DK170332B1 - Farmakologisk aktive substituerede benzamider, fremgangsmåde til fremstilling deraf og et farmaceutisk præparat heraf - Google Patents

Farmakologisk aktive substituerede benzamider, fremgangsmåde til fremstilling deraf og et farmaceutisk præparat heraf Download PDF

Info

Publication number
DK170332B1
DK170332B1 DK291385A DK291385A DK170332B1 DK 170332 B1 DK170332 B1 DK 170332B1 DK 291385 A DK291385 A DK 291385A DK 291385 A DK291385 A DK 291385A DK 170332 B1 DK170332 B1 DK 170332B1
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
amino
chloro
ethyl
diethylamino
compound
Prior art date
Application number
DK291385A
Other languages
English (en)
Other versions
DK291385D0 (da
DK291385A (da
Inventor
Ivo Monkovic
David Willner
Original Assignee
Squibb Bristol Myers Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Squibb Bristol Myers Co filed Critical Squibb Bristol Myers Co
Publication of DK291385D0 publication Critical patent/DK291385D0/da
Publication of DK291385A publication Critical patent/DK291385A/da
Application granted granted Critical
Publication of DK170332B1 publication Critical patent/DK170332B1/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C243/00—Compounds containing chains of nitrogen atoms singly-bound to each other, e.g. hydrazines, triazanes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/42—Oxygen atoms attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/22—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
    • C07D263/24—Oxygen atoms attached in position 2 with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen atoms, attached to other ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/18—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D317/22—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms etherified
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/16—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

