CH663954A5 - Pharmakologisch aktive substituierte benzamide. - Google Patents

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CH663954A5
CH663954A5 CH2710/85A CH271085A CH663954A5 CH 663954 A5 CH663954 A5 CH 663954A5 CH 2710/85 A CH2710/85 A CH 2710/85A CH 271085 A CH271085 A CH 271085A CH 663954 A5 CH663954 A5 CH 663954A5
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ethyl
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formula
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Bristol Myers Co
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Description

BESCHREIBUNG Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue, substituierte Benzamide der Formel
1
erhalten. Bei einer signifikanten Anzahl von Patienten ist Nausea und Erbrechen so ernsthaft, dass sie den Ablauf ihrer chemotherapeutischen Behandlung vor ihrer Beendigung unterbrechen. Obwohl kein bekanntes antiemetisches Mittel vollständig wirk-5 sam ist im Zusammenhang mit der Emesis, die mit Chemotherapie vergesellschaftet ist, gibt es eine grosse Anzahl von Verbindungen (viele auf Basis der substituierten Benzamidstruktur), welche eine gute antiemetische Aktivität aufweisen.
Obwohl der vollständige Mechanismus der Wirkung von io antiemetischen Mitteln nicht bekannt ist, sind die wirksamen antiemetischen Mittel dopaminergische Antagonisten. Tatsächlich wird das Screening für potentielle antiemetische Mittel typischerweise durch Tests durchgeführt, die derBestimmung der dopaminergischen Blockierung dienen, z. B. in vitro Spipe-15 ron-Bindungstests und Apomorphin-Emesistests bei Hunden. Als Resultat ihres dopaminergischen Antagonismus und/oder Zentralnervensystemdepression weisen die bekannten antiemetischen Mittel unerwünschte Nebenwirkungen auf, wie Sedation, dystonische Reaktionen, Diarrhoe und Akathisie. 20 Es wurde überraschenderweise eine Gruppe von antiemetischen Mitteln der substituierten Benzamide mit einer hohen Wirkungsspezifität gefunden, welche keine dopaminergischen Antagonisten sind und welche frei von unerwünschten Nebenwirkungen der gegenwärtig bekannten antiemetischen Mittel 25 sind.
Ein ausgezeichneter, moderner Übersichtsartikel über die verschiedenen substituierten Benzamide und ihre pharmakologischen Wirkungen ist in «Chemical Regulation of Biological Mechanisms», herausgegeben von A.M. Creighton und S. Tur-30 ner, Royal Society of London (1982) enthalten, im Kapitel mit dem Titel «Substituted Benzamides as Dopamine Antagonists» von M.S. Hadley (S. 140-153). Dort wird festgestellt, dass diese Klassen von Verbindungen durch die Formeln definiert sind
35
conh nr,
.OCH3
CONHR
A-R
R~
(I)
iaryl5 \ /
V '
40
in welchen der Arylring üblicherweise der Phenylring ist und worin «eine Methoxygruppe in Ortho-Stellung zum Benzamid-rest nahezu unverändert ist». Es wird darauf hingewiesen, dass verschiedene Wirkungen der substituierten Benzamide als Konsequenz davon betrachtet werden können, dass die Verbindun-gen Dopamin-Antagonisten sind.
Repräsentative Patente des Standes der Technik umfassen N-substituierte Benzamide, welche verschiedene Substituenten am Phenylring aufweisen, einschliesslich der folgenden: 50 Die US-PS 3 219 528, M.L. Thominet offenbart die substituierten Benzamide der Formel „^VTTTr,
CONHW-V
55
worin die Symbole R1, R\ R\ R4, R5 und A die im Patentanspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, welche nützlich sind für die Behandlung von Emesis, insbesondere der Chemothera-pie-induzierten Emesis, wie der Cisplatinbehandlung von Krebspatienten , und/oder bei Behandlung von Störungen im Zusammenhang mit einer gestörten Magenmotilität, wie einer verzögerten gastrischen Entleerung, Verdauungsstörungen, ösophagea-ler Rückfluss und dgl.
Emesis ist ein gewöhnliches und ernsthaftes Problem bei Patienten, welche chemotherapeutische Mittel gegen Krebs
60
worin V
\
R
R
oder -n
65 ist, worin R1 und R2 Alkyl sind ; L Sauerstoff, Methylen oder NR ist, worin R Wasserstoff, Alkyl oder Alkylsulfamoyl ist; W Alkylen ist; A Alkyl ist; B Schwefel oder Sauerstoff ist; undX, Y und Z Wasserstoff, Halogen, Alkoxy, Nitro, Amino, Alkyl-
663 954
amino, Dialkylamino, Niederacyl, Niederacylamino, Cyano, Alkylmercapto, Sulfamoyl, Alkylsulfamoyl, Dialkylsulfamoyl oder Halogenmethyl sind. Die Verbindungen sind Apomorphin-Antagonisten und werden dem antiemetischen Mittel zugeordnet. Die US-PS 3177 252, erteilt am 6. April 1965 und die US-PS 3 312 739, erteilt am 4. April 1967 sind ähnlich und haben ähnliche Offenbarungen.
Die GB-PS 1500105, publiziert am 8. Februar 1978, beschreibt substituierte Benzamide der Formel co-nh-w-b
Die US-PS 3 966 957 von Cale Jr. et al., erteilt am 29. Juni 1976, beschreibt substituierte Benzamide der Formel
R1 CON
io
<*2>
><^
N
k
n worin A Wasserstoff, Ci_5-Alkyl oder Ç^-Alkenyl ist; X Wasserstoff, C^-Alkoxy, C2-5- Alkyl, C2_5-Alkenyloxy oder Q.s-Alke-nylist; Y Wasserstoff, Halogen, Nitro, C^-Alkyl, C^-Alkoxy, Amino oder substituiertes Amino ist; Z Wasserstoff, Halogen, C^-Alkoxy, Ci_5-Alkylsulfonyl oder eine Gruppe der Formel S02NR1R2 bedeutet, wobei R1 und R2 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder CwAlkyl bedeuten, oder NRXR2 ein heterocyclischer Ring ist, der gegebenenfalls ein anderes Heteroatom enthält; W eine gerade oder verzweigte C^-Alkylen-gruppe bedeutet; B -NR3R4ist, worin R3 Ci_5-Alkyl ist und R4 Ci-5-Hydroxyalkyl ist, oder B einen stickstoffgebundenen hetero cyclischen Ring bedeutet, der gegebenenfalls ein zweites Stickstoffatom enthält und gegebenenfalls einen Substituenten aufweist oder B ein razemischer, rechtsdrehender oder linksdrehender heterocyclischer Ring der Formel worin R Cycloalkyl, Phenyl oder Phenylaklyl ist; R1 Wasserstoff, C^g-Alkyl oder Phenyl ist; R2 Halogen, Alkyl, Alkoxy, Amino, Nitro, Alkylamino, Dialkylamino, Mercaptomethyl, Acet-amido, Sulfamoyl, Cyano, Hydroxy, Benzyloxy oderTrifluorme-thyl ist; und nNull-3ist;und substituierte Thiobenzamide der Formel
20
25
30
o
2 m
J
n I
R
ist, worin R Ci_5-Alkyl bedeutet, welches eine reaktive Funktion, wie Hydroxy, Mercapto, Oxo, Thioxo, Oxa oder Thia enthält; und m 1,2 oder 3 ist; und Säureadditionssalze, Oxide, und quaternäre Ammoniumsalze davon. Es wurde festgestellt, dass die Verbindungen Apomorphin-Antagonisten sind und wertvolle therapeutische Eigenschaften besonders als Antiemetikum aufweisen.
Die US-PS 4 207 327 von C.D. Lunsford et al., erteilt am 10. Juni 1980, beschreibt Verbindungen der Formel
CONH-
R
-4-
N-R
k1
worin R Alkyl, Cycloalkyl oder Phenylalkyl ist; R1 Alkyl, Cycloalkyl oder Phenylalkyl ist; R2 Wasserstoff, Alkyl oder Phenyl ist; und R3 Hydroxy, Cyano, Nitro, Amino, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Alkyl, Alkoxy, Sulfamoyl oder Acet-amido ist, und jedes R3 gleich oder verschieden sein kann. Den Verbindungen werden antiemetische und magenleerende Eigenschaften zugeschrieben.
worin R Cycloalkyl ist; R1 Wasserstoff oder C14-Alkyl ist; R2 Nitro, Amino, Halogen, Sulfamoyl oder Alkoxy ist; und n Null-3 bedeutet; und pharmazeutisch annehmbare Säureadditions-35 salze davon. Die US-PS 3 963 745 ist darauf bezogen und hat im wesentlichen einen identischen Offenbarungsgehalt. Den Verbindungen wird eine Wirkung als Apomorphin-Antagonisten und eine Verwendbarkeit als Antiemetika zugeschrieben. Bei gewissen Verbindungen wurde eine reduzierte Katalepsie bei 40 Ratten festgestellt.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind demzufolge die im Patentanspruch 1 definierten Verbindungen.
Eine bevorzugte Gruppe der erfindungsgemässen Verbindungen ist die Gruppe, welche im Patentanspruch 2 definiert ist. 45 Eine stärker bevorzugte Gruppe von erfindungsgemässen , Verbindungen sind die Verbindungen der Formel I, wie sie im Patentanspruch 3 definiert sind.
Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel I sind 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-(2-methoxy-50 ethoxy)-benzamid,
4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-(2-hydroxy-ethoxy)-benzamid,
4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-(2,2-dimeth-oxyethoxy)benzamid, 55 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-(2-methoxy-ethoxy)-methyloxy benzamid,
4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-(2-propanon-l-yl)-oxybenzamid,
4-Amino-2-benzoylmethyloxy-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-60 ethyl]-benzamid,
4-Amino-2-(butan-2-on-3-yl)-oxy-5-chlor-N-[2-(diethylami-no)ethyl]benzamid,
4-Amino-5-chlor-2-(cyclohexanon-2-yl)oxy-N-[2-(diethyl-amino)ethyl]benzamid, 65 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-(5-hexen-2-on-3-yl)-oxybenzamid,
4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-[(2-hydroxy-imino)-propan-l-yl]oxybenzamid,
663 954
10
4-Amino-5-chlor-N-[2-diethylamino)ethyl]-2-[(2-methoxy-imino)-propan-l-yl]oxybenzamid,
4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-(2-hydroxy-propan-l-yl)oxybenzamid,
4-Amino-5-chlor-2-cyanomethyloxy-N-[2-(diethylamino)-ethyl]benzamid,
4-Amino-2-(carboxyamidomethyloxy)-5-chlor-N-[2-(diethyl-amino)ethyl]benzamid-acetat,
4-Amino-2-(2-butin-l-yl)oxy-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyljbenzamid,
4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-[2-(methylsul-finy l)-ethoxy] benzamid,
4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-(pentan-2-on-3-yl)-oxybenzamid,
4-Amino-2-(2-butanon-l-yl)oxy-5-chlor-N-[2-(diethyl-amino)ethyl]benzamid,
4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-(pentan-2-on-
1-yl)oxybenzamid, 4-Amino-5-chlor-2-(pentan-3-on-2-yl)oxy-N-(2-diethylami-
noethyl)-benzamid,
4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-(2-hydrazin-2-oxo-ethoxy)benzamid,
Threo-4-amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-(2-hy-droxybut-3-yl)oxybenzamid,
Erythro-4-amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-(2-hy-droxybut-3-yl)oxybenzamid,
4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-[2-(methyl-amino)-2-oxoethoxy]benzamid,
4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-(ethyl-3-methoxycroton-4-yl)oxybenzamid,
4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyI]-2-(l,3-dioxolan-
2-yl)-oxybenzamid, 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-(oxazolidin)-
2-on-5-ylmethyl)oxybenzamid,
4-Amino-5-chlor-N-[2-diethylamino)ethyl]-2-(2-pyridin-methyl)-oxybenzamid,
4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-tetrahydrofur-furyloxybenzamid, und
4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-(2-methoxy-ethoxyethyl]oxybenzamid,
und nicht-toxische, pharmazeutisch annehmbare Salze, Hydrate, Solvate und quaternäre Ammoniumsalze davon.
Der vorliegende Erfindungsgegenstand umfasst ebenfalls sämtliche möglichen optischen und geometrischen Isomere der Verbindungen der Formel I sowie tautomere Formen davon, die anwendbar sind. Weitere Gegenstände der Erfindung der vorliegenden Erfindungen sind Verfahren für die Herstellung der Verbindungen der Formel I und antiemetische und/oder gastro-kinetische Zusammensetzungen, welche mindestens eine Verbindung der Formel I als aktiven Bestandteil enthalten.
Die Verbindungen der Formel I können nach verschiedenen Verfahren hergestellt werden. Im bevorzugten Verfahren, das im Reaktionsschema 1 unten dargestellt ist, wird eine Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel R:-L (worin L eine übliche abspaltbare Gruppe darstellt) in Gegenwart einer Base als Säureakzeptor umgesetzt, um eine Verbindung der Formel I herzustellen.
Zweckmässige abspaltbare Gruppen L sind dem Fachmann wohl bekannt und umfassen beispielsweise Chlor, Brom, Jod, Methansulfonyl, Toluolsulfonyl und dgl. Die Base kann schwach sein, wie beispielsweise K2C03, Na2C03, MgS04 oder ein quater s näres Ammoniumhydroxid, wieTetrabutylammoniumhydroxid oder Benzyltriethylammoniumhydroxid oder eine Mischung davon. Die Reaktion wird in einem inerten organischen Lösungs mittel durchgeführt, wie in Aceton, Acetonitril, Methylenchlorid, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Methanol, Ethanol io Isopropanol oder Diglym. Es ist ebenfalls möglich, Natriumhydrid oder Kaliumhydrid als Base zu verwenden, in einem wasserfreien, nicht-protonischen, organischen Lösungsmittel oder eine starke Base zu verwenden, wie NaOH oder KOH als hochkonzentrierte Lösung in einem Phasentransfer-Lösungsmittel-15 system, wie CH2C12/H20, mit Zugabe eines quaternären Ammoniumhalogenides , -sulfates, oder -hydroxides als Phasentransfer-katalysator, z. B. Tetrabutylammoniumchlorid, Cetyltrimethyl-ammoniumbromid oder Benzyltriethylammoniumchlorid.
Für den Fachmann ist es offensichtlich, dass das Reaktions-20 schema 1 ebenfalls in einem solchen Ausmass variiert werden kann, dass die Substituenten R3, R4 und/oder R5 ebenfalls in die Verbindung der Formel I eingeführt werden können (oder eine Vorläufergruppe in sie umgewandelt werden kann) als letzter Schritt, anstelle dass sie bereits in der Verbindung der Formel II 25 vorhanden sind. Demzufolge kann beispielsweise eine Verbindung der Formel I, worin R5 Wasserstoff ist, chloriert werden, um eine Verbindung der Formel I zu erhalten, worin R5 Chlor ist. Ähnlich kann R4 eine Verbindung der Formel I, z. B. -N02, -NHCOR oder -N=CHN(R)2, worin R Niederalkyl sein kann, 30 sein. Die -N02-Gruppe kann dann unter Bildung einer Amino-gruppe reduziert werden, oder die Gruppen -NHCOR oder -N=CHN(R)2 können dann unter Bildung einer Aminogruppe hydrolysiert werden.
Es wird die Verwendung eines tetrasubstituierten Ammo-35 niumsalzes bevorzugt, welches in einem organischen Lösungsmittel löslich ist, wie für die Herstellung einer bevorzugten Verbindung der Formel I, wie nachstehend erläutert.
conhch,ch,n
/2 5
naoh, b,0
Cl'
conhch,ch,n xy..:
hh2
ß 0>i
45
50
55
lila ch-.cchc1 1*3
/C2H5
conhch-ch-n
* * \r och—c-ch,
Ìh3E 3
Reaktionsschema I
r2-L
Base
In der ersten Stufe wird die Verbindung der Formel IIa in 60 wässrigem Natriumhydroxid aufgelöst und mit einem Equivalent Tetrabutylammoniumbromid behandelt. Das quaternäre Ammoniumsalz der Formel lila wird aus der Lösung ausgefällt und durch Filtration gesammelt. Es wird dann mit dem gewünschten Alkylierungsmittel in einem inerten organischen 65 Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Acetonitril, Tetrahydrofuran, CHC13, Dimethylsulfoxidoder Diglym umgesetzt, um das gewünschte Produkt der Formel Ia zu erhalten.
11
663 954
Das Zwischenprodukt der Formel IIa kann beispielsweise durch Dimethylierung von im Handel erhältlichem Metoclopramid der nachstehenden Formel erhalten werden.
/C2H5
CONHCH-CH,N
2 2 \
°CH3 C2H5
Ib
Metoclopramid
4r
Metoclopramid kann durch solche, dem Fachmann bekannten Methoden, demethyliertwerden. Zweckmässige Verfahren umfassen die Reaktion mit Thioalkoxid oder Thioaryloxid, wie NaSC2H5, KSC2H5, LiSC2H5 oder
10
15
NaH
ch3I
NaH
BrCH2CH=CH2
NaS
-Q
20
CONHCH2CH2N^
/c2h5
c2h5
yCH2CH=CH2 C=0
in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Dimethylform- 25 amid oder Dimethylsulfoxid, oder durch Umsetzung mit NaOH oder KOH in einem Lösungsmittel, wie Ethylenglykol, Propyl-englykol oder Diglym, oder durch Umsetzung mit 48%-igem,
wässrigem Bromwasserstoff. Vorzugsweise wird demethyliert unter Verwendung von NaSC2H5 in Dimethylformamid. 30 jn einem alternativen Verfahren für die Herstellung von
Es muss festgehalten werden, dass gewisse Substituenten nur Verbindungen der Formel I wird eine Verbindung der Formel unter Schwierigkeiten in 2-Stellung einer Verbindung der For- IV; die den gewünschten Substituenten in 2-Stellung aufweist, so mei IIa eingeführt werden können, ohne die intermediäre Ein- umgesetzt, dass die gewünschte substituierte Carboxamido-führung von Schutzgruppen. Andererseits kann jedoch der gruppe in 1-Stellung eingeführt wird. Wie in den Reaktionssche-
ursprünglich eingeführte Substituent in 2-Stellung nachträglich 35 men 2a_2h dargestellt, bestehen verschiedene Möglichkeiten modifiziert werden. Unter Verwendung der Verbindung der dieses Reaktionsverfahrens. Ein bevorzugter Substituent in 1-
Formel Ib, einer weiteren bevorzugten erfindungsgemässen Ver- Stellung wird zur Erläuterung dargestellt.
bindung, werden beispielsweise nachstehend verschiedene
Reaktionsschema 2
40
Umwandlungen dargestellt.
cooh
CONHCH2CHjN
/C2BS
Cl
:H2RCH3 C2BS o
>"2 5
CONHCHjCHJKT
jér0Œï&NcA
KHj
45
1) i
+ H2NCH2CH2-.^
+ Triphenyl +
IVa
Ib
/C2B5
Ib h-noch, 2 3 v 7"
Cl
Ib
KaBH.
CONHCH-CH-N
2 2 V
:h,cch,
2u 3 hoch,
/C2H5
CONHCB2CH2H^
C-)Hc ch-chch, 2 5 2j 3 oh
50
Ci(2-pyridylJdisulfid cjhj Phosphin
/2 5 CONHCH,CH,N
2 2 \
R2 ^2*5
Diese Reaktion ist ausführlicher und mit Verwendung von verschiedenen Disulfid- und Phosphorverbindungen in der GB-55PS 1449524, publiziert am 15. September 1976, beschrieben.
ci cooh b)
60
AR .3
+ HjNCHJCHJN^
p2os
■c2H5
conhgh-ch.n
/-C2H5
R
IVb
Ib
BrCH2CH=CH2
2o 2"\ S \c„H
conhch
,CH,t//
Ìh,ch=ch,
2 5 65
663 954
12
Das Ausgangsmaterial und das Amin werden auf 100 °C erwärmt, bei welchem Punkt P205 zugegeben wird und die Temperatur für kurze Zeit auf 150 °C angehoben wird. Dieses Verfahren ist in der GB-PS 1441352, publiziert am 30. Juni 1976, beschrieben. 5
Dieses Verfahren ist in der JP-PA (Kokai) Nr. 51-026 840, publiziert am 5. März 1976, beschrieben.
CO-Halogen „2
c)
Cl
O*. 3
Cl T R
NHCOCH
AR 3 3
10
COCl
9) (I
ar2 ae2
(1) hn ch,
2 y R
nhcoch3 ^ nh2
(2) Diethylamin
(3) basischc Hydrolyse
/ 2 5
conhch,ch,n
2 2 \
R2 C2H5
/-C2KS
(1) Diethylamin >
(2) -alkalische Hydrolyse
Bei dieser Reaktion sollte der Aminosubstituent in 4-Stellung durch Acylierung geschützt werden, unter Bildung einer zweckmässigen Amidogruppe, wie Acetamido. Im Anschluss an die Einführung des Substituenten in 1-Stellung wird die Acetamido-gruppe in 4-Stellung durch eine alkalische Hydrolyse in eine Aminogruppe übergeführt. Dieses Verfahren, einschliesslich Varianten davon, wird in der GB-PS 1395132, publiziert am 21. Mai 1975, beschrieben.
In diesem Verfahren wird der Aminosubstituent in 4-Stellung zur Acylierung geschützt, beispielsweise durch Bildung einer 15 Acetamidogruppe, welche anschliessend zur freien Aminogruppe des Endproduktes hydrolysiert wird. Dieses Verfahren und Varianten davon sind in der JP-PA (Kokai) Nr. 47-18 652, publiziert am 16. September 1972, beschrieben.
COO(Nieder)alkyl
AR
d)
Cl nhcoch,
Cl
20
h)
25
30
AR 3
HN«C-0 (Nieder ) alkyl
(Nieder)alkanol
N
b
HCl
(1) SOCI,
(2) alkalische Hydrolyse
/C2BS
2V
35
/C2H5 hn=cnhch2ch2n^
2 c->He
KR 25
Hydrolyse conhch2ch2
Diese Reaktion, von welcher eine Variante in d) wie oben dargestellt ist, ist in der GB-PS1395131, publiziert am 21. Mai 1975, beschrieben.
