NO169485B - Analogifremgangsmaate til fremstilling av farmakologisk aktive, substituerte benzamidderivater - Google Patents

Analogifremgangsmaate til fremstilling av farmakologisk aktive, substituerte benzamidderivater Download PDF

Info

Publication number
NO169485B
NO169485B NO852561A NO852561A NO169485B NO 169485 B NO169485 B NO 169485B NO 852561 A NO852561 A NO 852561A NO 852561 A NO852561 A NO 852561A NO 169485 B NO169485 B NO 169485B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
amino
chloro
diethylamino
ethyl
compound
Prior art date
Application number
NO852561A
Other languages
English (en)
Other versions
NO852561L (no
NO169485C (no
Inventor
Ivo Monkovic
David Willner
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Squibb Co filed Critical Bristol Myers Squibb Co
Publication of NO852561L publication Critical patent/NO852561L/no
Publication of NO169485B publication Critical patent/NO169485B/no
Publication of NO169485C publication Critical patent/NO169485C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C243/00—Compounds containing chains of nitrogen atoms singly-bound to each other, e.g. hydrazines, triazanes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/42—Oxygen atoms attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/22—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
    • C07D263/24—Oxygen atoms attached in position 2 with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen atoms, attached to other ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/18—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D317/22—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms etherified
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/16—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

Farmakologisk aktive, substituerte benzamider med formelen. hvor Rer hydrogen eller (lavere)alkoksy. Rer hydrogen, amino eller (lavere)alkoksy. Rer hydrogen, klor, brom, fluor, trifluormetyl, (lavereJalkyltio, (lavere)alkansulfinyl, (lavere)alkansulfony1, Rbl ..a. er. A er oksygen ellerhvor P er 0, 1. eller 2, og R bl.a., er. samt ikke-toksiske, farmasøytisk akseptable salter, hydrater, solvater eller kvaternære ammoniumsalter derav.Fremstilling av forbindelsene er beskrevet.

