. Prøveforbindelsene (1-200 mg/kg s.c. eller i.p.) inngis suspendert i 0,5 eller 1,0 ml, fortrinnsvis førstnevnte tall, av 0,5-1,0% metylcellulose. Kontrolldyrene gis en tilsvarende mengde av bæreren subkutant. Blodglukoseverdiene for hvert tids-punkt, uttrykkes i mg% (mg glukose/100 ml blod). De midlere glukoseverdiene for kontrolldyrene sammenlignes statistisk ved hjelp av Students t-fordeling med middelverdiene for forsøks-gruppene for hvert av de tilsvarende tidspunkter. Hvis forbindelsene senker blodglukosen vesentlig på alle tidspunkter med en 95% sikkerhetsgrense, er forbindelsen ansett å ha hypoglykemisk virkning.

For å vise fordelene ved foreliggende oppfinnelse, ble det foretatt sammenligningsforsøk med relevante forbindelser fra US PS 3.568.010.

I kolonne 7, fra linje 45, i dette US patent, er det angitt fire foretrukne forbindelser med prøveresultater som antyder prosentual reduksjon av blodglukosenivåene hos rotter som er forbehandlet med oral inngivelse av forskjellige doserings-nivåer for de ovenfor angitte forbindelser. Resultatene er gitt for tre forskjellige tidsintervaller, og ved sammenligningsfor-søkene ble det valgt den maksimale prosentuale reduserende virkning.

Man skal merke seg at i alle tilfeller er doserings-mengdene betydelig høyere enn de som vises nedenfor, for forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse. Videre er de prosentuale reduksjonstall for foreliggende forbindelse langt overlegne, sammenlignet med forbindelsene ifølge US patentet, spesielt når den inngitte dose tas med i betraktning.

For referanseformål, er de foretrukne forbindelser i-følge US patentet angitt som A, B, C og D.

Resultatene for referanseforbindelsene er som følger:

Selv om det ikke var nødvendig å prøve forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse ved de ekstremt høye doseringer som var nødvendig for referanseforbindelsene, er det åpenbart ut fra de ovenfor angitte resultater at forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er referanseforbindelsene overlegne.

For eksempel faller alle doseringer for referanseforbindelsene innenfor området 165-401 mg/kg, mens 'den maksimale dose som ble prøvet for noen av de foreliggende forbindelser i motsetning til dette kun var 100 mg/kg.

Eksempel I

Fremstilling av mellomprodukter.

) A.' N-( l- metyl- 2- pyrrolidinyliden)- N'- fenyltiourea:

Til 6,73 eller 0,05 mol 2-imino-l-metyl-pyrrolidin-hydroklorid som en omrørt suspensjon i benzen, settes 5 ml 50%-ig vandig NaOH-oppløsning. Etter omrøring i ca. 2 min., blir det organiske sjikt dekantert på vannfri K^ CO^, og ekstraksjonen j gjentas to ganger med frisk benzen. De kombinerte ekstrakter blir etter tørking, filtrert hurtig (diatomerjord) ved hjelp av undertrykk og under minimalisering av luftkontakten for å unngå dannelse av karbonatsalt, og 6,76 g eller 0,05 mol fenylisotio-cyanat tilsettes i en andel. Etter omrøring i 3 timer, blir det ) resulterende faststoff samlet. En andre utbyttedel.oppnås fra moderluten. Omkrystallisering fra etylacetat gir det rene produkt, N-(l-metyl-2-pyrrolidinyliden)-N'-fenyltiourea, smp. 142-143,5°C.

B. Metyl- N-( l- metyl- 2- pyrrolidinyliden)- N'- fehylkarbamid-

i tioathydrojodid:

Til en oppløsning av 34,86 g eller 0,15 mol N-(l-metyl-2-pyrrolidinyliden)-N'-fenyltiourea i 500 ml aceton tilsettes 21,3 g eller 0,15 mol jodmetan i aceton. Oppløsningen kokes under tilbakeløp i 1j t og tillates å stå ved romtemperatur i ) ytterligere 1 t. Ved avkjøling i isbad, krystalliserer det ut et fast stoff. Etter omkrystallisering fra metanol-iso-propanol, oppnås rent metyl-N(l-metyl-2-pyrrolidinyliden)-N'-fenylkarbamid-tioathydrojodid, smp. 145-147°C. C. Behandling av forbindelsen ifølge eks. I-A i lavere al-i kanoloppløsningsmidler, aceton eller lavere-halogenhydrokarboner med enten metyl p-toluensulfonat, dimetylsulfonat, metylfluorsulfonat, trimetyloksoniumfluorborat eller metylmetansulfonat, gir metyltioforbindelsen iflg eks. I-B, som det tilsvarende salt. D. N-( l- metyl- 2- pyrrolidinyliden)- N'- fenyl- l- pyrrolidin-karboksimidamidhydro jodid : En oppløsning av 15,02 g eller 0,04 mol av forbindelsen ifølge eks. I-B og 4,31 g eller 0,06 mol 99%-ig pyrrolidin i 100 ml isopropanol kokes under tilbakeløp i 24 timer.

Et fast stoff krystalliseres ut ved avkjøling (is). Krystallene samles ved filtrering og moderluten settes til side (se eks. XXVI). Etter omkrystallisering av krystallene fra isopropanol

og metanol-eter, oppnås rent N-(l-metyl-2-pyrrolidinyliden)-N'-fenyl-l-pyrrolidinkarboksimidamidhydrojodid, smp. 206-208°C.

Eksempel II

Ifølge kanadisk patent nr. 950.464 oppnås de følg-

ende syreaddisjonssalter av 2-imino-forbindelsene med formelen

XIV:

a. 2-imino-l-metyl-5-fenylpyrrolidinfluorborat, smp. 128-131°C; b. 2-imino-l-metylpyrrolidinfluorborat, smp. 109-111°C; c. 2-imino-l-etylpyrrolidinhydroklorid, smp. 181-185°C; d. 2-imino-l-n-butylpyrrolidincykloheksansulfamat, smp. 110-114,5°C; e. 2-imino-l-benzylpyrrolidinfluorborat, smp. 112-114°C; f. 2-imino-l,5-dimetylpyrrolidinfluorborat, smp. 100-102°C; g. 2-imino-l-metylpiperidinhydroklorid; og h. heksahydro-2-imino-l-metyl-lH-azepincykloheksansulfamat, smp. 143-145°C. i. l-hydoksyetyl-2-iminopyrrolidincykloheksansulfamat, smp. 105-108°C.

Hver av de foregående.salter omdannes til den frie baseform ved behandling med 50%-ig NaOH, som vist i eks. I-A.