COOH
R2
.) xc2H5
N \
n
Hexahalogen-2,2,4,4,6, 6-hexahydro- CONHCH2CH2
AR2 C2HS
1,3,5,2,4,6-triazatriphosphorin
Dieses Verfahren und Varianten davon sind in der GB-PS 1409686, publiziert am 15. Oktober 1975, beschrieben.
con-c-s
/ 2R5
+ h,nch ch n
2 2 2 \
c2H5
/C2H5
conhch,ch-n
2 2 \
AR2 C2H5
40 Dieses Verfahren und Varianten davon sind in der Belgischen PatentschriftNr. 692 670, publiziert am 17. Juli 1967, beschrieben.
Die Physiologie und Neuropharmacologie der Emesis und insbesondere der chemotherapeutisch induzierten Emesis wer-45 den nicht vollständig verstanden. Der Kontrollmechanismus der Emesis besteht aus zwei unterscheidbaren Einheiten in der Medulla, dem emetischen Zentrum und der chemotherapeutischen Rezeptorauslösungszone (CTZ). Das emetische Zentrum, welches die finale, gewöhnliche Nervenbahn für alle emetischen so Stimuli darstellt, ist in der seitlichen netzartigen Ausbildung des vierten Ventrikels lokalisiert. Die CTZist ebenfalls am Boden des vierten Ventrikels lokalisiert, im Postremabereich, und scheint durch chemische Stimuli im Blut oder cerebrospinalen Flüssigkeiten aktiviert zu werden. In aktiviertem Zustand erzeu-55 gen Rezeptoren, wie Dopamin-Rezeptoren, in der CTZ Impulse, welche auf das emetische Zentrum übermittelt werden und bewirken einen Emesis. Das reflexinduzierte Erbrechen kann ebenfalls durch einen Reiz (und resultierende Stimuli) vom gastrointestinalen Trakt oder durch Stimulation von Rezeptoren so im Zentralnervensystem verursacht werden. Es wird angenommen, dass die Gehirnrinde eine andere Quelle von Emesis darstellt. Demzufolge ist das bekannte Problem des vorwegnehmenden Erbrechens bei Patienten, welche einer Chemotherapie unterzogen werden, in klarer Weise nicht mit exogener chemi-65 scher Stimulation vergesellschaftet. Es wird angenommen, dass das anticipatorische Erbrechen ursprünglich durch die Cortex vermittelt wird, welche dann das medulläre emetische Zentrum stimulieren kann.
13
663 954
Es gibt gegenwärtig eine Anzahl kommerziell erhältlicher antiemetischer Mittel, wie Metoclopramid, Bromoprid, Aliza-prid, Cleboprid, Domperidon und Nabilon, Metoclopramid ist die führende Verbindung und wird extensiv in Kombination mit Cisplatin verwendet, welches ein effektives, jedoch hoch emeto-genes chemotherapeutisches Mittel darstellt.
Gegenwärtig erhältliche, antiemetische Mittel der substituierten Benzamidreihe sind im allgemeinen dopaminergische Antagonisten, und von diesen wird angenommen, dass sie ihre antiemetische Aktivität ausüben, indem sie die Dopaminrezep-toren im CTZ blockieren. Screening-Tests für potentielle antiemetische Mittel waren historisch mit der Bestimmung der Aktivität von dopaminergischen Antagonisten verbunden, beispielsweise mit dem Spiperon-Bindungstest in vitro und mit der Reduktion des apomorphin-induzierten Erbrechens beim Hund oder bei der Katze.
Die hauptsächlichen nachteiligen Wirkungen von bekannten antiemetischen Mitteln der substituierten Benzamidreihe bestehen aufgrund ihrer dopamin-blockierenden Aktivität und umfassen Akathisie, akute Dystonie, Parkinsonmerkmale und tardive Dyskinesie, oft gleichzeitig mit Depressionen des Nervensystems.
Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I sind wirksame antiemetische Mittel, sind jedoch keine dopaminergischen Antagonisten wie gezeigt, sowohl in vitro Tests (Spiperon-Bindung) als auch in vivo Tests (apomorphine Emesis beim Hund). Demzufolge haben die Verbindungen der Formel I gute antiemetische Wirkungen (insbesondere gegen chemotherapeutisch induzierte Emesis) mit einer hohen Wirkungsspezifität jedoch ohne die Nebenwirkungsverbindlichkeiten (wie oben beschrieben), die mit den dopaminergischen Antagonisten der Klasse der antiemetischen Mittel unter den substituierten Benz-amiden vergesellschaftet sind.
Viele der kommerziell erhältlichen, antiemetischen Mittel der substituierten Benzamidklasse (wie Metoclopramid) haben ebenfalls eine gastrokinetische Aktivität und sind nützlich bei der B ehandlung von Störungen im Zusammenhang mit der gestörten gastrointestinalen Motilität, wie die verzögerte Magenleerung, die Dyspepsie, Blähungen oder ösophagealen Rückfluss. Einige der Verbindungen der Formel I zeigten eine ähnliche Aktivität wie Metoclopramid beim feldstimulierten Meerschweinchen-ileum-Test (Tabelle 2), welcher einer der Standard-Screening Tests für die gastrokinetische Aktivität darstellt. Es wird noch einmal darauf hingewiesen, dass die Verbindungen der Formel I keine der obengenannten Nebenwirkungsverbindlichkeiten der kommerziell erhältlichen, substituierten Benzamide, wie Metoclopramid oder Cleboprid, aufweisen, da sie keine dopaminergischen Antagonisten darstellen.
Biologische Testverfahren A. 3H-Spiperon-Verlagerung:
Dieser Test dient zum Nachweis von Verbindungen, die in der Lage sind, den radioaktiven Spiperonliganden in vitro zu verschieben, wobei homogenisiertes striatales Rattenhirn verwendet wird. Es wird verwendet, um Verbindungen nachzuweisen, die eine Affinität zu dopinergischen (D2)-Rezeptoren aufweisen.
Bei Ratten (150 ± 10 g; Charles River) wurde der Kopf abgetrennt, der Korpus Stratum herausgeschnitten und in Trok-keneis eingefroren. Die Gewebe wurden vereinigt und bei -80 °C bis zur Verwendung aufbewahrt. Homogenate (Brinkmann Poly-tron) des Korpus Striatum in kaltem HEPES-KOH-Puffer (finaler pH-Wert 7,4) wurden mit 39 000 x G zentrifugiert. Der Überstand wurde verworfen und die Kügelchen wurden wieder in HEPES-KOH-Puffer suspendiert und wie oben abzentrifu-giert. Der Überstand wurde wiederum verworfen und die Kügelchen in einem Puffer suspendiert, der aus 50 mM HEPES-KOH bestand, welches 0,1% (Gewicht/Volumen) Ascorbinsäure, 10 umPargylin, 120mMNaCl, 5 mMKCl, 2 mM CaCl2und 1 mM MgCl2 enthielt, bei einer Temperatur von 20 °C; (finaler pH-5 Wert 7,4), Konzentration der nassen Gewebekügelchen 1 g pro 100 ml Puffermischung.
Tests zur Bestimmung der Hemmkonzentration50 (IC50) der Verbindungen der Formel I und der Referenzverbindungen io gegen 3N-Spiperon wurden folgendermassen durchgeführt: Es wurden Reagenzgläser, die entweder 100 |il Puffermischung (für die totale Bindung) 100 jxl Pufferlösung plus 100 Iii IO"4 M D(+)-Butaclamol (für Blindproben, d.h. nicht spezifische Bindung) oder 100 |xl Puffermischung, enthaltend IO'7,10'6 oder 10'5 M-15 Testverbindung, enthielten, vorbereitet. In jedes Teströhrchen wurden 100 (J.1 einer Lösung von 3H-Spiperon (New England Nuclear) in Puffermischung (2000 c.p.m. in der Inkubationsmischung) und 800 |xl Gewebesuspension vom Korpus Stratium zugegeben. Der Inhalt der Röhrchen wurde dann mit 1 ml 20 Puffermischung verdünnt, wobei eine finale Konzentration von IO"8,10"7 oder 10"6 M-Testverbindung und ungefähr 100 pM 3H-Spiperon erhalten wurden. Die Proben wurden bei 37 °C während 15 min inkubiert, im Vakuum auf Glasfiberfiltern filtriert und die Impulse gezählt durch Flüssigscintillationsspektrome-25 trie. Für jede Testverbindung wurde die IC50 nicht bei der höchsten Konzentration (10"6 [iM = 1000 nM) der Testverbindung erreicht, so dass die Resultate in Tabelle 2 als >1000 nM angegeben wurden. Für die Referenzverbindungen, für welche die IC50 mit den ursprünglichen Konzentrationen erreicht (oder überschritten) wurden, wurden die Tests wiederholt unter Verwendung von 1/4,1/2,1,2 und 4 mal der abgeschätzten Konzentration (von den ursprünglichen Konzentrationen), welche am nächsten der IC50 lag, um die ICS0 genauer zu bestimmen. Die letztgenannten Resultate werden in Tabelle 2 dargestellt. Alle 35 Versuche wurden doppelt durchgeführt.
B. Antagonismus der apomorphin-induzierten Emesis bei Hunden:
40 Nicht befestigte Jagdhunde (Beagle Dogs) beider Geschlechter wurden als Testsubjekte verwendet. Die Testverbindungen und Apomorphin wurden je subkutan in wässrigen Lösungen verabreicht, wobei die Testverbindung 30 min vor der Verabreichung von Apomorphin verabreicht wurde. Die Hunde wurden 45 60 min nach der Verabreichung von Apomorphin entweder auf Emesis oder auf vollständigen Schutz vor Emesis (quantitative Reaktion) beobachtet.
Das Apomorphin wurde in Dosen von 0,3 mg/kg verabreicht. Da die Testverbindungen im wesentlichen frei von Apomorphin-Antagonismus waren, wurden sie in Dosen von 3 mg/kg verabreicht. DasNichtgelingen50% Antagonismus (Verhütung der Emesis) in dieser Dosis zu erreichen, wird in Tabelle 1 >3 mg/kg angegeben. Da die Vergleichsversuche, wie Metoclopramid, Alizaprid, Cleboprid und Domperidon eine Aktivität als dopaminergische Antagonisten aufweisen, wurden von diesen Standards kleinere Dosen verabreicht und die berechneten ED50-Werte werden in Tabelle 1 angegeben. Sämtliche Tests wurden mit mindestens zwei Hunden durchgeführt.
55
60
C. Antagonismus der cisplatin-induzierten Emesis bei Frettchen:
Erwachsene männliche, kastrierte «Fitch» Frettchen (1,0-1,5 kg) werden mit Pentobarbitalnatrium (30 mg/kg, i.p.) anästhesiert. Die ventralen und dorsalen Bereiche des Nackens 65 werden rasiert und ein 3-cm-Schnitt wurde ausgeführt. Die Unke Jugularvene wird freigelegt und mit einer Seidennaht am cephali-schen Ende abgebunden. Das Verweilkatheter wird konstruiert aus Silasticschlauch in einer Länge von 18 cm (0,051 cm innerer
663 954
14
Durchmesser x 0,094 cm äusserer Durchmesser) mit einer 2-cm-Hülle aus Polyethylen (0,114 cm innerer Durchmesser x 0,157 cm äusserer Durchmesser) gefüllt mit Heparin (1000 Einheiten/ml) und am exponierten Ende verschlossen, indem mit einer 23 Gauge x 1 Inch Nadel an beiden Enden gefältelt wird. Es wird ein kleiner Schnitt in die Jugularvene gemacht und das Katheter eingeführt, wobei das freie Ende durch eine 13 Gauge x 5 cm Trochar unter der Haut durchgeführt wird, und am Nacken mit einer Seidennaht befestigt wird. Die Frettchen werden in individuellen Käfigen gehalten und man lässt ihnen 2-4 Tage Erholungszeit vor den Tests.
Am Testtag werden die Testverbindungen i.v. (3 mg/ml oder 1 ml/kg) über das Katheter verabreicht, 5 min und 90 min nach Cisplatin. Die Cisplatinlösung wurde hergestellt, indem eine physiologische Kochsalzlösung durch Rühren und Beschallen bis zur vollständigen Auflösung erhalten wurde. Die resultierende Lösung (4 mg/ml) wurde bei 40 °C gehalten und i.v. (12 ml/kg) über das Katheter verabreicht. Anschliessend an die Verabreichung von Cisplatin wurden die Frettchen kontinuierlich während 4 h beobachtet und gleichzeitig die emetischen Episoden aufgezeichnet. Zwei oder mehr Episoden innerhalb einer 1 min Periode wurden als einfache Epidose betrachtet.
Die Frettchen wurden nach Beendigung des Versuches durch eine i.v. Injektion eingeschläfert, und anschliessend wurde die korrekte Lage des Katheters nachgeprüft. Die Resultate des Tests sind in Tabelle 1 dargestellt, als Schutz in Prozenten (graduelle Reaktion) verglichen mit der Behandlung mit Kochsalzlösung. Die Dosierung und die Nummer der Tiere sind ebenfalls für jeden Test angegeben.
D. Gastrokinetische Aktivität:
Es wurde gefunden, dass eine Anzahl der erfindungsgemässen Verbindungen eine Erhöhung der Kontraktion des feldstimulierten Meerschweinchen-Heum-Präparates bewirkt. Von dieser Aktivität wird angenommen, dass sie in Korrelation mit der gastrokine tischen (prokinetischen) Aktivität in vivo steht, d.h. Verbesserung der Magenmotilität und der Leerung des Magens.
Normale, männliche Meerschweinchen (Hartley ; Charles River), mit einem Gewicht von 300-400 g werden durch eine cervicale Dislokation getötet. Der terminale Teil des Ileums wird entfernt, nachdem ein 10 cm Segment, das am nächsten der ileocecalen Verbindung liegt, verworfen wurde. Die Streifen von 3-4 cm Länge wurden in ein 20 ml Organbad montiert, das physiologische Pufferlösung nach Krebs enthielt. 95% 02/5% CO; wurden in die Lösung eingeleitet und die Temperatur wurde auf 37 °C eingestellt. Die Restspannung wurde auf 1,0 g eingestellt und die Gewebe wurden ohne Stimulation während 15 min equilibriert. Für die elektrische Stimulation wurde ein Platindraht (Katode) durch das Lumen gezogen und ein anderer Platindraht (Anode) wurde am Glasstab befestigt, an welchem der Muskel angehängt war. Die Gewebe wurden coaxial mit 1,5 mal der für die Erzeugung der maximalen Zuckhöhe erforderlichen Spannung stimuliert, mit einfachen Impulsen, mit einer Dauer von 0,5 msec, alle 10 sec. Nach einer Gleichgewichtsperiode von 15 min (ohne Stimulation) wurde der Stimulator (Grass S88 Stimulator) eingeschaltet und man liess die Gewebe während 1 h stabilisieren, oder bis die Höhe der Zuckung konstant blieb, wobei alle 20 min gewaschen wurde. Die Kontraktionen des Ileums wurden isometrisch aufgezeichnet, mittels eines Kraftum-wandlungstransducers (Grass FT03C) und Anzeige auf einem Dynographrekorder. Einige der Verbindungen der Formel I zeigten erhöhte Kontraktionen der Meerschweinchen-Ileums-Präparate und sind in Tabelle 2 angeführt mit den mittleren Prozenten der maximalen Zunahme, der minimalen effektiven Konzentration (|xm), der effektiven Konzentration3ü (EC30) und in einigen Fällen der effektiven Konzentration50 (EC50) (|xM).
Tabelle 1
Dopaminergischer Antagonismus und antiemetische Aktivität
Verbindung nach 3H-Spiperon Antagonismus Antagonismus
5 Beispiel Verdrängung derApomor- derCisplatin-in-
IC50 (nm) phin-induzier- duzierten Emesis ten Emesis beim Frettchen beim Hund
FD Dosis
(mg/kg, s.c.) (mg'kg, io i.v.) x2
(Anzahl %
Tiere=3) Schuti
1
>1000
>3
3
76
15 2
>1000
>3
3
68
3
>1000
>3
3
82
4
>1000
>3
3
100
5
>1000
>3
3
90
6
>1000
>3
3
100
20 7
>1000
>3
3
95
8
>1000
>3
3
95
9
>1000
>3
3
100
10
>1000
>3
3
100
11
>1000
>3
3
90
25 12
>1000
>3
3
86
13
>1000
>3
3
90
14
>1000
>3
3
62
15
>1000
>3
3
30
16
>1000
>3
3
21
30 18
>1000
>3
3
72
19
>1000
>3
3
72
20
>1000
>3
3
50
21
>1000
>3
3
49
24
>1000
>3
3
67
35 25
>1000
>3
1
58
26
>1000
>3
3
90
27
>1000
>3
1
90
28
>1000
>3
1
82
29
>1000
>3
1
44
to 30
>1000
>3
3
100
31
>1000
>3
1
67
32
>1000
>3
1
72
33
>1000
>3
1
54
34
>1000
>3
1
54
«35
>1000
>3
3
72
36
>1000
>3
3
86
37
>1000
>3
3
57
38
>1000
>3
3
57
39
>1000
>3
3
71
50 40
>1000
>3
3
62
41
>1000
>3
3
81
42
>1000
>3
3
95
43
>1000
>3
3
. 67
44
>1000
>3
3
71
55 45
>1000
>3
3
80
46
>1000
>3
3
76
47
>1000
>3
3
8
48
>1000
>3
3
47
49
>1000
>3
3
62
60 50
>1000
>3
3
62
51
>1000
>3
3
71
52
>1000
>3
3
95
53
>1000
>3
3
91
54
>1000
>3
3
81
65 55
>1000
>3
3
66
56
>1000
>3
3
81
57
>1000
>3
3
66
58
>1000
>3
3
66
15
663 954
Verbindung nach
'H-Spipcron
Antagonismus
Antagonismus
Beispiel
Verdrängung der Apomor-
dcrCisplatin-in-
IC», (nm)
phin-induzier-ten Emesis beim Hund duzierten Emesis beim Frettchen
EDjtfi
(mg/kg. s.c.)
Dosis
(mg/kg,
i.v.) X 2 (Anzahl % Tiere=3) Schutz
59
>1000
>3
3 66
60
>1000
>3
3 52
61
760
>3
3 71
62
>1000
>3
3 71
Metoclopramid
310
0,5
3* 89
Alizaprid
290
0,3
3 27
Cleboprid
11
0,04
3 70
Domperidon
4,1
0,2
3 50
* Anzahl Tiere = 4
Tabelle 2 Gastrokinetische Aktivität
Verbin
Anzahl mittlerer %-Satz minimale EQo (95% C.L.)
dung
Präparate der maximalen Zu-
effektive
EQo (95% C.L.)
nach Bei
nähme
Konzen
spiel
tration (|im)
4
4
58% at 10 uM
0,1
1,5 (1,1-2,0) 5,2 (3,8-7,8)
14
6
55% at 30 [iM
0,1
4,3 (3,2-5,9) 18 (12-28)
16
6
72% at 100 [xM
0,03
0,5 (0,3-0,9) 3,7(2,0-9,3)
17
5
41% at 10 [iM
0,3
5,4(3,6-9,1) 15 (8,8-44)
19
6
39% at 3 [iM
0,1
1,7(1,2-2,7) 5,9 (3,5-18)
21
6
88% at 30 [iM
0,1
0,57 (0,24-1,0) 2,3 (1,3-4,3)
36
4
55% at 10 [iM
0,1
0,5 (0,09-1,4) 4,6 (1,7-56)
37
4
83% at 300 [iM
0,72 (0,28-1,4) 6,6 (3,5-1,3)
40
6
56% at 10 fiM
0,1
0,9 (0,5-1,5) 5,5 (3,0-15)
48
4
47% at 10 (iM
0,1
2,3 (1,8-21) 13 (9,5-21)
50
4
45% at 30 |xM
1,0
12 ( 9-14) 39 (30-55)
51
6
51% at 10 (iM
0,03
0,23 (0,25-0,51) 5,0 (2,0-43)
56
4
59% at 30 (xM
0,1
1,1 (0,59-1,8) 7,3 (4,2-16)
58
4
72% at 30 |aM
0,3
1.5 (0,8-2,5)
5.6 (3,4-10)
59
6
38% at 10 [iM
1,0
5,2 (3,2-11) 20 (10-134)
60
6
66% at 30 [iM
0,1
0,88 (0,58-1,2) 4,8 (3,3-7,4)
Metoclo
pramid
10
62%o at 30 [iM
0,03
1,6 (1,0-2,4) 11 (7,0-20)
Die Tabellen 1 und 2zeigen die Verbindungen der Formel I, welche nützliche antiemetische und gastrokinetische Aktivitäten aufweisen, wobei Tabelle 1 zeigt, dass die Verbindungen im wesentlichen frei von dopaminergischem Antagonismus sind und demzufolge frei von den Nebenwirkungsverbindlichkeiten der geläufigen, erhältlichen antiemetischen und gastrokinetischen Mittel der Reihe der substituierten Benzamide sind.
Die Verbindungen der Formel I können entweder oral, parenteral oder als Suppositorien verabreicht werden. Bei Verwendung als Antiemetikum im Falle von Patienten, die mit chemotherapeutischen Krebsmitteln, wie Cisplatin, behandelt werden, werden die erfindungsgemässen Verbindungen vorzugsweise in einem grösseren Volumen einer parenteralen Lösung (wie Dextrose-5% Wasser, Dextrose-5% in 0,45% Natriumchlorid, Injektion nach Ringer's oder lactierte Injektion nach Ringer's) als intravenöse Infusion verabreicht. Bei ihrer Verwendung als gastrokinetische Mittel werden die Verbindungen vorzugsweise oral verabreicht, wenn die Symptome nicht schwerwiegend sind. Bei schwerwiegenden Symptomen sollte die Therapie vorzugsweise mit einer i.m. oder einer i.v. Verabreichung beginnen, bis die schwerwiegenden Symptome abnehmen, wonach die orale Verabreichung eingeleitet werden kann.
Die Dosierung der Verbindungen der Formel I ist abhängig vom Zweck der Verabreichung (antiemetisch oder gastrokine-tisch), der besonderen, verabreichten Verbindung, dem Alter, Gewicht und allgemeinen Gesundheitszustand des Patienten, ebenso wie von der Ernsthaftigkeit der Krankheit und liegt im Ermessen des behandelnden Arztes.