Description

Den foreliggende oppfinnelse vedrører en analogifremgangsmåte til fremstilling av farmakologisk aktive substituerte benzamidderivater med formelen (I)
hvor
R<1> er n er et helt tall 1-4, 7 8 17 R og R er like eller forskjellige og er (lavere)alkyl, R er halogen, g X er oksygen eller =NOR , pyridyl eller okosubstituert oksazolidinyl, p er 0 eller 1, q er et helt tall 0-4, R g er hydrogen eller (lavere)alkyl, R<11> er hydrogen, (lavere)alkyl, (lavere)alkoksy(lavere)alkyl eller acetyl, R 12 er hydrogen, (lavere)alkyl, (lavere)alkenyl eller fenyl, R 13 er (lavere)alkyl, (lavere)alkoksy eller benzyl, R 14 er (lavere) alkyl, (lavere )alkoksy, hydrazmo, acetylhydrazino, tienyl, fenyl, amino, (lavere)alkylamino, di(lavere)-alkylamino eller pyrrolidon; og R 15 er hydrogen, (lavere)alkyl, (lavere)alkenyl, (lavere)alkynyl, (lavere)alkoksy(lavere)alkyl, cykloalkyl inneholdende 5-7 karbonatomer, eller
hvor 17
R har den ovenfor angitte betydning, forutsatt at det umettede karbonatom ikke kan være direkte bundet til et oksygenatom eller nitrogenatom når R^ er (lavere)alkenyl eller (lavere)alkynyl.
De fremstilte forbindelser kan anvendes til behandling av emesi, særlig kjemoterapiforårsaket emesi, såsom ved cisplatin-behandling av kreftpasienter og/eller ved behandling av forstyrrelser i forbindelse med svekket gastrisk motilitet, såsom forsinket tømming av magen, dyspepsi, flatulens, tilbakestrømning i spiserøret o.lign.
Emesi er et alminnelig og alvorlig problem hos pasienter som mottar kjemoterapeutiske midler mot kreft. Hos et betydelig antall pasienter er kvalme og oppkast så alvorlig at de avbryter den kjemoterapeutiske be handling før den er fullført. Selv om intet kjent anti-emetisk middel kan dempe den med kjemoterapi forbundne emesi, finnes det et stort antall forbindelser (mange er basert på den substituerte benzamidstruktur) med god anti-emetisk aktivitet. Selv om den fullstendige virkningsmekanisme av anti- emetiske midler ikke er kjent, er de virksomme anti-emetiske midler vanligvis dopaminergiske antagonister. Faktisk utføres sikting for potensielle anti-emetiske midler typisk via tester som er beregnet for å bestemme dopaminergisk blokkering, f.eks. spiperon- bindingstester in vitro og apomorfinemesitester i hunder.
Som et resultat av deres dopaminergiske antagonisme og/eller sentral nervesystemdepresjon har kjente anti-emetiske midler uønskete bivirkninger, såsom beroligelse, dystoniske reaksjoner, diare og akathisia.
Det er ifølge den foreliggende oppfinnelse overraskende funnet en gruppe substituerte, anti-emetiske benzamider med meget spesifikk virkning, som ikke er dopaminergiske antagonister og er uten de uønskete bivirkninger hos kjente antiemetiske midler.
En utmerket moderne artikkel som gir et overblikk over de forskjellige substituerte benzamider og deres farmakologiske virkning finnes i "Chemical regulation of Biological Mechanisms", utgitt av A.M. Creighton og S. Turner, Royal Society of London, 1982, i kapittelet "Substituted Benzamides as Dopamine Antagonists" av M.S. Hadley, p. 140-153. I artikkelen er det angitt at denne klasse forbindelser er definert med formlene
hvor arylringen for det meste er fenylringen og hvor en metoksy gruppe orto til benzamiddelen nesten alltid foreligger. I artikkelen påpekes det at de forskjellige virkninger av de substituerte benzamider kan ansees for å være en følge av at forbindelsene er dopamine antagonister.
Representative patentskrifter som vedrører N-substituerte benzamider med forskjellige substituenter på fenylringen omfatter følgende: US-patentskrift 3.219.529 vedrører substituerte benzamider med formelen
hvor Ri og R2 er alkyl, L er oksygen, metylen eller NR, hvor R er hydrogen, alkyl eller alkylsulfamoyl, W er alkylen, A er alkyl, B er svovel eller oksygen og X, Y og X er hydrogen, halogen, alkoksy, nitro, amino, alkylamino, dialkylamino, (lavere)acyl, (lavere)acylamino, cyano, alkylmerkapto, sulfamoyl, alkylsulfamoyl, dialkylsulfamoyl eller halogenmetyl. Forbindelsene er apomorfin-antagonister og anføres som anti-emetiske midler. US-patentskrifter 3.177.252 og 3.312.739 er beslektede og har lignende beskrivelser.
UK-patentskrift 1.500.105 vedrører substituerte benzamider med formelen
hvor A er hydrogen, C^_^alkyl eller C2_5alkenyl, X er hydrogen, C1_5alkoksy, C2_5alkyl, C2_5<a>lkenyloksy eller C2_5alkenyl, Y er hydrogen, halogen, nitro, C1_^alkyl, C^_j-alkoksy, amino eller substituert amino,
Z er hydrogen, halogen, C, ,-alkoksy, C-, c-alkylsulfonyl eller 1 2 1 2 en gruppe med formelen -SO-NR R hvor R og R er like eller 12 forskjellige og er hydrogen eller en C^_,-alkylgruppe, eller -NR R er en heterocyklisk ring som eventuelt inneholder et annet heteroatom, W er en uforgrenet eller forgrenet C, -alkylengruppe, 3 4 3 4 B er -NR R , hvor R er C^_5alkyl og R er C^_5hydroksyalkyl, eller B er en nitrogenbundet heterocyklisk ring som eventuelt inneholder et annet nitrogenatom og eventuelt har en substituent, eller B er en racemisk, høyredreiende eller venstredreiende heterocyklisk ring med formelen
hvor R er C^-alkyl som inneholder en reaktiv funksjon, såsom hydroksy, merkapto, okso, tioksc, oksa eller tia og m er 1, 2 eller 3, samt syreaddisjonssalter, oksyder og kvaternsre ammoniumsalter derav. Det anføres at forbindelsene er apomorfine antagonister og har verdifulle terapeutiske egenskaper, særlig som anti-emtiske midler.
US-patentskrift 4.207.327 vedrører forbindelser med
hvor R er alkyl, cykloalkyl eller fenylalkyl, R" er alkyl, cykloalkyl eller fenylalkyl, R 2 er hydrogen, alkyl eller fenyl og R<3> er hydroksy, cyano, nitro, amino, fluor, klor, brom, trifluormetyl, alkyl, alkoksy, sulfamoyl eller acetamido og hver R<3> kan være like eller forskjellige. Det anføres at forbindelsene har anti-emetiske egenskaper og påvirker gastrisk tømming.
US-patentskrift 3.966.957 vedrører substituerte benzamider hvor R er cykloalkyl, fenyl eller fenylalkyl, R er hydrogen, C1_galkyl eller fenyl, R 2er halogen, alkyl, alkoksy, amino, nitro, alkylamino, dialkylamino, merkaptometyl, acetamido, sulfamoyl, cyano, hydroksy, benzyloksy eller trifluormetyl, og n er 0-3, samt substituerte thiobenzamider med formelen
hvor R er cykloalkyl, R 1 er hydrogen eller C^_galkyl, R 2 er nitro, amino, halogen, sulfamoyl eller alkoksy og n er 0-3, samt farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav. US-patentskrift 3.963.745 er beslektet og har en stort sett identisk beskrivelse. Det anføres at forbindelsene er apomorfin-antagonister og kan anvendes som anti-emetiske midler. Det anføres at visse forbindelser minsker katalepsi hos rotter.
Analogifremgangsmåten kjennetegnes ved at man
(a) omsetter en forbindelse med formelen (II)
hvor
R^" har den ovenfor angitte betydning, med en forbindelse med 2 2 formelen R -L, hvor R har den ovenfor angitte betydning, og L er en konvensjonell fraspaltbar gruppe, i nærvær av en base som et syrefjernende middel, eller
(b) til fremstilling av en forbindelse med formelen (I), hvor R 2 er -CH2(CH2)^-S-R 9, omsetter en forbindelse med formelen (II) med en forbindelse med formelen Hal-CH2 (CH2) g-Hal, hvor hvert Hal er et halogenatom, idet de to halogenatomer kan være like eller forskjellige, og deretter med en forbindelse med formelen -HSR<9>, eller
(c) til fremstilling av en forbindelse med formelen (I),
hvor R<2> er
omsetter en forbindelse med formelen (II) med l-klor-2,3-epoksy-2-metylpropan og reduserer den således oppnådde forbindelse, og om ønsket (i) oksiderer en forbindelse med formelen (I), hvor R 2 er -CH_(CH7) B, og B er -S-R 9, til en tilsvarende forbindelse hvor B er eller (ii) omsetter en forbindelse med formelen (I), hvor R 2 er mteid lsven arefonrdbe infodreblsie ndmeeld sef, ohrvmeor leX n Her -z NO=R NO9R / 9t, iel lflreremstilling av en (iii) omsetter en forbindelse med formelen (I), hvor R 2 er 9 12 og en av eller begge R og R er hydrogen, med en halogenalkan eller halogenalken i nærvær av natriumhydrid til oppnåelse av en tilsvarende forbindelse, hvor begge eller en av R 9 og R 12 er henholdsvis (lavere)alkyl eller (lavere)alkenyl, eller (iv) reduserer en forbindelse med formelen (I), hvor R 2 er og R<14> er (lavere)alkyl, til en tilsvarende forbindelse, hvor R<2 >er (v) omsetter en forbindelse med formelen (I), hvor R 2 er og R 14 er (lavere)alkoksy, med ammoniakk, mono- eller di(lavere)alkylamin, pyrrolidin eller hydrazin, til fremstilling 14 av en tilsvarende forbindelse, hvor R er henholdsvis amino, (lavere)alkylamino, di (lavere)alkylamino, pyrrolidino eller 14 hydrazino, og om ønsket acetylerer en hydrazmogruppe R , eller (vi) i en forbindelse med formelen (I) reduserer en R 2-gruppe til en gruppe og omsetter denne med et acyleringsmiddel til fremstilling av en forbindelse med formelen 2 (I), hvor R er
9 1
og R er (lavere)alkyl,
eller
(vii) omsetter en forbindelse med formelen (I), hvor R<2>
er
med 1,2-diaminoetan til fremstilling av en forbindelse med formelen (I), hvor R <2>er
og om ønsket, omdanner forbindelsen med formelen (I) til et ikke-toksisk farmasøytisk akseptabelt salt, hydrat, solvat eller kvarternært ammoniumsalt derav.
Spesielt foretrukne forbindelser med formelen (I) er
4-amino-5-klor-N- [2-(dietylamino)etyl]-2-(2-metoksyetoksy)benzamid,
4-amino-5-klor-N- [2-(dietylamino)etyl]-2-(2-hydroksy-etoksy)benzamid,
4-amino-5-klor-N- [2-(dietylamino)etyl]-2-(2,2-di-metoksyetoksy)benzamid,
4-amino-5-klor-N- [2-(dietylamino)etyl]-2-[(2-metoksyetoksy)-
metyloksy jbenzamid,
4-amino-5-klor-N- [2-(dietylamino)etylj-2-(2-propanon-l-yl)-oksybenzamid,
4-amino-2-benzoylmetyloksy-5-klor-N-[2-(dietylamino)etyl/ - benzamid,
4-amino-2-(butan-2-on-3-y1)oksy-5-klor-N [2-(dietylamino)-etyl1benzamid,
4-amino-5-klor-2-cykloheksanon-2-yl)oksy-N-L2-dietylamino)-etylj benzamid
4-amino-5-klor-N-[2-(dietylamino)etylJ-2-(5-heksan-2-on-3-y1)oksybenzamid,
4-amino-5-klor-N-[2-(dietylamino)etyl]-2-[(2-hydroksyamino)-propan-1-y1]oksybenzamid,
4-amino-5-klor-N-[2-(dietylamino)etylj-2-L(2-metoksyamino-propan-l-yljoksybenzamid,
4-amino-5-klor-N-i2-(dietylamino)etylj-2-(2-hydroksypropan-1- yl)oksybenzamid,
4-amino-5-klor-2-cyanometyloksy-N-[2-'dietylamino)etylj-benzamid,
4-amino-2-(karboksamidometyloksy) - 5-klor-N-[ 2 - (dietylamino)-etyl]benzamidacetat,
4-amino-2-(2-butyn-1-y1)oksy-5-klor-N[2-(dietylamino)etyl]-benzamid,
4-amino-5-klor-N-[2-(dietylamino)etyl]- 2-[2-(metylsulfinyl)-etoksy jbenzamid,
4-amino-5-klor-N-[2-(dietylamino)etylj-2-(pentan-2-on-3-yl)-oksybenzamid,
4-amino-2-(2-butanon-l-yl)oksy-5-klor-N-[2-dietylamino)-etyljbenzamid,
4-amino-5-klor-N-[2-(dietylamino)etylj-2-(pentan-2-on-l-yl)oksybenzamid,
4-amino-5-klor-2-(pentan-3-on-2-yl)oksy-N-(2-(dietylamino-etyl)benzamid,
4-amino-5-klor-N-[2-(dietylamino)etylj-2-(2-hydrazino-2-oksoetoksy)benzamid,
treo-4-amino-5-klor-N-[2-(dietylamino)etyl]-2-(2-hydroksy-but-3-yl)oksybenzamid,
erytro-4-amino-5-klor-N-[ 2-(dietylamino)etylj— 2—(2 — hydroksybut-3-yl)oksybenzamid,
4-amino-5-klor-N- [2-(dietylamino)etylj-2-[2-(metylamino)-2- oksyetoksy jbenzamid,
4-amino-5-klor-N- [2-(dietylamino)etylj-2-(etyl-3-metoksy-]croton-4-yl) oksybenzamid,
4-amino-5-klor-N- \ 2-(dietylamino)etyl]-2-(oksazolidin)-2-on-5-ylmetyl)oksybenzamid,
4-amino-5-klor-N- Q.-dietylamino) etyl] -2 - (2-pyridionmetyl) - oksybenzamid,
4-amino-5-klor-N-15 -(dietylamino)etyl]-2-tetrahydrofurfuryl-oksybenzamid, samt 4-amino-5-klor-N-{ 2-(dietylamino)etyl]-2-(2-metoksyetoksyetyl)oksybenzamid,
samt ikke-toksiske, farmasøytiske akseptable salter, hydrater, solvater og kavernære ammoniumsalter derav.
Oppfinnelsen vedrører dessuten alle mulige optiske og geometriske isomerer av forbindelsene med formelen (I), samt tautomere former derav, hvor de kan anvendes.
Ifølge den i reaksjonsskjemaet 1 nedenfor viste, foretrukne fremgangsmåte omsettes forbindelsen med formelen (II) med forbindelsen med formelen R 2-L.
Egnete fraspaltbare grupper L er velkjente for fagfolk og omfatter f.eks. klor, brom, jod, metansulfonyl, toluensulfony1 o.lign. Basen kan være en mild base, såsom K2C03, Na2C03, MgS04 eller et kvaternært ammoniumhydroksyd som tetrabutylammonium-hydroksyd eller benzyltrietylammoniumhydroksyd eller en blanding derav. Reaksjonen utføres i et inert organisk løsningsmiddel såsom aceton, acetonitril, metylenklorid, dimetylformamid, dimetylacetamid, metanol, etanol, ispropanol, diglyme eller lignende.
Det er også mulig å anvende natriumhydrid eller kaliumhydrid som base i et vannfritt, ikke-protonisk organisk løsningsmiddel eller å anvende en sterk base, såsom NaOH eller KOH, som en høyt konsentrert løsning i et faseoverførings-løsningsmiddelsystem, såsom CH2CI2/H20, under tilsetning av et kvaternært ammonium-halogenid, sulfat eller hydroksyd som en faseoverførings-katalysator, f.eks. tetrabutylammoniumklorid, cetyltrimetyl-ammoniumbromid, benzyltrietylammoniumklorid eller lignende.
Det foretrekkes å anvende et tetrasubstituert ammoniumsalt som er løselig i et organisk løsningsmiddel, som vist nedenfor for en av de foretrukne forbindelser med formelen (I).
I første trinn løses forbindelse (Ila) i vandig natriumhydroksyd og behandles med en ekvivalent av tetrabutylammoniumbromid. Det kvaternære ammoniumsalt (Illa) utfelles fra løsningen og oppsamles ved filtrering. Dette omsettes deretter med det ønskete alkyleringsmiddel i et inert organisk løsningsmiddel, såsom dimetylformamid, dimetylacetamid, acetonitril, tetrahydro-furan, CHCl^, dimetylsufoksyd eller diglyme til fremstilling av det ønskete produkt (Ia).
Mellomproduktet med formelen (Ila) kan f.eks. fremstilles ved avmetylering av kommersielt tilgjengelig metoklopramid, som har formelen
Metoklopramid kan avmetyleres ifølge fremgangsmåter som
er velkjent for fagfolk. Egnete fremgangsmåter omfatter omsetning med tioalkoksyd eller tioaryloksyd, såsom NaSC2H5, KSC2H5, LiSC2H5, eller
i et inert organisk løsningsmiddel, såsom dimetylformamid eller dimetylsulfoksyd, eller ved omsetning med NaOH eller KOH i et løsningsmiddel, såsom etylenglykol, propylenglykol eller diglyme, eller ved omsetning med 48% vandig hydrobromsyre. Det foretrekkes å avmetylere under anvendelse av NaSC^H^ i dimetylformamid.
Det vil forstås at det kan være vanskelig å innføre visse 2-substituenter direkte i forbindelsen (Ila) uten omfattende reaksjoner for innføring og fjerning av beskyttelsesgrupper. På den annen side kan den opprinnelige innførte 2-substituent deretter modifiseres. Idet forbindelsen (Ib), en annen foretrukket forbindelse som fremstilles ifølge oppfinnelsen, anvendes som eksempel, vises forskjellige omdannelser i det etterfølgende.
Ifølge en alternativ fremgangsmåte til fremstilling av forbindelsene med formelen (I) omsettes en forbindelse med formelen (IV), som inneholder den ønskede 2-substituent, slik at den ønskede substituerte karboksamidgruppe innføres i 1-stillingen. Som vist i reaksjonsskjemaene 2a-2h foreligger det forskjellige varianter av denne reaksjonsprosedyre. Som ytterligere illustrasjon vises en foretrukket 1-substituent.
Denne reaksjon er beskrevet mer detaljert i UK-patentskrift 1.449.524, under anvendelse av forskjellige disulfider og fosfor-forbindelser.
Utgangsmaterialet og aminet oppvarmes til ca. 100°C, og på dette tidspunkt tilsettes P2°5 °9 temperaturen økes til ca. 150°C i et kort tidsrom. Denne fremgangsmåte er beskrevet i UK-patentskrift 1.441.352.
I -denne reaksjon bør en aminosubstituent i 4-stillingen beskyttes ved acylering til en egnet amidogruppe, såsom acetamido. Etter innføringen av 1-substituenten omdannes 4-acetamido-gruppen til en aminogruppe ved alkalisk hydrolyse. Denne fremgangsmåte og varianter derav er beskrevet i UK-patentskrift 1.395.132.
Denne reaksjon, en variant av den i (d) ovenfor viste, er beskrevet i UK-patentskrift 1.395.131:
Denne fremgangsmåte og varianter derav er beskrevet i UK-patentskrift 1.409.686.
Denne fremgangsmåte er beskrevet i japansk patentsøknad 51-026840 av 5. mars 1976.
Denne fremgangsmåte og varianter derav er beskrevet i japansk patentsøknad 47-18652 av 16. september 1972,
Denne fremgangsmåte og varianter derav er beskrevet i belgisk patentskrift 692.670.
Fysiologien og neruofarmakologien ved emesi og særlig kjemoterapiforårsaket emesi er ikke fullt ut forstått. Kontroll-mekanismene for emesi består av to atskilte enheter i margen, det emetiske sentrum og kjemo-reseptor-utløsningssonen (CTZ). Det emetiske sentrum, som er den endelige, vanlige bane for alle emetiske stimulanser, befinner seg i det laterale retiku-lere aktiveringssystem i den fjerde ventrikkel. CTZ befinner seg også i bunnen av den fjerde ventrikkel, i postrema-området, og aktiviseres tilsynelatende ved kjemiske stimulanser i blodet eller ved cerebrospinale fluidum. Ved stimulering frembringer reseptorer, såsom dopamin-reseptorer, impulser i CTZ, som over-føres til det emetiske sentrum og resulterer i emesi. Refleks-forårsaket oppkastning kan også forårsakes ved irritasjon, og derav følgende stimulanser, fra det gastrointestinale område eller stimulering av reseptorer i sentralnervesystemet. Det antas at hjernebarken er en annen kilde for emesi. Således er det kjente problem med forventet oppkast hos pasienter som mottar kjemoterapi åpenbart ikke forbundet mer" eksogen kjemisk stimulering. Det antas at det forventede oppkast forst formidles av hjernebarken, som deretter kan stimulere det emetiske senter i margen.
Det finnes for tiden et antall kommersielt tilgjengelig anti-emetiske medikamenter, såsom metoklopramid, bromoprid, aliazprid, kleboprid, domperidon og nabilon. Metoklopramid er en førende forbindelse og anvendes i stor utstrekning i kombinasjon med cisplatin, som er et effektivt, men sterkt emetogent kjemoterapeutisk middel.
Kjente tilgjengelige substituerte anti-emetiske benzamidmidler er vanligvis dopaminergiske antagonister, og det antas faktisk at de utøver sin anti-emetiske aktivitet ved å blokkere dopamin-reseptorer i CTZ. Tester for potensielle anti-emetiske midler .har tidligere omfattet tester som påviser dopaminergisk antagonistaktivitet, f.eks. in vitro spiperon-bindingstester,
og minskning av apomorfin-forårsaket oppkast hos hunder og katter.
De vesentligste uønskete bivirkninger av kjente substituerte anti-emetiske benzamidmidler skyldes deres dopamin-blokkerende aktivitet og omfatter akathisia, akutt dystoni, Parkinsonske tilstander og tardiv dy^kinesi, ofte i forbindelse med nervesystemdepresjon.
Forbindelsene med formelen (I) er
virksomme anti-emetiske midler, men er ikke dopaminergiske antagonister som vist både in vitro tester (spiperon-binding) og in vivo tester (apomorfinemesi hos hunder). Således har forbindelsene med formelen (I) god anti-emetisk aktivitet (særlig mot kjemoterapi-forårsaket emesi) med høy virkningsspesifisitet, men uten de tendenser til bivirkninger (som de som er beskrevet ovenfor), som er forbundet med klassen av dopaminergiske antagonister med substituerte anti-emetiske benzamidmidler.
Mange kommersielt tilgjengelige substituerte anti-emetiske benzamider (såsom metoklopramid) har også gastrokinetisk aktivitet og kan anvendes til behandling av forstyrrelser i forbindelse med svekket gastrisk motilitet, såsom forsinket tømming av magen, dyspepsi, flatulens, tilbakestrømning i spiserøret o.lign. Noen av forbindelsene med formelen (I) har vist seg å
ha en lignende aktivitet som metoklopramid i felt-stimulert raarsvin-ileumtesten (tabell 2), som er en standard siktetest for gastrokinetisk akivitet. Igjen har forbindelsene med formelen (I), som følge av at de ikke er dopaminergiske antagonister, ikke de ovennevnte tendenser til bivirkninger som de kommersielt tilgjengelige substituerte benzamider, såsom metoklopramid eller kleboprid.
Biologiske tester.
A) "^H-spiperon-erstatning
Denne test tjener til bestemmelse av forbindelser som er i stand til å fortrenge den radioaktive spiperon-ligand in vitro under anvendelse av stripet rottehjerne-homogenat. Testen benyttes for å identifisere forbindelser som har en likhet med dopaminergiske (D2) reseptorer.
Rotter (150 + 10 g, Charles River) ble halshugget, corpus striatum ble dissekert ut og nedfrosset på tørris. Vevene ble oppsamlet og oppbevart ved -80°C inntil bruk. Homogenater (Brinkmann Polytron) av corpus striatum i kald HEPES-KOH-puffer (endelig pH-verdi = 7,4) ble sentrifugert ved 39.000 x g. Den oppåliggende væske ble kassert, og kulene ble resuspendert i HEPES-KOH-puffer og sentrifugert igjen slik som angitt ovenfor. Den oppåliggende væske ble igjen kassert, og kulene suspendert ved 20°C i en puffer bestående av 50 mM HEPES-KOH som inneholdt 0,1% vekt/volum askorbinsyre, 10 um pargylin, 120 mM NaCl, 5 mM KC1, 2 mM CaCl2 samt 1 mM MgCl2, endelig pH = 7,4) i en konsentrasjon av 1 gram fuktige vevskuler per 100 ml pufferblanding.
Tester til bestemmelse av den inhibitoriske konsentrasjon,^ (IC,-n) av forbindelsene med formelen (I) og referanseforbindelser i sammenligning med 3 H-spiperon ble utført på o følgende måote. Det ble tilberedet rør som inneholdt enten 100 ul pufferblanding (for fullstendig binding), 100 ul puf f erblanding pluss 100 \ il 10 — 4 M D(+)-butaklamol (til blindprøver, dvs. ikke-spesifikk binding) eller 100 ul pufferblanding som inneholdt 10~<7>, 10~<6> eller IO<-5> M testforbindelse. Til hvert rør ble det tilsatt en løsning 100 ul av en løsning av "^H-spiperon (New England Nuclear) i puf f erblanding (2000 cpm i inkubasjonsblandingen ) og 800 ul av den strimlete vevsuspensjon. Innholdet i rørene ble deretter tynnet til 1 ml med pufferblanding, noe som ga en sluttkonsentrasjon på IO"<8>, 10~<7> eller IO<-6> M testforbindelse og ca. 100 pM <3>H-spiperon. Prøvene ble inkubert ved 37°C i 15 minutter,
