NO750713L

NO750713L -

Info

Publication number: NO750713L
Application number: NO750713A
Authority: NO
Inventors: G Bulteau; J Acher; J-C Monier
Original assignee: Ile De France
Priority date: 1974-03-05
Filing date: 1975-03-04
Publication date: 1975-09-08
Also published as: BG24666A3; DK145377B; JPS50123668A; CA1047504A; IE40818L; JPS6015616B2; DK145377C; AT358570B; HK14078A; LU71949A1; ATA160775A; SE411754B; FI750620A; AR206621A1; AU7874075A; RO72844A; DK86975A; ES435274A1; SU609464A3; DE2507989A1

Description

Foreliggende oppfinnelse angår nye substituerte N-(2-pyrrolidinyl alkyl)benzamider av generell formel I, deres farma-søytisk akseptable syreaddisjonssalter, kvartære ammoniumsalter, hoyre- og venstre-dreiende isomerer, og en fremgangsmåte ved fremstilling av disse.

Benzamidene ifolge foreliggende oppfinnelse har generell formel:

hvori A betegner et hydrogenatom, en C-^_.^alkylgruppe eller en Cp_^alkenylgruppe, X betegner et hydrogenatom, en C^_^- alkoxygruppe,

en C-j^cj alkylgruppe, en Cg_^alkenyloxygruppe eller en C^_^alkenylgruppe, Y betegner et hydrogenatom , et halogenatom, en C-^_^alkyl,

en alkoxy, amino, eller aminosubstituert gruppe slik som alkjl-amino, acylamino, benzylamino, eller alkoxycarbonylamino, Z betegner et hydrogenatom, et halogenatom, en Cj_^alkoxygruppe, en C-^_^alkylsulfonylgruppe, eller en SOpNR-^Rg gruppe hvori R-^og Rp som kan være lik eller forskjellig er hydrogen eller -lavere alkylgruppe, eller sammen med nitrogenatomet til hvilket det er bundet danner en heterocyklisk gruppe, eventuelt inneholdende et annet heteroatom, W betegner en alkylengruppe med 1 til h carbonatomer som kan danne en rettkjedet eller forgrenet kjede, og m betegner et helt

tall på 1, 2 eller 3.

Benzamidene Ifolge foreliggende oppfinnelse kan frem-stilles ved omsetning av en forbindelse av formelen

hvori B betegner et halogenatom, en hydroxylgruppe eller en organisk rest, A, X, Y og Z har de ovenfor angitte betydninger, med et hoyre-dreiende, venstre-dreiende eller racemisk amin av formelen

hvori W, m er som tidligere angitt, R^betegner en benzylgruppe eller et hydrogenatom, eller ved omsetning av reaktive derivater.

Av de aminosubstituerte grupper representert ved Y,

kan alkylamino velges fra mono- eller dialkylamino CiL_^gruppene, og acylamino kan velges fra acetamido, formamido, propionamino, butyramido, benzamido, fthalimidogrupper etc.

I det tilfelle hvor R^ er en benzylgruppe, kan denne om-dannes til et hydrogenatom ved katalytisk reduksjon ved hjelp av hydrogen i nærvær av katalysator slik. som Raney-nikkel, palladium på carbon, platinasort etc. Hydrogeneringstrykket kan variere fra atmosfære-trykk til 200 atmosfærer.

I utgangsforbindelsen (II), innbefatter den organiske rest grupper som er i stand til å danne syrereaktive derivater. Disse kan være carboxylestere slik som methyl, ethyl, propyl, smorsyre, isosmorsyre, pentanoinsyreestere etc, reaktive syre-éstere slik som cyanomethyl eller methoxymethylestere, eller N-hydroxyimidestere, eller substituerte eller usubstituerte aroma- tiske estere, syrehydrazider, syreazider, symmetriske anhydrider,. blandede anhydrider f.eks. dannet med lavere alkylhalogenformiater, azolider slik sorn triazolider, tetrazolider eller Imidazolider, eller syreisocyanater. Oppfinnelse er imidlertid ikke begrenset til de ovenfor angitte derivater.

Ifolge foreliggende fremgangsmåte kan folgende forbindelser anvendes som reaktive derivater av aminet (III): reaksjonsprodukter av aminet med fosforklorider, fosforoxyklorid, dialkyl, diaryl eller

orthofenylenklorfosfltter, alkyl eller aryldiklorfosfitter eller iso-thiocyanatet av aminet. Det ovenfor' angitte reaktive derivat kan omsettes med syren in situ eller etter forst å ha blitt isolert.