Bei Einnahme für gastrokinetische Zwecke werden die Verbindungen der Formel I in Dosen von 1-100 mg und vorzugsweise von 5-50 mg, 2-5mal täglich und vorzugsweise 4mal täglich, z.B. vor jeder Mahlzeit und vor dem Zubettgehen, verabreicht.
Für die Verhinderung von Nausea und Erbrechen, welche mit emetogenen chemotherapeutischen Krebsmitteln vergesellschaftet sind, werden die Verbindungen der Formel I im allgemeinen in Dosen von 0,1-50 mg/kg und vorzugsweise von 0,5-10 mg/kg (in grösseren Volumen parenteraler Lösung verdünnt) verabreicht, mehrmals täglich. Die besondere eingenommene Dosis hängt von den obengenannten Faktoren wie auch von der Emetogenität der chemotherapeutischen Krebsmittel ab. Die erste Dosis sollte vor der Verabreichung des chemotherapeutischen Krebsmittels eingenommen werden, z. B. 30 min und dann alle 2-8 h nach der Verabreichung des chemotherapeutischen Mittels, bis die Symptome der Nausea und des Erbrechens abnehmen oder weniger ernsthaft werden, z. B. nach 12-24 h.
Für den oralen Gebrauch werden vorzugsweise Tabletten und Kapseln in Einheitsdosisform eingesetzt; sie können konventionelle Trägerstoffe, wie Bindemittel, Füller, Tablettierungsschmiermittel, Sprengmittel oder Netzmittel enthalten. Die Tabletten können gewünschtenfalls durch übliche Techniken überzogen werden. Flüssige Zubereitungen für den oralen Gebrauch können in Form von wässrigen oder öligen Suspensionen, Emulsionen, Sirupen oder Elixieren zubereitet sein, oder können als trockene Produkte für die Rekonstitution vor dem Gebrauch mit Wasser oder anderen zweckmässigen Vehikeln vorliegen. Die flüssigen Zubereitungen können übliche Additive, wie Suspendierungsmittel, Emulgatoren, nichtwässrige Vehikel (einschliesslich essbare Öle), Konservierungsmittel und ebenso Geschmacksstoffe oder Färbemittel enthalten.
Für die parenterale Verabreichung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem sterilen Vehikulum eingesetzt. Je nach Vehikulum und Konzentration des aktiven Bestandteils kann die Dosierungsform eine Lösung oder Suspension sein. Das Vehikulum enthält normalerweise steriles Wasser, mindestens in grossem Anteil, obwohl auch Salzlösungen, Glu-coselösungen und dgl. verwendet werden können. Injizierbare Suspensionen können ebenfalls verwendet werden, wobei Suspensionsmittel eingesetzt werden können. Übliche Konser5
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vierungsmittel, Puffer oder ähnliches kann ebenfalls der parenteralen Dosierungsform zugesetzt werden.
Für feste Dosierungsformen kommen die Verbindungen der Formel I entweder als freie Basen oder als Salze in Frage. Im Falle der wässrigen Lösungen, oral oder parenteral, werden häufig Salze der Verbindungen der Formel I bevorzugt, da sie üblicherweise eine höhere Löslichkeit in wässrigen Lösungen aufweisen.
Besonders vorteilhaft ist es, die obengenannten pharmazeutischen Zusammensetzungen als Einheitsdosisform zu formulieren, um die leichte Verabreichung und die Einheitlichkeit der Dosis zu gewährleisten. Als Einheitsdosisform kommen physikalisch diskrete Einheiten in Frage, welche als Einheitsdosen zweckmässig sind, wobei jede Einheit eine vorbestimmte Quantität des aktiven Bestandteils enthält, wobei die eingesetzte Menge so berechnet ist, dass sie in Kombination mit dem gewünschten pharmazeutischen Träger den gewünschten Effekt erzielt.
Diese Erfindung umfasst ebenfalls pharmazeutische Zusammensetzungen für die Linderung von Nausea und Erbrechen, welche einen wirksamen antiemetischen Anteil mindestens einer Verbindung der Formel I, eines Salzes, Hydrates oder Solvates davon und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.
In der vorliegenden Beschreibung und in den Ansprüchen bedeutet der Ausdruck «Niederalkyl» eine gerade oder verzweigte Alkylkette mit 1-6 C-Atomen. Ähnlich bedeuten die Ausdrücke «Niederalkenyl» und «Niederalkynyl» Alkenyl- oder Alkynyl-Ketten, die 2-6 C-Atome enthalten.
Hestellung Nr. 1 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-hydroxybenz-amid
A.4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-hydroxybenz-amid-hydrochlorid Zu einer gekühlten (weniger als 10 °C) gerührten Lösung von Natriumhydrid (57,44 g, 60%, 1,436 mol) in DMF (1275 ml) wurde tropfenweise eine kalte Lösung von Ethandiol (89,22 g, 1,436 mol) in DMF (250 ml) zugesetzt. Nach Beendigung der Wasserstoffentwicklung wurde 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethyl-amino)ethyl]-2-methoxybenzamid [287,0 g, 0,957 mol, hergestellt gemäss US-PS 3 357 978 (1965)] zugesetzt, und die Mischung wurde in einem Ölbad auf 100-105 °C während 90 min erwärmt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde zwischen Methylenchlorid (800 ml) und Wasser (400 ml) verteilt. Die wässrige Phase wurde mit einem weiteren Teil Methylenchlorid gewaschen, und die kombinierten organischen Extrakte wurden mit Wasser (150 ml) gewaschen. Die kombinierte wässrige Phase wurde in einem Eisbad abgekühlt und mit konzentrierter Salzsäure (200 ml) behandelt. Nach 20 min wurde der Niederschlag durch Filtration gesammelt, auf dem Filter kurz abgesaugt, in Methanol (500 ml) aufgeschlämmt und wiederum filtriert. Das Produkt wurde im Vakuum getrocknet, wobei 302,3 g (98%) derTitelverbindung als leichtbeiger Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 235-237 °C erhalten wurde.
Analyse für C13H,0ClN3OvHCl:
berechnet: C 48,46; H 6,57; N 13,04; Cl 22,00 gefunden: C 47,67; H 6,73; N 12,84; Cl 21,43.
B. 4- Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-hydroxy-benzamid
Zu gerührtem konzentriertem Ammoniumhydroxid (6 ml) wurde 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-hydroxy-benzamid-hydrochlorid (3,0 g, 0,0093 mol) zugegeben, und die Mischung wurde während 5 min gerührt, wonach 3-4 ml Wasser zugegeben und weitere 5 min gerührt wurde. Nach Filtration wurde der Feststoff zweimal mit je 3 ml Wasser gewaschen,
wobei nach Trocknen 2,37 g der Titelverbindung mit einem
Schmelzpunkt von 134-136 °C erhalten wurde. Das NMR-Spektrum (90 MHz) in CDC13 ergab folgende Resonanzen: ô: 7,26 (s, IH); 6,90 (s, IH); 6,14 (s, IH); 4,39 (s, 2H); 3,40 (s, 2H); 2,60 (multiplet, 6H); 1,06 (t, 6H).
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Herstellung Nr. 2 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-hydroxy-
benzamid (alternatives Verfahren Eine Mischung von 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-10 ethyl]-2-methoxybenzamid, (29,5 g, 0,1 mol),Natriumhydroxidperlen (4,0 g, 0,1 mol) und 1,2-Propandiol (70 ml) wurde gerührt und unter Rückfluss während 20 h erwärmt und schliesslich im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde mit IN HCl (100 ml) behandelt und wiederum im Vakuum konzentriert. Der 15 Rückstand wurde auf Siliciumdioxid unter Verwendung von Methylenchlorid (90), Methanol (10) und Ammoniak (0,5) als Lösungsmittelsystem chromatographiert. Die zweckmässigen Fraktionen wurden vereinigt und im Vakuum konzentriert, und der Rückstand wurde aus Ether auskristallisiert, wobei 9,3 g des 20 Produktes erhalten wurden. Dieses wurde in heissem Wasser aufgelöst, und die Lösung wurde über Aktivkohle filtriert. Das Filtrat wurde abgekühlt und filtriert, wobei 6,7 g der braun gefärbten Titelverbindung erhalten wurden (F. 126-127 °C) (US-PS 3 357 978 beschreibt: F. 160 °C).
Analyse für C13H20ClN3O2:
berechnet: C 54,64; H 7,05; N 14,70 gefunden: C 54,44 H 7,15; N 14,65.
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Herstellung Nr. 3 Tetra-n-butyl-ammoniumsalz von 4-Amino-5-chlor-N-[2-(di-ethylamino)ethyl]-2-hydroxybenzamid Eine Lösung von 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-hydroxybenzamid-hydrochlorid (10 g, 0,031 mmol), 5 g 35 Natriumhydroxid und 100 ml Wasser wurden mit Tetra-n-butyl-ammonium-Hydrogensulfat (10,6 g, 0,031 mmol) unter Rühren behandelt. Die Kristalle wurden gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet (14,7 g, 87%). Die Umkristallisation aus Ethylacetat ergab die Titelverbindung, die ein halbes mol Wassel 40 enthielt und einen Schmelzpunkt von 136,5-138,5 °C aufwies. Analyse für C29H55C1N402-0,5 H20:
berechnet: C 64,95; H 10,53; N 10,44; H20 1,71 gefunden: C 65,06; H 10,42; N 10,40; H2Q 1,41.
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Beispiel 1
4-Amino-5-chlor-N-[2-diethylamino)ethyl]-2-(2-methoxy-
ethoxy)-benzamid Eine Mischung von 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-hydroxybenzamid-hydrochlorid (2,5 g, 7,76 mmol), 2-50 chlor-ethylmethylether (1,47g, 15,5 mmol), Kaliumcarbonat (2,14 g, 15,5 mmol) und Natriumbromid (0,80 g, 7,76 mmol) in 40 ml Dimethylformamid (DMF) wurde unter Rückfluss während 4 h gerührt. Das DMF wurde unter Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde in Methylenchlorid wieder aufgelöst und 55 mit Wasser gewaschen und mit NaOH verdünnt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und das Produkt wurde chromatographiert unter Verwendung einer gradienten Elution Methanol/ Methylenchlorid, enthaltend 0,25 NH4OH. Die zweckmässigen Fraktionen wurden vereinigt und abgedampft, wobei 2,34 g 60 (87,6%) eines cremefarbigen Feststoffes erhalten wurden. Die Umkristallisation des Rückstandes aus Ethylacetat ergab die Titelverbindung als weissen Feststoff, F. 108-110,5 °C. Das NMR-Spektrum (90 MHz) in CDC13 ergab die folgenden Resonanzen: Ô 8,19 (s, 1H); 6,35 (s, 1H); 4,5 (bs, 2H); 4,2 (m, 2H); 3,g 65 (m, 2H); 3,5 (m, 2H); 3,49 (s, 3H); 2,59 (m, 6H); 1,02 (t, 6H). Analyse für C16H26C1N303:
berechnet: C 55,89; H 7,62; N 12,22; Cl 10,31 gefunden: C 55,66; H 7,66; N 12,15; Cl 10,35.
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Beispiel 2
4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-(2-hydroxy-
ethoxy)benzamid Das Verfahren gemäss Beispiel 1 wurde mit der Ausnahme wiederholt, dass der dort verwendete 2-Chlorethylmethylether durch 1,50 g (18,62 mmol) 2-Chlorethanol ersetzt wurde. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie auf 50 g Silica-gel (230-400 mesh) unter Verwendung einer Gradienten-Elution von Methanol/Methylenchlorid, enthaltend 0,25% Ammoniak. Die zweckmässigen Fraktionen wurden vereinigt, und der feste Rückstand wurde aus Acetonitril umkristallisiert, wobei 1,3 g (42,5%) der Titelverbindung erhalten wurde. F. 144-146,5 °C. Das NMR-Spektrum (90 MHz) in DMSO/CDCl3 ergab die folgenden Resonanzen: ô 8,1 (s, IH); 6,4 (s, IH); 4,75 (bs, 2H); 4,05 (m, 4H); 3,6 (m, 2H); 2,7 (m, 6H); 1,1 (t, 6H).
Analyse für C15H24C1N303:
berechnet: C 54,62; H 7,33; N 12,74; Cl 10,31 gefunden: C 54,67; H 7,88; N 12,92; Cl 10,69.
Beispiel 3
4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-(2-di-methoxyethoxy)benzamid Eine Mischung von 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-hydroxybenzamid-hydrochlorid (8,06 g, 0,025 mol), Chloracetaldehyd-dimethylacetal (6,23 g, 0,05 mol), Kaliumcar-bonat (6,91 g, 0,05 mol) und Natriumbromid (2,57 g, 0,025 mol) in 100 ml trockenem DMF wurde unter Rückfluss während 8 h gerührt. Nach 4 h Rückfluss wurde ein zusätzlicher Anteil des Alkylierungsmittels (6,23 g, 0,05 mol) zugesetzt. Die Mischung wurde filtriert und das DMF wurde unter Vakuum entfernt. Der ölige Rückstand wurde wieder aufgelöst in Methylenchlorid und nacheinander mit Wasser, wässriger 1,0 N NaOH, Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, und das Produkt wurde weiter durch Chromatographie gereinigt unter Verwendung einer gradienten Elution mit Methanol/Methylenchlorid, enthaltend 0,25% Ammoniak. Die zweckmässigen Fraktionen wurden vereinigt und abgedampft, wobei ein gelber Rückstand erhalten wurde. Die Umkristallisation aus Ethylacetat/Petrolether ergab die Titelverbindung als weissen Feststoff; Gewicht 5,5 g (59,8%), F. 64-67 °C. Das NMR-Spektrum (90 MHz) in CDC13 ergab folgende Resonanzen: ô 8,19 (s, IH); 6,32 (s, IH); 4,83 (t, 2H); 4,42 (bs, 2H); 4,08 (d, 2H); 3,55 (m, 2H); 3,50 (m, 2H); 2,41 (m, 6H); 1,1 (t, 6H). Analyse für C17H28C1N304:
berechnet: C 54,61; H 7,55; N 11,24; Cl 9,48 gefunden: C 54,21; H 7,42; N 11,07; Cl 10,34.
Beispiel 4
4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-[(2-meth-
oxyethoxy)-methyloxy]benzamid Eine gut gerührte Suspension von Natriumhydrid (0,34 g mit einem Gehalt von 60%, 0,014 mol) in 5 ml trockenem DMF wurde zu einer Lösung von 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethyl-amino)-ethyl]-2-hydroxybenzamid (3,57 g, 0,012 mol) in 15 ml trockenem DMF bei Zimmertemperatur während über 18 min zugegeben. Die Mischung wurde dann während 1 h gerührt, wobei eine im wesentlichen klare Lösung gebildet wurde. Zu dieser Lösung wurde tropfenweise eine Lösung von 2-Methoxy-ethoxyethylchlorid (1,74g, 0,014 mol) in 5 ml trockenem DMF zugegeben. Nach weiteren 4 h bei Zimmertemperatur wurde die Mischung im Vakuum konzentriert, und der Rückstand zwischen Wasser (200 ml) und Methylenchlorid (75 ml) verteilt. Die wässrige Phase wurde zweimal mit 75 ml Teilen Methylenchlorid extrahiert. Nach Vereinigung wurde die organische Phase dreimal mit 50 ml 10%igem wässrigem Natriumhydroxid und dreimal mit Kochsalzlösung gewaschen; getrocknet über Natriumsulfat, filtriert, im Vakuum konzentriert, wobei 4,26 g des Rückstandes erhalten wurden. Die Kristallisation aus Ether gergab 2,53 g der Titelverbindung, F. 79-81 °C. Das NMR-Spektrum (90 MHz) in CDC13 ergab die folgenden Resonanzen: ô 8,18 (s, 2H) ; 6,61 (s, IH); 5,40 (s, 2H); 4,40 (s, 2H); 3,84 (m, 2H); 3,50 (m, 4H); 3,44 s (s, 3H); 2,56 (m, 6H); 1,04 (5, 6H7.
Analyse für C17H28QN3O4:
berechnet: C 54,60; H 7,56; N 11,24 gefunden: C 54,16; H 7,75; N 11,16.
10 Beispiel 5
4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-(2-propanon-l-yl)-oxybenzamid Zu einer gerührten Suspension von 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-hydroxybenzamid-hydrochlorid (5,0 g, 15 16 mmol) und Kaliumcarbonat (10,62 g, 77 mmol) in DMF (25 ml) wurde Chloraceton (2,32 g mit einem Gehalt von 90%, 22 mmol) zugegeben und die Mischung wurde während 5 h stark gerührt, die Lösung wurde anschliessend in Wasser (130 ml) gegossen, und die Filtration ergab nach dem Trocknen 4,57 g des Rohproduktes. Das Rohprodukt wurde in Methylenchlorid aufgelöst und durch eine kurze Aluminiumsäule filtriert und anschliessend konzentriert und umkristallisiert aus Toluol, wobei 4,16 g (78%) der Titelverbindung in Form eines weissen Feststof-25 fes erhalten wurde (F. 105-106,5 °C). Das NMR-Spektrum (90 MHz)inCDCl3 ergab folgende Resonanzen: ô8,44(s, IH); 8,24 (s, IH); 6,16 (s, IH); 4,72 (s, 2H); 4,4 (s, 2H); 3,6 (m, 2H); 2,68 (m, 6H); 2,28 (s, 3H); 1,08 (t, 6H).
Analyse für C16H24C1N303:
berechnet: C 56,21; H 7,08; N 12,29; Cl 10,37 gefunden: C 56,14; H 6,97; N 12,29; Cl 10,29.
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Beispiel 6
4-Amino-2-(2-phenyl-2-oxoethoxy)-5-chlor-N-[2-(diethyl-35 amino)-ethyl]benzamid
Zu einer gerührten Suspension von Natriumhydrid (320 mg mit einem Gehalt von 60%, 8 mmol, gewaschen mit n-Pentan) in DMF (15 ml) wurde 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-hydroxybenzamid-hydrochlorid (1,289 g, 4 mmol) zuge-40 geben, und die Mischung wurde während 20 min gerührt, gefolgt durch Zugabe von Chloracetophenon (619 mg, 4 mmol). Die Mischung wurde während 4 h gerührt, in eiskaltes Wasser (50 ml) gegossen, wobei sich ein Feststoff bildete. Dieser wurde durch Filtration isoliert, getrocknet und aus Methanol umkristallisiert, 45 wobei 810 mg (50%) der Titelverbindung als weisser Feststoff erhalten wurde. F. 153-154 °C. Das NMR-Spektrum (90 MHz) in CDC13 ergab die folgenden Resonanzen: ô 8,64 (bs, 1H); 8,2 (s, 1H); 8 (m, 2H); 7,6 (m, 3H); 6,22 (s, 1H); 5,36 (s, 2H); 4,4 (s, 2H); 3,52 (m, 2H); 2,64 (m, 6H); 1,01 (m, 6H).
50 Analyse für C2iH26ClN3Ó3:
berechnet: C 62,45; H 6,49; N 10,40; Cl 8,78 gefunden: C 62,54; H 6,39; N 10,83; Cl 8,68.
Beispiel 7
55 A. 4-Amino-2-(butan-2-on-3-yl)oxy-5-chlor-N-[2-(diethyl-amino)-ethyl]benzamid Zu einer gerührten Suspension von Natriumhydrid (40 mg mit einem Gehalt von 60%, 1 mmol, gewaschen mit n-Pentan) in DMF (2 ml) wurde 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-60 2-(2-propanon-l-yl)-oxybenzamid zugegeben, hergestellt gemäss Beispiel 5 (0,349 g, 1 mmol) zugegeben unter Stickstoff. Die Mischung wurde gerührt bis zum Nachlassen der Wasserstoffentwicklung, dann wurde Jodmethan (0,07 ml, 160 mg, 1,1 mmol) zugegeben, und das Rühren wurde während 1 h 65 fortgesetzt. Die Mischung wurde zwischen Wasser und Methylenchlorid verteilt und die organische Phase mit Wasser gewaschen, getrocknet, konzentriert, und der Rückstand wurde auf deaktiviertem Siliciumdioxid chromatographiert, wobei Methy-
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lenchlorid (100), Methanol (4,5), Ammoniak (0,5) als Lösungsmittelsystem eingesetzt wurde. Die zweckmässigen Fraktionen wurden kombiniert, wobei 160 ml der Titelverbindung als schweres Öl erhalten wurden. Das NMR-Spektrum (90 MHz) in CDC13 ergab die folgenden Resonanzen: ò 8,24 (s, überlagert über breitem Singlett, 2H); 6,08 (s, 1H) ; 4,70 (q, J=5,4 Hz, 1H) ; 4,44 (s, 2H); 3,56 (m, 2H); 2,62 (m, 6H); 2,2 (s, 3H); 1,6 (d, J=5,4 Hz, 3H); 1,04 (t,6H).
B. 4-Amino-2-(butan-2-on-3-yl)oxy-5-chlor-N-[2-(diethyl-
amino)-ethyl]benzamid-hydrochlorid Zu einer gerührten Suspension von 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-hydroxybenzamid-hydrochlorid (1,94 g, 6 mmol) und Kaliumcarbonat (4,16 g, 30 mmol) in DMF (10 ml) wurde 3-Chlor-2-butanon (0,95 g, 8,9 mmol) zugegeben, und die Mischung wurde während 3 h gerührt und anschliessend in Wasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gut gewaschen, getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in 1-Propanol aufgelöst und mit 2N HCl behandelt, gefolgt durch Konzentration . wobei ein öliger Rückstand erhalten wurde. Dieser wurde aus Aceton auskristallisiert, und das Produkt wurde aus 2-Propanol umkristallisiert, wobei 1,4 g der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 98 °C als Hemihydrat erhalten wurde. Analyse für CI7H,6ClN303-HCl-0,5ftC):
berechnet: C 51,00; H 6,80; N 10,50; Cl 17,71 gefunden: C 51,26; H 06,86; N 10,51; Cl 17,38.