filtrert i vakuum på glassfiberfiltre og talt ved væskecin-tillasjonsspektrometri. Idet IC^q ikke ble nådd for hver testforbindelse ved testforbindelsens høyeste konsentrasjon (10~^) m = 1000 nM), ble resultatene anført som 1000 nM i tabell 2. For referanseforbindeisene, hvor IC^q ble oppnådd, eller overskredet, med de opprinnelige konsentrasjoner, ble disse tester gjentatt under anvendelse av 1/4, 1/2, 1, 2 og 4 ganger den konsentrasjon av de opprinnelige konsentrasjoner som man mente lå nærmest IC^Q for å kunne bestemme IC^q mer nøyaktig. Disse sistnevnte resul-tater er anført i tabell 2. Alle prøver ble utført som dobbelt-prøver.
b) Antagonisme av apomorfinforårsaket emesi hos hunder
Som forsøksdyr ble det anvendt beaglehunder av begge kjønn, som ikke hadde fastet. Både testforbindelser og apomorfin ble administrert subkutant som vandige løsninger, hvorved test-forbindelsen ble administrert 3 0 minutter før administrering av apomorfin. Hundene ble iaktatt i 60 minutter etter administrering av apomorfin for enten emesi eller fullstendig beskyttelse mot emesi (kvantal reaksjon).
Apomorfin ble administrert i en dose på 0,3 mg/kg. Som følge av at testforbindelsene stort sett var uten apomorfin-antagonisme, ble de administrert i en dose på 3 mg/kg. Dersom det ikke blir oppnådd 50% antagonisme (hindring av emesi) ved denne dosering er dette anført som 3 mg/kg i tabell 1. Idet sammenligningsforbindelsene, såsom metaklopramid, alizaprid, kleboprid og domperidon har dopaminergisk antagonistaktivitet, ble det administrert lavere doser av disse standardforbindelser, og de beregnede ED^q, er anført i tabell 1. Alle tester ble gjennomført med minst to hunder.
C) Antagonisme av cisplatin-forårsaket emesi hos fritter.
Voksne, kastrerte "Fitch"-fritter av hankjønn som veide 1,0-1,5 kg ble bedøvet med pentobarbitalnatrium (30 mg/kg, intra-peritonealt). Halsens ventral- og dorsalområde ble barbert, og det ble skåret et 3 cm langt snitt. Den venstre halsvene ble blottlagt og underbundet i hovedenden med en silkesutur. Inn-føringskateteret ble fremstilt av et 18 cm langt "Silastic"-rør med innerdiameter på 0,5 mm og ytterdiameter på 0,93 mm, med en polyetylenmansjett på 2 cm, innerdiameter på ca. 1,14 og ytterdiameter på ca. 1,57 mm, og dette ble fylt med heparin (1000 enheter/ml) og forseglet i den utadragende ende med en 23 gauge x 2,5 cm nål, som ble krympet i begge ender. Det ble skåret et lite innsnitt i halsvenen, og kateteret ble innført, hvorved den frie ende ble ført gjennom en 13 gauge x 5 cm trokar innunder huden og festet med en silkesutur til nakken. Frittene ble anbragt i indi-viduelle bur og fikk komme seg i 2-4 dager før testen.
På testdagen ble testforbindelsene administrert intrave-nøst, (3 mg/ml eller 1 ml/kg) via kateteret 5 minutter før og 9 0 minutter etter cisplatin. Cisplatinløsningen ble fremstilt ved tilsetning av 17°C fysiologisk saltvann, omrøring og sonikering inntil den var oppløst. Den resulterende løsning, (4mg/ml), ble holdt på 40°C og administrert intravenøst (12 ml/kg) via kateteret. Etter administrering av cisplatin ble frittene iaktatt uavbrutt i 4 timer og emetiske episoder registrert. To eller flere emetiske episoder innenfor et tidsrom på 1 minutt ansås for å være en enkelt episode.
Frittene ble avlivet med T-61 intravenøst ved forsøkets avslutning, og kateterets korrekte plassering ble kontrollert. Testresultatene er vist i tabell 1 som den prosentvise beskyttelse (gradert reaksjon) sammenlignet med saltvannsbe-handling. Doseringen og antall dyr er også anført for hver test.
D) Gastrokinetisk aktivitet
Et antall forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen har vist seg å øke kontraksjon av felt-stimulerte marsvin-ileum preparater. Denne aktivitet ansees for å stå i forbindelse med in vivo gastrokinetisk (prokinetio) aktivitet, dvs. økning av gastrisk motilitet og gastrisk tømming.
Normale marsvin av hankjønn (Hartley, Charles River), som veide 300-400 g, ble avlivet ved omdreining av halsen. Ileums siste del ble fjernet etter at et segment på 10 cm, som var nærmest det ileocekale forbindelsessted, var blitt kassert. De 3-4 cm lange strimlene ble anbrakt i et 20 ml organbad som inneholdt Krebs fysiologiske pufferoppløsning. Pufferløsningen ble gjennomboblet med 95% 02 - 5% C02 og holdt på 37°C. Hvile-spenningen ble innstilt på 1,0 g, og vevene ble holdt i likevekt uten stimulering i 15 minutter. Til elektrisk stimulering ble en platinatråd (katode) ført opp gjennom lumenet, og en annen platinatråd (anode) ble festet til glasstangen som spente muskelen ut. Vevene ble stimulert koaksialt med 1,5 ganger den spenning som var nødvendig for å frembringe maksimale treknings-høyder, med enkelte pulsslag som varte 0,5 m sekunder, og opp-trådte én gang hvert 10. sekund. Etter likevektsinnstillingstids-rommet på 15 minutter (uten stimulering) ble stimulatoren inn-koplet ("Grass S88"), og vevene fikk lov til å stabilisere seg i ca. 1 time eller inntil trekningshøyden ble værende konstant, idet de ble vasket hvert 20. minutter. Ileumkontraksjonene ble registrert isometrisk ved hjelp av en kraftfortrengnings-transduktor ("Grass FT03C") og vist på et "Dynograph" regi-streringsapparat. Noen av forbindelsene med formelen (I), som oppviste økte kontraksjoner av felt-stimulerte marsvin-ileum preparater, er oppført i tabell 2 med den gjennomsnittlige, prosentvise maksimaløkning, den minale virksomme konsentrasjon (nm), den virksomme konsentrasjon.^ (ED^q) og i noen tilfeller den virksomme konsentrasjon,^ (EC^q) (^M).
Tabellene 1 og 2 viser at forbindelsene med formelen (I) har en nyttig anti-emetisk og gastrokinetisk aktivitet, mens
tabell 1 viser at forbindelsene er stort sett uten dopaminergisk antagonisme, hvorved man unngår de tendenser til bivirkninger som de for tiden tilgjengelige anti-emetiske og gastrokinetiske substituerte benzamidmidler oppviser.
Forbindelsene med formelen (I) kan enten administreres oralt, parenteralt eller som stikkpiller. Når de for pasienter som mottar kjemoterapeutiske kreftmidler, såsom cisplatin, anvendes som anti-emetiske midler, administreres de fortrinnsvis som en intravenøs infusjon tynnet i et større volum parenteral løsning (såsom "Dextrose", 5% i vann, "Dextrose", 5% i 0,45% natriumklorid, Ringer's injeksjon eller laktatbehandlet Ringer's injeksjon). Når de anvendes som gastrokinetiske midler administreres forbindelsene fortrinnsvis oralt dersom symptomene ikke er alvorlige. Ved alvorlige symptomer bør terapien fortrinnsvis begynnes med intramuskulaer eller intravenøs administrering inntil de alvorlige symptomer avtar, på hvilket tidspunkt den orale administrering kan innledes.
Doseringen av forbindelsene med formelen (I) er avhengig av årsaken til at de tas (anti-emetisk eller gastrokinetisk), hvilken spesiell forbindelse som administreres, pasientens alder, vekt og ålmenne helsetilstand samt sykdommens alvor, og overlates til legens vurdering.
Når de tas av gastrokinetiske årsaker, administreres forbindelsene med formelen (I) vanligvis i en dose på fra 1-100 mg, fortrinnsvis fra 5-50 mg, fra 2-5 ganger daglig, fortrinnsvis fire ganger daglig, f.eks. før hvert måltid og ved sengetid.
For å hindre kvalme og oppkast som er forbundet med emeto-geniske kjemoterapeutiske kreftmidler, administreres forbindelsene med formelen (I) vanligvis (tynnet i et større volum parenteral løsning) i en dose på fra 0,1-50 mg/kg, fortrinnsvis fra 0,5-10 mg/kg, som administreres flere ganger daglig. Hvilken spesielle dosering som benyttes er avhengig av de ovennevnte faktorer samt emetogenisiteten til det kjemoterapeutiske kreftmiddel. Generelt bør den første dose gis før administreringen av det kj emoterapeutiske kreftmiddel, f.eks. 30 minutter før, og deretter hver 2-8 timer etter administrering av det kjemoterapeutiske middel inntil kvalme- og oppkastsymptomene avtar eller blir mindre alvorlige, f.eks. i fra 12 til 24 timer.
Tabletter og kapsler til oral bruk er fortrinnsvis i enhetsdoseform og kan inneholde konvensjonelle eksipienser, såsom bindemidler, fyllstoffer, tabletterings-smøremidler, desinte-grasjonsmidler, fuktemidler o.lign. Tablettene kan om ønsket være overtrukket med en film på konvensjonell måte. Flytende preparater til oral bruk kan være i form av vandige eller oljeaktige suspensjoner, løsninger, emulsjoner, siruper eller eleksirer, eller kan være et tørt produkt som rekonstitusjoneres med vann eller andre egnete vehikler før bruk. Flytende preparater kan inneholde egnete konvensjonelle tilsetninger, såsom sus-pender ingsmidler, emulgeringsmidler, ikke-vandige vehikler (inklusive spiselige oljesorter), konserveringsmidler samt smaks-og/eller fargestoffer.
Til parenteral administrering kombineres forbindelsene med formelen (I) med en steril vehikkel. Avhengig av vehikkelen og konsentrasjonen av den aktive bestanddel kan doseringsformen være en løsning eller suspensjon. Vehikkelen vil vanligvis omfatte sterilt vann, i det minste i stor utstrekning, selv om salt-vannsløsninger, glukoseløsninger o.lign. kan anvendes. Det kan også anvendes injiserbare suspensjoner hvorved det kan anvendes konvensjonelle suspenderingsmidler. Det kan også tilsettes konvensjonelle konserveringsmidler, puffere o.lign. til den parenterale doseform.
Til faste doseformer kan det enten anvendes den frie base eller et salt av forbindelsene med formelen (I). I tilfelle av vandige løsninger, enten orale eller parenterale, foretrekkes det ofte å anvende et salt av forbindelsene med formelen (I) p.g.a. den vanligvise større løselighet av saltene i vandige løsninger.
Det er særlig fordelaktig å formulere de ovenfor anførte farmasøytiske preparater i enhetsdoseform p.g.a. den lette administrering og doseringens ensartethet. Enhetsdoseform hen-viser til fysiske små enheter som er egnete som enhetsdoser, idet hver enhet inneholder en forutbestemt mengde aktiv bestanddel,
som er beregnet til å frembringe den ønskete virkning i forbindelse med den ønskete farmasøytiske bærer.
Farmasøytiske preparater til lindring av kvalme og oppkast inneholder en effektiv anti-emetisk mengde av minst en av forbindelsene med formelen (I) eller et salt, hydrat eller solvat derav, samt en farmasøytisk akseptabel bærer.
Farmasøytiske preparater til behandling av forstyrrelser i forbindelse med forsinket gastrisk motilitet, inneholder en effektiv mengde av minst én forbindelse med formelen (I) for å lette gastrisk motilitet, eller et salt, hydrat eller solvat derav, samt en farmasøytisk akseptabel bærer.
Med "(lavere)alkyl" menes en uforgrenet eller forgrenet alkylkjede som inneholde 1-6 karbonatomer. Likeledes menes med "(lavere)alkenyl" og "(lavere)alkynyl" alkenyl- eller alkynyl-kjeder som inneholder 2-6 karbonatomer.
Forberedelsesforsøk nr. 1
4- amino- 5- klor- N- 2( dietylamino) etyl - 2- hydroksybenzamid
A) 4- amino- 5- klor- N- 2-( dietylamino) etyl- 2- hydroksybenzamid- hydroklorid
Til en omrørt suspensjon, som er avkjølt til under 10°C, av 57,44 g 60% (1,436 mol) natriumhydrid i 1275 ml dimetylformamid ble det dråpevis tilsatt en kald løsning av 89,22 g (1,436 mol) etantiol i 250 ml DMF. Etter at hydrogenutvikling var opphørt ble det tilsatt 287,0 g (0,957 mol) 4-amino-5-klor-N- [ 2-(dietylamino )etyl]-2-metoksybenzamid (fremstilt ifølge US-patentskrift 3.357.978), og blandingen ble oppvarmet i et oljebad ved 100-105°C i 90 minutter. Løsningsmidlet ble avdampet i vakuum, og resten ble delt mellom 800 ml metylenklorid og 400 ml vann. Det vandige sjikt ble vasket med en ytterligere porsjon metylenklorid, og de kombinerte organiske ekstrakter ble tilbakevasket med 150 ml vann. Den kombinerte vandige fase ble avkjølt i et isbad og behandlet med 200 ml konsentrert saltsyre. Etter 20 minutter ble bunnfallet oppsamlet til filtrering, suget kort tid på filteret, oppslemmet i 500 ml metanol og filtrert igjen. Produktet ble tørket i vakuum, hvorved det ble oppnådd 302,3 g (98%) ønsket forbindelse som et lyst beigefarget fast stoff, smp. 235-237°C. Analyse: beregnet for C13H20Cl'N3O2 .HCl: C: 48,46; H: 6,57; N: 13,04; Cl: 22,00 funnet: C: 47,67; H: 6,73; N: 12,84; Cl: 21,43.
B) 4- amino- 5- klor- N- i 2- ( di Pt. yl ami no ^ etyl ]-?-hydrr>ksy-benzamid
Til 6 ml omrørt, konsentrert ammoniumhydroksyd ble det tilsatt 3,0 g (0,0093 mol) 4-amino-5-klor-N-[2-(dietylamino)etyl] -2-hydroksybenzamidhydroklorid, og blandingen ble omrørt i ytterligere 5 minutter etterfulgt av tilsetning av 3-4 ml vann og ytterligere omrøring i 5 minutter. Etter filtrering ble det faste stoff vasket to ganger, hver gang med 3 ml vann, noe som etter tørking ga 2,37 g av den ønskete forbindelse, smp. 134-136°C. NMR-spektrum (90 MHz) i CDCl^ ga følgende resonanser: 7,26 (s, 1H); 6,90 (s, 1H); 6,14 (s, 1H); 4,39 (s, 2H); 3,40 (s, 2H); 2,60 (multiplett, 6H); 1,06 (t, 6H).
Forberedelsesforsøk nr. 2
4- amino- 5- klor- N- 12 -( dietylamino) etyl 1- 2- hydroksvbenzamid ( alternativ fremgangsmåte)
En blanding av 29,5 g (0,1 mol) 4-amino-5-klor-N- [2-(dietylamino) etyl ]-2-metoksybenzamid, 4,0 g (0,1 mol) natrium-hydroksydkuler samt 70 ml 1,2-propandiol ble omrørt og kokt med tilbakeløp i 20 timer, etterfulgt av konsentrering i vakuum. Resten ble behandlet med 100 ml IN HCl og konsentrert igjen i vakuum. Resten ble kromatografert på silika under anvendelse av metylenklorid (90), metanol (10) og ammoniakk (0,5) som løsnings-middelsystem. De passende fraksjoner ble komoinert og konsentrert i vakuum, og resten ble omkrystallisert fra eter, hvorved det ble oppnådd 9,3 g produkt. Produktet ble løst i varmt vann, og løsningen ble filtrert gjennom aktivt kull. Filtratet ble avkjølt og filtrert, hvorved det ble oppnådd 6,7 g brunfarget ønsket forbindelse, smp. 126-127°C (i US-patentskrift 3.357.978 er det
anført smp. 160°C).
Analyse: beregnet for C13H2QClN302: C: 54, 64 H: 7,05; N: 14,70
funnet: C: 54,44; H: 7,15; N: 14,65.
Forberedelsesforsøk nr. 3
Tetra- N-but ylammoniumsalt av 4-amino-5-klor-N- f 2-(di etyl - amino)- etyl]- 2- hydroksybenzamid
En løsning av 10 g (0,031 mol) 4-amino-5-klor-N-[2-(dietylamino)etyl]-2-hydroksybenzamidhydroklorid, 5 g natriumhydroksyd og 100 ml vann ble behandlet under omrøring med 10,6 g (0,031 mmol) tetra-n-butylammoniumhydrogensulfat. Krystallene ble oppsamlet,, vasket med vann og tørket, hvorved det ble oppnådd 14,7 g (87%). Omkrystallisasjon fra etylacetat ga den ønskete forbindelse, som inneholdt 1/2 mol vann, smp. 136,5-138,5°C.
Analyse: beregnet for C2gH55ClN402.o,5 H20: C: 64,95; H: 10,53; N: 10,44; H20: 1,71
funnet: C: 65,06; H: 10,42; N: 10,40; H20: 1,41.
Eksempel 1
4- amino- 5- klor- N-[ 2-( dietylamino) etylj- 2-( 2- metoksyetoksy) benzamid
En blanding av 2,50 g (7,76 mmol) 4-amino-5-klor-N-[ 2-(dietylamino) etyl ]-2-hydroksybenzamidhydroklorid, 1,47 g (15,5 mmol) 2-kloretylmetyleter, 2,14 g (15,5 mmol) kaliumkarbonat og 0,80 g (7,76 mmol) natriumbromid i 40 ml dimetylformamid (DMF) ble om-rørt under koking med tilbakeløp i 4 timer. DMF ble fjernet i vakuum, og resten ble løst igjen i metylenklorid og vasket med vann og fortynnet NaOH. Løsningsmidlet ble avdampet, og produktet ble kromatografert under anvendelse av en gradienteluering av metanol-metylenklorid som inneholdt 0,25% NH^OH. De passende fraksjoner ble kombinert og inndampet, hvorved det ble oppnådd 2,34 g (87,6%) fløtefarget fast stoff. Omkrystallisasjon av resten fra etylacetat ga den ønskete forbindelse som et hvitt, fast stoff, smp. 108-110,5°C. NMR-spektret (90 MHz) i CDC13 ga følgende resonanser: 8,19 (s, IK); 6,3 5 (s, 1H); 4,5 (hs, 2H); 4,2 (m, 2H); 3,8 (m, 2K); 3,5 (m, 2H); 3,49; (s, 3H); 2,59 (m, 6H); 1,02 (t, 6H).
Analyse: beregnet for C16H2gc:iN303: C: 55,89; H: 7,62; N: 12,2; Cl: 10,31
funnet: C: 55,66; H: 7,66; N: 12,15; Cl: 10,35
Eksempel 2
4- amino- 5- klor- N- 12 -( dietylamino) etyl 1- 2-( 2- hydroksy-etoksy)- benzamid
Den generelle fremgangsmåte fra eksempel 1 ble gjentatt med unntagelse av at den der anvendte 1-kloretylmetyleter ble erstattet med 0,50 g (18,62 mmol) 2-kloretanol. Det urene produkt ble renset ved flashkromatografi på 50 g silikagel (230-400 mesh) under anvendelse av en gradienteluering med metanol-metylenklorid som inneholdt 0,25% ammoniakk. De passende fraksjoner ble kombinert, og den faste rest ble omkrystallisert fra acetonitril, hvorved det ble oppnådd 1,30 g (42,5%) ønsket forbindelse, smp. 144-146,5°C. NMR-spektret (90 MHz) i DMS0/CDC13 ga følgende resonanser: 8,1 (s, 1H9; 6,4 (s, 1H); 4,75 (bs, 2H); 4,05 (m, 4H); 3,6 (m, 2H); 2,7 (m, 6H); 1,1 (t, 6H).
Analyse: beregnet for C15H24C.1N303: C: 54,62; H: 7,33: N: 12,74; Cl: 10,31
funnet: C: 54,67; H: 7,88; N: 12,92; Cl: 10,69.
Eksempel 3
4- amino- 5- klor- N- ;2-( dietylamino) etyl,- 2-( 2, 2- dimetoksy-etoksy)- benzamid
En annen blanding av 8,06 g (0,025 mol) 4-amino-5-klor-N-[2-(dietylamino)etyl]-2-hydroksybenzamidhydroklorid, 6,23 g (0,05 mol), ,-kloracetaldehyddimetylacetal, 6,91 g (0,05 mol) kaliumkarbonat og 2,57 g (0,025 mol) natriumbromid i 100 ml tørr DMF ble omrørt under koking med tilbakeløp i 8 timer. Etter 4 timer med koking med tilbakeløp ble det tilsatt en ytterligere mengde alkyleringsmiddel (6,23 g, 005 mol). Blandingen ble filtrert, og DMF ble fjernet i vakuum. Den oljeaktige rest ble løst igjen i metylenklorid og vasket etter tur med vann, vandig 1,0 N NaOH, vann samt mettet NaCl-løsning. Løsningsmidlet .. ole avdampet, og produktet ble renset ytterligere ved kromatografi under anvendelse av en gradienteluering med metanol-metylenklorid som inneholdt 0,25% ammoniakk. De passende fraksjoner ble kombinert og inndampet hvorved det ble oppnådd en gul rest. Omkrystallisasjon fra etylacetat-petroleumeter ga den ønskete forbindelse som et hvitt fast stoff, vekt 5,5 g (59,8%), smp. 64-67°C.
NMR-spektret (90MHz) i CDCl^ ga følgende resonanser: 8,19 (s, 1H); 6,32 (s, 1H); 4,83 (t, 2H); 4,42 (bs, 2H); 4,08 (d, 2H); 3,55 (m, 2H); 3,50 (m, 2H); 2,41 (m, 6H); 1,1 (t, 6H).
Analyse: beregnet for C17K2gC 1N3C>4: C: 54,61; H: 7,55: N: 11,24; Cl: 9,48
funnet: C: 54,21; H: 7,42; N: 11,07; Cl: 10,34
Eksempel 4
4- amino- 5- klor- N 2-( dietylamino) etyl [- 2- ( 2- metoksyetoksy)- metyl-oksyl benzamid
Til en grundig omrørt suspensjon av 0,34 g 60% (0,014 mol) natriumhydrid i 5 ml tørr DMF ble det tilsatt en løsning av 3,57 g (0,012 mol) 4-amino-5-klor-N- [2-(dietylamino)etyl] -2-hydroksybenzamid i 15 ml tørr DMF ved romtemperatur i løpet av 18 minutter. Blandingen ble deretter omrørt i ytterligere 1 time for å oppnå en stort sett klar løsning. Til denne ble det dråpevis tilsatt en løsning av 1,74 g (0,014 mol) 2-metoksyetoksymetyl-klorid i 5 ml tørr DMF. Etter ytterligere 4 timer ved romtemperatur ble blandingen konsentrert i vakuum, og resten ble delt mellom 200 ml og 75 ml metylenklorid. Den vandige fase ble ekstrahert to ganger med 75 ml porsjoner metylenklorid. Etter kombinering ble den organiske fase vasket tre ganger med 50 ml 10% vandig natriumhydroksyd og tre ganger med saltvann, tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum hvorved det ble oppnådd 4,26 g rest. Omkrystallisasjon fra eter ga 2,53 g ønsket forbindelse, smp. 79-81°C. NMR-spektret (90 MHz) i DCC13 ga følgende resonanser: 8,19 (s, 2H); 6,61 (s, 1H); 5,40 (s, 2K); 4,40 (s, 2H); 3,84 (m, 2H); 3,50 (m, 4H); 3,44 (s, 3H); 2,56 (m, 6H); 1,04 (t, 6H).
Analyse: beregnet for C17H2g-CIN304: C: 54,60; H: 7,56; N: 11,24
funnet: C: 54,16; H: 7,75; N; 11,16
Eksempel
4- amino- 5- klor- N- [ 2- dietylamino) etylj - 2- ( 2- propanon- l- vl) oksy-benzamid
Til en omrørt suspensjon av 5,0 g (16 mmol) 4-amino-5- klor-N-[ 2-(dietylamino)etyl] -2-hydroksybenzamidhydroklorid og 10,62 g (77 mmol) kaliumkarbonat i 25 ml DMF ble det tilsatt 2,32 g (av 90%, 22 mmol) kloraceton, og blandingen ble omrørt kraftig i 5 timer, helt i 130 ml vann og filtrert, noe som etter tørking ga 4,57 g urent produkt. Produktet ble løst i metylenklorid og filtrert gjennom en kort aluminiumkolonne etterfulgt av konsentrering og omkrystallisasjon av resten fra toluen, hvorved det ble oppnådd 4,16 g (78%) ønsket forbindelse som et hvitt fast stoff, smp. 105-106,5°C. NMR (90 MHz) i CDC13 ga følgende resonanser: 8,44 (s, 1H); 8,24 (s, 1H); 6,16 (s, 1H); 4,71 (s, 2H); 4,4 (s, 2H); 3,6 (m, 2H); 2,68 (m, 6H); 2,28 (s, 3H); 1,08 (t, 6H) :
Analyse: beregnet for C]_6H24C llsI30x: C: 56,21; K: 7,08; N: 12,29; Cl: 10,37
funnet: C: 56,14; H: 6,97 ; N: 12,29; Cl: 10,29.
Eksempel
4- amino- 2- ( 2- f enyl- 2- oksyetoksy) - 5- klor- N- i. 2 - ( dietylamino) etyl- i benzamid
Til en omrørt suspensjon av 320 mg 60% (8 mmol) natriumhydrid, vasket med n-pentan, i 15 ml DMF ble det tilsatt 1,289 g (4 mmol) 4-amino-5-klor-N-[2-(dietylamino)etylj-2-hydroksy-benzamidhydroklorid, og blandingen ble omrørt i 20 minutter etterfulgt av tilsetning av 619, mg (4 mmol) kloracetofenon. Blandingen ble omrørt i 4 timer og helt i 50 ml iskaldt vann, hvoretter det ble utskilt et fast stoff. Dette stoff ble isolert ved filtrering, tørket og omkrystallisert fra metanol, hvorved det ble oppnådd 810 mg (50%) ønsket forbindelse som hvitt fast stoff, smp. 153-154°C.
NMR-spektret (90 MHz) i CDCl3 ga følgende resonanser: 8,64 (bs, 1H); 8,2 (s, 1H); 8 (m, 2H); 7,6 (m, 3H); 6,22.(s, 1H); 5,36 (s, 2H); 4,4 (s, 2H); 3,52 (m, 2H); 2,64 (m, 6H); 1,01 (m, 6H).
Analyse: beregnet for C2ih26C 1N303: C: 62 , 45; H: 6,49; N: 10,40; Cl: 8,78
funnet: C: 62,54; H: 6,39; N: 10,83: Cl: 8,68.
Eksempel 7