Det er også mulig å utfore reaksjonen mellom den fri syre og det fri amin i nærvær av et kondensasjonsmiddel slik som silicon-tetraklorid, fosforsyreanhydrid eller et carbodiimid slik som di-cyclohexylcarbodiimid.

Amidifiseringsreaksjonen ifolge oppfinnelsen kan utfores

i nærvær eller i fravær av et løsningsmiddel. De systemer som anvendes som losningsmidlet, som er inerte overfor amidifiseringsreaksjonen, er f.eks. alkoholer, polyoler, benzen, toluen, dioxan, . kloroform, diethylenglycol dimethylether. Det er også mulig å anvende som løsningsmiddel et overskudd av det amin som anvendes som utgangsmateriale. Det kan være fordelaktig å oppvarme reak-. sjonsblandingen under amidifiseringsreaksjonen, f.eks. til koke-punktet til det anvendte løsningsmiddel.

Forbindelsen fremstilt ifolge foreliggende oppfinnelse kan om onsket omsettes med farmasoytisk akseptable uorganiske eller organiske syrer slik som saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, fos-for syre, eddiksyre, vinsyre, sitronsyre eller methansulfonsyre under dannelse av de tilsvarende syreaddisjonssalter. Det kan også om onsket omsettes med alkylsulfater eller halogenider under dannelse av de tilsvarende kvartære ammoniumsalter.

Benzamidene Ifolge foreliggende oppfinnelse utviser interessante terapeutiske egenskaper, i særdeleshet som anti-emetiske, anti-ulcer-midler og midler for å modifisere det sentrale nervesystem. Deres lave giftighetsgrad er forenlig med anvendelse innen den menneskelige terapi, uten fare for å fremkalle bivirkninger.

De etterfølgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.

Eksempel 1

N-( 21- pyrrolidlnyl methyl) 2- methoxy U— amlno 5- klorbe. nzamid-■ hydroklorid

51,5 g methyl 2-methoxy ^--acetamido 5~klorbenzoat, 20 ml vann og '+0 g 2-aminomethylpyrrolidin ble innfort i en rundkolbe utstyrt med rorer, termometer og kjoler. Blandingen ble -oppvarmet i 7 timer ved tilbakelopstemperatur og ble deretter avkjolt. Etter tilsetning av 50 ml vann og 50 ml<l>f0 %- ig natriumhydroxydlosnlng ble blandingen oppvarmet i 2 timer ved tilbakelopstemperatur. De dannede krystaller ved avkjoling ble vasket med vann og tbrket i en torkeovn ved 50°C. 32 g benzamid ble erholdt i form av en base.

Hydrokloridet ble dannet ved opplosning av basen i alkohol ved koketemperaturer, filtrering i varm tilstand og tilsetning av saltsyre (d = 1,18). De dannede krystaller ved avkjoling ble filtrert fra, vasket med ethanol og torket i torkeovn ved 50°C. Det ble erholdt 2'+,2 g N-(2 1-pyrr olidinylrnethyl) 2-methoxy Li--amino 5-klor-benzamidhydroklorid méd smeltepunkt 167°C.

Eksempel 2

N-. ( 2 ' - pyrrolidinylrne thyl) 2- methoxy ^-- amino 5- sulf amoylbenzamid

l<L>i-0 g methyl 2-rnethoxy ^-amino 5- sulf amoylbenzamid, ^8,5 ml vann og 80 g 2-aminomethylpyrrolidin ble innfort i 1 liters rundkolbe utstyrt med kjoler. Den erholdte suspensjon ble oppvarmet i et vann-bad. Etter avkjoling ble reaksjonsblandingen fortynnet med 5^'0 ml vann. Det dannede faste materiale ble fraskilt, vasket med vann og torket ved h5°C.

Den dannede base ble renset ved omdannelse til hydrokloridet og utfelling pånytt med 20 %- ig ammoniakk, og ble deretter fraskilt, vasket og torket ved 50°C Det ble erholdt 97 g N-(2'-pyrrolidinylrne thyl) 2-methoxy ^f-amino 5~sulfamoylbenzmid med smeltepunkt 205 - 206°C. Utbytte: 5^-,8 %.