C-4-Amino-2-(butan-2-on-3-yl)oxy-5-chlor-N-[2-(diethyl-
amino)-ethyl]benzamid-hydrochlorid Zu einer gerührten Suspension von 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-hydroxybenzamid-hydrochlorid (19,4 g, 60 mmol), Kaliumcarbonat (41,6 g, 0,3 mol) und Natriumiodid ( 10 g) in DMF (100 ml) wurde 3-chlor-2-butanon (9,5 g, 89 mmol) zugegeben. und die Mischung wurde kräftig gerührt und auf 70-80 °C während 2 h erwärmt, gefolgt durch Abkühlen und Verteilen zwischen Wasser und Methylenchlorid. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde mit 2N HCl behandelt und einer azeotropen Destillation mit n-Propanol unterworfen und aus Aceton auskristallisiert, wobei 19,0 g (81%) der Titelverbindung erhalten wurden, F. 177-179 °C.
Beispiel 8
4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-[(3-methyl)-
5-hexen-2-on-3-yl] oxybenzamid Zu einer gerührten Suspension von Natriumhydrid (0,2 g mit einem Gehalt von 60%, 5 mmol, gewaschen mit n-Pentan) in DMF ( 10 ml) wurde tropfenweise eine Lösung von 4-Amino-2-(butan-2-on-3-yl)oxy-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-benz-amid ( 1.78 g. 5 mmol) in DMF ( 10 ml) zugegeben. Nach Abklingen der Wasserstoffentwicklung wurde Allylbromid ( 690 mg, 5,7 mmol ) zugegeben, und die Mischung wurde während 72 h gerührt, und anschliessend zwischen Wasser und Methylenchlorid verteilt. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde auf deaktivierten Siliciumdioxid chromatographiert unter Verwendung des Lösungsmittelsystems Methylenchlorid (100), Methanol (4), Ammoniak (0,5). Die zweckmässigen Fraktionen wurden vereinigt, wobei 0,58 g des rohen Produktes als schweres Öl erhalten wurde. Dieses wurde aus Ether kristallisiert, wobei die Titelverbindung als weisser Feststoff erhalten wurde, F. 138-140 =C. Das NMR-Spektrum (90 MHz) in CDC13 ergab folgende Resonanzen: 68,24 (s, lH);8,0(bs, 1H);5,92 (s, 1H); 5.9-5,0 (m, 4H); 4,38 (bs, 2H); 3,58 (m, 2H); 3,0-2,3 (m, 8H); 2,28 (s. 3H); 1,62 (s, 3H); 1,04 (t, 6H).
Analyse für &0H30ClN3O3:
berechnet: C 60,67; H 7,68; N 10,61 gefunden: C 60,34; H 7,67; N 10,54.
Beispiel 9
4-Amino-5-chlor-2-(cyclohexanon-2-yl)oxy-N-[2-(diethyl-
amino)-ethyl]benzamid Eine Suspension von 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-io ethyl]-2-hydroxybenzamid-hydrochlorid (6,4 g, 20 mmol) und Kaliumcarbonat (13,8 g, 0,1 mol) in DMF (34 ml) und 2-Chlorcyclohexanon (3,8 g, 28,6 mmol) wurde während 4Tagen gerührt, gefolgt durch Verteilung zwischen Wasser und Methylenchlorid. Die organische Phase wurde mit Wasser gut gewa-15 sehen, getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde auf deaktiviertem Siliciumdioxid chromatographiert unter Verwendung des Lösungsmittelsystems Methylenchlorid (100), Methanol (4), Ammoniak (0,5). Die zweckmässigen Fraktionen wurden vereinigt und weiter durch eine Niederdruckflüssigchroma-20 tographie gereinigt, wobei 1,0 g der Titelverbindung als farbloser Schaum erhalten wurde. Das NMR-Spektrum (90 MHz) in CDC13 ergab die folgenden Resonanzen: ô 8,4 (bs, 1H); 8,16 (s, 1H); 6,14 (s, 1H); 4,7 (m, 1H); 4,3 (s, 2H); 3,56 (q, J=7,2Hz, 2H); 2,62 (m, 6H); 2,3-1,4 (m, 8H); 1,04 (t, J=7,2 Hz, 6H). 25 Analyse für C19H28C1N30 3:
berechnet: C 59,75; H 7,39; N 11,00; Cl 9,29 gefunden: C 59,40; H 7,32; N 10,94; Cl 8,99.
30 Beispiel 10
4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-[(2-hydroxyi-
mino)-propan-l-yl]oxybenzamid Eine Mischung von 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-propan-l-yl)oxybenzamid (1,0 g, 2,9 mmol) und Hydro-35 xylamin-hydrochlorid (0,3 g, 4,3 mmol) in Methanol (20 ml) wurde unter Rückfluss während 10 min erwärmt, gefolgt durch eine Konzentration im Vakuum. Der Rückstand wurde zwischen wässrigem Natriumcarbonat und Methylenchlorid verteilt. Die organische Phase wurde getrocknet und konzentriert und der 40 Rückstand in Methanol aufgelöst, mit Aktivkohle behandelt und filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert und der Rückstand aus Ethylacetat-n-pentan auskristallisiert, wobei 0,58 g (56%) der Titelverbindung erhalten wurde, wobei diese 0,25 mol Kristallwasser enthielt, F. 112-113 °C. DasNMR-43 Spektrum (90 MHz) in CDC13 ergab die folgenden Resonanzen: ò 9,16 (s, 1H); 8,32 (s, 1H); 6,36 (s, 1H); 4,72 (s, 2H); 4,36 (s, 2H); 3,68 (m,2H); 2,68 (m, 6H); 1,92 (s, überlagert über breiter Absorption, 4H); 1,12 (t, 6H).
Analyse für Ci6H->5 N403-1/4H20:
50 berechnet: C 53,18; H 7,11; N 15,50; Cl 9,80 gefunden: C 53,18; H 7,01; N 15,36; Cl 9,52.
Beispiel 11
55 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-[(2-metho-xyimino)-propan-l-yl]oxybenzamid Das Verfahren gemäss Beispiel 10 wurde wiederholt mit der Ausnahme, dass das darin verwendete Hydroxylamin-hydro-chlorid durch Methoxyamin-hydrochlorid ersetzt wurde, und 60 dass die Reaktion bei Zimmertemperatur (16 h) durchgeführt wurde, wobei die Titelverbindung in einer Ausbeute von 70% als weisser Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 121-123 °C aus Methylenchlorid/n-Pentan erhalten wurde. Das NMR-Spektrun (90 MHz) in CDC13 war demjenigen von Beispiel 10 ähnlich, 65 jedoch mit einem zusätzlichen Singlett bei ô 3,92 (3H). Analyse für C17H27C1N403:
berechnet: C 55,05; H 7,34; N 15,11; Cl 9,56 gefunden: C 54,69; H 7,48; N 14,92; Cl 9,47.
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Beispiel 12
4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-(2-hydroxy-
propan-l-yl)oxybenzamid Eine Mischung von 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-(2-propanol-l-yl)oxybenzamid (1,28 g, 3,7 mmol) und Natriumborhydrid (80 mg, 2,1 mmol) in absolutem Ethanol (15 ml) wurde während 30 min unter Rückfluss erwärmt, gefolgt durch Zugabe von weiteren 50 mg (1,3 mmol) Natriumborhydrid und weiterem Erwärmen unter Rückfluss während 10 min. Die Mischung wurde mit 2N HCl angesäuert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde zwischen Wasser und Ether verteilt und die Etherschicht wurde verworfen. Die wässrige Schicht wurde mit Na2C03 basisch gemacht, und der Feststoff wurde abfiltriert, wobei 0,80 g (77% ) der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 149-150 °C erhalten wurde. Das NMR-Spektrum (90 MHz) in CDC13 ergab folgende Resonanzen: ô 8,48 (bs, 1H); 8,16 (si 1H); 6,28 (s, 1H); 4,4-3,4 (m, 7H); 2,64 (m, 6H); 1,26 (d, J=7,5 Hz, 3H); 1,08 (t, 3H).
Analyse für Ci6H26ClN303:
berechnet: C 55,88; H 7,62; N 12,22; Cl 10,31 gefunden: C 56,08; H 7,65; N 12,05; Cl 9,80.
Beispiel 13
4-Amino-5-chlor-2-cyanomethoxy-N-[2-(diethylamino)-
ethyl]benzamid Zu einer gemischten Suspension von Natriumhydrid (420 mg, 60% Gehalt, 10,5 mmol, gewaschen mit n-Pentan) in 10 ml DMF wurde zu 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-hydro-xybenzamid-hydrochlorid (1,612 g, 5 mmol) gegeben und die Mischung wurde während 20 min gerührt, gefolgt durch Abkühlen (Eisbad) und Zugabe von Chloracetonitril (418 mg,
5,5 mmol) und Natriumbromid (100 mg). Die Mischung wurde in der Kälte während 1 h gerührt und bei Zimmertemperatur während 16 h und anschliessend in eine Mischung von Wasser und Eis gegossen und der Feststoff abfiltriert. Das Produkt wurde in Methylenchlorid aufgelöst und über Aluminiumoxid filtriert und anschliessend im Vakuum konzentriert, wobei das Rohprodukt erhalten wurde. Dieses wurde Methanol umkristallisiert, wobei 930 mg (57%) der Titelverbindung als weisser kristalliner Feststoff erhalten wurden, F. 188-189 °C. Das NMR-Spektrum (90 MHz) in CDCI3 ergab die folgenden Resonanzen: ô 8,1 (s, IH); 7,78 (bs, IH); 6,44 (s, IH); 4,84 (s 2H); 4,60 (s, 2H); 3,43 (m, 2H); 2,59 (m, 6H); 1,02 (t, 6H).
Analyse für Ci5H2iClN402:
berechnet: C 55,47; H 6,52; N 17,25; Cl 10,92 gefunden: C 55,85; H 6,59; N 16,95; Cl 10,97.
Beispiel 14
4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-(l-cyano)-eth-oxy-benzamid
Eine Mischung von 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-hydroxybenzamid-hydrochlorid (4,036 g, 12,5 mmol), Kaliumcarbonat (8,56 g, 62 mmol), 2-Chlorpropionitril (1,57 g, 17,54 mmol) und Natriumjodid (300 mg) in DMF (18 ml) wurde gerührt und während 20 h bei 50 °C erwärmt, anschliessend in Eiswasser gegossen und durch Filtration wurde der rohe Feststoff abgetrennt. Dieser wurde in Methylenchlorid aufgelöst und über einer kurzen Aluminiumoxidsäule filtriert. Das Filtrat wurde konzentriert und der Rückstand wurde konzentriert, und der Rückstand wurde aus Methylenchlorid/Ether umkristallisiert, wobei 3,57 g (84,4%) der Titelverbindung erhalten wurden, F. 139-410 °C. Das NMR-Spektrum (90 MHz) in CDC13 ergab die folgenden Resonanzen: ô 8,2 (s, IH); 7,75 (bs, IH); 6,28 (1, IH); 4,97 (q, J=7,0 Hz, IH) ; 4,5 (bs, 2H) ; 3,54 (m, 2H) ; 2,6 (m, 6H) ; 1,88 (d, J=7,0 Hz, 3H); 1,02 (t, 6H).
Analyse für C16H23C1N402:
berechnet: C 56,71; H 6,84; N 16,53; Cl 10,46
gefunden: C 56,63; H 6,96; N 16,53; Cl 9,64.
5 Beispiel 15
4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-(2-methoxy-
2-oxoethoxy)benzamid Zu einer gerührten Suspension von Natriumhydrid (420 mg, 10 60% Gehalt, 10,5 mmol) in DMF (10 ml) wurde zu 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-hydroxybenzamid-hydro-chlorid (1,612 g, 5 mmol) gegeben, und die Mischung wurde während 20 min gerührt, anschliessend abgekühlt (Eiswasser) und Methylbromacetat (832 mg, 5,44 mmol) zugegeben. Die 15 Mischung wurde 20 min in der Kälte gerührt und weitere 10 min bei Zimmertemperatur und anschliessend in 70 ml Eiswasser gegossen. Ein Feststoff wurde durch Filtration abgetrennt, getrocknet, wobei 1,58 g eines Rohproduktes mit einem F. 92-94 °C erhalten wurde. Dieses wurde aus Methylenchlorid/ 20 Ether umkristallisiert, wobei 1,21g der Titelverbindung als weisser kristalliner Feststoff erhalten wurde, F. 94-95 °C (67,6% Ausbeute). Das NMR-Spektrum (90 MHz) in CDC13 ergab die folgenden Resonanzen: ô 8,2 (s, IH); 6,16 (s, IH); 4,7 (s, 2H); 4,40 (bs, 2H); 3,86 (s, 3H); 3,54 (m, 2H); 2,6 (m, 6H); 1,04 (t, 25 6H).
Analyse für CVl H24CIN3O4:
berechnet: C 53,70; H 6,76; N 11,47; Cl 9,82
gefunden: C 53,57; H 6,78; N 11,48; Cl 9,91.
30 Beispiel 16
4-Amino-2-(2-amino-2-oxethoxy)-5-chlor-N-[2-(diethyl-amino)-ethyl]benzamid-acetat-monohydrat
Eine gut gerührte Mischung von 4-Amino-5-chlor-N-[2-(di-35 ethylamino)ethyl]-2-hydroxybenzamid-hydrochlorid (2,0 g, 6,2 mmol), Kaliumcarbonat (2,57 g, 18,6 mmol), Natriumiodid (0,93 g, 6,8 mmol) und 2-Chloracetamid (0,64 g, 6,9 mmol)
wurde während 3 h auf 75 °C erwärmt. Die Mischung wurde dann im Vakuum abgedampft, und der Rückstand wurde zwischen Wasser und Methylenchlorid verteilt. Die wässrige Phase wurde zweimal mit Methylenchlorid extrahiert, und die kombinierten Extrakte wurden mit einem Überschuss an Essigsäure behandelt und anschliessend im Vakuum konzentriert. Der halbfeste Rückstand wurde mit Methylenchlorid (150 ml) behandelt und fil-_ triert, wobei ein farbloser Feststoff erhalten wurde. Dieserwurde aus Acetonitril umkristallisiert, wobei 1,04 g (41 %) der Titelverbindung als gebrochen weisser Feststoff erhalten wurde, F. 116-125 °C. Das NMR-Spektrum (90 MHz) in D20 ergab die folgenden Resonanzen: 67,8 (s, 1H);6,26 (lH,s);4,8(s,2H); 3,8 (m, 2H); 3,3 (m, 6H); 1,95 (s, 3H); 1,3 (5, 6H).
Analyse für C^Cl^O 3-CH3C02H-H20:
berechnet: C 48,51; H 6,94; N 13,31; Cl 8,43 gefunden: C 48,37; H 6,88; N 13,26; Cl 8,32.
40
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50
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Beispiel 17
4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-hydroxy-benzamid
Das Verfahren der Herstellung 1A wurde wiederholt mit der Ausnahme, dass 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-60 methoxybenzamid, das darin verwendet wurde, mit 4-Amino-5-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-methoxybenzamid, hergestellt gemäss GB-PS 1793 771, ersetzt wurde. Das Lösungsmittel DMF wurde im Vakuum entfernt, und der Rückstand mit Wasser und Methylenchlorid behandelt und mit C02 gesättigt, konzentriert 65 und das Rohprodukt wurde in einer Ausbeute von 89 % durch Extraktion mit Ethanol isoliert. Eine Probe wurde auf einer Silicagelsäure chromatographiert, wobei das Lösungsmittelsystem Methylenchlorid (97), Methanol (3) und Ammoniak (0,3)
663 954
20
verwendet wurde. Die zweckmässigen Fraktionen wurden vereinigt und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde aus Methanol auskristallisiert, wobei die Titelverbindung als farbloser Feststoff erhalten wurde, F. 163-165 °C.
Analyse für CuH16C1N30-> :
berechnet: C 51,26; H 6,6~2; N 16,31; Cl 13,76 gefunden: C 51,46; H 6,35; N 16,12; Cl 13,60.
Beispiel 18
4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-(2,2-dime-
thyl-l,3-dioxalan-4-yl)methoxybenzamid Eine Mischung von 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-hydroxybenzamid-hydrochlorid (3,22 g, 10 mmol), 4-Chlormethyl-2,2-dimethyl-l ,3-dioxalan (1,65 g, 10 mmol), Kaliumcarbonat (2,76 g, 20 mmol), Natriumbromid (1,03 g, 10 mmol) und 40 ml DMF wurde während 20 h unter Rückfluss erwärmt. Das DMF wurde bei reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit Wasser behandelt und mit Methylenchlorid extrahiert, wobei ein Gummi erhalten wurde. Dieses Material wurde unter Verwendung von HPLC (Waters prep 500, Silicium-dioxidpatrone,Methylenchlorid-2-propanol-konzentrierter Ammoniak (100:1:0,5) als Elutionsmittel gereinigt. Die Kombination der zweckmässigen Fraktionen ergab die Titelverbindung als kristallinen Feststoff (1,8 g) F. 76-78 °C.
Analyse für C19H30CIN3O4 :
berechnet: C 57,06; H 7,56; N 10,51; Cl 8,87 gefunden: C 56,65; H 7,69; N 10,46; Cl 8,53.
Beispiel 19
4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-(3-methyl-
isoxazol-5-yl)-methoxybenzamid Eine Lösung von Tetrabutylammoniumsalz von 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-hydroxybenzamid (4,82 g, 9,14 mmol) in 50 ml Acetonitril wurde mit 5-Brommethyl-3-methylisoxazol behandelt und während 1,5 h gerührt. Das kristalline Produkt wurde gesamnmelt und getrocknet (2,53 g). Eine zweite Ausbeute wurde erhalten durch Konzentration des Filtrâtes und Kristallisation des Rückstandes aus Ethylacetat 0,51g, 87% Ausbeute). Die analytische Probe wurde aus Ethylacetat umkristallisiert, F. 109-111 °C.
Analyse für QgH^ClNt 03:
berechnet: C 56,76; H 6,62; N 14,71; Cl 9,31 gefunden: C 56,78; H 6,90; N 14,97; Cl 9,40.
Beispiel 20
4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-[2-(methyl-
thio)-ethoxy]benzamid Eine gerührte Mischung von 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethyl-amino)-ethyl]-2-hydroxybenzamid-hydrochlorid (10,0 g, 31.06 mmol) aus Herstellung 1A, wasserfreiem Kaliumcarbonat ( 12.84 g. 93,16 mmol), Natriumiodid (4,66 g, 31,06 mmol) und 2-Chlorethyl-methyl-sulfid (3,70 ml, 4,10 g, 37,26 mmol) in 60 ml trockenen DMF wurde während 10 h unter Rückfluss erwärmt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abgedampft und der dunkle halbfeste Stoff wurde zwischen Wasser und Methylenchlorid verteilt. Es wurde eine Natriumhydroxidlösung zugegeben, um den pH-Wert der wässrigen Phase auf 14 zu bringen. Die Mischung wurde gut geschüttelt und den Phasen wurde eine Trennung erlaubt. Die wässrige Phase wurde mit drei Teilen Methylenchlorid extrahiert. Die kombinierten organischen Lösungen wurden über MgS04 getrocknet und eingedampft. Der erhaltene Feststoff wurde in 100 ml warmem Acetonitril aufgelöst. Die Lösung wurde mit Darco G-60 behandelt. filtriert, auf 30 ml abgedampft und bei-15 °C aufbewahrt. Der Feststoff wurde abfiltriert, wobei 3,56 g (32%) derTitelver-bindune als gebrochen weisse Kristalle erhalten wurden, F. 118-120 °C.
Analyse für C16H26C1N30->S:
berechnet: C 53,39; H 7,2~8; N 11,67; Cl 9,85; S 8,91
gefunden: C 53,60; H 7,39; N 11,69; Cl 9,47; S 9,43.
5 Beispiel 21
4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-[2-(methyl-
sulfinyl)-ethoxy]benzamid Zu einer gerührten Lösung von 4-Amino-5-chlor-N-[2-(di-ethylamino)-ethyl]-2-[2-(methylthio)ethoxy]benzamid (1,0 g, 2,28 mmol), hergestellt gemäss Beispiel 20, und 1,4N HCl Lösung (3,97 ml, 5,56 mmol) in 15 ml Wasser bei 0-5 °C wurde Natriummetaperiodat (0,625 g, 2,92 mmol) gegeben. Die Mischung, welche sich schnell dunkel zu färben begann, wurde bei 0-5 °C während 2 h gerührt. Die Mischung wurde dann mit 50 ml verdünnt und dann mit einer NaOH-Lösung alkalisch (pH-Wert 12) gemacht. Dann wurde Methylenchlorid (50 ml) zugegeben, die Mischung gut geschüttelt und die Phasen wurden getrennt. Die wässrige Phase wurde mit drei Teilen Methylen-chlorid extrahiert und die kombinierten organischen Lösungen wurden getrocknet (wasserfreies MgS04) und abgedampft. Es wurde ein dunkles Öl (0,96 g) erhalten, welches sich beim Stehen verfestigte. Das Rohprodukt wurde einer Flash-Chromatogra-phie unterworfen, aus Siliciumdioxid, und mit CH2Cl3/CH3OH/ 25 NH4OH (80:20:0,5) eluiert. Die zweckmässigen Fraktionen wurden vereinigt und die Abdampfung ergab 0,80 g (77%) der Titelverbindung als gelbes Harz, welches beim Stehen auskristallisierte, F. 110-114 °C.
Analyse für C16 H>6C1N303S:
30 berechnet: C 51,12; H 6,97; N 11,18; Cl 9,43; S 8,53 gefunden: C 50,42; H 6,94; N 10,91; Cl 9,94; S 8,30.
Beispiel 22
4-Amino-2-(2-butanon-3-yl)-oxy-5-chlor-N-[2-(diethyl-
amino)-ethyl]benzamid-hydrochlorid Eine Lösung des Tetra-n-butylammoniumsalzes von 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-hydroxybenzamid (0,53 g, 1,0 mmol) in Acetonitril (6 ml) wurde mit 3-chlor-2-butanon 0,11 ml, 0,12 g, 1,1 mmol) behandelt und während 16 h bei 20 °C gerührt. Nach Entfernung des Acetonitrils bei reduziertem Druck wurde der Rückstand mit 10 ml Wasser behandelt und mit Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden mit verdünnter Natriumcarbonatlösung gewaschen, getrocknet und konzen-. triert, wobei ein Öl erhalten wurde, das mit 1,0 ml IN Salzsäure 43 in ein Monochlorid umgewandelt wurde. Die Kristallisation dieses Salzes aus 2-Propanol/Ethylacetat ergab die Titelverbindung, F. 176-179 °C. Dieses Material war identisch mit demjenigen des Beispiels 7C.