DK 170332 B1 i
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte substituerede benzamider med formlen (JONHR1 5 / ^^r-o-R2 I (I) NH2 1 2 10 hvori R og R har de nedenfor anførte betydninger, hvilke substituerede benzamider kan anvendes til behandling af emesis, især kemoterapi-induceret emesis såsom ved cisplatin-behandling af kræftpatienter og/eller ved behandling af forstyrrelser i forbindelse med svækket gastrisk fnotilitet såsom forsinket gastrisk tømning, dyspepsi, flatulens, øso-15 fageal tilbagestrømning o.l. Opfindelsen angår også en fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne og farmaceutisk præparat deraf.
Emesis er et almindeligt og alvorligt problem hos patienter, som modtager kemoterapeutiske midler mod kræft. Hos et betydeligt antal patienter er kvalme og opkastning så alvorligt, at de afbryder forløbet 20 af den kemoterapeutiske behandling før dens afslutning. Selvom intet kendt anti-emetisk middel fuldstændigt kan dæmpe den med kemoterapi forbundne opkastning, findes der et stort antal forbindelser (mange er baseret på den substituerede benzamidstruktur) med god anti-emetisk aktivitet.
25 Selvom den komplette virkningsmekanisme af anti-emetiske midler ikke er kendt, er de virksomme anti-emetiske midler almindeligvis dopaminergi ske antagonister. Faktisk udføres screening for potentielle anti-emetiske midler typisk via tests, som er beregnet til at bestemme dopaminergisk blokering, fx. in vitro spiperon-bindingstests og apomor-30 fin-emesistests hos hunde. Som et resultat af deres dopaminergi ske antagonisme og/eller centralnervesystemdepression har kendte anti-emetiske midler uønskede bivirkninger såsom sedation, dystoniske reaktioner, diarré og akathisia.
Der er overraskende blevet fundet en gruppe substituerede, anti-35 emetiske benzamidmidler med en højt specificeret virkning, som ikke er dopaminergi ske antagonister og er fri for de uønskede bivirkninger af de hidtil kendte anti-emetiske midler.
DK 170332 B1 2
En udmærket, moderne artikel, som giver et overblik over de for- * skelligt substituerede benzamider og deres farmakologiske aktivitet, kan findes i "Chemical Regulation of Biological Mechanisms", udgivet af A.M. Creighton og S. Turner, Royal Society of London (1982), i kapitlet 5 kaldet "Substituted Benzamides as Dopamine Antagonists" af M.S. Hadley (pp. 140-153). Artiklen anfører, at denne klasse forbindelser er defineret ved formlerne
CONH----NR2 CONH -i N-R
10 /'^och, „s iARYLj / ARYLV00”3 * 15 hvori arylringen for det meste er phenylringen og hvor "en methoxy-gruppe ortho til benzamiddelen næsten altid er til stede". Artiklen påpeger, at de forskellige virkninger af de substituerede benzamider kan anses for at være en følge af, at forbindelserne er dopamine antagonister.
20 Repræsentative kendte patentskrifter, som omhandler N-substituerede benzamider med forskellige substituenter på phenylringen, omfatter de følgende.
US-patentskrift nr. 3.219.529, udstedt d. 23 november 1965 til M.L. Thominet, omhandler substituerede benzamider med formlen
25 CONHW-V
M
30 Y
/Rl hvori Y er -N . eller _w/r7"\ \ r2 -V/ 1 2 35 hvori R og R er alkyl, L er oxygen, methylen eller NR, hvori R er 1 hydrogen, al kyl eller alkylsulfamoyl, W er al kyl en, A er al kyl, B er svovl eller oxygen og X, Y og Z er hydrogen, halogen, alkoxy, nitro, amino, alkylamino, dialkylamino, (lavere)acyl, (lavere)acylamino, cyano, 3 DK 170332 B1 alkylmercapto, sulfamoyl, al kylsulfamoyl, di al kylsulfamoyl eller halo-genmethyl. Forbindelserne er apomorfin-antagonister og anføres som anti-emetiske midler. US-patentskrifter nr. 3.177.252, udstedt d. 6. april 1955, og nr. 3.312.739, udstedt d. 4. april 1967, er belægtede og har 5 lignende beskrivelser.
UK-patentskrift nr. 1.500.105, offentliggjort d. 8. februar 1978, omhandler substituerede benzamider med formlen
CO-NH-W-B
10
Y
15 hvori A er hydrogen, Cj^alkyl eller C25alkenyl, X er hydrogen,
Cj_5alkoxy, C25alkyl, C2_5alkenyloxy eller C25alkenyl, Y er hydrogen,
halogen, nitro, Cj_5alkyl, Cj^alkoxy, amino eller substitueret amino, Z
er hydrogen, halogen, C, Kalkoxy, C, calkylsulfony1 eller en gruppe med 1 2 2 formlen -S02NR R , hvori R og R er ens eller forskellige og er hydro- 20 gen eller en C, Kalkyl gruppe, eller 12 -1'0 -NR R er en heterocyklisk ring, der eventuelt indeholder et andet heteroatom, W er en ligekædet eller forgrenet Cj_5alkylengruppe, B er -NR3R4, hvori R3 er C^alkyl og R^ er Cjghydroxyalkyl, eller B er en nitrogen-bundet heterocyklisk ring, der eventuelt indeholder et 25 andet nitrogenatom og eventuelt har en substituent, eller B er en race-misk, dextrorotatorisk eller levorotatorisk heterocyklisk ring med formlen _I—Γ2)“ 30 \ η
i R
hvori R er Cj_5alkyl indeholdende en reaktiv funktion såsom hydroxy, mercapto, oxo, thioxo, oxa eller thia og m er 1, 2 eller 3, samt syre-35 additionssalte, oxider og kvaternære ammoniumsalte deraf. Det anføres, at forbindelserne har apomorfine antagonister og værdifulde terapeutiske egenskaber, især som anti-emetiske midler.
US-patentskrift nr. 4.207.327, udstedt d. 10. juni 1980 til DK 170332 B1 4 C.D. Lunsford et al., omhandler forbindelser med formlen £ R2 CONH-i-η-
R
10 hvori R er al kyl, cycloalkyl eller phenyl al kyl, R1 er al kyl, cycloalkyl 2 3 eller phenylalkyl, R er hydrogen, alkyl eller phenyl og R er hydroxy, cyano, nitro, amino, fluor, chlor, brom, trifluormethyl, alkyl, alkoxy, sulfamoyl eller acetamido og hver R·3 kan vsre ens eller forskellig. Det 15 anføres, at forbindelserne har anti-emetiske egenskaber og påvirker gastrisk tømning.
US-patentskrift nr. 3.966.957, udstedt d. 29. juni 1976 til Cale, Jr., et al., omhandler substituerede benzamider med formlen R1 20 f CON-- ' jj1? 25 <R\ hvori R er cycloalkyl, phenyl eller phenylalkyl, R* er hydrogen, 2
Cj.galkyl eller phenyl, R er halogen, alkyl, alkoxy, amino, nitro, alkylamino, dialkylamino, mercaptomethyl, acetamido, sulfamoyl, cyano, 30 hydroxy, benzyloxy eller trifluormethyl, og n er 0-3, og substituerede thiobenzamider med formlen R1 csii^---- • j£T9 : (r\ DK 170332 B1 5 12 hvori R er cycloalkyl, R er hydrogen eller Cjgalkyl, R er nitro, amino, halogen, sulfamoyl eller alkoxy og n er 0-3, samt farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf. US-patentskrift nr. 3.963.745 er beslægtet og har en i det væsentlige identisk beskrivelse. Det anføres, 5 at forbindelserne er apomorfin-antagonister og kan anvendes som anti-emetiske midler. Det anføres, at visse forbindelser reducerer katalepsi hos rotter.
Den foreliggende opfindelse angår et substitueret benzamidderivat med formel (I) 10 1
CONHR
^^^““O-R2 (I) nh2 hvori R1 er 20 R^ «. .. , (CH^<R8 e”er (J^17 25 n er et helt tal fra 1 til 4, 7 8 R og R er ens eller forskellige og er (lavere)alkyl, R^ er halogen, 12 9 13 R“ Ry r* R2 er -CH«0CH9CH«0R9, -CH.COR11, -C - , -CH-C-R9' t- C L c C |Q\14 30 Rs V4 W5
Οη R9 O-N
-ΟΗ,ΟΗ,-ΟΗ'^ , -CH9(CH9)B, -l)H-CN, NNR9 eller 2 2 \QS 2 2 q 2 35
-CH,-CH—CH, c i i Z
O O' .
CHp CH3
Q
DK 170332 B1 s X er oxygen, svovl eller »NOR , * O O y R9 . N- R9 Q Q II / /
B er -NHCR , - S - R , -C-N N , -C , N
5 1 V λ B-J \R9 (°)p phthalimido, Cl, pyridyl eller oxosubstitueret oxazolidinyl, p er O eller 1, 10 q er et helt tal fra 0 til 4, g R er hydrogen eller (lavere)al kyl, 9' 9 13
R har samme betydning som R eller betegner sammen med R
(1avere)alkoxycarbonyl(1avere)alkenyl, R*1 er hydrogen, (lavere)al kyl, (1avere)alkoxy(lavere)al kyl eller 15 acetyl, 12 R er hydrogen, (lavere)al kyl, (lavere)alkenyl eller phenyl, 13 R er hydrogen, (lavere)al kyl, (lavere)alkoxy, hydroxy eller benzyl, 14 R er (lavere)al kyl, (lavere)alkoxy, hydrazino, acetyl hydrazino, thienyl, phenyl, benzyl, amino, (lavere)alkyl amino, di(lavere)al kyl amino 20 eller pyrrol i di no, eller og R^ sammen med det carbonatom, hvortil de er knyttet, danner en cyclohexanring, og 15 R er hydrogen, (lavere)alkyl eller (1avere)alkoxy(lavere)al kyl, og farmaceutisk acceptable salte, hydrater, sol vater og kvaternære ammoniumsalte deraf.
25 Specielt foretrukne forbindelser med formel (I) er 4-amino-5-chlor-N-[2-(diethyl ami no)ethyl]-2-(2-methoxyethoxy)-benzamid, 4-ami no-5-chlor-N-[2-(diethyl ami no)ethyl]-2-(2-hydroxyethoxy)-benzamid, 30 4-amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-(2,2-dimethoxy- ethoxy)benzamid, 4-amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-[(2-methoxyethoxy)-methyloxy]benzami d, 4-ami no-5-chlor-N-[2-(diethyl ami no)ethyl]-2-(2-propanon-1-yl)-35 oxybenzamid, , 4-amino-2-benzoylmethyloxy-5-chlor-N-[2-(diethyl amino)ethyl]-benzamid, * DK 170332 B1 7 4-amino-2-(butan-2-on-3-yl)oxy-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-benzamid, 4-amino-5-chlor-2-(cyclohexanon-2-yl)oxy-N-[2-(diethylamino)-ethyl]benzamid, 5 4-amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-(5-hexan-2-on-3-yl)- oxybenzamid, 4-amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-[(2-hydroxyimino)-propan-l-yl]oxybenzamid, 4-amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-[(2-methoxyimino)-10 propan-l-yl]oxybenzamid, 4-amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-(2-hydroxypropan- 1-yl)oxybenzamid, 4-amino-5-chlor“2-cyanomethy1oxy-N-[2-(diethylami no)ethyl]benz- amid, 15 4-amino-2-(carboxamidomethyloxy)-5-chlor-N-[2-(diethyl amino)- ethyl]benzami daeetat, 4-amino-2“(2-butyn-l-yl)oxy-5-chlor-N-[2-(diethyl amino)ethyl]-benzamid, 4-amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-[2-(methyl sulfinyl)-20 ethoxy]benzamid, 4-amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-(pentan-2-on-3-yl) -oxybenzamid, 4-amino-2-(2-butanon-l-yl)oxy-5-chlor-N-[2-(diethyl amino)ethyl]-benzamid, 25 4-amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-(pentan-2-on-l-yl) - oxybenzamid, 4-amino-5-chlor-2-(pentan-3-on-2-yl)oxy-N-(2-(diethylaminoethyl)-benzamid, 4-amino-5-chlor-N-[2-(diethyl ami no)ethyl]-2-(2-hydrazino-2-oxo-30 ethoxy)benzamid, threo-4-amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-(2-hydroxybut-3-yl)oxybenzamid, erythro-4-amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-(2-hydroxybut- 3- yl)oxybenzamid, 35 4-amino-5-chlor-N-[2-(diethyl ami no)ethyl]-2-[2-(methyl amino)-2-oxo- ethoxy]benzamid, 4-amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-(ethyl-3-methoxycroton- 4- yl)oxybenzamid, DK 170332 B1 8 4-amino-5-chlor-N-[2-(di ethylamino)ethyl]-2-(1,3-dioxolan-2-yl)oxy-benzamid, a> 4-amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-(oxazolidin)-2-on-5-yl- methyl)oxybenzamid, 5 4-amino-5-ch1or-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-(2-pyridinomethyl)oxy- benzamid, 4-amino-5-chlor-N-[2-(di ethylamino)ethyl]-2-tetrahydrofurfuryloxy-benzamid, og 4-amino-5-chlor-N-[2-(di ethyl ami no)ethyl]-2-(2-methoxyethoxyethyl)-10 oxybenzamid, samt non-toxiske, farmaceutisk acceptable salte, hydrater, sol vater og kvaternære ammoniumsalte deraf.
Den foreliggende opfindelse angår endvidere alle mulige optiske og geometriske isomerer af forbindelserne med formel (I) samt tautomere 15 former deraf, hvor de kan anvendes. Opfindelsen angår desuden fremgangsmåder til fremstilling af forbindelserne med formel (I) og anti-emetiske og/eller gastrokinetiske præparater indeholdende mindst én forbindelse med formel (I) som aktiv bestanddel.
Forbindelserne med formel (I) fremstilles ved en fremgangsmåde, der 20 er ejendommelig ved det i krav 5's kendetegnende del angivne. I den i reaktionsskema 1 nedenfor viste, foretrukne fremgangsmådevariant omsæt- 2 tes en forbindelse med formel (II) med en forbindelse med formel R -L (hvor L er en konventionel fraspaltelig gruppe) i nærværelse af en base som et syrebindende middel til fremstilling af forbindelsen med formel 25 (I).
Reaktionsskema 1 CONHR1 CONHR1
I ^ -> I
I J base V Λ
ciY
NH2 nh2 35 11 1
Passende fraspaltelige grupper L er velkendte for fagmanden og omfatter fx. chlor, brom, iod, methansulfonyl, toluensulfonyl o.l. Basen 5 kan være en mild base såsom K^CO^, NagCO^, MgSO^ eller et kvaternært DK 170332 B1 9 ammoniumhydroxid såsom tetrabutylammoniumhydroxid eller benzyl triethyl -ammoniumhydroxid eller en blanding deraf. Omsætningen gennemføres i et inert organisk opløsningsmiddel, såsom acetone, acetonitril, methylen-chlorid, dimethyl formamid, dimethylacetamid, methanol, ethanol, isopro-5 panol, diglyme eller lignende. Det er også muligt at anvende natrium-hydrid eller kaliumhydrid som base i et vandfrit, non-protonisk organisk opløsningsmiddel eller at anvende en stærk base såsom NaOH eller KOH som en højt koncentreret opløsning i et faseoverførsels-opløsningsmiddel-system, såsom CHgCl2/H20 under tilsætning af et kvaternært ammoniumhalo-10 genid, sulfat eller hydroxid som en faseoverførsels-katalysator, fx. tetrabutylammoni umchlorid, cetyl trimethylammoni umbromid, benzyl tri ethyl -ammoniumchlorid eller lignende.
Fysiologien og neurofarmakologien af emesis og især kemoterapi -induceret emesis forstås ikke fuldt ud. Kontrolmekanismerne for emesis 15 består af to adskilte enheder i marven, det emetiske centrum og kemo-receptor-udløsningszonen (CTZ). Det emetiske centrum, som er den endelige, almindelige bane for alle emetiske stimulanser, befinder sig i det laterale retikulære aktiveringssystem af den fjerde ventrikel. CTZ befinder sig også i bunden af den fjerde ventrikel, i postrema-området, 20 og aktiveres tilsyneladende ved kemiske stimulanser i blodet eller det cerebrospinale fluidum. Ved stimulering skaber receptorer, såsom dopamin-receptorer, impulser i CTZ, som overføres til det emetiske centrum og resulterer i emesis. Refleks-induceret opkastning kan også forårsages ved irritation (og deraf følgende stimulanser) fra det 25 gastrointestinåle område eller stimulering af receptorer i centralnervesystemet. Det antages, at hjernebarken er en anden kilde til emesis.
Således er det kendte problem med forventet opkastning hos patienter, som modtager kemoterapi, åbenbart ikke forbundet med exogen kemisk stimulering. Det antages, at den forventede opkastning begyndelsesvis 30 formidles af hjernebarken, som så kan stimulere det emetiske center i marven.
Der findes for tiden et antal kommercielt tilgængelige anti-emetiske medikamenter såsom metoclopramid, bromoprid, aliazprid, cleboprid, domperidon og nabilon. Metoclopramid er den førende forbindelse og 35 anvendes i vid udstrækning i kombination med cisplatin, som er et effektivt, men højt emetogent kemoterapeutisk middel.
For tiden tilgængelige substituerede anti-emetiske benzamidmidler er almindeligvis dopaminergiske antagonister og det antages faktisk, at DK 170332 B1 10 de udøver deres anti-emetiske aktivitet ved at blokere dopamin-recepto- * rer i CTZ. Screening-tests for potentielle anti-emetiske midler har tidligere omfattet tests, som påviser dopaminergisk antagonist-aktivi- 4 tet, fx. in vitro spiperon-bindingstests, og reduktion af apomorfin-5 induceret opkastning hos hunde og katte.
De væsentligste uønskede bivirkninger af kendte substituerede anti-emetiske benzamidmidler skyldes deres dopamin-blokerende aktivitet og omfatter akathisia, akut dystoni, Parkinsonske tilstande og tardiv dys-kinesi, ofte i forbindelse med nervesystemsdepression.
10 Forbindelserne med formel (I) ifølge opfindelsen er virksomme anti-emetiske midler, men er ikke dopaminergiske antagonister som vist ved både in vitro tests (spiperon-binding) og in vivo tests (apomorfin emesis hos hunde). Således har forbindelserne med formel (I) god anti-emetisk aktivitet (især mod kemoterapi-induceret emesis) med en høj 15 virkningsspecificitet, men uden de tendenser til bivirkninger (som de ovenfor beskrevne), som er forbundet med klassen af dopaminergi ske antagonister med substituerede anti-emetiske benzamidmidler.
Mange kommercielt tilgængelige substituerede anti-emetiske benzamidmidler (såsom metoclopramid) besidder også gastrokinetisk aktivitet 20 og kan anvendes til behandling af forstyrrelser i forbindelse med svækket gastrointestinal motilitet såsom forsinket gastrisk tømning, dyspepsi, flatulens, øsofageal tilbagestrømning o.l. Nogle af forbindelserne med formel (I) har vist sig at besidde en lignende aktivitet som metoclopramid i felt-stimuleret marsvine-ileum testen (tabel 2), som 25 er en standard screening-test for gastrokinetisk aktivitet. Igen har forbindelserne med formel (I), fordi de ikke er dopaminergi ske antagonister, ikke de ovenfor nævnte tendenser til bivirkninger som de kommercielt tilgængelige substituerede benzamider, såsom metoclopramid eller cleboprid.
30
Biologiske testprocedurer 3 A) H-spiperon-erstatmnq
Denne test tjener til bestemmelse af forbindelser, som er i stand 35 til at fortrænge den radioaktive spiperon-ligand in vitro under anven- s delse af stribet rottehjerne-homogenat. Testen anvendes til identifikation af forbindelser, som udviser en lighed med dopaminergi ske (Dg) receptorer.
DK 170332 B1 11
Rotter (150 ± 10 g, Charles River) halshuggedes, corpus striatum blev dissekeret ud og nedfrosset på tøris. Vævene opsamledes og opbevaredes ved -80°C indtil brug. Homogenater (Brinkmann Polytron) af corpus striatum i kold HEPES-KOH-puffer (endelig pH-værdi * 7,4) centrifugere-5 des ved 39.000 x G. Supernatanten kasseredes og kuglerne resuspenderedes i HEPES-KOH-puffer og recentri fugeredes som ovenfor. Supernatanten kasseredes igen og kuglerne suspenderedes ved 20°C i et puffer bestående af 50 mM HEPES-KOH indeholdende 0,1% (vægt/vol.) ascorbinsyre, 10 μΜ pargylin, 120 mM NaCl, 5 mM KC1, 2 mM CaCl2 og 1 mM MgCl2 (endelig pH-10 værdi « 7,4) i en koncentration på 1 g fugtige vævskugler per 100 ml pufferblanding.
Tests til bestemmelse af den inhibitoriske koncentration^ (ICjq) af forbindelserne med formel (I) og referenceforbindelser i sammen- 3 ligning med H-spiperon udførtes som følger. Der fremstilledes rør, som 15 indeholdt enten 100 μΐ pufferbi ånding (for fuldstændig binding), 100 μ! -4 pufferblanding plus 100 μΐ 10 M D(+)-butaclamol (til blindprøver, dvs.
non-specifik binding) eller 100 μΐ pufferblanding indeholdende 10’7, -6 -5 10 eller 10 M testforbindelse. Til hvert rør sattes 100 μΐ af en opløsning af H-spiperon (New England Nuclear) i pufferbi ånding (2000 20 cpm i inkubationsblandingen) og 800 μΐ af den strimlede vævssuspension.
Rørene fortyndedes derefter til 1 ml med pufferblanding, hvilket gav en -8 -7 -6 slutkoncentration på 10’ , 10 eller 10 M testforbindelse og ca. 100 λ n pM H-spiperon. Prøverne inkuberedes ved 37 C i 15 minutter, filtreredes i vakuum på glasfiberfiltre og taltes ved væskescintillationsspektro-25 metri. Da IC5Q ikke ved hver testforbindelse blev nået ved testforbindelsens højeste koncentration (ΙΟ-6 μΜ = 1000 nM), blev resultaterne anført som >1000 nM i tabel 2. Ved referenceforbindelserne, hvor IC5Q blev opnået (eller overskredet) med de oprindelige koncentrationer, blev disse tests gentaget under anvendelse af 1/4, k> 1, 2 og 4 gange den 30 koncentration (af de oprindelige koncentrationer), som skønnedes at være tættest på IC^q, for at kunne bestemme IC^q mere præcist. Disse sidstnævnte resultater er anført i tabel 2. Alle prøver gennemførtes in duplo.
35 B) Antagonisme af apomorfin-induceret emesis hos hunde
Som forsøgsdyr anvendtes beagle-hunde af begge køn, som ikke var blevet fastet. Både testforbindelser og apomorfin administredes subkutant som vandige opløsninger, idet testforbindelsen administreredes 30 DK 170332 B1 12 minutter før administrering af apomorfinen. Hundene observeredes i 60 minutter efter administrering af apomorfinen for enten emesis eller fuldstændig beskyttelse mod emesis (kvantal reaktion).
Apomorfin administreredes i en dosis på 0,3 mg/kg. Da testforbin-5 delserne i det væsentlige var uden apomorfinantagonisme, blev de administreret i en dosis på 3 mg/kg. Hvis der ikke blev opnået 50% antagonisme (forhindring af emesis) ved denne dosering, er dette anført som >3 mg/kg i tabel 1. Da sammenligningsforbindelserne, såsom metoclopramid, aliza-prid, cleboprid og domperidon har dopaminergisk antagonistaktivitet, 10 admini stredes lavere doser af disse standardforbindelser og de beregnede EDg0'er er anført i tabel 1. Alle tests gennemførtes med mindst to hunde.
C) Antagonisme af cispi atin-induceret emesis hos fritter 15 Voksne, kastrerede "Fitch"-fritter af hankøn (1,0-1,5 kg) anæste-tiseres med pentobarbital natrium (30 mg/kg, i.p.). Halsens ventral- og dorsalområde barberes og der laves et 3 cm langt snit. Den venstre halsvene frilægges og underbindes ved hovedenden med en silkesutur. Indføringskateteret fremstilles af et 18 cm langt "Silastic"-rør (0,020 20 inch I.D. x 0,037 inch O.D.) med en polyethylenmanchet på 2 cm (0,045 inch I.D. x 0,062 inch O.D.), fyldes med heparin (1000 enheder/ml) og forsegles ved den udragende ende med en 23 gauge x 1 inch nål, som er krympet i begge ender. Der laves et lille indsnit i hal svenen og kateteret indføres, idet den frie ende føres gennem en 13 gauge x 5 cm 25 trokar ind under huden og fastgøres med en silkesutur til nakken.
Fritterne anbringes i individuelle bure og får lov til at komme sig i 2-4 dage før testen.
På testdagen administreredes testforbindelserne i.v. (3 mg/ml eller 1 ml/kg) via kateteret 5 minutter før og 90 minutter efter cisplatin.
30 Cisplatinopløsningen fremstilledes ved tilsætning af 70°C fysiologisk saltvand, omrøring og sonikering indtil den var opløst. Den resulterende opløsning (4 mg/ml) holdtes på 40°C og administreredes i.v. (12 ml/kg) via kateteret. Efter administrering af cisplatin observeredes fritterne uafbrudt i fire timer og emetiske episoder registreredes. To eller flere 35 emetiske episoder inden for et tidsrum på 1 minut ansås for at være en enkelt episode.
Fritterne aflivedes med T-61 i.v. ved forsøgets afslutning og 9 kateterets korrekte placering kontrol!eredes. Testresultaterne er vist DK 170332 B1 13 i tabel 1 som den procentvise beskyttelse (trindelt reaktion) sammenlignet med saltvandsbehandling. Doseringen og antal af dyr er også anført for hver test.
5 D. Gastrokinetisk aktivitet
Et antal forbindelser ifølge opfindelsen har vist sig at forøge kontraktion af felt-stimulerede marsvine-ileum præparater. Denne aktivitet anses for at stå i forbindelse med in vivo gastrokinetisk (prokinetio) aktivitet, dvs. forøgelse af gastrisk motilitet og gastrisk 10 tømning.