Eksempel

N-( 2'- pyrrolidinylrnethyl) 2- methoxy 5- etbylsulfonylbenzaroid

130 g N-benzyl 2-aminomethylpyrrolidin, 620 ml methylethylketon, ble innfort i 2 liters rundkolbe utstyrt med rorer, kjoler og et termometer hvoretter temperaturen ble holdt ved 5-i0 C og 162,6 g 2-methoxy 5_ethylsulfonylbenzoylklorid ble innfort. Blandingen ble omrort uten oppvarming i 1 time. Det dannede faste

materiale ble filtrert fra, vasket rn ed litt methylethylketon og ble deretter lost i varm ethanol. De dannede krystaller ved avkjoling ble filtrert fra, vasket, torket og ble deretter innfort i en 1 liters autoklav med 500 ml vann, 150 g Raney-nikkel og hydrogen inntil det ble erholdt et trykk på 170 kg. Blandingen ble oppvarmet i h timer ved 100°C, og etter avkjoling ble nikkelet filtrert fra og vasket med vann. Løsningsmidlene ble fordampet under redusert trykk, residuet ble behandlet ved hjelp av en blanding av 25 ml 36 % >- ig saltsyre og vann inntil det ble oppnådd en løsning-på 500 ml. Etter oppvarmning til 80°C og filtrering ble materialet gjort alkalisk ved hjelp av<!>+0 %- ig natriumhydroxyd. De erholdte krystaller etter avkjoling ble filtrert, vasket med vann og torket. Det ble erholdt 111,5 g N-(2<1->pyrrolidinylmethyl) 2-methoxy 5~ethylsulfonylbenzamid med smeltepunkt 150°C. Utbytte: 70,3 %.

Eksempel i+

N-( 2'- pyrrolidinylrnethyl) 2- methoxy h — aminobenzamid

En losning av l,<L>fg f osf or triklorid i 8 ml pyridin ble dråpevis tilsatt, og idet temperaturen ble holdt mellom 0 og 5°0 under omrøring til en losning av 2 g 2-amino methylpyrrolidin i pyridin. Omrøringen ble fortsatt ved 0 - 5°C og deretter ved omgivende temperatur. Etter tilsetning av 1,6 g 2-methoxy ^--aminobenzo-syre ble blandingen oppvarmet under omrøring i flere timer.

Etter at blandingen var avkjølt øg losningsmidlet fjernet, ble residuet lost i kloroform og løsningen ble deretter vasket med vandig natriumcarbonat og torket over vannfritt magnesiumsulfat. Etter konsentrering runder redusert trykk ble det erholdt 1,5 g N-(2'-pyrrolidinylmethyl) 2-methoxy ^--aminobenzamid med smeltepunkt 98°C. Utbytte: 62,8 %.

Eksempel 5

N-( 2'- pyrrolidinylmethyl) 2- methoxy 5- methylsulfonyl benzamid

750 ml methylethylketon, 103- g N-benzyl 2-aminome thyl :pyrrolidin og deretter idet temperaturen ble holdt ved 15 - 20°C, 133 g 2-methoxy 5-methylsulfonylbenzoylklorid ble innfort i en rundkolbe utstyrt med mekanisk rorer og termometer. Reaksjonsblandingen ble omrort i 2 timer ved omgivende temperatur. Det dannede faste materiale ble fraskilt og behandlet med iskald methylethylketon og ble deretter lost i varm ethanol. De dannede krystaller ved avkjoling ble filtrert fra, vasket, torket og ble deretter innfort i en 5 liters autoklav med 1 liter vann og 20 g Raney-nikkel. Etter de

vanlige spylningsoperasjoner ble hydrogen innfort til et trykk på 130 kg og blandingen ble oppvarmet ved 100°C i h timer. Etter avkjoling ble nikkelet filtrert fra. og vasket. Løsningsmidlene ble deretter fordampet under vakuum. Residuet ble behandlet med vann og saltsyre inntil det ble erholdt et volum på 500 ml. Den dannede losning ble oppvarmet til 80°C, filtrert og gjort alkalisk ved hjelp av natriumhydroxyd. Etter avkjoling ble de dannede krystaller filtrert fra, vasket med vann og torket. 98 g N-(2'-pyrrolidinylrnethyl)

2-methoxy 5~methylsulfonyl benzamid ble erholdt, med smeltepunkt 152,5°C Utbytte: 68,9 %.

Eksempel 6

N-( 2'- pyrrolidnylmethyl) 2- methoxy 5- ethylsulfonyl benzamid

7,3 g 2-methoxy 5-ethylsulfonyl benzosyre, 200 ml tetra-hydrofuran og 7,3 g carbohyldiimidazol ble innfort i en rundkolbe utstyrt med rorer og kjoler.

Etter at blandingen var omrort ved omgivende temperatur

i 30 minutter ble ^,8 g 2-aminomethylpyrrolidin tilsatt. Blandingen ble omrort ved omgivende temperatur og losnings-midlet ble deretter fordampet under vakuum. Residuet ble lost i saltsyre og den erholdte losning ble filtrert og ble deretter behandlet med natriumhydroxyd

inntil pH-verdien var 12 - 13 . Blandingen ble ekstrahert med kloroform. Etter torking og filtrering ble losningsmidlet fordampet under vakuum. Etter rensing i ethanol ble det erholdt 6,5 g N-(2'-pyrrolidinylmethyl) 2-methoxy 5_ethylsulfonyl benzamid med smeltepunkt 150°C. Utbytte: 66,5 %.