50
Beispiel 23
A. 4-Amino-5-chlor-2-(cyclohexanon-2-yl)oxy-N-[2-(diethyl-amino)-ethyl]benzamid Eine Mischung von 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-55 ethyl]-2-hydroxybenzamid-hydrochlorid (15 g, 47 mmol) gemäss Herstellung 1A, Tetrabutylammoniumbromid (15 g, 47 mmol), wasserfreies Kaliumcarbonat (34,32 g, 0,234 mol) 2-Chlorcyclo-hexanon (8,9 g, 67 mmol) in DMF (60 ml) wurde während 4 Tagen gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zwischen Wasser 60 und Ethylacetat verteilt. Die Ethylacetatlösung wurde mit 0,4 N NaOH und Wasser gewaschen und mit IN HCl (50 ml) extrahiert. Der Säureextrakt wurde mit gesättigter Natriumcarbonatlösung basisch gemacht und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet und durch Siliciumdioxid filtriert, das 65 Filtrat wurde konzentriert und das Konzentrat wurde mit Pentan verdünnt. Das ausgeschiedene, ölige Material verfestigte sich nach Stehenlassen und wurde aus Toluol auskristallisiert (30 ml), wobei die Titelverbindung erhalten wurde, F. 96-99 °C.
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Analyse für C19H28C1N3 03:
berechnet: C 59,75; H 7,39; N 11,00; Cl 9,29
gefunden: C 59,65; H 7,34; N 10,68; Cl 9,03.
B.4-Amino-5-chlor-2-(cyclohexanon-2-yl)-oxy-N-[2-(diethyl-amino)-ethyl]benzamid-sulfat
Das4-Amino-5-chlor-2-(cyclohexanon-2-yl)oxy-N-[2-(di-ethylamino)-ethyl]benzamid (190 mg, 0,5 mmol) wurde in 25 ml 2-Propanol aufgelöst und mit 1 ml IN Schwefelsäure behandelt. Die Lösung wurde unter reduziertem Druck konzentriert, wonach eine Auskristallisation stattfand und die Titelverbindung erhalten wurde, F. 175 °C (Zers.).
Analyse für C19H30ClN3O3S:
berechnet: C 47,54; H 6,30; N 8,75; Cl 7,39; S 6,68 gefunden: C 47,52; H 6,39; N 8,46; Cl 7,26; S 6,80.
C. 4-Amino-5-chlor-2-(cyclohexanon-2-yl)oxy-N-[2-(diethyl-
amino)-ethyl]benzamid-hydrochorid Die Verbindung wurde hergestellt unter Verwendung von 1N Salzsäure in gleicher Weise wie das Sulfat, F. 150-153 °C(Zers.). Analyse für C19H29C12N303:
berechnet: C 54,54; H 6,99; N 10,04 gefunden: C 54,54; H 7,03; N 9,95.
Beispiel 24
4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-(5-hexen-2-
on-3-yl)-oxybenzamid-hydrochlorid Zu einer gerührten Suspension von Natriumhydrid (400 mg, 60% Gehalt, 10 mmol, gewaschen mit n-Pentan) in DMF (10 ml) 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-(2-Propanon-l-yl)-oxybenzamid (3,4 g, 10 mmol) hergestellt gemäss Beispiel 5, unter Stickstoff zugegeben. Die Mischung wurde gerührt, bis die Wasserstoffentwicklung nachliess. Es wurde Allylbromit (0,9 ml, 1,26 g, 10,5 mmol zugegeben und das Rühren während 18 h fortgesetzt. Die Mischung wurde zwischen Wasser und Methy-lenchlaorid verteilt und die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet, konzentriert und der Rückstand wurde auf einer deaktivierten Siliciumdioxidsäule chromatographiert, wobei zur Elution das Lösungsmittelsystem Methylenchlorid (100) Methanol (4), Ammoniak (0,5) verwendet wurde. Die zweckmässigen Fraktionen wurden vereinigt, wobei 1,14 g der freien Base erhalten wurde. Diese wurde in 1-Propanol aufgelöst und mit 7 ml 2N HCl behändelt und anschliessend konzentriert, wobei ein öliger Rückstand erhalten wurde. Dieser wurde aus Aceton/Ether auskristallisiert und das Produkt wurde aus 2-Propanol umkristallisiert, wobei 0,53 g der Titelverbindung erhalten wurde, F. 171-173 °C. Das NMR-Spektrum (90 MHz) in D20 ergab die folgenden Resonanzen: ô7,88(s, lH);6,42(s, 1H); 6,12-4,88 (m, 3H); 3,76 (bd, 2H); 3,28 (m, 6H); 2,88 (bt, 2H); 2,4 (s, 3H); 1,35 (t, 6H).
Analyse für Q9H29CI2N3O3 :
berechnet: C 54,55; H 6,99; N 10,04; Cl 16,95 gefunden: C 54,22; H 7,11; N 9,90; Cl 16,51.
Beispiel 25
4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-(pentan-2-
on-3-yl)-oxybenzamid Eine Lösung des Tetrabutylammoniumsalzes von 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-hydroxybenzamid (10,5 g, 20 mmol) aus Herstellung 3, in Acetonitril (150 ml) wurde mit 3-Brom-2-pentanon (3,3 g, 80% Gehalt, 20 mmol, verunreinigt mit 15% l-Brom-2-pentanon) erhalten gemäss dem Verfahren von E.T. Borrows, D.O. Holland und J. Kenyon, «J. Chem. Soc.», 1083, (1946) behandelt. Nach 3 h wurde das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknetund das Lösungsmittel abgedampft. Der halbfeste
21 663 954
Rückstand wurde mit Ether zerrieben, wobei ein Feststoff erhalten wurde, welcher aus Ether/Petrolether umkristallisiert wurde, wobei 1,5 g der Titelverbindung erhalten wurden, F. 75-78 °C. Das NMR-Spektrum (90 MHz) in CDC13 ergab die folgenden 5 Resonanzen: ô 8,26(s, IH); 8,14(bs, IH); 6,1 (s, IH); 4,5 (t, IH); 4,4 (s, 2H); 3,69 (q, 2H); 2,64 (m, 6H); 2,1 (s, 3H); 2,1-1,7 (m, 2H); 1,05 (m, 9H).
Analyse für C18H28C1N303:
berechnet: C 58,45; H 7,63; N 11,36; Cl 9,59 10 gefunden: C 58,30; H 7,61; N 11,20; Cl 9,20.
Beispiel 26
4-Amino-2-(2-butanon-l-yl)oxy-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyljbenzamid
15 Eine Lösung des Tetrabutylammoniumsalzes von 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-hydroxybenzamid (5,3 g, 10 mmol) in Acetonitril (100 ml) wurde mit l-Brom-2-butanon (1,5 g, 10 mmol) behandelt und während 2 h bei 20 °C gerührt. Der Rückstand wurde nach der Konzentration mit Wasser 20 behandelt und mit Ethylacetat und Methylenchlorid/2-Propanol (5:1) extrahiert. D as unlösliche feste Material wurde gesammelt und mit den organischen Extrakten vereinigt. Die Konzentration dieser Mischung ergab stäbchenförmiges, kristallines Material, 25 welches aus Acetonitril/Wasser (4:1) umkristallisiert wurde, wobei die Titelverbindung (3,1 g, 86%) erhalten wurde, F. 103,0-104,5 °C.
Analyse für C17H26C1N303:
berechnet: C 57,37; H 7,37; N 11,81; Cl 9,96 30 gefunden: C 57,21; H 7,34; N 11,76; Cl 9,67.
Beispiel 27
4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-(pentan-2-on-l-yl)-oxybenzamid 35 Eine Lösung des Tetrabutylammoniumsalzes von 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-hydroxybenzamid (10,54 g, 20 mmol) in Acetonitril (150 ml) wurde mit l-Brom-2-pentanon (3,3 g, 45% Reinheit, erhalten als Nebenprodukt der Bromie-rung von 2-Pentanon gemäss dem Verfahren von E.T. Borrows, 40 D.O. Holland und J. Kenyon «J. Chem. Soc.», 1083 (1946), und durch NMR identifiziert, behandelt und während 16 h gerührt. Nach Abdampung des Lösungsmittels wurde der Rückstand zwischen Wasser und Ethylacetat verteilt. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel 45 abgedampft. Der Rückstand wurde über deaktiviertem Siliciumdioxid chromatographiert, wobei als Lösungsmittelsystem Methylenchlorid (100), Methanol (2) und Ammoniak (0,5) verwendet wurde. Die zweckmässigen Fraktionen wurden vereinigt, wobei ein Feststoff erhalten wurde, welcher aus Ethylacetat 50 umkristallisiert wurde, wobei 0,8 g der Titelverbindung mit ' einemF. 112-1115 °C erhalten wurde. Das NMR-Spektrum (90 MHz) in CDC13 ergab die folgenden Resonanzen: ô 8,48 (bt, 1H); 8,24 (s, 1H); 6,14 (s, 1H); 4,7 (s, 2H); 4,4 (s, 2H); 3,56 (q, 2H); 2,66 (m, 8H); 1,7 (m, 2H); 1,06 (t, 9H).
55 Analyse für C18H28C1N303:
berechnet: C 58,45; H 7,63; N 11,36 gefunden: C 58,16; H 7,66; N 11,28.
Beispiel 28
60 4-Amino-5-chlor-2-(pentan-3-on-2-yl)oxy-N-(2-diethylamino-ethyl)-benzamid-hydrochlorid Eine Mischung von 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-hydroxybenzamid-hydrochlorid (4,83 g, 0,015 mmol) hergestellt gemäss Zubereitung 1A, 2-Brom-3-pentanon (2,72 g, 65 0,0165 mmol) hergestellt gemäss J.M. Mclntoshund G.M. Masse, «J. Org. Chem.», 40,1294 (1975) und Kaliumcarbonat (4,14 g, 0,030 mmol) in 80 ml trockenem DMF wurde gerührt und während 2 h auf90-95 °C erwärmt. Die Mischung
663 954
22
wurde filtriert und das DMF wurde unter Vakuum entfernt. Der ölige Rückstand wurde in Methylenchlorid gelöst, nacheinander mit Wasser, wässriger 1,0N NaOH und Wasser gewaschen und über Na:SOi getrocknet. Nach Abdampfung des Lösungsmittels wurde das rohe Öl durch Flash-Chromatographie gereinigt unter Verwendung von 86 g Silicagel (230-400 mesh) und einer gra-dienten Elution mit Methanol/Methylenchlorid, enthaltend 0,25% NHjOH. Die zweckmässigen Fraktionen wurden vereinigt und abgedampft, wobei 4,31 g (77,7%) eines leicht gelben Gummis erhalten wurden.
Die freie Base (4,30 g, 0,0116 mol) wurde in 75 ml Isopropa-nol aufgelöst, 2,90 ml wässrige 5,0N HCl wurde zugegeben und die Lösung wurde auf zirka 30 ml konzentriert, wobei nach Abkühlen, Filtration und Trocknen im Vakuum 3,85 g (63,2%) des rohen Produktes erhalten wurden. Dieses wurde aus Acetonitril umkristallisiert, wobei die Titelverbindung als weisser Feststoff erhalten wurde, F. 100-112 °C.
Analyse für C1SH,SC1N303HC1:
berechnet: C 53,20; H 7,19; N 10,34; Cl 17,45 gefunden: C 53,24; H 7,17; N 10,26; Cl 17,47.
Beispiel 29
4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-[(3-methyl)-
butan-2-on-l-yl]oxybenzamid Eine Mischung von 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-hydroxybenzamid-hydrochlorid (5,82 g, 18 mmol), wasserfreies Kaliumcarbonat (12,48 g, 80 mmol) in DMF (30 ml) und l-Brom-3-methyl-2-butanon [4,5 g, 27 mmol, hergestellt gemäss M. Gaudry und A. Marquet, «Org. Syn.», 55,24 (1976)] wurde während 20 h unter Stickstoff gerührt. Die Mischung wurde in Wasser (150 ml) gegossen und der gesammelte Feststoff wurde getrocknet und aus Toluol auskristallisiert, wobei die Titelverbindung (4,86g, 73%) erhalten wurde, F. 109-110°C. Das NMR-Spektrum ( 90 MHz) ergab die folgenden Resonanzen: ô 8,56 (bt, 1H); 8.24 (s.lH); 6,18 (s,lH); 4.8 (s,2H); 4,44 (s,2H); 3,56 (m, 2H); 2,62 (m, 7H); 1,2 (d, 6H); 1,06 (t, 6H).
Analyse für C18H;sC1N303:
berechnet: C 58,45; H 7,63; N 11,36 gefunden: C 58,38; H 7,63: N 11,25.
Beispiel 30
4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-(3-phenyl-2-
propanon-1 -y 1 )oxybenzamid Eine Lösung des Tetrabutylammoniumsalzes von 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-hydroxybenzamid (3,45 g, 6,5 mmol) und l-Chlor-3-phenyl-2-propanon (1,1 g, 6,5 mmol) in Acetonitril wurde während 18 h bei 20 °C gerührt. Nach Entfernung des Acetonitrils bei reduziertem Druck wurde der Rückstand mit Wasser behandelt und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Rückstand wurde nach der Konzentration der Extrakte auf Aluminiumoxid (Grad III) chromatographiert, wobei mit Ethylacetat eluiert wurde. Die Kombination der zweckmässigen Fraktionen ergab 1,1g des Produktes, welches aus Ethylacetat umkristallisiert wurde, wobei die Titelverbindung erhalten wurde. F. 138-139 °C.
Analvse für C^H->gClN303:
berechnet: C 63,22; H 6,71; N 10,05; Cl 8,48
gefunden: C 63,23; H 6,71; N 9,92; Cl 8,28.
Beispiel 31
4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-[(3-methyl)-
butan-2-on-3-yl]oxybenzamid-monohydrat Eine Lösung des Tetrabutylammoniumsalzes von 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-hydroxybenzamid (15,81 g, 30 mmol ) in DMF wurde mit 3-Brom-3-methyl-2-butanon [4,95 g. 30 mmol. 80% Reinheit, hergestellt gemäss M. Gaudry und A. Merquet. «Tetrahedron», 26,5611 (1970)]. Nach Rühren während 20 h wurde das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die Ethylacetatphase wurde mit 0,4N NaOH, H20 gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rück-5 stand wurde über deaktiviertem Siliciumdioxid chromatographiert, wobei als Elutionsmittel das Lösungsmittelsystem Methylenchlorid (100), Methanol (2), Ammoniak (0,5) verwendet wurde. Die zweckmässigen Fraktionen wurden vereinigt, wobei 4,86 g eines Öles erhalten wurden. Eine Portion dieses Öls io (3,86 g) wurde aus Acetonitril/Wasser auskristallisiert und aus Methanol/W asser umkristallisiert, wobei 1,23 g der Titelverbindung erhalten wurde, F. 84-88 °C. Das NMR-Spektrum (90 MHz) in CDC13 ergab die folgenden Resonanzen: ô 8,24 (s, IH);
8.08 (bs, IH); 5,92 (s, IH); 4,34 (s, 2H); 3,58 (q, 2H); 2,6 (q, 6H); 15 2,32 (s, 3H); 1,66 (s, 2H); 1,64 (s, 6H); 1,04 (t, 6H).
Analyse für CigH28ClN303-H20:
berechnet: C 55,73; H 7,80; N 10,83; Cl 9,14; H20 4,67
gefunden: C 55,75; H 7,83; N 10,72; Cl 8,74; H20 4,62.
20 Beispiel 32
4-Amino-2-(2-butanon-3-yl)oxy-5-chlor-N-[2-(dimethyla-
mino)-ethyl]benzamid Eine Lösung von 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-hydroxybenzamid (1,90 g, 7,37 mmol) hergestellt 25 gemäss Beispiel 17, Kaliumcarbonat (3,06 g, 2,21 mmol), Na-triumiodid (1,11 g, 7,37 mmol) und91% 3-Brom-2-butanon (1,81 g, 12 mmol) in DMF (30 ml) wurde während 1,5 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde zwischen Wasser und Methylenchlorid verteilt. Die 30 wässrige Phase wurde zweimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde auf einer Silicagelsäule chromatographiert, wobei als Lösungsmittelsystem Methylenchlorid (99,5)/Methanol (0,5)/Ammoniak (0,2) verwendet 35 wurde. Die zweckmässigen Fraktionen wurden vereinigt und im Vakuum konzentriert, wobei ein Feststoff erhalten wurde. Dieser wurde aus Acetonitril umkristallisiert, wobei 1,85 g der Titelverbindung als farbloser Feststoff erhalten wurde, F.124-125 °C.
40 Analyse für C^H^ClN^Oj-.
berechnet: C 54,96; H 6,76; N 12,82; Cl 10,82 gefunden: C 55,17; H 6,86; N 12,80; Cl 10,83.
Beispiel 33
43 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-[2-(2-hy-droxy-3-phenylpropyl)]oxybenzamid Eine Lösung des Tetrabutylammoniumsalzes von 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-hydroxybenzamid (2,64 g, 50 5 mmol) und l-Chlor-2-hydroxy-3-phenylpropan (0,85 g, 5 mmol) in 10 ml DMF wurde unter Rückfluss während 2 h erwärmt. Die Mischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid aufgenommen, mit verdünntem Natriumhydroxid gewaschen, getrocknet über 55 Na2S04 und konzentriert. Das Produkt wurde umkristallisiert aus Ethylacetat, wobei die Titelverbindung (1,05 g) erhalten wurde, F. 155-157 °C.
Analyse für C-nH3nClN303:
berechnet: C 62,92; H 7,20; N 10,01; Cl 8,44 60 gefunden: C 62,71; H 7,26; N 10,01; Cl 8,27.
Beispiel 34
4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-(2-hydroxy-iminobut-3-yl)oxybenzamid 65 Eine Lösung von 4-Amino-2-(2-butanon-3-yl)oxy-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-benzamid-hydrochorid (1,14 g,
2.9 mmol) hergestellt in Beispiel 7C, und Hydroxylamin-hydrochlorid (0,3 g, 4,3 mmol) in Methanol (20 ml) wurde
23
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während 15 min unter Rückfluss erwärmt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand wurde zwischen Methylenchlorid und einer gesättigten Lösung von Natriumcarbonat verteilt. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde aus Ethylacetat und Petrolether auskristallisiert, wobei die Titelverbindung erhalten wurde, F. 113-115 °C (0,37 g). Das NMR-Spektrum (90 MHz) in CDC13 ergab die folgenden Resonanzen: ô 9,8 (bs, 1H); 8,16 (s, 1H); 6,4 (s, 1H); 4,96 (q, 1H); 4,4 (s, 2H); 4,02-3,08 (bm, 3H); 2,66 (m, 6H); 1,84 (s, 3H); 1,6 (d, 3H); 1,08 (t, 6H).
Analyse für C17H27CIN4O3:
berechnet: C 55,05; H 7,34; N 15,11; Cl 9,56
gefunden: C 54,91; H 7,34; N 14,97; Cl 9,45.
Beispiel 35
a-(3-Amino-4-chlor-6-[N-(2-[diethylamino]ethyl]carbamoyl-phenoxy-phenylessigsäure-ethylester Zu einer gut gerührten Suspension von Natriumhydrid (0,36 g, Gehalt 60%, 9 mmol, gewaschen mit n-Pentan) in 5 ml trockenem DMF wurde eine Lösung von 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl)]-2-hydroxybenzamid (2,28 g, 8 mmol) gemäss Herstellung ÌB in trockenem DMF zugegeben. Nachdem die Entwicklung von Wasserstoff aufgehört hatte, wurde tropfenweise eine Lösung von Ethyl-a-bromphenyl-acetat (2,12 g, 8,7 mmol) in 5 ml trockenem DMF zugegeben. Nach zusätzlichen 18 h bei Zimmertemperatur wurde die Mischung leonzentriert und der Rückstand zwischen Wasser (200 ml) und Methylenchlorid (50 ml) verteilt. Die wässrige Phase wurde zweimal mit 75 ml Teilen Methylenchlorid extrahiert. Nach Vereinigung wurde die organische Phase dreimal mit 50 ml 10% wässriger Natriumhydroxidlösung und dreimal mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, wobei 3,5 g eines Öles erhalten wurden, welches langsam auskristallisierte. Die Zerreibung mit Pentan ergab 3,34 g der Titelverbindung, F. 84-87 °C. Das NMR-Spektrum (90 MHz) in CDC13 ergab die folgenden Resonanzen: ô 8,55 (bt, 1H); 8,20 (s, 1H); 7,50 (m, 5H); 6,09 (s, 1H); 5,65 (s, 1H); 4,25 (m, 4H); 3,55 (m, 2H); 2,60 (m, 6H); 1,05 (m, 9H).
Analyse für C2jH3oQN304:
berechnet: C 61,66; H 6,76; N 9,38 gefunden: C 61,75; H 6,76; N 9,27.
Beispiel 36
4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-(2-hydra-
zino-2-oxoethoxy)benzamid-trihydrat Eine Suspension von 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-(2-methoxy-2-oxoethoxy)benzamid (3,58 g, 10 mmol) hergestellt gemäss Beispiel 15, in 64% Hydrazinhydrat in Wasser (0,6 g, 12 mmol) und Methanol (3 ml) wurde während 1 h gerührt, wobei sich eine klare Lösung bildete. Die Mischung wurde im Vakuum konzentriert und der Rückstand aus Wasser umkristallisiert, wobei nach dem Trocknen 3,65 g (88,6%) der Titelverbindung als Trihydrat erhalten wurde, F. 130-131 °C. Analyse für Ci5H24N5C103-3H20:
berechnet: C 43,73; H 7,34; N 17,00; Cl 8,60; HzO 13,12 gefunden: C 44,07; H 7,46; N 17,19; Cl 8,77; H20 11,60.