Normale marsvin af hankøn (Hartley, Charles River), som vejede 300-400 g, aflivedes ved halsomdrejning. Ileums sidste del fjernedes efter at et segment på 10 cm, som var tættest ved det ileocækale forbindelsessted, var blevet kasseret. De 3-4 cm lange strimler anbragtes i et 20 15 ml organbad indeholdende Krebs fysiologiske pufferopløsning. Pufferet gennembobledes med 95% 02 - 5% C02 og holdtes ved 37°C. Hvilespændingen indstilledes til 1,0 g og vævene holdtes i ligevægt uden stimulering i 15 minutter. Til elektrisk stimulering førtes en platintråd (katode) op gennem 1 urnenet og en anden platintråd (anode) fastgjordes til glasstan-20 gen, der udspændte musklen. Vævene stimuleredes coaksialt med 1,5 gange den spænding, som var nødvendig til at frembringe maksimale trækningshøjder, med enkelte pulsslag, som varede 0,5 msek. og optrådte én gang hver 10. sekund. Efter ækvilibreringsperioden på 15 minutter (uden stimulering) tændtes for stimulatoren ("Grass S88"-stimulator) og vævene 25 fik lov til at stabilisere sig i ca. 1 time eller indtil trækningshøjden forblev konstant, idet de vaskedes hver 20. minut. Ileum-kontraktionerne registreredes isometrisk ved hjælp af en styrkefortrængnings-transducer ("Grass FT03C") og vistes på et "Dynograph"-registrerapparat. Nogle af forbindelserne med formel (I), som udviste forøgede kontraktioner af 30 felt-stimulerede marsvine-ileum præparater, er opført i tabel 2 med den gennemsnitlige, procentvise maksimal forøgel se, den minimale virksomme koncentration (/un), den virksomme koncentration^g (ED^q) og i nogle tilfælde den virksomme koncentration^ (EC50) (/iM).
i
H
DK 170332 B1 Λ
<D
J2
<D
+J
+»
^ CDOOfNJOOOtniOOOOOOCMOr-r^iooootnooicnoocnoocntDcncM
« r- r- T- t— s (U J2 O) ϋΡ
O
3 O S.
c a> C Ϊ w *» ^ x
5 o. S O
> .2 «= > •S u « ^
* % w S - M
C 05 π v 0) c v " g <u nnnnwnnwnnnnnnnn ‘^3 'ot O) >, <D c E Ό E o ^ _ ® O) m m * ro ,12 -Μ ‘5 £ io c I < Si I " S ® g ,j ro « <u · E ® ® “ O u ^ «
O! 'fc 3 C
ro ® "q 3 *· c ω c ^ 5* nnnnnnnnnnnnnnnn ro ETm\ y\j\y\y\/\y\/\y\/\^A~y\/\/\y\/\ v .2 c o o) w c m ε ·- o s- ,n ό o: o) o .2 ^ (0 £ to o <u ϊ O 1/5
C c g. g Q
g < 03 0) til 03 o £. o
Q o -E
ε c ^ ® cd £ α c c §{: _ oooooooooooooooo ,+J O oooooooooooooooo -}-s_,jn oooooooooooooooo O O T-r-r-T— t— vt— r~T— r-T— t— t— t— r-r- CO it-—
V
— (U
ro a 73 ε C aj rNn^mtoNoofflOrNro^tn® ;
IqW t— r- r- t- r— t— r- £_ ^ O ® li. i DK 170332 B1 15 0) _ΙΛ
<U
tf
>" CVJCMOCni^'OOOOCVI'iOf^.CM'it-^CVJUJ
-* h.h.iO'tiDLncncnoo^o^i^iOLnh-co CO T— 0)
Φ JO
i.
0) o\° u 3 Ό i.
C (D
— 4-> ti ~ +j x
(U
— ΙΛ α o ^ li) I > 73 «2 ·- -
Ϊ8 ^5 M
Q) E 5* » g (U t^j_ ΟΟΟΟΟΟΓΟΡΟγ-ΓΟγ-τ— r-rOr-τ— r-t— ΓΟΓΟ (0 D) >
’? E "U
o ^ _ O) m Φ ro ._ ή /-N 4-) (/) c tf c o < S < Q C- 4-1 ί ο »i- r- -H ^
<U
- s- OJ O
tu tu -S · n o ^ tn ί * 5 § - m r -C S1 rororororororororocofororoforororo £·— —£ ΛΑΛΑΛΛΛΑΑΑΛΛΑΑΛΛΑ I CO \
« C o D
c ¢: -c E
O m 'S
U> O ·- _ ro £ tn o +» o e> -K5 c å E Ω
< ro tu UJ
g I
• o E
α c c •“(UV-*' £-5° ooooooooooooooooo
Wh o ooooooooooooooooo 1 t. 10 ooooooooooooooooo X o U r-r-r-t— t— r-t— t— r- r- r- r- r- r-r-r-r- 00 ifl — Q) “ ® tu α
Op oocnor-'a-mcoh'Wcnor-MM^i-LOO
c & rrNNNNNNwttinnnnnnn £ J2 o ® u.
DK 170332 B1 16
A
<ϋ — α> Ι-»
+J
t'Nr-tMrLrtNrOtflM^WNfWr· ·* mmr^QDoocncDr^-oor' t u a h σι σι ι/i 4-> 03 <j) Ώ
ία) tiP
u 3 Ό s.
c ω
I τ N
t; x
(D
— in α o ^ w JC >
υ .2 ·- /«N
* s ™ M
C 01 η fl) C v 11 * g <D COCOCOCOCOCOCOPOr-COr— τ— τ-ΟΟτ- f- τ- in O) >.
Έ ε ^ o- ^ _
0> w fD
m -u /-\ +* tn c -¾ C o < 5 < a ~ L.
£ s-/ — 4-» ^ ^ o · o3 ω ® “ Q «_&> 1 w μ " § = '
<u C -C 51 COCOOOCOCOCOOOCOCOCOCOCOOOCOOOCOCO
— -X· I w \
.2 C o CD
C !C -C £ 0 s- m ^ CD o .2
(0 £ W O
+; ο <u λ 3 ο* ε ω
< (U (U LU
' σι a> σι ε
o. c C
jji “· Γ _ ooooooooooooooooo V* ±5 o ooooooooooooooooo LH ooooooooooooooooo 1 o U r-T— r~r*t— r-r— r-r-T- γ-t— r— r— r— r-T— 00 _ ζΝ,ζΝ.ΛΛΛ/ν/ΝΛΛ/^ΛΛ/ν/νΛ/'^/Ν.
0) — Q) <D Q.
V £ r'.OOOOr-fvJCO'i-tncOr^ODOOr-WCO
c q) ntonift'Tt^^'i^'itinininifl o <n •t -* o ®
LL
DK 170332 B1 17 β) ιη ω £
rfflrffllDtONrrOlhOO
s 00(0001010(0100-0-,00041^.10 tn +j ®
φ JO
φ ο\° υ 3 O i.
C Ο 11 w t; x fo α o ^ tn χ: > “ « ·- ~
*fe S ™ M
Φ E x 11 * g<u ^ j_ rnnnnnconnnnnci tn di >, r E Ό o ^ _ i? in !3
tn C
£ C O < S < Ω +> Ι Ο 4- 'w' ts ~ 5 fe 5 2
2 ™ -o i ' W « O N
oc^S5 nootococomropomoocTo
Ξ·«— A A A A A A A A A
i tn \ .« c O O) C 4- É 0 1. -^ σ> o “ _ to £ to o £ ο o>
C Q_ £ D < to Q) LU
s I
Si & 9 CL C C r- ·— (U w - Q-TO OOOOOOOOOOOr-'O- OOOOOOOtOOr-COt-' j_ irt 00000000-0(004 ^ X η U r* r- r- r- r- r· r- r* ,, CO 4-- /\ /\ /\ /\ y\ y\ y\ /s 11 1 * tu £ c J£ φ 2 Ό 5 10 ® a Q- S ξ ·- c
Op 'O-LDCOO'COtDOr-OJ o S- ^ *- b
Co3 lOLOininLOincococo—ng-a) < £ 3 S -g £
o Q) <U = — O
il S < U Ω * DK 170332 B1 18
/-N /-N
• * /-S
-J -I o • · r-v /->» /"'V /~\ /-\ /"> /'-N ^ /"> o o © oo σ> o^rAhArco *» K s /^N s ^ s ^ v 00 I *«* rtvO A\0 NNLOCOOCDO^CVJrrr^
s Ϊ1 I I I CM I I I I I 1 OJ I
m 01 r— CO CM I n O 0 CO W lil V ro ^ ^ CM >-**·»«.*.·*© ·· c-COCOr-OCMCOCOr-CO'~'r- (—J ¢-j v-/ v_/ v_/ >V> v_/ v-^ S-/ S-/ s_/ λ00 r^0 n n n inr'-’M- r^cntnco *-J LJ k. v. s. ** v. s v k k 1L1UJ γ-ιΛ’Μ-οΟΟΟΟιΛιΛγ-ΙΛΟΓΜ r- r- /—s ε c o
5 CO
c2 r- r-O CO r- T- » c r" **· *«· v ·*. s s.
* 2 o S o o o o o o
! « S
s i g
% Έ. > X
4-> >
+J
ro
CM
— ¢) ro 2 w JD 4-> — 5 ro ro J; “ 5 ^ ^ 5 H.E2Sa.a.aaSa.
3 ^ LT O n -5 S w S o © o © © P C ·— «2 r- OO r- r- 00 00 4-* (Λ > On w g +-1 5 Ό Ό Ό Ό Ό Ό
ro S C E 0) CD (1) cd ω (D
O cg« > > > > > > S o * e\0 (SP bp bp e\0 o\0 ,¾ *r S co tn cm v- cn co O Q. E in t n i·"· o- co oo c.
CD
+J
ro L. __ _ ro 'cJ- co co m co co ro Q-
c S
< o.
(D
« ro ro o.
Og ^ <3- CO h- σ> r-
C ro c— c— r— c— CM
!o w £ * o ® LL ._ DK 170332 B1 19 • · t— -J -J LO ^ . · ^ {η Λ v ^ 00
Uf \ ·. /-“s x— -. LO *t—t O CO * ' ^
^ T— CO I T— - LO r“ r“ /"“s I "ί Γ (D
.e _,0 I LO CO I r- r- CM CM LO LO I i r-
?λ ?« cn I CM UD I I I I ^ LO CM O 05 I
ο/'* «.vinoco^r-i ^ - in w pen ^ ^ o co > ·- 00-^^000^-05 05 00^^0^ W S_/ V W v—' C—'
O O CM CO
™ *P lo co r^ co 05 lo co cm o r- oo LJ lj ^ s. ·» »s * ** *· s ^ v lu lu o^ocDOLncMooojo>OLnr-r^
r- r- CO
/-*\
E
ZL
C
.2 • +j oo _ = -2 - ® ® Q0§° o o t— O o i t g Έ > -* S~\
P
CO
ω 4-» Ι Ο μ- ψ ~ i i i t t t t t t
e-pSOOOO-OOO
£ c E o) cd <i) ο) o ω a) cg« > > > > > > > c O -Ϊ o\° o\° o\° o\° o\° o\° o\° d) P CO in CO c£> S LO r- 05
O CL E LO oo LO 'ί 'Cf LO LO
i.
d> 4-»
CD
rø Μ- 'ί- O ^ «3- CO M- fl $- c i? < CL 0) « « cd α
Op to o- O OD O r- CD
C § Γ0 CO "CO "? LO LO LO
n “> g * o ® LL ._ DK 170332 B1 20 • ^
-I -i CM
• · r-N *.
^ ^ ^ o r- 'S· I - ^ O
rtPrtO Nri-MOONNM
?% in i i i t— lo t i i
0505 OOfNIvnoO
\> v/ ^ *- ** O O ^ s oooror-wcor-r^· (—! Q v_>" V-' V—" '—1 >·—' ' m in 00 X ,-r m co cm co co co UJ LU r-LOLnOO'Cfc— r— CM r- «•-s
E
3.
c o ' m co
-- S CO O r- O
fog O" r-" o" O
Es® I ± o
Έ. > XI
4-> ro ΙΛ +j S_ ,o «t- <u ^ i2 CM *" ® 5 «j ^ ^ CO O) ^ ^ ^ ^ ® 5 £ .Ω ·— w o o <=> o o ro c ·- ϋ co r- co co I- in > —
Et? TJ TJ Ό Ό m C E 0) V Q) 0) cg« > > > > g P 7π <*° o\P e\0 o\°
Æh? cm oo co CM
ϋ α E r*· co co co i- ω +> ro ro 'er co co o ro Q- ** ffi c i.
< α Ό
ω E
Æ ω g ® α n "2 E co 05 o o c aj m m co — *λ « y -C o
S_ “ +J
o ® 0) u. ._ s DK 170332 B1 21
Tabellerne 1 og 2 viser, at forbindelserne med formel (I) har en nyttig anti-emetisk og gastrokinetisk aktivitet, mens tabel 1 viser, at forbindelserne i det væsentlige er fri for dopaminergisk antagonisme, hvorved man undgår de tendenser til bivirkninger, som de for tiden til-5 gængelige anti-emetiske og gastrokinetiske substituerede benzamidmidler udviser.
Forbindelserne med formel (I) kan enten administreres oralt, parenteral t eller som suppositorier. Når de i tilfælde af patienter, som modtager kemoterapeutiske kræftmidler såsom cisplatin, anvendes som anti-10 emetiske midler, gives de fortrinsvis som en intravenøs infusion fortyndet i et større volumen parenteral opløsning (såsom "Dextrose" - 5% i vand, "Dextrose" - 5% i 0,45% natriumchlorid, Ringer's injektion eller laktat-behandlet Ringer's injektion). Når de anvendes som gastrokinetiske midler, gives forbindelserne fortrinsvis oralt, hvis symptomerne 15 ikke er alvorlige. Ved alvorlige symptomer bør terapien fortrinsvis begyndes med i.m. eller i.v. administrering, indtil de alvorlige symptomer aftager, på hvilket tidspunkt den orale administrering kan indledes.
Doseringen af forbindelserne med formel (I) er afhængig af, af 20 hvilken grund de tages (anti-emetisk eller gastrokinetisk), hvilken specielle forbindelse der administreres, patientens alder, vægt og almene helbredstilstand samt sygdommens alvor, og overlades til lægens skøn.
Når de tages af gastrokinetiske grunde, administreres forbindelser-25 ne med formel (I) almindeligvis i en dosis fra 1-100 mg og fortrinsvis fra 5-50 mg, fra 2-5 gange daglig og fortrinsvis fire gange daglig, fx. før hvert måltid og ved sengetid.
Til forhindring af kvalme og opkastning, som er forbundet med emetogeniske kemoterapeutiske kræftmidler, administreres forbindelserne 30 med formel (I) almindeligvis (fortyndet i et større volumen parenteral opløsning) i en dosis fra 0,1-50 mg/kg og fortrinsvis fra 0,5-10 mg/kg, som gives flere gange daglig. Hvilken specielle dosering der anvendes, er afhængig af de ovenfor nævnte faktorer samt emetogeniciteten af det kemoterapeutiske kræftmiddel. Generelt bør den første dosis gives før 35 administreringen af det kemoterapeutiske kræftmiddel, fx. 30 minutter før, og dernæst hver 2-8 timer efter administrering af det kemoterapeutiske middel indtil kvalme- og opkastningssymptomerne aftager eller bliver mindre alvorlige, fx. i 12-24 timer.
DK 170332 B1 22
Tabletter og kapsler til oral brug er fortrinsvis i enhedsdosisform og kan indeholde konventionelle excipienter såsom bindemidler, fyldstoffer, tabletterings-smøremidler, desintegrationsmidler, befugtnings-midler o.l. Tabletterne kan om ønsket være film-overtrukket ved konven-5 tionelle teknikker. Flydende præparater til oral brug kan være i form af vandige eller olieagtige suspensioner, opløsninger, emulsioner, sirupper eller eleksirer eller kan være et tørt produkt til rekonstituering med vand eller andre egnede vehikler før brug. Flydende præparater kan indeholde konventionelle tilsætninger, såsom suspenderingsmidler, 10 emulgeringsmidler, ikke-vandige vehikler (inklusive spiselige oliesorter), konserveringsmidler samt smags- og/eller farvemidler.
Til parenteral administrering kombineres forbindelserne med formel (I) med en steril vehikel. I afhængighed af vehikl en og koncentrationen af den aktive bestanddel kan doseringsformen være en opløsning eller 15 suspension. Vehi kl en vil i almindelighed omfatte sterilt vand, i det mindste i vid udstrækning, selvom saltvandsopløsninger, glukoseopløsninger o.l. kan anvendes. Der kan også anvendes injicerbare suspensioner, i hvilket tilfælde der kan anvendes konventionelle suspenderingsmidler. Der kan også sættes konventionelle konserveringsmidler, 20 puffermidler o.l. til den parenterale dosisform.
Til faste dosisformer kan der enten anvendes den fri base eller et salt af forbindelserne med formel (I). I tilfælde af vandige opløsninger, enten orale eller parenterale, foretrækkes det ofte at anvende et salt af forbindelserne med formel (I) p.g.a. den sædvanligvis højere 25 opløselighed af saltene i vandige opløsninger.
Det er specielt fordelagtigt at formulere de ovenfor anførte farmaceutiske præparater i enhedsdosisform p.g.a. den lette administrering og doseringens ensartethed. Enhedsdosisform henviser til fysisk små enheder, som er egnede som enhedsdoser, idet hver enhed indeholder en 30 forud fastlagt mængde aktiv bestanddel, som er beregnet til at frembringe den ønskede virkning, i forbindelse med den ønskede farmaceutiske bærer.
Den foreliggende opfindelse omfatter også farmaceutiske præparater til lindring af kvalme og opkastning, som omfatter en effektiv anti-35 emetisk mængde af mindst én forbindelse med formel (I) eller et salt, hydrat eller sol vat deraf, samt en farmaceutisk acceptabel bærer.
Opfindelsen omfatter desuden farmaceutiske præparater til behandling af forstyrrelser i forbindelse med forsinket gastrisk motilitet, DK 170332 B1 23 hvilke præparater omfatter en effektiv mængde af mindst én forbindelse med formel (I) til lettelse af gastrisk motilitet, eller et salt, hydrat eller sol vat deraf, samt en farmaceutisk acceptabelt bærer.
Som anvendt heri og i kravene betyder betegnelsen "(lavere)al kyl" 5 en ligekædet eller forgrenet alkylkæde indeholdende fra 1-6 carbon-atomer. Ligeledes henviser betegnelserne "(lavere)alkenyl" og "(lavere)-alkynyl" til alkenyl- eller alkynylkæder indeholdende fra 2-6 carbon-atomer. Alle heri angivne temperaturer er i °C.
10 Præparation nr. 1 4-amino-5-chlor-N-f2-(diethyl ami no)ethyl!-2-hydroxybenzamid A) 4-amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethy11-2-hydroxybenzamid, hydrochlorid 15 Til en afkølet (<10°) omrørt suspension af natriumhydrid (57,44 g med 60%, 1,436 mol) i DMF (1275 ml) sattes dråbevis en kold opløsning af ethanthiol (89,22 g, 1,436 mol) i DMF (250 ml). Efter hydrogenudvikling var ophørt tilsattes 4-amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-methoxybenzamid (287,0 g, 0,957 mol) (fremstillet iht. US-patentskrift 20 nr. 3.357.978 (1965)) og blandingen opvarmedes i et oliebad ved 100-105° i 90 minutter. Opløsningsmidlet fjernedes i vakuum og remanensen opdel-tes mellem methylenchlorid (800 ml) og vand (400 ml). Det vandige lag vaskedes med en yderligere portion methylenchlorid og de kombinerede organiske ekstrakter tilbagevaskedes med vand (150 ml). Den kombinerede 25 vandige fase afkøledes i et isbad og behandledes med koncentreret saltsyre (200 ml). Efter 20 minutter opsamledes udfældningen ved filtrering, sugedes kort på filteret, opslæmmedes med methanol (500 ml) og filtreredes igen. Produktet tørredes i vakuum til opnåelse af 302,3 g (98%) ønsket forbindelse som et lyst beige-farvet fast stof, smp. 235-237°C.
30 Analyse for Cj^QClNjOg.HCl:
Beregnet: C, 48,46; H, 6,57; N, 13,04; Cl, 22,00 Fundet: C, 47,67; H, 6,73; N, 12,84; Cl, 21,43.
B) 4-ami no-5-chlor-N-Γ2-(diethyl ami no)ethyl 1-2-hydroxybenzamid 35 Til omrørt, koncentreret ammoniumhydroxid (6 ml) sattes 4-amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-hydroxybenzamid,hydrochlorid (3,0 g, 0,0093 mol) og blandingen omrørtes i yderligere 5 minutter efterfulgt af tilsætning af 3 til 4 ml vand og yderligere omrøring i 5 minutter. Efter DK 170332 B1 24 filtrering vaskedes det faste stof to gange, hver gang med 3 ml vand, hvilket efter tørring gav 2,37 g af den ønskede forbindelse, smp. 134-136°C.
NMR-spektrum (90 MHz) i CDClj gav de følgende resonanser S: 7,26 5 (s, IH); 6,90 (s, IH); 6,14 (s, IH); 4,39 (s, 2H); 3,40 (s, 2H); 2,60 (multiplet, 6H); 1,06 (t, 6H).
Præparation nr. 2 4-ami no-5-chlor-N-Γ2-(di ethyl ami no)ethyl1-2-hydroxybenzami d 10 (alternativ fremgangsmåde)
En blanding af 4-amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-methoxy-benzamid (29,5 g, 0,1 mol), natriumhydroxidkugler (4,0 g, 0,1 mol) og 1,2-propandiol (70 ml) omrørtes og opvarmedes under tilbagesvaling i 20 timer efterfulgt af koncentrering i vakuum. Remanensen behandledes med 15 IN HC1 (100 ml) og koncentreredes igen i vakuum. Remanensen kromatogra-feredes på silica under anvendelse af methylenchlorid- (90), methanol-(10) og ammoniak- (0,5) opløsningsmiddel system. De passende fraktioner kombineredes og koncentreredes i vakuum og remanensen omkrystalliseredes fra ether til opnåelse af 9,3 g produkt. Produktet opløstes i varmt vand 20 og opløsningen filtreredes over aktivkul. Filtratet afkøledes og filtreredes til opnåelse af 6,7 g brun-farvet ønsket forbindelse, smp. 126-127° (US-patentskrift nr. 3.357.978 anfører smp. 160°).
Analyse for C13 H20C1N3°2:
Beregnet: C, 54,64; H, 7,05; N, 14,70 25 Fundet: C, 54,44; H, 7,15; N, 14,65
Præparation nr. 3
Tetra-N-butylammoniumsalt af 4-amino-5-chlor-N-r2-(diethylamino)ethyn- 2-h.ydrox.ybenzamid 30 En opløsning af 4-amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-hydroxybenzamid,hydrochlorid (10 g, 0,031 mol), 5 g natriumhydroxid og 100 ml vand behandledes under omrøring med tetra-n-butylammoniumhydro-gensulfat (10,6 g, 0,031 mmol). Krystallerne opsamledes, vaskedes med vand og tørredes (14,7 g, 87%). Omkrystallisation fra ethyl acetat gav 35 den ønskede forbindelse, som indeholdt k mol vand, smp. 136,5-138,5°.
Analyse for C29H55^W0’® HgO:
Beregnet: C, 64,95; H, 10,53; N, 10,44; H20, 1,71 Fundet: C, 65,06; H, 10,42; N, 10,40; H20, 1,41.
DK 170332 B1 25
Eksempel 1 4-amino-5-chlor-N-r2-(diethyl amino)ethyTl-2-(2-methoxyethoxy)benzamid En blanding af 4-amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-hydroxy-benzamid,hydrochlorid (2,50 g, 7,76 mmol), 2-chlorethyl methyl ether (1,47 5 g, 15,5 mmol), kaliumcarbonat (2,14 g, 15,5 mmol) og natriumbromid (0,80 g, 7,76 mmol) i 40 ml dimethyl formamid (DMF) omrørtes under tilbagesvaling i 4 timer. DMF fjernedes under vakuum og remanensen genopløstes i methylenchlorid og vaskedes med vand og fortyndet NaOH. Opløsningsmidlet afdampedes og produktet kromatograferedes under anvendelse af en gra-10 dient-eluering af methanol-methylenchlorid indeholdende 0,25% NH^OH. De passende fraktioner kombineredes og inddampedes til opnåelse af 2,34 g (87,6%) flødefarvet fast stof. Omkrystallisation af remanensen fra ethyl acetat gav den ønskede forbindelse som et hvidt fast stof, smp. 108-110,5°.
15 NMR-spektret (90 MHz) i CDCl^ gav de følgende resonanser: δ 8,19 (s, IH); 6,35 (s, IH); 4,5 (hs, 2H); 4,2 (m, 2H); 3,8 (m, 2H); 3,5 (m, 2H); 3,49 (s, 3H); 2,59 (m, 6H); 1,02 (t, 6H).
Analyse for C16H26C,N3°3:
Beregnet: C, 55,89; H, 7,62; N, 12,2; Cl, 10,31 20 Fundet: C, 55,66; H, 7,66; N, 12,15; Cl, 10,35
Eksempel 2 4-amino-5-chlor-N-r2-(diethylamino)eth.yli-2-(2-hydrox.yethox.y)benzamid Den almene fremgangsmåde fra eksempel 1 gentoges med undtagelse af, 25 at den deri anvendte 2-chlorethylmethylether erstattedes med 1,50 g (18,62 mmol) 2-chlorethanol. Det urene produkt rensedes ved lynkromatografi på 50 g silicagel (230-400 mesh) under anvendelse af en gradient-eluering af methanol-methylenchlorid indeholdende 0,25% ammoniak. De passende fraktioner kombineredes og den faste remanens omkrystal1 isere-30 des fra acetonitril til opnåelse af 1,30 g (42,5%) ønsket forbindelse, smp. 144-146,5°C.
NMR-spektret (90 MHz) i DMSO/CDClg gav de følgende resonanser: δ 8,1 (s, IH); 6,4 (s, IH); 4,75 (bs, 2H); 4,05 (m, 4H); 3,6 (m, 2H); 2,7 (m, 6H); 1,1 (t, 6H).
35 Analyse for Cj5H24C1N303:
Beregnet: C, 54,62; H, 7,33; N, 12,74; Cl, 10,31
Fundet: C, 54,67; H, 7,88; N, 12,92; Cl, 10,69 DK 170332 B1 26
Eksempel 3 4-amino-5-chlor-N-r2-(diethylaminolethyl1-2-(2,2-dimethoxyethoxy)benz-amid
En blanding af 4-amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-hydroxy-5 benzamid,hydrochlorid (8,06 g, 0,025 mol), chloracetaldehyddimethyl-acetal (6,23 g, 0,05 mol), kaliumcarbonat (6,91 g, 0,05 mol) og natriumbromid (2,57 g, 0,025 mol) i 100 ml tør DMF omrørtes under tilbagesvaling i 8 timer. Efter 4 timer under tilbagesvaling tilsattes en yderligere mængde alkyleringsmiddel (6,23 g, 0,05 mol). Blandingen 10 filtreredes og DMF fjernedes under vakuum. Den olieagtige remanens genopløstes i methylenchlorid og vaskedes sekventielt med vand, vandig 1,0 N NaOH, vand og mættet NaCl-opløsning. Opløsningsmidlet afdampedes og produktet rensedes yderligere ved kromatografi under anvendelse af.en gradient-eluering af methanol-methylenchlorid indeholdende 0,25% ammo-15 ni ak. De passende fraktioner kombineredes og inddampedes til opnåelse af en gul remanens. Omkrystallisation fra ethylacetat-petroleumsether gav den ønskede forbindelse som et hvidt fast stof, vægt 5,5 g (59,8%), smp. 64-67°.
NMR-spektret (90 MHz) i CDClg gav de følgende resonanser: & 8,19 20 (s, IH); 6,32 (s, IH); 4,83 (t, 2H); 4,42 (bs, 2H); 4,08 (d, 2H); 3,55 (m, 2H); 3,50 (m, 2H); 2,41 (m, 6H); 1,1 (t, 6H).
Analyse for C17H28C1N3°4:
Beregnet: C, 54,61; H, 7,55; N, 11,24; Cl, 9,48 Fundet: C, 54,21; H, 7,42; N, 11,07; Cl, 10,34 25
Eksempel 4 4-amino-5-chlor-N-r2-(diethyl amino)ethyl1-2-r(2-methoxyethox.y)-methyloxylbenzamid
Til en grundigt omrørt suspension af natriumhydrid (0,34 g med 60%, 30 0,014 mol) i 5 ml tør DMF sattes en opløsning af 4-amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-hydroxybenzamid (3,57 g, 0,012 mol) i 15 ml tør DMF ved stuetemperatur i løbet af 18 minutter. Blandingen omrørtes dernæst i yderligere 1 time til opnåelse af en i det væsentlige klar opløsning. Dertil sattes dråbevis en opløsning af 2-methoxyethoxymethyl-35 chlorid (1,74 g, 0,014 mol) i 5 ml tør DMF. Efter yderligere 4 timer ved omgivelsestemperatur koncentreredes blandingen i vakuum og remanensen opdel tes mellem vand (200 ml) og methylenchlorid (75 ml). Den vandige fase ekstraheredes to gange med 75 ml portioner af methylenchlorid. Ef- DK 170332 B1 27 ter kombinering vaskedes den organiske fase tre gange med 50 ml 10% vandig natriumhydroxid og tre gange med saltvand, tørredes over natriumsulfat, filtreredes og koncentreredes i vakuum til opnåelse af 4,26 g remanens. Omkrystallisation fra ether gav 2,53 g ønsket forbindelse, smp.
5 79-81°C.
NMR-spektret (90 MHz) i DCC13 gav de følgende resonanser: 8 8,18 (s, 2H); 6,61 (s, IH); 5,40 (s, 2H); 4,40 (s, 2H); 3,84 (m, 2H); 3,50 (m, 4H); 3,44 (s, 3H); 2,56 (m, 6H); 1,04 (t, 6H).
Analyse for Cj^gClNgO^: 10 Beregnet: C, 54,60; H, 7,56; N, 11,24
Fundet: C, 54,16; H, 7,75; N, 11,16
Eksempel 5 4-amino-5-ch1or-N-Γ2-(diethylaminolethyll-2-(2-propanon-l-yl)oxybenzamid 15 Til en omrørt suspension af 4-amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-hydroxybenzamid,hydrochlorid (5,0 g, 16 mmol) og kaliumcarbonat (10,62 g, 77 mmol) i DMF (25 ml) sattes chloracetone (2,32 g af 90%, 22 mmol) og blandingen omrørtes kraftigt i 5 timer, hældtes i vand (130 ml) og filtreredes, hvilket efter tørring gav 4,57 g urent produkt. Produk-20 tet opløstes i methylenchlorid og filtreredes over en kort al uminium-oxidkolonne efterfulgt af koncentration og omkrystallisation af remanensen fra toluen til opnåelse af 4,16 g (78%) ønsket forbindelse som et hvidt fast stof, smp. 105-106,5°.