Eksempel III

Ved å følge den fremgangsmåte som er beskrevet av J. C. Jochims & A. Seeliger i "Angew. Chem.", internat, utgave, 6 (2), 174 (1967), for fremstilling av isotiocyanater, oppnås de følg-ende forbindelser: a. 1- og 2-(2,3,3a,4,5,6,7,7a-oktahydro-4,7-metanoindanyl)-isotiocyanater; b. 1,1-dimetylfenetylisotiocyanat; c. 1-a-fenetylisotiocyanat; d. d-a-fenetylisotiocyanat; d. 1-benzylcyklopentylisotiocyanat; e. 7-(bicyklo[4.2.0]okta-l,3,5-trienyl)isotiocyanat; g. 1-adamantylmetylisotiocyanat; h. 2-adamantylisotiocyanat; i. trans-2-fenylcyklopentylisotiocyanat; j. cis-2-fenylcyklopentylisotiocyanat; k. trans-2-cykloheksylcyklopentylisotiocyanat; 1. cis-2-cykloheksylcyk.lopentylisotiocyanat; og m. cis-2-fenylcykloheptylisotiocyanat.

Eksempel IV

Ved å følge fremgangsmåten ifølge eks. I-A, bortsett fra at en ekvivalent mengde av en egnet 2-iminoforbindelse oppnås fra eks. II, benyttes som utgangsstoff i reaksjon med en ekvivalent mengde av et egnet isotiocyanat, oppnås som hen-holdsvise produkter, de følgende tioureaforbindelser med formelen XVI: a. N-2-(heksahydro-lH-l-metylazepinyliden-N'-fenyltiourea, smp. 157-159°C; b. N-l-metyl-2-pyrrolidinyliden-N1'-dif enylmetyltiourea , smp. 112-114°C (polymorf), 119-120°C; c. N-l-metyl-2-pyrrolidinyliden-N'-p-nitrofenyltiourea, smp. 179-180,5°C (dekomponering); d. N-l-metyl-5-fenyl-2-pyrrolidinyliden-N'-fenyltiourea, smp. 135-140°C; e. N-l-metyl-2-pyrrolidinyliden-N'-p-fluorfenyltiourea, smp. 152-154°C; f. N-l-metyl-2-pyrrolidinyliden-N'-benzyltiourea, smp. (71) 74-81°C; g. N-l-metyl-2-pyrrolidinyliden-N'-2-naftyltiourea, smp. 159-162°C (dekomponering); h. N-l-metyl-2-pyrrolidinyliden-N<1->cykloheksyltiourea, smp. 88-93°C; i. N-l-metyl-2-pyrrolidinyliden-N<1->p-metoksyfenyltiourea, smp. (149) 150-152°C (dekomponering);

j. N-l-metyl-2-pyrrolidinyliden-N'-p-klorfenyltiourea, smp. 154-156,5°C (dekomponering);

k. N-l-mety-l-2-pyrrolidinyliden-N' -2 , 6-dimetylf enyltiourea,

smp. (164) 165-168°C; 1. N-l-metyl-2-pyrrolidinyliden-N'-1,1,3,3-tetrametylbutyl-tiourea, smp. 115-116,5°C; m. N-l-metyl-2-pyrrolidinyliden-N<1->1-adamantyltiourea, smp. 150-152°C;

n. N-l-etyl-2-pyrrolidinyliden-N<1->fenyltiourea, smp. 158°C; o. N-l-etyl-2-pyrrolidinyliden-N'-p-metoksyfenyltiourea, smp. 128-130°C; og

p. N-l-metyl-2-piperidinyliden-N<1->fenyltiourea, smp. 132-134°C.

Eksempel V

S-metyleringsfremgangsmåten ifølge eks. I-B følges ved bruk av det antydede oppløsningsmiddel med tioureaforløp-eren ifølge eks. IV som det utgangsstoff som skal metyleres, for å oppnå de følgende metyltiohydrojodidsalter med formelen

XVII:'

Eksempel VI

Fremgangsmåten ifølge eks. I-D følges ved fremstilling av guanidinderivatene med formelen I som fri base eller syre-addis jonssalt , bortsett fra at en egnet metyltiohydrojodidfor-løper, oppnådd fra eks. I-B og V og et egnet amin med formelen HNR^Rj-, benyttes som utgangsstof f er i et 1:1,5 til 1:3 molforhold i tilbakeløpskokende isopropanol eller, fortrinnsvis, tert.-butanol, for å oppnå det respektive produkt med formelen I, som det tilsvarende hydrojodidsalt, hvilket deretter isoleres som sådant eller omdannes til den tilsvarende baseform ved vanlig behandling med vandig alkali, eller omdannes til et annet syre-addis jonssalt ved omsetning av basen med den antydede syre. I tillegg kan guanidinene med formelen IV dannes som biprodukter, og disse kan isoleres fra reaksjonsblandingen, f.eks. ved selek-tiv oppløseliggjøring eller fraksjonert krystallisering, enten som fri base eller som syreaddisjonssalt.

Eksempel VII

A. Dette eksempel viser fremstillingen av N-benzoyltioureå-forbindelser ifølge fremgangsmåtene som er beskrevet av R. L. Frank & P. V. Smith i "Org. Synth. Coll", vol. III, side 735

(1955), (se også G. Barnikow & J. B. Bodeker, "J. prakt. Chemie", 313, 1148 (1971)). I henhold til dette fremstilles følgende benzoyltioureaforbindelser: a. N-benzoyl-N'-3,4-dimetoksyfenyltiourea, smp. 133-134°C; b. N-benzoyl-N'-p-benzyloksyfenyltiourea, smp. (120) 132-137°C; og

c. N-benzoyl-N'-(4-metyltiofenyl)tiourea, smp. 160-161°C.

B. Ved å anvende karbetoksyisotiocyanat i stedet for benzoyl-isotiocyanat, oppnås N-karbetoksy-N'-(3,4-metylendioksyfenyl)-tiourea, smp. (137) 146-148°C.

Eksempel VIII

Dette eksempel viser hydrolysen av egnede benzoyltio-ureaf orbindelser og karbetoksytioureaforbindelser til tiofor-bindelser med formelen XX, i henhold til den metodikk.som er beskrevet av R. L. Frank & P. V. Smith i "Org. Syn. Coll.", vol. III, side 735 (1955).

A. 3, 4- dimetoksyfenyltiourea

Til et 1 liters beger inneholdende 95,85 g eller 0,302 mol N-benzoyl-N<1->3,4-dimetoksyfenyltiourea tilsettes 230 ml 10-12%-ig NaOH-oppløsning og 50 ml H20. Blandingen oppvarmes til temperaturer på ca. 60-80°C i 5-10 min. inntil hydrolysen er ferdig. Filtreringen av det varme faststoff fulgt av vask-ing med vann, inntil filtratet blir nøytralt og deretter vask-ing med MeOH og tørking, gir produktet 3,4-dimetoksyfenyltiourea, smp. 23 4-24 2°C (dekomponering).

B. p- benzyloksyfenyltiourea

Den foregående fremgangsmåte ifølge kes. VIII-A gjentas, bortsett fra at det benyttes en ekvivalent mengde N-benzoyl-N'-p-benzyloksyfenyltiourea som stoff som skal hydrolyseres,

for å oppnå p-benzyloksyfenyltiourea som produkt, smp. 193-194°C.

C. 4- metyltiofenyltiourea'

Smp. (187) 190-191°C, oppnås på samme måte.

D. 3, 4- metylendioksyfenyltiourea

Smp. 207-209°C. Alkalisk hydrolyse av N-karbetoksy-N1 -(3,4-metylendioksyfenyl)tiourea under betingelser som beskrevet ovenfor fulgt av nøytralisering med mineralsyre (hef-tig C02-utvikling), gir 3,4-metylendioksyfenyltiourea, smp. 207-209°C.