Eksempel 7

W-( 2'- pyrrolidinylmethyl) 2, 3- dimethoxy 5- sulfamoyl benzamid hydroklorid 1 liter aceton og 200 g N-benzyl 2-aminomethylpyrrolidin ble innfort i h liters rundkolbe utstyrt med rorer og termometer. Blandingen ble avkjolt til 0°C og 280 g 2,3-dimethoxy 5-sulfamoyl-benzoylklorid ble tilsatt og temperaturen på reaksjonsblandingen ble holdt under 10°C.

Blandingen ble deretter omrort i k timer. Det dannede bunnfall ble fraskilt, vasket over et filter med aceton og deretter innfort i en autoklav med 1200 ml vann, Li-0 ml saltsyre (d = 1,18) og 5 skjeer Raney-nikkel.

•Etter de vanlige spyleoperasjoner ble hydrogen innfort til-

et trykk på lAt-0 kg. Blandingen ble oppvarmet ved 100°C i<!>+ timer. Etter avkjoling ble nikkelet filtrert fra og blandingen ble gjort alkalisk med 150 ml ammoniakk. Det erholdte bunnfall ble filtrert og torket, og ble deretter lost ved koketemperatur i 150 ml absolutt ethanol og surgjort med kO ml saltsyre-ethanol. De dannede krystaller ved avkjoling ble filtrert, vasket og torket ved 50°C Det ble erholdt 95 g N-(2'-pyrrolidinylmethyl) 2,3-dimethoxy 5-sulfamoyl-benzamidhydroklorid med smeltepunkt 195 - 198°C

Eksempel 8

N-( 2'- pyrrolidinylmethyl) 2- methoxy 5- sulfamoyl benzamid

51,8 g ethyl 2-methoxy 5-sulfamoyl benzoat, 2<l>hg 2-amino-methyl pyrrolidin og 200 ml butanol ble innfort i en 1 liters rundkolbe. Blandingen ble oppvarmet i 7 timer ved tilbakelopstempera-under

tur. Etter avkjoling og fordampning / vakuum av;losningsmidlet,

ble residuet omkrystallisert fra dimethylformamid. Det ble erholdt 51 g benzamid (Utbytte 73 %). Et annet omkrystallisasjonstrinn ga

^3 g N-(2<1->pyrrolidinyl methyl) 2-methoxy 5_ sulf amoylbenzamid med smeltepunkt 185°C. Utbytte: 61,5 %.

Claims

Fremgangsmåte ved fremstilling av nye substituerte N-(2- pyrrolidinylakyl)benzamider av generell formel

hvor A betegner et hydrogenatom, en C-^_^ alkylgruppe eller en Cp_^ alkenylgruppe, X betegner et hydrogenatom, en C^_^alkoxygruppe, en C-^_^alkylgruppe, en Cp.^alkenyloxygruppe eller en Cp.^alkenylgruppe, Y betegner et hydrogenatom, et halogenatom, en C-^_^ alkyl, C-^_^alkoxy, amino eller aminosubstituert gruppe, slik som alkylamino, acylaminø, benzylamino eller alkoxycarbonylamino, Z betegner et hydrogenatom, 'et halogenatom, en C^_^ alkoxygruppe, en C1_^alkylsulfonylgruppe eller en SO^NR^R^gruppe hvori og R2■ som kan være lik eller forskjellig er hydrogen eller en C-^_^ lavere alkylgruppe, eller sammen med nitrogenatomet til hvilket de er bundet danner en heterocyklisk gruppe, eventuelt inneholdende et annet heteroatom, W betegner en alkylengruppe med fra 1 til U- carbonatomer som kan danne en rettkjedet eller forgrenet kjede, og m betegner et helt .tall på 1, 2 eller 3, såvelsom deres farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter, kvartære ammoniumsalter og deres hoyre- og venstre-dreiende isomerer,karakterisert vedat en forbindelse av formelen

hvor B betegner et halogenatom, en bydroxylgruppe eller en organisk rest, og hvor A, X, Y og Z er som tidligere angitt, omsettes med et hoyre-dreiende, venstre-dreiende eller racemisk amin av formelen

hvor W, m er som tidligere angitt, og hvor R^betegner en benzyl gruppe eller et hydrogenatom, eller deres reaktive derivater, og eventuelt at benzylgruppen reduseres.