NMR (90 MHz) i CDClg gav de følgende resonanser: 8 8,44 (s, IH); 25 8,24 (s, IH); 6,16 (s, IH); 4,72 (s, 2H); 4,4 (s, 2H); 3,6 (m, 2H); 2,68 (m, 6H); 2,28 (s, 3H); 1,08 (t, 6H).
Analyse for C16H24C1N303:
Beregnet: C, 56,21; H, 7,08; N, 12,29; Cl, 10,37 Fundet: C, 56,14; H, 6,97; N, 12,29; Cl, 10,29 30
Eksempel 6 4-amino-2-(2-phenyl-2-oxoethoxy)-5-chlor-N-r2-(diethyl amino)ethyljbenz-amid
Til en omrørt suspension af natriumhydrid (320 mg med 60%, 8 mmol, 35 vasket med n-pentan) i DMF (15 ml) sattes 4-amino-5-chlor-N-[2-(diethyl-amino)ethyl]-2-hydroxybenzamid,hydrochlorid (1,289 g, 4 mmol) og blandingen omrørtes i 20 minutter efterfulgt af tilsætning af chloraceto-phenon (619 mg, 4 mmol). Blandingen omrørtes i 4 timer og hældtes i is- DK 170332 B1 28 koldt vand (50 ml), hvorefter der udskiltes et fast stof. Dette stof isoleredes ved filtrering, tørredes og omkrystalliseredes fra methanol til opnåelse af 810 mg (50%) ønsket forbindelse som hvidt fast stof, smp. 153-4°.
5 NMR-spektret (90 MHz) i CDC13 gav de følgende resonanser: δ 8,64 (bs, IH); 8,2 (s, IH); 8 (m, 2H); 7,6 (m, 3H); 6,22 (s, IH); 5,36 (s, 2H); 4,4 (s, 2H); 3,52 (m, 2H); 2,64 (m, 6H); 1,01 (m, 6H).
Analyse for C2l^26^N3°3:
Beregnet: C, 62,45; H, 6,49; N, 10,40; Cl, 8,78 10 Fundet: C, 62,54; H, 6,39; N, 10,83; Cl, 8,68
Eksempel 7 A) 4-amino-2-(butan-2-on-3-yl)oxy-5-chlor-N-r2-(diethylaminolethvll-benzamid 15 Til en omrørt suspension af natriumhydrid (40 mg med 60%, 1 mmol, vasket med n-pentan) i DMF (2 ml) sattes 4-amino-5-chlor-N-[2-(diethyl amino)ethyl]-2-(2-propanon-l-yl)oxybenzamid, fremstillet i eksempel 5 (0,349 g, 1 mmol) under nitrogen. Blandingen omrørtes indtil hydrogenudvikling var ophørt, hvorefter der tilsattes iodmethan (0,07 ml, 160 20 mg, 1,1 mmol) og omrøring fortsattes i 1 time. Blandingen opdeltes mellem vand og methylenchlorid og den organiske fase vaskedes med vand, tørredes, koncentreredes og remanensen kromatograferedes på deaktiveret silica under anvendelse af methylenchlorid (100), methanol (4,5) og ammoniak (0,5) som opløsningsmiddel system. De passende fraktioner kombi-25 neredes til opnåelse af 160 mg ønsket forbindelse som en tung olie.
NMR-spektret (90 MHz) i CDC13 gav de følgende resonanser: S 8,24 (s, overlejret over bred singlet, 2H), 6,08 (s, IH), 4,70 (q, J=5,4 Hz, IH), 4,44 (s, 2H), 3,56 (m, 2H), 2,62 (m, 6H), 2,2 (s, 3H), 1,6 (d, J»5,4 Hz, 3H), 1,04 (t, 6H).
30 B) 4-amino-2-(butan-2-on-3-yl)oxy-5-chlor-N-r2-(diethylamino)ethyll-benzamid,hydroch1orid
Til en omrørt suspension af 4-amino-5-chlor-N-[2-(diethyl amino)-ethyl]-2-hydroxybenzamid,hydrochlorid (1,94 g, 6 mmol) og kaliumcarbonat 35 (4,16 g, 30 mmol) i DMF (10 ml) sattes 3-chlor-2-butanon (0,95 g, 8,9 mmol) og blandingen omrørtes i 3 timer, hvorefter den hældtes i vand og ekstraheredes med methylenchlorid. Ekstrakten vaskedes grundigt med vand, tørredes og koncentreredes i vakuum. Remanensen opløstes i 1-pro- DK 170332 B1 29 panol og behandledes med 2N HC1 efterfulgt af koncentration til opnåelse af en olieagtig remanens. Remanensen krystalliseredes fra acetone og produktet omkrystalli seredes fra 2-propanol til opnåelse af 1,4 g ønsket forbindelse, smp. 98°C, som et hemihydrat.
5 Analyse for Cjy^gClNjOj.HCl.0,5^0:
Beregnet: C, 51,00; H, 6,80; N, 10,50; Cl, 17,71 Fundet: C, 51,26; H, 6,86; N, 10,51; Cl, 17,38 C) 4-amino-2-(butan-2-on-3-vl)oxy-5-chlor-N-r2-(dieth.ylamino)eth.yH-10 benzami d,hydrochlori d
Til en omrørt suspension af 4-amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-hydroxybenzamid,hydrochlorid (19,4 g, 60 mmol), kaliumcarbonat (41,6 g, 0,3 mol) og natriumiodid (10 g) i DMF (100 ml) sattes 3-chlor- 2-butanon (9,5 g, 89 mmol) og blandingen omrørtes kraftigt og opvarmedes 15 til 70-80° i 2 timer efterfulgt af afkøling og opdeling mellem vand og methylenchlorid. Den organiske fase vaskedes med vand, tørredes og koncentreredes. Remanensen behandledes med 2N HC1 og desti lieredes azeo-tropt med n-propanol og krystalliseredes fra acetone til opnåelse af 19,0 g (81%) ønsket forbindelse, smp. 177-179°C.
20
Eksempel 8 4-amino-5-chlor-N-r2-(diethylamino)ethyll-2-r(3-methyl)-5-hexen-2-on-3-ylloxybenzamid
Til en omrørt suspension af natriumhydrid (0,2 g med 60%, 5 mmol, 25 vasket med n-pentan) i DMF (10 ml) sattes dråbevis en opløsning af 4-amino-2-(butan-2-on-3-yl)oxy-5-chlor-N-[2-(diethyl amino)ethyl]benzamid (1,78 g, 5 mmol) i DMF (10 ml). Efter hydrogenudvikling var ophørt tilsattes allylbromid (690 mg, 5,7 mmol) og blandingen omrørtes i 72 timer efterfulgt af opdeling mellem vand og methylenchlorid. Den organiske fa-30 se vaskedes med vand, tørredes og koncentreredes. Remanensen kromatogra-feredes på deaktiveret silica under anvendelse af methylenchlorid (100), methanol (4) og ammoniak (0,5). De passende fraktioner kombineredes til opnåelse af 0,58 g urent produkt som en tung olie. Olien krystalliseredes fra ether til opnåelse af den ønskede forbindelse som et hvidt fast 35 stof, smp. 138-140°.
NMR-spektret (90 MHz) i CDClg gav de følgende resonanser: S 8,24 (S, IH), 8,0 (bs, IH), 5,92 (s, IH), 5,9-5,0 (m, 4H), 4,38 (bs, 2H), 3,58 (m, 2H), 3,0-2,3 (m, 8H), 2,28 (s, 3H), 1,62 (s, 3H), 1,04 (t, 6H).
DK 170332 B1 30
Analyse for C20H30C1N3°3:
Beregnet: C, 60,67; H, 7,68; N, 10,61 Fundet: C, 60,34; H, 7,67; N, 10,54 5 Eksempel 9 4-amino-5-chlor-2-(cyclohexanon-2-yl)oxy-N-[2-(diethyl amino)ethyl 1-benzamid
En suspension af 4-amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-hydroxybenzamid,hydrochlorid (6,4 g, 20 mmol) og kaliumcarbonat (13,8 g, 10 0,1 mol) i DMF (34 ml) og 2-chlorcyclohexanon (3,8 g, 28,6 mmol) omrør-tes i 4 dage efterfulgt af opdeling mellem vand og methylenchlorid. Den organiske fase vaskedes grundigt med vand, tørredes og koncentreredes. Remanensen kromatograferedes på deaktiveret silica under anvendelse af methylenchlorid (100), methanol (4) og ammoniak (0,5) som opløsningsmid-15 delsystem. De passende fraktioner kombineredes og rensedes yderligere med lavtryks-væskekromatografi til opnåelse af 1,0 g ønsket forbindelse som et farveløst skum.
NMR-spektret (90 MHz) i CDC13 gav de følgende resonanser: δ 8,4 (bs, IH), 8,16 (s, IH), 6,14 (s, IH), 4,7 (m, IH), 4,3 (s, 2H), 3,56 (q, 20 J=7,2 Hz, 2H), 2,62 (m, 6H), 2,3-1,4 (m, 8H), 1,04 (t, J=7,2 Hz, 6H).
Analyse for CigH2øClN303:
Beregnet: C, 59,75; H, 7,39; N, 11,00; Cl, 9,29
Fundet: C, 59,40; H, 7,32; N, 10,94; Cl, 8,99 25 Eksempel 10 4-amino-5-chlor-N-r2-(dieth.ylamino)ethyn-2-r(2-hydrox,vimino)propan-l-ylloxybenzamid
En blanding af 4-amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyll-2-propa-non-l-yl)oxybenzamid (1,0 g, 2,9 mmol) og hydroxylaminhydrochlorid (0,3 30 g, 4,3 mmol) i methanol (20 ml) opvarmedes under tilbagesvaling i 10 minutter efterfulgt af koncentration i vakuum. Remanensen opdeltes mellem vandigt natriumcarbonat og methylenchlorid. Den organiske fase tørredes og koncentreredes og remanensen opløstes i methanol, behandledes med aktivkul og filtreredes. Filtratet koncentreredes i vakuum og rema-35 nensen krystalliseredes fra ethylacetat-n-pentan til opnåelse af 0,58 g .
(56%) ønsket forbindelse indeholdende 0,25 mol vand fra krystallisationen, smp. 112-113°.
DK 170332 B1 31 NMR-spektret (90 MHz) i CDCl^ gav de følgende resonanser: 8 9,16 (s, IH), 8,32 (s, IH), 6,36 (s, IH), 4,72 (s, 2H), 4,36 (s, 2H), 3,68 (m, 2H), 2,68 (m, 6H), 1,92 (s, overlejret over en bred absorption, 4H), 1,12 (t, 6H).
5 Analyse for C16H25N403.1/4H20:
Beregnet: C, 53,18; H, 7,11; N, 15,50: Cl, 9,80
Fundet: C, 53,18; H, 7,01; N, 15,36; Cl, 9,52
Eksempel 11 10 4-amino-5-ch1or-N-r2-(di ethyl amino)ethyll-2-r(2-methoxyimino)propan-1-ylloxybenzamid
Den almene fremgangsmåde fra eksempel 10 gentoges med undtagelse af, at det dér anvendte hydroxylaminhydrochlorid erstattedes med meth-oxyamin,hydrochlorid og reaktionen gennemførtes ved omgi vel sestemperatur 15 (16 timer) til opnåelse af det ønskede produkt i et udbytte på 70% som et hvidt fast stof, smp. 121-123°, fra methylenchlorid-n-penten. NMR-spektret (90 MHz) i CDClj var det samme som i eksempel 10 med en yderligere singlet ved 8 3,92 (3H).
Analyse for CjyH^ClN^: 20 Beregnet: C, 55,05; H, 7,34; N, 15,11; Cl, 9,56 Fundet: C, 54,69; H, 7,48; N, 14,92; Cl, 9,47
Eksempel 12 4-ami no-5-chlor-N-Γ2-(di ethylamino)ethyl1-2-(2-hydroxypropan-l-yl)- 25 oxybenzamid
En blanding af 4-amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-(2-propanon-l-yl)oxybenzamid (1,28 g, 3,7 mmol) og natriumborhydrid (80 mg, 2,1 mmol) i absolut ethanol (15 ml) tilbagesvaledes i 30 minutter efterfulgt af tilsætning af yderligere 50 mg (1,3 mmol) natriumborhydrid og 30 tilbagesvaledes i 10 minutter. Blandingen gjordes sur med 2N HC1 og koncentreredes i vakuum. Remanensen opdel tes mellem vand og ether og ether-laget kasseredes. Det vandige lag gjordes basisk med Na2C03 og det faste stof frafiltreredes til opnåelse af 0,80 g (77%) ønsket forbindelse, smp. 149-150°.
35 NMR-spektret (90 MHz) i CDC13 gav de følgende resonanser: 8 8,48 (bs, IH), 8,16 (s, IH), 6,28 (s, IH), 4,4-3,4 (m, 7H), 2,64 (m, 6H), 1,26 (d, J=7,5 Hz, 3H), 1,08 (t, 3H).
DK 170332 B1 32
Analyse for N303:
Beregnet: C, 55,88; H, 7,62; N, 12,22; Cl, 10,31 Fundet: C, 56,08; H, 7,65; N, 12,05; Cl, 9,80 5 Eksempel 13 4-amino-5-ch1or-2-c.yanomethox.y-N- [2-(diethyl ami no) ethyl! benzamid
Til en omrørt suspension af natriumhydrid (420 mg med 60%, 10,5 mmol, vasket med n-pentan) i 10 ml DMF sattes 4-amino-5-chlor-N-[2-(di-ethylamino)ethyl]-2-hydroxybenzamid,hydrochlorid (1,612 g, 5 mmol) og 10 blandingen omrørtes i 20 minutter efterfulgt af afkøling (isbad) og tilsætning af chloracetonitril (418 mg, 5,5 mmol) og natriumbromid (100 mg). Blandingen omrørtes i kulde i 1 time og ved omgivelsestemperatur i 16 timer og hældtes derefter i en blanding af vand og is og det resulterende faste stof filtreredes. Produktet opløstes i methylenchlorid og 15 filtreredes over aluminiumoxid efterfulgt af koncentration i vakuum til opnåelse af et urent produkt. Produktet omkrystalli seredes fra methanol til opnåelse af 930 mg (57%) ønsket forbindelse som et hvidt krystallinsk fast stof, smp. 188-189°.
NMR-spektret (90 MHz) i CDC13 gav følgende resonanser: δ 8,1 (s, 20 IH), 7,78 (bs, IH), 6,44 (s, IH), 4,84 (s, 2H), 4,60 (s, 2H), 3,43 (m, 2H), 2,59 (m, 6H), 1,02 (t, 6H).
Analyse for Cj^jCIN^:
Beregnet: C, 55,47; H, 6,52; N, 17,25; Cl, 10,92
Fundet: C, 55,85; H, 6,59; N, 16,95; Cl, 10,97 25
Eksempel 14 4-amino-5-chlor-N~r2-(diethyl amino)ethyl!-2-(l-cyano)ethoxybenzamid
En blanding af 4-amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-hydroxy-benzamid,hydrochlorid (4,036 g, 12,5 mmol), kaliumcarbonat (8,56 g, 62 30 mmol), 2-chlorpropionitril (1,57 g, 17,54 mmol) og natriumiodid (300 mg) i DMF (18 ml) omrørtes og opvarmedes ved 50° i 20 timer og hældtes derefter i isvand og filtreredes til opnåelse af et urent fast stof. Dette stof opløstes i methylenchlorid og filtreredes over en kort aluminium-oxidkolonne. Filtratet koncentreredes og remanensen omkrystalliseredes 35 fra methylenchlorid-ether til opnåelse af 3,57 g (84,4%) ønsket forbindelse, smp. 139-140°.
NMR-spektret (90 MHz) i CDC13 gav de følgende resonanser: δ 8,2 (s, IH), 7,75 (bs, IH), 6,28 (1, IH), 4,97 (q, J=7,0 Hz, IH), 4,5 (bs, DK 170332 B1 33 2H), 3,54 (m, 2H), 2,6 (m, 6H), 1,88 (d, J=7,0 Hz, 3H), 1,02 (t, 6H).
Analyse for C16H23C1N4°2:
Beregnet: C, 56,71; H, 6,84; N, 16,53; Cl, 10,46 Fundet: C, 56,63; H, 6,96; N, 16,53; Cl, 9,64 5
Eksempel 15 4-am1no-5-chlor-N-r2-(di ethylamino)ethyl1-2-(2-methoxy-2-oxoethoxy)-benzamid
Til en omrørt suspension af natriumhydrid (420 mg med 60%, 10,5 10 mmol) i DMF sattes 4-amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-hy- droxybenzamidjhydrochlorid (1,612 g, 5 mmol) og blandingen omrørtes i 20 minutter efterfulgt af afkøling (isvand) og tilsætning af methylbrom-acetat (832 mg, 5,44 mmol). Blandingen omrørtes i 20 minutter i kulde og i yderligere 10 minutter ved omgivelsestemperatur og hældtes derefter i 15 70 ml iskoldt vand. Det fraskilte faste stof filtreredes og tørredes til opnåelse af 1,58 g urent produkt, smp. 92-94°. Produktet omkrystallise-redes fra methylenchlorid-ether til opnåelse af 1,21 g ønsket forbindelse som et hvidt krystallinsk fast stof, smp. 94-95° (67,6% udbytte). NMR-spektret (90 MHz) i CDCl^ gav de følgende resonanser: S 8,2 (s, 20 IH), 6,16 (s, IH), 4,7 (s, 2H), 4,40 (bs, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,54 (m, 2H), 2,6 (m, 6H), 1,04 (t, 6H).
Analyse for Cjg H24C1N304:
Beregnet: C, 53,70; H, 6,76; N, 11,47; Cl, 9,82 Fundet: C, 53,57; H, 6,78; N, 11,48; Cl, 9,91 25
Eksempel 16 4-amino-2-(2-amino-2-oxoethoxy)-5-chlor-N-Γ2-(diethylamino)ethyl]-benzamidacetatmonohydrat
En grundigt omrørt blanding af 4-amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-30 ethyl]-2-hydroxybenzamid,hydrochlorid (2,0 g, 6,2 mmol), kaliumcarbonat (2,57 g, 18,6 mmol), natriumiodid (0,93 g, 6,8 mmol) og 2-chloracetamid (0,64 g, 6,8 mmol) opvarmedes ved 75° i 3 timer. Blandingen inddampedes dernæst i vakuum og remanensen opdeltes mellem vand og methylenchlorid.
Den vandige fase ekstraheredes to gange med methylenchlorid og de 35 kombinerede ekstrakter behandledes med et overskud af eddikesyre efterfulgt af koncentration i vakuum. Den halvfaste remanens behandledes med methylenchlorid (150 ml) og filtreredes til opnåelse af et farveløst fast stof. Dette stof omkrystalliseredes fra acetonitril til opnåelse af DK 170332 B1 34 1,04 g (41%) ønsket forbindelse som et off-white fast stof, smp. 116-125°.
NMR-spektret (90 MHz) i D20 gav de følgende resonanser: 8 7,8 (s, IH), 6,26 (IH, s), 4,8 (s, 2H), 3,8 (m, 2H), 3,3 (m, 6H), 1,95 (s, 3H), 5 1,3 (t, 6H).
Analyse for C16H23C1N4°3:
Beregnet: C, 48,51; H, 6,94; N, 13,31; Cl, 8,43 Fundet: C, 48,37; H, 6,88; N, 13,26; Cl, 8,32 10 Eksempel 17 4-amino-5-chlor-N-Γ2-(dimethyl ami nolethyl1-2-hydroxybenzamid
Den almene fremgangsmåde fra præparation 1A gentoges med undtagelse af, at det dér anvendte 4-amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-methoxybenzamid erstattedes med 4-amino-5-chlor-N-[2-(dimethyl amino)-15 ethyl]-2-methoxybenzamid (fremstillet iht. 6B patentskrift nr.
1.793.771). Opløsningsmidlet (DMF) fjernedes i vakuum og remanensen behandledes med vand og methylenchlorid mættet med carbondioxid, koncentreredes og det urene produkt i soleredes ved ekstraktion med ethanol med et udbytte på 89%. En prøve kromatograferedes på en sil icagelkolonne un-20 der anvendelse af methylenchlorid (97), methanol (3) og ammoniak (0,3) som opløsningsmiddel system. De passende fraktioner kombineredes og koncentreredes i vakuum. Remanensen krystalliseredes fra methanol til opnåelse af den ønskede forbindelse som et farveløst fast stof, smp. 161-165°.
25 Analyse for C11H16C1N3°2:
Beregnet: C, 51,26; H, 6,62; N, 16,31; Cl, 13,76 Fundet: C, 51,46; H, 6,35; N, 16,12; Cl, 13,60
Eksempel 18 30 4-amino-5-chlor-N-Γ2-(diethylaminolethyl1-2-(2,2-dimethyl-l,3-dioxalan- 4-yl)methoxybenzamid
En blanding af 4-amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-hydroxy-benzamid,hydrochlorid (3,22 g, 10 mmol), 4-chlormethyl-2,2-dimethyl-l,3-dioxalan (1,65 g, 10 nmol), kaliumcarbonat (2,76 g, 20 mmol), natrium-35 bromid (1,03 g, 10 mmol) og 40 ml DMF opvarmedes under tilbagesvaling i 20 timer. DMF fjernedes under reduceret tryk. Remanensen behandledes med vand og ekstraheredes med methylenchlorid til opnåelse af en gummi. Dette materiale rensedes under anvendelse af HPLC ("Waters prep 500", sili- DK 170332 B1 35 capatron, methylenchlorid-2-propanol-koncentreret ammoniak (100:1:0,5} til eluering). Kombination af de passende fraktioner gav titel forbindelsen som et krystallinsk fast stof (1,8 g), smp. 76-78°.
Analyse for CjgH^ClNjO^: 5 Beregnet: C, 57,06; H, 7,56; N, 10,51; Cl, 8,87 Fundet: C, 56,65; H, 7,69; N, 10,46; Cl, 8,53
Eksempel 19 4-ami no-5-chlor-N-Γ2-(diethyl ami nolethyl1-2-(3-methyl i soxazol-5-yl)-10 methoxybenzamid
En opløsning af tetrabutylammoniumsaltet af 4-amino-5-chlor-N-[2-(diethyl amino)ethyl]-2-hydroxybenzamid (4,82 g, 9,14 mmol) i 50 ml acetonitril behandledes med 5-brommethyl-3-methylisoxazol og omrørtes i 1\ time. Det krystallinske produkt opsamledes og tørredes (2,53 g). Et 15 yderligere udbytte opnåedes ved at koncentrere filtratet og krystallisere remanensen fra ethylacetat (0,51 g, 87% udbytte). Den analytiske prøve omkrystalliseredes fra ethylacetat, smp. 109-111°.
Analyse for CjgHggClN^:
Beregnet: C, 56,76; H, 6,62; N, 14,71; Cl, 9,31 20 Fundet: C, 56,78; H, 6,90; N, 14,97; Cl, 9,40
Eksempel 20 4-amino-5-chlor-N-r2-(diethylaminolethyl1-2-Γ2-(methylthio)ethoxy]-benzamid 25 En omrørt blanding af 4-amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]- 2-hydroxybenzamid,hydrochlorid (10,0 g, 31,06 mmol) (fra præparation nr.
1A), vandfrit kaliumcarbonat (12,84 g, 93,16 mmol), natriumiodid (4,66 g, 31,06 mmol) og 2-chlorethylmethyl sulfid (3,70 ml, 4,10 g, 37,26 mmol) i 60 ml tør DMF til bagesval edes i 10 timer. Opløsningsmidlet afdampedes 30 under reduceret tryk og det mørke, halvfaste stof opdeltes mellem vand og methylenchlorid. Natriumhydroxidopløsning tilsattes for at bringe pH-værdien af det vandige lag til 14. Blandingen rystedes grundigt og lagene adskiltes. Det vandige lag ekstraheredes med 3 portioner methylen-chlorid. De kombinerede organiske opløsninger tørredes over MgSO^ og 35 inddampedes. Det opnåede faste stof opløstes i 100 ml varm acetonitril. Opløsningen behandledes med "Darco G-60", filtreredes, inddampedes til 30 ml og opbevaredes ved -15°. Det faste stof filtreredes til opnåelse af 3,56 g (32%) ønsket forbindelse som off-white krystaller, smp. 118- 120°.
5 DK 170332 B1 36
Analyse for C16H26C1N3°2S:
Beregnet: C, 53,39; H, 7,28; N, 11,67; Cl, 9,85; S, 8,91 Fundet: C, 53,60; H, 7,39; N, 11,69; Cl, 9,47; S, 9,43
Eksempel 21 4-amino-5-chlor-N-[2-(diethylaminolethyll-2-Γ2-(methyl sul finyl)ethoxy1-benzamid
Til en omrørt opløsning af 4-amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-10 ethyl]-2-[2-(methylthio)ethoxy]benzamid (1,0 g, 2,28 mmol) (fremstillet i eksempel 20) og 1,4 N HCl-opløsning (3,97 ml, 5,56 mmol) i 15 ml HgO ved 0-5° sattes natriummetaperiodat (0,625 g, 2,92 mmol). Blandingen, der snart begyndte at blive mørk, omrørtes ved 0-5° i 2 timer. Blandingen fortyndedes dernsst til 50 ml og gjordes alkalisk (pH = 12) med 15 NaOH-opløsning. Methylenchlorid (50 ml) tilsattes, blandingen rystedes grundigt og lagene adskiltes. Det vandige lag ekstraheredes med 3 portioner methylenchlorid og de kombinerede organiske opløsninger tørredes (vandfrit MgSO^) og afdampedes. Der opnåedes en mørk olie (0,96 g), der størknede ved henstand. Det urene produkt lynkromatograferedes på silica 20 og elueredes med CHgC^iCHjOH^H^OH, 80:20:0,5. Passende fraktioner kombineredes og inddampedes til opnåelse af 0,80 g (70%) ønsket forbindelse som en gul harpiks, der krystalliserede ved henstand, smp. 110-114°.
Analyse for C16H26C1N303S:
Beregnet: C, 51,12; H, 6,97; N, 11,18; Cl, 9,43; S, 8,53 25 Fundet: C, 50,42; H, 6,94; N, 10,91; Cl, 9,94; S, 8,30
Eksempel 22 4-amino-2-(2-butanon-3-yl)oxy-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyll-benzamid.hydrochlorid 30 En opløsning af tetra-n-butylammoniumsaltet af 4-amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-hydroxybenzamid (0,52 g, 1,0 mmol) i aceto-nitril (6 ml) behandledes med 3-chlor-2-butanon (0,11 ml, 0,12 g, 1,1 mmol) og omrørtes ved 20° i 16 timer. Efter fjernelse af acetonitrilen reduceredes trykket, remanensen behandledes med 10 ml vand og ekstrahe-35 redes med ethyl acetat. Ekstrakterne vaskedes med fortyndet natriumcar-bonat, tørredes og koncentreredes, hvilket efterlod en olie, der omdannedes til et monohydrochloridsalt med 1,0 ml 1 N saltsyre. Krystallisation af dette salt fra 2-propanol-ethylacetat gav den ønskede forbinde!- DK 170332 B1 37 se, smp. 176-179°C. Dette materiale var identisk med det i eksempel 7C fremstillede materiale.
Eksempel 23 5 A) 4-amino-5-chlor-2-(cyclohexanon-2-yl)oxy-N-r2-(dieth.ylamino)ethyll-benzamid
En blanding af 4-amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-hydroxy-benzamidjhydrochlorid (15 g, 47 mmol) (fra præparation 1A), tetrabutyl-ammoniumbromid (15 g, 47 mmol), vandfrit kaliumcarbonat (34,32 g, 0,234 10 mol) og 2-chlor-cyclohexanon (8,9 g, 67 mmol) i DMF (60 ml) omrørtes i 4 dage. Reaktionsblandingen opdel tes mellem vand og ethyl acetat. Ethyl -acetatopløsningen vaskedes med 0,4 N NaOH og vand og ekstraheredes med IN HC1 (50 ml). Syreekstrakten gjordes basisk med mættet natriumcar-bonatopløsning og ekstraheredes med methylenchlorid. Ekstrakten tørredes 15 og filtreredes gennem silica, filtratet koncentreredes og koncentratet fortyndedes med pentan. Det olieagtige materiale størknede ved henstand og krystalliseredes fra toluen (30 ml) til opnåelse af den ønskede forbindelse smp. 96-99°.
Analyse for Cjg^gClN·^: 20 Beregnet: C, 59,75; H, 7,39; N, 11,00; Cl, 9,29
Fundet: C, 59,65; H, 7,34; N, 10,68; Cl, 9,03 B) 4-amino-5-chlor-2-(cyclohexanon-2-yl)ox.y-N-r2-(diethylamino)ethyl1-benzamidsulfat 25 4-ami no-5-chlor-2-(cyclohexanon-2-yl)oxy-N-[2-(di ethylamino)ethyl]- benzamid (190 mg, 0,5 mmol) opløstes i 25 ml 2-propanol og behandledes med 1 ml IN svovlsyre. Opløsningen koncentreredes under reduceret tryk, hvilket resulterede i krystallisation til opnåelse af den ønskede forbindelse, smp. 175° (dek.).
30 Analyse for C19H30C1N3°3S:
Beregnet: C, 47,54; H, 6,30; N, 8,75; Cl, 7,39; S, 6,68
Fundet: C, 47,52; H, 6,39; N, 8,46; Cl, 7,26; S, 6,80 C) 4-amino-5-chlor-2-(cyclohexanon-2-yl)oxy-N-r2-(diethylamino)ethyll-35 benzamid^ydrochlorid fremstilledes under anvendelse af IN saltsyre på samme måde som sulfatet, smp. 150-153° (dek.).
DK 170332 B1 38
Analyse for C19H29C12N3°3:
Beregnet: C, 54,54; H, 6,99; N, 10,04 Fundet: C, 54,54; H, 7,03; N, 9,95 5 Eksempel 24 4-ami no-5-chlor-N-Γ2-(di ethylamino)ethyl1-2-(5-hexen-2-on-2-yl)oxybenz-amid,hydrochlorid