Eksempel IX

Dette eksempel viser fremstilling av tioureaforbindelser med formelen XX ifølge den fremgangsmåte som er beskrevet av C. P. Joshua & K. N. Rajasekharan i "Chem. & Ind.", side 750 (1974).

A. 4- n- butylfenyltiourea

Til 100 ml varm 18%-ig HC1 settes 90,2 g eller 0,605 mol 97%-ig p-n-butylanilin fulgt av 46,1 g eller 0,605 mol NH4SCN. Den resulterende blanding oppvarmes under tilbakeløp

i ca. 1 time og helles deretter over knust is for å oppnå krystaller som omkrystalliseres fra etylacetat for å oppnå det rene 4-n-butylfenyltiourea, smp. 123-125°C.

B. 3, 4- metylendioksyfenyltiourea

Smp. 208-210°C (dekomponering).

C. 4- metoksyfenyltiourea

Smp. 207-210°C.

Eksempel X

Dette eksempel, som illustrerer ytterligere en fremgangsmåte for fremstilling av tioureaforbindelser med formelen XX, omfatter omsetning av et overskudd av ammoniakk med et

egnet isotiocyanat, generelt i et oppløsningsmiddel av etertypen. A. 1-( ekso- 2- norbornyl) tiourea

27,17 g eller 0,178 mol ekso-2-norbornylisotiocyanat (fremstilt ved den fremgangsmåte som er beskrevet av Dively et al., i J. Org. Chem.", 34, 616 (1969)) i 200 ml tørr monoglym behandles med ammoniakkgass i 5 timer. Blandingen settes hen over natt. Produktet separeres ved filtrering og vaskes med eter, og det oppnås et fast stoff, 1-(ekso-2-norbornyl)tiourea, smp. 181-183°C.

B. N-( 9- fluorfenyl) tiourea

Til 16,52 g eller 0,074 mol 9-fluorenylisotiocyanat i eter tilsettes et overskudd av vannfri NH^ under avkjøling. Reaksjonsblandingen dekkes til og settes hen over natt ved 0°C. Filtrering gir produktet, N-(9-fluorenyl)tiourea, smp. (158°) 182-189°C. C. Ved å følge de ovenfor angitte fremgangsmåter, bortsett fra at en ekvivalent mengde av et egnet isotiocyanat omsettes med et overskudd av ammoniakk, oppnås følgende forbindelser som de respektive produkter: 2- (bicyklo[2.2.2.]tiourea; endo-2-(bicyklo[3.2.1.]oktyl)tiourea; anti-7-norbornenyltiourea; 1- og 2-(2,3,3a,4,5,6,7,7a-oktahydro-4,7-metanindanyl)-tiourea; 3- (2,3,6,6a-tetrahydro-lH-l-3a-etanpentalenyl)tiourea; 5-(3a-4,5,6,7,7a-heksahydro-4,7-metanindenyl)tiourea; 1,1-dimetylfenetyltiourea; d-a-fenetyltiourea;

1-a-fenetyltiourea;

1-benzylcyklopentyltiourea;

1-bicyklo[4.2.0.]okta-l,3,5-trienyltiourea;

1-adamantylmetyltiourea;

2-adamantyltiourea;

cis-2-fenylcyklopentyltiourea;

cis-2-fenylcykloheptyltiourea og

cis-2-cykloheksylcyklopentyltiourea.

Eksempel XI

A. Metyl- N-( 9- fluorenyl)- karbamimidotioathydrojodid

Til 7,85 g eller 0,033 mol N-(9-fluorenyl)tiourea i

200 ml aceton tilsettes 4,68 g eller 0,033 mol metyljodid. Blandingen settes' hen ved romtemperatur i ca. 4 timer. 400 ml eter tilsettes, og blandingen settes hen over natt, og man oppnår et krystallinsk produkt, metyl-N-(9-fluorenyl)karbamimido-tioathydro jodid , som filtreres av, smp. (208) 212-214°C.

B. Den foregående S-metyleringsfremgangsmåte i eks. XI-A følges, bortsett fra at en ekvivalent mengde av et egnet tiourea, omsettes med metyljodid i de antydede molforhold, og ved bruk av det antydede oppløsningsmiddel, for å oppnå de følgende produkter med formelen XXI som hydrojodidsalter: C. Ved å gjenta den foregående metyleringsprosedure ifølge eks. XI-A, men ved å bruke en ekvivalent mengde av hver av de tioureaforbindelser, som oppnås i eks. X-C i metanol, som reaksjonsmedium og med et lett støkiometrisk overskudd av metyljodid, oppnås de tilsvarende karbamimidotioathydrojodider med formelen XXI.

Eksempel XII

A. N-( 4- tolyl)- 1- pyrrolidinkarboksjmidamidhydrojodid

33,2 g eller 0,2 mol 4--tolyltiourea' i 200 ml aceton oppvarmes under tilbakeløp i 3 timer med 31,4 g eller 0,221 mol metyljodid. Oppløsningsmidlet fjernes i vakuum og det resulterende 2-metyl-l-(4-tolyl)-2-tiopseudoureahydrojodid oppløses i 200 ml tert.-butanol. 28,4 g eller 0,4 mol pyrrolidin tilsettes og blandingen oppvarmes under tilbakeløp i 18 timer. Reaksjonsblandingen avkjøles, fortynnes med vann og det resulterende faststoff separeres. Omkrystallisering fra aceton-eter

gir N-(4-tolyl)-1-pyrrolidinkarboksimidamidhydrojodid, smp. 166-168°C. Vanlig behandling av saltet i CH2C12 med 10-20%-ig vandig NaOH, gir den tilsvarende frie base.

B. N- 2, 6- diklorfenyl- l- pyrrolidinkarboksimidamidhydroklorid

En blanding av 14,52 g eller 0,04 mol metyl-N-2,6-di-klorf enylkarbamidimidtioathydro jodid og 5,69 g eller 0,08 mol tørr pyrrolidin i 30 ml t-BuOH oppvarmes under tilbakeløp i 3 dager. Oppløsningsmidlet fjernes i vakuum, og det resulterende ikke-krystallinske hydrojodidsalt omdannes til den frie base i CH2C12 med kald 20%-ig NaOH fulgt av tørking med ]<2C03, fjerning av oppløsningsmidlet og omdanning av basen til HCl-saltet i iso-propanol ved bruk av vannfri HC1. Omkrystallisering fra isopropanol ved bruk av tilstrekkelig MeOH til å bevirke oppløsning

gir det rene produkt, N-2,6-diklorfenyl-l-pyrrolidinkarboksimidamidhydroklorid, smp. 292-295°C.

C. Den foregående fremgangsmåte i eks. XII-A og B følges bortsett fra at én ekvivalent mengde av et egnet metyltiohydro-jodid med formelen XXI omsettes med et egnet amin NHR^Rj. i det antydede molforhold, med eller uten en ytterligere ekvivalent Et^N som antydet, i tilbakeløp under tert.-butanol for å oppnå de følgende guanidiner, isolert enten som fri base eller som det antydede syreaddisjonssalt: D. Hvert av de foregående syreaddisjonssalter, som oppnås i eks. XII-C, omdannes til den tilsvarende frie base ved konvensjonell behandling med alkali.