A) 4- amino- 2-( butan- 2- on- 3- yl) oksy- 5- klor- N-^-( dietylamino) etyl jbenzamid
Til en omrørt suspensjon av 40 mg 60% (1 mmol) natriumhydrid vasket med n-pentan, i 2 ml DMF ble det tilsatt 0,349 g (1 mmol) 4-amino-5-klor-N-[2-(dietylamino)etylj-2-(2-propanon-l-yl)-oksybenzamid, fremstilt i eksempel 5, under nitrogen. Blandingen ble omrørt inntil hydrogenutvikling var opphørt, hvoretter det ble tilsatt 0,07 ml (160 mg, 1,1 mmol) jodmetan, og omrøring fort-satte i 1 time. Blandingen ble delt mellom vann og metylenklorid, og den organiske fase ble vasket med vann, tørket og konsentrert, og resten ble kromatografert på deaktivert silika under anvendelse av metylenklorid (100), metanol (4,5) og ammoniakk (0,5) som løsningsmiddelsystem. De passende fraksjoner ble kombinert, hvorved det ble oppnådd 160 mg ønsket forbindelse som en tung olje. NMR-spektret (90 MHz) i CDC13 ga følgende resonanser: 8,24 (s, overlagret over bred singlett, 2H), 6,08 (s, 1H), 4,70 (q, J=5,4 Hz, 1H), 4,44 (s, 2H), 3,56 (m, 2H), 2,62 (m, 6H), 2,2 (s, 3H), 1,6 (d, J=5,4 Hz, 3H), 1,04 (t, 6H).
B 4- amino- 2-( butan- 2- on- 3- yl) oksy- 5- klor- N- i 2-( dietylamino) etyl ibenzamidhydroklorid
Til en omrørt suspensjon av 1,94 g (6 mmol) 4-amino-5-klor-N-[ 2-(dietylamino)etylj-2-hydroksybenzamidhydroklorid og 4,16 g (30 mmol) kaliumkarbonat i 10 ml DMF ble det tilsatt 0,95 g (8,9 mmol) 3-klor-2-butanon, og blandingen ble omrørt i 3 timer, hvoretter den ble helt i vann og ekstrahert med metylenklorid. Ekstrakten ble vasket grundig med vann, tørket og konsentrert i vakuum. Resten ble løst i 1-propanol og behandlet med IN HCl, etterfulgt av konsentrering hvorved det ble oppnådd en oljeaktig rest. Resten ble krystallisert fra aceton og produktet ble omkrystallisert fra 2-propanol, hvorved det ble oppnådd 1,4 g ønsket forbindelse,, smp. 98°C, som et hemihydrat.
Analyse: beregnet for C]_7H26<C>1N303-HC1-°'5H20: C: 51,00; H: 6,80; N: 10,50; Cl: 17,71 funnet: C: 51,26; H: 6,86; N: 10,51; Cl: 17,38
C) 4- amino- 2-( butan- 2- on- 3- yl) oksy- 5- klor- N- [ ?-( di Ptyl - amino) etyl Ibenzamidhydroklorid
Til en omrørt suspensjon av 19,4 g (60 mmol) 4-amino-5-klor-N-[2-(dietylamino)etyl ]-2-hydroksybenzamidhydroklorid, 41,6 g (0,3 mol) kaliumkarbonat og 10 g natriumjodid i 100 ml DMF ble det tilsatt 9,5 g (89 mmol) 3-klor-2-butanon, og blandingen ble omrørt kraftig og holdt oppvarmet på 70-80°C i 2 timer, etterfulgt av avkjøling og deling mellom vann' og metylenklorid. Den organiske fase ble vasket med vann, tørket og konsentrert. Resten ble behandlet med 2N HCl og destillert azeotropt med n-propanol og krystallisert fra aceton, hvorved det ble oppnådd 19,0 g (81%) ønsket forbindelse, smp. 177-179°C.
Eksempel 8
4- amino- 5- klor- N- [ 2-( dietylamino)etyl 1-2- [ ( 3- metyl)- 5- heksen-2-on- 3- yl joksybenzamid
Til en omrørt suspensjon av 0,2 g 60% (5 mmol) natriumhydrid, vasket med n-pentan, i 10 ml DMF ble det dråpevis tilsatt en løsning av 1,78 g (5 mmol) 4-amino-2-(butan-2-on-3-yl)oksy-5- klor-N-[2-(dietylamino)etyl jbenzamid i 10 ml DMF. Etter at hydrogenutvikling var opphørt ble det tilsatt 6 90 mg (5,7 mmol) allylbromid, og blandingen ble omrørt i 72 timer, hvoretter den ble delt mellom vann og metylenklorid. Den organiske fase ble vasket med vann, tørket og konsentrert. Resten bie kromatografert på deaktivert silika under anvendelse av metylenklorid (100), metanol (4) og ammoniakk (0,5). De passende fraksjoner ble kombinert, hvorved det ble oppnådd 0,5 8 g urent produkt som en tungolje. Oljen ble krystallisert fra eter, hvorved den ønskete forbindelse ble oppnådd som et hvitt fast stoff, smp. 138-140°C. NMR-spektret (90 MHz) i CDCl^ ga følgende resonanser: 8,24 (s, 1H), 8,0 (bs, 1H), 5,92 (s, 1H), 5,9-5,0 (m, 4H), 4,38 (bs, 2H), 3,58 (m, 2H), 3,0-2,3 (m, 8H), 2,28 (s, 3H), 1,62 (s, 3H), 1,04 (t, 6H).
Analyse: beregnet for c2oH30C1N303: C: 60'67; H: 7>68; N: 10,61
funnet: C: 60,34; H: 7,67; N: 10,54.
Eksempel 9
4- amino- 5- klor- 2-( cykloheksanon- 2- yl) oksy- N- f 2-( dietylamino) etyl-
benzamid.
En suspensjon av 6,4 g (20 mmol) 4-amino-5-klor-N-[2-(dietylamino)etyl] -2-hydroksybenzamidhydroklorid og 13, 8 g (0,1 mol) kaliumkarbonat i 34 ml DMF og 3,8 g (28,6 mmol) 2-klorcykloheksanon ble omrørt i 4 dager, etterfulgt av deling mellom vann og metylenklorid. Den organiske fase ble vasket, grundig med vann, og tørket og konsentrert. Resten ble kromatografert på deaktivert silika under anvendelse av metylenklorid (100), metanol (4) og ammoniakk (0,5) som løsningsmiddelsystem. De passende fraksjoner ble kombinert og renset ytterligere med lavtrykks-væskekromatografi, hvorved det ble oppnådd 1,0 g ønsket forbindelse som et fargeløst skum. NMR-spektret (90 MHz) i CDCl^ ga følgende resonanser: 8,4 (bs, 1H), 8,16 (s, 1H), 6,14 (s, 1H), 4,7 (m, 1H), 4,3 (s, 2H), 3,56 (q, J=7,2 Hz, 2H), 2,62 (m, 6H), 2,3-1,4 (m, 8H), 1,04 (t, J=7,2 Hz, 6H).
Analyse: beregnet for C19H2gClN303: C: 59,75; H: 7,39; N: 11,00; Cl: 9,29
funnet: C: 59,40; H: 7,32; N: 10,94; Cl: 8,99
Eksempel 10
4- amino- 5- klor- N- [ 2-( dietylamino ) etyl] - 2- [( 2- hydroksyamino)-propan- l- yl] oksybenzamid
En blanding av 1,0 g (2,9 mmol) 4-amino-5-klor-N-[ 2-(dietylamino ) etyl] -2-propanon-l-yl)oksybenzamid og 0,3 g (4,3 mmol) hydroksylaminhydroklorid i 20 ml metanol og kokt med tilbakeløp i 10 minutter, etterfulgt av konsentrering i vakuum. Resten ble delt mellom vandig natriumkarbonat og metylenklorid. Den organiske fase ble tørket og konsentrert, og resten ble løst i metanol, behandlet med aktivt kull og filtrert. Filtratet ble konsentrert i vakuum og resten krystallisert fra etylacetat-n-pentan, hvorved det ble oppnådd 0,58 g (56%) ønsket forbindelse, som inneholdt 0,25 mol krystallvann, smp. 112-113°C. NMR-spektret (90 MHz) i CDC13 ga følgende resonanser: 9,16 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 6,36 (s, 1H), 4,72 (s, 2H), 4,36 (s, 2H), 3,68 (m, 2H), 2,68 (m, 6H), 1,92 (s, overlagret over en bred absorp-sjon, 4H), 1,12 (t, 6H).
Analyse: beregnet for ci6H25n403 1/<4> H20 C: 53,18; H: 7,11; N: 15,50; Cl: 9,80
funnet: C: 53,18; H: 7,01; N: 15,36; Cl: 9,52
Eksempel 11
4- amino- 5- klor- N- [ 2-( dietylamino) etyl] - 2- [( 2- metoksyimino ) propan-1- yl] oksybenzamid
Den generelle fremgangsmåte fra eksempel 10 ble gjentatt med unntagelse av at det der anvendte hydroksylaminhydroklorid ble erstattet med metoksyaminhydroklorid, og reaksjonen ble gjennomført ved romtemperatur (16 timer) hvorved det ønskete produkt ble oppnådd i et utbytte på 70% som et hvitt fast stoff, smp. 121-123°C, fra metylenklorid-n-pentan. NMR-spektret (90 MHz) i CDCl^ var det samme som i eksempel 10 med en ytterligere singlett ved 3,92 (3H).
Analyse: beregnet for C17H27C1N403: C: 55,05; H: 7,34; N: 15,11; Cl: 9,56
funnet: C: 54,69, H: 7,48; N: 14,92; Cl: 9,47.
Eksempel 12
4- amino- 5- klor- N- [ 2- ( dietylamino) etyl] - 2- ( 2- hydroksypropan- l- yl) - oksybenzamid
En blanding av 1,28 g (3,7 mmol) 4-amino-5-klor-N- [2-(dietylamino) etyl] -2-(2-propanon-l-yl)oksybenzamid og 80 m g (2,1 mmol) natriumborhydrid i 15 ml absolutt etanol ble kokt med et tilbakeløp i 30 minutter etterfulgt av tilsetning av ytterligere 50 mg (1,3 mmol) natriumborhydrid og koking med tilbakeløp i 10 minutter. Blandingen ble surgjort med 2N HCl og konsentrert i vakuum. Resten ble delt mellom vann og eter, og etersjiktet ble kassert. Det vandige sjikt ble gjort basisk med Na-jCO^, og det faste stoff ble frafiltrert, hvorved det ble oppnådd 0,80 g (77%) ønsket forbindelse, smp. 149-150°C. NMR-spektret (90 MHz) i CDC13 ga følgende resonanser: 8,48 (bs, 1H), 8,16 (s, 1H), 6,28 (s, 1H), 4,4-3,4 (m, 7H), 2,64 (m, 6H), 1,26 (d, J=7,5 Hz, 3H), 1,08 (t, 3H).
Analyse: beregnet for C-]_gH26C1N3°3• C: 55,88; H: 7,62; N: 12,22; Cl: 10,31 funnet: C: 56,08; H: 7,65; N: 12,05; Cl: 9,80.
Eksempel 13
4- amino- 5- klor- 2- cyanometoksy- N-[ 2-( dietylamino) etyl] benzamid
Til en omrørt suspensjon av 420 mg 60% natriumhydrid (10,5 mol) vasket med n-pentan, i 10 ml DMF ble det tilsatt 1,612 g (5 mmol) 4-amino-5-klor-N-[2-(dietylamino)etyl]-2-hydroksybenzamid-hydroklorid, og blandingen ble omrørt i 20 minutter etterfulgt av avkjøling (isbad) og tilsetning av 418 mg (5,5 mmol) kloraceto-nitril og 100 mg natriumbromid. Blandingen ble omrørt i kulde i 1 time og ved omgivelsestemperatur i 16 timer og deretter helt i en blanding av vann og is, og det resulterende faste stoff ble filtrert. Produktet ble løst i metylenklorid og filtrert gjennom aluminiumoksyd, etterfulgt av konsentrering i vakuum hvorved det ble oppnådd et urent produkt. Produktet ble omkrystallisert fra metanol, hvorved det ble oppnådd 930 mg (57%) ønsket forbindelse som et hvitt krystallinsk fast stoff, smp. 188-189°C. NMR-spektret (90 MHz) i CDCl^ ga følgende resonanser: 8,1 (s, 1H), 7,78 (bs, 1H), 6,44 (s, 1H), 4,84 (s, 2H), 3,43 (m, 2H), 2,59 (m, 6H), 1,02 (t, 6H).
Analyse: beregnet for C15H21C1N4C>2: C: 55,47; H: 6,52; N: 17,25; Cl: 10,92
funnet: C: 55,85; H: 6,59; N: 16,95; Cl: 10,97.
Eksempel 14
4- amino- 5- klor- N-! 2-( dietylamino) etyl]- 2-( 1- cyano) etoksybenzamid
En blanding av 4,036 g (12,5 mmol) 4-amino-5-klor-N-[ 2-(dietylamino)etylI-2-hydroksybenzamidhydroklorid, 8,56 g (62 mmol) kaliumkarbonat, 1,57 g (17,54 mmol) 2-klorpropionitril og 300 mg natriumjodid i 18 ml DMF ble omrørt og holdt oppvarmet på 50°C i 20 timer og deretter helt i isvann og filtrert, hvorved det ble oppnådd et urent fast stoff. Dette stoff ble løst i metylenklorid og filtrert gjennom en kort aluminiumoksydkolonne. Filtratet ble konsentrert og resten omkrystallisert fra metylenklorid-eter, hvorved det ble oppnådd 3,57 g (84,4%) ønsket forbindelse, smp. 139-140°C. NMR-spektret (90 MHz) i CDC13 ga følgende resonanser: 8,2 (s, 1H), 7,75 (bs, 1H), 6,28 (1, 1H), 4,97 (q, J=7,0 Hz, 1H), 4,5 (bs, 2H), 3,54 (m, 2H), 2,6 (m, 6H), 1,88 (d, J=7 Hz, 3H), 1,02 (t, 6H).
Analyse: beregnet for C^gH^ClN^C^ : C: 56,71; H: 6,84; N: 16,53; Cl: 10,46
funnet: C: 56,63; H: 6,96; N: 16,53; Cl: 9,64.
Eksempel 15
4- amino- 5- klor- N-[ 2-( dietylamino) etyl }- 2 -( 2- metoksy- 2- oksoetoksy)- benzamid
Til en omrort suspensjon av 420 mg 60% (10,5 mmol) natriumhydrid i DMF ble det tilsatt 1,612 g (5 mmol) 4-amino-5-klor-N-[2-( dietylamino) etyl ]-2-hydroksybenzamidhydrokJ9rid, og blandingen ble omrørt i 20 minutter etterfulgt av avkjøling (isvann) og tilsetning av 832 mg (5,44 mmol) metylbromacetat. Blandingen ble om-rørt i 20 minutter i kulde og ytterligere 10 minutter ved omgivelsestemperatur og deretter helt i 70 ml iskaldt vann. Det ut-skilte faste stoff ble filtrert og tørket, hvorved det ble oppnådd 1,58 g urent produkt, smp. 92-94°C. Produktet ble omkrystallisert fra metylenklorid-eter, hvorved det ble oppnådd 1,21 g ønsket forbindelse som et hvitt krystallinsk fast stoff, smp. 94-95°C (67,6%) utbytte. NMR-spektret (90 MHz) i CDCl3 ga følgende resonanser: 8,2 (s, 1H), 6,16 (s, 1H), 4,7 (s, 2H), 4,40 (bs, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,54 (m, 2H), 2,6 (m, 6H), 1,04 (t, 6H) .
Analyse: beregnet for C16H24C1N304: C: 53,70; H: 6,76; N: 11,47; Cl: 9,82
funnet: C: 53,57; H: 6,78; N: 11,48; Cl: 9,91.
Eksempel 16
4- amino- 2-( 2- amino- 2- oksoetoksy)- 5- klor- N- [ 2-( dietylamino) etyl j - benzamidacetatmonohydrat
2,0 g (6,2 mmol) av en grundig omrørt blanding av 4-amino-5- klor-N- [2-(dietylamino)etyl ]-2-hydroksybenzamidhydroklorid, 2,57 g (18,6 mmol) kaliumkarbonat, 0,93 g (6,8 mmol) natriumjodid og 0,64 g (6,8 mmol) 2-kloracetamid ble holdt oppvarmet på 75°C i 3 timer. Blandingen ble deretter inndampet i vakuum, og resten ble delt mellom vann og metylenklorid. Den vandige fase ble ekstrahert to ganger med metylenklorid, og de kombinerte ekstrakter ble behandlet med overskudd av eddiksyre etterfulgt av konsentrering i vakuum. Den halvfaste rest ble behandlet med 150 ml metylenklorid og filtrert, hvorved det ble oppnådd et farge-løst fast stoff.Dette stoff ble omkrystallisert fra acetonitril, hvorved det oppnådd 1,04 g (41%) ønsket forbindelse som et off-white fast stoff, smp. 116-125°C. NMR-spektret (90 MHz) i D2<D ga følgende resonanser: 7,8 (s, 1H), 6,26 (1H, s), 4,8 (s, 2H), 3,8 (m, 2H), 3,3 (m, 6H), 1,95 (s, 3H), 1,3 (t, 6H).
Analyse: beregnet for C^gH^Cl^O^ : C: 48,51; H: 6,94; N: 13,31; Cl: 8,43
funnet: C: 48,37; H: 6,88; N: 13,26; Cl: 8,32.
Eksempel 17
4- amino- 5- klor- N-[ 2-( dimetylamino) etylj- 2- hydroksybenzamid
Den generelle fremgangsmåte fra forberedelsesforsøk IA ble gjentatt med unntagelse av at det der anvendte 4-amino-5-klor-N-[2-(dietylamino)etyl ]-2-metoksybenzamid ble erstattet med 4-amino-5- klor-N- 2-(dimetylamino)etyl -2-metoksybenzamid (fremstilt ifølge GB-patentskrift 1.793.771). Løsningsmidlet, DMF, ble fjernet i vakuum, og resten ble behandlet med vann og metylenklorid mettet med karbondioksyd og konsentrert, og det urene produkt ble isolert ved ekstrasjon med etanol med et utbytte på 89%. En prøve ble kromatografert på en silikagelkolonne under anvendelse av metylenklorid (97), metanol (3) og ammoniakk (0,3) som løsningsmiddelsystem. De passende fraksjoner ble kombinert og konsentrert i vakuum. Resten ble krystallisert fra metanol hvorved den ønskete forbindelse ble oppnådd som et fargeløst fast stoff, smp. 161-165°C.
Analyse: beregnet for C]_2Hi6C1N3°2: C: 51'26' H: 6,62; N: 16,31; Cl: 13,76
funnet: C: 51,46; H: 6,35; N: 16,12; Cl: 13,60.
Eksempel 18
4- amino- 5- klor- N-[ 2-( dietylamino) etyl]- 2-( 2, 2- dimetyl- l, 3- diok-salan- 4- yl) metoksybenzamid
En blanding av 3,22 g (10 mmol) 4-amino-5-klor-N-[2-(dietylamino )etyl]-2-hydroksybenzamidhydroklorid,•1,65 g (10 mmol) 4-klormetyl-2,2-dimetyl-l,3-dioksalan, 2,76 g (20 mmol) kaliumkarbonat og 1,03 g (10 mmol) natriumbromid og 40 ml DMF ble kokt med tilbakeløp i 20 timer. DMF ble avdampet under senket trykk. Resten ble behandlet med vann og ekstrahert med metylenklorid, hvorved det ble oppnådd en gummi. Dette materialet ble renset under anvendelse av høytrykkskromatografi ("Waters prep 500", silikapatron, metylenklorid-2-propanol-konsentrert ammoniakk = 100:1:0,5 til eluering). Kombinasjon av de passende fraksjoner ga tittelforbindelsen som et krystallinsk fast stoff (1,8 g), smp. 76-78°C.
Analyse: beregnet for ClsH30-ClN3O4 C: 57,06; H: 7,56; N: 10,51; Cl: 8,87
funnet: C: 56,65; H: 7,69; N: 10,46; Cl: 8,53
Eksempel 19
4- amino- 5- klor- N-[ 2-( dietylamino) etyl]- 2-( 3- metylisoksazol- 5- yl-metoksybenzamid
En løsning av 4,82 g (9,14 mmol) av tetrabutylammoniumsaltet av 4-amino-5-klor-N-[ 2-(dietylamino)etylj-2-hydroksybenzamid i 50 ml acetonitril ble behandlet med 5-brommetyl-3-metylisoksazol og omrørt i 1 1/2 time. Det krystallinske produkt ble oppsamlet og tørket (2,53 g). Et ytterligere utbytte ble oppnådd ved å konsentrere filtratet og krystallisere resten fra etylacetat (0,51 g, 87% utbytte). En analytisk prøve ble omkrystallisert fra etylacetat, smp. 109-111°C.
Analyse: beregnet for ClgH25ClN403: C: 56,76; K: 6,62; N: 14,71;
Cl: 9,31
funnet: C: 56,78; H: 6,90; N: 14,97;
Cl: 9,40.
Eksempel 20
4- amino- 5- klor- N-[ 2-( dietylanino) etyl]- 2- 2-( metyltio) etoksybenzamid
En omrørt blanding av 10,0 g (31,06 mmol) 4-amino-5-klor-N-£-(dietylamino)etyl]-2-hydroksybenzamidhydroklorid (fra for-beredelsesforsøk IA), 12,84 g (93,16 mmol) vannfritt kaliumkarbonat, 4,66 g (31,06 mmol) natriumjodid og 3,70 ml (4,10 g, 37,26 mmol) 2-kloretylmetylsulfid i 60 ml tørr DMF ble kokt med tilbakeløp i 10 timer. Løsningsmiddelet ble avdampet under senket trykk, og det mørke, halvfaste stoff ble delt mellom vann og metylenklorid. Natriumhydroksydløsning ble tilsatt for å bringe pH-verdien i det vandige sjikt til 14. Blandingen ble rystet grundig og sjiktene adskilt. Det vandige sjikt ble ekstrahert med 3 porsjoner metylenklorid. De kombinerte organiske løsninger ble tørket over MgSO^ og inndampet. Det oppnådde faste stoff ble løst i 100 ml varm acetonitril. Løsningen ble behandlet med "Darco G-60", filtrert, inndampet til 30 ml og oppbevart ved -15°C. Det faste stoff ble filtrert, hvorved det ble oppnådd 3,56 g (32%) ønsket forbindelse som off-white krystaller, smp. 118-120°C.
Analyse: beregnet for C^gl^gClN^C^S :
C: 53,39; H: 7,28; N: 11,67; Cl: 9,85; S: 8,91 funnet: C: 53,60; H: 7,39; N: 11,69; Cl: 9,47; S: 9,43
Eksempel 21
4- amino- 5- klor- N-[ 2-( dietylamino) etyl]- 2 -{ 2- metylsulfinyl) etoksy]-benzamid
Til en omrørt løsning av 1,0 g (2,28 mmol) 4-amino-5-klor-N-[ 2-(dietylamino)etyl]-2-[ 2-(metyltio)etoksy]benzamid (fremstilt i eksempel 20) og 3,97 ml (5,56 mmol) 1,4 N HCl-løsning i 15 ml H20 ved 0-5°C ble det tilsatt 0,625 g (2,92 mmol) natriummetaperjodat. Blandingen, som snart begynte å bli mørk, ble omrørt ved 0-5°C i 2 timer. Blandingen ble deretter tynnet til 50 ml og gjort alkalisk (pK = 12) med NaOH-løsning. 50 ml metylenklorid ble tilsatt, blandingen rystet grundig og sjiktene adskilt. Det vandige sjikt ble ekstrahert med 3 porsjoner metylenklorid,og de kombinerte organiske løsninger ble tørket med vannfritt MgSO^ og inndampet. Det ble oppnådd 0,96 g av en mørk olje som størknet ved henstand. Det urene produkt ble flash-kromatografert på silika og deretter eluert med CH2C12:CH3OH:NH4OH = 80:20:0,5. Passende fraksjoner ble kombinert og inndampet, hvorved det ble oppnådd 0,80 g (70%) ønsket forbindelse som en gul harpiks, som krystalliserte ved henstand, smp. 110-114°C.
Analyse: beregnet for C16H2gClN303S: C: 51,12; H: 6,97; N: 11,18;
Cl: 9,43; S: 9,53
funnet: C: 50,42; H: 6,94; N: 10,91;
Cl: 9,94; S:8,30.
Eksempel 2 2
4- amino- 2-( 2- butanon- 3- yl) oksy- 5- klor- N-[ 2 -( dietylamino) etylj - benzamidhydroklorid
En løsning av 0,52 g (1,0 mmol) av tetra-n-butylammoniumsaltet av 4-amino-5-klor-N-[ 2-(dietylamino)etyl]-2-hydroksybenzamid i 6 ml acetonitril ble omsatt med 0,11 ml (0,12 g, 1,1 mmol) 3-klor-2-butanon under omrøring ved 20°C i 16 timer. Etter fjerning av acetonitril ble trykket senket, resten behandlet med 10 ml vann og ekstrahert med etylacetat. Ekstraktene ble vasket med fortynnet natriumkarbonat, tørket og konsentrert, noe som etterlot en olje som ble omdannet til et monohydrokloridsalt med 1,0 ml IN saltsyre. Krystallisasjon av dette salt fra 2-propanol-etylacetat ga den ønskete forbindelse, smp. 176-179°C. Dette materialet var identisk med det i eksempel 7C fremstilte materiale.
Eksempel 23
A) 4- amino- 5- klor- 2-( cykloheksanon- 2- yl) oksy- N-2-( dietylamino) eryl]- benzamid
En blanding av 15 g (47 mmol) 4-amino-5-klor-N-^ (dietylamino ) etyl] -2-hydroksybenzamidhydroklorid (fra forberedelses-forsøk IA), 15 g (47 mmol) tetrabutylammoniumbromid, 34,32 g (0,23 4 mol) vannfritt kaliumkarbonat og 8,9 g (67 mmol) 2-klorcykloheksanon i 60 ml DMF ble omrørt i 4 dager. Reaksjonsblandingen ble delt mellom vann og etylacetat. Etylacetat-løsningen ble vasket med 0,4 N NaOH og ekstrahert med 50 ml IN HCl. Syreekstrakten ble gjort basisk med mettet natriumkarbonat-løsning og ekstrahert med metylenklorid. Ekstrakten ble tørket og filtrert gjennom silika, filtratet ble konsentrert og deretter tynnet med pentan. Det oljeaktige materiale størknet-ved henstand og ble krystallisert fra 30 ml toluen, hvorved den ønskete forbindelse ble oppnådd, smp. 96-99°C.
Analyse: beregnet for C-LgH2gClN3C>3 :
C: 59,75; H: 7,39; N: 11,00; Cl: 9,29 funnet C: 59,65; H: 7,34; N: 10,68; Cl: 9,03.
B) 4- amino- 5- klor- 2-( cykloheksanon- 2- yl) oksy- N-[ 2-( dietyl-
aminoetyl] benzamidsulf at
190 mg (0,5 .mol)
4-amino-5-klor-2-(cykloheksanon-2-yl)oksy-N-[2-(dietylamino)-etylj-benzamid ble løst i 25 ml 2-propanol og behandlet med 1 ml IN svovelsyre. Løsningen ble konsentrert under senket trykk, noe som resulterte i krystallisasjon og oppnåelse av den ønskete forbindelse, smp. 175°C under dekomponering.
Analyse: beregnet for C19H30-ClN3O3S: C: 47,54; H: 6,30; N: 8,75;
Cl: 7,39; S: 6,68
funnet: C: 47,52; H: 6,39; N: 8,46;
Cl: 7,26; S: 6,80
C) 4- amino- 5- klor- 2-( cykloheksanon- 2- yl) oksy- N- [ 2-( dietylamino ) etyl] benzamidhydroklorid
ble fremstilt under anvendelse av IN saltsyre på samme måte som sulfatet, smp. 150-153°C under dekomponering.
Analyse: beregnet for C]_gH29Cl2N3°3 :
C: 54,54; H: 6,99; N: 10,04
funnet: C: 54,54; H: 7,03; N: 9,95.
Eksempel 24
4- amino- 5- klor- N- [ 2-( dietylamino) etyl] - 2-( 5- heksen- 2- on- 2-yl)- oksybenzamidhydroklorid
Til en omrørt suspensjon av 400 mg 60% (10 mmol) natriumhydrid, vasket med n-pentan, i 10 DMF ble det tilsatt 3,4 g (10 mmol) 4-amino-5-klor-N- [2-(dietylamino)etyl] -2-(2-propanol-l-yl)-oksybenzamid (fremstilt i eksempel 5) under nitrogen. Blandingen ble omrørt inntil utvikling av hydrogen var opphørt. 0,9 ml (1,26 g, 10,5 mmol) allylbromid ble tilsatt, og omrøringen ble fortsatt i 18 timer. Blandingen ble delt mellom vann og metylenklorid, og den organiske fase ble vasket med vann, tørket og konsentrert, og resten ble kromatografert på deaktivert silika under anvendelse av metylenklorid (100), metanol (4) og ammoniakk (0,5) som løsningsmiddelsystem. De passende fraksjoner ble kombinert, hvorved det ble oppnådd 1,14 g fri base. Basen ble løst i 1-propanol og behandlet med 7 ml 2N HCl etterfulgt av konsentrering, hvorved det ble oppnådd en oljeaktig rest. Resten ble krystallisert fra aceton-eter, og produktet ble omkrystallisert fra 2-propanol, hvorved det ble oppnådd 0,53 ønsket forbindelse, smp. 171-173°C. NMR-spektret (90 MHz) i D20 ga følgende resonanser:5 7,88 8s, 1H), 6,42 (s, 1H), 6,12-4,88 (m, 3H); 3,76 (bd, 2H); 3,28 (m, 6H), 2,88 (bt, 2H), 2,4 (s, 3H), 1,35 (t, 6H).
Analyse: beregnet for C19H29C12N3C>3: C: 54, 55; H: 6,99; N: 10,04; Cl: 16,95