Til en omrørt suspension af natriumhydrid (400 mg med 60%, 10 mmol, vasket med n-pentan) i DMF (10 ml) sattes 4-amino-5-chlor-N-[2-(diethyl-10 amino)ethyl]-2-(2-propanon-l-yl)oxybenzamid (3,4 g, 10 mmol) (fremstillet i eksempel 5) under nitrogen. Blandingen omrørtes indtil udvikling af hydrogen var ophørt. Allylbromid (0,9 ml, 1,26 g, 10,5 mmol) tilsattes og omrøring fortsattes i 18 timer. Blandingen opdel tes mellem vand og methylenchlorid og den organiske fase vaskedes med vand, tørredes, 15 koncentreredes og remanensen kromatograferedes på deaktiveret silica under anvendelse af methylenchlorid (100), methanol (4) og ammoniak (0,5) som opløsningsmiddelsystem. De passende fraktioner kombineredes til opnåelse af 1,14 g fri base. Basen opløstes i 1-propanol og behandledes med 7 ml 2N HC1 efterfulgt af koncentration til opnåelse af en olieagtig 20 remanens. Remanensen krystalliseredes fra acetone-ether og produktet om-krystalliseredes fra 2-propanol til opnåelse af 0,53 g ønsket forbindelse, smp. 171-173°.
NMR-spektret (90 MHz) i DgO gav de følgende resonanser: δ 7,88 8s, IH), 6,42 (s, IH), 6,12-4,88 (m, 3H), 3,76 (bd, 2H), 3,28 (m, 6H), 2,88 25 (bt, 2H), 2,4 (s, 3H), 1,35 (t, 6H).
Analyse for C^g H29C12N3°3:
Beregnet: C, 54,55; H, 6,99; N, 10,04; Cl, 16,95 Fundet: C, 54,22; H, 7,11; N, 9,90; Cl, 16,51 30 Eksempel 25 4-ami no-5-chlor-N-r2-(diethy1 amino)eth.yn-2-(pentan-2-on-3-y1)oxy-benzamid
En opløsning af tetrabutylammoniumsaltet af 4-amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-hydroxybenzamid (10,5 g, 20 mmol) (fra præpara-35 tion nr. 3) i acetonitril (150 ml) behandledes med 3-brom-2-pentanon (3,3 g af 80%, 20 mmol, forurenet med 15% l-brom-2-pentanon) (opnået iht. fremgangsmåden ifølge E.T. Borrows, D.0. Holland og J. Kenyon, J.
Chem. Soc. 1083 (1946)). Efter 3 timer afdampedes opløsningsmidlet og DK 170332 B1 39 remanensen opdel tes mellem ethyl acetat og vand. Den organiske fase vaskedes med vand, tørredes og opløsningsmidlet afdampedes. Den halvfaste remanens tritureredes med ether til opnåelse af et fast stof, der omkry-stalli seredes fra ether-petroleumsether til opnåelse af 1,5 g ønsket 5 forbindelse, smp. 75-78°.
NMR-spektret (90 MHz) i CDClj gav de følgende resonanser: 8 8,26 (s, IH), 8,14 (bs, IH), 6,1 (s, IH), 4,5 (t, IH), 4,4 (s, 2H), 3,69 (q, 2H), 2,64 (m, 6H), 2,1 (s, 3H), 2,1-1,7 (m, 2H), 1,05 (m, 9H).
Analyse for ^iqH28C1N3O3: 10 Beregnet: C, 58,45; H, 7,63; N, 11,36; Cl, 9,59
Fundet: C, 58,30; H, 7,61; N, 11,20; Cl, 9,20
Eksempel 26 4-amino-2-(2-butanon-l-yl)oxy-5-chlor-N-r2-(diethylaminolethylbenzamid 15 En opløsning af tetrabutylammoniumsaltet af 4-amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-hydroxybenzamid (5,3 g, 10 mmol) i acetonitril (100 ml) behandledes med l-brom-2-butanon (1,5 g, 10 mmol) og omrørtes ved 20° i 2 timer. Efter koncentration behandledes remanensen med vand og ekstraheredes med ethyl acetat og methylenchlorid-2-propanol (5:1).
20 Det uopløselige faste materiale opsamledes og kombineredes med de organiske ekstrakter. Koncentration af denne blanding gav et klæbrigt, krystallinsk materiale, der omkrystalliseredes fra acetonitril-vand (4:1) til opnåelse af det ønskede produkt (3,1 g, 86%), smp. 103,0-104,5°.
Analyse for C17H26C1N3<V
25 Beregnet: C, 57,37; H, 7,37; N, 11,81; Cl, 9,96 Fundet: C, 57,21; H, 7,34; N, 11,76; Cl, 9,67
Eksempel 27 4-amino-5-ch1or-N-r2-(diethylaminolethyl1-2-(pentan-2-on-l-yl)oxy-30 benzamid
En opløsning af tetrabutylammoniumsaltet af 4-amino-5-chlor-N-[2-(diethyl amino)ethyl]-2-hydroxybenzamid (10,54 g, 20 mmol) i acetonitril (150 ml) behandledes med l-brom-2-pentanon (3,3 g med 45% renhed, opnået som et biprodukt ved bromeringen af 2-pentanon iht. fremgangsmåden iføl-35 ge E.T. Borrows, D.O. Holland og J. Kenyon, J. Chem. Soc. 1083 (1946) og identificeret med NMR) og omrørtes i 16 timer. Efter afdampning af opløsningsmidlet opdeltes remanensen mellem vand og ethyl acetat. Den organiske fase vaskedes med vand, tørredes og opløsningsmidlet afdampedes.
DK 170332 B1 40
Remanensen kromatograferedes over deaktiveret silica under anvendelse af methylenchlorid (100), methanol (2) og ammoniak (0,5) som opløsningsmiddelsystem. De passende fraktioner kombineredes til opnåelse af et fast stof, der omkrystalli seredes fra ethyl acetat til opnåelse af 0,8 g øn-5 sket forbindelse, smp. 112-115°.
NMR-spektret (90 MHz) i CDC13 gav de følgende resonanser: S 8,48 (bt, IH), 8,24 (s, IH), 6,14 (s, IH), 4,7 (s, 2H), 4,4 (s, 2H), 3,56 (q, 2H), 2,66 (m, 8H), 1,7 (m, 2H), 1,06 (t, 9H).
Analyse for C18H28C1N3°3: 10 Beregnet: C, 58,45; H, 7,63; N, 11,36 Fundet: C, 58,16; H, 7,66; N, 11,28
Eksempel 28 4-amino-5-chlor-2-(pentan-3-on-2-yl)oxy-N-(2-diethylaminoethyllbenz-15 amid,hydrochlorid
En blanding af 4-amino-5-chlor-N-[2-(diethyl amino)ethyl]-2-hydroxy-benzamid,hydrochlorid (4,83 g, 0,015 mol) (fra præparation nr. 1A), 2-brom-3-pentanon (2,72 g, 0,0165 mol) (fremstillet iht. J.M. McIntosh og G.M. Masse, 0. Org. Chem., 40, 1294 (1975)) og kaliumcarbonat (4,14 g, 20 0,030 mol) i 80 ml tør DMP omrørtes og opvarmedes ved 90-95° i 2 timer. Blandingen filtreredes og DMF fjernedes under vakuum. Den olieagtige remanens genopløstes i methylenchlorid, vaskedes successivt med vand, vandig 1,0N NaOH og vand og tørredes over Na2S04. Efter afdampning af opløsningsmidlet rensedes den urene olie ved lynkromatografi på 86 g 25 silicagel (230-400 mesh) under anvendelse af en gradienteluering af methanol-methylenchlorid indeholdende 0,25% NH^OH. De passende fraktioner kombineredes og inddampedes til opnåelse af 4,31 g (77,7%) lysegult gummi.
Den fri base (4,30 g, 0,0116 mmol) opløstes i 75 ml isopropyl alko-30 hol, 2,90 ml vandigt 4,0 N HC1 tilsattes og opløsningen koncentreredes til ca. 30 ml til opnåelse af 3,85 g (63,2%) urent produkt efter afkøling, filtrering og tørring i vakuum. Produktet omkrystalliseredes fra acetonitril til opnåelse af den ønskede forbindelse som et hvidt fast stof, smp. 100-112°.
35 Analyse for cj8H28C1N303 HC1:
Beregnet: C, 53,20; H, 7,19; N, 10,34; Cl, 17,45 Fundet: C, 53,24; H, 7,17; N, 10,26; Cl, 17,47 DK 170332 B1 41
Eksempel 29 4-amino-5-chlor-N-r2-(dieth.yTamino)ethyl1-2-r(3-methyl )butan-2-on-l-ylloxybenzamid
En blanding af 4-amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-hydroxy-5 benzamid,hydrochlorid (5,82 g, 18 mmol), vandfrit kaliumcarbonat (12,48 g, 90 mmol) i DMF (30 ml) og l-brom-3-methyl-2-butanon (4,5 g, 27 mmol, fremstillet iht. M. Gaudry og A. Marquet, Org. Syn. 55, 24 (1976)) om-rørtes i 20 timer under nitrogen. Blandingen hældtes i vand (150 ml) og det faste stof opsamledes, tørredes og krystalliseredes fra toluen til 10 opnåelse af den ønskede forbindelse (4,86 g, 73%), smp. 109-110°.
NMR-spektret (90 MHz) gav de følgende resonanser: 8 8,56 (bt, IH), 8,24 (s, IH), 6,18 (s,IH), 4,8 (s, 2H), 4,44 (s, 2H), 3,56 (m, 2H), 2,62 (m, 7H), 1,2 (d, 6H), 1,06 (t, 6H).
Analyse for CjgHggClN^O^: 15 Beregnet: C, 58,45; H, 7,63; N, 11,36 Fundet: C, 58,38; H, 7,63; N, 11,25
Eksempel 30 4-ami no-5-chlor-N-(2-di ethyl ami noethyl)-2-(3-phenyl-2-propanon-l-20 yPoxybenzamid
En opløsning af tetrabutylammoniumsaltet af 4-amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-hydroxybenzamid (3,45 g, 6,5 mmol) og i-chlor-3-phenyl-2-propanon (1,1 g, 6,5 mmol) i acetonitril omrørtes i 18 timer ved 20°. Efter fjernelse af acetonitrilen under reduceret tryk behandle-25 des remanensen med vand og ekstraheredes med methylenchlorid. Efter koncentration af ekstrakterne kromatograferedes remanensen på aluminium (grad III) under anvendelse af ethyl acetat til eluering. Kombination af de passende fraktioner gav 1,1 g produkt, der omkrystalliseredes fra ethylacetat til opnåelse af den ønskede forbindelse, smp. 138-139°.
30 Analyse for C22^28^™3^3:
Beregnet: C, 63,22; H, 6,71; N, 10,05; Cl, 8,48 Fundet: C, 63,23; H, 6,71; N, 9,92; Cl, 8,28 35 DK 170332 B1 42
Eksempel 31 4-amino-5-chlor-N-r2-(diethyl amino)ethyll-2-r(3-methyl)butan-2-on-3-yl loxybenzamid,monohydrat
En opløsning af tetrabutylammoniumsaltet af 4-amino-5-chlor-N-[2-5 (diethyl amino)ethyl]-2-hydroxybenzamid (15,81 g, 30 mmol) i DMF behand ledes med 3-brom-3-methyl-2-butanon (4,95 g, 30 mmol, (80% ren), fremstillet iht. M. Gaudry og A. Marquet, Tetrahedron 26, 5611 (1970)). Efter omrøring i 20 timer afdampedes opløsningsmidlet og remanensen opdel-tes mellem ethyl acetat og vand. Ethylacetatlåget vaskedes med 0,4 N NaOH 10 og HgO, tørredes og opløsningsmidlet afdampedes. Remanensen kromatogra-feredes over deaktiveret silica under anvendelse af methylenchlorid (100), methanol (2) og ammoniak (0,5) som opløsningsmiddel system. De passende fraktioner kombineredes til opnåelse af 4,86 g olie. En portion af olien (3,86 g) krystalli seredes fra acetonitril-vand og omkrystalli-15 seredes fra methanol-vand til opnåelse af 1,23 g ønsket forbindelse, smp. 84-88°.
NMR-spektret (90 MHz) i CDC13 gav de følgende resonanser: 8 8,24 (s, IH), 8,08 (bs, IH), 5,92 (s, IH), 4,34 (s, 2H), 3,58 (q, 2H), 2,6 (q, 6H), 2,32 (s, 3H), 1,66 (s, 2H), 1,64 (s, 6H), 1,04 (t, 6H).
20 Analyse for C^gHgøClN^Og.HgO:
Beregnet: C, 55,73; H, 7,80; N, 10,83; Cl, 9,14; Η£0, 4,67 Fundet: C, 55,75; H, 7,83; N, 10,72; Cl, 8,74; H20, 4,62
Eksempel 32 25 4-amino-2-(2-butanon-3-yl)oxy-5-chlor-N-(2-dimethylamino)ethylIbenzamid
En opløsning af 4-amino-5-chlor-N-[2-(dimethylamino)ethyl]-2-hydroxybenzamid (1,90 g, 7,37 mmol) (fremstillet i eksempel 17), kalium-carbonat (3,06 g, 2,21 mmol), natriumiodid (1,11 g, 7,37 mmol) og 91% 3-brom-2-butanon (1,81 g, 12 mmol) i DMF (30 ml) omrørtes i 1½ time. Op-30 løsningsmidlet fjernedes i vakuum og remanensen opdel tes mellem vand og methylenchlorid. Den vandige fase ekstraheredes endnu to gange med methylenchlorid. De kombinerede ekstrakter tørredes og koncentreredes i vakuum. Remanensen kromatograferedes på en silicagelkolonne under anvendelse af methylenchlorid (99,5), methanol (0,5) og ammoniak (0,2) som 35 opløsningsmiddel system. De passende fraktioner kombineredes og koncentreredes i vakuum til opnåelse af et fast stof. Dette stof omkrystalli-seredes fra acetonitril til opnåelse af 1,85 g ønsket forbindelse som et farveløst fast stof, smp. 124-125°.
DK 170332 B1 43
Analyse for Ci5h22cin3o3:
Beregnet: C, 54,96; H, 6,76; N, 12,82; Cl, 10,82 Fundet: C, 55,17; H, 6,86; N, 12,80; Cl, 10,83 5 Eksempel 33 4-amino-5-chlor-N-r2-(diethyl amino)ethyll-2-[2-(2-hydrox.y-3-phenyl-propyl)1oxybenzami d
En opløsning af tetrabutylammoniumsaltet af 4-amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-hydroxybenzamid (2,64 g, 5 mmol) og l-chlor-2-10 hydroxy-3-phenylpropan (0,85 g, 5 mmol) i 10 ml DMF opvarmedes under tilbagesvaling i 2 timer. Blandingen koncentreredes under reduceret tryk. Remanensen optoges i methylenchlorid, vaskedes med fortyndet natriumhydroxid, tørredes over Na2S0^ og koncentreredes. Produktet omkrystalliseredes fra ethyl acetat til opnåelse af den ønskede 15 forbindelse (1,05 g), smp. 155-157°.
Analyse for ^^qCIN^:
Beregnet: C, 62,92; H, 7,20; N, 10,01; Cl, 8,44 Fundet: C, 62,71; H, 7,26; N, 10,01; Cl, 8,27 20 Eksempel 34 4-amino-5-chlor-N-r(2-diethylamino)ethyl]-2-(2-h.ydrox.yiminobut-3-yl )-oxybenzamid
En opløsning af 4-amino-2-(2-butanon-3-yl)oxy-5-chlor-N-[2-(di-ethylamino)ethyl]benzamid,hydrochlorid (1,14 g, 2,9 mmol) (fremstillet i 25 eksempel 7C) og hydroxylamin,hydrochlorid (0,3 g, 4,3 mmol) i methanol (20 ml) til bagesval edes i 15 minutter. Opløsningsmidlet afdampedes og remanensen opdeltes mellem methylenchlorid og en mættet opløsning af natriumcarbonat. Den organiske fase vaskedes med vand, tørredes og opløsningsmidlet afdampedes. Remanensen krystalliseredes fra ethyl acetat 30 og petroleumsether til opnåelse af den ønskede forbindelse, smp. 112-115° (0,37 g).
NMR-spektret (90 MHz) i CDC13 gav de følgende resonanser: 8 9,8 (bs, IH), 8,16 (s, IH), 6,4 (s, IH), 4,96 (q, IH), 4,4 (s, 2H), 4,02- 2,08 (bm, 3H), 2,66 (m, 6H), 1,84 (s, 3H), 1,6 (d, 3H), 1,08 (t, 6H).
35 Analyse for Cj^yClN^:
Beregnet: C, 55,05; H, 7,34; N, 15,11; Cl, 9,56 Fundet: C, 54,91; H, 7,34; N, 14,97; Cl, 9,45 DK 170332 B1 44
Eksempel 35 a-(3-amino-4-chlor-6-ΓΝ-(2-(di ethyl ami no)ethyl)1-carbamoylphenoxy) -phenyl eddi kes.yre, ethyl ester
Til en grundigt omrørt suspension af natriumhydrid (0,36 g med 60%, 5 9 mmol, vasket med n-pentan) i 5 ml tør DMF sattes en opløsning af 4- amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-hydroxybenzamid (2,28 g, 8 mmol) (fra præparation nr. IB) i 10 ml tør DMF. Efter at udviklingen af hydrogen var ophørt tilsattes der dråbevis en opløsning af ethyl-tt-bromphenylacetat (2,12 g, 8,7 mmol) i 5 ml tør DMF. Efter yderligere 18 10 timer ved omgivelsestemperatur koncentreredes blandingen i vakuum og remanensen opdeltes mellem vand (200 ml) og methylenchlorid (75 ml). Den vandige fase ekstraheredes to gange med 75 ml portioner af methylenchl orid. Efter kombinering vaskedes den organiske fase tre gange med 50 ml 10% vandig natriumhydroxid og tre gange med saltvand, tørredes over 15 natriumsulfat, filtreredes og koncentreredes i vakuum til opnåelse af 3,5 g olie, der langsomt krystalliserede. Tri turering med pentan gav 3,34 g ønsket produkt, smp. 84-87°C.
NMR-spektret (90 MHz) i CDC13 gav de følgende resonanser: S 8,55 (bt, IH), 8,20 (s, IH), 7,50 (m, 5H), 6,09 (s, IH), 5,65 (s, IH), 4,25 20 (m, 4H), 3,55 (m, 2H), 2,60 (m, 6H), 1,05 (m, 9H).
Analyse for Cgg H3oC1N3°4:
Beregnet: C, 61,66; H, 6,76; N, 9,38 Fundet: C, 61,75; H, 6,76; N, 9,27 25 Eksempel 36 4-amino-5-chlor-N-[(2-diethylamino)ethyl1-2-(2-hydrazin-2-oxyethoxy)-benzamidtrihydrat
En suspension af 4-amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-(2-methoxy-2-oxoethoxy)benzamid (3,58 g, 10 mmol) (fremstillet i eksempel 30 15) i 64% hydrazinhydrat i vand (0,6 g, 12 mmol) og methanol (3 ml) om-rørtes i 1 time, hvorefter der dannedes en klar opløsning. Blandingen koncentreredes i vakuum og remanensen omkrystalliseredes fra vand til opnåelse af, efter tørring, 3,65 g (88,6%) ønsket forbindelse som tri-hydratet, smp. 130-131°C.
35 Analyse for ^Η^Ν,ΧΙΟ^.ΒΗ,,Ο:
Beregnet: C, 43,73; H, 7,34; N, 17,00; Cl, 8,60; H20, 13,12 Fundet: C, 44,07; H, 7,46; N, 17,19; Cl, 8,77; HzO, 11,60 DK 170332 B1 45
Eksempel 37 4-amino-5-chlor-N-r2-(diethyl amino)eth,yll-2-f2-(2-acetylhydrazino)-2-oxoethoxylbenzamidacetat 4-amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-(2-hydrazino-2-oxoeth-5 oxy)benzamid,trihydrat (1,0 g, 2,43 mmol) (fremstillet i eksempel 36) tørredes ved 110°C/0,02 mm i 3 timer til opnåelse af det tilsvarende vandfri materiale (865 mg). Materialet behandledes med en opløsning af eddikesyreanhydrid (248 mg, 2,428 mmol) i methylenchlorid (5 ml) indtil der dannedes en klar opløsning. Opløsningen koncentreredes i vakuum til 10 opnåelse af 1,115 g (100%) ønsket forbindelse som et hvidt hygroskopisk fast stof.
Analyse for CjgHjQNgClOg:
Beregnet: C, 49,62; H, 6,58; N, 15,23; Cl, 7,71 Fundet: C, 48,86; H, 6,67; N, 14,87; Cl, 8,20 15
Eksempel 38 4-amino-5-chlor-N-r2-(diethylamino)ethyl)1-2-T3-(phthal imido)propoxy1-benzamid
Til en suspension af tetra-n-butylammoniumsaltet af 4-amino-5-20 chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-hydroxybenzamid (15,8 g, 30 mmol) (fremstillet i præparation 3) i acetonitril (50 ml) sattes N-(3-brom-propyl)phthalimid og blandingen omrørtes i 16 timer ved omgivelsestemperatur og 1 time ved 65-70°C. Blandingen koncentreredes i vakuum og remanensen opdeltes mellem vand og en 1:1 blanding af ether og methylen-25 chlorid. Den organiske fase vaskedes flere gange med vand, tørredes og koncentreredes til et lille volumen, hvilket forårsagede krystallisation. Det krystallinske materiale filtreredes og det faste stof vaskedes med ether til opnåelse af 12,3 g (86,7%) ønsket produkt som et hvidt fast stof, smp. 141-143°.
30 Analyse for C24H29N4C104:
Beregnet: C, 60,94; H, 6,18; N, 11,85; Cl, 7,5 Fundet: C, 61,05; H, 6,43; N, 11,80; Cl, 7,63
Eksempel 39 35 4-amino-2-(3-aminopropoxy)-5-chlor-N-r(2-diethylamino)ethylIbenzamid En blanding af 4-amino-5-chlor-N-[2-(dietbylamino)ethyl]-2-[3-(phthalimid)propoxy]benzamid (4,73 g, 10 mmol) (fremstillet i eksempel 38), 64% hydrazinhydrat (800 mg, 16 mmol) og absolut ethanol (15 ml) op- DK 170332 B1 46 varmedes i kort tid under tilbagesvaling indtil der dannedes en klar opløsning. Opløsningen opvarmedes i 16 timer ved 55-57°C og derefter i 2 timer under tilbagesvaling. Efter afkøling frafiltreredes et fast stof og vaskedes med ethanol. Det kombinerede filtrat og vaskevandet koncen-5 treredes i vakuum. Remanensen opløstes i methylenchlorid og uopløseligt fast stof fjernedes ved filtrering. Filtratet vaskedes med vand, tørredes og koncentreredes i vakuum til opnåelse af et fast produkt. Produktet omkrystalliseredes fra methylenchlorid-n-pentan til opnåelse af 2,96 g (86,3%) ønsket forbindelse som et hvidt fast stof, smp. 119-121°C.
10 Analyse for C-^gH^yN^Cl02:
Beregnet: C, 56,05; H, 7,94; N, 16,34; Cl, 10,34 Fundet: C, 56,05; H, 7,92; N, 16,10; Cl, 10,47
Eksempel 40 15 4-aroino-5-chlor-N-[2-(diethyl amino)ethyl]-2-f2-(methyl ami no)-2-oxo-ethoxylbenzamid
Til en suspension af 4-amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]- 2-(2-methoxy-2-oxoethoxy)benzamid (1,074 g, 3 mmol) (fremstillet i eksempel 15), i en IN opløsning af methylamin i toluen (10 ml), sattes 3 20 ml methanol og blandingen omrørtes i 16 timer. Blandingen koncentreredes i vakuum og remanensen krystalliseredes fra methanol-ether til opnåelse af 815 mg (76%) ønsket forbindelse som et hvidt fast stof, smp. 149-151°C.
Analyse for C16H25N4C103: 25 Beregnet: C, 53,85; H, 7,06; N, 15,70; Cl, 9,94 Fundet: C, 53,85; H, 7,16; N, 15,63; Cl, 10,00
Eksempel 41 4-amino-5-chlor-N-r2-(diethyl amino)ethyl)-2-r(2-hydroxy)but-3-yll-30 oxybenzamid (blanding af threo- og erythro-isomerer)
En blanding af 4-amino-2-(2-butanon-3-yl)oxy-5-chlor-N-[2-(diethyl-amino)ethyl]benzamid (opnået ved behandling af 1,2 g, 3,1 mmol af det tilsvarende hydrochloridsalt, fremstillet i eksempel 7C, med mættet natriumcarbonatopløsning) og natriumborhydrid (100 mg) i ethanol (20 ml) 35 opvarmedes under tilbagesvaling i 1 time. Opløsningen koncentreredes, fortyndedes med vand, gjordes sur med 2N saltsyre og gjordes basisk med mættet natriumcarbonatopløsning. Blandingen ekstraheredes med methylen-chlorid til opnåelse af 1,16 g skum. Dette materiale kromatograferedes DK 170332 B1 47 over deaktiveret silica under anvendelse af methylenchlorid (100), methanol (2) og ammoniak (0,5) som opløsningsmiddel system. De passende fraktioner kombineredes til opnåelse af titel forbindel sen (470 mg) som en skumagtig blanding af diastereoisomerer.
5 NMR-spektret (90 MHz) i CDClg gav de følgende resonanser: δ 8,54 (bd, IH), 6,2, 8,15 (2s, IH), 6,32, 6,35 (2s, IH), 4,36 (s, 2H), 4,24-4 (m, IH), 4-2,12 (m, 3H), 2,8-2,52 (m, 6H), 1,41-0,96 (m, 12H).
Analyse for CjyHggClNjOj.·
Beregnet: C, 57,05; H, 7,89; N, 11,74; Cl, 9,91 10 Fundet: C, 56,34; H, 7,79; N, 11,55; Cl, 9,65
Eksempel 42 4-amino-5-chlor-N-F2-(diethylaroino)ethyl]-2-(ethyl-3-methoxycroton-4-yl)oxybenzamid 15 Den almene fremgangsmåde fra eksempel 35 gentoges med undtagelse af, at det dér anvendte ethyl-α-bromphenylacetat erstattedes med en æk-vimolær mængde af ethyl-3-methoxy-4-chlorcarbonat (fremstillet iht. US-patentskrift nr. 4.348.333). Opløsningsmidlet (DMF) fjernedes i vakuum, remanensen behandledes med vand og methylenchlorid. Sidstnævnte vaskedes 20 med 10% natriumhydroxid, vand og saltvand efterfulgt af tørring over natriumsulfat, filtrering og koncentration. Det urene faste stof omkry-stalliseredes fra ether/methylenchlorid til opnåelse af den ønskede forbindelse, smp. 109-111°C.
Analyse for 25 Beregnet: C, 55,99; H, 7,06; N, 9,80 Fundet: C, 55,96; H, 7,14; N, 9,77
Eksempel 43 4-amino-5-chlor-N-r2-(di ethyl amino)eth.yl1-2-(l,3-dioxolan-2-yl)ox,ybenz-30 amid
Den almene fremgangsmåde fra eksempel 35 gentoges med undtagelse af, at det dér anvendte ethyl-α-bromphenylacetat erstattedes med en ækvimolær mængde af 2-bromethyl-l,3-dioxalan og reaktionsblandingen opvarmedes til 80°C i 30¾ time. Opløsningsmidlet (DMF) fjernedes i vakuum, 35 remanensen behandledes med saltvand og methylenchlorid. Sidstnævnte vaskedes med 10% natriumhydroxid og saltvand, tørredes over natriumsulfat, filtreredes og koncentreredes. Omkrystalli sation fra methylenchlorid/-hexan gav den ønskede forbindelse, smp. 93-95°C.
DK 170332 B1 48
Analyse for ^7^601 N3°4:
Beregnet: C, 54,90; H, 7,06; N, 11,30 Fundet: C, 54,98; H, 7,07; N, 11,40 5 Eksempel 44 4-amino-5-chlor-N-Γ2-(di ethyl aminolethyl1-2-(oxazolidin)-2-on-5-yl-methylloxybenzamidfumarat Ækvimolære mængder (6 mmol) af tetra-n-butylammoniumsaltet af 4-amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-hydroxybenzamid (fremstillet i 10 præparation 3) og 5-chlormethyl-2-oxazolidinon i 15 ml DMF opvarmedes til tilbagesvaling under omrøring i 3 timer. Efter fjernelse af opløsningsmidlet opløstes remanensen i methylenchlorid og vaskedes med vand. Efter tørring over MgSO^ og koncentration opnåedes 2,7 g urent produkt. Dette materiale rensedes ved kromatografi på aluminium, grad III, under 15 anvendelse af ethyl acetat indeholdende 5 og 10% ethanol som eluent. Det delvist rensede produkt (1,1 g) i 1-propanol behandledes med fumarsyre (0,33 g) til opnåelse af 0,81 g (30,5%) krystallinsk fumaratsalt, smp. 165-167°C.
Analyse for ¢17^25^ VV 2'*WV 20 Beregnet: C, 51,52; H, 6,15; N, 12,65; Cl, 8,01 Fundet: C, 51,21; H, 6,18; N, 12,40; Cl, 7,99
Eksempel 45 4-amino-5-chlor-N-Γ2-(diethyl aminolethyl!-2-(2-pyridinomethy1)oxybenz-25 amid
Til en opløsning af tetra-n-butylammoniumsaltet af 4-amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-hydroxybenzamid (2,64 g, 0,005 mol) (fremstillet i præparation 3) i 30 ml acetonitril sattes 2-chlormethylpyridin (fremstillet ved KgCOg-neutralisation af 0,01 mol af det tilsvarende 30 hydrochlorid). Den resulterende reaktionsblanding omrørtes i 18 timer og koncentreredes dernæst. Remanensen kromatograferedes på aluminium, grad III, under anvendelse af ethyl acetat og ethylacetat-ethanol (100:2) som eluenter til opnåelse af 1,8 g renset produkt, der omkrystalliseredes fra 2:1 ethylacetat-n-hexan. Der opnåedes 1,45 g (77%) ønsket forbindel-35 se, smp. 84-85°C.