Eksempel XIII

N- fenyl- l- pyrrolidinkarboksimidamidhydroklorid

Til 1,74 g eller 0,01 mol fenylisocyaniddiklorid tilsettes 0,71 g eller 0,01 mol pyrrolidin og 1,01 g eller 0,01

mol trietylamin under N2 i tørr eter under omrøring og avkjøling. Den resulterende blanding omrøres i h time og det resulterende Et3N.HCl filtreres av. Filtratet tilsettes til en mettet opp-løsning av vannfri NH^ i isopropanol. Det resulterende NH4C1 filtreres av, og filtratet konsentreres i vakuum for å fjerne overskuddet av ammoniakk, fulgt av tilsetning av tørr HC1, noe som resulterer i et krystallinsk produkt, N-fenyl-l-pyrrolidinkarboksimidamidhydroklorid med et smeltepunkt på 181-184°C, etter omkrystallisering fra metanol-isopropanol.

Eksempel 1 Fremstilling av sluttprodukter.

N-( l- metyl- 2- pyrrolidinyliden)- N'- fenyl- l- pyrrolidinkarboksimidamid- L-(+)- tartrat

Til 1,84 g eller 0,013 mol trifluorideterat i ET20 (vannfri) under N2 tilsettes 0,02 g eller 0,011 mol epiklorhyd-rin under hurtig omrøring i 3 timer. Det resulterende krystallinske trietyloksoniumfluorborat vaskes med fersk vannfri eter ved dekantering under N,,. Krystallene oppløses i tørr CH-jCl,,. Til oppløsningen tilsettes 1,09 g eller 0,011 mol l-metyl-2-pyrrolidinon, og blandingen omrøres i 2 timer. Til den resulterende oppløsning tilsettes 0,01 mol N-fenyl-l-pyrrolidinkarboksimidamid under avkjøling i et is-vannbad. Reaksjonsblandingen omrøres over natt (ca. 16 timer). Blandingen bringes til tørr tilstand i vakuum og fortynnes deretter med eter, noe som gir et urent HBF^-salt av N-(l-metyl-2-pyrrolidinyliden)-N'-fenyl-l-pyrrolidinkarboksimidamid. Krystallene omkrystalliseres fra aceton, og man oppnår det rene fluorboratsalt med smeltepunkt 164-166°C. Dette fluorborat omdannes til den frie base i CH2C12 med 20%-ig NaOH i is. Det organiske sjikt tørkes over vannfri K2C03, filtreres deretter og bringes til tørr tilstand i vakuum, noe som gir den frie base. Til den frie base i MeOH, tilsettes en ekvimolar mengde av L-(+)-vinsyre. Den resulterende oppløsning konsentreres under tilsetning av iso-

propanol inntil i det vesentlige all MeOH er fordampet av,

noe som gir tartratsaltet ved avkjøling. Omkrystallisering fra isopropanol med- en liten mengde MeOH gir det rene produkt, N-(l-metyl-2-pyrrolidinyliden)-N<1->fenyl-l-pyrrolidinkarboksimid-•amid-L-(+)-tartrat, smp. 153,5-156°C.

Eksempel 2

Ved å følge fremgangsmåten ifølge eks. 1 , bortsett fra at et egnet laktamfluorborat med formelen Illa omsettes med et egnet guanidin med formelen IV i de antydede molforhold, oppnås følgende forbindelser med formelen I, og disse isoleres enten som fri base eller som det antydede syreaddisjonssalt:

Eksempel- 3

N- ( 2, 6- dimetylfenyl)- N'-( l- metyl- 2- pyrrolidinyliden)-1- pyrrolidinkarboksimidamidfumarat

Til en oppløsning av 3,47 g eller 0,035mol tørr 1-metyl-2-pyrrolidinon i tørr CH2C12 under tørr N2 tilsettes 3,99 g eller 0,035 mol metylfluorsulfonat. Etter 2 timer, tilsettes en oppløsning av 6,52 g eller 0,03 mol N-(2,6-dimetyl-fenyl)-1-pyrrolidinkarboksimidamid i form av fri base i tørr CJ^C^ ved romtemperatur under omrøring og i en andel. Etter omrøring over natt ved omgivelsestemperatur, gjøres reaksjonsblandingen alkalisk med et overskudd av kald 20%-ig NaOH. Det organiske sjikt separeres.og den vandige fase ekstraheres med 2 x 50 ml frisk CH2C12. De kombinerte organiske ekstrakter blir etter tørking over vannfri K2C03 filtrert, og oppløsningsmidlet fjernes i vakuum. Den gjenværende olje oppløses i eter, og opp-løsningen filtreres gjennom diatomejord. Behandling av filtratet med en varm oppløsning av fumarsyre i isopropanol til nøy-tral tilstand, gir produktet som fumaratsaltet. Omkrystallisering fra isopropanol (med varm filtrering) gir det rene produkt, N-(2,6-dimetylfenyl)-N'-(l-metyl-2pyrrolidinyliden)-1-pyrrolidin-karboksimidamidf umarat , smp. 182-184°C (lett dekomponering).

Eksempel 4

Fremgangsmåten ifølge eks. 3 gjentas, bortsett fra at egnet guanidin med formelen IV, benyttes i stedet for det N-(2,6-dimetylfenyl)-1-pyrrolidinkarboksimidamid som ble benyttet for omsetning med den egnede forbindelse med formelen Illb i det antydede molforhold for å oppnå de følgende respektive produkter med formelen I, hvilke oppnås og isoleres enten som fri base, eller som det antydede syreaddisjonssalt:

Eksempel 5

Dette eksempel viser fremgangsmåter for fremstilling

av kvaternære salter av forbindelser med formelen I.

A. N-( 2, 6- diklorfenyl)- N'-( l- metyl- 2- pyrrolidinyliden)- 1-pyrrolidinkarboksimidamidinium- metofluorsulfonat

Til 6,83 g eller 0,02 mol N-(2,6-diklorfenyl)-N1 -(1-metyl-2-pyrrolodinyliden).-1-pyrrolidinkarboksimidamid i tørr CH2Cl2 tilsettes 2,70 g eller 0,023 mol metylfluorsulfonat under omrøring under N^. Blandingen omrøres over natt og bringes deretter til tørr tilstand i vakuum, og man oppnår således en olje-lignende rest som tritureres med eter for å oppnå krystaller. Omkrystalliseringen fra aceton og deretter fra etylacetat gir' det rene produkt, N-(2,6-diklorfenyl)-N'-(l-metyl-2-pyrrolidinyliden)-1-pyrrolidinkarboksimidamidinium-metofluorsulfonat, smp. 148-150°C.

B. N-( l- metyl- 2- pyrrolidinyliden)- N'- fenyl- l- pyrrolidin-karboksimidamidinium- metjodid

En oppløsning av 0,05 mol N-(l-metyl-2-pyrrolidinyliden-N'-fenyl-l-pyrrolodinkarboksimidamid (eks. ID) i form av fri base i 30 ml aceton behandles med 0,05 mol metyljodid. Etter 2 dager samles krystallene og de omkrystalliseres fra aceton, og man oppnår rent N-(l-metyl-2-pyrrolidinyliden-N'-fenyl-l-pyrro-lidinkarboksimidamidinium-metjodid, smp. (156) 162-164°C.