funnet: C: 54,22; H: 7,11; N: 9,90; Cl: 16,51.
Eksempel 25
4- amino- 5- klor- N- [ 2-( dietylamino) etyl }- 2 -( pentan- 2- on- 3- yl) oksy-benzamid
En løsning av 10,5 g (20 mmol) av tetrabutylammoniumsaltet av 4-amino-5-klor-N-[2-(dietylamino)etylj-2-hydroksybenzamid (fra forberedelsesforsøk nr. 3) i 150 ml acetonitril ble behandlet med 3,3 g 80% (20 mmol) 3-brom-2-pentanon, forurenset med 15% 1-brom-2-pentanon (fremstilt ved fremgangsmåten ifølge E.T. Borrows, D.O. Holland og J. Kenyon, J. Chem. Soc., 1946, p. 1083). Etter 3 timer ble løsningsmidlet avdampet, og resten delt mellom etylacetat og vann. Den organiske fase ble vasket med vann og tørket, og løsningsmidlet ble avdampet. Den halvfaste rest ble behandlet med eter, hvorved det ble oppnådd et fast stoff som ble omkrystallisert fra eter-petroleumeter, hvorved det ble oppnådd 1,5 g ønsket forbindelse, smp. 75-78°C. NMR-spektret (90 MHz) i CDC1, ga følgende resonanser: 6 8,26 (s, 1H), 8,14 (bs, 1H), 6,1 (s, 1H), 4,5 (t, 1H), 4,4 (s, 2H), 3,69 (q, 2H), 2,64 (m, 6H), 2,1 (s, 3H), 2,1-1,7 (m, 2H), 1,05 (m, 9H).
Analyse: beregnet for ClgH2gClN303: C: 58,45; H: 7,63; N: 11,36; Cl: 9,59
funnet: C: 58,30; H: 7,61; N: 11,20; Cl: 9,20.
Eksempel 26
4- amino- 2- ( 2- butanon- l- yl) oksy- 5- klor- N- [ 2- ( dietylamino) etyl]-benzamid
En løsning av 5,3 g (10 mmol) av tetrabutylammoniumsaltet av 4-amino-5-klor-N-[2-(dietylamino)etyl]-2-hydroksybenzamid i 100 ml acetonitril ble behandlet med 1,5 g (10 mmol) l-brom-2-butanon og omrørt ved 20°C i 2 timer. Etter konsentrering ble resten behandlet med vann og ekstrahert med etylacetat og metylenklorid-2-propanol = 5:1. Det uløselige faste materiale ble oppsamlet og kombinert med de organiske ekstrakter. Konsentrering av denne blanding ga et klebrig krystallinsk materiale, som ble omkrystallisert fra acetonitril-vann = 4:1, hvorved det ble oppnådd 3,1 g (86%) av den ønskete forbindelse, smp. 103,0-104,5°C.
Analyse: beregnet for C17H26C1N303: C: 57,37; H: 7,37; N: 11,81;
Cl: 9,96
funnet: C: 57,21; H: 7,34; N: 11,76;
Cl: 9,67.
Eksempel 2 7
4- amino- 5- klor- N-[ 2-( dietylamino) etylj- 2-( pentan- 2- on- l- yl) oksy-benzamid
En løsning av. 10,54 g (20 mmol) av tetrabutylammoniumsaltet av 4-amino-5-klor-N- [2-(dietylamino)etyl]-2-hydroksybenzamid i 150 ml acetonitril ble behandlet med 3,3 g l-brom-2-pentanon, som hadde 4 5% renhet og som var oppnådd som biprodukt ved bromeringen av 2-pentanon ved fremgangsmåten ifølge E.T. Borrows, D.O. Holland og J. Kenyon, J. Chem. Soc., 1946, p. 1083, og identi-fisert med NMR og omrørt i 16 timer. Etter avdamping av løsnings-midlet ble resten delt mellom vann og etylacetat. Den organiske fase ble vasket med vann, og løsningsmidlet ble avdampet. Resten ble kromatografert gjennom deaktivert silika under anvendelse av metylenklorid (100), metanol (2) og ammoniakk (0,5) som løsnings-middelsystem. De passende, fraksjoner ble kombinert, hvorved det ble oppnådd et fast stoff som ble omkrystallisert fra etylacetat, hvorved det ble oppnådd 0,8 g ønsket forbindelse, smp.. 112-115°C. NMR-spektret (90 MHz) i CDC13 ga følgende resonanser: 6 8,48 (bt, 1H),.8,24 (s, 1H), 6,14 (s, 1H), 4,7 (s, 2H), 4,4 (s, 2H), 3,56 (q, 2H), 2,66 (m, 8H), 1,7 (m, 2H), 1,06 (t, 9H).
Analyse: beregnet for ClgH28ClN303: C: 58,45; H: 7,63; N: 11,36 funnet: C: 58,16 ; H: 7,66; N: 11,28.
Eksempel 28
4- amino- 5- klor- 2-( pentan- 3- on- 2- yl) oksy- N-( 2- dietylaminoetyl)-benzamidhydroklorid
En blanding av 4,83 g (0,015 .mol) 4-amino-5-klor-N-[2-(dietylamino)etyl]-2-hydroksybenzamidhydrklorid (fra for-beredelsesforsøk nr. IA), 2,72 g (0,0165 mol) 2-brom-3-pentanon (fremstilt ifølge J.M. Mclntosh og G.M. Masse, J. Org. Chem., Vol. 40, 1975, p. 1294), og 4,14 g (0,030 mol) kaliumkarbonat i 80 ml tørr DMP, ble omrørt og holdt oppvarmet ved 90-95°C i 2 timer. Blandingen ble filtrert og DMF ble avdampet under vakuum. Den oljeaktige rest ble løst igjen i metylenklorid og vasket etter tur med vann, vandig 1,0 N NaOH samt vann og tørket over Na2S04. Etter avdamping av løsningsmidlet ble den urene olje renset ved flashkromatografi og 86 g silikagel (230-400 mesh) under anvendelse av en gradienteluering av metanol-metylenklorid som inneholdt 0,25% NH^OH. De passende fraksjoner ble kombinert og inndampet, hvorved det ble oppnådd 4,31 g (77,7%) lysegul gummi.
Den frie base (4,30 g, 0,0116 mmol) ble løst i 75 ml isopropylalkohol, 2,90 ml vandig 4,0 N HCl ble tilsatt, og løsningen konsentrert til ca. 30 ml, hvorved det ble oppnådd 3,85 g (63,2%) urent produkt etter avkjøling, filtrering og tørking i vakuum. Produktet ble omkrystallisert fra acetonitril, hvorved den ønskete forbindelse ble oppnådd som et hvitt fast stoff, smp. 100-112°C.
Analyse: beregnet for C18H28<C>1N30_.HCl: C: 53,20; H: 7,19; N: 10,34; Cl: 17,45
funnet: C: 53,24; H: 7,17; N: 10,26; Cl: 17,47.
Eksempel 29
4- amino- 5- klor- N- f 2-( dietylamino) etyl] - 2- f ( 3- metyl) butan- 2- on- l-yl1oksybenzamid
En blanding av 5,82 g (18 mmol) 4-amino-5-klor-N-[' 2-(dietylamino )] -2-hydroksybenzamidhydroklorid, 12,48 g (90 mmol) vannfritt kaliumkarbonat i 30 ml DMF og 4,5 g (27 mmol) 1-brom-"3-metyl-2-butanon (fremstilt ifølge M. Gaudry og A. Marquet, Org. Syn., Vol. 55, 1976), p. 24, ble omrørt i 24 timer under nitrogen. Blandingen ble helt i 150 ml vann, og det faste stoff ble oppsamlet, tørket og krystallisert fra toluen, hvorved det ble oppnådd 4,86 g (73%) av den ønskete forbindelse, smp. 109-110°C. NMR-spektret (90 MHz) ga følgende resonanser: §8,56 (bt, 1H), 8,24 (s, 1H); 6,18 (s, 1H), 4,8 (s, 2H), 4,44 (s, 2H), 3,56 (m, 2H), 2,62 (m, 7H), 1,2 (d, 6H), 1,06 (t, 6H).
Analyse: beregnet for C18H2gClN303: C: 58,45; H: 7,63; N: 11,36
funnet: C: 58,38; H: 7,63; N: 11,25.
Eksempel 30
4- amino- 5- klor- N-( 2- dietylaminoetyl)- 2-( 3- fenyl- 2- propanon- l- yl)-oksybenzamid
En løsning av 3,45 g (6,5 mmol) av tetrabutylammoniumsaltet av 4-amino-5-klor-N-[ 2-(dietylamino)etylj-2-hydroksybenzamid og 1,1 g (6,5 mmol) l-klor-3-fenyl-2-propanon i acetonitril ble om-rørt i 18 timer ved 20°C. Etter fjerning av acetonitril under senket trykk ble resten behandlet med vann og ekstrahert med metylenklorid. Etter konsentrering av ekstraktene ble resten kromatografert på aluminiumoksyd (grad III) under anvendelse av etylacetat for eluering. Kombinering av de passende fraksjoner ga 1,1 g produkt, som ble omkrystallisert fra etylacetat, hvorved den ønskete forbindelse ble oppnådd, smp. 138-139°C.
Analyse: beregnet for C22H2gClN303: C: 63,22; H: 6,71; N: 10,05; Cl: 8,48
funnet: C: 63,23; H: 6,71; N: 9,92; Cl: 8,28.
Eksempel 31
4- amino- 5- klor- N- [ 2- ( dietylamino ) etyl " j - 2-[ ( 3- metyl) but an- 2-on- 3- ylIoksybenzamidmonohydrat
En løsning av 15,81 g (30 mmol) av tetrabutylammoniumsaltet av 4-amino-5-klor-N-[ 2-(dietylamino)etyl] -2-hydroksybenzamid i DMF ble behandlet med 4,9 5 g (30 mmol) 3-brom-3-metyl-2-butanon (80% ren), og fremstilt ifølge M. Gaudry og A. Marquet, Tetra-hedron Vol. 26, 1970, p. 5611. Etter omrøring i 20 timer ble løsningsmidlet avdampet og resten delt mellom etylacetat og vann. Etylacetatsjiktet ble vasket med 0,4 N NaOH og vann og tørket, og løsningsmidlet ble avdampet. Resten ble kromatografert over deaktivert silika under anvendelse av metylenklorid (100), metanol (2) og ammoniakk (0,5) som løsningsmiddelsystem. De passende fraksjoner ble kombinert, hvorved det ble oppnådd 4,80 g olje. En porsjon av oljen, 3,86 g, ble krystallisert fra acetonitril-vann og omkrystallisert fra metanol-vann, hvorved det ble oppnådd 1,23 g ønsket forbindelse, smp. 84-88°C.
NMR-spektret (90 MHz) i CDC13 ga følgende resonanser: 6 8,24 (s, 1H), 8,08 (bs, 1H), 5,92 (s, 1H), 4,34 (s, 2H), 3,58 (q, 2H), 2,6 (q, 6H), 2,32 (s, 3H), 1,66 (s, 2H), 1,64 (s, 6H), 1,04 (t, 6H) .
Analyse: beregnet for C]_gH2 8C1N3°3-H2°: C: 55,73; H: 7,80; N: 10,83; Cl: 9,14; H20: 4,67
funnet: C: 55,75; H: 7,83; N: 10,72; Cl: 8,74; H20; 4,62.
Eksempel 3 2
4- amino- 2- ( 2- butanon- 3- yl) oksy- 5- klor- N- f( 2- dimetylamino) etyl1 - benzamid
En løsning av 1,90 g (7,37 mmol) 4-amino-5-klor-N-2-(dimetylamino)etyl] -2-hydroksybenzamid (fremstilt i eksempel 17), 3,06 g (2,21 mmol) kaliumkarbonat, 1,11 g (7,37 mmol) natriumjodid og 1,81 g (12 mmol) 91% 3-brom-2-butanon i 30 ml DMF ble omrørt i 1 1|2 time. Løsningsmidlet ble avdampet i vakuum, og resten delt mellom vann og metylenklorid. Den vandige fase ble ekstrahert ytterligere to ganger med metylenklorid. De kombinerte ekstrakter ble tørket og konsentrert i vakuum. Resten ble kromatografert gjennom en silikagelkolonne under anvendelse av metylenklorid (99,5), metanol (0,5) og ammoniakk (0,2) som løsningsmiddelsystem. De passende fraksjoner ble kombinert og konsentrert i vakuum, hvorved det ble oppnådd et fast stoff. Dette stoff ble omkrystallisert fra acetonitril, hvorved det ble oppnådd 1,85 g ønsket forbindelse som et fargeløst fast stoff, smp. 124-125°C.
Analyse: beregnet for C15H22C1N303: C: 54,96; H: 6,76; N: 12,82; Cl: 10,82
funnet: C: 55 ,17; H: 6,86; N: 12,80; Cl: 10,83.
Eksempel 3 3
4- amino- 5- klor- N- [ 2-( dietylamino) etylj - 2 -{ 2-( 2- hydroksy- 3- f enyl-propyl)] oksybenzamid
En løsning av 2,64 g (5 mmol) av tetrabutylammmoniumsaltet av 4-amino-5-klor-N-[2-(dietylamino)etyl]-2-hydroksybenzamid og 0,85 g (5 mmol) l-klor-2-hydroksy-3-fenylpropan i 10 ml DMF ble kokt med tilbakeløp i 2 timer. Blandingen ble konsentrert under senket trykk. Resten ble opptatt i metylenklorid, vasket med fortynnet natriumhydroksyd,tørket over Na2S04 og konsentrert. Produktet ble omkrystallisert fra etylacetat, hvorved det ble oppnådd 1,05 g av den ønskete forbindelse, smp. 155-157°C.
Analyse: beregnet for C22H3QC1N303: C: 62,92; H: 7,20; N: 10,01; Cl: 8,44
funnet: C: 62,71; H: 7,26; N: 10,01; Cl: 8,27.
Eksempel 3 4
4- amino- 5- klor- NH( 2- dietylamino) etyl] - 2-( 2- hydroksyimino-but- 3- yl)- oksybenzamid
En løsning av 1,14 g (2,9 mmol) 4-amino-2-(2-butanon-3-yl)oksy-5-klor-N-[2-(dietylamino)etylj-benzamidhydroklorid (fremstilt i eksempel 7C) og 0,3 g (4,3 mmol) hydroksylaminhydroklorid i 20 ml metanol ble kokt med tilbake-løp i 15 minutter. Løsningsmidlet ble avdampet, og resten delt mellom metylenklorid og en mettet løsning av natriumkarbonat. Den organiske fase ble vasket med vann og tørket, og løsningsmidlet ble avdampet. Resten ble krystallisert fra etylacetat og petroleumeter, hvorved det ble oppnådd 0,37 g av den ønskete forbindelse, smp. 112-115°C. NMR-spektret (90 MHz) i CDC13 ga følgende resonanser: 6 9,8 (bs, 1H), 8,16 (s, 1H), 6,4 (s, 1H), 4,96 (q, 1H), 4,4 (s, 2H), 4,02-2,08 (bm, 3H), 2,66 (m, 6H), 1,84 (s, 3H), 1,6 (d, 3H), 1,08 (t, 6H).
Analyse: beregnet for C17H27C1N403: C: 55,05; H: 7,34; N: 15,11; Cl: 9,56
funnet: C: 54,91; H: 7 , 34 ; N : 14,97; Cl: 9,45.
Eksempel 3 5
( 3- amino- 4- klor- 6-[ N- ( 2- ( dietylamino) etyl) ] - karbamoyl-fenoksy- fenyleddiksyre- etylester
Til en grundig omrørt suspensjon av 0,36 g 60% (9 mmol) natriumhydrid, vasket med n-pentan, i 5 ml tørr DMF ble det tilsatt 2,28 g (8 mmol) 4-amino-5-klor-N- [2-( dietylamino) etyl]-2-hydroksybenzamid (fra forberedelsesforsøk nr. IB) i 10 ml tørr DMF. Etter at utvikilingen av hydrogen var opphørt ble det dråpevis tilsatt en løsning av 2,12 g (8,7 mmol) etyl-<*~"brcmfenyl-acetat i 5 ml tørr DMF. Etter ytterligere 18 timer ved romtemperatur ble blandingen konsentrert i vakuum, og resten delt mellom 200 ml vann og 75 ml metylenklorid. Den vandige fase ble ekstrahert to ganger med 75 ml porsjoner metylenklorid. Etter kombinering ble den organiske fase vasket tre ganger med 50 ml 10% vandig natriumhydroksyd og tre ganger med saltvann, tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum, hvorved det ble oppnådd 3,5 g olje, som krystalliserte langsomt. Behandling med pentan ga 3,34 g ønsket forbindelse, smp. 84-87°C. NMR-spektret (90 MHz) i CDCl^ ga følgende resonanser: <5 (8,55 (bt, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,50 (m, 5H), 6,09 (s, 1H), 5,65 (s, 1H), 4,25 (m, 4H), 3,55 (rn, 2H), 2,60 (m, 6H), 1,05 (m, 9H).
Analyse: beregnet for C2^ E^qCIN^C^: C: 61,66; H: 6,76; N: 9,38
funnet: C: 61,75; H: 6,76; N: 9,27.
Eksempel 36
4- amino- 5- klor- N-[( dietylamino) etyl ]- 2- ( 2- hydrazin- 2- oksyetoksy)- benzamidtrihydrat
En suspensjon av 3,58 g (10 mmol) 4-amino-5-klor-N-[2- ( dietylamino ) etyl ]-2 - ( 2-metoksy-2-oksoetoksy) benzamid ("fremstilt i eksempel 15) i 0,6 g (12 mmol) 64% hydrazinhydrat i vann og 3 ml metanol ble omrørt i 1 time, hvorved det ble dannet en klar løsning. Blandingen ble konsentrert i vakuum, og resten ble omkrystallisert fra vann, hvorved det etter tørking ble oppnådd 3,65 g (88,6%) ønsket forbindelse som trihydrat, smp. 130-131°C.
Analyse: Beregnet for C15H24<N>5<C>103.3H20: C: 43,73; H: 7,34; N: 17,00; Cl: 8,60; H20: 13,12
funnet: C: 44,07; H: 7,46;- N: 17,19; Cl: 8,77; H20: 11,60.
Eksempel 37
4- amino- 5- klor- N- f 2- ( dietylamino) etyl ] - 2-[ 2- ( 2- acetylhydrazino)- 2- oksoetoksyIbenzamidacetat
1,0 g (2,43 mmol) 4-amino-5-klor-N-[2-(dietylamino)etyl ]— 2-(2-hydrazino-2-oksoetoksy)benzamidtrihydrat (fremstilt i eksempel 36) ble tørket ved 110°C/0,02 mm Hg i 3 timer, hvorved det ble oppnådd 865 mg av det tilsvarende vannfri materiale. Materialet ble behandlet med en løsning av 248 mg (2,428 mmol) eddiksyreanhydrid i 5 ml metylenklorid inntil det var dannet en klar løsning. Løsningen ble konsentrert i vakuum, hvorved det ble oppnådd 1,15 g (100%) ønsket forbindelse som et hvitt hygro-skopisk fast stoff.
Analyse: beregnet for C19H30<N>5<C>lO5: C: 49,62; H: 6,58; N: 15,23; Cl: 7,71
funnet: C: 4 8,86; H: 6,67; N: 14,87; Cl: 8,20.
Eksempel 3 8
4- amino- 5- klor- N- [ 2-( dietylamino) etyl] 2- [ 3-( ftalimid) propoksyj— benzamid
Til en suspensjon av 15,8 g (30 mmol) av tetra-n-butylammoniumsaltet av 4-amino-5-klor-N- [ 2-(dietylamino)etyl] -2-hydroksybenzamid (fremstilt i forberedelsesforsøk 3) i 50 ml acetonitril, ble det tilsatt N-(3-brompropyl)-ftalimid, og blandingen ble omrørt' i 16 timer ved romtemperatur og 1 time ved 65-70°C. Blandingen ble konsentrert i vakuum, og resten ble delt mellom vann og 1:1 blanding av eter og metylenklorid. Den organiske fase ble vasket flere ganger med vann, tørket og konsentrert til et lite volum, noe som forårsaket krystallisasjon. Den krystallinske materialet ble filtrert, og det faste stoff ble vasket med eter, hvorved det ble oppnådd 12,3 g (86,7%) ønsket forbindelse som et hvitt fast stoff, smp. 141-143°C.
Analyse: beregnet for <C>24H2gN4C104: C: 60,94; H: 6,18; N: 11,85 Cl: 7,5
funnet: C: 61,05; H: 6,43; N: 11,80; Cl: 7,63.
Eksempel 3 9
4- amino- 2-( 3- aminopropoksy)- 5- klor- N-( 2- dietylamino) etyl] benzamid
En blanding av 4,73 g (10 mmol) 4-amino-5-klor-N-[ 2-(dietylamino )etylj2- [3-(ftalimid)propoksyjbenzamid (fremstilt i eksempel 38), 800 mg (16 mmol) 64% hydrazinhydrat og 15 ml absolutt metanol ble kokt med tilbakeløp i et kort tidsrom inntil det var dannet en klar løsning. Løsningen ble deretter holdt oppvarmet i 16 timer ved 55-57°C, og deretter kokt i 2 timer med tilbakeløp. Etter avkjøling ble fast stoff frafiltrert og vasket med metanol. Det kombinerte filtrat og vaskevæsken ble konsentrert i vakuum. Resten ble løst i metylenklorid, og uløselig fast stoff ble fjernet ved filtrering. Filtratet ble vasket med vann, tørket og konsentrert i vakuum, hvorved det ble oppnådd et fast produkt. Produktet ble omkrystallisert fra metylenklorid-n-pentan, hvorved det ble oppnådd 2,96 g (86,3%) ønsket forbindelse som et hvitt fast stoff, smp. 119-121°C.
Analyse: beregnet for C^gH^N^ClC^: C: 56,05; H: 7,94; N: 16,34; Cl: 10,34
funnet: C: 56,05; H: 7,92; N: 16,10; Cl: 10,47.
Eksempel 40
4- amino- 5- klor-" 2-( dietylamino) etyl] - 2- f 2-( metylamino)- 2- oksoetoksy jbenzamid
Til en suspensjon av 1,074 g (3 mmol) 4-amino-5-klor-N-[2-(dietylamino)etylj-2-(2-metoksy-2-oksoetoksy)benzamid (fremstilt i eksempel 15) i 10 ml av en IN løsning av metylenamin i toluen ble det tilsatt 3 ml metanol, og blandingen ble omrørt i 16 timer. Blandingen ble konsentrert i vakuum, og resten ble krystallisert fra metanol-eter, hvorved det ble oppnådd 815 mg (76%) ønsket forbindelse som et hvitt fast stoff, smp. 149-151°C.
Analyse: beregnet for ClgH25N4C103: C: 53,85; H: 7,06; N: 15,70; Cl: 9,94
funnet: C: 53,85; H: 7,16; N: 15,63; Cl: 10,00.
Eksempel 41
4- amino- 5- klor- N- [ 2-( dietylamino) etyl)- 2- j( 2- hydroksy) but- 3- yl-oksybenzamid ( blanding av treo- og érytro- isomerer)
En blanding av 4-amino-2-(2-butanon-3-yl)oksy-5-klor-N-[2-(dietylamino)etyl] benzamid.fremstilt ved behandling av
1,2 g (3,1 mmol) av det tilsvarende hydrokloridsalt, (fremstilt i eksempel 7C, med mettet natriumkarbonatløsning) og 100 mg natriumborhydrid i 20 ml etanol ble kokt med tilbakeløp i 1 time. Løsningen ble konsentrert, tynnet med vann, surgjort med 2N saltsyre og gjort basisk med mettet natriumkarbonatløsning. Blandingen ble ekstrahert med metylenklorid, hvorved det ble oppnådd 1,16 g skum. Dette materialet ble kromatografert gjennom deaktivert silika under anvendelse av metylenklorid (100), metanol (2) og ammoniakk (0,5) som løsningsmiddelsystem. De passende fraksjoner ble kombinert, hvorved det ble oppnådd 470 mg av tittelforbindelsen som en skumaktig blanding av diasteroisomerer. NMR-spektret (90 MHz) i CDC13 ga følgende resonanser: 6 8,54 (bd, 1H), 6,2, 8,15 (2s, 1H), 6,32, 6,35 (2s, 1H), 4,36 (s, 2H), 4,24-4 (m, 1H), 4-2,12 (m, 3H), 2,8-2,52 (m, 6H), 1,41-0,96 (m, 12H) .
Analyse: beregnet for C^7H2gClN3C>3 : C: 57,05; H: 7,89; N: 11,74; Cl: 9,91
funnet: C: 56,34; H: 7,79; N: 11,55; Cl: 9,65.
Eksempel 42
4- amino- 5- klor- N- i" 2-( dietylamino) etyl] - 2-( etyl- 3- metoksy-kroton- 4- yl) oksybenzamid
Den generelle fremgangsmåte fra eksempel 35 ble gjentatt med unntagelse av at det der anvendte etyl-=-bromfenylacetat ble erstattet med en ekvimolar mengde etyl-3-metoksy-4-klorkarbonat (fremstilt ifølge US-patentskrift 4.348.333). Løsningsmidlet (DMF) ble fjernet i vakuum, og resten ble behandlet med vann og metylenklorid. Sistnevnte ble vasket med 10% natriumhydroksyd, vann og saltvann etterfulgt av tørking over natriumsulfat, filtrering og konsentrering. Det urene faste stoff ble omkrystallisert fra eter/metylenklorid, hvorved den ønskete forbindelse ble oppnådd, smp. 109-111°C.
Analyne: beregnet for C20H3QClN3O5: C: 55,99; H: 7,06; N: 9,80
funnet: C: 55,96; H: 7,14; N: 9,77.
Eksempel 43
4- amino- 5- klor- N-[ 2-( dietylamino) etyl 3- 2-( 1, 3- dioksolan- 2- yl)-oksy- benzamid
Den generelle fremgangsmåte fra eksempel 3 5 ble gjentatt med unntagelse av at det der anvendte etyl-«-bromfenylacetat ble erstattet med en ekvimolar mengde 2-brometyl-l,3-dioksalan, og reaksjonsblandingen ble holdt oppvarmet på 80°C i 30 1/2 time. Løsningsmidlet (DMF) ble fjernet i vakuum, og resten ble behandlet med saltvann og metylenklorid. Sistnevnte ble vasket med 10% natriumhydroksyd og saltvann, tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert. Omkrystallisasjon fra metylenklorid/heksan ga den ønskede forbindelse, smp. 93-95°C.
Analyse: beregnet for C-^H^CIN^O^ : C: 54,90; H: 7,06; N: 11,30
funnet: C: 54,98; H: 7,07; N: 11,40.
Eksempel 44
4- amino- 5- klor- N-, r 2-( dietylamino) etyl] - 2-( oksazolidin)-2- on- 5- yl- metyl) oksybenzamidfumarat
Ekvimolare mengder (6 mmol) av tetra-n-butylammoniumsaltet av 4-amino-5-klor-N- [ 2-(dietylamino) etyl] -2-hydroksybenzamid (fremstilt i forberedelsesforsøk 3) og 5-klormetyl-2-oksa-zolidinon i 15 ml DMF ble kokt med tilbakeløp under omrøring i 3 timer. Etter fjerning av løsningsmidlet ble resten løst i metylenklorid og vasket med vann. Etter tørking over MgSO^ og konsentrering, ble det oppnådd 2,7 g urent produkt. Dette materialet ble renset ved kromatografi på aluminiumoksyd, grad III, under anvendelse av etylacetat som inneholdt 5 og 10%.etanol som elueringsmiddel. Det delvis rensede produkt, 1,1 g, i 1-propanol ble behandlet med 0,33 g fumarsyre, hvorved et ble oppnådd 0,81 g (30,5%) krystallinsk fumaratsalt, smp. 165-167°C.
Analyse: beregnet for C^7H25C1N404 2.C4H404:
C: 51,52; H: 6,15; N: 12,65; Cl: 8,01 funnet: C: 51,21; H: 6,18; N: 12,40; Cl: 7,99.
Eksempel 4 5
4- amino- 5- klor- N-[ 2-( dietylamino) etyl]- 2-( 2- pyridinometyl) oksy-benzamid
Til en løsning av 2,64 g (0,005 mol) av tetra-n-butylammoniumsaltet av 4-amino-5-klor-N- [ 2-(dietylamino)etylj-2-hydroksybenzamid (fremstilt i forberedelsesforsøk 3) i 30 ml acetonitril ble det tilsatt 2-klor-metylpyridin (fremstilt ved nøytralisering av 0,01 mol av det tilsvarende hydroklorid med K2C03) . Den resulterende reaksjonsblanding ble omrørt i 18 timer og deretter konsentrert. Resten ble kromatografert på aluminiumoksyd, grad III, under anvendelse av etylacetat og etylacetat-etanol (100:2) som elueringsmidler, hvorved det ble oppnådd 1,8 g renset produkt, som ble omkrystallisert fra etylacetat-n-heksan = 2:1. Det ble oppnådd 1,45 g (77%) ønsket forbindelse, smp. 84-85°C.
Analyse: beregnet for CigH2c C1N402: C: 60,55; H: 6,69; N: 14,87; Cl: 9,41
funnet: C: 60,62; H: 6,76; N: 14,81; Cl: 9,34.
Eksempel 46
4- amino- 5- klor- N-[ 2-( dietylamino) etyl1- 2-( 2- metoksyetoksyetyl-oksybenzamid
Den generelle fremgangsmåte fra eksempel 35 ble gjentatt med unntak av at det der anvendte «" -b.romf enylacetat ble erstattet med en ekvimolar mengde l-brom-2-(2-metoksyetoksy)etan. Løsnings-midlet, DMF, ble fjernet i vakuum, og resten ble behandlet med saltvann og metylenklorid. Sistnevnte ble vasket med 10% natriumhydroksyd og saltvann, tørket over natriumsulfat, og filtrert og konsentrert. Omkrystallisasjon fra eter ga den ønskede forbindelse, smp. 49-51°C.