Analyse for CjgHggClN^Og:
Beregnet: C, 60,55; H, 6,69; N, 14,87; Cl, 9,41 Fundet: C, 60,62; H, 6,76; N, 14,81; Cl, 9,34 DK 170332 B1 49
Eksempel 46 4-amino-5-chlor-N-r2-(diethyl amino)ethyl 1-2-(2-methoxyethox.yethyl)-oxybenzamid
Den almene fremgangsmåde fra eksempel 35 gentoges med undtagelse 5 af, at det dér anvendte α-bromphenylacetat erstattedes med en ækvimolær mængde af l-brom-2-(2-methoxyethoxy)ethan. Opløsningsmidlet (DMF) fjernedes i vakuum, remanensen behandledes med saltvand og methylenchlorid, sidstnævnte vaskedes med 10% natriumhydroxid og saltvand, tørredes over natriumsulfat, filtreredes og koncentreredes. Omkrystallisation fra 10 ether gav den ønskede forbindelse, smp. 49-51°C.
Analyse for ciqH30C^N3°4:
Beregnet: C, 55,72; H, 7,81; N, 10,83 Fundet: C, 55,50; H, 7,69; N, 10,78 15 Eksempel 47 4-amino-2-(2-aminoethoxy-5-chlor-N-r2-(diethyl amino)ethylIbenzamid Til en suspension af 1 teskefuld "Raney"-nikkel (vasket grundigt med methanol) i methanol (130 ml) sattes 4-amino-5-chlor-2-cyanomethyl-N-[2-(diethylamino)ethyl]benzamid (12,05 g, 37,1 mmol) (fremstillet i 20 eksempel 13) og blandingen hydrogeneredes ved 40 psi i 5 timer. Katalysatoren fjernedes ved filtrering under nitrogen og filtratet koncentreredes i vakuum. Filtratet opløstes i methylenchlorid og vaskedes med IN natriumhydroxid (4 x 25 ml). Vaskevandet tilbageekstraheredes med methylenchlorid og de organiske faser kombineredes, tørredes og koncen-25 treredes i vakuum til opnåelse af 5,56 g ønsket forbindelse som et halvfast stof. Dette stof omkrystalli seredes fra methanol-ether i kulde til opnåelse af en prøve, smp. 97-99°C.
Analyse for C^^CIN^:
Beregnet: C, 54,78; H, 7,60; Cl, 10,78; N, 17,04 30 Fundet: C, 54,71; H, 7,64; Cl, 10,91; N, 16,81
Eksempel 48 2-(2-acetylami noethoxy-4-ami no-5-chlor-N-Γ2-(di ethyl ami no)ethylIbenzamid Til en opløsning af 4-amino-2-(2-aminoethoxy)-5-chlor-N-[2-(di-35 ethyl amino)ethylJbenzamid (780 mg, 2,4 mmol) (fremstillet i eksempel 47) i methylenchlorid sattes eddikesyreanhydrid (245 mg, 2,4 mmol) og blandingen omrørtes i 30 minutter. Blandingen koncentreredes i vakuum og remanensen opdeltes mellem methylenchlorid og natriumbicarbonatopløsning.
DK 170332 B1 50
Den organiske fase koncentreredes og remanensen lynkromatograferedes på silica under anvendelse af methylenchlorid:methanolrammoniak (100:4:0,5) som opløsningsmiddel system. De passende fraktioner kombineredes og koncentreredes i vakuum. Remanensen omkrystalliseredes fra methylenchlorid-5 ether til opnåelse af 445 mg ønsket forbindelse som et hvidt fast stof, smp. 143-145°C.
Analyse for C17H27C1Ν^03:
Beregnet: C, 55,05; H, 7,37; Cl, 9,56; N, 15,11 Fundet: C, 54,82; H, 7,28; Cl, 9,71; N, 14,54 10
Eksempel 49 4-ami no-5-chlor-N-Γ2-(di ethyl ami nolethyl1-2-Γ3-(methylthio)propoxyl-benzamid
Til en opløsning af tetrabutylammoniumsaltet af 4-amino-5-chlor-N-15 [2-(diethylamino)ethyl]-2-hydroxybenzamid (10,54 g, 20 mmol) (fremstillet i præparation nr. 3) i DMF (100 ml) sattes l-brom-3-chlorpropan (3,268 g, 2,2 ml, 20,76 mmol) og blandingen omrørtes i 2 timer ved omgivelsestemperatur og i yderligere 30 minutter ved 40°C. Blandingen afkøledes til 0°C og hældtes over natriumhydrid (1,0 g af 60% mineralolie-20 dispersion, 25 mmol, vasket med n-pentan) under nitrogen. Blandingen omrørtes i kulde, mens methylmercaptangas bobledes igennem indtil hydrogenudvikling var ophørt. Blandingen opvarmedes ved 35-40°C i 2 timer, hældtes i vand (700 ml) og efter henstand i 1 time i soleredes det resulterende faste stof ved opsugning til opnåelse af, efter lufttørring, 25 7,06 g (94%) urent produkt, smp. 58-59°C. Dette produkt opløstes i methylenchlorid og filtreredes over en kort kolonne pakket med silica og aluminium. Filtratet koncentreredes og remanensen krystalliseredes fra ether til opnåelse af 4,95 g (66%) ønsket forbindelse som et hvidt fast stof, smp. 79-80°C.
30 Analyse for CjyHggCINjOgS:
Beregnet: C, 54,61; H, 7,55; Cl, 9,48; N, 11,24; S, 8,56 Fundet: C, 54,56; H, 7,52; Cl, 9,38; N, 11,10; S, 8,23 35 DK 170332 B1 51
Eksempel 50 4-anrino-5-chlor-N- Γ2-(diethyl aminolethyl l-2-f3-(methyl sul finyDpropoxyl-benzamid
Til en omrørt opløsning af produktet fra eksempel 49 (1,496 g, 4 5 mmol) i 2N saltsyre (5,0 ml, 10 mmol) og vand (20 ml) sattes natriumper-iodat (856 mg, 4,0 mmol) og blandingen omrørtes i 2½ time. Dernæst gjordes blandingen basisk med 4N natriumhydroxid (3 ml) og ekstraheredes med methylenchlorid (3 x 30 ml). Ekstrakten koncentreredes i vakuum og remanensen lynkromatograferedes på en deaktiveret silicakolonne under anven-10 delse af methylenchloridrmethanol:ammoniak (100:3,5:0,5) som opløsningsmiddelsystem. De passende fraktioner kombineredes og koncentreredes til opnåelse af en gul olie, der krystalliserede fra methylenchlorid-ether til opnåelse af 770 mg ønsket produkt som et lysegult fast stof, smp. 116-117°C.
15 Analyse for C27H28^303S:
Beregnet: C, 52,37; H, 7,24; Cl, 9,09; N, 10,78; S, 8,21 Fundet: C, 52,31; H, 7,25; Cl, 8,70; N, 10,68; S, 7,88
Eksempel 51 20 4-amino-5-chlor-N-Γ2-(diethylamino)ethyl1-2-(1H-4,5-dihydroimidazol-2-vPmethox.ybenzamid
En blanding af 4-amino-5-chlor-2-cyanomethoxy-N-[2-(diethyl-amino)ethylIbenzamid (3,25 g, 10 mmol) (fremstillet i eksempel 13) og 1,2-diaminoethan (0,6 g, 10 mmol) i methanol (25 ml) opvarmedes under 25 tilbagesvaling i 3 timer. Reaktionsblandingen koncentreredes, hvilket efterlod en krystallinsk remanens, der omkrystalli seredes fra ethyl -acetat til opnåelse af det ønskede produkt (2,78 g, 76%), smp. 144-145°C.
Analyse for CjyHggCINgOg: 30 Beregnet: C, 55,50; H, 7,12; Cl, 9,64; N, 19,04 Fundet: C, 55,64; H, 7,21; Cl, 9,75; N, 18,94
Eksempel 52 4-amino-5-chlor-N-Γ2-(di ethyl amino)ethyl 1-2-(2-thienoylmethoxy)benzamid 35 En blanding af 2-thiophencarboxylsyre (2,6 g, 20 mmol), thio-nylchlorid (2,4 g, 20 mmol) og toluen (15 ml) opvarmedes under tilbagesvaling i 1 time. Reaktionsblandingen koncentreredes, hvilket efterlod en olie (2,8 g). En opløsning af denne olie i diethylether (10 ml) DK 170332 B1 52 sattes til en opløsning af diazomethan (fremstillet ud fra 8,1 g, 80 mmol N-methyl-N-nitrosourinstof) i ether (200 ml). Efter omrøring i 2 timer ved 20°C behandledes reaktionsblandingen med hydrogenet)!oridgas (overskud) over et tidsrum på 20 minutter. Efter omrøring i yderligere ½ 5 time koncentreredes reaktionsblandingen til opnåelse af chloracetyl-2-thiophen som en mørk olie (3,2 g). En portion af denne mørke olie (1,6 g) optoges i acetonitril (25 ml), behandledes med tetra-n-butylammoniumsal tet af 4-amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-hydroxybenzamid (2,6 g, 5 mmol) (fremstillet i præparation nr. 3) og omrørtes i 18 ti-10 mer. Efter koncentration rensedes remanensen ved kromatografi på aluminium (grad III) under anvendelse af ethylacetat indeholdende 2% ethanol til eluering til opnåelse af det ønskede produkt, der omkrystalliseredes fra acetonitril, smp. 135-139°C.
Analyse for CjgHg^ClN^OgS: 15 Beregnet: C, 55,67; H, 5,90; N, 10,25; S, 7,82 Fundet: C, 55,86; H, 5,91; N, 10,18; S, 7,54
Eksempel 53 4-amino-5-chlor-2-(2-chlorethoxy)-N-r2-(2-diethylamino)ethyl1benzamid 20 Til en omrørt opløsning af natriumsaltet af 4-amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-hydroxybenzamid fremstillet ud fra det tilsvarende hydrochloridsalt (5,0 g, 16 mmol) (fremstillet i præparation nr. 1) og natriumhydrid (1,3 g med 60%, 32,6 mmol) i 15 ml DMF sattes 2-chlorethyl-p-toluensulfonat (3,64 g, 16 mmol) og blandingen omrørtes i 25 16 timer ved omgivelsestemperatur og i yderligere 3 timer ved 80-90°C. Blandingen koncentreredes i vakuum og remanensen opdel tes mellem saltvand og methylenchlorid. Den organiske fase vaskedes med vandig natriumhydroxid, saltvand og vand, tørredes og koncentreredes i vakuum. Remanensen omkrystalliseredes fra ether til opnåelse af 2,02 g ønsket for-30 bindel se, smp. 153-154°C.
Analyse for C15H23C12N3°2:
Beregnet: C, 51,72; H, 6,67; N, 12,06 Fundet: C, 51,76; H, 6,64; N, 11,42 35 DK 170332 B1 53
Eksempel 54 4-amino-5-ch!or-N-[2-(diethylamino)eth.yl 1-2-r2-meth.yl-2-(1,3-dioxolanl-4“.y11oxybenzamid
Til en grundigt omrørt suspension af pentan-vasket natriumhydrid 5 (1,26 g med 60%, 32 mmol) i 3 ml tør DMF sattes i løbet af 35 minutter 4-amino-5-chlor-N-[2-(diethyl amino)ethyl]-2-hydroxybenzamid (8,57 g, 3 mmol) i 12 ml DMF. Efter omrøring i 1½ time tilsattes i løbet af 8 minutter 2-methyl-2-(2-iodethyl)-l,3-dioxolon (6,54 g, 27 mmol) (fremstillet iht. J. Org. Chem., 48, 5381-5382 (1983)) efterfulgt af omrøring 10 i 24 timer. Blandingen hældtes dernæst i 300 ml saltvand efterfulgt af ekstraktion med fire 100 ml portioner methylenchlorid. Efter kombinering vaskedes den organiske fase to gange med 100 ml 10% vandigt natriumhydroxid og saltvand, tørredes over natriumsulfat og koncentreredes i vakuum til opnåelse af 9,44 g olie. En 5 g alikvot af dette materiale 15 rensedes ved lynkromatografi på en sil icagelkolonne elueret med en opløsningsmiddelblanding sammensat af methylenchlorid (93), methanol (7) og ammoniak (0,2). Passende fraktioner kombineredes og koncentreredes i vakuum til opnåelse af 2,68 g ønsket forbindelse, smp. 84-86°C.
Analyse for 20 Beregnet: C, 57,05; H, 7,58; N, 10,51 Fundet: C, 56,82; H, 7,55; N, 10,40
Eksempel 55 4-ami no-5-chlor-2-Γ2-(dimethyl ami no)-2-oxoethoxyl-N-Γ2-di ethyl ami no-25 ethyl!benzamid
Den almene fremgangsmåde af eksempel 40 gentoges med undtagelse af, at den dér anvendte methylamin erstattedes med dimethylamin. Efter omsætning i 6 dage koncentreredes blandingen i vakuum og remanensen opdel-tes mellem vand og methylenchlorid. Den organiske fase tørredes, koncen-30 treredes i vakuum og remanensen krystalliseredes fra methanol-methylen-chlorid-ether til opnåelse af den ønskede forbindelse som et hvidt fast stof indeholdende ½ mol krystal!i sationsvand, smp. 130-131°C.
Analyse for ci7H27C1N4°3*^H20:
Beregnet: C, 53,74; H, 7,42; Cl, 9,33; N, 14,36 35 Fundet: C, 54,09; H, 7,17; Cl, 9,02; N, 14,74 DK 170332 B1 54
Eksempel 56 4-ami no-5-chlor-N-Γ2-(di ethyl ami nolethyl1-2-(4-di ethyl ami no-4-oxo-butoxvlbenzamid
Til en grundigt omrørt suspension af pentan-vasket natriumhydrid 5 (0,52 g med 40%, 3 mmol) i 3 ml tør DMF sattes 4-amino-5-chlor-N-[2-(di ethyl amino)ethyl]-2-hydroxybenzamid (3,43 g, 12 mmol) (fremstillet som i eksempel 53). Der tilsattes 10 ml DMF og blandingen omrørtes ved omgivelsestemperatur i 45 minutter og opvarmedes dernæst til 50°C i 15 minutter, hvorefter der tilsattes 4-chlor-N,N-diethylbutyramid (1,92 g, 11 10 mmol). Blandingen omrørtes dernæst ved 60-70°C i 6 timer, ved stuetemperatur i 2 dage og dernæst ved 60-70°C i yderligere 4 timer. Efter afkøling hældtes blandingen i 400 ml saltvand og ekstraheredes med methylen-chlorid (4 x 100 ml). Efter kombinering vaskedes den organiske fase to gange med 100 ml 10% vandigt natriumhydroxid og saltvand, tørredes over 15 natriumsulfat, filtreredes og koncentreredes i vakuum til opnåelse af en olie (3,75 g). Olien rensedes ved lynkromatografi på silicagel til opnåelse af 1,64 g ønsket forbindelse som en olie.
Analyse for C21H35C1N4°3:
Beregnet: C, 59,06; H, 8,28; N, 13,12 20 Fundet: C, 57,71; H, 8,15; N, 12,71
Eksempel 57 2-(2-acetoxyethoxy)-4-ami no-5-chlor-Γ2-(di ethyl ami no)ethyl 1benzami d
En opløsning af tetrabutylammoniumsaltet af 4-amino-5-chlor-N-[2-25 (diethylamino)ethyl]-2-hydroxybenzamid (5,27 g, 10 mmol) (fremstillet i præparation nr. 3) i acetonitril (100 ml) og 2-bromethyl acetat (2 g, 12 mmol) omrørtes i 48 timer. Opløsningsmidlet afdampedes og remanensen opdeltes mellem ethylacetat og vand. Det organiske lag vaskedes med iskold 0,4 N natriumhydroxidopløsning og vand, tørredes og opløsningsmidlet af-30 dampedes. Remanensen kromatograferedes over deaktiveret silica under anvendelse af methylenchlorid (100), methanol (2) og ammoniak (0,5) som opløsningsmiddel system. De passende fraktioner kombineredes og opløsningsmidlet afdampedes, hvilket efterlod en remanens af 3,18 g (85%) ønsket forbindelse. Krystallisation fra toluen gav en prøve, smp. 101-35 102°C.
Analyse for ci7H26C1N3°4:
Beregnet: C, 54,91; H, 7,05; N, 11,30 Fundet: C, 54,86; H, 7,01; N, 11,28 DK 170332 B1 55
Eksempel 58 4-anrino-5-ch1or-N-r2-(di ethyl aminolethyll-2-Γ4- (methylsul finyDbutoxyl-benzamid 5 A) 4-amino-5-chlor-N-r2-(diethylamino)ethyl!-2-Γ4-(methylthio)butoxy]-benzamid
En blanding af tetrabutylammoniumsaltet af 4-amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-hydroxybenzamid (15,82 g, 30 mmol) (fremstillet i præparation nr. 3) i DMF (150 ml) og 3,4-dibrombutan (6,48 g, 30 mmol) 10 omrørtes i 24 timer. Opløsningen afkøledes og hældtes i en 500 ml kolbe indeholdende natriumhydrid (1,5 g, 37,5 mmol, af en 60% emulsion vasket med pentan). Suspensionen afkøledes i is, omrørtes og methylmercaptan ledtes i blandingen indtil hydrogenudvikling var ophørt. Den klare opløsning opvarmedes ved 35-50°C i 5 timer, hældtes i 1400 ml vand og 15 ekstraheredes med ethyl acetat. Det organiske lag vaskedes med vand, tørredes og opløsningsmidlet afdampedes. Remanensen kromatograferedes over deaktiveret silica under anvendelse af methylenchlorid (300), methanol (2) og ammoniak (0,5) som opløsningsmiddel system. Der opnåedes to forbindelser: 1) 1,4-bis(4-amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-oxy-20 benzamid)butan, smp. 172-176°C og 2) den ønskede forbindelse, 2,5 g krystalliseret fra 2-propanol, smp. 101-103°C.
Analyse for C18H30C1N3°2S:
Beregnet: C, 55,72; H, 7,79; N, 10,83; Cl, 9,14; S, 8,27 Fundet: C, 55,59; H, 7,87; N, 10,81; Cl, 9,26; S, 8,19 25 B) 4-amino-5-chlor-N-r2-(diethylamino)ethyll-2-r4-methy1su1finyl)but-oxylbenzamid
Den almene fremgangsmåde fra eksempel 21 gentoges med undtagelse af, at det dér anvendte 4-amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-[2-30 (methylthio)ethoxy]benzamid erstattedes med produktet fra trin A) til opnåelse af den ønskede forbindelse i et udbytte på 78% efter kromatografi på silica og krystallisation fra methylenchlorid-ether som et fast stof, smp. 80-83°C.
Analyse for ^8^30^3^3^ 35 Beregnet: C, 53,51; H, 7,49; N, 10,40; Cl, 8,78; S, 7,94
Fundet: C, 53,70; H, 7,72; N, 10,36; Cl, 8,40; S, 7,78 DK 170332 B1 56
Eksempel 59 4-amino-5-chlor-N-r2-(dieth.y1amino)ethyll-2-r2-(l-p.yrrolidin.yl)-2-oxo- ethoxylbenzamid
En opløsning af 4-amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-(2-5 methoxy-2-oxoethoxy)benzamid (1,07 g, 3 mmol) (fremstillet i eksempel 15) i methanol (10 ml) og pyrrolidin (0,952 g, 23 mmol) til bagesvaledes natten over. Opløsningsmidlet afdampedes og remanensen kromatograferedes over deaktiveret silica under anvendelse af methylenchlorid (100), methanol (,25) og ammoniak (0,5) som opløsningsmiddelsystem. De passende 10 fraktioner kombineredes, opløsningsmidlet afdampedes og remanensen krystalliseredes fra 2-propanol og omkrystalliseredes fra methanol-ether til opnåelse af 0,86 g (72%) ønsket forbindelse, smp. 160-162°C.
Analyse for CjgHggClN^Og.l/HHgO:
Beregnet: C, 56,84; H, 7,40; N, 13,96 15 Fundet: C, 56,89; H, 7,24; N, 13,67
Eksempel 60 A) 4-amino-5-chlor-N-r2-(diethylaminolethyl1-2-Γ2-(ethylthiolethoxyl-benzamid 20 Den almene fremgangsmåde fra eksempel 20 gentoges med undtagelse af, at det dér anvendte 2-chlorethylmethylsulfid erstattedes med 2-chlorethyl ethyl sulfid til opnåelse af den ønskede forbindelse som et off-white fast stof fra acetonitril, smp. 92-94°C, i et udbytte på 61%. Analyse for CjyHggClN^S: 25 Beregnet: C, 54,60; H, 7,55; N, 11,24; Cl, 9,48; S, 8,58
Fundet: C, 54,14; H, 7,57; N, 10,97; Cl, 9,03; S, 8,58 B) 4-amino-5-chlor-N-Γ2-(di ethyl amino)ethyl1-2-Γ2-(ethyl sulfinyl)-ethoxy!-benzamid 30 Substitution af produktet fra trin A) i fremgangsmåden ifølge eksempel 21 gav den ønskede forbindelse med et udbytte på 53% som lysegule, skinnende krystaller, smp. 140-142°C efter omkrystallisation fra acetonitril.
Analyse for CjyHggCINgOgS: 35 Beregnet: C, 52,36; H, 7,24; N, 10,78; Cl, 9,09; S, 8,22
Fundet: C, 52,56; H, 7,38; N, 10,75; Cl, 8,89; S, 8,21 DK 170332 B1 57
Eksempel 61
Cis-4-amino-5-chlor-N-(l-f3-f4-fluorphenox.v)Dropvll-3-methoxy-4-piperidinyl)-2-r2-(methylthio)ethoxylbenzamid,monohydrat 5 A) Cis-4-amino-5-chlor-N-U-r3-(4-nuorphenoxy)propy11-3-methoxy-4-piperidin.yl)-2-h.ydroxylbenzamid
Den almene fremgangsmåde fra præparation nr. 1 gentoges med undtagelse af, at det dér anvendte 4-amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]- 2-metfioxybenzamid erstattedes med cis-4-amino-5-chlor-N-{l-[3-(4-fluor-10 phenoxy)propyl]-3-methoxy-4-piperidinyl)-2-methoxybenzamid (2 g, 4,3 mmol) (fremstillet iht. den i offentliggjort europæisk patentansøgning nr. 76.530 (1983) beskrevne fremgangsmåde). Produktet krystalliseredes fra 2-propanol til opnåelse af det ønskede produkt med et udbytte på 54%, smp. 146-148°C.
15 Analyse for C22H27C1FN3°4:
Beregnet: C, 58,34; H, 6,01; N, 9,28; Cl, 7,83 Fundet: C, 58,31; H, 6,19; N, 9,12; Cl, 7,88 B) Cis-4-amino-5-chlor-N-U-r3-(4-f1uorphenoxy)prop.y11-3-methoxy-4-20 p i peri d i ny1)-2- C 2- (methylth i o)ethoxy1benzami d,monohydrat
Produktet fra trin A) (0,45 g, 1 mmol) sattes til en omrørt suspension af natriumhydrid (40 mg, 1 mmol med 60%, vasket med petroleums-ether) i acetonitril (10 ml) efterfulgt af tetrabutylammoniumbromid (0,32 g, 1 mmol). Reaktionsblandingen opvarmedes til 40°C i 15 minutter 25 og dernæst tilsattes 2-chlor-ethylmethyl sulfid (0,44 g, 4 mmol) og ka-liumiodid (50 mg). Blandingen opvarmedes til tilbagesvaling i 2 timer. Opløsningsmidlet afdampedes og remanensen opdel tes mellem ethyl acetat (indeholdende 10% methylenchlorid) og vand. Det organiske lag tørredes og opløsningsmidlet afdampedes, hvilket efterlod en remanens. Remanensen 30 krystalliseredes fra 2-propanol til opnåelse af 0,26 g (50%) ønsket forbindelse, smp. 58-60°C.
35
Analyse for C25^33^^3^4S’^2^:
Beregnet: C, 55,18; H, 6,48; N, 7,72
Fundet: C, 55,46; H, 6,42; N, 7,47 DK 170332 B1 58
Eksempel 62
Cis-4-amino-2-(2-amino-2-oxoethoxy)-5-ch1or-N-(l-r3-(4-fluorphenoxy)- m propyl1-3-methoxy-4-piperidiny1Ibenzamidsesquihydrat
Cis-4-amino-5-chlor-N-{l-[3-(4-fluorphenoxy)propyl]-3-methoxy-4-pi-5 peridinyl}-2-hydroxybenzamid (1,35 g, 3 mmol) (fremstillet i eksempel 61, trin A) sattes til en omrørt suspension af natriumhydrid (0,12 g, 3 mmol af 60% emulsion, vasket med petroleumsether) i acetonitril (20 ml) efterfulgt af tetrabutylammoniumbromid (0,96 g, 3 mmol). Reaktionsblandingen opvarmedes til 40°C i 15 minutter og behandledes dernæst med 10 methylbromacetat (0,92 g, 6 mmol). Efter omrøring i 2 dage opdeltes reaktionsblandingen mellem vand og ethylacetat. Den organiske fase tørredes, koncentreredes i vakuum og remanensen kromatograferedes over deak-tiveret silica under anvendelse af methylenchlorid (100), methanol (2) og ammoniak (0,5) som opløsningsmiddel system. De passende fraktioner 15 kombineredes og opløsningsmidlet afdampedes. Remanensen opløstes i methylenchlorid ved tilsætning af methanol og opløsningen mættedes med gasformig ammoniak under kolde betingelser. Efter 30 minutter afdampedes opløsningsmidlet og remanensen krystalliseredes fra ethanol-vand til opnåelse af 0,3 g ønsket forbindelse som et sesquihydrat (19%), smp. 173-20 175°C.
Analyse for C24H3qC1FN405.UH20:
Beregnet: C, 53,78; H, 6,20; N, 10,45 Fundet: C, 53,59; H, 6,21; N, 10,36
Det ovenfor opnåede produkt fremstilledes også på følgende alterna-25 tive måde.
Cis-4-amino-5-chlor-N-{l-[3-(4-fluorphenoxy)propyl]-3-methoxy-4-piperidinyl}-2-hydroxybenzamid (0,68 g, 1,5 mmol) (fremstillet i eksempel 61, trin A) sattes til en omrørt suspension af natriumhydrid (60 mg, 1,5 mmol af 60% emulsion, vasket med petroleumsether) i acetonitril (10 30 ml) efterfulgt af tetrabutylammoniumbromid (0,48 g, 1,5 mmol). Reaktionsblandingen opvarmedes til 40°C i 15 minutter til opnåelse af en klar opløsning og behandledes med chloracetamid (0,56 g, 6 mmol) og kaliumiodid (0,25 g) og opvarmedes under tilbagesvaling. Opløsningsmidlet afdampedes og remanensen opdel tes mellem ethylacetat og vand.
35 Remanensen fra det organiske lag kromatograferedes over deaktiveret silica under anvendelse af methylenchlorid (100), methanol (2) og ammoniak (0,5) som opløsningsmiddel system. De passende fraktioner kombineredes og remanensen (0,2 g) krystalliseredes fra ethanol-vand til op- DK 170332 B1 59 nåelse af den ønskede forbindelse (60 mg), smp. 173-175°C.
Eksempel 63 4-amino-5-chlor-N-Γ2-(diethylamino)ethyll-2-(2-methoxypropan-2-yloxy-5 benzamid
Den almene fremgangsmåde fra eksempel 31 gentoges med undtagelse af, at den dér anvendte 3-brom-3-methyl-2-butanon erstattedes med en æk-vimolær mængde af l-chlor-2-methoxypropan, hvorved den ønskede forbindelse blev opnået. Renhed efter rekromatografi var >95% (HPLC).
10 Analyse for C17H28C1N303:
Beregnet: C, 57,05; H, 7,89; N, 11,74; Cl, 9,91 Fundet: C, 56,85; H, 7,92; N, 11,56; Cl, 9,90
Eksempel 64 15 4-amino-5-chlor-N-[(2-diethylamino)ethy13-2-r(2-hydroxy-2-methyl)propan- l-ylloxybenzamid
Den almene fremgangsmåde fra eksempel 31 gentoges med undtagelse af, at den dér anvendte 3-brom-3-methyl-2-butanon erstattedes med en æk-vimolær mængde af l-chlor-2,3-epoxy-2-methylpropan og det således op-20 nåede mellemprodukt reduceredes med natriumborhydrid ved den i eksempel 41 beskrevne fremgangsmåde, hvorved den ønskede forbindelse blev fremstillet. Smp. 87-89°C.
Eksempel 65 25 Den almene fremgangsmåde fra eksempel 64 gentoges med undtagelse af, at den dér anvendte l-chlor-l,3-epoxy-2-methylpropan erstattedes med en ækvimolær mængde af 2-chlor-3,4-epoxy-3-methylbutan, hvorved der fremsti11 edes 4-amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-[(2-hydroxy-2-methyl)but-3-yl]oxybenzamid.
30
Eksempel 66
Den almene fremgangsmåde fra eksempel 63 gentoges med undtagelse af, at den dér anvendte l-chlor-2-methoxypropan erstattedes med en ækvimolær mængde af hhv. 2-chlor-3-methoxybutan og 2-chlor-3-methoxy-3-35 methyl butan, hvorved der fremstilledes en blanding af hhv. threo- og erythro-4-amino-5-chlor-N-[(2-diethylamino)ethyl]-2-[(2-methoxy)but-3-yl]oxybenzamid og 4-amino-5-chlor-N-[(2-diethylamino)ethyl]-2-[(2-meth-oxy-2-methyl)but-3-yl]oxybenzamid.