Analyse; Beregnet for C17H25N4 I: c '49'52? H 6,11;' N 13,59

Funnet : C 49,58; H 6,1.1; N 13,59.

C. Tilsvarende gir behandling av produktet ifølge eks.

ID som fri base (0,05 ml) i tørr eter med metylfluorsulfonat

i en mengde på 0,05 mol hurtig et oljeaktig presipitat som krystalliserer? Omkrystallisering fra t-BuOH gir produktet ifølge eks. XVIIIB som det tilsvarende metofluorsulfonatsalt, smp. 135,5-137°C.

Eksempel 6

N- fenyl- N'-( 2- pyrrolidinyliden)- 1- pyrrolidinkarboks-imidamidhydrojodid

En oppløsning av 0,07 mol trietyloksoniumfluoborat i tørr C^C^ fremstilles på vanlig måte. Til denne oppløsning tilsettes 6,08 g eller 0,070 mol 2-pyrrolidinon. Etter omrøring i 2\ time gjøres blandingen alkalisk med 50%-ig NaOH under av-kjøling i et is-vannbad. Det organiske sjikt separeres og tørkes over K2C03, det filtreres og behandles med 12,28 g eller 0,065 mol N-fenyl-l-pyrrolidinkarboksimidamid. CH2Cl2-oppløs-ningsmidlet fordampes og erstattes med tert.-butanol, og den resulterende oppløsning kokes under tilbakeløp i 22 timer. Reaksjonsblandingen avkjøles til romtemperatur og nøytraliseres deretter med 47%-ig HJ, noe som gir krystaller av et råsalt. Omkrystallisering fra tert.-butanol gir det rene salt, N-fenyl-N'-(2-pyrrolidinyliden)-1-pyrrolidinkarboksimidamidhydrojodid,

smp. 223-225°C (3ekomponering).

Eksempel 7

N-( l- metyl- 2- pyrrolidinyliden)- N'- fenyl- l- pyrrolidinkarboksimidamid- L- ( + ) - tartrat - •.'.'■•">.' -

Til 1,74 g eller 0,01 mol fenylisocyaniddiklorid i tørr Et20 umder avkjøling under N2, tilsettes 0,71 g eller 0,01 mol pyrrolidin, fulgt av 1,01 g eller 0,01 mol Et^N under omrøring. Blandingen omrøres i 1% time og filtreres deretter for å fjerne utfelt Et3N.HCl. Til filtratet tilsettes 1,96 g eller 0,02

mol l-metyl-2-iminopyrrolidin i et is-vannbad. Den resulter-

ende blanding omrøres under natt under N2 og filtreres der-

etter for å fjerne N-metyl-2-iminopyrrolidinhydroklorid, smp. 182-188°C. Filtratet fordampes til tørr tilstand i vakuum, og man oppnår en olje som oppløses i 10 ml MeOH og behandles med en ekvimolar mengde L(+) vinsyre. Den resulterende oppløsning konsentreres under tilsetning av i-PrOH for å oppnå krystaller. Omkrystallisering fra isopropanol-acetonitril gir det rene L-(+)-tartratsalt av N-(l-metyl-2-pyrrolidinyliden)-N'-fenyl-l-pyrrolidinkarboksimidamid, smp. 153-156°C.

Eksempel 8

N- ( l- metyl- 2-. pyrrolidinyliden) - N' - f enyl- l- pyrrolidinkarboksimidamid- L-(+)- tartrat

Til 0,99 g eller 0,01 mol l-metyl-2-pyrrolidon i tørr benzen tilsettes under omrøring og ved tilbakeløpstemperatur 1,26 g eller 0,01 mol dimetylsulfat langsomt. Reaksjonsblandingen omrøres i 5 timer. Til blandingen tilsettes 1,89 g eller 0,01 mol N-fenyl-l-pyrrolidinkarboksimidamid, også langsomt.

Den resulterende blanding omrøres over natt ved romtemperatur.

Blandingen bringes til tørr tilstand i vakuum og oppløses deretter i CI^C^ fulgt av omdanning til den frie base ved hjelp av 50%-ig NaOH i is. Det organiske sjikt tørkes over K^CO-j/ filtreres og fordapes til tørr tilstand under vakuum, og man oppnår 2,7 g av en olje. Oljen oppløses i MeOH, fulgt av en tilsetning av 1,5 g eller 0,01 mol L(+)-vinsyre. Omkrystallisering fra metanol-isopropanol gir produktet, N-(l-metul-2-pyrrolidinyliden)-N'-fenyl-l-pyrrolidinkarboksimidamind-L-(+)-tartrat, smp. 153-156°C.

Eksempel 9!

N-( l- metyl- 2- pyrrolidinyliden)- N'- fenyl- l- pyrrolidin-karboksimid- L-(+)- tartrat

Til en avkjølt oppløsning av 1,98 g eller 0,02 mol l-metyl-2-pyrrolidon i tørr toluen tilsettes 3,95 g eller 0,04 mol fosgen. Den resulterende blanding omrøres under N2 til romtemperatur i 45 min., og man oppnår hvite krystaller. Overskuddet av COCI2 og oppløsningsmidlet fjernes deretter ved hjelp av filtrering under N2. Frisk toluen tilsettes, denne fordampes deretter under vakuum for å fjerne gjenværende fosgen. Krystallene vaskes på denne måte med frisk toluen ytterligere to ganger og oppløses deretter i tørr C^C^ fulgt av tilsetning av 1,89 g eller 0,01 mol N-fenyl-l-pyrrolidinkarboksimidamid og 1,01 g eller 0,01 mol trietylamin. Reaksjonsblandingen omrøres over natt under N2» Blandingen bringes til tørr tilstand under vakuum og resten oppløses i C^C^f hvoretter den sistenevnte oppløsning behandles med 50%-ig NaOH i is. Det organiske sjikt, som inneholder den frie base av produktet, separeres, tørkes over vannfri ^CO^, filtreres og bringes til tørr tilstand under vakuum hvorved det oppnås en oljeaktig rest. Oljen oppløses i isopropanol fulgt av tilsetning av L-(+)-vinsyre til en pH-verdi på ca. 6-7. De resulterende krystaller omkrystalliseres fra isopropanol og man oppnår det rene produkt, N-(l-metyl-2-pyrrolidinyliden)-N'-fenyl-l-pyrrolidinkarboksimidamid-L-(+)-tartrat, smp. 155-156°C.

Eksempel 10

N-( 1- metyl- 2- pyrroiidinyliden)- N'- fenyl- l- pyrrolidin-karboksimidamidhydro jodid

Til 2,57 g eller 0,01 mol l-metyl-2-metyltio-l-pyrro-linium i t-BuOH tilsettes 1,89 g eller 0,01 mol N-fenyl-l-pyrrolidinkarboksimidamid. Den resulterende blanding oppvarmes til tilbakeløpstemperatur over natt. Utviklet MeSH fanges i konsentrert NaOH-oppløsning. Avkjøling og skraping gir 3,65 g eller 92% råprodukt, som ved omkrystallisering fra t-BuOH, gir rent N-(l-metyl-2-pyrrolidinyliden-N'-fenyl-l-pyrrolidinkarboks-imidamidhydrojodid, smp. 206-207°C, i alle henseende identisk med produktet fra eks. ID.