Analyse: beregnet for C18H30ClN.^ : C: 55,72; H: 7,81; N: 10,83
funnet: C: 5 5,50; H: 7,69; N: 10,78.
Eksempel 47
4- amino- 2-( 2- aminoetoksy- 5- klor- N- [ 2-( dietylamino) etylj benzamid
Til en suspensjon av en full teskje Raney-nikkel, som var vasket grundig med metanol, i 130 ml metanol ble det tilsatt 12,05 g (37,1 mmol) 4-amino-5-klor-2-cyanometyl-N-
[ 2-(dietylamino )ety]j benzamid (fremstilt i eksempel 13), og blandingen ble hydrogenert ved ca. 2,8 kp/cm 2 i 5 timer. Kata-lysatoren ble fjernet ved filtrering under nitrogen, og filtratet ble konsentrert i vakuum. Filtratet ble løst i metylenklorid og vasket med 4 x 25 ml IN natriumhydroksyd. Vaskevæsken ble til-bakeekstrahert med metylenklorid, og de organiske faser ble kombinert, tørket og konsentrert i vakuum, hvorved det ble oppnådd 5,56 g ønsket forbindelse som et halvfast stoff. Dette stoff ble omkrystallisert fra metanol-eter i kulde, hvorved det ble oppnådd en prøve, smp. 97-99°C.
Analyse: beregnet for C-]_5H2^C1N402: C: 54,78; H: 7,60; Cl: 10,78; N: 17,04
funnet: C: 54,71; H: 7,64; Cl: 10,91; N: 16,81.
Eksempel 48
2- ( 2- acetylaminoetoksy- 4- amino- 5- klor- N- i 2- ( dietylamino) etyl' - benzamid
Til en løsning av 780 mg (2,4 mmol) 4-amino-2-(2-aminoetoksy)-5-klor-N- [2-dietylamino.i benzamid (fremstilt i eksempel 47) i metylenklorid ble det tilsatt 245 mg (2,4 mmol) eddiksyreanhydrid, og blandingen ble omrørt i 3 0 minutter. Blandingen ble konsentrert i vakuum, og resten ble delt mellom metylenklorid og natriumhydrogenkarbonatløsning. Den organiske fase ble konsentrert, og resten ble flash-kromatografert på silika under anvendelse av metylenklorid:metanol:ammoniakk = 100:4:0,5 som løsningsmiddel. De passende fraksjoner ble kombinert og konsen-tret i vakuum. Resten ble omkrystallisert fra metylenklorid-eter, hvorved det ble oppnådd 445 mg ønsket forbindelse som et hvitt fast stoff, smp. 143-145°C.
Analyse: beregnet for C^H-^ClN^O^ : C: 55,06; H: 7,37; Cl: 9,56; N: 15,11
funnet: C: 54,82; H: 7,28; Cl: 9,71; N: 14,54.
Eksempel 49
4- amino- 5- klor- N- [ 2-( dietylamino) etyl] - 2-[ 3-( metyltio) propoksy]-benzamid
Til en løsning av 10,54 g (20 mmol) av tetrabutylammoniumsaltet av 4-amino-5-klor-N- [2-(dietylamino)etyl] -2-hydroksybenzamid (fremstilt i forberedelsesforsøk 3) i 100 ml DMF ble det tilsatt 3,286 g (2,2, ml, 20,76 mmol) l-brom-3-klorpropan,
og blandingen ble omrørt i 2 timer ved omgivelsestemperatur og i ytterligere 30 minutter ved 40°C. Blandingen ble avkjølt til 0°C og helt over natriumhydrid (1,0 g 60% mineraloljedispersjon, 25 mmol, vasket med n-pentan) under nitrogen. Blandingen ble omrørt i kulde mens metylmerkaptangass ble boblet gjennom inntil hydrogenutvikling var opphørt. Blandingen ble holdt oppvarmet ved 35-40°C i 2 timer, og helt i 700 ml vann. Etter henstand i 1 time ble det resulterende faste stoff isolert ved oppsuging, hvorved det etter lufttørking ble oppnådd 7,06 g (94%) urent produkt, smp. 58-59°C. Dette produkt ble løst i metylenklorid og filtrert gjennom en kort kolonne pakket med silika og aluminiumoksyd. Filtratet ble konsentrert, og resten ble krystallisert fra eter, hvorved det ble oppnådd 4,95 g (66%) ønsket forbindelse som et hvitt fast stoff, smp. 79-80°C.
Analyse: beregnet for C-^^gClN^C^S : C: 54,61; H: 7,55; Cl: 9,48; N: 11,24; S: 8,56
funnet: C: 54,56; H: 7,52; Cl: 9,38; N: 11,10; S: 8,23.
■ Eksempel 50
4- amino- 5- klor- N- [ 2-( dietylamino) etylj- 2- L 3-( metylsulfinyl)-propoksy jbenzamid
Til en omrørt løsning av 1,496 g (4 mmol) av forbindelsen fra eksempel 49 i 5 ml (10 mmol) 2N saltsyre og 20 ml vann ble det tilsatt 856 mg (4,0 mmol) natriumperjodat, og blandingen ble omrørt i 2 1/2 time. Deretter ble blandingen gjort basisk med 3 ml 4N natriumhydroksyd og ekstrahert med 3 x 30 ml metylenklorid. Ekstrakten ble konsentrert i vakuum, og resten ble flash-kromatografert gjennom en deaktivert silikakolonne under anvendelse av metylenklorid:metanol:amoniakk = 200:3,5:0,5 som løsningsmiddelsystem. De passende fraksjoner ble kombinert og konsentrert, hvorved det ble oppnådd en gul olje, som krystalliserte fra metylenklorid-eter, hvorved det ble oppnådd 770 mg ønsket forbindelse som et lysegult fast stoff, smp. 116-117°C.
Analyse: beregnet for C1?H2£ClN^O^S: C: 52,37; H: 7,24; Cl: 9,09; N: 10,78; S: 8,21
funnet: C: 52,31; H: 7,25; Cl: 8,70; N: 10,68; S: 7,88.
Eksempel 51
4- amino- 5- klor- N- [ 2 -( dietylamino) etylJ - 2-( 1H- 4, 5- dihydroimida-zol- 2- yl) metoksybenzamid
En blanding av 3,25 g (10 mmol) 4-amino-5-klor-2-cyanometoksy-N-[2-(dietylamino)etyljbenzamid (fremstilt i eksempel 13) og 0,6 g (10 mmol) 1,2-diaminoetan i 25 ml metanol ble kokt med tilbakeløp i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert, hvorved det ble tilbake en krystallinsk rest som ble omkrystallisert fra etylacetat, hvorved det ble oppnådd 2,78 g (76%) av den ønskede forbindelse, smp. 144-145°C.
Analyse: beregnet for C17H26 ClN502: C: 55,50; H: 7,12; Cl: 9,64; N: 19,04
funnet: C: 55,64; H: 7,21; Cl: 9,75; N: 18,94.
Eksempel 52
4- amino- 5- klor- N- [ 2-( dietylammino) etylj- 2-( 2- tienoyimetoksy)-benzamid
En blanding av 2,6 g (20 mmol) 2-tiofenkarboksylsyre, 2,4 g (20 mmol) tionylklorid og 15 ml toluen ble kokt med tilbakeløp i 1 time. Reaksjonsblandingen ble konsentrert, hvorved det ble tilbake 2,8 g av en olje. En løsning av denne olje i 10 ml di-etyleter ble tilsatt til en løsning av dizometan, som var fremstilt av 8,1 g (80 mmol) N-metyl-N-nitrosourea, i 200 ml eter. Etter omrøring i 2 timer ved 20°C ble reaksjonsblandingen behandlet med overskudd av hydrogenkloridgass i et tidsrom på 20 minutter. Etter omrøring i ytterligere 1/2 time ble reaksjonsblandingen konsentrert, hvorved det ble oppnådd 3,2 g klor-acetyl-2-tiofen som en mørk olje . En porsjon, 1,6 g av denne mørke olje, ble opptatt i 25 ml acetonitril, behandlet med 2,6 g (5 mmol) av tetra-n-butylammoniumsaltet av 4-amino-5-klor-N- [2-(dietyalamino)etyl]-2-hydroksybenzamid (fremstilt i forberedelsesforsøk nr. 3) og omrørt i 18 timer. Etter konsentrering ble resten renset ved kromatografi på aluminiumoksyd, grad III, under anvendelse av etylacetat som inneholdt 2% etanol til eluering, hvorved den ønskede forbindelse ble oppnådd, som ble omkrystallisert fra acetonitril, smp. 135-139°C.
Analyse: beregnet for ClgH24ClN302S: C: 55,67; H: 5,90; N: 10,25; S: 7,82;
funnet: C: 55,86; H: 5,91; N: 10,18; S: 7,54.
Eksempel 53
4- amino- 5- klor- 2-( 2- kloretoksy)- N-[ 2-( 2- dietylamino) etyl] benzamid
Til en omrørt løsning av natriumsaltet av 4-amino-5- klor-N- [2-(dietylamino) etyl] -2-hydroksybenzamid fremstilt av det tilsvarende hydrokloridsalt (5,0 g, 16 mmol) (fremstilt i forberedelsesforsøk nr. 1) og 1,3 g 60% (32,6 mmol) natriumhydrid i 15 ml DMF ble det tilsatt 3,64 g (16 mmol) 2-klor-etyl-p-toluensulfonat, og blandingen ble omrørt i 16 timer ved omgivelsestemperatur og i ytterligere 3 timer ved 80-90°C. Blandingen ble konsentrert i vakuum, og resten ble delt mellom saltvann og metylenklorid. Den organiske fase ble vasket med vandig natriumhydroksyd, saltvann og vann, tørket og konsentrert i vakuum. Resten ble omkrystallisert fra eter, hvorved det ble oppnådd 2,02 g ønsket forbindelse, smp. 153-154°C.
Analyse: beregnet for cj_5H23C"''2N302 : C: 51,72; H: 6,67; N: 12,06 funnet: C: 51,76: H: 6,64; N: 11,42.
Eksempel 54
4- amino- 5- klor- N- [ 2 -( dietylamino) etylj- 2- f2- metyl- 2-( 1, 3- dioksolan)- 4- ylj oksybenzamid
Til en grundig omrørt suspensjon av 1,26 g 60% (32 mmol) pentan-vasket natriumhydrid i 3 ml tørr DMF ble det i løpet av 35 minutter tilsatt 8,57 g (3 mmol) 4-amino-5-klor-N- 2-(dietylamino ) etyl -2-hydroksybenzamid i 12 ml DMF. Etter omrøring i 1 1/2 time ble det i løpet av 8 minutter tilsatt 6,54 g (27 mmol) 2-metyl-2-(2-jodetyl)-1,3-dioksolon (fremstilt ifølge J. Org. Chem., Vol. 48, 1983, p. 5381-5382) etterfulgt av omrøring i 24 timer. Blandingen ble deretter helt i 300 ml saltvann, etterfulgt av ekstrasjon med 40 ml porsjoner metylenklorid. Etter kombinering ble den organiske fase vasket to ganger med 100 ml 10% vandig natriumhydroksyd og saltvann, tørket over natriumsulfat og konsentrert i vakuum, hvorved det ble oppnådd 9,44 g olje. En 5 g prøve av dette materiale ble renset ved flash-kromatografi gjennom en silikagelkolonne eluert med én løsningsmiddelblanding sammensatt av metylenklorid (93), metanol (7) og ammoniakk (0,2). Passende fraksjoner ble kombinert og konsentrert i vakuum, hvorved det ble oppnådd 2,6 8 g ønsket forbindelse, smp. 84-86°C.
Analyse: beregnet for ci9H3ocliNI304 : C: 57,05; H: 7,58; N: 10,51 funnet: C: 56,62; H: 7,55; N: 10,40.
Eksempel 55
4- amino- 5- klor- 2- 2-( dimetylamino)- 2- oksoetoksy - N- 2- dietyl-aminoetyl benzamid
Den generelle fremgangsmåte i eksempel 40 ble gjentatt med unntagelse av at det der anvendte metylenamin ble erstattet med 10 metylamin. Etter omsetning i 6 dager ble blandingen konsentrert i vakuum, og resten ble delt mellom vann og metylenklorid. Den organiske fase ble tørket, konsentrert i vakuum og resten krystallisert fra metanol-metylenklorid-eter, hvorved den ønskede forbindelse ble oppnådd som et hvitt fast stoff som inneholdt 1/2 mol krystallvann, smp. 130-131°C.
Analyse: beregnet for C17H27C1N403.1/2H20: C: 53,74; H: 7,42; Cl: 9,33; N: 14,36 funnet: C: 54,09; H: 7,17; Cl: 9,02; N: 14,74.
Eksempel 56
4- amino- 5- klor- N- 2-( dietylamino) etyl - 2-( 4- dietylamino- 4- okso-butoksy) benzamid
Til en grundig omrørt suspensjon av 0,52 g 40% (3 mmol) pentan-vasket natriumhydrid i 3 ml tørr DMF ble det tilsatt 3,43 g (12 mmol) 4-amino-5-klor-N- 2-(dietylamino)etyl -2-hydroksybenzamid (fremstilt som i eksempel 53). Det ble tilsatt 10 ml DMF, og blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 45 minutter og deretter holdt oppvarmet på 50°C i 15 minutter, hvoretter det ble tilsatt 1,92 g (11 mmol) 4-klor-N,N-dietyl-butyramid. Blandingen ble deretter omrørt ved 60-70°C i 6 timer, ved romtemperatur i 2 dager, og deretter ved 60-70°C i ytterligere 4 timer. Etter avkjøling ble blandingen helt i 400 ml saltvann og ekstrahert med 4 x 100 ml metylenklorid. Etter kombinering ble den organiske fase vasket to ganger med 100 ml 10% natriumhydroksyd og saltvann, tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum, hvorved det ble oppnådd 3,75 g olje. Oljen ble renset ved flash-kromatografi på silikagel, hvorved det ble oppnådd 1,64 g ønsket forbindelse som en olje.
Analyse: beregnet for C2lH35ClN^O^: C: 59,06; H: 8,28; N: 13,12 funnet: C: 57,71; H: 8,15; N: 12,71.
Eksempel 57
2-( 2- acetoksyetoksy)- 4- amino- 5- klor- 2-( dietylamino) etyl benzamid
En løsning av 5,27 g (10 mmol) av tetrabutylammoniumsaltet av 4-amino-5-klor-N- 2-(dietylamino)etyl -2-hydroksybenzamid fremstilt i forberedelsesforsøk nr. 3) i 100 ml acetonitril og 2 g (12 mmol) 2-brometylacetat ble omrørt i 48 timer. Løsnings-midlet ble avdampet, og resten ble delt mellom etylacetat og vann. Det organiske sjikt ble vasket med iskald 0,4 N natrium-hydroksydløsning og vann og tørket, og løsningsmidlet ble avdampet. Resten ble kromatografert gjennom deaktivert silika under anvendelse av metylenklorid (100), metanol (2) og ammoniakk (0,5) som løsningsmiddelsystem. De passende fraksjoner ble kombinert og løsningsmidlet avdampet, noe som etterlot en rest på 3,18 g (85%) ønsket forbindelse. Krystallisasjon fra toluen ga en prøve med smp. 101-102°C.
Analyse: beregnet for C, _,H_ ,ClNnO . :
J 17 26 3 4
C: 54,91; H: 7,05; N: 11,30 funnet: C: 54,86; H: 7,01; N: 11,28.
Eksempel 58
4- amino- 5- klor- N- [ 2-( dietylamino) etyl ]- 2-[ 4 ( metylsulf inyDbut-oksy] benzamid
A) 4- amino- 5- klor- N- [ 2-( dietylamino) etyl j- 2- [ 4- metylsulf inyl) - butoksy jbenzamid
En blanding av 15,82 g (30 mmol) av tetrabutylammoniumsaltet av 4-amino-5-klor-N- [2-( dietylamino) etyl j-2-hydroksybenzamid (fremstilt i forberedelsesforsøk nr. 3) i 150 ml DMF og 6,48 g (30 mmol) 3,4-dibrombutan ble omrørt i 24 timer. Løsningen ble avkjølt og helt i en 500 ml koble som inneholdt 1,5 g (37 mmol) av en 60% natriumhydridemulsjon vasket med pentan. Suspensjonen ble avkjølt i is og omrørt, og metyl-merkaptan ble ledet inn i blandingen inntil hydrogenutvikling var opphørt. Den klare løsning ble oppvarmet ved 35-50°C i 5 timer, helt i 1400 ml vann og ekstrahert med etylacetat. Det organiske sjikt ble vasket med vann og tørket, og løsningsmidlet ble avdampet. Resten ble kromatografert gjennom deaktivert silika under anvendelse av metylenklorid (300), metanol (2) og ammoniakk (0,5) som løsningsmiddelsystem. Det ble oppnådd to forbindelser: 1) 1,4-bis(4-amino-5-klor-N- 2-(dietylamino)etyl -2-oksybenzamid)butan, smp. 172-176°C og 2) den ønskede forbindelse, 2,5 g krystallisert fra 2-propanol, smp. 101-103°C.
Analyse: beregnet for C^gH^gCl N^C^S : C: 55,72; H: 7,79; N: 10,83; Cl: 9,14; S: 8,27
funnet: C: 55,59; H: 7,87; N: 10,81; Cl: 9,26; S: 8,19.
B) 4- amino- 5- klor- N- . 2-( dietylamino) etyl " j- 2- [ 4- me tyl-sulf inyl ) butoksy] benzamid
Den generelle fremgangsmåte fra eksempel 21 ble gjentatt med unntagelse av at det der anvendte 4-amino-5-klor-N-i 2-(dietylamino) etyl j-2- l2-(metyltio)etoksy] benzamid ble erstattet med forbindelsen fra trinn A, hvorved den ønskede forbindelse ble oppnådd i et utbytte på 78% etter kromatografi på silika og krystallisasjon fra metylenklorid-eter som et fast stoff, smp. 80-83°C.
Analyse: beregnet for C^gH^ClN^O^S: C: 53,51; H: 7,49; N: 10,40; Cl: 8,78; S: 7,94
funnet: C: 53,70; H: 7,72; N: 10,36; Cl: 8,40; S: 7,78.
. Eksempel 59
4- amino- 5- klor- N-[ 2-( dietylamino) etyl]- 2-[ 2-( l- pyrrolidinyl- 2-oksoetoksy jbenzamid
En løsning av 1,07 g (3 mmol) 4-amino-5-klor-N-[2- (dietylamino )etyl]-2-(2-metoksy-2-oksoetoksy)benzamid (fremstilt i eksempel 15) i 10 ml metanol og.0,952 g (23 mmol) pyrrolidin ble kokt med tilbakeløp natten over. Løsningsmidlet ble avdampet, og resten ble kromatografert gjennom deaktivert silika under anvendelse av metylenklorid (100), metanol (2,5) og ammoniakk (0,5) som løsningsmiddelsystem. De passende fraksjoner ble kombinert, løsningsmidlet avdampet og resten krystallisert fra 2-propanol og omkrystallisert fra metanol-eter, hvorved det ble oppnådd 0,86 g (72%) ønsket forbindelse, smp. 160-162°C.
Analyse: beregnet for CigH25ClN4C>3.1/4H20: C: 56,84; H: 7,40; N: 13,96 funnet: C: 56,89; K: 7,24; N: 13,67.
Eksempel 60
A) 4- amino- 5- klor- N- [ 2 -( dietylamino ) etyl " j- 2- [ 2-( etyltio)-etoksy jbenzamid
Den generelle fremgangsmåte fra eksempel 20 ble gjentatt med unntagelse av at det der anvendte 2-kloretylmetylsulfid ble erstattet med 2-kloretyletylsulfid, hvorved den ønskede forbindelse ble oppnådd som et off-white fast stoff fra acetonitril, smp. 92-94°C, i et utbytte på 61%.
Analyse: beregnet for C17H2gClN302S: C: 54,60; H: 7,55; N: 11,24; Cl: 9,48; S: 8,58
funnet: C: 54,14; H: 7,57; N: 10,97; Cl: 9,03; S: 8,58.
B) 4- amino- 5- klor- N- \ 2 -( dietylamino) etyl j- 2- [ 2-( etylsul-f inyl) - etoksy] benzamid
Anvendelse av forbindelsen fra trinn A) i fremgangsmåten ifølge eksempel 21 ga den ønskede forbindelse i et utbytte på 53% som lysegule, skinnende krystaller, smp. 140-142°C etter omkrystallisasjon fra acetonitril.
Analyse: beregnet for C^^H^gClN^O^S: C: 52,36; H: 7,24; N: 10,78; Cl: 9,09; S: 8,22
funnet: C: 52,56; H: 7,38; N: 10,75; Cl: 8,89; S: 8,21.
Eksempel 61
Cis- 4- amino- 5- klor- N-{ 1-[ 3-( 4- fluorfenoksy) propylj- 3- metoksy- 4-piperidinyl }- 2- f2-( metyltio) etoksy jbenzamidmonohydrat
A) Cis- 4- amino- 5- klor- N- { 1- ■ 3-( 4- f luorf enoksy) propyl " i- 3-metoksy- 4- piperidinyl }- 2- hydroksy benzamid
Den generelle fremgangsmåte fra forberedelsesforsøk nr. 1 ble gjentatt med unntagelse av at det der anvendte 4-amino-5-klor-N- [2-(dietylamino)etyl ]-2-metoksybenzamid ble erstattet med cis-4-amino-5-klor-N-(1- [3-(4-fluorfenoksy)propyl ;-3-metoksy-4-piperidinyl }-2-metoksybenzamid (2 g, 4,3 mmol) (fremstilt ifølge den i europeiske patentsøknad 76.530 (1983 beskrevne fremgangsmåte). Forbindelsen ble krystallisert fra 2-propanol, hvorved den ønskede forbindelse ble oppnådd i et utbytte på 54%, smp. 146-148°C.
Analyse: beregnet for C^H^CIFN^O^ -. C: 58,34; H: 6,01; N: 9,28; Cl: 7,83;
funnet: C: 58,31; H: 6,19; N: 9,12; Cl: 7,88.
B) Cis- 4- amino- 5- klor- N- ( 1- [ 3-( 4- f luorf eonksy) propyl] - 3-metoksy- 4- piperidiny]} - 2- [ 2-( metyltio ) etoksy] benzamidnonohydrat
0,45 g (1 mmol) av forbindelsen fra trinn A) ble tilsatt til en omrørt suspensjon av 40 mg 60% (1 mmol) natriumhydrid, som var vasket med petroleumeter, i 10 ml acetonitril, etterfulgt av 0,32 g (1 mmol) tetrabutylammoniumbromid. Reaksjonsblandingen ble holdt oppvarmet på 40°C i 15 minutter, og deretter ble det tilsatt 0,44 g (4 mmol) 2-klor-etylmetylsulfid og 50 mg kaliumjodid. Blandingen ble kokt med et tilbakeløp i 2 timer. Løsningsmidlet ble avdampet, og resten ble delt mellom etylacetat, som inneholdt 10% metylenklorid, og vann. Det organiske sjiktet ble tørket og løsningsmidlet avdampet, noe som etterlot en rest. Resten ble krystallisert fra 2-propanol, hvorved det ble oppnådd 0,26 g (50%) ønsket forbindelse, smp. 58-60°C.
Analyse: beregnet for C25H33C1FN304S .H2<3 :
C: 55,18; H: 56,48; N: 7,72 funnet: C: 55,46; H: 6,42; N: 7,47.
Eksempel 62
Cis- 4- amino- 2-( 2- amino- 2- oksoetoksy)- 5- klor- N-{ 1-[ 3-( 4- fluorfenoksy) propyl ]- 3- metoksy- 4- piperidinyl } benzamidsesquihydrat
1,35 g (3 mmol) cis-4-amino-5-klor-N-{1-[3-(4-fluorfeonksy)propyl ]-3-metoksy-4-piperidinyl }-2-hydroksybenzamid (fremstilt i eksempel 61, trinn A) ble tilsatt til en omrørt suspensjon av 0,12 g 60% emulsjon (3 mmol) natriumhydrid, (som var vasket med petroleumeter) i 20 ml acetonitril, etterfulgt av 0,96 g (3 mmol) tetrabutylammoniumbromid. Reaksjonsblandingen ble holdt oppvarmet på 40°C i 15 minutter og ble deretter behandlet med 0,92 g (6 mmol) metylbromacetat. Etter omrøring i 2 dager ble reaksjonsblandingen delt mellom vann og etylacetat. Den organiske fase ble tørket og konsentrert i vakuum, og resten ble kromatografert gjennom deaktivert silika under anvendelse av metylenklorid (100), metanol (2) og ammoniakk (0,5) som løsningsmiddelsystem. De passende fraksjoner ble kombinert, og løsningsmidlet ble avdampet. Resten ble løst i metylenklorid ved tilsetning av metanol, og løsningen ble mettet med gassformig ammoniakk under kalde betingelser. Etter 30 minutter ble løsningsmidlet avdampet og resten krystallisert fra metanol-vann, hvorved det ble oppnådd 0,3 g ønsket forbindelse som et sesquihydrat (19%), smp. 173-175°C.
Analyse: beregnet for C24H3QC1FN405.1 1/2 K20: C: 53,78; H: 6,20; N: 10,45 funnet: C: 53,59; H: 6,21; N: 10,36.
Den ovenfor fremstilte forbindelse ble også fremstilt på følgende alternative måte:
0,68 g (1,5 mmol) cis-4-amino-5-klor-N-{1-[3-(4-fluorfenoksy)propylj-3-metoksy-4-piperidinyl}-2-hydroksybenzamid (fremstilt i eksempel 61, trinn A) ble tilsatt til en omrørt suspensjon av 60 ml 60% (1,5 mmol) natriumhydrid> som var vasket med petroleumeter, i 10 ml acetonitril, etterfulgt av 0,48 g (1,5 mmol) tetrabutylammoniumbromid. Reaksjonsblandingen ble holdt oppvarmet ved 40°C i 15 minutter, hvorved det ble oppnådd en klar løsning som ble behandlet med 0,56 g (6 mmol) kloracetamid og 0,25 kaliumjodid og kokt med tilbakeløp. Løsnings-midlet ble avdampet, og resten ble delt mellom etylacetat og vann. Resten fra det organiske sjiktet, ble kromatografert gjennom deaktivert silika under anvendelse av metylenklorid (100), metanol (2) og ammoniakk (0,5) som løsningsmiddelsystem. De passende fraksjoner ble kombinert, og resten, 0,2 g, ble krystallisert fra etanol-vann, hvorved det ble oppnådd 60 mg av den ønskede forbindelse, smp. 173-175°C.
Eksempel 63
4- amino- 5- klor- N-[ 2-( dietylamino) etyl;- 2-( 2- metoksypropan- 2- yl-oksybenzamid
Den generelle fremgangsmåte fra eksempel 31 ble gjentatt med unntagelse av at det der anvendte 3-brom-3-metyl-2-butanon ble erstattet med en ekvimolar mengde l-klor-2-metoksypropan, hvorved den ønskede forbindelse ble oppnådd. Renhet etter høy-trykks-væskekromatografi var over 95%.
Analyse: beregnet for C^f^gClN^O^ : C: 57,05; H: 7,89; N: 11,74; Cl: 9,91
funnet: C: 56,85; H: 7,92; N: 11,56; Cl: 9,90.
Eksempel 6 4
4- amino- 5- klor- N- i( 2- dietylamino) etylj- 2-[( 2- hydroksy- 2- metyl)-propan- l- yljoksybenzamid
Den generelle fremgangsmåte fra eksempel 31 ble gjentatt med unntagelse av at det der anvendte 3-brom-3-metyl-2-butanon ble erstattet med en ekvimolar mengde l-klor-2,3-epoksy-2-metylpropan, og det derved oppnådde mellomprodukt ble redusert med natriumborhydrid ifølge den i eksempel 41 beskrevne fremgangsmåte, hvorved den ønskede forbindelse ble fremstilt, smp.
87-89°C.
Eksempel 65
Den generelle fremgangsmåte fra eksempel 64 ble gjentatt med unntagelse av at den der anvendte 1-klor-l,3-epoksy-2-metylpropan ble erstattet med en ekvimolar mengde 2-klor-3,4-epoksy-3-metylbutan, hvorved 4-amino-5-klor-N- [2-(dietylamino) etyl ]-2- [( 2-hydroksy-2-metyl )but-3-yl joksybenzamid ble fremstilt.
Eksempel 66
Den generelle fremgangsmåte fra eksempel 63 ble gjentatt med unntagelse av at den der anvendte l-klor-2-metoksypropan ble erstattet med en ekvimolar mengde av henholdsvis 2-klor-3-metoksybutan og 2-klor-3-metoksy-3-metylbutan, hvorved det ble fremstilt en blanding av henholdsvis treo- og erytro-4-amino-5-klor-N- [( 2-dietylamino) etyl] -2- [( 2-metoksy)but-3-ylj oksy-benzamid og 4-amino-5-klor-N- l'( 2-dietylamino ) etyl] -2-t (2-metoksy-2-metyl )but-3-yl] oksybenzamid.