Beispiel 37
4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-2(2-acetyl-
hydrazin)-2-oxoethoxy-benzamid-acetat 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-(2-hydrazin-2-oxoethoxy)benzamid-trihydrat (1,0 g, 2,43 mmol) hergestellt gemäss Beispiel 36, wurde bei 110 °C/2,66 Pa (0,02 mm Hg) während 3 h getrocknet, wobei das entsprechende wasserfreie Material (865 mg) erhalten wurde. Diese wurde mit einer Lösung von Essigsäureanhydrid (248 mg, 2,428 mmol) in Methylenchlorid (5 ml) behandelt, bis eine klare Lösung gebildet wurde. Die Lösung wurde im Vakuum konzentriert, wobei 1,115 g (100%) der Titelverbindung als weisser hygroskopischer Feststoff erhalten wurde.
s Analyse für C19H3oN5C106:
berechnet: C 49,62; H 6,58; N 15,23; Cl 7,71 gefunden: C 48,86; H 6,67; N 14,87; Cl 8,20.
10
Beispiel 38
. 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-[3-(phthali-
mido)-propoxy]benzamid Zu einer Suspension des Tetra-n-butylammoniumsalzes von 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-hydroxybenz-15 amid (15,8 g, 30 mmol) hergestellt gemäss Herstellung 3, in Acetonitril (50 ml) wurde zu N-(3-brompropyl)phthalimid zugegeben und die Mischung wurde während 16 h bei Zimmertemperatur und 1 h bei 65-70 °C gerührt. Die Mischung wurde im Vakuum konzentriert und der Rückstand zwischen Wasser und 20 einer l:l-Mischung von Ether und Methylenchlorid verteilt. Die organische Phase wurde verschiedene Male mit Wasser gewaschen, getrocknet und in ein schmales Volumen eingeengt, wonach eine Kristallisation stattfand. Die Lösung wurde filtriert und der Feststoff mit Ether gewaschen, wobei 12,3g (86,7%) der 25 Titelverbindung als weisser Feststoff erhalten wurde,
F. 141-143 °C.
Analyse für C^H^^CH^:
berechnet: C 60,94; H 6,18; N 11,85; Cl 7,5
gefunden: C 61,05; H 6,43; N 11,80; Cl 7,63.
30
Beispiel 39
4-Amino-2-(3-aminopropoxy)-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-benzamid 35 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-[3-(phthal-imid)propoxy]benzamid (4,73 g, 10 mmol) hergestellt gemäss Beispiel 38,64% Hydrazinhydrat (800 mg, 16 mmol) und absolutem Ethanol (15 ml) wurde kurz bis zum Rückfluss erwärmt, bis eine klare Lösung gebildet wurde. Die Lösung wurde 16 h auf 40 55-57 °C erwärmt und dann während 2 h unter Rückfluss. Nach Abkühlung wurde der Feststoff abfiltriert und mit Ethanol gewaschen. Die kombinierten Filtrate und Waschflüssigkeiten wurden im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid aufgelöst, die unlöslichen Feststoffe durch Fil-45 tration entfernt. Das Filtrat wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum konzentriert, wobei ein Feststoff erhalten wurde. Dieser wurde ausMethylenchlorid/n-Pentan umkristallisiert, wobei 2,96 g (86,3%) der Titelverbindung als weisser Feststoff erhalten wurde, F. 119-121 °C.
so Analyse für C16H27H4C102:
berechnet: C 56,05; H 7,94; N 16,34; Cl 10,34 gefunden: C 56,05; H 7,92; N 16,10; Cl 10,47.
55 Beispiel 40
4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-[2-(methyl-
amino)-2-oxoethoxy]benzamid Zu einer Lösung von 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-(2-methoxy-2-oxoethoxy)benzamid (1,074 g, 3 mmol) 60 hergestellt gemäss Beispiel 15, in einer IN Lösung Methylamin in Toluol (10 ml) wurden 3 ml Methanol gegeben und die Mischung wurde während 16 h gerührt. Diese wurde im Vakuum konzentriert und der Rückstand wurde aus Methanol/Ether kristallisiert, wobei 815 mg (76%) der Titelverbindung als weisser 65 Feststoff erhalten wurde, F. 149-151 °C.
Analyse für C16H25N4C103:
berechnet: C 53,85; H 7,06; N 15,70; Cl 9,94 gefunden: C 53,85; H 7,16; N 15,63; Cl 10,00.
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Beispiel 41
4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-[2-hydroxy)-but-3-yl]oxybenzamid (Mischung derThreo- und Erythro-Iso-meren)
Eine Mischung von 4- Amino-2-(2-butanon-3-yl)oxy-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]benzamid, erhalten durch Behandlung von 1,2g, 3,1 mmol des entsprechenden Hydrochloridsalzes, hergestellt gemäss Beispiel 7C, mit einer gesättigten Natriumcar-bonatlösung und Natriumborhydrid (100 mg) in Ethanol (20 ml) wurde unter Rückfluss während 1 h erwärmt. Die Lösung wurde konzentriert, mit Wasser verdünnt, mit2N Salzsäure angesäuert und mit gesättigter Natriumcarbonatlösung basisch gemacht. Die Mischung wurde mit Methylenchlorid extrahiert, wobei 1,16 g eines Schaumes erhalten wurde. Dieses Material wurde über deaktiviertem Siliciumdioxid chromatographiert, wobei als Lösungsmittelsystem Methylenchlorid (100), Methanol (2), Ammoniak (0,5) verwendet wurde. Die zweckmässigen Fraktionen wurden vereinigt, wobei die Titelverbindung (470 mg) als schaumige Mischung von Diastereomeren erhalten wurde. Das NMR-Spektrum (90 MHz) in CDC13 ergab die folgenden Resonanzen: ô 8,54 (bd, 1H); 8,2,8,15 (2s, 1H); 6,32,6,35 (2S, 1H); 4,36 (s, 2H); 4,24-4 (m, 1H); 4-2,12 (m, 3H); 2,8-2,52 (m, 6H); 1,41-0,96 (m, 12H).
Analyse für C17H28C1N303:
berechnet: C 57,05; H 7,89; N 11,74; Cl 9,91
gefunden: C 56,34; H 7,79; N 11,55; Cl 9,65.
Beispiel 42
4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-(ethyl-3-me-
thoxy-croton-4-yl)oxybenzamid Das Verfahren gemäss Beispiel 35 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, dass das verwendete a-Bromphenylacetat durch einen equimolaren Anteil Ethyl-3-methoxy-4-chlorcarbonat (hergestellt gemäss US-PS 4 348 333) ersetzt wurde. Das Lösungsmittel (DMF) wurde im Vakuum entfernt, der Rückstand mit Wasser und Methylenchlorid behandelt. Das letztere wurde mit 10% Natriumhydroxid, Wasser und Salzlösung gewaschen und anschliessend über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert. Der rohe Feststoff wurde aus Ether/Methy-lenchlorid umkristallisiert, wobei die Titelverbindung erhalten wurde. F. 109-111 °C.
Analyse für C2oH30ClN305:
berechnet: C 55,99; H 7,06; N 9,80 gefunden: C 55,96; H 7,14; N 9,77.
Beispiel 43
4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-(l,3-dio-xolan-2-yl)-oxybenzamid Das Verfahren gemäss Beispiel 35 wurde wiederholt mit der Ausnahme, dass das Ethyl-a-bromphenylacetat, das dabei verwendet wurde, durch einen equimolaren Anteil von 2-Brom-ethyl-1,3-dioxolan ersetzt wurde und die Reaktionsmischung auf 80 °C während 30,5 h erwärmt. Das Lösungsmittel (DMF) wurde im Vakuum entfernt, der Rückstand mit Kochsalzlösung und Ethylenchlorid behandelt; das letztere wurde mit 10% Natriumhydroxid und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert. Die Umkristallisation aus Methylenchlorid/Hexan ergab die Titelverbindung, F. 93-95 °C. Analvse für C17Hi6ClN304:
berechnet: C 54,90; H 7,06; N 11,30 gefunden: C 54,98; H 7,07; N 11,40.
Beispiel 44
4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-(oxazolidin)-2-on-5-yl-methyl)oxybenzamid-fumarat
Equimolare Anteile (6 mmol) des Tetra-n-butylammonium-salzes von 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-hy-droxybenzamid, hergestellt gemäss Herstellung 3, und 5-Chlor-methyl-2-oxazolidinon in 15 ml DMF wurden unter Rückfluss 5 und unter Rühren während 3 h erwärmt. Nach Entfernung des Lösungsmittels wurde der Rückstand in Methylenchlorid gelöst und mit Wasser gewaschen. Nach Trocknung über MgS04 und Konzentration wurden 2,7 g eines Rohproduktes erhalten. Dieses Material wurde durch Chromatographie und Aluminiumoxid io (Grad III) gereinigt, wobei Ethylacetat, das 5 und 10% Ethanol enthielt, als Elutionsmittel verwendet wurde. Das partiell gereinigte Produkt (1,1g) in 1-Propanol wurde mit Fumarsäure (0,33 g) behandelt, wobei 0,81 g (30,5%) des kristallinen Fumarates erhalten wurde, F. 165-167 °C.
15 Analyse für (Ci7H25ClN404)2-C4H404:
berechnet: C 51,52; H 6,15; N 12,65; Cl 8,01 gefunden: C 51,21; H 6,18; N 12,40; Cl 7,99.
Beispiel 45
20 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-(2-pyridin-methyl)-oxybenzamid Zu einer Lösung des Tetra-n-butylammoniumsalzes von 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-hydroxybenzamid 25 (2,64 g, 0,005 mol) hergestellt gemäss Herstellung 3, in 30 ml Acetonitril wurde 2-Chlormethylpyridin (hergestellt durch K2C03-Neutralisation von 0,01 mol des entsprechenden Hydrochlorides) zugegeben. Die resultierende Reaktionsmischung wurde während 18 h gerührt und dann konzentriert. Der 30 Rückstand wurde auf Aluminiumoxid (Grad III) chromatographiert, wobei Ethylacetat und Ethylacetat/Ethanol (100:2) als Elutionsmittel verwendet wurden, und 1,8 g des gereinigten Produktes erhalten wurde, welches aus einer Ethylacetat/n-Hexanmischung (2:1) auskristallisiert wurde. Dabei wurden 1,45 g (77%) der Titelverbindung erhalten, F. 84-85 °C. Analyse für C19H-)5C1N402:
berechnet: C 60,55; H 6,69; N 14,87; Cl 9,41 gefunden: C 60,62; H 6,76; N 14,81; Cl 9,34.
40 Beispiel 46
4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-(2-methoxy-
ethoxyethyl)oxybenzamid Das Verfahren von Beispiel 35 wurde wiederholt mit der Ausnahme, dass das Ethyl-a-bromphenylacetat, das dabei ver-45 wendet wurde, durch einen equimolaren Anteil l-Brom-2-(2-methoxy)ethan ersetzt wurde. Das Lösungsmittel (DMF) wurde im Vakuum entfernt, der Rückstand mit Kochsalzlösung und Methylenchlorid behandelt. Das letztere wurde mit 10% Natriumhydroxid und Kochsalzlösung gewaschen, über 5oNatriumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert. Die Umkristallisation aus Ether ergab die Titelverbindung, F. 49-51 °C. Analyse für C18H30ClN3O4:
berechnet: C 55,72; H 7,81; N 10,83 gefunden: C 55,50; H 7,69; N 10,78.
55
Beispiel 47
4-Amino-2-(2-aminoethoxy)-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-
ethyl]-benzamid Zu einer Suspension eines Teelöffels Raney Nickel (gut mit 60 Methanol gewaschen) in Methanol (130 ml) wurde 4-Amino-5-chlor-2-cyanomethyl-N-[2-(diethylamino)ethyl]-benzamid (12,05 g, 37,1 mmol) hergestellt gemäss Beispiel 13, zugegeben und die Mischung wurde bei einem Druck von 10,9 lcPa (40 psi) während 5 h hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration 65 unter Stickstoff entfernt und das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert. Dieser wurde in Methylenchlorid aufgelöst und mit IN Natriumhydroxid (4x25 ml) gewaschen. Die Waschlösungen wurden wiederum mit Methylenchlorid extrahiert und die orga
25
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nischen Phasen kombiniert, getrocknet und im Vakuum konzentriert , wobei 5,56 g der Titelverbindung als semi-fester Stoff erhalten wurde. Dieser wurde aus Methanol/Ether in der Kälte umkristallisiert, wobei eine Probe erhalten wurde, F. 97-99 °C. Analyse für C^H^CINä:
berechnet: C 54,78; H 7,60; Cl 10,78; N 17,04 gefunden: C 54,71; H 7,64; Cl 10,91; N 16,81.
Beispiel 48
2-(2-Acetylaminoethoxy)-4-amino-5-chlor-N-[2-diethyl-amino)-ethyl]benzamid
Zu einer Lösung von 4-Amino-2-(2-aminoethoxy)-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]benzamid (780 mg, 2,4 mmol) hergestellt gemäss Beispiel 47, in Methylenchlorid wurde Essigsäureanhydrid (245 mg, 2,4 mmol) zugegeben und die Mischung wurde während 30 min gerührt. Diese wurde im Vakuum konzentriert und der Rückstand wurde zwischen Methylenchlorid und Natriumbicarbonatlösung verteilt. Die organische Phase wurde konzentriert und der Rückstand wurde auf Silicagel unter Verwendung von Methylenchlorid/Methanol/Ammoniak (100:4:0,5) als Lösungsmittelsystem einer Flash-Chromatographie unterworfen. Die zweckmässigen Fraktionen wurden kombiniert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde auf Methylen-chlor/Ether auskristallisiert, wobei 445 mg der Titelverbindung als weisser Feststoff erhalten wurde, F. 143-145 °C.
Analyse für Cn^ClNtCV.
berechnet: C 55,05; H 7,37; Cl 9,56; N 15,11 gefunden: C 54,82; H 7,28; Cl 9,71; N 14,54.
Beispiel 49
4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-[3-(methyl-
thio)-propoxy]benzamid Zu einer Lösung des Tetrabutylammoniumsalzes von 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-hydroxybenzamid (10,54 g, 20 mmol) hergestellt gemäss Herstellung Nr. 3 in DMF (100 ml) wurde l-Brom-3-chlorpropan (3,268 g, 2,2 ml, 20,76 mmol) zugegeben und die Mischung wurde bei Zimmertemperatur während 2 h und weitere 30 min bei 40 °C gerührt. Die Mischung wurde auf 0 °C abgekühlt und unter Stickstoff in Natriumhydrid gegossen (1,0 g einer 60%igen Mineralöldispersion, 25 mmol) gewaschen mit N-Pentan. Die Mischung wurde in der Kälte gerührt, während Mercaptangas in die Lösung eingeleitet wurde, bis die Entwicklung von Wasserstoff aufhörte. Die Mischung wurde auf 35^40 °C während 2 h erwärmt, in Wasser (700 ml) gegossen und nach Stehenlassen während 1 h wurde der resultierende Feststoff durch Absaugen isoliert, wobei nach Lufttrocknung 7,06 g (94%) eines Rohproduktes mit einem F. 58-59 °C erhalten wurde. Dieses wurde in Methylenchlorid wieder aufgelöst und mit einer kurzen Siliciumdioxid- und Aluminiumoxidsäule filtriert. Das Filtrat wurde konzentriert und der Rückstand aus Ether auskristallisiert, wobei 4,95 g (66%) der Titelverbindung als weisser Feststoff erhalten wurde,
F. 79-80 °C.
Analyse für Cn^gClNsOjS:
berechnet: C 54,61; H 7,55; Cl 9,48; N 11,24; S 8,56
gefunden: C 54,56; H 7,52; Cl 9,38; N 11,10; S 8,23.
Beispiel 50
4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-[3-(methyl-
sulfinyl)propoxy]benzamid Zu einer gerührten Lösung des Produktes nach Beispiel 49 (1,496 g, 4 mmol) in 2N Salzsäure (5,0 ml, 10 mmol) und Wasser (20 ml) wurde Natriumperiodat (856 mg, 4,0 mmol) zugegeben und die Mischung wurde während 2,5 h gerührt. Dann wurde mit 4N Natriumhydroxid (3 ml) basisch gemacht und mit Methylenchlorid extrahiert (3x30 ml). Der Extrakt wurde im Vakuum konzentriert und der Rückstand wurde einer Flasch-Chromato-
graphie unterworfen, auf deaktiviertem Siliciumdioxid, unter Verwendung des Lösungsmittelsystems Methylenchlorid/Methanol/Ammoniak (10:3,5:0,5). Die zweckmässigen Fraktionen wurden vereinigt und konzentriert, wobei ein gelbes Öl erhalten s wurde, welches aus Methylenchlorid/Ether auskristallisiert wurde, wobei 770 mg des Titelproduktes als leichtgelber Feststoff erhalten wurde, F. 116-117 °C.
Analyse für C17H28C1N303S:
berechnet: C 52,37; H 7,24; Cl 9,09; N 10,78; S 8,21 10 gefunden: C 52,31; H 7,25; Cl 8,70; N 10,68; S 7,88.
Beispiel 51
4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-(lH-4,5-di-
hydro-imidazol-2-yl)methoxybenzamid Eine Mischung von 4-Amino-5-chlor-2-cyanomethoxy-N-[2-(diethylamino)ethyl]benzamid (3,25 g, 10 mmol) hergestellt gemäss Beispiel 13, und 1,2-Diaminoethan (0,6 g, 10 mmol) in Methanol (25 ml) wurde während 3 h unter Rückfluss erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde konzentriert, wobei ein kristalli-20 ner Rückstand zurückblieb, welcher aus Ethylacetat umkristallisiert wurde, wobei das Titelprodukt erhalten wurde (2,78 g, 76%), F. 144-145 °C.
Analyse für C17H26C1N502:
berechnet: C 55,50; H 7,12; Cl 9,64; N 19,04 gefunden: C 55,64; H 7,21; Cl 9,75; N 18,94.
15
25
30
Beispiel 52
4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-(2-thienoyl-
methoxy)benzamid Eine Mischung von 2-Thiophencarbonsäure (2,6 g, 20 mmol), Thionylchlorid (2,4 g, 20 mmol) und Toluol (15 ml) wurde unter Rückfluss während 1 h erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde konzentriert, wobei ein Öl (2,8 g) erhalten wurde. Eine Lösung 35 dieses Öles inDiethylether (10 ml) wurde zu einer Lösung von Diazomethan (hergestellt aus 8,1 g, 80 mmol, N-Methyl-N-nitrosoharnstoff) in Ether (200 ml) gegeben. Nach Rühren während 2 h bei 20 °C wurde die Reaktionsmischung mit Chlorwasserstoffgas (Überschuss) während einer Zeitdauer von 20 min 40 behandelt. Nach Vi h unter Rühren wurde die Reaktionsmischung konzentriert, wobei Chloracetyl-2-thiophen als dunkles Öl (3,2 g) erhalten wurde. Eine Portion dieses dunklen Öls (1,6 g) wurde in Acetonitril (25 ml) aufgenommen, mit dem Tetra-n-butylammoniumsalz von 4-Amino-5-chlor-N-[2-(di-45 ethylamino)ethyl]-2-hydroxybenzamid (2,6 g, 5 mmol) hergestellt gemäss Herstellung 3, behandelt und während 18 h gerührt. Nach Konzentration wurde der Rückstand durch Chromatographie auf Aluminiumoxid (Grad III) gereinigt, wobei Ethylacetat, das 2% Ethanol enthielt, für die Elution verwendet wurde, dabei 50 wurde die Titelverbindung erhalten, welche aus Acetonitril umkristallisiert wurde, F. 135-139 °C.
Analyse für CisH^ClNjC^S:
beechnet: C 55,67; H 5,90; N 10,25; S 7,82 gefunden: C 55,86; H 5,91; N 10,81; S 7,54.
55
Beispiel 53
4-Amino-5-chlor-2-(2-chlorethoxy)-N-[2-(2-diethylamino)-
ethyljbenzamid Zu einer gerührten Lösung des Natriumsalzes von 4-Amino-60 5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-hydroxybenzamid, hergestellt aus dem entsprechenden Hydrochloridsalz (5,0 g, 16 mmol) hergestellt gemäss Herstellung Nr. 1, und Natriumhydrid (1,3 g, 60% Gehalt, 32,6 mmol) in 15 ml DMF wurde 2-Chlorethyl-p-toluolsulfonat (3,64 g, 16 mmol) zugegeben und die Mischung es wurde während 16 h bei Zimmertemperatur und weitere 3 h bei 80-90 °C gerührt. Die Mischung wurde im Vakuum konzentriert und der Rückstand zwischen Kochsalzlösung und Methylenchlorid verteilt. Die organische Phase wurde mit wässrigem Natrium
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hydroxid, Kochsalzlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde aus Ether umkristallisiert, wobei 2,02 g der Titelverbindung erhalten wurden, F. 153-154 °C.
Analyse fürC15H->3Cl2N302:
berechnet: C 51,72; H 6,67; N 12,06 gefunden: C 51,76; H 6,64; N 11,42.
Beispiel 54
4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-[2-methyl-2-
(1,3-dioxolan)-4-yl]oxybenzamid Zu einer gut gerührten Suspension von Pentan-gewaschenem Natriumhydrid (1,26 g, 60% Gehalt, 32 mmol) in 3 ml trockenem DMF wurde 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-hydroxybenzamid (8,57 g, 3 mmol) in 12 ml DMF während 35 min zugegeben. Nach Rühren während l'A h wurde 2-Methyl-2-(2-iodethyl)-l,3-dioxolan (6,54g, 27 mmol) hergestellt gemäss «J. Org. Chem.»,48,5381-5382(1983), während 8 min zugegeben, gefolgt durch Rühren während 24 h. Die Mischung wurde dann in 300 ml Kochsalzlösung gegossen, gefolgt durch eine Extraktion mit 4 Teilen an 100 ml Methylenchlorid. Nach Vereinigung wurde die organische Phase zweimal mit 100 ml %iger wässriger Natriumhydroxidlösung und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert, wobei 9,44 g eines Öls erhalten wurde. Ein aliquoter Anteil von 5 g dieses Materials wurde durch Flash-Chromatographie auf einer Silicagelsäule gereinigt, wobei mit einer Lösungsmittelmischung eluiert wurde, die aus Methylenchlorid (93), Methanol (7) und Ammoniak (0,2) zusammengesetzt war. Zweckmässige Fraktionen wurden vereinigt und im Vakuum konzentriert, wobei 2,68 g der Titelverbindung erhalten wurden, F. 84-86 °C.