Eksempel 11

N-( l- metyl- 2- pyrrolidinyliden- N'- fenyl- l- pyrrolidinkarboksimidamid- L(+)- tartrat

Til 1,29 g eller 0,0075 mol 2,2-dietoksy-l-metylpyrro-lidin i tørr benzen tilsettes 1,42 g eller 0,0075 mol N-fenyl-1-pyrrolidinkarboksimidamid. Blandingen blir etter tilbakeiøps-koking over natt, bragt til tørr tilstand i vakuum. , Resten behandles med fortynnet (10%) saltsyre og deretter gjort basisk med 20%-ig kald NaOH, og det frie produkt ekstraheres med eter. De over K^CO^ tørkede ekstrakter bringes til tørr tilstand i vakuum, og den gjenværende olje tas opp i i-PrOH og behandles med 1 molekvivalent L-(+)-vinsyre. Etter omkrystallisering fra MeOH-i-PrOH, oppnås rent N-l-metyl-2-pyrrolidinyliden-N<1->fenyl-l-pyrrolidinkarboksimidamid-L(+)-tartrat, smp. 153-156°C.

Eks empel 12

N-(l-metyl-2-pyrrolidinyliden)-N'-fenyl-1-pyrrolidinkarboksimidamid omdannes til de følgende organiske og uorganiske farmasøytisk akspeterbare syreaddisjonssalter ved konvensjonell behandling med hver av de antydede syrer: fumarat, smp. 156-157°C;

fosfat, smp. 200-201<1>C (dek.);

hydrobromid, smp. (206) 207-209°C;

oksalat, smp. 129-131°C;

pamoat, smp. 253-256°C (dek.)

nitrat, smp. 170-171°C (lett dek.);

maleat, smp. 115-117°C; og

p-hydroksybenzoat, smp. 179-180°C.

Eksempel 13

A. N- fenyl- l- pyrrolidinkarboksimidamidhydroklorid; og

B. 1-( l- metyl- 2- pyrrolidinyliden) pyrrolidiniumjodidhydrat A. Moder luten, som ble satt til side i eks. I-D, ble bragt til tørr tilstand under vakuum, og resten ble tatt opp i metylenklorid og gjort basis med kald fortynnet NaOH. Ekstrahering med 200 ml CH2C12 ble gjentatt tre ganger. De kombinerte organiske ekstrakter ble tørket over vannfri K2C03, filtrert og bragt til tørr tilstand under vakuum, noe som etterlot en brun tung sirup. Ekstrahering av denne sirup ved triturering med 2 x 200 ml heksan og med 3 x 200 'ml eter ga en mørk rest som ble satt til side. De organiske sjikt ble kombinert og behandlet, med trekull, filtrert og bragt til tørr tilstand i vakuum, noe som ga en brun sirup som ble omdannet til HCl-saltet og omkrystallisert fra isopropanol-eter, hvorved det ble oppnådd N-fenyl-l-pyrrolidinkarboksimidamidhydroklorid, smp. 181-184°C.

Analyse; beregnet for C11H15N3-HC1: C 58,53; H 7,15%

funnet : C 58,59; H 7,08%.

B. Den mørke rest, som ble satt til side ovenfor, tas opp

i isopropanol og behandles med en stor mengde trekull. Filtrering fulgt av oppløsningsmiddelfjerning under vakuum, ga et mørebrunt glasslignende stoff, som ved triturering med aceton med samtidig trekullbehandling, ga hvite krystaller av 1-(,1-metyl-2-pyrrolidinyliden)pyrrolidiniumjodid, som danner et hydrat med ca. 1/4 mol H20, smp. (98) 108-110°C. På en fuktig dag vil krystallene ta opp et overskudd av og smelte, men de vil bli faste igjen når fuktigheten synker.

Analyse; beregnet for CigH1?N2<+>.J~.1/4 H20: C 37,98; H 6,02;

J 4 4,5.8; H20 1,5 8%

funnet : C 38,15; H 6,11;

J 45,25; H20 1,13%.

Eksempel 14

N-( 4- aminofenyl)- N'-( 1- mety1- 2- pyrrolidinyliden)- 1-pyrrolidinkarboksimidamidhydrobromid

2,46 g eller 0,0078 mol N-(l-metyl-2-pyrrolidinyliden)-N'-(4-nitrofenyl)-1-pyrrolidinkarboksimidamid (produkt 4 i eks. XVII) i 50 ml absolutt etanol hydrogeneres under ett trykk på

ca. 3 atmosfærer på en Parr-ryster over Raney-nikkelkatalysator. Opptaket av hydrogen er ferdig etter ca. \ time. Katalysatoren sepreres ved filtrering og vaskes med etanol. De kombinerte filtrater fordampes i vakuum. Resten oppløses i etanol og

nøytraliseres i en ekvivalent vandig 48%-ig HBr-oppløsning.

Det resulterende faste stoff omkrystalliseres fra etanol-eter, og man oppnår rent N-(4-aminofenyl)-N'-(l-metyl-2-pyrrolidinyliden)-1-pyrrolidinkarboksimidamidhydrobromid, smp. 214-241,5°C.

Analyse: beregnet for C16H23N5HBr: C 52,46; H 6,60; N 19,12

funnet : C 52,44; H 6,60; N 19,09.

Eksempel 15

N-( 4- acetylaminofenyl)- N'-( 1- metyl- 2- pyrrolidinyliden-1- pyrrolidinkarboksimidamidhydrobromid