Claims (2)

1. Analogifremgangsmåte til fremstilling av farmakologisk aktive substituerte benzamidderivater med formelen (I) n er et helt tall 1-4, R<7> og R<8> er like eller forskjellige og er (lavere)alkyl, Rx i 7 er halogen, 9 X er oksygen, svovel eller =NOR , pyridyl eller okosubstituert oksazolidinyl, p er 0 eller 1, q er et helt tall 0-4, <R9> er hydrogen eller (lavere)alkyl, R<11> er hydrogen, (lavere)alkyl, (lavere)alkoksy(lavere)alkyl eller acetyl, R<12> er hydrogen, (lavere)alkyl, (lavere)alkenyl eller fenyl, R<1>^ er (lavere)alkyl, (lavere)alkoksy eller benzyl, R<14> er (lavere)alkyl, (lavere)alkoksy, hydrazino, acetylhydrazino, tienyl, fenyl, amino, (lavere)alkylamino, di(lavere)-alkylamino eller pyrrolidon; og R<1>^ er hydrogen, (lavere)alkyl, (lavere)alkenyl, (lavere)-alkynyl, (lavere)alkoksy(lavere)alkyl, cykloalkyl inneholdende 5-7 karbonatomer, eller hvor R<17> har den ovenfor angitte betydning, forutsatt at det umettede karbonatom ikke kan være direkte bundet til et oksygenatom eller nitrogenatom nao r R11 J R er (lavere)alkenyl eller (lavere)alkynyl, karakterisert ved at man (a) omsetter en forbindelse med formelen (II) hvor R har den ovenfor angitte betydning, med en forbindelse med formelen R<2->L, hvor R<2> har den ovenfor angitte betydning, og L er en konvensjonell fraspaltbar gruppe, i nærvær av en base som et syrefjernende middel, eller (b) til fremstilling av en forbindelse med formelen (I), hvor R<2> er -CH2(CH2)g-S-R<9,> omsetter en forbindelse med formelen (II) med en forbindelse med formelen Hal-CH2(CH2)q-Hal, hvor hvert Hal er et halogenatom, idet de to halogenatomer kan være like eller forskjellige, og deretter med en forbindelse med formelen -HSR<9>, eller (c) til fremstilling av en forbindelse med formelen (I), hvor R<2> er omsetter en forbindelse med formelen (II) med l-klor-2,3-epoksy-2-metylpropan og reduserer den således oppnådde forbindelse, og om ønsket (i) oksiderer en forbindelse med formelen (I), hvor R<2 >er -CH2(CH2) qB, og B er -S-R<9>, til en tilsvarende forbindelse Q hvor B er eller (ii) omsetter en forbindelse med formelen (I) , hvor R*1 er med en forbindelse med formelen H2NOR<9>, til fremstilling av en tilsvarende forbindelse, hvor X er =NOR<9>, eller (iii) omsetter en forbindelse med formelen (I), hvor R<2 >er Q I 1 og en av eller begge RJ og R<x>^ er hydrogen, med en halogenalkan eller halogenalken i nærvær av natriumhydrid til oppnåelse av en tilsvarende forbindelse, hvor begge eller én av R<9 >og R<12> er henholdsvis (lavere)alkyl eller (lavere)alkenyl, eller (iv) reduserer en forbindelse med formelen (I), hvor R<2 > er og R<14> er (lavere)alkyl, til en tilsvarende forbindelse, hvor R<2> er (v) omsetter en forbindelse med formelen (I), hvor R<2> er og R<14> er (lavere)alkoksy, med ammoniakk, mono- eller di(lavere) alkylamin, pyrrolidin eller hydrazin, til fremstilling av en tilsvarende forbindelse, hvor R<14> er henholdsvis amino, (lavere)alkylamino, di(lavere)alkylamino, pyrrolidino eller hydrazino, og om ønsket acetylerer en hydrazinogruppe R<14>, eller (vi) i en forbindelse med formelen (I) reduserer en R<2-> gruppe til en gruppe og omsetter denne med et acyleringsmiddel til fremstilling av en forbindelse med formelen (I), hvor R er alkyl, Q / og RJ er (lavere)- eller (vii) omsetter en forbindelse med formelen (I), hvor R<2 > er med 1,2-diaminoetan til fremstilling av en forbindelse med formelen (I), hvor R^ er og om ønsket, omdanner forbindelsen med formelen (I) til et ikke-toksisk farmasøytisk akseptabelt salt, hydrat, solvat eller kvarternært ammoniumsalt derav.
2. Analogifremgangsmåte i samsvar med krav 1, karakterisert ved at man fremstiller forbindelsene 1-30 og ikke-toksiske farmasøytisk akseptable salter, hydrater, estere, solvater og kvaternære ammoniumsalter derav: 1) 4-amino-5-klor-N-[2-(dietylamino)etyl]-2-(2-metoksyetoksy)benzamid, 2) 4-amino-5-klor-N-[2-(dietylamino)etyl]-2-(2-hydroksy-etoksy)benzamid, 3) 4-amino-5-klor-N-[2-(dietylamino)etyl]-2-(2,2-dimetoksy-etoksy)benzamid, 4) 4-amino-5-klor-N-[2-(dietylamino)etyl]-2-[(2-metoksyetoksy)metyloksy]benzamid, 5) 4-amino-5-klor-N-[2-(dietylamino)etyl]-2-(2-propanon-l-yl)oksybenzamid, 6) 4-amino-2-bensoylmetyloksy-5-klor-N-[2-(dietylamion)-etyl]benzamid, 7) 4-amino-2-(butan-2-on-3-yl)oksy-5-klor-N-[2-(dietylamino) etyl]benzamid, 8) 4-amino-5-klor-2-(cyklohexanon-2-yl)oksy-N-[2-(dietyl-amion) etyl]benzamid, 9) 4-amino-5-klor-N-[2-(dietylamino)etyl]-2-(5-hexen-2-on-3-yl)oksybenzamid, 10) 4-amino-5-klor-N-[2-(dietylamino)etyl]-2-[(2-hydroksy-imino)-propan-l-yl]oksybenzamid, 11) 4-amino-5-klor-N-[2-(dietylamino)etyl]-2-[(metoksyimino)-propan-l-yl]oksybenzamid, 12) 4-amino-5-klor-N-[2-(dietylamino)etyl]-2-(2-hydroksypropan-l-yl)oksybenzamid, 13) 4-amino-5-klor-2-cyanometyloksy-N-[2-(dietylamino)etyl]-benzamid, 14) 4-amino-2-(karboksamidometyloksy)-5-klor-N-[2-(dietylamino) etyl]benzamidacetat, 15) 4-amino-2-(2-butyn-l-yl)oksy-5-klor-N-[2-(dietylamino)-etyl]benzamid, 16) 4-amino-5-klor-N-[2-(dietylamino)etyl]-2-[2-(metylsulfinyl)etoksyl]benzamid, 17) 4-amino-5-klor-N-[2-(dietylamino)etyl]-2-(pentan-2-on-3-yl)oksybenzamid, 18) 4-amino-2-(2-butanon-l-yl)oksy-5-klor-N-[2-(dietylamino) etylJbenzamid, 19) 4-amino-5-klor-N-[2-(dietylamino)etyl]-2-(pentan-2-on-l-yl)oksybenzamid, 20) 4-amino-5-klor-2-(pentan-3-on-2-yl)oksy-N-(2-dietyl-aminoetyl)benzamid, 21) 4-amino-5-klor-N-[2-(dietylamino)etyl]-2-(2-hydrazino-2-okso-etoksy)benzamid, 22) treo-4-amino-5-klor-N-[2-(dietylamino)etyl]-2-hydroksy-but-3-yl)oksybenzamid, 23) erytro-4-amino-5-klor-N-[2-dietylamino)etyl]-2-(2-hydr-oksybut-3-yl)oksybenzamid, 24) 4-amino-5-klor-N-[2-(dietylamino)etyl]-2-[(2-metyl-amino)-2-oksoetoksy]benzamid, 25) 4-amino-5-klor-N-[2-(dietylamino)etyl]-2-(etyl-3-metoksy-kroton-4-yl)oksybenzamid, 26) 4-amino-5-klor-N-[2-(dietylamino)etyl]-2-(1,3-dioksolan-2-yl)oksybenzamid, 27) 4-amino-5-klor-N-[2-(dietylamino)etyl]-2-(oksazolidin) - 2-on-5-yl-metyl)oksybenzamid, 28) 4-amino-5-klor-N-[2-(dietylamino)etyl]-2-(2-pyridinometyl)oksybenzamid, 29) 4-amino-5-klor-N-[2-(dietylamino)etyl]-2-tetrahydrofur-furyl-oksybenzamid, og 30) 4-amino-5-klor-N-[2-(dietylamino)etyl]-2-(2-metoksyetoksy-etyl)oksybenzamid.
NO852561A 1984-06-28 1985-06-26 Analogifremgangsmaate til fremstilling av farmakologisk aktive, substituerte benzamidderivater NO169485C (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US62574284A 1984-06-28 1984-06-28
US06/729,513 US4808624A (en) 1984-06-28 1985-05-06 Pharmacologically active substituted benzamides