Analyse für C19H3oC1N304:
berechnet: C 57,05; H 7,58; N 10-51 gefunden: C 56,82; H 7,55; N 10,40.
Beispiel 55
4-Amino-5-chlor-2-[2-(diethylamino)-2-oxoethoxy]-N-[2-
(dimethylamino)ethyl]benzamid Das Verfahren gemäss Beispiel 40 wurde wiederholt mit der Ausnahme, dass das darin verwendete Methylamin durch Dime-thylamin ersetzt wurde. Nach Umsetzung während 6 Tagen wurde die Mischung im Vakuum konzentriert und der Rückstand zwischen Wasser und Methylenchlorid verteilt. Die organische Phase wurde getrocknet, im Vakuum konzentriert und der Rückstand aus Methanol/Methylenchlorid/Ether auskristallisiert, wobei die Titelverbindung als weisser Feststoff, enthaltend ein halbes Mol Kristallwasser, erhalten wurde, F. 130-131 °C. Analyse für CI7H27C1N403-1/2H20:
berechnet: C 53,74; H 7,42; Cl 9,33; N 14,36 gefunden: C 54,09; H 7,17; Cl 9,02; N 14,74.
Beispiel 56
4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-(4-diethyl-
amino-4-oxobutoxy)benzamid Zu einer gut gerührten Suspension von Pentan-gewaschenem Natriumhydrid (0,52 g, 60% Gehalt, 3 mmol) in 3 ml trockenem DMF wurde 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-hydroxybenzamid (3,43 g, 12 mmol), hergestellt gemäss Beispiel 53. zugegeben. Dazu wurden 10 ml DMF zugegeben, und die Mischung wurde bei Zimmertemperatur während 45 min gerührt und dann während 15 min auf 50 °C erwärmt, wonach 4-Chlor-N,N-diethylbutyramid (1,92 g, 11 mmol) zugegeben wurde. Die Mischung wurde dann während 6 h bei 60-70 °C, während 2 Tagen bei Zimmertemperatur und dann während 4 h bei 60-70 °C gerührt. Nach Abkühlung wurde die Mischung in 400 ml Kochsalzlösung gegossen und mit Methylenchlorid (4x 100 ml) extrahiert. Nach Vereinigung wurde die organische Phase zweimal mil 100 ml 10%iger wässriger Natriumhydroxidlösung und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, wobei ein Öl erhalten wurde (3,75 g). 5 Dieses wurde durch Flash-Chromatographie auf Silicagel gereinigt, wobei 1,64g der Titelverbindung als Öl erhalten wurde. Analyse für Q1H35CIN4O3:
berechnet: C 59,06; H 8,28; N 13,12 gefunden: C 57,71; H 8,15; N 12,71.
10
Beispiel 57
2-(2-Acetoxyethoxy)-4-amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-
ethyl]-benzamid Eine Lösung des Tetrabutylammoniumsalzes von 4-Amino-5-15 chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-hydroxybenzamid (5,27 g, 10 mmol), hergestellt gemäss Herstellung Nr. 3, in Acetonitril (100 ml) und 2-Bromethylacetat (2 g, 12 mmol) wurde während 48 h gerührt. Die Lösung wurde abgedampft und der Rückstand zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die organische Phase 20 wurde mit eiskaltem 0,4N Natriumhydroxidlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde auf deaktiviertem Siliciumdioxid chromatogra phiert, wobei als Lösungsmittelsystem Methylenchlorid (100), Methanol (2) und Ammoniak (0,5) verwendet wurde. Die zweck mässigen Fraktionen wurden vereinigt und das Lösungsmittel abgedampf, wobei als Rückstand 3,18 g (85%) der Titelverbindung erhalten wurden. Die Umkristallisation aus Toluol ergab eine Probe mit einem F. 101-102 °C.
Analyse für C17H26C1N304:
berechnet: C 54,91; H 7,05; N 11,30 gefunden: C 54,86; H 7,01; N 11,28.
30
Beispiel 58
35 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-[4-(methyl-sulfinyl)-butoxy]benzamid A.4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-[4-(methyl-thio)butoxy]benzamid Eine Mischung des Tetrabutylammoniumsalzes von 4-40 Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-hydroxybenzamid (15,82g, 30 mmol), hergestellt gemäss Herstellung Nr. 3, inDMI (150 ml) und 1,4-dibrombutan (6,48 g, 30 mmol) wurde während 24 h gerührt. Die Lösung wurde gekühlt und in einer 500 ml Flasche, die Natriumhydrid (1,5 g, 37,5 mmol, einer 60%igen 45 Emulsion, gewaschen mit Pentan) enthielt, gegossen. Die Suspension wurde in Eis gekühlt, gerührt undMethylmercaptan wurde in die Mischung eingeleitet, bis die Entwicklung von Wasserstoff aufhörte. Die klare Lösung wurde während 5 h auf 35-50 °C erwärmt, in 1400 ml Wasser gegossen und mit Ethylace-50 tat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen , getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rück stand wurde über deaktiviertem Siliciumdioxid chromatographiert, wobei als Lösungsmittelsystem Methylenchlorid (100), Methanol (2) und Ammoniak (0,5) verwendet wurde. Es wurden 55zwei Verbindungen erhalten: 1) l,4-Bis-[4-amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-oxybenzamid]butan, F. 172-176 °C und 2) die Titelverbindung 2,5 g, auskristallisiert aus 2-Propanol, F. 101-103 °C.
Analyse für C18H30ClN3O2S:
60 berechnet: C 55,72; H 7,79; N 10,83; Cl 9,14; S 8,27 gefunden: C 55,59; H 7,87; N 10,81; Cl 9,26; S 8,19.
B. 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-[4-methyl-sul-finyl)butoxy]benzamid Das Verfahren gemäss Beispiel 21 wurde wiederholt mit der Ausnahme, dass das dort verwendete 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-[2-(methylthio)ethoxy]benzamid durch das Produkt aus Stufe A ersetzt wurde, wobei die Titelverbin65
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dung in 78%iger Ausbeute erhalten wurde, nach Chromatographie auf Siliciumdioxid und Umkristallisation aus Methylenchlo-rid/Ether, als Feststoff, F. 80-83 °C.
Analyse für C18H3oClN303S:
berechnet: C 53,51; H 7,49; N 10,40; Cl 8,78; S 7,94 gefunden: C 53,70; H 7,72; N 10,36; Cl 8,40; S 7,78.
Beispiel 59
4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-[2-(l-pyrroli-
dinyl)-2-oxoethoxy]benzamid Eine Lösung von 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-(2-methoxy-2-oxoethoxy)benzamid (1,07 g, 3 mmol), hergestellt gemäss Beispiel 15, in Methanol (10 ml) und Pyrrolidin (0,952 g, 23 mmol) wurde über Nacht unter Rückfluss erwärmt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, und der Rückstand wurde auf deaktiviertem Siliciumdioxid chromatographiert, wobei als Lösungsmittelsystem Methylenchlorid (100), Methanol (2,5) und Ammoniak (0,5) verwendet wurde. Die zweckmässigen Fraktionen wurden vereinigt und das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand aus 2-Propanol auskristallisiert und aus Methanol/Ether umkristallisiert, wobei 86 g (72%) der Titelverbindung erhalten wurden, F. 160-162 °C.
Analyse für Q9H29CIN4O3 ■ 1/4H20 :
berechnet: C 56,84; H 7,40; N 13,96 gefunden: C 56,89; H 7,24; N 13,67.
Beispiel 60
4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-[2-ethylsulfi-nyl)-ethoxy]benzamid
A.4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-[2-ethylthio)-ethoxyjbenzamid-
Das Verfahren gemäss Beispiel 20 wurde mit der Ausnahme wiederholt, dass das dort verwendete 2-Chlorethylmethylsulfid durch 2-Chlorethylethylsulfid ersetzt wurde, wobei die Titelverbindung als gebrochen weisser Feststoff aus Acetonitril erhalten wurde, F. 92-94 °C, Ausbeute 61%.
Analyse für C17H28C1N302S:
berechnet: C 54,60; H 7,55; N 11,24; Cl 9,48; S 8,58 gefunden: C 54,14; H 7,57; N 10,97; Cl 90,3; S 8,58.
B. 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-[2-(ethylsulfi-
nyl)ethoxyjbenzamid Die Substitution des Produktes gemäss Stufe A nach dem Verfahren gemäss Beispiel 21 ergab die Titelverbindung in 53%iger Ausbeute als leicht gelbe, durchscheinende Kristalle, F. 140-142 °C nach Umkristallisation aus Acetonitril.
Analyse für C17H28CIN303S:
berechnet: C 52,36; H 7,24; N 10,78; Cl 9,09; S 8,22 gefunden: C 52,56; H 7,38; N 10,75; Cl 8,89; S 8,21.
Beispiel 61
Cis-4-amino-5-chlor-N-[l-[3-(4-fluorphenoxy)propyl]-3-methoxy-4-piperidinyl]-2-[2-(methylthio)ethoxy]benzamidmo-nohydrat
A. Cis4-amino-5-chlor-N-[l-[3-(4-fluorphenoxy)propyl]-3-
methoxy-4-piperidinyl]-2-hydroxybenzamid Das Verfahren gemäss Herstellung Nr. 1 wurde mit der Ausnahme wiederholt, dass das dort verwendete 4-Amino-5-chlor-N[-2(diethylamino)ethyl]-2-methoxybenzamid durch Cis-4-amino-5-chlor-N-[l-[3-(4-fluorphenoxy)propyl]-3-methoxy-4-piperidinyl]-2-methoxybenzamid (2 g, 4,3 mmol) ersetzt wurde, hergestellt gemäss dem Verfahren, das in der Europäischen Patentanmeldung Nr. 76 530 (1983) beschrieben ist. Das Produkt wurde aus 2-Propanol auskristallisiert, wobei die Titelverbindung in 54%iger Ausbeute erhalten wurde, F. 146-148 °C.
Analyse für C22H27C1FN304:
berechnet: C 58,34; H 6,01; N 9,28; Cl 7,83 gefunden: C 58,31; H 6,19; N 9,12; Cl 7,88.
B. Cis-4-amino-5-chlor-N-[l-[3-(4-fluorphenoxy)propyl]-3-methoxy-4-piperidinyl]-2-[2-(methylthio)ethoxy]benzamid-
monohydrat .
Das Produkt aus Stufe A (0,45 g, 1 mmol) wurde zu einer gerührten Suspension von Natriümhydrid (40 mg, 1 mmol, 60% Gehalt, gewaschen mit Petrolether) in Acetonitril (10 ml) gegeben , und anschliessend wurde Tetrabutylammoniumbromid (0,32 g, 1 mmol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde auf 40 °C während 15 min erwärmt und dann wurde 2-Chlorethylme-thylsulfid (0,44 g, 4 mmol) und Kaliumiodid (50 mg) zugegeben. Die Mischung wurde während2 h unter Rückfluss erwärmt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, und der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat (enthaltend 10% Methylenchlorid) und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft, wobei ein Rückstand blieb. Der Rückstand wurde aus 2-Propanol umkristallisiert, wobei 0,26 g (50%) der Titelverbindung erhalten wurde, F. 58-60 °C. Analyse für C25H33C1FN304S-H20:
berechnet: C 55,18; H 6,48; N 7,72 gefunden: C 55,46; H 6,42; N 7,47.
Beispiel 62
Cis-4-amino-2-(2-amino-2-oxoethoxy)-5-chlor-N-[l-[3-(4-fhior-phenoxy)propyl]-3-methoxy-4-piperidinyl]benzamid-ses-quihydrat
Cis-4-amino-5-chlor-N-[l-[3-(4-fluorphenoxy)propyl]-3-methoxy-4-piperidinyl]-2-hydroxybenzamid (1,35 g, 3 mmol) hergestellt gemäss Beispiel 61, Stufe A, wurde zu einer gerührten Suspension von Natriumhydrid (0,12 g, 3 mmol einer 60%igen Emulsion, gewaschen mit Petrolether, in Acetonitril (20 ml) gegeben, wobei anschliessend Tetrabutylammoniumbromid (0,96 g, 3mmol) zugesetzt wurde. Die Reaktionsmischung wurde während 15 min auf 40 °C erwärmt und dann mit Methylbromace-tat (0,92 g, 6 mmol) behandelt. Nach 2 Tagen Rühren wurde die Reaktionsmischung zwischen Wasser und Ethylacetat verteilt. Die organische Phase wurde getrocknet, im Vakuum konzentriert und der Rückstand über deaktiviertem Siliciumdioxid chromatographiert, wobei als Lösungsmittelsystem Methylenchlorid (100), Methanol (2) und Ammoniak (0,5) verwendet wurde. Die zweckmässigen Fraktionen wurden vereinigt und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid aufgelöst, wobei Methanol zugegeben wurde, und die Lösung wurde in der Kälte mit gasförmigem Ammoniak gesättigt. Nach 30 min wurde das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand aus Ethanol/Wasser auskristallisiert, wobei 0,3 g der Titelverbindung als Sesquihydrat (19%) erhalten wurde, F. 173-175 °C.
Analyse für C24H3oCIFN405• 1-1/2H20 :
berechnet: C 53,78; H 6,20; N 10,45 gefunden: C 53,59; H 6,21; N 10,36.
Das obige Produkt wurde ebenfalls in der folgenden alternativen Weise hergestellt.
Cis-4-amino-5-chlor-N-[l-[3-(4-fluorphenoxy)propyl]-3-methoxy-4-piperidinyl]-2-hydroxybenzamid (0,68 g, 1,5 mmol) hergestellt gemäss Beispiel 61, Stufe A, wurde zu einer gerührten Suspension von Natriumhydrid (60 mg, 1,5 mmol) einer 60%igen Emulsion, gewaschen mit Petrolether, in Acetonitril (10 ml) gefügt, gefolgt durch Zugabe von Tetrabutylammoniumbromid (0,48 g, 1,5 mmol). Die Reaktionsmischung wurde während 15 min auf 40 °C erwärmt, wobei eine klare Lösung erhalten wurde, welche mit Chloracetamid (0,56 g, 6 mmol) und Kaliumiodid (0,25 g) behandelt wurde und unter Rückfluss erwärmt wurde. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, und der Rück5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
663 954
28
stand wurde zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Der Rückstand aus der organischen Phase wurde über deaktiviertem Siliciumdioxid chromatographiert, wobei als Lösungsmittelsystem Methylenchlorid (100), Methanol (2) und Ammoniak (0,5) verwendet wurde. Die zweckmässigen Fraktionen wurden vereinigt, und der Rückstand (0,2 g) wurde aus Ethanol/Wasser auskristallisiert, wobei die Titelverbindung (60 mg) erhalten wurde, F. 173-175°C.
Beispiel 63
4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-(2-methoxy-
propan-l-yl)-oxybenzamid Das Verfahren gemäss Beispiel 31 wurde mit der Ausnahme wiederholt, dass das dort verwendete 3-Brom-3-methyl-2-bu-tanon mit einem equimolaren Anteil l-Chlor-2-methoxypropan ersetzt wurde, wobei die Titelverbindung erhalten wurde. Die Reinheit nach Rechromatographie war weniger als 95 % (HPLC).
Analyse für Ci7H28C1N303:
berechnet: C 57,05; H 7,89; N 11,74; Cl 9,91
gefunden: C 56,85; H 7,92; N 11,56; Cl 9,90.
Beispiel 64
4-Amino-5-chlor-N-[(2-diethylamino)ethyl]-2-[(2-hydroxy-2-methyl) propan-1 -y 1] oxybenzamid
Das Verfahren gemäss Beispiel 31 wurde mit der Ausnahme wiederholt, dass das dort verwendete 3-Brom-3-methyl-2-buta-non durch einen equimolaren Anteil l-Chlor-2,3-epoxy-2-methylpropan ersetzt wurde, wobei das so erhaltene Zwischen-5 produkt mit Natriumborhydrid reduziert wurde gemäss dem Verfahren, das in Beispiel 41 beschrieben wurde, wobei die Titelverbindung erhalten wurde, F. 87-89 °C.
Beispiel 65
10 Das Verfahren gemäss Beispiel 64 wurde mit der Ausnahme wiederholt, dass das dort verwendete l-Chlor-2,3-epoxy-2-methylpropan durch einen equimolaren Anteil von 2-Chlor-3,4-epoxy-3-methylbutan ersetzt wurde, wobei 4-Amino-5-chlor-N-[(2-diethylamino)ethyl]-2-(2-hydroxy-2-methyl)but-3-yloxy-15 benzamid erhalten wurde.
Beispiel 66
Das Verfahren gemäss Beispiel 63 wurde mit der Ausnahme wiederholt, dass das dort verwendete l-Chlor-2-methoxypropan 20 durch einen equimolaren Anteil von2-Chlor-3-methoxybutan, bzw. 2-chlor-3-methoxy-3-methylbutan ersetzt wurde, wobei eine Mischung von Threo- undErythro-4-amino-5-chlor-N-[(2-diethylamino)ethyl]-2-[(2-methoxy)but-3-yl]oxybenzamid,bzw. 254-Amino-5-chlor-N-[(2-diethylamino)-ethyl]-2-[(2-methoxy-2-methyl)but-3-yl]oxybenzamid erhalten wurde.
m

Claims (21)

  1. 663 954
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verbindung der Formel
    CONHR
    A-R
    (I)
    0 (Ol ,K9 O ^R9
    II 9 ^ P o / H S
    -nhcr , -s r" , -n , -c-n
    \ 9 g
    R R
    Pyridyl oder Oxazolidinyl ist; 5 m 2 oder 3 ist;
    ,/N \
    "VCK-
    e wonn
    R3 Wasserstoff ist, oder wenn R4 und R5 beide Wasserstoff bedeuten, R3 auch Niederalkyl sein kann;
    R4 Wasserstoff, Amino oder Niederalkoxy ist;
    R5 Wasserstoff, Chlor, Brom, Fluor, Trifluormethyl, Nieder-alkylthio, Niederalkansulfinyl, Niederalkansulfonyl, Sulfamyl oder R6-C(0)-, oder R4und R5 zusammengenommen -HN-N=N- sein können;
    R6 Niederalkyl, Niederalkenyl oder Niederalkynyl;
    R1
    „10
    „7
    p Null, 1 oder 2 ist;
    q Null, oder eine Zahl von 1-4, inklusive, ist;
    r 2 oder 3 ist;
    R9 Wasserstoff oder Niederalkyl ist;
    10 R11, R12, R13, R15 und R16 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkynyl, Nie-deralkoxyniederalkyl, Cycloalkyl mit 5-7 C-Atomen, inklusive, oder
    15
    (CH2)n"
    -(CH,) -N 2 n
    /
    \
    oder
    N-R
    bedeutet;
    n eine ganze Zahl von 1-4, inklusive, bedeutet;
    R7 und R8 gleich oder verschieden sind und Niederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkynyl,
    bedeutet, mit der Massgabe, dass, wenn R11, R15 oder R16 20 Niederalkyl oder Niederalkynyl bedeutet, das ungesättigte Kohlenstoffatom nicht direkt an das Sauerstoff- oder Stickstoffatom gebunden sein kann;
    R14 Wasserstoff, Halogen, Niederalkyl, Niederalkenyl, Nie-derallcynyl, Cycloalkyl mit 5-7 C-Atomen, inklusive, Hydroxy, Niederalkoxy, Niederalkenyloxy, Niederalkoxycarbonylnieder-alkenyl, Hydrazino, Acetylhydrazino, Thienyl, Phenyl, „11 ~~
    17
  2. '/. w
    °(CH2)n~
    oder
    ,17
    (CH2)n"
    30 N-
    JÌ.2'
    oder bedeuten;
    R10 Wasserstoff oder Niederalkoxy ist;
    R17 Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Niederalkyl oder Niederalkoxy ist;
    A Sauerstoff oder
    (O)
    î P
    -S-
    35
    R
    bedeutet;
    R18 und R19 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Niederalkyl bedeuten;
    R20 und R21 beide Wasserstoff oder zusammengenommen
    »3c/ N°H3
    oder ^CH
    2 / \
    H,C CH.
    ist;
    R:
    B12
    ' 1 1
    -choch^ch^or
    -c — c-
    i13 ^
    -c-c' 1UXR1(
    R
    i
    -c-cn
    \ /
    h(ch2)qe r12 I
    -c ch çh
    oder £r21 l2°
    ist;
    X Sauerstoff, Schwefel oder =NOR16 ist; Z -(CH;)P-, O, N oder
    (O)
    î P -S-
    bedeutet;
    B
    bedeuten, oder R12 und R13 zusammengenommen mit dem Kohlenstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen gesättig-43 ten Ring mit 5-7 Atomen, inklusive, darstellen, der gegebenenfalls mindestens ein Heteroatom, ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff enthält;
    oder R12 und R14 zusammen mit dem C-Atom, an welches sie gebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten Ring mit 5-7 50 Atomen, inklusive, bedeuten, der gegebenenfalls mindestens ein Heteroatom, ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff, enthält;
    oder R14 und R15 zusammengenommen mit den C- und O-Atomen, an welche sie gebunden sind, einen 3-7-gliedrigen, 55 gesättigten Sauerstoff enthaltenden Ring bilden können;
    oder ein nicht-toxisches, pharmazeutisch annehmbares Salz, Hydrat, Solvat oder quaternäres Ammoniumsalz davon. 2. Verbindung gemäss Anspruch 1 der Formel
    1
    (Ia)
    CONHR
    6C
    65
    O-R
    Cl
    NH,
    worin R1
    663 954
    ,io
    -(CH.) -N 2. n ist;
    \
    oder
    -b-
    n eine ganze Zahl von 1-4, inklusive, ist;
    R7 und R8 gleich oder verschieden sind und Niederalkyl, Niederalkenyl oder Niederalkynyl bedeuten; R10 Wasserstoff oder Niederalkoxy ist;
    R2
    r r12
    I U
    -chchjor r12 i ^
    -c—c-
    A13 "
    -c-ch r12
    î r~\
    -c-cn , n-< z » -■
    <13 \ /
    I / \\ 18
    IX-R oder
    19
    r12 *
    ~C~C^ Ä13^r14
    -£h(
    -c ch ch- r
    '13 1 21 • 30 r or oric ist;
    X Sauerstoff, Schwefel oder =NOR16 ist; Z -(CH2)p-, O, N oder oder R12 und R14 zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an welche sie gebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten Ring mit 5-7 Atomen, inklusive, bilden können, der gegebenenfalls mindestens ein Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, s Schwefel und Stickstoff enthält, bedeuten;
    oder R14 und R15 zusammengenommen mit den Kohlenstoff-und Sauerstoffatomen, an welche sie gebunden sind, einen 3-7-gliedrigen, gesättigten, Sauerstoff enthaltenden Ring bilden können;
    io oder ein nicht-toxisches, pharmazeutisch annehmbares Salz, Hydrat, Solvat oder quaternäres Ammoniumsalz davon. 3. Verbindung gemäss Anspruch 1 der Formel
    15
    (Ib)
    20 worin
    R7 und R8 gleich oder verschieden sind und Ethyl oder Methyl bedeuten;
    R2 ~ u~ ?V
    —ch-ch^or , —chc , -cho!