3,4 g eller 0,0119 mol N-(4-aminofenyl)-N'-(l-metyl-2-pyrrolidinyliden)-l-pyrrolidinkarboksimidamid (produktet fra eks. XXVII) som fri base, oppvarmes på et vannbad med 2 5 ml eddiksyreanhydrid i ca. 1* time. Etter dette tidsrom ble reaksjonsblandingen fortynnet med etanol og oppvarmet i ytterligere 1 time. De flyktige bestanddeler ble fjernet i vakuum, og resten ble behandlet med fortynnet vandig NaOH og ekstrahert til metylenklorid. Etter tørking av ekstraktene over K2C03, filtrering og oppløsningsmiddelfjerning, ble det oppnådd en rest-olje som ble omdannet til det tilsvarende HBr-syreaddisjonssalt i eter-etanol. Omkrystallisering fra etanol-eter ga det rene produkt, N-(4-acetylaminofenyl)-N'-(l-metyl-2-pyrrolidinyliden)— 1-pyrrolidinkarboksimidamidhydrobromid, smp. 246-247°C. ;Eksempel 16 ;N-( l- metyl- 2- pyrrolidinyliden)- N'-( 4- metylsulfonyl-fenyl)- 4- morfolinkarboksimidamid ;Til 1,98 g eller 0,0006 mol N-(4-metyltiofenyl)-N'-(l-metyl-2-pyrrolidinyliden)-4-morfolinkarboksimidamid (forbindelse 31 i eks. XV) som fri base i tørr metylenklorid, av-kjølt til 0°C, settes under omrøring 3,6 g eller 0,018 mol n-klorperoksybenzosyre, slik at temperaturen ikke blir høyere enn 5°C. Blandingen omrøres ved disse temperaturer i \ time og vaskes deretter med mettede oppløsninger av NaHCO^ (3 x 40 ml) og NaCl (3 x 35 ml). Det organiske sjikt tørkes over K2C03 og filtreres deretter fulgt av fordamping til noe nær tørr tilstand under vakuum. Fortynning med MeOH gir visse uopp-løselige stoffer, som filtreres av og kasseres. Filtratet fordampes til noe nær tørr tilstand på et dampbad. Fortynning med eter gir krystaller med et smeltepunkt på 160-166°C. Omkrystallisering fra eter gir rent N-(l-metyl-2-pyrrolidinyliden)-N1 -(4-metylsulfonylfenyl)-4-morfolinkarboksimidamid, ;smp. (165) 167-170°C. ;Analyse: beregnet for ci7H24N4°3S: c 56,03; H 6,64 ;funnet : C 56,05; H 6,69. ;Eksempel 17 ;N-( l- metyl- 2- pyrrolidinyliden)- N'-( 4- metylsulfinyl-fenyl)- 4- morfolinkarboksimidamid ;Til en omrørt oppløsning av 1,98 g eller 0,006 mol N-(4-metyltiofenyl)-N'-(l-metyl-2-pyrrolidinyliden)-4-morfolin-karboksimidamid (forbindelse 31 i eks. XV) som fri base i CH2C12 ved 5°C tilsettes 1,22. g eller 0,006 mol n-klorperoksy benzosyre, slik at temperaturen holdes ved 5°C. Man lar deretter temperaturen i reaksjonsblandingen stige til romtemperatur og omrører i ytterligere 2 timer. Det organiske sjikt vaskes med 3 x 3 0 ml mettet NaHCO^-oppløsning og 2 x 30 ml NaCl-oppløsning og tørkes deretter over vannfri K2CO^. Filtrering, ;•oppløsningsmiddelfjerning under vakuum og behandling av resten med eter-heksan gir et råprodukt som omkrystalliseres fra eter-heksan for å oppnå rent, N-(l-metyl-2-pyrrolidinyliden)-N<1->;(4-metylsuflinylfenyl)-4-morfolinkarboksimidamid, smp. (115) 117-120°C. ;Analyse: beregnet for C^H^<N>^S: G 58,60; H 6,94 ;funnet : C 58,58; H 6,91. ;Eksempel 18 ;N-( 4- hydroksyfenyl)- N'-( l- metyl- 2- pyrrolidinyliden)- 1-pyrro1idinkarboksimidamidhydrojodid ;En oppløsning av 26,6 g eller 0,071 mol N-(l-metyl-2-pyrrolidinyliden)-N1 -(4-benzyloksyfenyl)-1-pyrrolidinkarboksimidamid (produkt 27 i eks. XV) som den tilsvarende frie base i 50 ml eddiksyre anbringes i en Parr-ryster og hydrogeneres ved ca. 3 atmosfærer over 10% Pd/C i ca. 2 timer, eller inntil H2~opptaket er ferdig, ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen filtreres og oppløsningsmidlet fjernes i vakuum, noe som gir en viskøs olje, som tas opp i aceton og behandles med en ekvivalent HJ (konsentrert vandig). Råkrystallene omkrystalliseres fra metanol-aceton-eter, og man oppnår rent N-(4-hydroksyfenyl)-N'-(l-metyl-2-pyrrolidinyliden)-1-pyrrolidinkarboksimidamidhydro-jodid, smp. 174-178°C. ;Analyse: beregnet for C16H22N4O.HJ: C 46,39; H 5,60; N 13,52 ;funnet : C 46,62; H 5,59; N 13,63. ;Eksempel 19. ;N-( 4- acetoksyfenyl)- N'-( l- metyl- 2- pyrrolidinyliden)- 1-pyrro1idinkarboksimidamidhydrojodid ;12 g eller 0,20 mol iseddik tilsettes langsomt til ;en oppløsning av 5,15 g eller 0,0124 mol N-(4-hydroksyfenyl)-N<1->l-metyl-2-pyrrolidinyliden)-1-pyrrolidinkarboksimidamid-hydrojodid (forbindelsen ifølge eks. XXXI) og 41,2 g eller 0,20 mol N,N'-dicykloheksylkarbodiimid.i 400 ml aceton. Reaksjonsblandingen omrøres ved romtemperatur under nitrogen i 3 dager. N,N'-dicykloheksylurea fjernes ved filtrering, og filtratet konsentreres til tørr tilstand under vakuum, og man oppnår en ravfarget olje. Flere tritureringer med eter gir et gult fast stoff. Omkrystallisering fra aceton-eter gir et hvitt fast stoff, smp. J188) 195-197°C. Ytterligere omkrystallisering fra metanol-aceton-eter gir rent N-(4-acetoksyfenyl)-N<1->(1-metyl-2-pyrrolidinyliden)-1-pyrrolidinkarboksimidamidhydrojodid som et hvitt fast stoff, smp. 196-199°C. ;Analyse: beregnet for C18H24<H>4°2'HI: C 47'38* H 5' 52' N 12,28

funnet : C 47,31; H 5,57; N 12,26.