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO852561L NO852561L (no) 1985-12-30
NO169485B true NO169485B (no) 1992-03-23
NO169485C NO169485C (no) 1992-07-01

Family

ID=27090001

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO852561A NO169485C (no) 1984-06-28 1985-06-26 Analogifremgangsmaate til fremstilling av farmakologisk aktive, substituerte benzamidderivater

Country Status (29)

Country Link
US (1) US4808624A (no)
KR (1) KR920000270B1 (no)
AR (1) AR244677A1 (no)
AT (1) AT394363B (no)
AU (1) AU592759B2 (no)
BE (1) BE902760A (no)
CH (1) CH663954A5 (no)
CY (1) CY1597A (no)
DE (1) DE3523076C2 (no)
DK (1) DK170332B1 (no)
ES (5) ES8609218A1 (no)
FI (1) FI83768C (no)
FR (1) FR2566773B1 (no)
GB (1) GB2160871B (no)
GR (1) GR851576B (no)
HK (1) HK50991A (no)
HU (1) HU195475B (no)
IE (1) IE58705B1 (no)
IL (1) IL75621A (no)
IT (1) IT1200657B (no)
LU (1) LU85978A1 (no)
MY (1) MY102080A (no)
NL (1) NL8501856A (no)
NO (1) NO169485C (no)
NZ (1) NZ212499A (no)
PT (1) PT80731B (no)
SE (1) SE502926C2 (no)
SG (1) SG41691G (no)
YU (1) YU45726B (no)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH653670A5 (de) * 1983-03-03 1986-01-15 Hoffmann La Roche Benzamid-derivate.
US4820715A (en) * 1984-06-28 1989-04-11 Bristol-Myers Company Anti-emetic quinuclidinyl benzamides
US4772630A (en) * 1984-11-23 1988-09-20 Ciba-Geigy Corp. Benzamides and their salts
US4882356A (en) * 1987-03-10 1989-11-21 Nassar Munir N Stable injectable antiemetic compositions
FI871447A (fi) * 1986-04-07 1987-10-08 Bristol Myers Co Stabila injicerbara antivomitiva kompositioner.
US4772459A (en) * 1986-09-09 1988-09-20 Erbamont, Inc. Method for controlling emesis caused by chemotherapeutic agents and antiemetic agents useful therein
FR2618149B1 (fr) * 1987-07-16 1989-09-22 Synthelabo Derives de n-aminoalkyl n-phenyl arylamides, leur preparation et leur application en therapeutique
GB8718345D0 (en) * 1987-08-03 1987-09-09 Fordonal Sa N-substituted benzamides
GB8718346D0 (en) * 1987-08-03 1987-09-09 Fordonal Sa Substituted benzamides
IT1216120B (it) * 1988-03-17 1990-02-22 Poli Ind Chimica Spa Derivati n_cicloalchilaminoetilbenzamidici, loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono.
US5374637A (en) * 1989-03-22 1994-12-20 Janssen Pharmaceutica N.V. N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)(dihydrobenzofuran, dihydro-2H-benzopyran or dihydrobenzodioxin)carboxamide derivatives
US5126343A (en) * 1989-09-11 1992-06-30 G. D. Searle & Co. N-azabicyclo [3.3.0]octane amides of aromatic acids
GB9005014D0 (en) * 1990-03-06 1990-05-02 Janssen Pharmaceutica Nv N.(4.piperidinyl)(dihydrobenzofuran or dihydro.2h.benzopyran)carboxamide derivatives
US5395832A (en) * 1991-02-15 1995-03-07 Hokuriku Seiyaku Co., Ltd. Benzamide derivatives
CA2074061A1 (en) * 1991-08-26 1993-02-27 Ivo Monkovic Benzamide multidrug resistance reversing agents
US5723103A (en) * 1994-12-09 1998-03-03 Vanderbilt University Substituted benzamides and radioligand analogs and methods of use
JP3933244B2 (ja) * 1997-04-04 2007-06-20 株式会社資生堂 アルキレンジアミン誘導体及び抗潰瘍剤、抗菌剤
CA2761762C (en) 2009-05-20 2018-09-04 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Serotonin 5-ht3 receptor antagonists for use in the treatment of lesional vestibular disorders
EP2253316B1 (en) 2009-05-20 2013-08-14 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Serotonin 5-HT3 receptor antagonists for use in the treatment or prevention of an inner ear pathology with vestibular deficits
KR101641836B1 (ko) 2015-06-25 2016-07-22 (주)유경 세균방지를 위한 복수형 우유냉각장치

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1139272A (fr) * 1954-06-29 1957-06-27 Thomae Gmbh Dr K Perfectionnements apportés aux procédés pour fabriquer des dérivés de l'acide benzoïque
DE1078581B (de) * 1958-03-15 1960-03-31 Riedel De Haeen Ag Verfahren zur Herstellung von 1, 3-Dioxolanyl-(4)-methylaethern von o-Vanillinsaeureamiden
FR1525M (fr) * 1961-07-25 1962-11-16 Ile De France Médicaments antiémétiques nouveaux.
FR1526M (fr) * 1961-07-25 1962-10-15 Ile De France Nouveaux médicaments antiémétiques.
NL281394A (no) * 1961-07-25
FR1407055A (fr) * 1963-03-05 1965-07-30 Ile De France Nouveau procédé de préparation de benzamides substitués
GB1019781A (no) * 1963-03-05
GB1047028A (en) * 1963-11-15 1966-11-02 Rech S Et D Applic Scient Et M Improvements in or relating to 5-acetamido-salicylamide derivatives
ES336000A1 (es) * 1966-01-22 1968-04-01 Ile De France Nuevo procedimiento de preparacion de 2-alcoxi-5-halogeno- benzamidas n-aminoalquil sustituidas.
CH505852A (de) * 1968-03-21 1971-04-15 Ciba Geigy Ag Verfahren zur Herstellung von neuen Benzoxazepinonen
US3891671A (en) * 1968-08-01 1975-06-24 Ile De France N-(2-pyrrolidyl or piperidyl alkyl)-4-hydroxy benzamides
CA988534A (en) * 1969-02-26 1976-05-04 John Krapcho Benzamide derivatives and processes for their manufacture
FR2313935A1 (fr) * 1975-06-10 1977-01-07 Ile De France Nouveaux benzamides substitues, leurs derives et leur procede de preparation
US3966957A (en) * 1972-04-03 1976-06-29 A. H. Robins Company, Incorporated Method for controlling emesis with N-(1-substituted-3-pyrrolidinyl)benzamides and thiobenzamides
US3963745A (en) * 1972-04-03 1976-06-15 A. H. Robins Company, Incorporated Method for controlling emesis with N-(1-substituted-3-pyrrolidinyl)benzamides and thiobenzamides
FR2277815A1 (fr) * 1972-06-20 1976-02-06 Ile De France Nouveau procede de preparation du n(diethylaminoethyl) 2-methoxy 4-amino 5-chlorobenzamide
FR2281353A1 (fr) * 1972-06-22 1976-03-05 Ile De France Nouveau procede de preparation du n(diethylaminoethyl) 2-methoxy 4-amino 5-chlorobenzamide
JPS4969627A (no) * 1972-10-31 1974-07-05
JPS5035125A (no) * 1973-07-24 1975-04-03
FR2243933B1 (no) * 1973-09-17 1978-06-30 Ile De France
JPS5126840A (en) * 1974-08-26 1976-03-05 Ile De France Nn jiarukiruaminoarukiru 22 arukokishi 44 chikan 55 harobenzuamido no seizoho
GB1574418A (en) * 1976-11-16 1980-09-03 Anphar Sa Piperidine derivatives
DE2721643A1 (de) * 1977-05-13 1978-11-23 Heumann Ludwig & Co Gmbh Verfahren zur herstellung von eckige klammer auf n,n-dialkylamino-alkyl eckige klammer zu -2-alkoxy-5-sulfamoylbenzamiden
US4207327A (en) * 1977-08-19 1980-06-10 A. H. Robins Company, Inc. N-(4-Pyrazolidinyl)benzamides and their amino precursors
CA1183847A (en) * 1981-10-01 1985-03-12 Georges Van Daele N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamide derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
SE8503207L (sv) 1985-12-29
DE3523076A1 (de) 1986-01-09
ES551393A0 (es) 1987-05-16
IL75621A (en) 1990-03-19
BE902760A (fr) 1985-12-30
HUT38897A (en) 1986-07-28
NZ212499A (en) 1989-11-28
AT394363B (de) 1992-03-25
HU195475B (en) 1988-05-30
FI852512A0 (fi) 1985-06-25
NO852561L (no) 1985-12-30
ES8801192A1 (es) 1988-01-01
IE58705B1 (en) 1993-11-03
KR860000246A (ko) 1986-01-27
IT1200657B (it) 1989-01-27
IT8521325A0 (it) 1985-06-27
FI83768C (fi) 1991-08-26
YU107085A (en) 1988-02-29
SG41691G (en) 1991-07-26
ES544527A0 (es) 1986-09-01
ES8705852A1 (es) 1987-05-16
AU4424285A (en) 1986-01-02
FI852512L (fi) 1985-12-29
ES8801190A1 (es) 1987-12-16
GR851576B (no) 1985-11-25
HK50991A (en) 1991-07-12
AR244677A1 (es) 1993-11-30
US4808624A (en) 1989-02-28
DK291385A (da) 1985-12-29
LU85978A1 (fr) 1986-01-24
SE502926C2 (sv) 1996-02-19
DK291385D0 (da) 1985-06-27
NL8501856A (nl) 1986-01-16
YU45726B (sh) 1992-07-20
ES8801191A1 (es) 1988-01-01
FR2566773B1 (fr) 1989-05-19
GB8516320D0 (en) 1985-07-31
ES557076A0 (es) 1987-12-16
PT80731B (en) 1987-04-23
IL75621A0 (en) 1985-10-31
DE3523076C2 (de) 1994-09-22
KR920000270B1 (ko) 1992-01-11
CY1597A (en) 1992-04-03
FR2566773A1 (fr) 1986-01-03
ATA193185A (de) 1991-09-15
PT80731A (en) 1985-10-01
MY102080A (en) 1992-03-31
GB2160871A (en) 1986-01-02
NO169485C (no) 1992-07-01
IE851623L (en) 1985-12-28
GB2160871B (en) 1988-07-27
SE8503207D0 (sv) 1985-06-27
ES557365A0 (es) 1988-01-01
ES8609218A1 (es) 1986-09-01
FI83768B (fi) 1991-05-15
AU592759B2 (en) 1990-01-25
CH663954A5 (de) 1988-01-29
ES557364A0 (es) 1988-01-01
DK170332B1 (da) 1995-08-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO169485B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av farmakologisk aktive, substituerte benzamidderivater
CA1303616C (en) N-1-azabicyclo¬2,2,2|-oct-3yl)-benzamide compounds
NO149034B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme n-alkylerte aminoalkoholer
DK148688B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af basisk substituerede 7-alkylteofyllinderivater eller salte deraf med farmaceutisk acceptable syrer
EP0164633A2 (de) Indolderivate
KR840001775B1 (ko) 헤테로 사이클릭 유도체의 제조방법
US5011992A (en) Pharmacologically active substituted benzamides
US3211792A (en) 1-(phenyl)-or 1-(alkyl-substitutedphenyl)-5-(substituted-phenyl)-3-aza penta-(1)-ols and salts thereof
US4010280A (en) Phenoxyalkylamine derivatives and preparation thereof
JPH0725851A (ja) ピペリジン類およびピペラジン類
SU1366053A3 (ru) Способ получения замещенных бензамидов, их сольватов или гидратов, или их солей
JPH0331714B2 (no)
NO155097B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktivt n-(1&#39;-allyl-2&#39;-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-4-amino-5-methylsulfamoylbenzamid.
US4526891A (en) Substituted alkyl amine derivatives of 6,11-dihydro-11-oxodibenz[b,e]oxepins
US4294838A (en) Certain heterocyclic sulfoximide derivatives
US3880849A (en) Thiophenes
GB2101987A (en) Thienyl and benzothienyl-tertiary butylaminophenoxypropanols
PL66750B1 (no)