    -ch,och,ch-or 25 2 2 2
    11
    (O) t P -S-
    ist;
    B
    (?)
  3. .. , >p ,
    -nhcr , -s r , -n,
    o xr
    -ü-/
    -cv <CH2>r f
    h
    E12 .R14
    -ch-c- r9
    o
    A- q i CTp o—N
    -ch
    'm od
    30
    ist;
    -ch2ch—ch2 19 oder / \
    y h3c ch3
    Pyridyl oder Oxazolidinyl ist;
    m 2 oder 3 ist;
    p Null, 1 oder 2 ist;
    q Null oder eine ganze Zahl von 1-4 bedeutet;
    r 2 oder 3 ist;
    R9 Wasserstoff oder Niederalkyl ist;
    R11, R12, R13, R15 und R16 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkynyl, Nie-deralkoxyniederalkyl oder Cycloalkyl mit 5-7 C-Atomen, inklusive, bedeuten, mit der Massgabe, dass, wennR11, R15oderR16 Niederalkenyl oder Niederalkynyl bedeuten, das ungesättigte C-Atom nicht direkt an ein Sauerstoff- oder Stickstoffatom gebunden sein können;
    R14 Wasserstoff, Halogen, Niederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkynyl, Cycloalkyl mit 5-7 C-Atomen, inklusive, Niederalkoxy, Hydroxy, Niederalkenyloxy, Hydrazino, Niederalkoxy-carbonylniederalkenyl, Acetylhydrazino, Thienyl, Phenyl oder
    ,11
    R'
    N-
    r12
    ist;
    R18 und R19 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Niederalkyl bedeuten;
    R20 und R21 beide Wasserstoff bedeuten oder zusammengenommen
    / \
    H3C CH3 bedeuten;
    oder
    CH
    /
    >C\
    H3C CH3
    X Sauerstoff oder NOR16 ist;
    R9 Wasserstoff oder Niederalkyl ist;
    35 R11, R12, R15 und R16 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkynyl, Nie-deralkoxyniederalkyl oder Cycloalkyl mit 5-8 C-Atomen, inklusive, bedeuten, mit der Massgabe, dass, wenn R11, R15 oder R16 Niederalkenyl oder Niederalkynyl bedeuten, das ungesättigte C-40 Atom nicht direkt an das Sauerstoff- oder Stickstoffatom gebunden sein kann;
    R14 Wasserstoff, Halogen, Niederalkyl, Hydroxy, Niederalkoxy, Hydrazino, Niederalkoxycarbonylniederalkenyl, Acetylhydrazino, Thienyl, Phenyl, Phenylniederalkyl oder
    « Til ~
    N
    N-
    „12
    50 R
    bedeutet;
    R18 und R19 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Methyl bedeuten;
    oder R12 und R14 zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an 55 welche sie gebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten Ring mit 5-7 Atomen, inklusive, bilden können, der gegebenenfalls mindestens ein Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff enthält;
    oder R14 und R15 zusammengenommen mit den Kohlenstoff-60 oder Sauerstoffatomen, an welche sie gebunden sind, einen 3-6-gliedrigen, gesättigten Sauerstoff enthaltenden Ring bilden können;
    oder ein nicht-toxisches pharmazeutisch annehmbares Salz, Hydrat, Solvat oder quaternäres Ammoniumsalz davon. 65 4. Verbindungen nach Anspruch 1, nämlich 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-(2,2-dimethoxyethoxy)benzamid, 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-[(2-methoxyeth-oxy)methyloxy]benzamid,4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylami-
    663 954
    no )ethyl]-2-(2-propanon-l-yl)oxybenzamid, 4-Amino-2-(butan-2-on-3-yl)-oxy-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]benzamid,4-Amino-5-chlor-2-(cyclohexanon-2-yl)oxy-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-benzamid,4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-[2-hydroxyimino)propan-l-yl]-oxybenzamid, 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-(2-hydroxypropan-l-yl)oxybenza-mid,4-Amino-5-chlor-2-cyanomethyloxy-N-[2-(diethyl-amino)ethyl]-benzamid,4-Amino-2-(carboxamidomethyloxy)-5-chlor-N-[2-(diethyIamino)ethyl]-benzamid-acetat oder ein nicht-toxisches, pharmazeutisch annehmbares Salz, Hydrat, Ester oder quaternäres Ammoniumsalz einer dieser Verbindungen.
  4. 5. Verbindungen gemäss Anspruch 1, nämlich 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-[2-(methylsulfinyl)ethoxy]-benzamid,4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-(pen-tan-2-on-3-yl)oxybenzamid,4-Amino-2-(2-butanon-l-yl)oxy-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]benzamid,4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-(pentan-2-on-l-yl)oxybenzamid,4-Amino-5-chlor-2-(pentan-3-on-2-yl)oxy-N-(2-diethylamino-ethyl)benzamid,4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-(2-hydrazino-2-oxoethoxy)benzamid,Threo-4-amino-5-chlor-N-[2-(diethylaminoethyl]-2-(2-hydroxybut-3-yl)oxybenzamid,Ery-thro-4-amino-5-chlor-N-[2-(diethylaminoethyl]-2-(2-hydroxy-but-3-yl)oxybenzamid,4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-(ethyl-3-methoxycroton-4-yl)-oxybenzamid, oder ein nicht-toxisches, pharmazeutisch annehmbares Salz, Hydrat, Ester oder quaternäres Ammoniumsalz einer dieser Verbindungen.
  5. 6. Verbindung nach einem der Ansprüche 1-5 als Mittel für die Linderung von Nausea und Erbrechen bei Menschen oder Warmblütler-Säugetieren, die darunter leiden.
  6. 7. Verbindung nach einem der Ansprüche 1-5 als Mittel zur Behandlung von Störungen im Zusammenhang mit beeinträchtigter Magenmotilität bei Menschen und bei Warmblütler-Säugetieren.
  7. 8. Pharmazeutische Zusammensetzung für die Linderung von Nausea und Erbrechen, dadurch gekennzeichnet, dass sie einen wirksamen antiemetischen Anteil mindestens einer Verbindung der Formel I gemäss einem der Ansprüche 1-5, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Hydrat oder Solvat davon und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.
  8. 9. Pharmazeutische Zusammensetzung für die Behandlung von Störungen im Zusammenhang mit einer beeinträchtigten Magenmotilität, dadurch gekennzeichnet, dass sie einen wirksamen, die Magenmotilität erleichternden Anteil mindestens einer Verbindung der Formel I gemäss einem der Ansprüche 1-5 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Hydrat oder Solvat davon und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.
  9. 10. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R1. R:. R3, R4und R5 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, oder eines nicht-toxischen, pharmazeutisch annehmbaren Salzes, Hydrates, Solvates oder quaternären Ammoniumsalzes davon, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel conhr
    (II)
    .AH
    annehmbares Salz, Hydrat, Solvat oder quaternäres Ammoniumsalz davon umgewandelt wird.
  10. 11. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel conhch^ch.n
    /C2H5
    10
    2 2 och—c-ch
    I II
    ch3 o
    (V)
    c h 2 5
    dadurch gekennzeichnet, dass Metoclopramid der Formel
    15
    20
    CONHCH2CH2N^
    C2HJ
    (VI)
    C2H5
    och.
    25
    30
    mit Thioalkoxid oder Thioaryloxid in einem inerten organischen Lösungsmittel umgesetzt wird, oder mit NaOH oder KOHin einem organischen Lösungsmittel umgesetzt wird, oder mit 48%-igem wässrigem Bromwasserstoff umgesetzt wird, wobei eine Verbindung der Formel r H
    >2 5
    conhch2ch2n
    (VII)
    35
    40
    C2H5
    erhalten wird, und dann die Verbindung der Formel VII mit Tetrabutylammoniumbromid in wässrigem Natriumhydroxid umgesetzt wird, wobei die Verbindung der Formel
    45
    50
    conhch_ch_n
    „©2
    ,N(C4H9}4
    (VIII)
    55
    erhalten wird und schliesslich die Verbindung der Formel VIII mit CH3-C(0)-CH(CH3)-C1 in einem inerten organischen Lösungsmittel umgesetzt wird.
  11. 12. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
    60
    „C2H5
    worin R1. R\ RJ und R5 die obige Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der Formel R2-L, worin R2 wie oben definiert ist und L eine abspaltbare Gruppe bedeutet, in Gegenwart einer Base als Säureakzeptor umgesetzt wird und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung der Formel I in ein nicht-toxisches, pharmazeutisch conhch_ch_n
    | 2 2 \
    och^cch.
    (IX)
    65
    C2H5
    -II r nh.
    663 954
    worin R NOH, NOCH3 ist, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel r H
    / 2 5
    conhch chn (xiii)
    XC2H5
  12. 15. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
    /C2H5 (XII)
    conhch ch
    CH, 2 5
    I J
    mit Chloraceton in einem inerten Lösungsmittel und in Gegenwart einer Base umgesetzt wird, wobei die Verbindung der Formel r Hr
    X
    CONHCH2CH2N^
    '2 5
    och_cch_ 2 ii 3 0
    C2H5
    nh,
    10
    § dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel XIII 15 mit Chlorazeton in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base umgesetzt wird, wobei eine Verbindung der Formel XIV erhalten wird, welche dann mit CH3I in Gegenwart von (XTV) Natriumhydrid umgesetzt wird, wobei eine Verbindung der
    Formel XI, worin R1 CH3 ist, erhalten wird, welche schliesslich 20 mit BrCH2CH=CH2 in Gegenwart von Natriumhydrid umgesetzt wird.
  13. 16. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R1
    7
    25
    erhalten wird, welche dann mit H2NOH oder H2NOCH3 umgesetzt wird.
  14. 13. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 30 ist;
    -<CH2»n-N\
    R
    r,
    c?Hs y conhch ch n
    B
    och_chch_. 2, 3
    oh
    (x)
    n eine ganze Zahl von 1-4, inklusive, ist; R2, R3, R4, R7 und R8 die im Patentanspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, Hydrates, Solvates oder quaternären Ammoniumsalzes davon, dadurch gekenn-35 zeichnet, dass eine Verbindung der Formel cooh
    (XV)
    40
    dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel XIII mit Chloraceton in einem inerten Lösungsmittel und in Gegenwart einer Base umgesetzt wird, wobei eine Verbindung der Formel XIV erhalten wird, welche dann mit NaBH4 umgesetzt wird.
  15. 14. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel c h conhch ch n
    O 2^5 ii ochcch-i 3
    R1
    (XI)
    45 worin R2 R3, R4 und Rs die obige Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der Formel H2NR*, worin R1 wie oben definiert ist, umgesetzt wird.
    a) in Gegenwart von Triphenylphosphin und Di(2-pyridyl)-disulfid, oder
    50 b) unter Erwärmen in Gegenwart von P205, oder c) in Gegenwart von Hexahalogen-2,2,4,4,6,6-hexahydro-1,3,5,2,4,6-triazatriphosphorin, und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung der Formel I in ein nicht-toxisches, pharmazeutisch annehmbares Salz, Hydrat, Sol-55 vat oder quaternäres Ammoniumsalz davon übergeführt wird. 17. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R1
    7
    60
    -(ch,)-n
    2 n
    \
    R
    worin R1 CH3, CH2-CH=CH2 ist, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel XIII mit Chloraceton in einem inerten Lösungsmittel und in Gegenwart einer Base umgesetzt wird, wobei eine Verbindung der Formel XIV erhalten wird, welche dann mit BrCH2CH=CH2 oder CH3Iin Gegenwart von Natriumhydrid umgesetzt wird.
    r
    8
    bedeutet;
    65 n eine ganze Zahl von 1-4, inklusive bedeutet, R2, R3, R4, R5, R7 und R8 die im Patentanspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, oder eines nicht-toxischen, pharmazeutisch annehmbaren Salzes, Hydrates, Solvates oder quaternären Ammoniumsal
    663 954
    6
    zes davon, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der F0rmel CON=C=S
    .AR2
    (XVI)
    erhalten wird, und schliesslich die Verbindung der Formel XIX hydrolysiert wird, und gegebenenfalls die erhaltene Titelverbindung in ein nicht-toxisches, pharmazeutisch annehmbares Salz, Hydrat, Solvat oder quaternäres Ammoniumsalz davon überge-5 führt wird.
  16. 19. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R1
    r worin R2, R3, R4 und R5 die obige Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der Formel H2NR', worin R1 die obige Bedeutung besitzt, umgesetzt wird, und die erhaltene Verbindung der Formel I gegebenenfalls in ein nicht-toxisches, pharmazeutisch annehmbares Salz, Hydrat, Solvat oder quaternäres Ammoniumsalz davon übergeführt wird.
  17. 18. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R3 Wasserstoff ist;
    R4 NH2 bedeutet;
    R5 Wasserstoff, Chlor, Brom, Fluor, Trifluormethyl, Nieder-alkylthio, Niederalkansulfinyl, Niederalkansulfonyl oder Niederalkynyl ist; 7
    Rl R
    .8
    10
    -(ch_) -n 2 n
    \
    8
    bedeutet;
    n eine ganze Zahl von 1-4, inklusive, ist; und 15 R3, R4, R5, R7 und R8 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen oder eines nicht-toxischen, pharmazeutisch annehmbaren Salzes, Solvates oder quaternären Ammoniumsalzes davon, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel c=n
    20
    -{CH2)2-N>s
    25
    (XX]
    r bedeutet;und
    R2, R7 und R8 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen oder eines nicht-toxischen, pharmazeutisch annehmbaren Salzes, Hydrates, Solvates oder quaternären Ammoniumsalzes davon, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel COC1
    .2
    (XVII)
    30
    mit einem niederen Alkanol in Gegenwart von Salzsäure umgesetzt wird, wobei eine Verbindung der Formel
    HN=C-0-Niederalkyl 2
    35
    (XXI)
    r"
    nhcoch3
    mit Ethylenamin umgesetzt wird, wobei eine Verbindung der Formel conhch2chc1
    ? (XVIII)
    ^AR
    erhalten wird, dann die erhaltene Verbindung der Formel XXI mit einer Verbindung der Formel H,NR', worin R1 die obige Bedeutung aufweist, umgesetzt wird, wobei eine Verbindung der 40 Formel n hn=cnhr
    45
    (XXII)
    erhalten wird, die erhaltene Verbindung der Formel XVIII weiter mit einer Verbindung der Formel
    ,7
    r
    HN
    R
    worin R und R8 die obige Bedeutung besitzen, umgesetzt wird, wobei eine Verbindung der Formel p erhalten wird, dann die Verbindung der Formel XXII mit einer so Säure hydrolysiert wird, und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung in ein nicht-toxisches, pharmazeutisch annehmbares Salz, Hydrat, Solvat oder quaternäres Ammoniumsalz davon übergeführt wird.
  18. 20. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der For-55 mei I, worin R3 Wasserstoff ist;
    R4NH2 bedeutet;
    R5 Cl ist;
    R1
    X
    CONHCH CHN
    X»
    (XIX)
    60
    R,
    -<ch2)2-n
    ^ ar
    1
  19. s. 3
    r nhcoch3
    \
    65 ist; und
    R7 und R8 die im Patentanspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, oder eines nicht-toxischen, pharmazeutisch annehmbaren Salzes, Hydrates, Solvates oder quaternären Ammoniumsal-
    663 954
    zes davon, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel
    COO-Niederalkyl ,2
    davon, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der
    Formel
    CO-Halogen
    (XXIII) /AR2
    5
    10
    mit Ethanolamin umgesetzt wird, wobei eine Verbindung der Formel
    (XXVI)
    R~ Y R~
    nhcoch3
    mit H2NCH2CH2C1 umgesetzt wird, wobei die Verbindung der Formel conhch2ch2oh conhch2ch2ci
    (XXIV) 15
    (XXVII)
    erhalten wird, dann die Verbindung der Formel XXIV mit Thionylchlorid umgesetzt wird, wobei die entsprechende Chlorverbindung erhalten wird, dann die erhaltene Chlorverbindung mit einer Verbindung der Formel
    25
    \E
    umgesetzt wird, wobei eine Verbindung der Formel conhch ch-n ar2 r
    20
    erhalten wird, dann die erhaltene Verbindung der Formel XXVII mit r z1
    hn
    \E
    8
    umgesetzt wird, wobei die Verbindung der Formel
    R-7
    30 / 7 (xxvin)
    conhch-ch.n
    2 2 \r
    2 8
    ^AR
    35
    (XXV)
    erhalten wird und schliesslich die erhaltene Verbindung der Formel XXV mit einem Alkali hydrolysiert und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung in ein nicht-toxisches, pharmazeutisch annehmbares Salz, Hydrat, Solvat oder quaternäres Ammoniumsalz davon übergeführt wird.
  20. 21. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R3 Wasserstoff ist;
    R4 NH2 bedeutet;
    R5 Wasserstoff, Chlor, Brom, Fluor, Trifluormethyl, Nieder-alkylthio, Niederalkansulfinyl, Niederalkansulfonyl, Sulfamyi oder R6-C(0)- bedeutet;
    R6 Niederalkyl, Niederalkenyl oder Niederalkynyl ist, und
    R1
    r7
    -(ch ) n
    \
    8
    r ist; und
    R7 und Rs die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, oder eines nicht-toxischen, pharmazeutisch annehmbaren Salzes, Hydrates, Solvates oder quaternären Ammoniumsalzes
    40
    erhalten wird, und schliesslich die erhaltene Verbindung der Formel XXVIII mit Alkali hydrolysiert, und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung in ein nicht-toxisches, pharmazeutisch 45 annehmbares Salz, Hydrat, Solvat oder quaternäres Ammoniumsalz davon übergeführt wird.
  21. 22. Verfahren gemäss Anspruch 10, wobei eine der nachstehenden Verbindungen oder ein nicht-toxisches, pharmazeutisch annehmbares Salz, Hydrat, Solvat oder quaternäres Ammoso niumsalz davon hergestellt werden:
    a)4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-(2-meth-oxyethoxy)-benzamid,
    b) 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-(2-hydroxy-ethoxy)-benzamid,
    55 c) 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethyIamino)ethyl]-2-(2,2-di-methoxyethoxy)benzamid,
    d)4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-[(2-meth-oxyethoxy)-methyloxy]benzamid,
    e)4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-(2-pro-60 panon-l-yl)-oxybenzamid,
    f)4-Amino-2-benzoylmethyloxy-5-chlor-N-[2-(diethyl-amino)-ethyl]-benzamid,
    g)4-Amino-2-(butan-2-on-3-yl)oxy-5-chlor-N-[2-(diethyl-amino)-ethyl]benzamid;
    65 h) 4-Amino-5-chlor-2-(cyclohexanon-2-yl)-oxy-N-[2-(di-ethylamino)-ethyl]benzamid,
    i)4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-(5-hexen-2-on-3-yl)-oxybenzamid.
    663 954
    j)4-Amino-5-chlor-N-[2-diethylamino)ethyl]-2-[(2-hydroxy-imino)-propan-l-yl]oxybenzamid,
    k) 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-[(2-meth-oxyimino)-propan-l-yl]oxybenzamid,
    1) 4-Amino-5-chlor-N-[2-diethylamino)ethyl]-2-(2-hydroxy-propan-l-yl)oxybenzamid,
    m)4-Amino-5-chlor-2-cyanomethyloxy-N-[2-(diethyl-amino)ethyl]-benzamid,
    n)4-Amino-2-(carboxamidomethyloxy)-5-chlor-N-[2-(di-ethylamino )-ethyl]benzamid-acetat,
    o) 4-Amino-2-(2-butin-l-yl)-oxy-5-chlor-N-[2-(diethyl-amino)-ethyl]-benzamid,
    p)4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-[2-(methyl-sulfinyl)-ethoxy]benzamid,
    q)4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-(pentan-2-on-3-yl)-oxybenzamid,
    r) 4-Amino-2-(2-butanon-l-yl)-oxy-5-chlor-N-[2-(diethyl-amino)-ethyl]benzamid,
    s)4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-(pentan-2-on-l-yl)oxybenzamid,
    t) 4-Amino-5-chlor-2-(pentan-3-on-2-yl)oxy-N-(2-diethyl-aminoethyI)-benzamid,
    u)4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-(2-hydra-zino-2-oxo-ethoxy)benz;amid,
    v)Threo-4-amino-5-chlor-N-[2-diethylamino)ethyl]-2-hy-droxybut-3-yl)oxybenzamid,
    w) Erythro-4-amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-(2-hydroxybut-3-yl)oxybenzamid,
    x) 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-[(2-methyl-amino)-2-oxoethyl]benzamid,
    y)4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]2-(ethyl-3-methoxy-croton-4-yl)oxybenzamid,
    6)4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-(l,3-di-oxolan-2-yl)-oxybenzamid,
    aa) 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-(oxazo-lidin)-2-on-5-ylmethyl)oxybenzamid,
    bb) 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-(2-pyridi-nomethyl)-oxybenzamid,
    cc) 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-tetrahy-drofurfuryl-oxybenzamid, und dd) 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-(2-meth-oxyethoxy-ethyl)oxybenzamid.
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