Claims (7)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive, heterocykliske derivater av guanidin med den gene-relle formel: og farmasøytisk akseptable syreaddisjons- og kvaternære salter derav, der: n er et helt tall lik 1 eller 2; er valgt blant hydrogen, alkyl med fra 1-8 karbonatomer, cykloheksyl, allyl, hydroksyetyl, benzyl og fenyl; R2 er valgt blant hydrogen, alkyl med fra 1-6 karbonatomer og fenyl; R^ er valgt blant hydrogen, alkyl med fra 1-8 karbonatomer og fenyl; R^ er valgt blant hydrogen, metyl og etyl; R,, er valgt blant alkyl med fra 1-4 karbonatomer, cykloalkyl med fra 5-7 karbonatomer, benzyl og fenyl; sammen angir en 5- til 6-leddet mettet heterocyklisk ring; forutsatt at når -NR^R^ representerer en 6-leddet ring, kan nevnte ring (1) være avbrutt av et oKsygen- eller svovelatom eller av et ytterligere nitrogenatom, hvilket ytterligere nitrogenatom kan være substituert med metyl eller fenyl, eller (2) substituert med lavere-alkyl på et karbonatom forskjellig fra et umiddelbart nær nitrogenatomet som er bundet til karboksimidamidfunksjonen, slik som f.eks. pyrrolidinyl, piperidino, morfolino, tiamorfolino, 2,6-di-metylmorfol in, metylpiperazinyl, 4-fenylpiperazinyl, 2,6-di-metylpiperazinyl, og R er valgt blant alkyl med 4-10 karbonatomer; cykloheksyl; norbornyl; 1-adamantyl; benzyl; difenylmetyl; naftyl; 9- . fluorenyl; fenyl; metylendioksyfenyl; fenyl substituert med fra 1-3 substituenter som hver er valgt blant halogen, metyl og metoksy; og fenyl substituert med en substituent valgt blant amino, dimetylamino, acetamido, S-metyl metylsulfinyl, trifluormetyl, hydroksy, benzyloksy, acetoksy, acetyl og nitro; og 3 pyridyl, karakterisert veda) omsetning av en forbindelse med formelen: hvor R, , R0 og R-, har den ovenfor angitte betydning, og hvor X er metoksy og etoksy og Y er enten BF^ eller OSC^F med ■ en forbindelse med formelen: hvor R , R^ og R,, har den ovenfor nevnte betydning, i et egnet vannfritt, organisk oppløsningsmiddel for å fremstille en forbindelse med formelen: hvor R, R^, R2, R3, R4 , Rj. og Y har den ovenfor nevnte betydning, og deretter omdanning av formelen (V) til den tilsvarende form (I) på vanlig måte, slik som behandling med et egnet alkali; eller b) omsetning av en forbindelse med formelen: hvor R^, R2 og R^ har den ovenfor nevnte betydning, og hvori Y<®> er et egnet anion, slik som J<®>, OS02F<®>, metylsul-fat, tosylat eller mesylat, med en forbindelse med formelen (IV) som definert ovenfor i et egnet vannfritt organisk opp-løsningsmiddel, for å fremstille det tilsvarende salt av forbindelse (I) og deretter omdanning av den sistnevnte forbindelse til den tilsvarende baseform (I) på vanlig måte, slik som behandling med et egnet alkali; eller c) omsetning av den frie baseform av forbindelsen (III), hvori R1 er hydrogen, hvilken base har formelen: hvor R2, R^ og X har den ovenfor nevnte betydning, med nevnte forbindelse (IV) i et egnet vannfritt organisk oppløsnings-middel, fortrinnsvis ved forhøyede temperaturer, for å fremstille en forbindelse med formelen: hvor R , R2, R^, R. og R,- har den i kravet angitte betydning, eller d) omsetning av en forbindelse med formelen: hvor R-^, R^ og R^ har den ovenfor angitte betydning, med en forbindelse med formelen (IV) i et egnet vannfritt organisk oppløsningsmiddel, fortrinnsvis ved 25-100°C, for å fremstille det tilsvarende metylsulfatsalt av formelen (I), hvilket kan omdannes til den tilsvarende frie base med formelen (I) ved behandling med alkali; eller e) omsetning av en forbindelse med formelen: hvor R^, R^ og R^ har den ovenfor angitte betydning, med en forbindelse med formelen (IV) i et egnet vannfritt organisk oppløsningsmiddel for å fremstille den frie base med formelen (I); eller f) omsetning av en forbindelse med formelen hvor R^, og R^ har den ovenfor angitte betydning, med en forbindelse med formelen (IV) i et vannfritt aprotisk oppløsningsmiddel, og, fortrinnsvis et aromatisk hydrokarbon,, for å fremstille nevnte forbindelse (I); eller g) omsetning av en forbindelse med formelen: hvor R, R^, R2, R^ er som tidligere angitt, og hvor R' er etyl eller metyl, og HZ er en syre, med en forbindelse med formelen HNR4R'5 hvor R^ er den samme som for ovenfor angitte R,., men ~-forskjellig fra fenyl eller substituert fenyl, fortrinnsvis i et lavere-alkanoloppløsningsmiddel ved tilbakeløpstemperatur, for å fremstille forbindelsen (I) i syreaddisjonssalt form og omdanning av denne til baseform ved behandling med et egnet alkali; eller h) omsetning av to molare ekvivalenter av en forbindelse med formelen: hvor R-j^, R2 og R^ og n er som tidligere angitt, med en forbindelse med formelen: hvor R, R4 og R^ har den tidligere angitte betydning, fortrinnsvis i et aprotisk oppløsningsmiddel for å fremstille en forbindelse med formelen (I) i baseform; og, hvis ønskelig, fremstilling av farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter og kvaternære salter av produktene fra trinnene a) til h).

2. Fremgangsmåte for fremstilling av N-(l-metyl-2-pyrrolidinyliden)-N<1->fenyl-l-pyrrolidinkarboksimidamid ifølge krav 1, og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter og kvaternære salter derav, karakterisert ved at metyl-N-(l-metyl-2-pyrrolidinyliden)-N'-fenylkarbamidtioathyro-jodid omsettes med pyrrolidin, og eventuelt at det oppnådde produkt omdannes til den frie base.

3. Fremgangsmåte for fremstilling av N-(l-metyl-2-pyrrolidinyliden)-N'-fenyl-4-morfolinkarboksimidamis ifølge krav 1, og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter og kvaternære salter derav, karakterisert ved at metyl-N-(l-metyl-2-pyrrolidinyliden)-N'-fenylkarbamidimidtioathydrojo-did omsettes med morfolin, og eventuelt at det oppnådde produkt omdannes til den frie base.

4. Fremgangsmåte for fremstilling av N-(l-metyl-2-pyrrolidinyliden)-N'-fenyl-4-tiamorfolinkarboksimidamid ifølge krav 1, og farmasøytisk aksepterbare syreaddisjonssalter og kvaternære salter derav, karakterisert ved omsetning av l-metyl-2-pyrrolidinon med metylfluorsulfonat og deretter omsetning av produktet med N-fenyl-4-tiamorfolinkarbok-simidamid, og eventuelt at det oppnådde produkt omdannes til den frie base.

5. Fremgangsmåte for fremstilling av N-(4-fluorfenyl)-N<1->(l-metyl-2-pyrrolidinyliden)-1-pyrrolidinkarboksimidamid ifølge krav 1, og farmasøytisk aksepterbare syreaddisjonssalter og kvaternære salter derav, karakterisert ved at N-l-metyl-2-pyrrolidinyliden-N'-p-fluorfenyltiourea omsettes med pyrrolidin, og eventuelt at det oppnådde produkt omdannes til den frie base.

6. Fremgangsmåte for fremstilling av N-(4-metylfenyl)-N1 -(l-metyl-2-pyrrolidinyliden)-1-pyrrolidinkarboksimidamid ifølge krav 1, og farmasøytisk aksepterbare syreaddisjonssalter og kvaternære salter derav, karakterisert ved at reaksjonsproduktet av trietyloksoniumfluorborat og 1-metyl-2-pyrrolidinon, omsettes med N-(4-metylfenyl)-1-pyrrolidinkar- karboksimidamid, og eventuelt at det oppnådde produkt omdannes til den frie base.

7. Fremgangsmåte for fremstilling av N-(3-klorfenyl)-N<1->(l-metyl-2-pyrrolidinyliden)-4-mqrfolinkarboksimidamid ifølge krav 1, og farmasøytisk aksepterbare syreaddisjonssalter og kvaternære salter derav, karakterisert ved at reaksjonsproduktet av triétyloksoniumfluorborat og 1-metyl-2-pyrrolidinon omsettes med :N-(3-klorfenyl)-4-morfolin-karboksimidamid , og eventuelt at det oppnådde produkt omdannes til den frie base.