Claims (5)

1. Substitueret benzamidderivat med formel (I) CpNHR1 5 ^^^Vo-R2 (I) NH2 10 hvori R* er R7 / CH Q\ ;(CH2)n-N ...eller XR8 Λ N-(CH2)n-0- r 15 '-f \=>^r17 n er et helt tal fra 1 til 4, 7 8 R og R er ens eller forskellige og er (lavere)al kyl,
20 R*7 er halogen, R12 1 R9 ^R1^ R2 er -CH90CH9CH90R9, -CH9CH90Rn, -C - z' , -CH-C-R9' 2 2 2 2 2 \r14 \or15 25 0- R9 O-N -CH9CH9-CH ^ -CH9(CH9)_B, -CH-CN, -CH9-/ V eller 2 2 \0. 21 2'< 2 -ch9-ch—ch9 Z i i Z 30 ΟνΛ , CVCH3 g X er oxygen, svovl eller =N0R ,
35. OR9 N-i R9 ? il g g li S 6· / B er -NHCR , - S - Rs, -C-N v , -C , N . i V \»J V (°)p DK 170332 B1 61 phthalimido, Cl, pyridyl eller oxosubstitueret oxazolidinyl, p er O eller 1, q er et helt tal fra O til 4, g R er hydrogen eller (1avere)al kyl,
5 R9 har samme betydning som R9 eller betegner sammen med R*3 (1avere)-al koxycarbonyl (1 avere) al kenyl, R^ er hydrogen, (lavere)al kyl, (1avere)alkoxy(lavere)al kyl eller acetyl, 12 R er hydrogen, (lavere)al kyl, (lavere)alkenyl eller phenyl, 13 10. er hydrogen, (lavere)al kyl, (lavere)alkoxy, hydroxy eller benzyl, 14 R er (lavere)al kyl, (lavere)alkoxy, hydrazino, acetyl hydrazino, thienyl, phenyl, benzyl, amino, (lavere)al kyl amino, di(lavere)al kyl amino eller pyrrolidino, eller R12 og R1* sammen med det carbonatom, hvortil de er knyttet, danner en cyclohexanring, og 15 15. er hydrogen, (lavere)al kyl eller (lavere)alkoxy(lavere)al kyl, og farmaceutisk acceptable salte, hydrater, solvater og kvaternære ammoniumsalte deraf.
2. Forbindelse ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at den er 20 4-ami no-5-chlor-N-[2-(diethyl ami no)ethylJ-2-(2-methoxyethoxy)benz-amid, 4-amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-(2-hydroxyethoxy)benz- amid, 4-amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-(2,2-dimethoxyethoxy)-25 benzamid, 4-ami no-5-chlor-N-[2-(diethyl ami no)ethyl]-2-[(2-methoxyethoxy)-methyloxy]benzamid, 4-amino-5-chlor-N-[2-(diethyl amino)ethyl]-2-(2-propanon-l-yl)oxy-benzamid, 30 4-amino-2-benzoylmethyloxy-5-chlor-N-[2-(diethyl amino)ethyl]benz- amid, 4-ami no-2-(butan-2-on-3-yl)oxy-5-chlor-N-[2-(di ethyl ami no)ethyl]-benzamid, 4-amino-5-chlor-2-(cyclohexanon-2-yl)oxy-N-[2-(diethylamino)ethyl]-35 benzamid, 4-amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-(5-hexen-2-on-3-yl)oxy- benzamid, 4-amino-5-chlor-N-[2-(diethyl ami no)ethyl]-2-[(2-hydroxyimino)- DK 170332 B1 62 propan-1-yl]oxybenzamid, 4-ami no-5-chlor-N-[2-(di ethyl ami no)ethyl]-2-[(2-methoxyimino)- Jm propan-l-yl]oxybenzamid, 4-amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-(2-hydroxypropan-l-yl)-5 oxybenzamid, 4-ami no-5-chlor-2-cyanomethyloxy-N-[2-(di ethyl ami no)ethyl]benzamid, 4-amino-2-(carboxamidomethyloxy)-5-chlor-N-[2-(diethyl amino)ethyl]-benzamidacetat, 10 4-amino-2-(2-butyn-l-yl)oxy-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]benz- amid, 4-amino-5-chlor-N-[2-(di ethylamino)ethyl]-2-[2-(methylsulfinyl)-ethoxy]benzamid, 4-ami no-5-chlor-N-[2-(di ethyl ami no)ethyl]-2-(pentan-2-on-3-yl)oxy-15 benzamid, 4-amino-2-(2-butanon-l-yl)oxy-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-benzamid, 4-amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-(pentan-2-on-l-yl)oxy- benzamid, 20 4-amino-5-chlor-2-(pentan-3-on-2-yl)oxy-N-(2-(diethylamino)ethyl)- benzamid, 4-amino-5-chlor-N-[2-(diethyl amino)ethyl]-2-(2-hydrazino-2-oxo-ethoxy)benzamid, threo-4-amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-(2-hydroxybut-3-25 yl)oxybenzamid, erythro-4-amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-(2-hydroxybut- 3- yl)oxybenzamid, 4-amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-[2-(methylamino)-2-oxo-ethoxy]benzamid, 30 4-ami no-5-chlor-N-[2-(diethyl ami no)ethyl]-2-(ethyl-3-methoxycroton- 4- yl)oxybenzamid, 4-ami no-5-chlor-N-[2-(diethyl ami no)ethyl]-2-(1,3-d i oxolan-2-yl)oxybenzamid, 4-ami no-5-chlor-N-[2-(di ethylamino)ethyl]-2-(oxazolidi n)-2-on-5-yl-35 methyl)oxybenzamid, ; 4-amino-5-chlor-N-[2-(diethyl amino)ethyl]-2-(2-pyridinomethyl)oxybenzamid, 4-amino-5-chlor-N-[2-(di ethyl ami no)ethyl]-2-tetrahydrofurfuryloxy- DK 170332 B1 63 benzamid og 4-amino-5-chlor-N-[2-(diethyl amino)ethyl]-2-(2-methoxyethoxyethyl)-oxybenzamid.
3. Farmaceutisk prsparat til lindring af kvalme og opkastning, KENDETEGNET ved, at indeholder en effektiv anti-emetisk mængde af mindst én forbindelse med formel (I), eller et salt, hydrat eller solvat deraf samt en farmaceutisk acceptabel bærer.
4. Farmaceutisk præparat til behandling af forstyrrelser i for bindelse med svækket gastrisk motilitet, KENDETEGNET ved, at det indeholder en effektiv, den gastriske motilitet fremmende mængde af mindst én forbindelse med formel (I), eller et salt, hydrat eller sol vat deraf samt en farmaceutisk acceptabel bærer. 15
5. Fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse med formel (I) pONHR1 ^^V“0-R2 20 (1) m2 1 2 hvori R og R har den i krav 1 angivne betydning,
25 KENDETEGNET ved, at man (a) omsætter en forbindelse med formel (II) CONHR1 (II) 30 Cl NH0 tm hvori R* har den ovenfor angivne betydning, med en forbindelse med form-2 2 35 len R -L, hvori R har den ovenfor angivne betydning, og L er en konventionel fraspaltelig gruppe, i nærvær af en base som et syrefjernende middel, eller 2 (b) til fremstilling af en forbindelse med formel (I), hvori R er DK 170332 B1 64 -CHglCHgJq-S-R9, omsætter en forbindelse med formel (II) med en forbindelse med formlen Hal-CHgCCHgJq-Hal, hvori hvert Hal er et halogenatom, idet de to halogenatomer kan være ens eller forskellige, og derefter med g en forbindelse med formlen HSR , eller 5 (c) til fremstilling af en forbindelse med formel (I), hvori R2 er CH-S 3 -CH9-C-CH- 'oh 10 omsætter en forbindelse med formel (II) med l-chlor-2,3-epoxy-2-methyl- propan og reducerer den opnåede forbindelse, og om ønsket ? (i) oxiderer en forbindelse med formel (I), hvori R er -CHgfCHgJqB, og B er -S-R9, til en tilsvarende forbindelse, hvori B er 15 -S-R9, eller 1 0 2 (ii) omsætter en forbindelse med formel (I), hvori R er 20 R12 X -C-C^ R9 \ R14 g 25 hvori X er oxygen, med en forbindelse med formlen H9N0R , til frem- ά 9 stilling af en tilsvarende forbindelse, hvori X er =N0R , eller 2 (i i i) omsætter en forbindelse med formel (I), hvori R er R12 O
30 -C-C^ R9 N R14 g i2 og én eller begge af R og R er hydrogen, med en halogenal kan eller halogenalken i nærvær af natriumhydrid til opnåelse af den tilsvarende g 12 35 forbindelse, hvori begge eller én af R og R er hhv. (lavere)alkyl eller (lavere)alkenyl, eller i DK 170332 B1 65 2 (iv) reducerer en forbindelse med formel (I), hvori R er -CH-C '
5. R14 og R14 er (lavere)al kyl, til en tilsvarende forbindelse, hvori R2 er R9 OH 10 -CH-C-H \r14 eller 2 (v) omsætter en forbindelse med formel (I), hvori R er 15 -c-c^ fe9 N R14 20 og R*4 er (lavere)alkoxy, med ammoniak, mono- eller di(lavere)al kylamin, pyrrolidin eller hydrazin, til fremstilling af en tilsvarende forbindel-14 se, hvori R er hhv. amino, (lavere)alkyl amino, di(lavere)al kyl amino, pyrrolidino eller hydrazino, og om ønsket acetylerer en hydrazinogruppe R14, eller 2 25 (vi) i en forbindelse med formel (I) reducerer en R -gruppe R9 9 -CHCN Ry til en gruppe -CHCHgf^, og omsætter denne med et acyleringsmiddel til fremstilling af en forbindelse med formel (I), hvori R^ er 30 -CHCH9NHC-R9" i g 2 II Ry 0 9" 9 og R er (lavere)al kyl, eller R 35 (vii) omsætter en forbindelse med formel (I), hvor R2 er -6hCN, med 1,2-diaminoethan til fremstilling af en forbindelse med formel (I), 2 hvori R er DK 170332 B1 66 R9 N-i -ch' ' N-i 5 og om ønsket omdanner forbindelsen med formel (I) til et ikke-toxisk, farmaceutisk acceptabelt salt, hydrat, solvat eller kvaternært ammoniumsalt deraf. 10 15 *r 20
DK291385A 1984-06-28 1985-06-27 Farmakologisk aktive substituerede benzamider, fremgangsmåde til fremstilling deraf og et farmaceutisk præparat heraf DK170332B1 (da)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US62574284A 1984-06-28 1984-06-28
US62574284 1984-06-28
US72951385 1985-05-06
US06/729,513 US4808624A (en) 1984-06-28 1985-05-06 Pharmacologically active substituted benzamides

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK291385D0 DK291385D0 (da) 1985-06-27
DK291385A DK291385A (da) 1985-12-29
DK170332B1 true DK170332B1 (da) 1995-08-07

Family

ID=27090001

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK291385A DK170332B1 (da) 1984-06-28 1985-06-27 Farmakologisk aktive substituerede benzamider, fremgangsmåde til fremstilling deraf og et farmaceutisk præparat heraf

Country Status (29)

Country Link
US (1) US4808624A (da)
KR (1) KR920000270B1 (da)
AR (1) AR244677A1 (da)
AT (1) AT394363B (da)
AU (1) AU592759B2 (da)
BE (1) BE902760A (da)
CH (1) CH663954A5 (da)
CY (1) CY1597A (da)
DE (1) DE3523076C2 (da)
DK (1) DK170332B1 (da)
ES (5) ES8609218A1 (da)
FI (1) FI83768C (da)
FR (1) FR2566773B1 (da)
GB (1) GB2160871B (da)
GR (1) GR851576B (da)
HK (1) HK50991A (da)
HU (1) HU195475B (da)
IE (1) IE58705B1 (da)
IL (1) IL75621A (da)
IT (1) IT1200657B (da)
LU (1) LU85978A1 (da)
MY (1) MY102080A (da)
NL (1) NL8501856A (da)
NO (1) NO169485C (da)
NZ (1) NZ212499A (da)
PT (1) PT80731B (da)
SE (1) SE502926C2 (da)
SG (1) SG41691G (da)
YU (1) YU45726B (da)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH653670A5 (de) * 1983-03-03 1986-01-15 Hoffmann La Roche Benzamid-derivate.
US4820715A (en) * 1984-06-28 1989-04-11 Bristol-Myers Company Anti-emetic quinuclidinyl benzamides
US4772630A (en) * 1984-11-23 1988-09-20 Ciba-Geigy Corp. Benzamides and their salts
FI871447A7 (fi) * 1986-04-07 1987-10-08 Bristol Myers Co Stabila injicerbara antivomitiva kompositioner.
US4882356A (en) * 1987-03-10 1989-11-21 Nassar Munir N Stable injectable antiemetic compositions
US4772459A (en) * 1986-09-09 1988-09-20 Erbamont, Inc. Method for controlling emesis caused by chemotherapeutic agents and antiemetic agents useful therein
FR2618149B1 (fr) * 1987-07-16 1989-09-22 Synthelabo Derives de n-aminoalkyl n-phenyl arylamides, leur preparation et leur application en therapeutique
GB8718345D0 (en) * 1987-08-03 1987-09-09 Fordonal Sa N-substituted benzamides
GB8718346D0 (en) * 1987-08-03 1987-09-09 Fordonal Sa Substituted benzamides
IT1216120B (it) * 1988-03-17 1990-02-22 Poli Ind Chimica Spa Derivati n_cicloalchilaminoetilbenzamidici, loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono.
US5374637A (en) * 1989-03-22 1994-12-20 Janssen Pharmaceutica N.V. N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)(dihydrobenzofuran, dihydro-2H-benzopyran or dihydrobenzodioxin)carboxamide derivatives
US5126343A (en) * 1989-09-11 1992-06-30 G. D. Searle & Co. N-azabicyclo [3.3.0]octane amides of aromatic acids
GB9005014D0 (en) * 1990-03-06 1990-05-02 Janssen Pharmaceutica Nv N.(4.piperidinyl)(dihydrobenzofuran or dihydro.2h.benzopyran)carboxamide derivatives
US5395832A (en) * 1991-02-15 1995-03-07 Hokuriku Seiyaku Co., Ltd. Benzamide derivatives
CA2074061A1 (en) * 1991-08-26 1993-02-27 Ivo Monkovic Benzamide multidrug resistance reversing agents
US5723103A (en) * 1994-12-09 1998-03-03 Vanderbilt University Substituted benzamides and radioligand analogs and methods of use
JP3933244B2 (ja) * 1997-04-04 2007-06-20 株式会社資生堂 アルキレンジアミン誘導体及び抗潰瘍剤、抗菌剤
RU2608458C2 (ru) 2009-05-20 2017-01-18 Инсерм (Энститю Насьональ Де Ля Сантэ Э Де Ля Решерш Медикаль) Антагонисты серотониновых 5-нт3-рецепторов для применения при лечении вестибулярных нарушений с повреждениями
EP2253316B1 (en) 2009-05-20 2013-08-14 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Serotonin 5-HT3 receptor antagonists for use in the treatment or prevention of an inner ear pathology with vestibular deficits
KR101641836B1 (ko) 2015-06-25 2016-07-22 (주)유경 세균방지를 위한 복수형 우유냉각장치
CN118026877A (zh) * 2024-02-19 2024-05-14 深圳菲斯生物科技有限公司 一种甲氧氯普胺ep杂质f的制备方法

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1139272A (fr) * 1954-06-29 1957-06-27 Thomae Gmbh Dr K Perfectionnements apportés aux procédés pour fabriquer des dérivés de l'acide benzoïque
DE1078581B (de) * 1958-03-15 1960-03-31 Riedel De Haeen Ag Verfahren zur Herstellung von 1, 3-Dioxolanyl-(4)-methylaethern von o-Vanillinsaeureamiden
NL281394A (da) * 1961-07-25
FR1525M (fr) * 1961-07-25 1962-11-16 Ile De France Médicaments antiémétiques nouveaux.
FR1526M (fr) * 1961-07-25 1962-10-15 Ile De France Nouveaux médicaments antiémétiques.
GB1019781A (da) * 1963-03-05
FR1407055A (fr) * 1963-03-05 1965-07-30 Ile De France Nouveau procédé de préparation de benzamides substitués
GB1047028A (en) * 1963-11-15 1966-11-02 Rech S Et D Applic Scient Et M Improvements in or relating to 5-acetamido-salicylamide derivatives
ES336000A1 (es) * 1966-01-22 1968-04-01 Ile De France Nuevo procedimiento de preparacion de 2-alcoxi-5-halogeno- benzamidas n-aminoalquil sustituidas.
CH505850A (de) * 1968-03-21 1971-04-15 Ciba Geigy Ag Verfahren zur Herstellung von neuen Benzoxazepinonen
US3891671A (en) * 1968-08-01 1975-06-24 Ile De France N-(2-pyrrolidyl or piperidyl alkyl)-4-hydroxy benzamides
CA988534A (en) * 1969-02-26 1976-05-04 John Krapcho Benzamide derivatives and processes for their manufacture
FR2313935A1 (fr) * 1975-06-10 1977-01-07 Ile De France Nouveaux benzamides substitues, leurs derives et leur procede de preparation
US3963745A (en) * 1972-04-03 1976-06-15 A. H. Robins Company, Incorporated Method for controlling emesis with N-(1-substituted-3-pyrrolidinyl)benzamides and thiobenzamides
US3966957A (en) * 1972-04-03 1976-06-29 A. H. Robins Company, Incorporated Method for controlling emesis with N-(1-substituted-3-pyrrolidinyl)benzamides and thiobenzamides
FR2277815A1 (fr) * 1972-06-20 1976-02-06 Ile De France Nouveau procede de preparation du n(diethylaminoethyl) 2-methoxy 4-amino 5-chlorobenzamide
FR2281353A1 (fr) * 1972-06-22 1976-03-05 Ile De France Nouveau procede de preparation du n(diethylaminoethyl) 2-methoxy 4-amino 5-chlorobenzamide
JPS4969627A (da) * 1972-10-31 1974-07-05
JPS5035125A (da) * 1973-07-24 1975-04-03
FR2243933B1 (da) * 1973-09-17 1978-06-30 Ile De France
JPS5126840A (en) * 1974-08-26 1976-03-05 Ile De France Nn jiarukiruaminoarukiru 22 arukokishi 44 chikan 55 harobenzuamido no seizoho
GB1574418A (en) * 1976-11-16 1980-09-03 Anphar Sa Piperidine derivatives
DE2721643A1 (de) * 1977-05-13 1978-11-23 Heumann Ludwig & Co Gmbh Verfahren zur herstellung von eckige klammer auf n,n-dialkylamino-alkyl eckige klammer zu -2-alkoxy-5-sulfamoylbenzamiden
US4207327A (en) * 1977-08-19 1980-06-10 A. H. Robins Company, Inc. N-(4-Pyrazolidinyl)benzamides and their amino precursors
CA1183847A (en) * 1981-10-01 1985-03-12 Georges Van Daele N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamide derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
YU45726B (sh) 1992-07-20
ES551393A0 (es) 1987-05-16
GR851576B (da) 1985-11-25
AR244677A1 (es) 1993-11-30
ES557076A0 (es) 1987-12-16
CY1597A (en) 1992-04-03
PT80731A (en) 1985-10-01
HUT38897A (en) 1986-07-28
PT80731B (en) 1987-04-23
BE902760A (fr) 1985-12-30
ES8705852A1 (es) 1987-05-16
GB2160871B (en) 1988-07-27
IE851623L (en) 1985-12-28
SE8503207L (sv) 1985-12-29
AT394363B (de) 1992-03-25
ES557364A0 (es) 1988-01-01
ES8609218A1 (es) 1986-09-01
IT8521325A0 (it) 1985-06-27
NZ212499A (en) 1989-11-28
FI83768B (fi) 1991-05-15
ES8801191A1 (es) 1988-01-01
KR860000246A (ko) 1986-01-27
FR2566773A1 (fr) 1986-01-03
SG41691G (en) 1991-07-26
YU107085A (en) 1988-02-29
SE502926C2 (sv) 1996-02-19
GB8516320D0 (en) 1985-07-31
NO169485B (no) 1992-03-23
IL75621A0 (en) 1985-10-31
IT1200657B (it) 1989-01-27
HU195475B (en) 1988-05-30
IL75621A (en) 1990-03-19
IE58705B1 (en) 1993-11-03
AU4424285A (en) 1986-01-02
US4808624A (en) 1989-02-28
DE3523076C2 (de) 1994-09-22
ES544527A0 (es) 1986-09-01
AU592759B2 (en) 1990-01-25
CH663954A5 (de) 1988-01-29
NO852561L (no) 1985-12-30
KR920000270B1 (ko) 1992-01-11
LU85978A1 (fr) 1986-01-24
MY102080A (en) 1992-03-31
FI83768C (fi) 1991-08-26
NO169485C (no) 1992-07-01
ATA193185A (de) 1991-09-15
SE8503207D0 (sv) 1985-06-27
FI852512A0 (fi) 1985-06-25
ES8801190A1 (es) 1987-12-16
DK291385D0 (da) 1985-06-27
DE3523076A1 (de) 1986-01-09
FR2566773B1 (fr) 1989-05-19
NL8501856A (nl) 1986-01-16
FI852512L (fi) 1985-12-29
ES557365A0 (es) 1988-01-01
GB2160871A (en) 1986-01-02
HK50991A (en) 1991-07-12
ES8801192A1 (es) 1988-01-01
DK291385A (da) 1985-12-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK170332B1 (da) Farmakologisk aktive substituerede benzamider, fremgangsmåde til fremstilling deraf og et farmaceutisk præparat heraf
KR860001169B1 (ko) 아민 유도체의 제조방법
JP2009507080A (ja) Ａｘｌ阻害剤として有用なトリアゾール誘導体
FR2477542A1 (fr) Derives de carbostyrile, leurs procedes de preparation et leur application en therapeutique
JP2000504677A (ja) ５ｈｔ７レセプター・アンタゴニスト用のスルホンアミド誘導体
CA1303616C (en) N-1-azabicyclo¬2,2,2|-oct-3yl)-benzamide compounds
EA006430B1 (ru) Производные n-(арилсульфонил)бета-аминокислот, содержащие замещенную аминометильную группу, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции
NO301586B1 (no) Dibenz£b,f|£1,4|oksazepin-11(10H)oner, fremgangsmåte til fremstilling derav og farmasöytisk preparat inneholdende dem
KR840001775B1 (ko) 헤테로 사이클릭 유도체의 제조방법
IE48912B1 (en) Alkylthiophenoxyalkylamines
US5011992A (en) Pharmacologically active substituted benzamides
JP2001525398A (ja) 選択的β３アドレナリン作動性アゴニスト
JPH0433787B2 (da)
EP1172359A1 (en) N-SUBSTITUTED-N&#39;-SUBSTITUTED UREA DERIVATIVE AND USE THEREOF AS TNF-$g(a) PRODUCTION INHIBITOR
WO1995019981A1 (en) Thienothiazine sulfonamide derivatives process and intermediates for their preparation and their use as carbonic anhydrase inhibitors
JPH069544A (ja) 中枢神経系抗虚血剤

Legal Events

Date Code Title Description
B1 Patent granted (law 1993)
PBP Patent lapsed